Izvorni kôd stranice Protein-kinaza

[[slika:Ch4 kinases.jpg|thumb|upright=2|right|Opća shema [[kinaza|kinazne]] funkcije]]
'''Protein-kinaza''' je [[kinaza]] koja selektivno modificira druge proteine dodavajući im  [[kovalentna veza|kovalentno]] [[fosfat]]e  ([[fosforilacija]]), za razliku od kinaza koje modificiraju [[lipid]]e, [[ugljikohidrat]]e ili druge molekule. Fosforilacija obično rezultira funkcionalnom promjenom ciljnog proteina ([[supstrat (biohemija)|supstrata]]), promjenom ]]enzimske [[kataliza|aktivnosti]], ćelijske lokacije ili povezanosti s drugim proteinima. [[Ljudski genom]] sadrži oko 500 gena za protein-kinaze, koji  čine oko 2% svih ljudskih gena.<ref name="pmid12471243"/> Postoje dva glavna tipa protein kinaze. Velika većina su [[Serin/treonin-specifična protein-kinaza|serin/treonin kinaze]], koje fosforiliraju hidroksilne grupe [[serin]]a i [[treonin]]a u svojim metama, a većina ostalih su [[Tirozin-kinaza|tirozin kinaze]], iako postoje dodatni tipovi.<ref name="Alberts"/> Protein-kinaze se također nalaze u [[bakterija]]ma i [[biljka]]ma. Do 30% svih ljudskih proteina može biti modificirano aktivnošću kinaze, a poznato je da kinaze reguliraju većinu ćelijskih puteva, posebno onih koji su uključeni u [[transdukcija signala|transdukciju signala]].

==Hemijska aktivnost== 
[[slika:Inorganic-phosphate-3D-balls.png|right|thumb| Iznad je [[model lopta i štap]] [[anorganski spoj|anorganske]] [[molekule]] fosfata (HPO<sub>4</sub><sup>2–</sup>). Kodiranje boja: [[fosfor|P]] (narandžasta); [[kisik|O]] (crveno); [[vodik|H]] (bijeli).]]
Hemijska aktivnost kinaze uključuje uklanjanje fosfatne grupe iz [[Adenozin-trifosfat|ATP]] i njeno kovalentno vezivanje za jednu od tri [[aminokiseline]] koje imaju slobodnu [[hidroksilna grupa|hidroksilnu grupu]]. Većina kinaza djeluje i na [[serin]] i [[treonin]], druge djeluju na [[tirozin]], a određeni broj ([[kinaza dvostruke specifičnosti]] djeluje na sva tri.<ref name=" pmid9779990"/> Postoje i proteinske kinaze koje fosforiliraju druge aminokiseline, uključujući [[histidin-kinaza|histidin-kinaze]] koje fosforiliraju ostatke [[histidin]]a.<ref name="pmid12531242"/>

==Struktura==
{{glavni|Domen protein-kinaze}}
[[Eukariot]]ske protein kinaze su enzimi koji pripadaju vrlo opsežnoj [[porodica proteina|porodici proteina]] koji dijele konzervirano katalitsko jezgro.<ref name="pmid12734000"/><ref name="pmid7768349"/><ref name="pmid1835513"/><ref name="pmid1956325"/> Određene su strukture preko 270 ljudskih protein-kinaza.<ref name="pmid31875044"/>

Postoji niz konzerviranih regija u katalitskom domenu protein-kinaza. U [[N-terminal]]nom produžrtku katalitskog domena nalazi se [[glicin]]om bogati dio ostataka u blizini [[lizin]]ske aminokiseline, za koju se pokazalo da je uključena u vezivanje [[ATP]]-a . U središnjem dijelu katalitskog domena nalazi se konzervirana [[asparaginska kiselina]], koja je važna za katalitsku aktivnost enzima.<ref name="pmid1862342"/>

