„Neuronale Ceroid-Lipofuszinose“ – Versionsunterschied

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Die '''neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen''' (NCL oder CLN), auch als '''VSS''' oder veraltet als '''Amaurotische Idiotie''' bezeichnet, sind eine Gruppe seltener, [[Vererbung (Biologie)|vererbter]] und bislang noch unheilbarer [[Stoffwechselkrankheit]]en, die in unterschiedlichen Formen und Altersstufen auftreten können. Sie gehören zu den [[Lysosomale Speicherkrankheit|lysosomalen Speicherkrankheiten]].
Die '''neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen''' (NCL), veraltet als '''Amaurotische Idiotie''' bezeichnet, sind eine Gruppe seltener, [[Vererbung (Biologie)|vererbter]] und bislang noch unheilbarer [[Stoffwechselkrankheit]]en, die in unterschiedlichen Formen und Altersstufen auftreten können. Sie gehören zu den [[Lysosomale Speicherkrankheit|lysosomalen Speicherkrankheiten]]. [[Umgangssprache|Umgangssprachlich]] wird NCL als '''Kinderdemenz''' bezeichnet.


Die Bezeichnung '''N'''euronale '''C'''eroid-'''L'''ipofuszinosen (NCL) leitet sich ab von:
Die Bezeichnung '''N'''euronale '''C'''eroid-'''L'''ipofuszinose (NCL) leitet sich ab von:
*Neuronen, den [[Nervenzelle]]n
* Neuronen, den [[Nervenzelle]]n
*[[Ceroid]], einem wachsartigen Stoff
* [[Ceroid]], einem wachsartigen Stoff
*[[Lipofuszin]], einem fettigen, bräunlichen Stoff
* [[Lipofuszin]], einem fettigen, bräunlichen Stoff


Gemeinsame Kennzeichen sind fortschreitender geistiger Abbau, [[Epilepsie]] sowie [[Degeneration]] der [[Netzhaut]]. Zugrunde liegt eine Ablagerung von Ceroid-[[Lipofuscin]] in [[Gehirn]] und [[Retina]].<ref>{{Orphanet|650}}</ref>
Gemeinsame Kennzeichen sind fortschreitender geistiger Abbau, [[Epilepsie]] sowie [[Degeneration]] der [[Netzhaut]]. Zugrunde liegt eine Ablagerung von Ceroid-[[Lipofuscin]] in [[Gehirn]] und [[Retina]].<ref>{{Orphanet|ID=216 |Name=Ceroid-Lipofuszinose, neuronale |Abruf=}}</ref>


== Häufigkeit und Vererbung ==
== Häufigkeit und Vererbung ==
Die meisten Formen werden [[autosom]]al-[[rezessiv]] vererbt, lediglich die adulte Form CLN4 wird [[Autosomal-dominanter Erbgang|autosomal-dominant]] weitergegeben.
Die meisten Formen werden [[autosom]]al-[[rezessiv]] vererbt, lediglich die adulte Form CLN4 wird [[Autosomal-dominanter Erbgang|autosomal-dominant]] weitergegeben.


Die Krankheit tritt meist im Alter von 1 bis 8 Jahren mit einer maximalen [[Inzidenz (Medizin)|Neuerkrankungsrate]] von 1:30000 <ref>[http://ncl-netz.de/patienten_info.htm Die Neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen]</ref> Lebendgeborenen auf.
Die Krankheit tritt meist im Alter von 1 bis 8 Jahren mit einer maximalen [[Inzidenz (Medizin)|Neuerkrankungsrate]] von 1:30000<ref>[http://ncl-netz.de/patienten_info.htm Die Neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen]</ref> Lebendgeborenen auf.


== Krankheitsbild ==
== Krankheitsbild ==
[[Datei:Neuronal ceroid lipofuscinosis PAS.jpg|miniatur|Histologischer Nachweis der kräftig violett angefärbten Abbauprodukte in den Nervenzellen ([[PAS-Reaktion|PAS]])]]
[[Datei:Neuronal ceroid lipofuscinosis PAS.jpg|mini|Histologischer Nachweis der kräftig violett angefärbten Abbauprodukte in den Nervenzellen ([[PAS-Reaktion|PAS]])]]
Die [[Pathophysiologie]] der NCL ist noch weitgehend unbekannt. Gesichert ist, dass bei allen Formen die wachsartigen Ceroid-Lipofuszine - aus Fetten und Proteinen bestehende Abfallstoffe des Zellstoffwechsels - [[Intrazellularraum|intrazellulär]] im Gewebe gespeichert werden. Dadurch wird das Zellklima toxisch, was zum Absterben der gesunden Zellen führt.
Die [[Pathophysiologie]] der NCL ist noch weitgehend unbekannt. Gesichert ist, dass bei allen Formen die wachsartigen Ceroid-Lipofuszine –&nbsp;aus Fetten und Proteinen bestehende Abfallstoffe des Zellstoffwechsels&nbsp;– [[Intrazellularraum|intrazellulär]] im Gewebe gespeichert werden. Dadurch wird das Zellklima toxisch, was zum Absterben der gesunden Zellen führt.


