NEFROTOXICIDAD Y NEFROPATA TXICA

JOHN MAURICIO LOPERA VARGAS, MD. INTERNISTA CENTRO DE TERAPIA RENAL HOSPITAL PABLO TOBN URIBE NEFRLOGO Universidad Pontificia Bolivariana

El vertiginoso desarrollo de la medicina actual ha conllevado a la creciente utilizacin de procedimientos diagnsticos y teraputicos que requieren de diferentes frmacos y sustancias con una carga de efectos secundarios, y cuyos componentes qumicos son potencialmente txicos a nivel sistmico, siendo algunos de ellos particularmente lesivos a nivel renal. Los riones son rganos con alta sensibilidad al dao por txicos debido al gran aporte sanguneo que reciben en relacin a su peso de 300 gramos y un flujo sanguneo de 420 ml/minuto por cada 100 gramos de mismo. Por otra parte, los mecanismos de concentracin urinaria crean altos niveles de sustancias en las porciones medular y papilar que favorecen las lesiones txicas. El trmino nefropata txica hace referencia a cualquier alteracin estructural y/o funcional del rin, desencadenada por la produccin endgena de sustancias resultantes del metabolismo o por estados de enfermedad; puede ser tambin el resultado de la ingesta, inhalacin, inyeccin o absorcin de un frmaco, una sustancia qumica o un agente biolgico potencialmente daino. Las nefrotoxinas, a su vez, inducen una gran variedad de sndromes clnicos relacionados -en gran medida- con el segmento especfico de la nefrona, afectado por el agente txico. En este sentido, la nefrotoxicidad debe entenderse como una

modalidad de trauma a nivel celular, donde la constante es una alteracin en el manejo de la energa y de los procesos bioqumicos fundamentales para la homeostasis y funcionamiento de las bombas en los diferentes segmentos de la nefrona, lo cual puede generar estados de hipoxia y apoptosis celular. En trminos generales, las sustancias txicas para el rin pueden desencadenar dos espectros clnicos de nefropata: aguda y crnica. La primera se caracteriza por una disfuncin tubular proximal, con el consiguiente desarrollo de un Sndrome del tipo Fanconi (trastorno en la homeostasis de aminocidos, glucosa y electrolitos), alteraciones en la estructura mitocondrial y presencia de cuerpos de inclusin nucleares y citoslicos. El segundo espectro clnico se caracteriza por presentar cambios irreversibles que tpicamente se acompaan de fibrosis intersticial con hiperplasia y atrofia tubular, que llevan a enfermedad renal avanzada. Se conoce una gran variedad de agentes txicos para el rin de naturaleza y estructura qumica heterognea, los cuales pueden ser adquiridos por el organismo desde el exterior (nefrotoxinas exgenas) o metabolismo interno (nefrotoxinas endgenas). La principal expresin clnica de estas alteraciones en la homeostasis renal es la Insuficiencia Renal Aguda (IRA), aunque debe aclararse que la gran mayora de las exposiciones a sustancias nefrotxicas son autolimitadas y no alcanzan a tener repercusiones que desencadenen alguna signologa y/o sintomatologa en particular; pero de persistir el continuo y repetido contacto con la sustancia lesiva, esto se puede expresar meses o aos ms tarde como Enfermedad Renal Crnica (ERC) o causar Insuficiencia Renal Crnica (IRC), con la necesidad de alguna modalidad de terapia de reemplazo renal. Por lo anterior, y en aras de la practicidad, se pueden dividir las causas de nefropata txica en dos: endgenas o metablicas y exgenas. En esta revisin ser productos del

se har referencia a las causas ms frecuentes de nefropata txica, con sus caractersticas clnicas, fisiopatologas, estrategias de prevencin y tratamiento.