== Serin/treonin-specifične protein kinaze == 
[[slika:CaMKII.png|thumb|Kalcij/kalmodulin-ovisna protein-kinaza II (CaMKII) je primjer protein-kinaze specifične za serin/treonin.]]
{{glavni| Proteinske kinaze specifične za serin/treonin}}
Serin/treonin protein kinaze ([[EC broj|EC 2.7.11.1]]) fosforiliziraju OH grupu [[serin]]a ili [[treonin]]a (koji imaju slične [[bočni lanac|bočne lance]]). Aktivnost ovih protein-kinaza može se regulisati specifičnim događajima (npr. oštećenjem [[DNK]]), kao i brojnim hemijskim signalima, uključujući [[cAMP]]/[[Ciklični gvanozin-monofosfat|cGMP]], [[diglicerid|diacilglicerol]], i [[Kalcij|Ca<sup>2+</sup>]]/[[kalmodulin]].
Jedna veoma važna grupa protein-kinaza su [[MAP-kinaze]] (akronim od: "mitogen-aktivirane protein-kinaze"). Važne podgrupe su kinaze potporodice ERK, koje se tipski aktiviraju [[mitogen]]im signalima i stresom aktivirane proteinske kinaze [[JNK]] i p38. Dok su MAP-kinaze specifične za serin/treonin, ove se aktiviraju kombinovanom fosforilacijom na ostacima serina/treonina i tirozina. Aktivnost MAP-kinaza ograničena je brojnim proteinskim [[fosfataza]]ma, koje uklanjaju [[fosfat]]ne grupe koje su dodane specifičnim serinskim ili treoninskim ostacima kinaze i koje su potrebne za održavanje [[kinaze]] u aktivnoj konformaciji.

== Tirozin-specifične protein kinaze ==
{{glavni|Tirozin-kinaza}}
[[Tirozin]]-specifične protein kinaze ([[EC broj|EC 2.7.10.1}} i [[EC broj|EC 2.7.10.2]]) fosforiliraju aminokiselinske ostatke tirozina i, poput serin/treonin-specifičnih kinaza, koriste se u [[transdukcija signala|tranansdukciji signala]]. Oni prvenstveno djeluju kao receptori [[faktor rasta|faktora rasta]] i u nizvodnoj signalizaciji faktora rasta.<ref name="pmid18271917"/> Neki primjeri uključuju:
* [[trombocitni receptor faktora rasta]] (PDGFR)
* [[receptor epidermnog faktora rasta]] (EGFR)<ref name="pmid10918300"/>
* [[Insulinski receptor]] i [[insulinoliki receptor faktora rasta 1]] (IGF1R)
* [[C-KIT|Receptor faktora matičnih ćelija (SCF)]] (također zvani ''c-kit'').

=== Receptor tirozin-kinaza ===
{{glavni|Receptor tirozin-kinaza }}
Ove kinaze sastoje se od vanćelijskih domena, transmembrane koja se proteže [[alfa-heliks]]om i unutarćelijskog [[tirozin-kinaza|tirozin-kinaznog]] domena koji strši u [citoplazma|[citoplazmu]]. Imaju važnu ulogu u regulaciji [[ćelijske diobe]], [[ćelijska diferencijacija|ćelijske diferencijacije]] i [[morfogeneza|morfogeneze]]. Kod sisara je poznato više od 50 receptorskih tirozin-kinaza.

==== Struktura ====
Vanćelijskii domeni služe kao [[ligand]]-vezujući dio molekula, često indukujući domene da formiraju [[homodimer|homo–]] ili [[heterodimer]]e. Transmembranski element je jedan [[alfa-heliks|α-heliks]]. Unutarćelijski ili [[citoplazma]]tski [[domen protein-kinaze|domen protein-kinaza]] je odgovoran za (visoko konzerviranu) aktivnost kinaze, kao i nekoliko regulatornih funkcija.

==== Regulacija ====
Vezivanje [[ligand]]a uzrokuje dvije reakcije:
# [[Proteinski dimer|Dimer]]izacija dve monomerne receptorske kinaze ili stabilizacija labavog dimera. Mnogi ligandi receptorskih tirozin-kinaza su [[valencija (hemija)|multivalentni]]. Neke tirozin-receptorske kinaze (npr. receptor [[trombocitni faktor rasta]]) mogu formirati heterodimere sa drugim sličnim, ali ne identičnim kinazama iste potporodice, omogućavajući vrlo raznolik odgovor na vanćelijski signal.
# ''Trans''-autofosforilacija ([[fosforilacija]] putem od  druge kinaze u dimeru) kinaze.

Autofosforilacija stabilizuje aktivnu konformaciju kinaznog domena. Kada je nekoliko [[aminokiselina]] pogodnih za fosforilaciju prisutno u domeni kinaze (npr. insulinoliki receptor faktora rasta), aktivnost kinaze se može povećati s brojem fosforiliranih aminokiselina; u ovom slučaju, prva fosforilacija prebacuje kinazu iz "isključene" u "standbaj" položaj (na čekanju).

==== [[Transdukcija signala]] ====
Aktivna tirozin-kinaza fosforilira specifične ciljne proteine, koji su često i sami [[enzim]]i. Važna meta je [[ras protein]]ski lanac [[transdukcije signala]].