Anfangs äußert sich die Krankheit durch zunehmende Sehschwäche, die schließlich zur vollständigen Erblindung durch Schädigung der Netzhaut (Retinopathie) führt. Damit einhergehend treten bei den Betroffenen [[Halluzination]]en, [[Epilepsie]] und [[Demenz]] auf. Letztendlich verliert der Patient sämtliche kognitiven und motorischen Fähigkeiten. Da jede NCL-Form unweigerlich zum Tod führt, sind lediglich [[Palliativmedizin|palliative Behandlungsmethoden]] möglich.
Anfangs äußert sich die Krankheit durch zunehmende Sehschwäche, die schließlich zur vollständigen Erblindung durch Schädigung der Netzhaut (Retinopathie) führt. Damit einhergehend treten bei den Betroffenen [[Halluzination]]en, [[Epilepsie]] und [[Demenz]] auf. Letztendlich verliert der Patient sämtliche kognitiven und motorischen Fähigkeiten. Früher führte jede NCL-Form unweigerlich zum Tod und es waren lediglich [[Palliativmedizin|palliative Behandlungsmethoden]] möglich. Seit Mai 2017 steht eine medikamentöse Therapie zur Verfügung, die zumindest das Fortschreiten der Krankheit in einem hohen Prozentsatz der Fälle aufhalten kann.<ref name="NEJM" />


