Tema 17. Degradación de Aminoácidos y Ciclo de La Urea

TEMA 17. Degradacin de aminocidos y ciclo de la urea.
Origen del
nitrgeno de la urea. Transaminasas y vitamina B6. Glutaminasa. Glutamato
dehidrogenasa. Glutamina sintetasa. Ciclo de la glucosa-alanina. Ciclo de la
urea. Regulacio
n del ciclo de la urea. Enfermedades metabo
licas relacionadas
con el ciclo de la urea. Rutas de degradacio
n y destino de las cadenas de los
aminocidos. Aminocidos glucognicos y cetognicos Destinos metablicos
de los aminocidos. Degradacin de la fenilalanina. Fenilcetonuria, tirosinemias,
alcaptonuria. Degradacin de aminocidos de cadenas ramificadas. Patologas
asociadas.
Jos C Rodrguez Rey

Departamento de Biologa Molecular
Curso 2015-2016
Metabolismo de los aminocidos
SINTESIS
~ 300 g/da
Aminocidos
disponibles
~ 100 g DEGRADACIN
~ 300 g/da
Intermedios del C Krebs

(Gluconeognesis) y
Acetil CoA (produccin de
energa)
Protenas
tisulares
Los aminocidos en el metabolismo energtico
Glucosa
Glucgeno
Lactato
Piruvato
Aminocidos
Acetil CoA
CO2 y Energa
(Ciclo de Krebs)
Cuerpos cetnicos
Acidos grasos
Icosanoides
Triacilgliceroles
Fosfolpidos
Catabolismo de los esqueletos carbonados de los aminocidos

Glucgeno
Pentosas-fosfato
Glucosa
Gly, Ala, Ser

Cys, Trp
Piruvato
Asn, Asp
Phe, Tyr
Ile, Phe,Tyr, Trp
C Cetnicos
Acetil CoA
Citrato
OAA
Fumarato
Val, Ile, Thr, Met
Ciclo de
Krebs
Succinil
-CoA
Cetognicos y glucognicos:
Isocitrato
-cetoglutarato
Glu
Ile, Phe, Tyr, Trp

Slo glucognicos:
Gly, Ala, Val, Pro,
Ser, Thr
Cys, Met,
Asp, Asn, Glu, Gln
His, Arg
Slo cetognicos: Leu, Lys
Lys, Leu
Acidos
Grasos
NADH
+
CO2
+
H 2O
Arg, His, Gln, Pro
Molculas de excrecin del amonaco/amonio en animales terrestres*
Formas de
excrecin
de amonio en
animales terrestres
Urea
Mamferos
Sntesis heptica
Requiere el
transporte de los
aminos al hgado
Acido rico
Reptiles
Aves
Friedrich Whler (1800-1882)
* Durante el ayuno el rin libera una pequea cantida de amonaco a la orina.
La formacin de carbamil fosfato es la primera reaccin del ciclo de la urea
Carbamil fosfato
sintetasa I
MATRIZ MITOCONDRIAL
Carbamil fosfato
Marks y cols. Basic Medical
Biochemistry
El carbamil fosfato se fusiona con la ornitina para dar Citrulina que abandona la
mitocondria
MATRIZ MITOCONDRIAL

Biochemistry
El aspartato es el donador del segundo amino de la urea

Biochemistry
La eliminacin de fumarato da lugar a la

formacin de arginina.

Biochemistry
La arginasa rompe la molcula de arginina para dar lugar a urea y ornitina

Biochemistry
Ciclo de la urea

Biochemistry
El Biciclo de Krebs: Conexin entre el ciclo de la urea y el de

los cidos tricarboxlicos
Marks y cols. Basic Medical Biochemistry
Regulacin del ciclo de la urea

Disponibilidad de sustrato
A largo plazo existe una induccin de enzimas por una dieta rica en protena
A corto plazo existe una regulacin alostrica de la CPSI
1. Los aminocidos se utilizan en los tejidos y la urea se forma en el

hgado
2. Hace falta un sistema de transporte no txico de grupos amino al
hgado. Se hace incorporando los grupos amino en las molculas de
Glutamina y Alanina.
3. El sistema necesita el intercambio de grupos amino entre diferentes
molculas (reacciones de transaminacin).
Reacciones de transaminacin: aminotransferasas

