Гонадотропин-освобождаващ фактор

Ганадотропин-освобождаващият фактор (GnRH), известен и като лутеинизиращ хормон-освобождаващ фактор (LHRH) или лулиберин, е тропен пептиден хормон отговорен за освобождаването на фоликулостимулиращ хормон (FSH) и лутеинизиращ хормон (LH) от аденохипофизата. GnRH се синтезира и освобождава от неврони в хипоталамуса. Пептидът принадлежи към протеиновото семейство на гонадотропин-освобождаващите хормони.

Синтез

Генът GNRH1 на GnRH прекурсора е локализиран при човека в осма хромозома. При бозайници линейният декапептиден краен продукт се синтезира от 92-аминокиселинен препрохормон в преопричния преден хипоталамус.

Структура

Структурата на GnRH е установена през 1977 г. от нобеловите лауреати Роже Гиймен и Андрю Шали:

пироGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2

Механизъм на действие

От гледище на неврофизиологията GnRH е неврохормон, тоест хормон, който се произвежда от специфични неврони и се освобождава от техните аксони. Главното място на синтез на GnRH е преоптичната област на хипоталамуса, която съдържа мнозинството от GnRH-секретичащи неврони. GnRH неврони произхождат от назалната област и впоследствие мигрира в мозъка, където се разполагат разпръснато между медиалната преграда и хипоталамуса, като се свързват с необичайно дълги дендрити (над 1 mm). Те се групират така, че да могат да получават общ синаптичен стимул и да освобождават своя GnRH синхронно.^[1]

GnRH се секретира в порталния хипофизен кръвен поток. Порталната кръв отвежда GnRH до хипофизата, където се намират гонадотрофните клетки, с разположени по тях рецептори за GnRH, към които той се свързва. Рецепторът за гонадотропин-освобождаващия фактор (GnRHR) е седем-трансмембранен G протеин асоцииран рецептор, който активира бета изоформата на фосфоинозитол фосфолипаза C, която от своя страна задейства калциеви йони и протеин киназа C. Това задейства даунстрийм каскада, която води до синтеза и освобождаването на гонадотропините LH и FSH. GnRH се разгражда в рамките на няколко минути чрез протеолиза.

Контрол на FSH и LH

В хипофизата GnRH стимулира синтеза и освобождаването на гонадотропините, фоликулостимулиращ хормон (FSH) и лутеинизиращ хормон (LH). Този процес се контролира от интензитета и честотата на GnRH пулсове, както и по пътя на обратната връзка от андрогените и естрогените. Нискочестотни пулсове от GnRH водят до освобождаването на FSH, докато високочестотните GnRH пулсове стимулират освобождаването на LH.

Установени са различия в профила на активност на GnRH при мъжете и жените. При мъжете GnRH се секретира с константна честота на пулсовете, докато при жените честотата варира в зависимост от периода на менструалния цикъл, като се наблюдава силно завишаване непосредствено преди овулацията.

Секрецията на GnRH е пулсова при всички гръбначни, като това е задължително за правилната функция на репродуктивната система. Така от един хормон (GnRH1) се контролират сложните процеси фоликулярен растеж, овулация, поддръжката на жълто тяло (corpus luteum) при жените, сперматогенезата при мъжете.

Активност

Активността на GnRH по време на детството е много ниска, като се повишава през пубертета. През годините на репродуктивна активност пулсовото освобождаване е от критична важност за успешната репродукция. След като веднъж бременността е започнала, GnRH не е необходим. Пулсовата активност може да бъде разстроена от заболявания, нарушаващи връзката хипоталамус-хипофиза или дисфункция (напр., панхипопитуитаризъм) или физическа увреда (травма, тумор). Повишени нива на пролактин понижават активността на GnRH, например по време на бременност. В противовес повишените инсулинови нива стимулират пулсовата активност, което води до нарушения във функцията на LH и FSH, както при поликистозен овариален синдром (PCOS). При генетичното заболяване синдром на Калман, по рождение липсва GnRH-синтез.

GnRH синтезиращите неврони подлежат на регулация от множество аферентни неврони, използващи няколко различни невротрансмитери като норадреналин, ГАМК, глутамат. Киспептинът е важен регулатор на освобождаването на GnRH.^[2] GnRH -освобождаването може да бъде регулирано и от естрогените. Съобщава се, че съществуват киспептин-експресиращи неврони, които експресират и естрогенен рецептор алфа.^[3]

GnRH в другите органи

GnRH е установен и в други органи извън хипоталамуса и хипофизата, където неговата роля все още е неизяснена. Вероятно GnRH1 има някаква роля при функционирането на плацентата и гонадите. GnRH и негови рецептори са установени и при карцином на гърдата, яйчника, простатата, и ендометриума.^[4]

Източници

↑ Campbell RE, Gaidamaka G, Han SK, Herbison AE. Dendro-dendritic bundling and shared synapses between gonadotropin-releasing hormone neurons // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106 (26). June 2009. DOI:10.1073/pnas.0903463106. с. 10835–40.
↑ Dungan HM, Clifton DK, Steiner RA. Minireview: kisspeptin neurons as central processors in the regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion // Endocrinology 147 (3). March 2006. DOI:10.1210/en.2005-1282. с. 1154–8.
↑ Franceschini I, Lomet D, Cateau M, Delsol G, Tillet Y, Caraty A. Kisspeptin immunoreactive cells of the ovine preoptic area and arcuate nucleus co-express estrogen receptor alpha // Neurosci. Lett. 401 (3). July 2006. DOI:10.1016/j.neulet.2006.03.039. с. 225–30.
↑ Schally AV. Luteinizing hormone-releasing hormone analogs: their impact on the control of tumorigenesis. // Peptides 20 (10). 1999. DOI:10.1016/S0196-9781(99)00130-8. с. 1247–62.

[pmid19541658-1] Campbell RE, Gaidamaka G, Han SK, Herbison AE. Dendro-dendritic bundling and shared synapses between gonadotropin-releasing hormone neurons // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106 (26). June 2009. DOI:10.1073/pnas.0903463106. с. 10835–40.

[pmid16373418-2] Dungan HM, Clifton DK, Steiner RA. Minireview: kisspeptin neurons as central processors in the regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion // Endocrinology 147 (3). March 2006. DOI:10.1210/en.2005-1282. с. 1154–8.

[pmid16621281-3] Franceschini I, Lomet D, Cateau M, Delsol G, Tillet Y, Caraty A. Kisspeptin immunoreactive cells of the ovine preoptic area and arcuate nucleus co-express estrogen receptor alpha // Neurosci. Lett. 401 (3). July 2006. DOI:10.1016/j.neulet.2006.03.039. с. 225–30.

[pmid10573298-4] Schally AV. Luteinizing hormone-releasing hormone analogs: their impact on the control of tumorigenesis. // Peptides 20 (10). 1999. DOI:10.1016/S0196-9781(99)00130-8. с. 1247–62.

[1]

[2]

[3]

[4]