== Klassifizierung ==
== Klassifizierung ==
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|CLN1
|CLN1
|infantile NCL
|infantile NCL
|spätes Säuglingsalter, auch Erwachsenenalter
|style="max-width:140px"|spätes Säuglingsalter, auch Erwachsenenalter
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|style="max-width:0"|Mutationen im PPT1/CLN1-Gen an Location 1p32 (für lysosomale Palmitoyl-Protein-Thioesterase)<ref>{{Orphanet|ID=79263 |Name=OBSOLET: Ceroid-Lipofuszinose, neuronale, infantile |Abruf=}}</ref>
|Hagberg-Santavuori-Krankheit
|Hagberg-Santavuori-Krankheit
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|Kleinkindalter
|Kleinkindalter
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|Mutationen im TPP1-Gen an Lokation 11p15.4<ref>{{OMIM|204500|CLN2}}</ref><ref name="entrez">{{cite web | title = NCBI: TPP1 tripeptidyl peptidase I| url = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=1200| accessdate = 13. Dezember 2016}}</ref>
|Jansky-Bielschowsky-Krankheit, Bielschowsky's amaurotic idiocy, Bernheimer-Seitelberger Syndrom, Dollinger-Bielschowsky Syndrom
|style="max-width:200px"|Jansky-Bielschowsky-Krankheit, Bielschowsky’s amaurotic idiocy, Bernheimer-Seitelberger Syndrom, Dollinger-Bielschowsky Syndrom
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|CLN3
|CLN3
|(klassische) juvenile NCL
|(klassische) juvenile NCL
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|style="max-width:0"|Stengelsche Krankheit, [[Spielmeyer-Vogt-Krankheit|Vogt-Spielmeyer-Stock-Krankheit]] (VSS), Batten disease, Morbus Batten
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|CLN4
|CLN4
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|style="max-width:0"|Mutationen in den Genen PPT1/CLN1 an der Lokation 1p32 oder CTSD/CLN10 an der Lokation 11p15.5
|Kufs-Syndrom, Batten-Kufs-Syndrom
|Kufs-Syndrom, Batten-Kufs-Syndrom
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|(finnische) spätinfantile NCL
|(finnische) spätinfantile NCL
|Kleinkindalter
|Kleinkindalter
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|CLN6
|CLN6
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|Schulalter
|Schulalter
|Mutationen im CLN8-Gen an der Lokation 8p23.3<ref>{{OMIM|610003|CLN8}}</ref>
|Mutationen im CLN8-Gen an der Lokation 8p23.3<ref>{{OMIM|610003|CLN8}}</ref>
|NORTHERN EPILEPSY; EPILEPSY, PROGRESSIVE, WITH MENTAL RETARDATION; EPMR
|Northern Epilepsy; Epilepsy, Progressive, With Mental Retardation; EPMR
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|CLN9
|CLN9
|In Deutschland und Serbien vorkommend
|style="max-width:130px"| In Deutschland und Serbien vorkommend
|Schulalter
|Schulalter
|<ref>{{OMIM|609055|CLN9}}</ref>
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|CLN10
|CLN10
|kongenitale CLN
|kongenitale CLN
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|Mutationen im CTSD/CLN10-Gen an Lokation 11p15.5 (lysosomale Protease Cathepsin D)
|style="max-width:0"|Mutationen im CTSD/CLN10-Gen an Lokation 11p15.5 (lysosomale Protease Cathepsin D)
|Norman-Wood-Syndrom<ref>R. M. Norman, N. Wood: ''A CONGENITAL FORM OF AMAUROTIC FAMILY IDIOCY.'' In: ''Journal of neurology and psychiatry.'' Band 4, Nummer 3–4, Juli 1941, S.&nbsp;175–190, PMID 21611390, {{PMC|1089784}}.</ref>
|Norman-Wood-Syndrom<ref>R. M. Norman, N. Wood: ''A Congenital Form of Amaurotic Family Idiocy.'' In: ''Journal of neurology and psychiatry.'' Band 4, Nummer 3–4, Juli 1941, S.&nbsp;175–190, PMID 21611390, {{PMC|1089784}}.</ref>
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== Diagnostik ==
== Diagnostik ==
Die Diagnose ergibt sich aus der klinischen einschließlich der [[Augenarzt|augenärztlichen]] Untersuchung und wird durch genetische Untersuchungen gesichert.
Die Diagnose ergibt sich aus der klinischen einschließlich der [[Augenarzt|augenärztlichen]] Untersuchung und wird durch genetische Untersuchungen gesichert.
Als [[Bildgebendes Verfahren (Medizin)|Bildgebendes Verfahren]] der Wahl gilt heute die [[Kernspintomographie]]. Diese dokumentiert eine [[Atrophie]] von [[Großhirn|Groß-]] und [[Kleinhirn]], T2-Signalanhebungen der [[Weiße_Substanz|weißen Substanz]] und Ausdünnung der Hirnrinde.<ref>L. D'Incerti: ''MRI in neuronal ceroid lipofuscinosis.'' In: ''Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology.'' Bd. 21, Nr. 3 Suppl, 2000, S.&nbsp;S71–S73, PMID 11073231 (Review).</ref>
Als [[Bildgebendes Verfahren (Medizin)|bildgebendes Verfahren]] der Wahl gilt heute die [[Kernspintomographie]]. Diese dokumentiert eine [[Atrophie]] von [[Großhirn|Groß-]] und [[Kleinhirn]], T2-Signalanhebungen der [[Weiße Substanz|weißen Substanz]] und Ausdünnung der Hirnrinde.<ref>L. D’Incerti: ''MRI in neuronal ceroid lipofuscinosis.'' In: ''Neurological sciences: official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology.'' Bd. 21, Nr. 3 Suppl, 2000, S.&nbsp;S71–S73, PMID 11073231 (Review).</ref>