(transaminasas)
NH3+
H
COO- + C
R1
COO-
R2
OH
-2O P OCH
3
NH+ CH3
Piridoxina (Vit B6)
NH3+
COO- + C
R1
CH2OH
H OCH2
Aminotransferasa
COO-
R2
Grupo prosttico de las transaminasas,

unido covalentemente a una Lys del centro
activo
NH2
O
C
OH
-2O P OCH
3
NH+ CH3
Fosfato de
Piridoxal
(PLP)
CH2
OH
NH+ CH3
Fosfato de Piridoxamina
(PMP)
1.El grupo amino del aminocido desplaza a la lisina de la

cadena lateral de la base de Schiff con el grupo ceto del
fosfato de piridoxal
Rotura de la base de Schiff y

liberacin del cetocido conjugado
Mecanismo enzimtico tipo ping-pong de las aminotransferasas
La Alanina y la Glutamina, que se forman en reacciones en las que

interviene el glutamato son los aminocidos encargados de transportar los
grupos amino al hgado para la sntesis de urea
Cetocido conjugado
Gln Sintasa
aminocido
glutamato
Alfa- cetoglutarato
GPT
Alanina
Piruvato
Glutamina
La Glutamina Sintetasa es el enzima encargado de formar Glutamina en

los tejidos perifricos
ATP
+
H3N
ADP
NH4+
COO
COO
+H
CH
3N-
CH2
CH2
COO
Glutamato *
Pi
P O
+
H3N
CH
COO
CH
CH2
CH2
CH2
CH2
C
O
- Glutamil fosfato
(intermediario)
H2N
Glutamina
*El glutamato se ha formado previamente a partir de -cetoglutarato por

transaminacin
Aminocido + -cetoglutarato
-cetocido + Glutamato
El transporte de grupos amino al hgado en forma de piruvato est acoplado a un

ciclo de gluconeognesis
Otra vez a
travs del
glutamato !!!
Los enzimas Glutaminasa y la Glutamato deshidrogenasa liberan amonio en la

matriz mitocondrial del hgado
COO
+H
3N
- CH
CH2
NAD(P)+
NAD(P)H + H+
H2O
COO
-O
C
CH2
CH2
Glutamato Dehidrogenasa
CH2
COO
(GDH)
COO
Glutamato
(Matriz mitocondrial,
hgado, reversible,
puede usar NAD+ o NADP+)
H2O
C
H2N
- Cetoglutarato
COO
+ CH
H3N
CH2
CH2
CH2
NH4+
NH4+
COO
+
H3N CH
Glutamina
Glutaminasa
(Matriz mitocondrial,
Hgado, rin)
CH2
COO
Glutamato
Ya en el hgado los grupos amino se transfieren al Aspartato o forman

amonio libre para la reaccin de la carbamil fosfato sintetasa I
Piruvato
Glutamina
NH4
Alanina
+
Glutaminasa
glutamato
GPT
Glu DH
Alfa- cetoglutarato
GOT
Aspartato
Oxalacetato
NH4
+
Alfa- cetoglutarato
En la mayora de reacciones de transaminacin

interviene el par alfacetoglutarato- glutamato
Los niveles de las transaminasas ms frecuentes proporcionan

informacin clnica importante.
GPT / ALT
Ala + -cetoglutarato
Piruvato + Glutamato
GPT: Glutamato-Piruvato Transaminasa = ALT: Alanina Transaminasa

Ms especfica de dao heptico
GOT / AST
Asp + -cetoglutarato
Oxalacetato + Glutamato
GOT: Glutamato-Oxalacetato Transaminasa = AST: Aspartato Transaminasa

Valores normales en sangre: 2-40 mU /ml. Puede llegar a 1000 en casos de hepatitis viral,
cirrosis, isquemia cardiaca, hepatotoxicidad
Catabolismo de los esqueletos carbonados de los aminocidos

Glucgeno
Pentosas-fosfato
Glucosa
Gly, Ala, Ser

Cys, Trp
Piruvato
Asn, Asp
Phe, Tyr
Ile, Phe,Tyr, Trp
C Cetnicos
Acetil CoA
Citrato
OAA
Fumarato
Val, Ile, Thr, Met
Ciclo de
Krebs
Succinil
-CoA
Cetognicos y glucognicos:
Isocitrato
-cetoglutarato
Glu
Ile, Phe, Tyr, Trp

Slo glucognicos:
Gly, Ala, Val, Pro,
Ser, Thr
Cys, Met,
Asp, Asn, Glu, Gln
His, Arg
Slo cetognicos: Leu, Lys
Lys, Leu
Acidos
Grasos
NADH
+
CO2
+
H 2O
Arg, His, Gln, Pro
La fenilalanina hidroxilasa es una oxidasa de funcin mixta

