Izvorni kôd stranice Huntingtonova bolest

[[Datoteka:Neuron with mHtt inclusion.jpg|mini|250px|Mikroskopski snimak srednjeg kičmenog [[neuron]]a (žuto) sa inkluzijskim tijelima (narandžasto), koja se pojavljuju tokom razvoja bolesti, širina slike je 360&nbsp;[[metar|µm]]]]
[[File:Huntington.jpg|mini|250px|Poprečni presjek mozga pokazuje valovita tkiva s prazninama između njih;<br> postoje dvije velike praznine ravnomjerno raspoređene o centru koronske  sekcije iz ''MRI''[[mozak|mozga]] od bolesnika sa HB, pokazuju atrofiju kaudatnih jezgara i  proširenje frontalnih rogova [[komora|lateralne komore]] (hidrocefalus ''ex vakuum'') i uopćena  kortikalna atrofija.<ref>http://www.radpod.org/2007/05/01/huntingtons-disease/ {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20071022134552/http://radpod.org/2007/05/01/huntingtons-disease/ |date=22 Oktobar 2007 }} |date=1 May 2007|work=Radiology picture of the day |publisher=www.radpod.org.</ref>]]
[[File:Neuron with mHTT inclusion zoomed.jpg|thumb|250px|Bliže pogled na  neuron koji ima veliku centralnu jezgru sa nekoliko vitičastih grana, od kojih opet idu njihovi idanci.<br> Jezgro sadrži narandžastu grudvicu,  oko četvrtine svog promjera, uzrokovanu HB;<br> Širina slike je 250 μm]]
[[File:On Chorea with photo.jpg|mini|300px|Desno je mladić obučen u odijelo (s kravatom), sa sportskim brkovima i čuperkom  dlake na bradi;<br> Na lijevoj strani je gornja polovina medicinskog časopisa pod nazivom 'Medical and Surgical Reporter', [[1872]].<br> [[George Huntington]] je opisao poremećaj u svom prvom radu "[[wikisource:On Chorea|On Chorea]]", kada je imao 22 godine.<ref>Huntington G, (1872): On Chorea, http://en.wikisource.org/wiki/On_Chorea. Medical and Surgical Reporter of Philadelphia, 26, 15.</ref>]]
 
[[File:Woody Guthrie NYWTS.jpg|thumb|upright|250px|[[Woody Gutry]]: Njegova smrt je bila povod za osnivanje Komiteta za Hantingtonovu bolest (''Committee to Combat Huntington's Disease'').]]

'''Hantingtonova horea''' je neurodegenerativni [[genetika|nasljedni]] poremećaj koji utiče na  koordinaciju [[mišić]]a i dovodi do [[psihologija|mentalnog]] propadanja i karakterističnih simptoma  u [[ponašanje|ponašanju]].  Simptomi bolesti mogu individualno  varirati kod pogođenih članova iste porodice, ali obično predvidljivo napreduju u sve težem obliku. Najraniji simptomi su često suptilni  problemi s raspoloženjem ili spoznajama, praćeno općim nedostatkom  koordinacije i nestabilnim  hodom.<ref name="Hadžiselimović R. 2005">Hadžiselimović R., Pojskić N. (2005): Uvod u humanu imunogenetiku. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, {{ISBN|9958-9344-3-4}}.</ref><ref name="Mader S. S. 2000">Mader S. S. (2000): Human biology. McGraw-Hill, New York, {{ISBN|0-07-290584-0}}; {{ISBN|0-07-117940-2}}.</ref>

Ova bolest je imenovana po prvopubliciranom radu u kojem je opisana, [[1872]]. ([[George Huntington]],[[1850]].–[[1916]].)

Hantingtonova horea je posljedica  dominantne [[mutacija|mutacije]]  na [[gen]]u '''IT15''',  sa kratkog kraka [[hromosom 4 (čovjek)|hromosoma 4]]. Ta pozicija ovog gena je otkrivena i označena (IT15) [[1983]]. godine, a tek 10 godina nakon toga je i dešifran  i mehanizam pojave njegove mutacije. U genu dolazi do višestrukog ponavljanja [[triplet]]a [[nukleotid]]a '''CAG''' ([[citozin]], [[adenin]], [[guanin]]), koji kodira ugradnju [[aminokiselina|aminokiseline]] [[glutamin]]a u (odgovorni) [[protrin]] zvani '''hantingtin'''. Kod zdravih osoba se ovaj triplet ponavlja od 11 do 28 puta, a kod oboljelih − 40 pa čak do 120. Tako veliki broj ponovljenih tripleta CAG uvjetuje nastanak [[patologija|patološke]] varijante proteina hantingtina što je neposredni uzrok teške neurodegenerativne bolesti.<ref name="Bloch M. 1990 PMC">Bloch M., Hayden M. R. (1990):"Opinion: predictive testing for Huntington disease in childhood: challenges and implications". Am. J. Hum. Genet., 46 (1): 1–4. PMC 1683548. PMID 2136787.</ref><ref>"The Basic Neurobiology of Huntington's Disease" (Text and audio). ''Huntington's Outreach Project for Education, at Stanford – A guide to the science of Huntington's disease''.</ref><ref>Sadri-Vakili G., Cha J. H. (2006): "Mechanisms of Disease: histone modifications in Huntington's disease". Nature Clinical Practice Neurology,  2 (6): 330–338. doi:10.1038/ncpneuro0199. PMID 16932577.</ref><ref name="Purves D. 2001">Purves D.  et al. (2001): "Modulation of Movement by the Basal Ganglia – Circuits within the Basal Ganglia System". In Purves D. Neuroscience (2nd ed.). Sinauer Associates,  Sunderland, MA {{ISBN|0-87893-742-0}}.</ref>

Ako je broj ponavljanja tripleta '''CAG''  veći, bolest se pojavljuje u ranijem životnom dobu, na primjer:
*40 do 50  CAG ponavljanja:  bolest se javlja u odrasloj dobi;
*60 i više ponavljanja:  bolest se javlja ranije, u maloljetničkom dobu, po čemu se i označava  kao juvenilni Huntingtonova bolest.