===Tirozin kinaze povezane sa receptorom===
{{glavni|Nereceptorska tirozin-kinaza}}
Tirozin-kinaze regrutovane na receptor, nakon vezivanja [[hormon]]a, su tirozin kinaze povezane s receptorom i uključene su u brojne signalne kaskade, posebno one koje su uključene u [[citokin]]sku signalizaciju (ali i druge, uključujući [[hormon rasta]]). Jedna takva tirozin kinaza povezana sa receptorom je [[Janus kinaza]] (JAK), čiji su mnogi efekti posredovani [[STAT protein]]ima. (''Pogledajte [[JAK-STAT put]].'')

==Histidin-specifične protein kinaze==
[[Histidin-kinaze]] se strukturno razlikuju od većine drugih protein kinaza i nalaze se uglavnom u [[prokariota]] kao dio dvokomponentnih mehanizama za transdukciju signala. Fosfatna grupa iz ATP-a se prvo dodaje ostatku histidina unutar kinaze, a kasnije se prenosi na [[aspartat]] ostatak na 'domenu primaoca' na drugom proteinu, ili ponekad na samoj kinazi. Ostatak aspartil fosfata je tada aktivan u signaliziranju.

Histidin kinaze se široko nalaze u prokariotima, kao iu biljkama, gljivama i eukariotima. Familija kinaza [[piruvat dehidrogenaza]] kod životinja je strukturno povezana sa histidin kinazama, ali umjesto toga fosforilira serinske ostatke i vjerovatno ne koristi fosfo-histidin intermedijer.

==Proteinske kinaze specifične za asparaginsku/glutaminsku kiselinu==
==Mješovite kinaze==
Neke kinaze imaju mješovitu aktivnost kinaze. Naprimjer, [[MEK|mitogen-aktivirana protein-kinaza]] (MAPKK), koja je uključena u kaskadu [[MAP kinaza]], mješovita je serin/treonin i tirozin-kinaza i stoga je [[dvostruko-specifična kinaza]].

==Inhibitori==
{{glavni|Inhibitor protein-kinaze}}
Deregulirana aktivnost kinaze je čest uzrok bolesti, posebno raka, pri čemu kinaze reguliraju mnoge aspekte koji kontroliraju rast, kretanje i smrt ćelija. Razvijaju se lijekovi koji inhibiraju specifične kinaze, za liječenje nekoliko bolesti, a neki su već u kliničkoj upotrebi, uključujući Gleevec-ove ([[imatinib]]) i Iressa ([[gefitinib]]).

*[[Antra(1,9-cd)pirazol-6(2H)-on]]
*[[Staurosporin]]

==Testovi i profiliranje kinaza ==
Razvoj lijekova za inhibitore kinaze počinje od [http://biosupport.licor.com/docs/2005/Olive.pdf testova kinaze] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20141126233119/http://biosupport.licor.com/docs/2005/Olive.pdf |date=26. 11. 2014 }}, a olovni spojevi se obično profiliraju za specifičnost prije nego što se pređu u daljnja ispitivanja. Dostupne su mnoge usluge profilisanja, od fluorescentnih testova do [https://web.archive.org/web/20070517125440/http://www.reactionbiology.com/pages/kinase.htm radioisotopskie zasnovanih  detekcija] i [http://www.kinomescan.com competition binding assays].

==Reference==
{{Reflist|refs=

<ref name="pmid12471243">{{cite journal | vauthors = Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S| title = The protein kinase complement of the human genome | journal = Science | volume = 298 | issue = 5600 | pages = 1912–1934 | year = 2002 | pmid = 12471243 | doi = 10.1126/science.1075762| bibcode = 2002Sci...298.1912M | s2cid = 26554314 }}</ref>

<ref name="Alberts">{{Cite book |last=Alberts, Bruce |title=Molecular biology of the cell |date=18. 11. 2014 |isbn=978-0-8153-4432-2 |edition=Sixth |location=New York |pages=819–820 |oclc=887605755}}</ref>

<ref name="pmid9779990">{{cite journal |vauthors=Dhanasekaran N, Premkumar Reddy E |title=Signaling by dual specificity kinases |journal=Oncogene |volume=17 |issue=11 Reviews |pages=1447–55 |date=septembar 1998 |pmid=9779990 |doi=10.1038/sj.onc.1202251 |doi-access=free }}</ref>

<ref name="pmid12531242">{{cite journal |vauthors=Besant PG, Tan E, Attwood PV |title=Mammalian protein histidine kinases |url=https://archive.org/details/sim_international-journal-of-biochemistry-cell-biology_2003-03_35_3/page/297 |journal=Int. J. Biochem. Cell Biol. |volume=35 |issue=3 |pages=297–309 |date=mart 2003 |pmid=12531242 |doi= 10.1016/S1357-2725(02)00257-1}}</ref>