NEFROPATA TXICA ENDGENA / METABLICA

Ciertos elementos metablicos como algunos pigmentos (por ejemplo la mioglobina producida durante la rabdomiolsis, la hemoglobina liberada durante la hemlisis y la hiperbilirrubinemia por procesos colestsicos), el exceso de calcio y la hiperuricemia durante el proceso de lsis tumoral, los cristales de oxalato y las paraprotenas, entre muchos otros, pueden actuar como nefrotoxinas endgenas lesionando el rin. MIOGLOBINA La mioglobinuria es un ejemplo clsico de nefrotoxicidad endgena; este pigmento es una hemoprotena que se encuentra en el msculo cardiaco y estriado esqueltico, con un peso molecular de 17.800 daltons, que es libremente filtrada por el glomrulo, y por lo tanto, cuando se presenta una alteracin que produzca un exceso de liberacin de sta (trauma por aplastamiento, politraumatismo, quemaduras extensas, estatus epilptico, hipertermia, etc.), contribuye a la formacin de acmulos proteinceos dentro del lumen tubular, originando una obstruccin al flujo o lesionando directamente el epitelio tubular, lo que conlleva a una IRA que cursa con niveles sricos elevados de la enzima muscular creatinfosfoquinasa (CPK). El pilar del tratamiento es la correccin de la causa de base manteniendo al paciente bien hidratado, alcalinizando la orina con bicarbonato, y si es del caso forzar diuresis. El pronstico depende del estado renal previo y de la etiologa de la rabdomiolsis; pero en general, la IRA se recupera en ms del 90% de los pacientes.

HEMOGLOBINA Otra causa de nefropata txica endgena, de rara ocurrencia, es la hemoglobinuria, la cual desencadena una lesin tubular similar a la mioglobinuria. El principal problema con esta protena es que tiene un peso molecular de 65.000, que la hace de ms difcil filtracin glomerular. En el plasma se une a la haptoglobina formando un complejo no filtrable a nivel glomerular, y slo cuando la capacidad de unin a la haptoglobina se satura, sta puede llegar a ser filtrada por los glomrulos. Las condiciones fisiopatolgicas que pueden desencadenar este tipo de toxicidad renal son todas las que lleven a hemlisis intravascular masiva tales como: incompatibilidad ABO durante una transfusin sangunea, anemia hemoltica autoinmune, crisis de clulas falciformes, disfuncin de una vlvula mecnica protsica, etc. MIELOMA MLTIPLE El mieloma mltiple es una entidad clnico patolgica que puede desencadenar IRA e IRC, atribuibles a varios mecanismos como por ejemplo acmulos intraluminales de protenas y paraprotenas, lo que se ha denominado rin de mieloma. Este ltimo es la expresin clnica del depsito de cadenas ligeras, gammaglobulinas y la coexistencia de hipovolemia, hipercalcemia, nefrocalcinosis y nefropata por cido rico. Los acmulos mencionados son ricos en protenas de Tamm Horsfall y cadenas ligeras, siendo estas ltimas reabsorbidas en el tbulo proximal por un mecanismo saturable; por esto, cuando hay un exceso de filtracin de estas cadenas, aparecen en la orina lo que se conoce con el nombre de proteinuria de Bence Jones. El proceso patofisiolgico es muy similar a lo anotado para mioglobina y hemoglobina de obstruccin al flujo secundario a los depsitos endoluminales y

toxicidad directa sobre las clulas tubulares epiteliales que desencadena hipoxia y apoptosis. Para la prevencin y tratamiento de esta nefropata se pueden utilizar varias medidas como una adecuada hidratacin, correccin de la hipercalcemia secundaria, alcalinizacin de la orina e induccin de diuresis con la administracin de soluciones hipotnicas. Los diurticos de asa como la furosemida deben usarse con precaucin pues aumentan los niveles de sodio y calcio en el tbulo distal, especialmente en estados de hipovolemia. La colchicina se ha utilizado debido a que previene la formacin de acmulos intraluminales actuando especficamente en la protena de Tamm Horsfall. CIDO RICO Ocasionalmente, la hiperuricemia est asociada con el desarrollo de ERC, aunque es difcil establecer si los niveles sricos elevados de cido rico reflejan la causa o la consecuencia de una disfuncin renal. Desafortunadamente no hay trabajos aleatorizados o controlados prospectivos con respecto a si el tratamiento de la hiperuricemia afecta la progresin de la falla renal. En algunos casos los pacientes con ERC e hiperuricemia tienen demostradas lesiones histolgicas por cristales de urato en la corteza renal, mdula o papila renal con importante reaccin inflamatoria; el problema es que no hay claridad si este proceso contribuye a la disfuncin renal, es consecuencia de la injuria, o es un epifenmeno. A la luz de la medicina basada en la evidencia no hay trabajos aleatorizados o prospectivos controlados que demuestren el beneficio del tratamiento de la hiperuricemia en trminos de progresin de enfermedad renal.