==Opis==
Ispoljavanje '''HB''' napreduje sukcesivno i kumulativno, od lakših ka najtežim simptomima:
*početak je obilježen blagim , najčešće neuočljivim, znacima  popuštanja intelektualnih sposobnosti, a zatim sslijedi
*gubitak ravnoteže,
* nekontrolirani lelujavi  pokreti, koji liče na  [[ples]] (otuda naziv horea);
*nerazumljiv [[govor]];
*otežano [[gutanje]] hrane;
*[[Psihologija|psihičke]] smetnje: 
**[[paranoja|paranoidna stanja]], 
**[[depresija]], 
**[[samoubojstvo|samoubilačko]] [[ponašanje]];
**[[demencija]];
*nepokretnost i vezanost za postelju, i na kraju
*[[smrt]] nakon 10 - 15 godina bolovanja.

Kako  bolest  napreduje  nekoordinirano, trzaji tijela postaju očigledni, uz pad mentalnih sposobnosti i uočljivije  simptome u ponašanju. Fizičke sposobnosti se postupno pogoršavaju  pa  koordinacija  pokreta postaje teška. Mentalne  sposobnosti općeniro  opadaju i vode u demenciju . Komplikacije kao što su [[upala pluća]], bolesti [[srce|srca]] i fizičke ozljede od padova smanjuju  [[dugovječnost|životni vijek]] za oko dvadeset godina od dobi na kojoj simptomi počinju. Fizička simptomi mogu početi u bilo kojoj dobi, od ranog djetinjstva do starosti, ali obično počinju između 35 i 44 godina starosti. Bolest može razviti ranije u svakoj uzastopnoj  generaciji.  U oko 6% slučajeva počinje prije  21. godine, sa akinetičkim krutim  sindromom i  takvi slučajvi napreduju brže i blago se razlikuju. Varijante je klasificirane  kao: 
*maloljetnička (juvenilna), 
*akinetička kruta / rigidna ili Westphal varijanta HB. 
HB je najčešći genetički uzrok abnormalnih nevoljnih pokreta prethodno znana kao horea , zbog čega je bolest  nazivana i  '''Huntingtonovo  drhtanje'''. Bolest je  posljedica [[autosom]]no [[dominantnost|dominantne]] mutacije , jedne od  dvije kopije [[gen]]a koji se zove huntingtin . To znači  da dijete pogođene osobe obično ima 50% šanse da  je naslijedi. ''Huntingtin''  gen  daje [[genetička informacija|genetičku informaciju]]  za sintezu  [[protein]]a koji se naziva i "huntingtin". Proširenje '''CAG''' ([[citozin]] - [[adenin]] - [[guanin]]) [[triplet]]a  ponavljanjem  rezultira da ''huntingtin''  gen kodira različit oblik proteina, koji se postepeno oštećuje ćelije u mozgu,  preko  mehanizame koji nisu u potpunosti objašnjeni. [[Genetičko testiranje]]  se može obaviti  u bilo kojoj  fazi razvoja , čak i prije pojave simptoma. Ova činjenica postavlja nekoliko etičkih debata: 
*dobi u kojoj se osoba smatra dovoljno zrelom da izabere testiranje; 
*da li roditelji imaju pravo da svoju djecu testiraju; 
*i upravljanje povjerljivošću  i otkrivanjem  rezultata testiranja. 
[[Genetička konsultacija]] je sistem u kojem je način informiranja osoba o potrebi genetičkog testiranja, a ova bolest  je postala model za ostale [[dominantnost|genetički dominantne]]  bolesti.<ref name="Bloch M. 1990 PMC"/><ref name="ReferenceA">"Huntingtin Protein and Protein Aggregation | HOPES – A guide to the science of Huntington's disease".</ref><ref>Subramaniam S. et al. (2009): "Rhes, a Striatal Specific Protein, Mediates Mutant-Huntingtin Cytotoxicity". Science,  324 (5932): 1327–30. doi:10.1126/science.1172871. PMC 2745286. PMID 19498170.</ref>

Ne postoji lijek za HB i  neophodno je puno vrijeme osobne pažnje, posebno  u kasnijim fazama bolesti. Postojeći farmaceutski  i drugi tretmani mogu olakšati mnoge njene simptome. Mnogo je češća kod osoba [[Evropa|zapadnoevropskog]]  porijekla nego u onih od [[Azija|azijskih]] ili [[Afrika|afričkih]] korijena. Bolest se javlja u oba spola.

Genetičke  osnove HB su otkrivena [[1993]]. godine, zajedničkim međunarodnim angažmanom, koji je predvodila [[Fondacija za nasljedne bolesti]], osnovana u [[1960]].  Postepeno je  povećavan broj pridruženih organizacija, uključujući i podizanje svijesti javnosti, podršku za pogođenim osobama  i njihovim porodicama, promociju i olakšavanje istraživanja. Današnji   pravci istraživanja uključuju utvrđivanje tačnog mehanizam bolesti, poboljšanje  [[model organizam|životinjskih modela]] da bi se ubrzala  istraživanja, klinička ispitivanja lijekova za liječenje simptoma ili usporilo  napredovanje bolesti i proučavanje postupaka. U tom pravcu se uvodi i [[matične ćelije|terapija matočnim ćelijama]] s ciljem popravljanja  oštećenja uzrokovanih  bolšću. 
Znakovi i simptomi 
*'''Stope pojavljivanja simptoma poremećenog ponašanja u Huntingtonovoj bolesti'''