== Arzneimitteltherapie ==
== Arzneimitteltherapie ==
[[Cerliponase alfa]] ist eine rekombinante Tripeptidyl-Peptidase-1, die mit biotechnologischen Methoden hergestellt wird.<ref>https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/rn/151662-36-1</ref> Der noch nicht als Arzneimittel zugelassene Wirkstoff kann das bei CLN2 fehlende Enzym ersetzen, indem er über einen Katheter in den [[Liquorraum]] eingebracht wird (Lösung zur intracerebroventrikulären Infusion).<ref>http://www.aerzteblatt.de/nachrichten/64797</ref> Im Rahmen eines [[Compassionate Use|Härtefallprogramms]] hat das [[Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte]] im Juli 2016 ein Inverkehrbringen zur Behandlung von Patienten mit neuronaler Ceroid-Lipofuszinose Typ 2 (CLN2, Tripeptidyl-Peptidase-1-(TPP 1)-Mangel) gestattet. <ref>[http://www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/zul/klinPr/compUse/Tabelle/_node.html ''Härtefallprogramme/ Compassionate Use.''] [[Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte]]. Abgerufen am 13. Dezember 2016.</ref>
Die biotechnisch hergestellte rekombinante Tripeptidyl-Peptidase-1 [[Cerliponase alfa]]<ref>pharmazeutische-zeitung.de: [https://www.pharmazeutische-zeitung.de/arzneistoffe/daten/2017/cerliponase-alfabrineurar402017/ ''Cerliponase alfa''], abgerufen am 8. Januar 2023.</ref> kann das bei CLN2 fehlende Enzym ersetzen, indem sie nach jeweils 14 Tagen über einen Katheter in den [[Liquorraum]] eingebracht wird (Lösung zur intracerebroventrikulären Infusion).<ref>{{Internetquelle |autor= |url=https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/64797/Gentherapie-des-Morbus-Batten-erzielt-erste-Erfolge-bei-Hunden |titel=Gentherapie des Morbus Batten erzielt erste Erfolge bei Hunden |werk=[[Deutsches Ärzteblatt|aerzteblatt.de]] |datum=2015-11-12 |abruf=2019-11-17}}</ref> In der Europäischen Union wurde sie am 30. Mai 2017 unter dem Namen ''Brineura'' als Arzneimittel zugelassen.<ref>{{Internetquelle |url=http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/medicines/human/medicines/004065/human_med_002111.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 |titel=Find medicine |hrsg=European Medicines Agency |sprache=en |abruf=2017-07-04}}</ref> Im Rahmen eines [[Compassionate Use|Härtefallprogramms]] hatte das [[Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte]] bereits im Juli 2016 ein Inverkehrbringen zur Behandlung von Patienten mit neuronaler Ceroid-Lipofuszinose Typ 2 (CLN2, Tripeptidyl-Peptidase-1-(TPP 1)-Mangel) gestattet.<ref>{{Webarchiv |url=http://www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/zul/klinPr/compUse/Tabelle/_node.html |text=''Härtefallprogramme/ Compassionate Use.'' |wayback=20171108145611 |archiv-bot=2019-05-03 18:22:47 InternetArchiveBot}} [[Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte]]. Abgerufen am 13. Dezember 2016.</ref><br />
In einer internationalen, multizentrischen Studie konnte bei rund zwei Drittel der Patienten im Kindesalter der Krankheitsverlauf vollständig aufgehalten werden.<ref name="NEJM">Angela Schulz et al.: [http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1712649 ''Study of Intraventricular Cerliponase Alfa for CLN2 Disease''.] In: ''[[New England Journal of Medicine]]'', 2018; abgerufen am 25. April 2018. [[doi:10.1056/NEJMoa1712649]]</ref>
Die Therapiekosten betragen zurzeit (2018) 750.000 € im Jahr.<ref>{{Internetquelle |autor=Rainer Woratschka |url=https://www.tagesspiegel.de/wirtschaft/preisschub-bei-arznei-alarmiert-krankenkassen-bis-zu-750-000-euro-pro-patient/23094996.html |titel=Bis zu 750 000 Euro pro Patient |titelerg=Preisschub bei Arznei alarmiert Krankenkassen |werk=www.tagesspiegel.de |hrsg=DER TAGESSPIEGEL |abruf=2018-10-30}}</ref> In Großbritannien wird die Übernahme der Kosten abgelehnt mit der Begründung, sie sei im Verhältnis zum Nutzen zu kostenintensiv.<ref name="nice">{{cite web |title=Evaluation consultation document: Cerliponase alfa for treating neuronal ceroid lipofuscinosis type 2 |url=https://www.nice.org.uk/guidance/gid-hst10008/documents/evaluation-consultation-document |publisher=[[National Institute for Health and Care Excellence|NICE]] |accessdate=2018-08-09}}</ref><ref name="mckee">{{cite news |last1=McKee |first1=Selina |title=NICE deems Batten disease therapy too costly for NHS use |url=http://www.pharmatimes.com/news/nice_deems_batten_disease_therapy_too_costly_for_nhs_use_1221735 |accessdate=2018-08-09 |work=Pharma Times |date=2018-02-13}}</ref>