LSIS TUMORAL La destruccin rpida y masiva de las clulas tumorales puede desencadenar IRA, que se caracteriza por hipocalcemia aguda o por hiperfosforemia e hiperkalemia con hipercalcemia. Durante este proceso se puede desencadenar una precipitacin de cido rico en el interior de los tbulos renales, principalmente en aquellos pacientes con linfoma o enfermedad mieloproliferativa, y caractersticamente se inicia despus del tratamiento con quimioterapia o radioterapia. El proceso es generalmente asintomtico a pesar que la concentracin srica de cido rico sobrepase los 15 mg/dl. Una herramienta til para el diagnstico es el parcial de orina, en donde se puede encontrar cristales de cido rico en el sedimento; sin embargo, el no hallarlos no descarta la toxicidad por esta sustancia endgena. Otra medida de utilidad es realizar la medicin del cociente cido rico/creatinina en muestra ocasional de orina, que de ser mayor de uno (1) indica una excrecin excesiva de cido rico. La manera ms eficiente de adelantarse a esta forma de nefrotoxicidad en un paciente que ser sometido a quimioterapia o radioterapia es garantizando un ptimo estado de hidratacin y euvolemia que logre un gasto urinario de 2.5 a 3 litros/da, alcalinizar la orina con bicarbonato de sodio con un pH urinario objetivo de 6.5 y administrar Allopurinol 500 mg/da. En caso de IRA podra ser necesaria la hemodilisis, adems de las medidas mencionadas. El pronstico de estos pacientes depende fundamentalmente de su enfermedad neoplsica de base, y de la presencia o no de enfermedad renal previa.

NEFROPATA TXICA EXGENA

A diferencia de la endgena, este tipo de nefrotoxicidad es la ms comn en todo el mundo, y cada vez gana ms terreno por la creciente disponibilidad de nuevos agentes antimicrobianos e inmunosupresores, adems del aumento en la

frecuencia de enfermedades cardiocerebrovasculares que requieren tcnicas invasivas de diagnstico y tratamiento que utilizan medios de contraste, todos ellos potencialmente lesivos para la clula renal. ANTIBACTERIANOS Clsicamente ste es el grupo de frmacos que representa la causa ms frecuente de toxicidad renal, y cuya expresin clnica es una Nefritis Tbulo Intersticial (NTI) cuando son del tipo betalactmicos, y falla renal aguda cuando son del tipo aminoglicsidos por toxicidad directa sobre el epitelio tubular. En este sentido vale la pena diferenciar el efecto txico de cada uno de ellos por separado. Penicilinas y Cefalosporinas Los efectos nefrotxicos de este grupo de antibiticos son realmente poco frecuentes, y cuando aparecen se expresan clnicamente como una NTI aguda debido a hipersensibilidad. La presentacin tpica de enfermedad aguda tubulointersticial es la de una disminucin repentina de la funcin renal, que se produce con ms frecuencia en un paciente asintomtico que acaba de pasar un proceso infeccioso tratado con alguno de estos frmacos. El paciente puede presentar signos y sntomas clsicos de un proceso alrgico como erupcin cutnea maculopapular, fiebre y eosinofilia. Cuando se evala la presencia individual de cada uno de estos hallazgos descritos, se ha encontrado que la erupcin puede estar hasta en el 50% de los casos, la fiebre en el 75% y la eosinofilia en el 80%; no obstante, la trada completa aparece en menos del 33% de los casos. La evolucin de la NTI aguda a una IRA suele durar desde varios das hasta semanas; sin embargo, la IRA suele ser brusca, especficamente en pacientes reexpuestos al agente nefrotxico. Este tipo de NTI es ms frecuente en adultos jvenes con una relacin hombre/mujer de 3:1, y su diagnstico es clnico-