Biochemistry
Degradacin de fenilalanina y tirosina

Phe hidroxilasa
(Tetrahidrobiopterina)
NH2
CH2 CHCOO-
CH2 CCOO-
||
Phe
Aminotransferasa
HO
HO
Tirosina
CG
COOHC
Cis
Dioxigenasa
(vitamina C)
Homogentisato oxidasa
HC
Glu
CCH2CCH2
OH
COO-
Maleil Acetoacetato
HO
O
CH3CCH2COO-
-OOC
CH
HC
CH2COO-
cido Homogentsico
Isomerasa
Trans
p-Hidroxifenilpiruvato
Fumarilacetato hidrolasa
Acetoacetato
C CH2CCH2COOO
Fumaril Acetoacetato
-OOC
CH
HC
COO-
Fumarato
Resumen de enfermedades por defectos en la ruta del catabolismo de fenilalanina
Albinismo
Melanina

Biochemistry
Fenilcetonuria (PKU)
NH2
NH2
CH2 CHCOO-
CH2 CHCOO-
Fenilalanina hidroxilasa
Fenilalanina
(SE ACUMULA)
Transaminasa
HO
Tirosina
O
Piruvato
CH2 CCOO-
Ala
Fenilpiruvato
(se acumula en sangre y orina)

1934 :Asbjorn Flling (en Oslo) detecta fenilpiruvato en la orina de dos gemelos con retraso mental
Posteriormente se encuentran ms positivos en gemelos lo que sugiere el carcter gentico de la enfermedad
Autosmica recesiva. En la poblacin general la frecuencia es de 1 cada 15.000 habitantes. Unas 20 mutaciones
diferentes ASIGNATURA DE GENETICA
Hasta que se estableci el escrining neonatal los enfermos de fenil cetonuria representaban un 1% de los
internos de instituciones psiquitricas (IQ medio 53%).
La base molecular del retraso mental de los enfermos PKU es desconocida
SE PUEDE CORREGIR SI SE DIAGNOSTICA PERINATALMENTE con tratamiento: dieta pobre (pero

no carente) de Phe IQ medio 93%
Errores congnitos del metabolismo Garrod, 1909
Alcaptonuria
Tyr
Oxidacin
espontnea
COOHC
HC
O
CCH2CCH2COO-
Oxidasa
OH
HO
Maleil Acetoacetato
Alcaptonuria
Compuesto
de color
negro
CH2COO-
cido Homogentsico
Nature Genetics 1996

volume 14 number 1 page 19
The molecular basis of alkaptonuria

Jos M. Fernndez-Can*,1, Begoa Granadino*,2, Daniel Beltrn-Valero de Bernab2, Mnica Renedo3,
Elena Fernndez-Ruiz3, Miguel A. Pealva 1 & Santiago Rodrguez de Crdoba 2
Departamento de Microbiologa Molecular and
Inmunologa, Centro de Investigaciones Biolgicas, Consejo Superior de Investigaciones Cientficas,
Velzquez 144, 28006-Madrid, Spain
3Unidad de Biologa Molecular, Hospital de la Princesa, Universidad Autnoma de Madrid, 28006-Madrid, Spain
1
2Departamento de
Degradacin de aminocidos alifticos ramificados

COO
+
H3N
H3N
CH
COO
CH
CH3CH
CH3CH
CH3
CH2
-CG
Valina
COO
CH
CH2
CH3CH
CH3
CH3
Leucina
Isoleucina
Aminocido ramificado Aminotransferasa
Glu
COO
COO
CH3CH
Cetoisovalerato
NAD+ + CoASH
CO2 +NADH + H+
SCoA
CH3CH
CH3
Isobutiril CoA
COO
C
CH3CH
CH2
CH3
CH3
Ceto Metil
Butirato
CH2
CH3CH
CH3
+
H3N
CetoIsocaproato
- Cetocido ramificado DH
= decarboxilasa + transacetilasa + lipoilDH
(complejo similar a Piruvato DH y CG DH)
SCoA
SCoA
CH3CH
CH2
CH2
CH3CH
CH3
CH3
2-Me- Butiril CoA
Isovaleril CoA
Degradacin de aminocidos alifticos ramificados
Acidemia metil malnica