== Geschichte ==
== Geschichte ==
Die Krankheit wurde erstmals 1826 von dem [[Norwegen|norwegischen]] Landarzt Stengel anhand von vier Geschwistern beschrieben und bis 1903 ''Stengelsche Krankheit'' genannt. Später war die Bezeichnung ''Batten-Krankheit'' (heute noch im englischen Sprachraum als ''batten disease'' geläufig) und ''Vogt-Spielmeyer-Stock-Krankheit'' (VSS, heute noch in Deutschland verwendet) üblich. Dass es sich um eine Stoffwechselerkrankung handelt, wurde 1939 nachgewiesen. Für die [[Fette]] und [[Protein]]e, die sich als Abfallstoffe in den Zellen anlagern, wurde 1963 die Bezeichnung ''Ceroid Lipofuscin Pigment'' geprägt. Im Jahr 1995 fand man heraus, dass ein Gendefekt - nämlich der Verlust eines [[Chromosom]]enabschnittes - ursächlich für die Erkrankung ist. Dass den Betroffenen ein [[Lysosom|lysosomales]] [[Enzym]] fehlt, welches für den Abbau von Abfallstoffen in den [[Zelle (Biologie)|Zellen]] benötigt wird, ist seit 1998 bekannt.
Die Krankheit wurde erstmals 1826 von dem [[Norwegen|norwegischen]] Landarzt Stengel anhand von vier Geschwistern beschrieben und bis 1903 ''Stengelsche Krankheit'' genannt. Später war die Bezeichnung ''Batten-Krankheit'' (heute noch im englischen Sprachraum als ''batten disease'' geläufig) und ''Vogt-Spielmeyer-Stock-Krankheit'' (VSS, heute noch in Deutschland verwendet) üblich. Dass es sich um eine Stoffwechselerkrankung handelt, wurde 1939 nachgewiesen. Für die [[Fette]] und [[Protein]]e, die sich als Abfallstoffe in den Zellen anlagern, wurde 1963 die Bezeichnung ''Ceroid Lipofuscin Pigment'' geprägt. Im Jahr 1995 fand man heraus, dass ein Gendefekt –&nbsp;nämlich der Verlust eines [[Chromosom]]enabschnittes&nbsp;– ursächlich für die Erkrankung ist. Dass den Betroffenen ein [[lysosom]]ales [[Enzym]] fehlt, welches für den Abbau von Abfallstoffen in den [[Zelle (Biologie)|Zellen]] benötigt wird, ist seit 1998 bekannt.
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<!-- == Siehe auch ==
⚫
* [[NCL-Stiftung]]
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* [[Canine Ceroid-Lipofuszinose]] -->

== Siehe auch ==
* [[Tay-Sachs-Syndrom]]


== Literatur ==
== Literatur ==
* Kallenbach, Kurt (Hrsg): ''Kinder mit besonderen Bedürfnissen. Ausgewählte Krankheitsbilder und Behinderungsformen'' (ISBN 3-89166-208-4)
* Kurt Kallenbach (Hrsg.): ''Kinder mit besonderen Bedürfnissen. Ausgewählte Krankheitsbilder und Behinderungsformen'' (ISBN 3-89166-208-4)
* Alfried Kohlschütter, Hans-Hilmar Goebel, Angela Schulz, Zoltan Lukacs: ''Die neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen. Demenzerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen'' in: Deutsches Ärzteblatt, Heft 5, Februar 2005
* Alfried Kohlschütter, Hans-Hilmar Goebel, Angela Schulz, Zoltan Lukacs: ''Die neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen. Demenzerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen''. In: ''Deutsches Ärzteblatt'', Heft 5, Februar 2005
* M. N. Preising, B. Lorenz: ''Genetik der neuronalen Zeroidlipofuszinosen.'' In: ''Der Ophthalmologe : Zeitschrift der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft.'' Bd. 107, Nr. 7, Juli 2010, S.&nbsp;612–615, [[doi:10.1007/s00347-009-2107-x]], PMID 20532525 (Review).
* M. N. Preising, B. Lorenz: ''Genetik der neuronalen Zeroidlipofuszinosen''. In: ''Der Ophthalmologe: Zeitschrift der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft.'' Band 107, Nr. 7, Juli 2010, S.&nbsp;612–615, [[doi:10.1007/s00347-009-2107-x]], PMID 20532525 (Review).