patolgico, aunque no suele requerirse la biopsia para su diagnstico. Un parcial de orina brinda suficiente informacin para corroborar la presuncin diagnstica, pues el 75% cursan con proteinuria y hematuria microscpica, y hasta 44% con hematuria macroscpica. El hallazgo de eosinfilos en el sedimento urinario apoya el diagnstico, y stos se observan mejor con la tincin de Hansel; a pesar de ello, la ausencia de eosinofiluria no debe descartar el diagnstico de NTI aguda por penicilinas y/o cefalosporinas. Los niveles sricos de creatinina (Cr) suelen estar aumentados, y con frecuencia hacen sospechar IRA. La magnitud de la proteinuria en la NTI aguda en ms del 90% de los casos es menor de 2 gr/da, y los rangos nefrticos se observan cuando existe nefropata de base. Muchas caractersticas de la historia clnica, presentacin, parcial de orina y del laboratorio pueden sugerir el diagnstico de NTI aguda por betalactmicos, pero ninguna es caracterstica; adems, el diagnstico definitivo slo se puede establecer con certeza por biopsia renal. Afortunadamente la mayora de los casos mejoran al suspender el antibitico, y en menos del 2% se suceden secuelas renales. La utilidad de los esteroides no ha demostrado modificar el curso de la enfermedad excepto cuando se produce una glomerulonefritis rpidamente progresiva, la cual es extremadamente infrecuente en este marco. Aminoglicsidos Este grupo de antibiticos que est conformado por la neomicina, gentamicina, amikacina, estreptomicina, tobramicina y netilmicina tiene como mecanismo de accin principal la unin al ribosoma 30S bacteriano de manera irreversible, alterando la sntesis proteica de la pared bacteriana; adems poseen molculas catinicas que se unen a la membrana externa bacteriana y generan fisuras de la misma logrando dos efectos directos: aumento en la captacin de la droga por la

bacteria, as como favorecimiento de la salida del contenido celular, y por tanto la muerte bacteriana. Estos agentes bactericidas tienen como efecto adverso principal la nefrotoxicidad, la cual ha aumentado desde su introduccin en el decenio final de los sesenta, cuando era del 3%, y alcanza cifras del 20% para la dcada de los noventa sin lograr impacto en su reduccin hasta el momento. El porcentaje de pacientes que desarrollan nefrotoxicidad se incrementa proporcionalmente con la duracin del tratamiento, alcanzando un 50% a las dos semanas de su utilizacin. Los mecanismos fisiopatolgicos que se han descrito para el desarrollo de toxicidad por aminoglicsidos estn claramente dilucidados. Debido a su alta carga bsica atraviesan mal las membranas celulares, se unen de manera mnima a las protenas y su aclaracin es renal. De todos los tejidos del organismo la corteza renal se destaca por su capacidad para concentrar los aminoglicsidos en mucha mayor medida que el plasma. Estos medicamentos se eliminan por filtracin glomerular, pero una fraccin se acumula en las clulas tubulares proximales donde son captadas por los fosfolpidos del borde en cepillo, siendo ste un mecanismo saturable. Una vez se saturan los trasportadores renales las concentraciones pico no deben producir mayor acumulacin renal. Al llegar a las clulas favorecen la desintegracin de lisosomas y alteran el metabolismo de los fosfolpidos, lo cual puede llevar, en ltima instancia, a muerte celular y desprendimiento de stas hacia la luz tubular formando cilindros granulosos. Adems de este efecto tambin se ha descrito la vacuolizacin citoplasmtica y edema mitocondrial que generan apoptosis celular. Las concentraciones renales pueden oscilar entre 5 a 50 veces ms que a nivel plasmtico y aumentar la vida media hasta en 100 horas, por lo que se tiende a su acumulacin con las dosis repetidas que favorecen en ltima instancia los efectos txicos.