{| border="1" cellpadding="4" cellspacing="0" class="toccolours" 0.5em solid #999; 100%
|- style="text-align:center;" 
|  style="background:#dfd; "|'''Poremećaj'''
|  style="background:#f3fff3; "|'''%'''
|-
| style="background:#ddffdd;fff3;''|[[Razdražljivost]] 	
|'''38-73''' 
|-
| style="background:#dfd;"|[[Apatija]] 	 
|'''34-76'''
|-
| style="background:#ddffdd;fff3;''|[[Anksioznost]]
|'''34-61''' 
|-
| style="background:#dfd;"|[[Depresija|Depresivno raspoloženje]]
|'''33-69''' 
|-
| style="background:#ddffdd;fff3;''|[[Opsesija|Opsesivno]] kompulzivno ponašanje
|'''10-52''' 
|-
| style="background:#dfd;"|[[Psihoza|Psihotično]] ponašanje
|'''3-11''' 
|-
|}

Simptomi Huntingtonove bolesti najčešće postaju primjetni u dobi između 35. i 44. godine, ali mogu početi u bilo kojoj dobi,  od ranog djetinjstva do starosti. U ranim fazama, postoje suptilne promjene u ličnosti, [[spoznaja|spoznaje]] i fizičke sposobnosti. Fizički simptomi su obično prvi koji će se uočiti,  kognitivno-etološki  simptomi općenito nisu dovoljno ozbiljni  da se priznaju u ranijim fazama. Gotovo svi pogođeni  Huntingtonovpm bolesti na kraju pokazuje slične fizičke simptome, ali nastanak, progresiju i obim kognitivnih sposobnosti  i promjene  ponašanja značajno individualno variraju.<ref name="Hadžiselimović R. 2005"/><ref name="Hadžiselimović R. 2005"/><ref name="Mader S. S. 2000"/><ref>Bajrović K, Jevrić-Čaušević A., Hadžiselimović R.,  Ed. (2005): Uvod u genetičko inženjerstvo i biotehnologiju. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, {{ISBN|9958-9344-1-8}}.</ref><ref>Ibrulj S., Haverić S., Haverić A. (2008): Citogenetičke metode – Primjena u medicini . Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo,{{ISBN|978-9958-9344-5-2}}.</ref>

Najkarakterističniji početni fizički simptomi su nestalni slučajni i nekontrolirani pokreti u vidu [[drhtanje|drhtanja]]. U  početku može  biti izraženo kao opća uznemirenost, mali nenamjerni ili nedovršeni pokreti, nedostatak koordinacije, ili usporeni  [[oko|pokreti očiju]]. Ove manje abnormalnosti obično prethode očiglednijim  znakovima motornih disfunkcija najmanje tri godine. Kako poremećaj napreduje, javljaju se jasne pojave simptoma, kao što su krutost, lelujavi pokreti ili abnormalno poziranje. Ovo su znakovi da je  u mozga poremećen sistem koji je odgovoran za kontrolu pokreta. [[Psiha|Psihomotorne]] funkcije postaju sve poremećenije, tako da su promjene vidljive pri  bilo kakvoj radnji koja zahtijeva kontrolu mišića. Zajednički posljedice su fizička nestabilnost, abnormalan izraz lica, i teškoće žvakanja, [[gutanje|gutanja]] i [[govor]]a .  Zbog poteškoća u uzimanju hrane, obično dolazi do gubitka težine, odnosno pothranjenosti. Uz te simptome jevlja se i [[spavanje|poremećaj spavanja]]. Maloljetnička HB  se razlikuje od ovih simptoma u tome što općenito napreduje brže, a drhtanje je kratko izraženo, ako i uopće, sa krutošću,  što je dominantni simptom. Napadi su također zajednički simptom ovog oblika HB.

Poremećaji kognitivne sposobnosti se progresivno povećavaju. Posebno su pogođene [[efektor|izvršne funkcije]] koje uključuju planiranje, kognitivnu fleksibilnost, [[apstraktno razmišljanje]], pravilnu akviziciju, pokretanje odgovarajućih postupaka i inhibiciju neodgovarajućeg postupka. [8] Kako bolest napreduje,  pojavljuje se manjak  [[memorija|memorije]]. Prijavljena oštećenja, u rasponu od  deficita [[memoroja|kratkoročne memorije]] do poteškoća  [[memorija|dugoročne memorije]], uključujući i deficit u [[epizoda]]ma (pamćenja toka sopsstvenog života), proceduralne (memorije tijela za obavljanje djelatnosti) i radne memorije . Tokom vremena, kognitivni problemi se pogoršavaju, što u konačnici dovodi do [[demencija|demencije]]. Ovaj obrazac nedostataka  je sindrom  supkortikalne demencije, za  razliku od tipičnih efekata kortikalne demencije, npr. [[Alzheimeroma bolest|Alzheimerove bolesti]].

Prijavljene  [[psihijatrija|neuropsihijatrijske]]  manifestacije su [[anksioznost]], [[depresija]], smanjeno ispoljavanje  [[emocija]] ( otupjelost), [[egocentričnost]], [[agresija]]  i [[kompulzija|kompulzivno ponašanje]], od kojih potonji može uzrokovati ili pogoršati ovisnosti , uključujući [[alkoholizam]], [[kocka]]nje i [[seksualnost|hiperseksualnost]]. Također su uočene i  poteškoće u prepoznavanju negativnih ispoljavanja drugih ljudi. [[Prevalencija]] ovih simptoma je veoma varijabilna između različitih istraživanja, sa procijenjenim stopama za [[psihijatrija|psihijatrijske poremećajae]] između 33% i 76%. Za mnoge koji pate i njihove obitelji, ti  simptomi su među najviše zabrinjavajućim  aspektima bolesti,  a često utiču  na svakodnevno funkcioniranje i predstavljaju razlog za [[institucionalizacija|institucionalizaciju]] . Suicidne  misli i pokušaji samoubistava su češći nego u općoj populaciji. [3] Često su neki smanjene svijesti o drhtanju, kognitivnim  i emocijskim  oštećenjima.

Produkt mutanttnog  hantingtina  je izražen u cijelom tijelu i povezan  s abnormalnostima u perifernim tkivima. koje su direktno uzrokovane takvim ispoljavanjem  izvan mozga. Ove abnormalnosti uključuju promjene kao što su [[mišićna atrofija]], [[srce|srčana insufijijencija]], oštećena [[glukoza|tolerancija glukoze]], [[težina|gubitak težine]],  [[osteoporoza]] i [[testis|atrofija testisa]].