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== Weblinks ==
* [https://www.ncl-stiftung.de/kinderdemenz-ncl/ ''Kinderdemenz NCL''] auf der Website der [[NCL-Stiftung]]
⚫
* [http://www.ncl-deutschland.de/nclwas.html ''NCL – Neuronale Ceroid Lipofuszinosen''] auf der Website der NCL-Gruppe Deutschland
* [http://www.ncl-netz.de/patienten_info.htm ''Die Neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen''] auf der Website des NCL-Netzes des [[Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf|Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf]]


== Einzelnachweise ==
== Einzelnachweise ==
<references />
<references />

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== Weblinks ==
[http://www.ncl-stiftung.de/main/pages/index/p/289 Die NCL-Stiftung: Über Kinderdemenz NCL]

{{Commonscat|Batten disease}}

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== Siehe auch ==
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*[[NCL-Stiftung]]
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*[[Canine Ceroid-Lipofuszinose]]
⚫
* [http://www.ncl-deutschland.de/nclwas.html NCL - Was ist das? bei ncl-deutschland.de]
* [http://www.ncl-netz.de/patienten_info.htm Patienteninfo bei ncl-netz.de]


{{Gesundheitshinweis}}
{{Gesundheitshinweis}}

Aktuelle Version vom 6. September 2024, 00:41 Uhr

Klassifikation nach ICD-10
E75.4 Neuronale Zeroidlipofuszinose
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Vorlage:Infobox ICD/Wartung {{{21BEZEICHNUNG}}}
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Die neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen (NCL), veraltet als Amaurotische Idiotie bezeichnet, sind eine Gruppe seltener, vererbter und bislang noch unheilbarer Stoffwechselkrankheiten, die in unterschiedlichen Formen und Altersstufen auftreten können. Sie gehören zu den lysosomalen Speicherkrankheiten. Umgangssprachlich wird NCL als Kinderdemenz bezeichnet.

Die Bezeichnung Neuronale Ceroid-Lipofuszinose (NCL) leitet sich ab von:

Gemeinsame Kennzeichen sind fortschreitender geistiger Abbau, Epilepsie sowie Degeneration der Netzhaut. Zugrunde liegt eine Ablagerung von Ceroid-Lipofuscin in Gehirn und Retina.[1]

Häufigkeit und Vererbung

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Die meisten Formen werden autosomal-rezessiv vererbt, lediglich die adulte Form CLN4 wird autosomal-dominant weitergegeben.

Die Krankheit tritt meist im Alter von 1 bis 8 Jahren mit einer maximalen Neuerkrankungsrate von 1:30000[2] Lebendgeborenen auf.

Krankheitsbild

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Histologischer Nachweis der kräftig violett angefärbten Abbauprodukte in den Nervenzellen (PAS)

Die Pathophysiologie der NCL ist noch weitgehend unbekannt. Gesichert ist, dass bei allen Formen die wachsartigen Ceroid-Lipofuszine – aus Fetten und Proteinen bestehende Abfallstoffe des Zellstoffwechsels – intrazellulär im Gewebe gespeichert werden. Dadurch wird das Zellklima toxisch, was zum Absterben der gesunden Zellen führt.

Anfangs äußert sich die Krankheit durch zunehmende Sehschwäche, die schließlich zur vollständigen Erblindung durch Schädigung der Netzhaut (Retinopathie) führt. Damit einhergehend treten bei den Betroffenen Halluzinationen, Epilepsie und Demenz auf. Letztendlich verliert der Patient sämtliche kognitiven und motorischen Fähigkeiten. Früher führte jede NCL-Form unweigerlich zum Tod und es waren lediglich palliative Behandlungsmethoden möglich. Seit Mai 2017 steht eine medikamentöse Therapie zur Verfügung, die zumindest das Fortschreiten der Krankheit in einem hohen Prozentsatz der Fälle aufhalten kann.[3]

Klassifizierung

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Früher richtete sich die Klassifizierung der NCL-Typen nach dem Manifestationsalter, entsprechend wurden Bezeichnungen wie infantile, spätinfantile oder juvenile NCL verwendet. Mittlerweile sind 10 NCL-Typen (CLN1-CLN10) bekannt, wobei die Typen CLN1 und CLN4 auch erst im Erwachsenenalter auftreten können.

Die moderne Klassifikation erfolgt auf genetischer Grundlage, die Nummerierung der einzelnen Typen (CLN1, CLN2 usw.) erfolgt dabei nach der historischen Reihenfolge der Entdeckung.