Se ha observado menos acumulacin de aminoglicsidos a nivel cortical en los modelos animales que reciben dosis nicas diarias. Este beneficio podra deberse a las concentraciones nadir ms bajas (cuando se comparan con dosis mltiples), lo que favorece la salida de la droga de las clulas tubulares renales. En la tabla 1 se relacionan las caractersticas clnicas de la nefrotoxicidad inducida por los aminoglicsidos. Tabla 1 CARACTERISTICAS CLNICAS DE LA TOXICIDAD POR AMINOGLICSIDOS - Insuficiencia renal aguda no oligrica. - Disfuncin tubular proximal. * Enzimuria, glucosuria y proteinuria de bajo grado. - Hipomagnesemia, hipocalcemia y hipokalemia. - Recuperacin de la funcin renal en las siguientes semanas. Existen dos factores que favorecen la aparicin de nefrotoxicidad por aminoglicsidos: la frecuencia de las dosis y las concentraciones ms bajas del frmaco. Otros factores de riesgo para que aparezca la toxicidad renal son listados en la tabla 2. Tabla 2 RIESGO ELEVADO
EDAD AVANZADA. SEXO FEMENINO. ENFERMEDAD RENAL DE BASE. DURACIN DE LA TERAPIA MAYOR DE 10 DIAS. DISMINUCIN DEL VOLUMEN CIRCULANTE. HEPATOPATIA. ADMINISTRACIN SIMULTNEA DE OTROS

NEFROTXICOS: AINE, ANFOTERICINA B, CISPLATINO, CICLOSPORINA, MEDIOS DE CONTRASTE.

La prevencin es la mejor manera de combatir los efectos nefrotxicos de los aminoglicsidos, y en este sentido se sabe que la toxicidad depende directamente de la dosis y duracin de administracin. As, la nefrotoxicidad es ms probable cuando se administran dosis elevadas de aminoglicsidos durante perodos prolongados, o bien cuando las dosis habituales se aplican a pacientes con alteracin de la funcin renal que tienen menor capacidad de excrecin de los frmacos. Por lo anterior, el objetivo del tratamiento es encontrar la dosis menor, y por el tiempo ms corto posible, que logre la curacin clnica. Se recomienda que antes de utilizar estos frmacos se conozca la funcin renal del paciente y monitorizar la misma cada 48 horas con BUN y creatinina srica; tambin se debe evitar la administracin concomitante de otros nefrotxicos y mantener el estado de euvolemia. En el supuesto caso que el microorganismo causante del proceso infeccioso slo sea sensible a este grupo de antibiticos y el paciente tenga ERC ya conocida, se debe ajustar la dosis de acuerdo con la Tasa de Filtracin Glomerular (TFG) referenciada en la tabla 3. Tabla 3 AMINOGLICOSIDO > 50-90 AMIKACINA GENTAMICINA ESTREPTOMICINA 60-90% C/ 12 h. 60-90% C/ 8-12 h. 50% C/ 24 h. TFG EN ml/min. 10-50 30-70% C/ 12-18 h. 30-70% C/ 12h. C/ 24-72 h. < 10 20-30% C/24-48 h. 20-30% C/24-48 h. C/ 72-96 h.

Vancomicina

Este antibitico, aislado en 1956 a partir de un actinomiceto (Streptomyces orientalis), hace parte del grupo de los glucopptidos y constituye una de las pocas alternativas para el tratamiento de infecciones Enterococcus causadas resistentes por a Staphylococcus aureus meticilino resistente,

ampicilina, Corynebacterium jeikeium y cepas de Streptococcus pneumoniae con resistencia de alto nivel a los betalactmicos. Su mecanismo nefrotxico no es bien conocido, pero se postula que produce una alteracin en el transporte de cationes orgnicos a travs de la membrana basolateral, alterando directamente las mitocondrias. La incidencia de reacciones txicas, en particular a nivel renal, ha disminuido en la medida que se han desarrollado mejores procesos de manufacturacin y se han definido mejor los esquemas de dosificacin. La incidencia de nefrotoxicidad alcanza un 5% cuando es utilizado como nico frmaco, pero cuando se combina con aminoglicsidos puede alcanzar hasta un 35%. Cuando hay necesidad de utilizarlo en pacientes con ERC conocida se recomienda ajustarlo de acuerdo con la TFG, como se explica en la tabla 4.

TABLA 4 Aclaramiento de creatinina - ml/min > 80 65 - 80 50 - 64 35 - 49 21 - 34 9 -19 Intervalo de dosis en horas 1 gramo cada 12 horas. 1 gramo cada 12 18 horas. 1 gramo cada 24 horas. 1 gramo cada 24 36 horas. 1 gramo cada 48 horas. 1 gramo cada 72 96 horas.