==Genetika== 
Svi ljudi imaju dvije kopije hantingtin gena (HTT), koji kodira [[protein hantingtin]] (''HTT''). Gen se naziva ''HD'' i ''IT15'', što je skraćenica za 'interesantan  transkript 15 '. Dio ovog gena ima ponovljenu sekvencu zvanu [[trinukleotidno ponavljanje]], koja varira u dužini između osoba i može promijeniti dužinu tokom generacija. Ako je  ponavljanja je prisutno u zdravom genu, dinamična [[mutacija]] može povećati broj ponavljanja i rezultirati neispravnim genom. Kada je dužina ovog ponavljanja dosegne određeni prag, proizvodi se izmjenjeni oblik  [[protein]]a, pod nazivom mutirani  hantingtin protein. Različite funkcije ovih proteina su uzrok patoloških promjena, što zauzvrat izazvati simptome bolesti. Mutacija koja izaziva proizvodnju hantingtina je genetički dominantna i gotovo u potpunosti [[penetrabilnost|penetrantna]] : mutacija bilo kojeg od ''HTT'' alela  izaziva bolest. To se ne naslijeđuje prema spolu, ali dužina ponavljenog  dijela gena može uticati na pol potomstva pogođenih  roditelja. [
===Genska mutacija=== 
HB je jedan od nekoliko poremećaja trinukleotidnog ponavljanja, koji su uzrokovano dužinom ponovljenog  dijela gena izvan normalan raspona. ''HTT'' gen se nalazi na kratkom kraku [[hromosom 4 (čovjek)|hromosoma 4]], na poziciji:  ''4p16.3''. '' HTT'' sadrži niz od tri [[DNK|DNK baze]]: [[citozin]]–[[adenin]]–[[guanin]]   (CAG ) ponavljanja više puta (tj. CAGCAGCAG ...), poznata kao trinukleotidna ponavljanja. Sekvenca CAG predstavlja tri slova [[genetički kod|genetičkog koda]] ([[kodon]]) za [[aminokiselina|aminokiselinu]] [[glutamin]], tako da njihov niz rezultira u proizvodnji lanca glutamina poznat kao [[poliglutaminski trakt]] (ili ''poliQ trakt''), a ponovljeni  dio gena – ''PolyQ regija''.<ref name="Bloch M. 1990 PMC"/><ref name="ReferenceA"/><ref>Subramaniam S. et al. (2009): "Rhes, a Striatal Specific Protein, Mediates Mutant-Huntingtin Cytotoxicity". Science,  324 (5932): 1327–30.doi:10.1126/science.1172871. PMC 2745286. PMID 19498170.</ref><ref>"The Basic Neurobiology of Huntington's Disease" (TEXT AND AUDIO). ''Huntington's Outreach Project for Education, at Stanford – A guide to the science of Huntington's disease''.</ref> Sadri-Vakili G., Cha J. H. (2006): "Mechanisms of Disease: histone modifications in Huntington's disease". Nature Clinical Practice Neurology,  2 (6): 330–338. doi:10.1038/ncpneuro0199. PMID 16932577.<ref name="Purves D. 2001"/>
 
*'''Klasifikacija trinukleotidnih  ponavljanja, prema statusu bolesti i riziku za potomstvo'''
 
{| border="1" cellpadding="4" cellspacing="0" class="toccolours" 0.5em solid #999; 100%
|- style="text-align:center;" 
|  style="background:#dfd; "|'''Broj ponavljanja'''
|  style="background:#f3fff3; "|'''Klasifikacija'''
|  style="background:#dfd; "|'''Status bolesti'''
|  style="background:#f3fff3; "|Rizik za potomstvo
|-
| style="background:#ddffdd;fff3;''|'''<26'''
|Normalan 
|Ne utiče
|Nijedan 
|-
|-
| style="background:#dfd;"|'''27-35''' 	 
|Srednji
|Ne utiče	
|Povišene ali < 50% 
|-
| style="background:#ddffdd;fff3;''|'''36-39'''
|Smanjena penetrantnost
|Može ili ne može uticati
|50 
|-
| style="background:#dfd;"|'''40+'''
|Potpuna penetrantnost
|Utiče
|50
|-
|} 	

Općenito, ljudi imaju manje od 36 ponovljanja  glutamina u regiji ''poliQ'',  što rezultira u proizvodnji [[citoplazma]]tskih  proteina hantingtina. Međutim, niz od 36 ili više glutamina  rezultira u proizvodnji proteina koji ima različite karakteristike. [15] Ovaj izmenjeni oblik, pod nazivom ''Mhtt'' (mutanta ''HTT''), povećava stopu propadanja pojedinih vrsta [[neuron]]a . Regije mozga se različitim iznosima oslanjanjaju  na ove vrste neurona i utiču na odgovarajući način. Općenito, broj CAG ponavlja se odnosi na to koliko su zahvaćene ovim procesom, a čini oko 60% varijacije dobi od pojave simptoma. Preostali dio  varijacije se pripisuje okolini i drugim genima koji mijenjati mehanizam ispoljavanje  HB. Oko 36-39 ponavljanja rezultiratira  redukcijom [[penetrantnost]]i oblika bolesti, s mnogo kasnijim početkom  i sporijom progresijom simptoma. U nekim slučajevima pojava može biti tako kasno da se simptomi nisu primijetili.  Pri  vrlo velikim brojem  ponavljanja CAG, HB ima punu penetrantnost i može doći i kod mlađih od 20 godina, kada se naziva maloljetnčka ili juvenilna  HB, akinetički-kruta ili Westphal varijanta HB. Ovo čini oko 7%  nositelja HB.

==Nasljeđivanje== 
[[File:Autosomal Dominant Pedigree Chart2.svg|thumb|300px|right|Dijagram prikazije oca nositelja, zdravu majku i pogođeno potomstvo:<br>Iz braka dvije zdrave osobe nema pogođenih potomaka.<br>Huntingtonova bolest se nasljeđuje kao [[autosom]]no [[dominantnost|dominantno]] svojstvo.<br> Vjerovatnoća da svaki od potomaka naslijedi ovaj gen je 50%. <br>Nasljeđivanje je nezavisno od spola, a fenotip ne preskače generacije.]]