Typ Bezeichnung Manifestationsalter Ursache andere Bezeichnung(en)
CLN1 infantile NCL spätes Säuglingsalter, auch Erwachsenenalter Mutationen im PPT1/CLN1-Gen an Location 1p32 (für lysosomale Palmitoyl-Protein-Thioesterase)[4] Hagberg-Santavuori-Krankheit
CLN2 (klassische) spätinfantile NCL Kleinkindalter Mutationen im TPP1-Gen an Lokation 11p15.4[5][6] Jansky-Bielschowsky-Krankheit, Bielschowsky’s amaurotic idiocy, Bernheimer-Seitelberger Syndrom, Dollinger-Bielschowsky Syndrom
CLN3 (klassische) juvenile NCL Schulalter[7] Mutationen im CLN3-Gen an Lokation 16p11.2[8] Stengelsche Krankheit, Vogt-Spielmeyer-Stock-Krankheit (VSS), Batten disease, Morbus Batten
CLN4 adulte NCL (autosomal rezessiv oder dominant) Erwachsenenalter[9] Mutationen in den Genen PPT1/CLN1 an der Lokation 1p32 oder CTSD/CLN10 an der Lokation 11p15.5 Kufs-Syndrom, Batten-Kufs-Syndrom
CLN5 (finnische) spätinfantile NCL Kleinkindalter verschiedene Mutationen[10] Mutationen im CLN5-Gen an der Lokation 13q22.3[11]
CLN6 Indisch-iberische NCL Kleinkindalter Mutationen im CLN6-Gen an der Lokation 15q23[12]
CLN7 türkische NCL Kleinkindalter Mutationen im MFSD8-Gen an der Lokation 4q28.2[13]
CLN8 nordische Epilepsie Schulalter Mutationen im CLN8-Gen an der Lokation 8p23.3[14] Northern Epilepsy; Epilepsy, Progressive, With Mental Retardation; EPMR
CLN9 In Deutschland und Serbien vorkommend Schulalter [15]
CLN10 kongenitale CLN Neugeborenen-
Kleinkindesalter[16] 		Mutationen im CTSD/CLN10-Gen an Lokation 11p15.5 (lysosomale Protease Cathepsin D) Norman-Wood-Syndrom[17]

Diagnostik

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Die Diagnose ergibt sich aus der klinischen einschließlich der augenärztlichen Untersuchung und wird durch genetische Untersuchungen gesichert. Als bildgebendes Verfahren der Wahl gilt heute die Kernspintomographie. Diese dokumentiert eine Atrophie von Groß- und Kleinhirn, T2-Signalanhebungen der weißen Substanz und Ausdünnung der Hirnrinde.[18]

Arzneimitteltherapie

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Die biotechnisch hergestellte rekombinante Tripeptidyl-Peptidase-1 Cerliponase alfa[19] kann das bei CLN2 fehlende Enzym ersetzen, indem sie nach jeweils 14 Tagen über einen Katheter in den Liquorraum eingebracht wird (Lösung zur intracerebroventrikulären Infusion).[20] In der Europäischen Union wurde sie am 30. Mai 2017 unter dem Namen Brineura als Arzneimittel zugelassen.[21] Im Rahmen eines Härtefallprogramms hatte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte bereits im Juli 2016 ein Inverkehrbringen zur Behandlung von Patienten mit neuronaler Ceroid-Lipofuszinose Typ 2 (CLN2, Tripeptidyl-Peptidase-1-(TPP 1)-Mangel) gestattet.[22]
In einer internationalen, multizentrischen Studie konnte bei rund zwei Drittel der Patienten im Kindesalter der Krankheitsverlauf vollständig aufgehalten werden.[3] Die Therapiekosten betragen zurzeit (2018) 750.000 € im Jahr.[23] In Großbritannien wird die Übernahme der Kosten abgelehnt mit der Begründung, sie sei im Verhältnis zum Nutzen zu kostenintensiv.[24][25]

Geschichte

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Die Krankheit wurde erstmals 1826 von dem norwegischen Landarzt Stengel anhand von vier Geschwistern beschrieben und bis 1903 Stengelsche Krankheit genannt. Später war die Bezeichnung Batten-Krankheit (heute noch im englischen Sprachraum als batten disease geläufig) und Vogt-Spielmeyer-Stock-Krankheit (VSS, heute noch in Deutschland verwendet) üblich. Dass es sich um eine Stoffwechselerkrankung handelt, wurde 1939 nachgewiesen. Für die Fette und Proteine, die sich als Abfallstoffe in den Zellen anlagern, wurde 1963 die Bezeichnung Ceroid Lipofuscin Pigment geprägt. Im Jahr 1995 fand man heraus, dass ein Gendefekt – nämlich der Verlust eines Chromosomenabschnittes – ursächlich für die Erkrankung ist. Dass den Betroffenen ein lysosomales Enzym fehlt, welches für den Abbau von Abfallstoffen in den Zellen benötigt wird, ist seit 1998 bekannt.