Sulfamidas Fueron los primeros agentes antibacterianos empleados en el tratamiento de las infecciones en el hombre, marcando un hito de la teraputica anti - infecciosa. Son antimicrobianos sintticos de amplio espectro, con actividad frente a una gran variedad de microorganismos grampositivos y gramnegativos, pero con posterior desarrollo de amplia resistencia. En los ltimos 20 aos el uso de altas dosis de estos medicamentos para tratar infecciones de tipo oportunista relacionadas con la pandemia del VIH/SIDA ha desencadenado un aumento en la probabilidad de efectos txicos renales.

Las sulfamidas de eliminacin rpida (sulfsoxasol y sulfametizol) tienen una semivida ms corta (4-7 h). La semivida de las de eliminacin media (sulfametoxazol y sulfadiazina) es de 11-24 h, mientras que las de eliminacin lenta, como sulfametoxipiridazina, tienen una semivida de 24-60 h, y las de eliminacin muy lenta como sulfadoxina > 60 horas. Se eliminan principalmente por va urinaria, parte sin metabolizar y parte en forma de conjugados. Son parcialmente filtradas por el glomrulo y excretadas por los tbulos donde parte puede ser reabsorbida. Los compuestos altamente solubles tienen un aclaracin muy alta y son rpidamente eliminados por la orina, alcanzando en ella concentraciones elevadas. Por el contrario, los compuestos con aclaramientos muy bajos (sulfadoxina) mantienen sus niveles plasmticos durante largos perodos y su concentracin en orina es muy baja; por tanto, en caso de disfuncin renal, la dosis debe ser ajustada. Los casos de nefrotoxicidad inducida por sulfonamidas se comportan como una NTI aguda, y en los pacientes con orina cida (pH < 5.5) se pueden precipitar desencadenando obstruccin tubular, arrojando como consecuencia una nefropata obstructiva intratubular aguda. La mejor forma de prevenir su aparicin es aumentar la ingesta de lquidos durante el tratamiento y mantener una orina alcalina. Anfotericina B Es un agente antimictico descubierto en 1956 a partir de una cepa de Streptomyces nodosus. Pertenece a la familia de los antibiticos macrlidos polinicos, cuya caracterstica es la escasa hidrosolubilidad y marcada toxicidad parenteral. Su mecanismo de accin depende, en parte, a su unin a la fraccin esterol, en particular al ergosterol, que est en la membrana de los hongos sensibles formando poros en la membrana celular, incrementando su

permeabilidad y permitiendo la salida de molculas pequeas, y por ltimo causando la muerte del agente infeccioso. Su uso se ha extendido por el alto nmero de infecciones fngicas en pacientes inmunosuprimidos y con VIH/SIDA, y por tanto se han aumentado sus efectos nefrotxicos que son producto de un dao directo en el tbulo distal, que caractersticamente desencadena una disminucin en la capacidad de concentracin urinaria, acidosis tubular renal distal con prdida de potasio y magnesio. Adems, produce un incremento de la permeabilidad celular a nivel de la membrana plasmtica e hipoperfusin asociada a vasoconstriccin renal. En casi todos los pacientes que reciben este frmaco se observa elevacin de los niveles sricos de Cr, que suelen normalizarse al disminuir la dosis o al suprimirlo. El principal factor de riesgo para la toxicidad es la deplecin de sodio e hipovolemia subsecuente; por esto, la mejor forma de prevenirla es la adecuada hidratacin antes, durante y despus de su administracin (500 cc de solucin salina 0.9% antes y despus); evitar el uso concomitante de otros nefrotxicos como aminoglicsidos, medios de contraste, cisplatino; utilizar la nueva preparacin de la molcula de tipo liposoluble y en infusin continua. Estas medidas reducen el riesgo de nefrotoxicidad en un 26 30%. ANTIVIRALES Aciclovir Activo in vitro e in vivo contra los tipos 1 y 2 de herpes virus, y el virus de la varicela zoster. Su toxicidad es baja para las clulas infectadas del hombre, pero cuando se administra por va intravenosa con dosis de 500 mg/m2 puede producir nefrotoxicidad. El aciclovir se excreta por el rin por procesos de filtracin glomerular y secrecin tubular. Debido a su escasa solubilidad en orina puede producir precipitados intraluminales tubulares que obstruyen el flujo urinario.

