„Dabrafenib“ – Versionsunterschied
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Version vom 9. Februar 2014, 08:00 Uhr
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| Strukturformel | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Dabrafenib-Strukturformel | ||||||||||
| Dabrafenib | ||||||||||
| Allgemeines | ||||||||||
| Freiname | Dabrafenib | |||||||||
| Andere Namen |
| |||||||||
| Summenformel | C23H20F3N5O2S2 | |||||||||
| Kurzbeschreibung |
weiß bis leicht gefärbter Feststoff [1] | |||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||
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| Arzneistoffangaben | ||||||||||
| Wirkstoffklasse | ||||||||||
| Wirkmechanismus |
hemmt die BRAF-Kinase | |||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||
| Molare Masse | 519.56 g•mol−1 [1] | |||||||||
| Aggregatzustand |
fest | |||||||||
| Dichte |
1.443±0.06 g•cm−3 [1] | |||||||||
| Schmelzpunkt |
| |||||||||
| Siedepunkt |
653.7±65.0 °C (bei 760 mmHg) [1] | |||||||||
| Löslichkeit |
Löslich in DMSO (30 mg/mL bei 25 °C), H2O (<1 mg/mL bei 25 °C),Ethanol (<1 mg/mL bei 25 °C) [1] | |||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||
| ||||||||||
| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | ||||||||||
Dabrafenib [N-{3-[5-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-2-(2-methyl-2-propanyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl}-2,6-difluorobenzenesulfonamide] ist ein Arzneistoff der Gruppe der Kinase-Inhibitoren (BRaf-Inhibitor), der zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF V600E Mutationen eingesetzt wird. BRaf ist ein Vertreter der RAF-Familie , die zu den Serin/Tyrosin und Threonin –Proteinkinasen gehört. Sie spielen eine entscheidene Rolle im MAP-Kinase-Weg (Regulation der Embryogenese, der Zelldifferenzierung, des Zellwachstums und des Programmierten Zelltodes). Der Arzneistoff wird als Tafinlar® vermarktet ,die vom Pharmaunternehmen GlaxoSmithKline im Jahr 2009 geschützt und am 26. August 2013 von der EMA zugelassen wurde.
Synthese
Bei der Synthese[3] von Dabrafenib handelt es sich um eine 6 Stufige Reaktion:
Im ersten Schritt reagiert 3-Bromo-2-flouro-Benzoesäure mit Methanol in einer Sn2t-Reaktion. Dabei kommt es zunächst zu einer Protonierung des Carbonyl Sauerstoffatoms. Anschließend greift das Methanol nucleophil an das C-Atom der Säuregruppe an unter zwischenzeitiger Bildung eines tetraedischen Zustands. Anschließend wird Wasser abgespalten. Die Reaktion findet im schwefelsauren Milieu statt.Das dabei entstehende 3-Brom-2-Methylbenzoesäuremethylester reagiert im weiteren Schritt in einer SnAr-Reaktion mit Carbamidsäure-tert-butylester unter Einwirkung eines Palladium-Katalysators.[4] [1]
3-Amino-2-Methylbenzoesäuremethylester reagiert in der dritten Stufe mit 2,6-Difluorbenzoesulfonylchlorid in einer SN2-Reaktion.
Das Benzoesäuresulfonamid,N-[3-[2-(2-chloro-4pyrimidinyl)acetyl],2-fluorophenyl]-2,6-difluro reagiert mit 2,2-Dimethyl-Propanthioamid in einer Cyclisierungsreaktion.
Anschließend wird das Chlorid in einer SN2-Reaktion durch die Aminkomponente substituiert.
Pharmakologie
Wirkmechanismus
Dabrafenib führt als Inhibitor der BRaf-Kinase zu einer verminderten Aktivierung der MEK1/2 , die unter physiologischen Bedingungen durch die Raf-Kinase phosphoryliert und somit aktiviert wird. Da die MEK1/2 inaktiviert bleibt ist sie wiederum nicht in der Laage die ERK1/2 (Isoformen von MAP-K) zu phosphorylieren und somit die Kaskade weiter in Gang zu setzten. Dadurch können die kerneigene Transkriptionsfaktoren nicht mehr durch die MAP-Kinasen phosphoryliert werden und es kommt zum Abbruch der Transkription einer Vielzahl von Zielgenen, was eine hemmende Wirkung auf Zellproliferation, Zellwachstum und Differenzierung ausübt.[5] [6]
Dabrafenib inhibiert einige Subgruppen der BRAF-Kinasen mit in-vitro gemessenen IC50-Werten von BRAF V600E (0,65),BRAF V600K (0,5) und BRAF V600D (1,84).