Biochemistry
Conversin de propionil CoA en succinil CoA
Resumen de enfermedades congnitas del catabolismo de aminocidos

alifticos ramificados
Val, Leu, Ile

Alfa-cetocidos
Jarabe de Arce
(orina con olor a jarabe de arce)
- Cetocido ramificado DH
Acil-CoA
Propionil-CoA
Metil malonil-CoA
Acidemia metilmalnica
Succinil-CoA
Metabolismo de aminocidos en el perodo posabsorcin

Biochemistry
Metabolismo de aminocidos en el ayuno

Biochemistry
Funciones del metabolismo de glutamina en el rin
NH3 + H+
NH4+
La gluconeognesis proporciona
glucosa a las clulas de la
mdula renal.
Se ingres a un nio de 2 aos en el hospital. Su madre indic que vomitaba frecuentemente, especialmente despus
de las comidas. El peso y el desarrollo fsico del nio estaban por debajo de lo normal. Su cabello, aunque oscuro,
contena motas blancas. Una muestra de orina tratada con Cloruro Frrico dio un color verde caracterstico de la
presencia de fenilpiruvato. El anlisis cuantitativo de muestras de orina dio los siguientes resultados
Sustancia
Fenilalanina
Fenilpiruvato
Fenil-lactato
Concentracin
paciente, nM)
7,0
4,8
10,3
Concentracin
normal
0,01
0
0
Qu enzima puede ser deficiente?. Proponga un tratamiento

Por qu aparecen grandes cantidades de fenilalanina en la orina?
Cul es el origen del fenilpiruvato y fenil-lactato? Por qu esta ruta entra en juego si es habitualmente no
funcional?
Por qu el cabello del paciente contiene motas blancas?

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Jos C Rodrguez Rey

Metabolismo de los aminocidos

Intermedios del C Krebs

Los aminocidos en el metabolismo energtico

Catabolismo de los esqueletos carbonados de los aminocidos

Gly, Ala, Ser

Ile, Phe,Tyr, Trp

Val, Ile, Thr, Met

Ile, Phe, Tyr, Trp

Arg, His, Gln, Pro

Molculas de excrecin del amonaco/amonio en animales terrestres*

Friedrich Whler (1800-1882)

* Durante el ayuno el rin libera una pequea cantida de amonaco a la orina.

La formacin de carbamil fosfato es la primera reaccin del ciclo de la urea

Marks y cols. Basic Medical

El aspartato es el donador del segundo amino de la urea

Marks y cols. Basic Medical

La eliminacin de fumarato da lugar a la

Marks y cols. Basic Medical

La arginasa rompe la molcula de arginina para dar lugar a urea y ornitina

Marks y cols. Basic Medical

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El Biciclo de Krebs: Conexin entre el ciclo de la urea y el de

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

Regulacin del ciclo de la urea

1. Los aminocidos se utilizan en los tejidos y la urea se forma en el

Reacciones de transaminacin: aminotransferasas

Piridoxina (Vit B6)

Grupo prosttico de las transaminasas,

1.El grupo amino del aminocido desplaza a la lisina de la

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

Rotura de la base de Schiff y

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

Mecanismo enzimtico tipo ping-pong de las aminotransferasas

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

La Alanina y la Glutamina, que se forman en reacciones en las que

La Glutamina Sintetasa es el enzima encargado de formar Glutamina en

*El glutamato se ha formado previamente a partir de -cetoglutarato por

El transporte de grupos amino al hgado en forma de piruvato est acoplado a un

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

Los enzimas Glutaminasa y la Glutamato deshidrogenasa liberan amonio en la

Ya en el hgado los grupos amino se transfieren al Aspartato o forman

En la mayora de reacciones de transaminacin

Los niveles de las transaminasas ms frecuentes proporcionan

GPT: Glutamato-Piruvato Transaminasa = ALT: Alanina Transaminasa

GOT: Glutamato-Oxalacetato Transaminasa = AST: Aspartato Transaminasa

Catabolismo de los esqueletos carbonados de los aminocidos

Gly, Ala, Ser

Ile, Phe,Tyr, Trp

Val, Ile, Thr, Met

Ile, Phe, Tyr, Trp

Arg, His, Gln, Pro

La fenilalanina hidroxilasa es una oxidasa de funcin mixta

Marks y cols. Basic Medical

Degradacin de fenilalanina y tirosina

Resumen de enfermedades por defectos en la ruta del catabolismo de fenilalanina

Marks y cols. Basic Medical

(se acumula en sangre y orina)