El cuadro clnico es el de una IRA no oligrica acompaada de nuseas, dolor lumbar y hematuria. En el parcial de orina, cuando se evala el sedimento urinario bajo luz polarizada, se pueden observar cristales en forma de aguja. La interrupcin del tratamiento permite la recuperacin renal, y como ya se ha mencionado para otros frmacos, un factor de riesgo que facilita la nefrotoxicidad es la hipovolemia. Foscarnet Es un agente antivrico dotado de un amplio espectro de actividad, de modo que inhibe a todos los virus humanos conocidos del grupo herpes: virus herpes simple tipo 1 y 2, virus 6 del herpes humano, virus varicella-zster, virus Ebstein-Barr y citomegalovirus (CMV); este ltimo de alta frecuencia en pacientes con trasplante de rgano slido y en los pacientes con VIH/SIDA. El rin es el nico rgano de excrecin, observndose efectos nefrotxicos hasta en un 66% de los pacientes. El mecanismo de lesin a nivel renal no est claro, pero uno de los mecanismos postulados para tal efecto es la necrosis tubular proximal. Adems se ha descrito hipocalcemia, hiperfosfatemia y aumento de la paratohormona como consecuencia de depsito del frmaco a nivel seo, que desencadena liberacin de fsforo o inhibicin del cotransporte Na+/P en el tbulo proximal. Como ya ha sido mencionado con otros frmacos, la administracin de solucin salina al 0.9% antes y durante la administracin del medicamento disminuye los potenciales efectos nefrotxicos. Antirretrovirales y otros frmacos utilizados en VIH

Todos los antirretrovirales pueden presentar efectos adversos y toxicidad significativa que aparecen al inicio del tratamiento o a largo plazo. Es fundamental aprender a sospecharlos clnicamente y monitorizarlos. Su frecuente transitoriedad y carcter, en general leve a moderado pero ocasionalmente severo, siempre debe alertar a una deteccin precoz. El manejo adecuado de las reacciones adversas mejora la calidad de vida, y la adherencia a la terapia reduce las necesidades de cambio frecuente de antirretrovirales. En general, los efectos adversos desde el punto de vista renal son cristaluria (410%) y nefrolitiasis por precipitacin en los tbulos (Indinavir), que puede generar fibrosis intersticial y atrofia tubular, con la aparicin de IRC irreversible en algunos pacientes. Otro efecto de estos medicamentos es disfuncin tubular proximal en ms del 35% de los pacientes que reciben un nuclesido inhibidor de la transcriptasa reversa como el Adefovir. Debido a la polifarmacoterapia caracterstica de estos pacientes, se presentan, adems, interacciones medicamentosas cuyo conocimiento est en permanente actualizacin. Tambin pueden llevar a niveles teraputicos insuficientes de los antirretrovirales con la consiguiente aparicin de resistencia, as como a niveles txicos de los mismos o de frmacos concomitantes. Las enfermedades renales ocurren en un 10-30% de pacientes VIH y estn frecuentemente asociadas con abuso de drogas por va parenteral. La insuficiencia renal puede favorecer la aparicin de interacciones de frmacos nefrotxicos, o bien complicar su interpretacin cuando aparecen elevaciones en la creatinina srica. Otro hecho importante es que determinados frmacos, como la pentamidina, producen mayor nefrotoxicidad en pacientes VIH que en otros pacientes. Los frmacos nefrotxicos que son utilizados con mayor frecuencia en el paciente VIH