Huntingtonova bolest se nasljeđuje kao [[autosom]]no [[dominantnost|dominantno]] obilježje. Vjerovatnoća da svaki potomak naslijedi odgovorni gen pogođene osobe je 50%. Nasljeđivanje je nezavisno od spola, a [[fenotip]] ne preskočite generacije. [[Penetrantnost]] mutacije je vrlo visoka, jer oni koji imaju mutiranu kopiju gena redovno će imati i bolest, bez obzira na spol. 
Trinukleotidna CAG ponavljanja  preko 28 puta su nestabilna tokom [[replikacija DNK|replikacije]] i ove nestabilnosti se povećavaju  sa brojem prisutnih ponavljanja. To obično dovodi do novih ponavljanja  kako generacije prolaze ([[mutacija|dinamične mutacije]]) umjesto reprodukciju egzaktnih kopija trinukleotidenih ponavljanja.  Ovo uzrokuje da se broj ponavljanja mijenja u uzastopnim generacijama, tako da je nedirnut onaj roditelj  koji ima "srednji" broj ponavljanja (28-35) ili "smanjenu  penetrantnost" (36-40). Tada je  moguće kopiranje  gena, uz povećanje broja ponavljanja koja ima  u potpunosti penetrantna  HB. Takav porast u broju ponavljanja (a time i ranija  dob početka i ozbiljnost bolesti) u uzastopnim generacijama je poznat kao genetičko  iščekivanjae (odlaganje) . Nestabilnost je veća u [[spermatogeneza|spermatogenezi]] nego u  [[oogeneza|oogenezi]] pa  majke na potomke prenose [[alel]]a koji  su obično sličnog ponavljanja dužine, dok sa  očinske strane imaju veću šansu za povećanje dužine. To je rijetka Huntingtonova  bolest je rijetko uzrokovana [[mutacija|novim mutacija]]ma, gdje nijedan roditelj nema preko 36 CAG ponavljanja.

U rijetkim situacijama u kojima oba roditelja imaju prošireni HB gen, rizik se povećava na 75%, a kada bilo koji roditelj ima dva ekspandirane kopije, rizik je 100%  (sva djeca će biti pogođena).  Osobe s defektna  gena su rijetke. Neko vrijeme se za HB mislilo da je jedina bolest za koju posjedovanje drugog mutiranog  gene ne utiče na simptome i progresiju, ali se od tada utvrdilo da to može uticati na ispoljavanje  [[fenotip]]a i stopu  progresije.
==Makroskopske promjene mozga==
[[File:BrainCaudatePutamen.svg|thumb|Bočni dijagram [[mozak|mozga]] i dijela kičmene moždine;<br>Na prednjim dijelovima mozga (na lijevoj strani), u centru su narandžasta i ljubičasta masa oko četvrtine veličine cijelog mozga,<br> ljubičasta masa u velikoj mjeri preklapa narandžastu i ima krak koji počinje lijevoj regiji i formira spirale koje malo sužavaju izlaz, a završava u nodulama,  neposredno ispod glavne mase. <br>Najoštećenije  područje mozga početkom Huntingtonove bolesti je  ''corpus striatum'' (ljubičasto).]]

HB utiče na cijeli [[mozak]], ali su određena područja osjetljivija od drugih. Najistaknutiji efekti u početku su u sklopu bazalne ganglije zvanih  ''neostriatum'', koja se sastoji od jezgara ''caudate'' i ''putamen''. Druga zahvaćena područja  uključuju ''substantia nigra'', slojeve 3, 5 i 6 moždane kore, hipokampusgg, [[Purkinjeove ćelije]] u [[mali mozak|malom mozgu]], bočne tuberalnu jezgru hipotalamusa i dijelove  [[talamus]]a. Ova područja su pogođena prema prisutnoj strukturi i vrsti [[neuron]]a i smanjenju veličine kada su izgubili ćelije. Strijalni bodljasti neuroni su najugroženij, posebno on sa projekcijama prema vanjskom dijelu ''globus pallidus'', sa interneuronima  i kosim  ćelijama projektovanih na interni ''pallidum'', koje su manje pogođene. HB također uzrokuje abnormalni rast u astrocitima i aktiviranje imunih ćelija mozga, [[mikroglija]].

Bazalnog ganglije mozga najizrazitije su pogođene početkom HB i imaju igraju ključnu ulogu u kretanju i kontroli [[ponašanje|ponašanja]]. Njihove funkcije nisu u potpunosti poznate, ali važeća teorija predlaže da su dio kognitivnog izvršnog sistema i motornog (pokretačkog) kruga. Bazalne ganglije obično inhibiraju veliki broj kola koja stvaraju specifične pokrete. Da biste pokrenuli određeni pokret, cerebralni korteks šalje signal bazalnim [[ganglija]]ma koji uzrokuje inhibiciju slobodne pokretačke reakcije. Oštećenja bazalnih ganglija mogu izazvati oslobađanje ili ponovno inhibiranje nestalnih  i nekontrolisanih pokreta, što rezultira neodgovarajućim  početkom pokreta ili  nedostatkom podešavanja pokreta  ili zahtjev da se ne  pokrenunti ne zaustavi prije, ili šire, namjeravanog završetka. Akumulirana oštećenja ovog područja izazivaju karakteristične nestalne pokrete povezane sa HB.