Metabolismus
Dabrafenib wird hepatisch über CYP3A4 und CYP2C8 metabolisiert. Es entsteht Hydroxy-dabrafenib als Metabolit welches dann über CYP3A4 oxidiert wird zu Carboxy-dabrafenib. Carboxy-dabrafenib wird entweder biliär oder renal eliminiert oder zu Desmethyl-dabrafenib decarboxyliert, welches dann wieder über den Darm rückresorbiert wird. Desmethyl-dabrafenib wird anschließend über CYP3A4 metabolisiert.[7] [6]
Interaktion
Die Wirkung von Dabrafenib kann durch CYP3A4 induzierende Arzneistoffe vermindert werden, da Dabrafenib genau über dieses Enzym metabolisiert wird und effektive Konzentration dadurch abnimmt. Zu diesen Arzneistoffen gehören z.B Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin.
Ein erhöhter Spiegel von Dabrafenib könnte durch Arzneistoffe zu Stande kommen , die eine inhibierende Wirkung auf die CYP3A4-Verstoffwechslung haben. Beispiele dafür wären :Clarithromycin, Gemfibrozil, Ketoconazole. [6]
Nebenwirkungen
- Hyperkeratose
- Pyrexie
- Kopfschmerzen, Schwindel
- Arthralgie
- Haarausfall
Klinische Studie
In einer Phase 3-Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem metastasiertem Melanom und nachgewiesener BRAF-V600-Mutation mit Dabrafenib bzw. Dacarbazin, welches bei dieser Erkrankung als Standardtherapie eingesetzt wurde, behandelt:[8] Dabei hat sich herrausgestellt , dass bei der Behandlung mit Dabrafenib die Krankheitsprogression um 70% im Vergleich zu der Standardtherapie mit Dacarbazin verringert wurde. [9] Die progressionsfreie Überlebensrate (PFS) betrug bei Dabrafenib 5,1 Monate und bei Dacarbazin 2,7 Monate.
Die Gesamtansprechrate betrug 50% unter Dabrafenib und bei Dacarbazin 6%.[10]
Analytik
Reaktivitätsanalytik
Folin-Reaktion
- Nachweis von prim. aliphatischen sowie aromatischen Aminen
- Nachweis von sek. Aminen
Reaktion mit Ehrlichs-Reagenz
- dient der Identitätsprüfung von prim. aromatischen Aminen
Die primäre aromatische Aminstruktur reagiert in einer nucleophielen Adiition mit dem Ehrlichs Reagenz zu einer Schiffschen Base.
Weitere Nachweisreaktionen
- Isonitril-reaktion
- Diazo-Titration
- Reaktion mit Phenylisocyanat
Literatur
- Ernst Mutschler et al.: Mutschler - Arzneimittelwirkungen Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 10. Auflage. Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2012, ISBN 3-8047-2898-7.
Weblinks
Einzelnachweise
- ↑ a b c d e f g Arzneistoffinformation über SciFinder
- ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
- ↑ Tara R. Rheault, John C. Stellwagen, George M. Adjabeng : "Discovery of Dabrafenib: A Selective Inhibitor of Raf Kinases with Antitumor Activity against B-Raf-Driven Tumors" In: "American Chemical Society"
- ↑ Tara R. Rheault, John C. Stellwagen, George M. Adjabeng : "Discovery of Dabrafenib: A Selective Inhibitor of Raf Kinases with Antitumor Activity against B-Raf-Driven Tumors" In: "American Chemical Society"
- ↑ http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/sbd-smd/drug-med/sbd_smd_2013_tafinlar_157590-eng.php
- ↑ a b c Drugbank
- ↑ Patent
- ↑ a b Tafinlar-Zusammenfassung
- ↑ Arzneimittelkomission
- ↑ Presseinformation GlaxoSmithKline