<ref name="pmid31875044">{{cite journal |last1=Modi |first1=V |last2=Dunbrack |first2=RL |title=A Structurally-Validated Multiple Sequence Alignment of 497 Human Protein Kinase Domains. |journal=Scientific Reports |date=24. 12. 2019 |volume=9 |issue=1 |pages=19790 |doi=10.1038/s41598-019-56499-4 |pmid=31875044|pmc=6930252 |bibcode=2019NatSR...919790M }}</ref>

<ref name="pmid12734000">{{cite journal | vauthors = Hanks SK | title = Genomic analysis of the eukaryotic protein kinase superfamily: a perspective | journal = Genome Biol. | volume = 4 | issue = 5 | pages = 111 | year = 2003 | pmid = 12734000 | pmc = 156577 | doi = 10.1186/gb-2003-4-5-111 }}</ref>

<ref name="pmid7768349">{{cite journal | vauthors = Hanks SK, Hunter T | title = Protein kinases 6. The eukaryotic protein kinase superfamily: kinase (catalytic) domain structure and classification | journal = FASEB J. | volume = 9 | issue = 8 | pages = 576–96 | date = maj 1995 | pmid = 7768349 | doi = 10.1096/fasebj.9.8.7768349| s2cid = 21377422 | url = http://www.fasebj.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=7768349 }}</ref>

<ref name="pmid1835513">{{cite journal | vauthors = Hunter T | title = Protein kinase classification | journal = Meth. Enzymol. | series = Methods in Enzymology | volume = 200 | pages = 3–37 | year = 1991 | pmid = 1835513 | doi = 10.1016/0076-6879(91)00125-G| isbn = 9780121821012 }}</ref>

<ref name="pmid1956325">{{cite journal | vauthors = Hanks SK, Quinn AM | title = Protein kinase catalytic domain sequence database: identification of conserved features of primary structure and classification of family members | journal = Meth. Enzymol. | series = Methods in Enzymology | volume = 200 | pages = 38–62 | year = 1991 | pmid = 1956325 | doi = 10.1016/0076-6879(91)00126-H| isbn = 9780121821012 }}</ref>

<ref name="pmid1862342">{{cite journal | vauthors = Knighton DR, Zheng JH, Ten Eyck LF, Ashford VA, Xuong NH, Taylor SS, Sowadski JM | title = Crystal structure of the catalytic subunit of cyclic adenosine monophosphate-dependent protein kinase | journal = Science | volume = 253 | issue = 5018 | pages = 407–14 | date = juli 1991 | pmid = 1862342 | doi = 10.1126/science.1862342 | bibcode = 1991Sci...253..407K }}</ref>

<ref name="pmid18271917">Higashiyama S, Iwabuki H, Morimoto C, Hieda M, Inoue H, Matsushita N. Membrane-anchored growth factors, the epidermal growth factor family: beyond receptor ligands. Cancer Sci. 2008 Feb;99(2):214-20. Review. PMID 18271917</ref>

<ref name="pmid10918300">Carpenter G. The EGF receptor: a nexus for trafficking and signaling.
Bioessays. 2000 Aug;22(8):697-707. Review. PMID 10918300</ref>
}}

== Vanjski linkovi ==
{{Portal|Biologija}}
*[https://www.uniprot.org/docs/pkinfam Human and mouse protein kinases in UniProt: classification and index]
*[http://kinase.com/web/current/ Kinase.Com] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20220120221802/http://www.kinase.com/web/current/ |date=20. 1. 2022 }}: Genomics, evolution and large-scale analysis of protein kinases (non-commercial).
*[http://structure.bmc.lu.se/idbase/KinMutBase/ KinMutBase: A registry of disease-causing mutations in protein kinase domains] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20220615180841/http://structure.bmc.lu.se/idbase/KinMutBase/ |date=15. 6. 2022 }}
*[https://klifs.net KLIFS (Kinase-Ligand Interaction Fingerprints and Structures) Database -- analysis of kinase structures and kinase-inhibitor interactions]
*[http://dunbrack.fccc.edu/kincore KinCore: the Kinase Conformation Resource: A web resource for protein kinase sequence, structure and phylogeny]
<!--spacing, please do not remove-->

{{Unutarćelijski signalni peptidi i proteini}}
{{Kinaze}}
{{Enzimi}}
{{Authority control}}

{{DEFAULTSORT:Protein Kinase}}
[[Kategorija:EC 2.7]]
[[Kategorija:Protein-kinaze]]
[[Kategorija:Enzimi]]