==Deregulacija transkripcije==
''CREB''-vezivajući  [[protein]] (''CBP''), [[transkripcija|transkripcijski]] coregulator, je od suštinskog značaja za funkciju ćelije, kao koaktivator na značajnog  broj promotora, aktivira transkripciju [[gen]]a puta preživljavanja. Osim toga, [[aminokiselina|aminokiseline]] koje čine ''CBP'' uključuju niz od 18 [[glutamin]]. Tako glutamini u ''CBP'' interreagiraju izravno s povećanim brojem glutamina na lancu ''HTT'' i ''CBP'' biva odmaknut od svojih tipskih  lokacija pored jezgra. Naime, ''CBP'' sadrži domenu acetiltransferaze, na koju se HTT veže preko svojih domena koje sadrže poliglutamin. Obdukcijom  mozgova onih koji su imali Huntingtonovu bolest također je utvrđeno da su imali nevjerojatno smanjene  iznose ''CBP''. Osim toga, kada postoji nadekspresija ''CBP'', smrtnost izazvana poliglutaminom je smanjena, što dodatno pokazuje da ''CBP'' ima važnu ulogu u Huntingtonovoj bolesti i [[neuron]]ima  u cjelini.
==Dijagnoza==
Medicinske dijagnoze od početka HB mogu se postavljati nakon pojave simptoma specifičnih za fizičke bolesti. [[Genetičko testiranje]] se može koristiti za potvrdu fizičke dijagnoze ako pacijent nema porodičnu historiju HB. Čak i prije pojave simptoma, genetičko testiranje može potvrditi da li osoba ili njen [[embrion]] nose proširenu kopiju trinukleotidnog ponavljanja u ''HTT'' [[gen]]u,  koji uzrokuje bolest. [[Genetička konsultacija]] je dostupna pružanje informacija i smjernica u cijelom postupku testiranja, što  implikacira i  potvrdu ili korekciju  dijagnoze. Ove implikacije uključuju utjecaj na [[psihologija|psihologiju]] osobe, karijeru, odluka o planiranju porodice, rodbinske veze  i odnose. Uprkos dostupnosti presimptomskog testiranja, samo oko 5% onih koji su pod rizikom od nasleđivanja HB izaberu da to učine. 
==Klinički nalazi mozga==
Presjeci mozga pokazuju valovita tkiva s prazninama između njih. Postoje dvije velike praznine ravnomjerno raspoređene o centru.

Koronalna  sekcije iz ''MR'' skeniranja mozga pacijenta sa HB, pokazuju atrofije u glavama kaudatnih jezgra , proširenje frontalnih rogova lateralne komore (hidrocefalus ''ex vacuum''), i generaliziranu kortikalnu atrofiju.

Fizički pregled, ponekad u kombinaciji sa psihološki pregledom, može utvrditi da li je  je ponastupio početak bolesti. Pretjerani nenamjerni pokreti bilo kojeg dijela tijela često su razlog za traženje medicinske konsultacije. Ako su nagli i slučajni, oni ukazuju na dijagnozu HB. Kognitivne sposobnosti  ili simptomi poremećenog [[ponašanje|ponašanja]]  su rijetko prvi dijagnosticirani znaci; oni su obično samo ispoljavaju ponekad ili kada se počnu dalje razvijati. Koliko je bolest napredovala može se mjeriti pomoću jedinstvene rejting  skale Huntingtonove, koja pruža ukupnu ocjenu sistema,  zasnovanog na motornim funkcijama, ponašanju, kognitivnim sposobnostima i funkcionalne procjene bolesti . Mediinska snimanja, kao što su [[kompjuterizirana tomografija]] (''CT'') i [[magnetska rezonansa]] (''MRI''), u ranoj fazi bolesti može pokazati atrofiju kaudatnih jezgara, kao što se vidi na slici sa desne strane, ali ove promjene nisu, same po sebi, dijagnostičke za  HB. cerebralna atrofija može se vidjeti u nuzapredovalim fazama bolesti. Tehnike funkcionalnih  neuro-snimaka, kao što su funkcionalna magnetska rezonansa (''fMRI'') i [[pozitron emisiona tomografija]] (''PET''), mogu pokazati promjene u aktivnosti mozga prije početka fizičkih simptoma, ali su eksperimentalni alat, a ne koriste se za kliničku analizu.
==Prediktivno genetičko testiranje==
Pošto  HB slijedi autosomno dominantni obrazac [[genetika|nasljeđivanja]], postoji snažna motivacija osoba koje su u riziku od nasleđivanja za uspostavu dijagnoze. [[Genetičko testiranje]]  za ''HB'' se sastoji od pretrage [[krv]]i, za utvrđivanje broja ''CAG'' ponavljanja u svakom od ''HTT'' [[alel]]a. Mogući nalazi dati su kako slijedi:
*40 ili više CAG ponavljanja: puna penetrantnost alela ''FPA''; pozitivan test ili pozitivan rezultat općenito se odnosi na ovaj slučaj. Pozitivan rezultat se ne smatra dijagnozom, jer mogu proći decenije prije nego što simptomi počnu. Međutim, negativan test znači da osoba ne nosi proširenu kopiju [[gen]]a i da se neće razviti HB. Test će pokazati osobi koja je prvobitno imala 50% ili do 100% izgleda za HB, da li je ta mogućnost  eliminirana. Osoba kod koje su nalazi pozitivni za bolest, razvit će  HB nekad tokom života, pod uslovom da on ili ona žive dovoljno dugo da se bolesti pojavi. 
*36-39 ponavljanja: nepotpune ili smanjena penetrantnost alela (''RPA''). To može izazvati simptome, najčešće kasnije u životu odraslih. Postoji maksimalni rizik od 60% da će osoba sa ''RPA'' biti simptomska  u dobi od 65 godina, a 70% je rizik da će se to desiti u dobi od 75 godina.
*27-35 ponavljanja je srednji alel (''IA'') ili veliki normalni alel. Nije povezan sa simptomskim  indikacijama za testirane osobe, ali može proširiti na daljnje potomstvo, kao u potomstvu osoba sa  26 ili manje ponavlja, koje isu povezane s HB.