Siehe auch

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Literatur

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  • Kurt Kallenbach (Hrsg.): Kinder mit besonderen Bedürfnissen. Ausgewählte Krankheitsbilder und Behinderungsformen (ISBN 3-89166-208-4)
  • Alfried Kohlschütter, Hans-Hilmar Goebel, Angela Schulz, Zoltan Lukacs: Die neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen. Demenzerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen. In: Deutsches Ärzteblatt, Heft 5, Februar 2005
  • M. N. Preising, B. Lorenz: Genetik der neuronalen Zeroidlipofuszinosen. In: Der Ophthalmologe: Zeitschrift der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft. Band 107, Nr. 7, Juli 2010, S. 612–615, doi:10.1007/s00347-009-2107-x, PMID 20532525 (Review).
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Einzelnachweise

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  1. ↑ Eintrag zu Ceroid-Lipofuszinose, neuronale. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten)
  2. ↑ Die Neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen
  3. ↑ a b Angela Schulz et al.: Study of Intraventricular Cerliponase Alfa for CLN2 Disease. In: New England Journal of Medicine, 2018; abgerufen am 25. April 2018. doi:10.1056/NEJMoa1712649
  4. ↑ Eintrag zu OBSOLET: Ceroid-Lipofuszinose, neuronale, infantile. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten)
  5. ↑ CLN2. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  6. ↑ NCBI: TPP1 tripeptidyl peptidase I. Abgerufen am 13. Dezember 2016.
  7. ↑ Eintrag zu OBSOLET: Ceroid-Lipofuszinose, neuronale, juvenile. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten)
  8. ↑ CLN3. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  9. ↑ Eintrag zu OBSOLET: Ceroid-Lipofuszinose, neuronale, adulte. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten)
  10. ↑ Eintrag zu OBSOLET: Ceroid-Lipofuszinose, neuronale, spät-infantile. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten)
  11. ↑ CLN5. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  12. ↑ CLN6. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  13. ↑ CLN7. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  14. ↑ CLN8. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  15. ↑ CLN9. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  16. ↑ Eintrag zu OBSOLET: Ceroid-Lipofuszinose, neuronale, kongenitale. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten)
  17. ↑ R. M. Norman, N. Wood: A Congenital Form of Amaurotic Family Idiocy. In: Journal of neurology and psychiatry. Band 4, Nummer 3–4, Juli 1941, S. 175–190, PMID 21611390, PMC 1089784 (freier Volltext).
  18. ↑ L. D’Incerti: MRI in neuronal ceroid lipofuscinosis. In: Neurological sciences: official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology. Bd. 21, Nr. 3 Suppl, 2000, S. S71–S73, PMID 11073231 (Review).
  19. ↑ pharmazeutische-zeitung.de: Cerliponase alfa, abgerufen am 8. Januar 2023.
  20. ↑ Gentherapie des Morbus Batten erzielt erste Erfolge bei Hunden. In: aerzteblatt.de. 12. November 2015, abgerufen am 17. November 2019.
  21. ↑ Find medicine. European Medicines Agency, abgerufen am 4. Juli 2017 (englisch).
  22. ↑ Härtefallprogramme/ Compassionate Use. (Memento des Originals vom 8. November 2017 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.bfarm.de Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte. Abgerufen am 13. Dezember 2016.
  23. ↑ Rainer Woratschka: Bis zu 750 000 Euro pro Patient. Preisschub bei Arznei alarmiert Krankenkassen. In: www.tagesspiegel.de. DER TAGESSPIEGEL, abgerufen am 30. Oktober 2018.
  24. ↑ Evaluation consultation document: Cerliponase alfa for treating neuronal ceroid lipofuscinosis type 2. NICE, abgerufen am 9. August 2018.
  25. ↑ Selina McKee: NICE deems Batten disease therapy too costly for NHS use In: Pharma Times, 13. Februar 2018. Abgerufen am 9. August 2018 
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