Presimptomski test je događaj koji mijenjaživot  i vrlo je lična odluka. Glavni razlog odluke za izbor testiranja za HB je pomoć u karijeri i porodici. Prije [[1993]]. godine zs pojedince nisu bili dostupni testovi za informiranje da li nose  Huntingtonov gen. Onovremena straživanja pokazuju da bi 50-70% osoba bilo zainteresirano za testiranje, ali pošto je to bilo intuitivno, smatra se da je daleko manje onih koji bi  izabrali da se testiraju. Više od 95% rizičnih osobas za nasleđivanje HB nije pristupilo testiranju, pretežno zato što, nakon toga,  nije bilo nikakvog tretmana. Ključni problem je [[anksioznost]] osobnih  iskustava i lične procjene da li će se na kraju razviti HB, u odnosu na utjecaj mogućeg pozitivnog  rezultata. Bez obzira na rezultat, nivo stresa mora biti niži od dvije godine nakon testiranja, ali rizik od samoubistva se povećava nakon pozitivnog rezultata testa. Pojedinci za koje se utvrdi da nisu naslijedili poremećaj, može otkloniti osjećaj krivicu u vezi sa članovima porodice koji su pogođeni. Ostali faktori uzeti u obzir prilikom razmatranja ispitivanja uključuju mogućnost diskriminacije i implikacije pozitivnog rezultata, što obično znači da roditelj ima pogođeni gen i da će braća i sestre osoba biti u opasnosti od neizvjesnosti da li su ga naslijedili U jednoj studiji genetičke diskriminacije pronađeno u 46% osoba u riziku za Huntingtonove bolesti. [[Genetička konsultacija]] u vezi sa  HB može pružiti informacije, savjete i podršku za inicijalno odlučivanju, a zatim, ako je izabrano testiranje, i u svim fazama njegovog procesuiranja. Zbog implikacija ovog testa, pacijenti koji žele da se podvrgnu testiranju moraju obaviti tri savjetovanja koja pružaju informacije o Huntingtonovoj bolesti.

Savjetovanje i smjernice o korištenju genetičkog testiranja za HB postali su modeli za druge genetičke poremećaje, kao što je [[autosom]]no dominantna cerebelarna  ataksija . Presimptomatsko testiranje za HB je uticalo i na testiranje na druge bolesti sa genetičkim varijantama, kao što su  policistična bolest [[bubreg]]a, porodična Alzheimerova bolest i [[rak dojke]]. [[Evropa|Evropska]] [[molekulska genetika]] ima  kvalitetnu mrežu zs objavljanje potreba  na godišnjem nivou eksternog ocjenjivanja kvaliteta za molekulsko-genetska testiranja za ovu  bolest. Razvijene su  smjernice najbolje prakse za [[genetičko testiranje]] za HB da pomogne u testiranju i izvještavanju o dobijenim rezultatima.

==Preimplantacijska genetička dijagnostika==
[[Embrion]]i proizvedeni putem ''[[in vitro]]'' oplodnje mogu se genetički testirati na HB koristeći preimplantacijsku genetička dijagnostiku (''PGD''). Ova tehnika, gdje su jedna ili dvije ćelije izvađene, obično na stupnju 4 do 8ćeliju [[embrion]]a. Ako se testiraju na genetičke abnormalnosti, mogu se koristiti kako bi se osiguralo da embriji pogođen HB genima ne budu uneseni u maternicu, a samim tim i bilo koje potomstvo neće naslijediti bolest. Neki oblici prijemplantacijske  genetičke dijagnoze podložni su neobjavljivanju ili isključenjenju  testiranja bez dozvole, kada se rizikuje da se potomci sa ili  bez HB, bez otkrivanja vlastitog roditeljskog [[genotip]]a, bez informacija o tome da li su i oni sami predodređeni za razvijanje  HB. U isključenom  testiranju, embrionska [[DNK]] onemogućuje se  poređenje sa roditeljima, djedovima  i bakama pa je nepoznat rizik da će neko od njih dobiti bolest u poodmakloj životnoj dobi. Pri neotkrivenom  testiranju, embrion bez bolesti se samo zamijenjeni u materici, dok roditeljski genotip i stoga roditeljski rizik za HB nikada nisu objelodanjeni i ostaju nepoznanica.

==Prenatalno testiranje==
Također je moguća i prenatalnu dijagnostiku za [[embrion]] ili [[fetus]] u utrobi, koristeći fetusni genetički materijal pribavljen iz  uzoraka [[horion]]skih resica. [[Amniocenteza]] se može izvršiti ako je trudnoća ne dalje od 14-18 nedelja. Ovaj postupak za pokazatelje HB mutacija, analizira  plodovu vode koja okružuje bebu. To se, takođe, može vršiti uporedo sa testiranjem roditeljskog [[genotip]]a. Prenatalno testiranje se može učiniti kada roditelj ima dijagnozu HD, kada su im genetička testiranja pokazala proširenje HTT gena ili kada imaju 50% šanse da naslijede  bolest. Roditelji se mogu savjetovati o svojim opcijama, koje uključuju i prekid trudnoće, a na bazi očekivanih poteškoća djeteta sa identificiranim genom.

Osim toga, kod rizičnih trudnoća zbog pogođenog  muškog partnera, neinvazivna prenatalna dijagnostika se može  obaviti analizom ćelije bez fetalne [[DNK]], venepunkcijom majke između 6 i 12 sedmica trudnoće. Tada  nema rizika od ovog  postupka koji bi bio u vezi sa pobačajem.

==Diferencijalna dijagnoza==
Oko 99% HB dijagnoza na osnovu tipičnih simptoma i porodične historije bolesti se  genetičkim testiranjima potvrđuje u nalazu proširenja  trinukleotidna ponavljanja koja uzrokuju ovu bolest. Većina preostalih nazivaju se HB-slični poremećaji. Većina ovih drugih poremećaja su skupno označeni kao HB-slićni (''HDL''). Uzrok većine HBL bolesti je nepoznat, ali oni sa poznatim uzrocima su zbog mutacije u genu [[prion]]skog  [[protein]]a  (''HDL1''), na veznofilinskom-3 genu (''HDL2''), a nasljeđuju se [[recesivnost|recesivno]]. HTT gena HDL3 pronađen je  samo u jednoj porodici  i slabo je razjašnjen. Druge [[autosom]]no dominantne bolesti koje se mogu pogrešno dijagnosticirali kao HB su dentatorubralno-palidoluisna atrofija i neuroferitinopatija. Tu su i [[monogensko nasljeđivanje|autosomno recesivni]] poremećaji koji sporadično nalikuju nekim oblicima HB. Glavni primjeri su akantocitozna horea, pantotenat kinazno-povezane neurodegeneracije i X-vezani McLeodov sindrom.
==Epidemiologija==
Misli se da Huntingtonova bolest obično ne utiče na [[razmnožavanje|reprodokciju]].  Širom svijeta [[prevalencija]]  HB je 5-10 slučajeva na 100.000 osoba, ali u velikoj mjeri varira geografski kao rezultat etničke pripadnosti, lokalneih [[migracija]] i prošlih  imigracijskih obrazaca .

Rasprostranjenost je sličan za muškarce i žene. Stopa pojave  je najviša u narodima [[Evropa|zapadnoevropskog]]  porijekla, u prosjeku oko 7 na 100.000 ljudi, a niža je u ostatku svijeta. Na primjer, samo jedan slučaj na milion ljudi [[Azija|azijskih]]  ili [[Afrika|afričkih]] korijena. Epidemiološke studije o prevalenciji Huntingtonove  bolest u Velikoj Britaniji ([[2013]].), između [[1990]]. i [[2010]]. godine,  ustanovile su da prosječna učestalost  u [[Britanija|Britaniji]] iznosi 12,3 na 100.000.  Osim toga, neke lokalna područja imaju mnogo veću prevalenciju od svojih regionalnih prosjeka . Jedan od slučajeva  sa najvišom frekvencijom HB je u izolovanim populacijama oko jezera Maracaibo, [[Venecuela]] , gdje HB utiče  na 700 od 100.000 osoba. Ostala područja visoke lokalizacije su pronađena na  [[Tasmanija|Tasmaniji]]  i specifičnim regijama [[Škotska]]e , [[Vels]]a i [[Švedska|Švedske]]. Povećana prevalencija u nekim slučajevima nastaje zbog lokalnog [[efekat osnovača|osnivačkog efekta]] , historijskih  [[migracija]]  koje su gene prenijeli u  prijevpodručje [[geografska izolacija|geografske izolacije]]. Neke od ovih prenosnika su  su praćeni  stotinama godina putem [[genealogija|genealoških]]  istraživanja. Genetički [[haplotip]]ovai  mogu  ukazati na tragove geografske varijacije prevalencije HB. [[Island]] , naprotiv, ima prilično nisku prevalenciju:  1 na 100.000, uprkos činjenici da [[Island|Islanđani]] kao [[narod]] vuku porijeklo od ranih germanskih plemena [[Skandinavija|Skandinavije]]  koji bio  korijen [[Švedska|Šveđania]]. [[Finska]] , kao i oni, ima nisku učestalost HB,  svega 2,2 na 100.000 stanovnika.

Do otkrića [[genetičko testiranje|genetičkog testiranja]], statistički podaci su  mogli uključivati  samo kliničke dijagnoze,  na osnovu fizičkih simptoma i porodične anamnezie HB, osim onih koji su umrli od drugih uzroka prije dijagnoze. Ovi slučajevi mogu sada biti uključeni u statistiku  i, kako test postaje široko dostupan, procjena prevalencije i učestalosti poremećaja su vjerojatno povećani.

==Tretman==
[[File:Tetrabenazine structure.svg|thumb|left|alt=diagram showing 19 carbon, 27 hydrogen, 3 oxygen and 1 nitrogen atom bonded together|Hemijska struktura [[tetrabenazin]]a, odobrenog sastojka za uprevljanje horeom u HB]]

[[Tetrabenazin]] je [[2008]] u [[SAD]] odobren kao pogodan za tretman lelujanja i drhtanja.<ref>http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2008/NEW01874.html {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20120602093642/http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/default.htm |date=2. 6. 2012 }}, FDA Approves First Drug for Treatment of Chorea in Huntington's Disease, FDA Approves First Drug for Treatment of Chorea in Huntington's Disease, U.S. Food and Drug Administration.</ref> Ostali lijekovi sa sličnim učinkom su [[neuroleptik|neuroleptici]] i [[benzodiazepin]]i. Sastojci kao što su [[amantadin]] ili [[remacemid]]  su još uvijek u fazi istraživanja, ali daju pozitivne rezulztate.<ref>Walker F. O. (2007): Huntington's disease. Lancet. 369 (9557):  218–228.</ref> [[Hipokinezjia]] i rigidnost, posebno u juvenilnim  slučajevima, mogu se tretitati [[Parkinsonova bolest|antiparkinsonskim]] lijekovima.

Ostali poremećaji u kompleksu simptoma HB obično se liječe simptomatski, kao i kod ostalih pacijenata.

==Reference==
{{reference}}
==Također pogledajte==
*[[Bolest]]
*[[Dominantnost]]
*[[Genetika čovjeka]]

==Vanjski linkovi==
* {{dmoz|Health/Conditions_and_Diseases/Neurological_Disorders/Huntington%27s_Disease/}}
*{{wikisource-inline|On Chorea}}
* [http://hopes.stanford.edu HOPES project] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20200827144014/https://hopes.stanford.edu/ |date=27. 8. 2020 }} – Stanford University's HD information project HOPES
* [http://hdbuzz.net HDBuzz] – HDBuzz research news written by scientists in plain language
* [http://hddrugworks.org HD Drug Works] – news about current treatments and planned trials
* [http://www.polygonmedical.com/huntingtons.html – Animation by Polygon Medical Animation of the overstimulation of glutamate receptors in Huntington's Disease] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20150511153216/http://www.polygonmedical.com/huntingtons.html |date=11. 5. 2015 }}

[[Kategorija:Genetika]]
[[Kategorija:Genetika čovjeka]]
[[Kategorija:Medicina]]
[[Kategorija:Klasična genetika]]