son

aciclovir,

aminoglicsidos,

anfotericina

B,

foscarnet,

pentamidina

vancomicina. En general, las interacciones de frmacos nefrotxicos estn poco estudiadas, limitadas en ocasiones a casos aislados y con resultados contradictorios en algunos artculos publicados. As, la combinacin de anfotericina B y aminoglicsidos puede producir un efecto txico aditivo para el rin, ya que ambos frmacos son nefrotxicos. Aun as no se pudo comprobar que la combinacin de ambos frmacos fuera la nica causa de la insuficiencia renal. En otro estudio con 63 pacientes, la nefrotoxicidad (creatinina srica > 2 mg/dl) se produjo slo en el 19% de los que recibieron aminoglicsidos (tobramicina o amikacina) y anfotericina B. Sin embargo, los pacientes con nefrotoxicidad tenan ms edad, niveles basales de creatinina srica ms altos y algunos de ellos reciban vancomicina. Esta baja nefrotoxicidad se relacion estadsticamente con el uso de administracin IV de sodio. En un estudio caso - control para identificar y cuantificar los factores de riesgo asociados a la nefrotoxicidad de la anfotericina B se observ que el uso concomitante de aminoglicsidos no increment ese riesgo y s lo hizo el uso de diurticos. Como se sabe, la toxicidad de la anfotericina B parece estar asociada con la deplecin de sodio, por lo que los diurticos pueden aumentar la nefrotoxicidad; por el contrario, la administracin de sodio mejora la funcin renal. Otra combinacin potencialmente nefrotxica es la de anfotericina B y pentamidina. En un estudio no controlado se describieron cuatro casos de falla renal aguda y de forma rpida en pacientes que reciban esta combinacin. La incidencia de nefrotoxicidad asociada a la pentamidina se evalu de forma retrospectiva en 37 pacientes VIH; 27 casos presentaron nefrotoxicidad asociada a

la pentamidina. Aunque cinco de estos pacientes reciban de forma concomitante otros agentes nefrotxicos (cuatro con AINEs y uno con aminoglicsidos) y 13 de ellos haban recibido previamente cotrimoxazol, no se pudo demostrar que la toxicidad fuera debida a un efecto sinrgico de estos frmacos. El aciclovir es tambin un frmaco nefrotxico por precipitacin intratubular de cristales, pudiendo desencadenar un fracaso renal agudo; aunque aumenta el riesgo de nefrotoxicidad, no hay estudios que demuestren una potenciacin con otros frmacos nefrotxicos utilizados en el SIDA. La posible nefrotoxicidad aditiva de la vancomicina con los aminoglucsidos ha recibido mayor atencin, habindose realizado numerosos estudios con resultados contradictorios. Un meta-anlisis de siete estudios revel que la nefrotoxicidad asociada a la combinacin de los dos antibiticos fue un 13,3% mayor que la terapia con vancomicina sola y un 4,3% mayor que la terapia con aminoglicsidos solos. Aunque los resultados son estadsticamente significativos, la relevancia clnica de este estudio se vio limitada por la duracin media de tratamiento antimicrobiano, la cual fue de 21 das en tres estudios. Se ha recomendado evitar la administracin concomitante de foscarnet con otros frmacos potencialmente nefrotxicos tales como pentamidina, aminoglicsidos o anfotericina B. En tres pacientes con SIDA tratados con foscarnet y anfotericina B se produjo insuficiencia renal a los cuatro das de iniciar ambos antimicrobianos. La anfotericina B, al disminuir la velocidad de filtracin glomerular, disminuye el aclaramiento del foscarnet, lo que origina mayores concentraciones de este antivrico. Se recomienda evitar la asociacin de ambos frmacos; si ello no es posible, se debe forzar la hidratacin y monitorizar la funcin renal.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)

Como grupo farmacolgico los AINEs son probablemente los medicamentos ms ampliamente prescritos en la prctica mdica. Debido al volumen de su utilizacin los efectos secundarios desencadenados son muy frecuentes, en especial los del tracto gastrointestinal, pero afortunadamente la incidencia de nefrotoxicidad secundaria a su uso es baja, considerndose estos medicamentos como seguros y bien tolerados. Los principales efectos de los AINEs sobre el rin se relacionan con la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas, particularmente la prostaciclina I 2 (PGI2), el tromboxano A 2 (TXA2) y la prostaglandina E 2 (PGE2). Estas sustancias ejercen sus efectos fisiolgicos en la zona donde se sintetizan, y en realidad constituyen autacoides ms que hormonas porque actan a nivel local y no a distancia. Las consecuencias fisiolgicas de esta inhibicin incluyen un incremento en el tono vascular y efectos antinatriurticos, antirreninmicos y antidiurticos. El efecto neto es un desbalance entre las fuerzas vasoconstrictoras y vasodilatadoras, que se traduce en varios sndromes renales listados en la tabla 5.

Tabla 5 SNDROMES RENALES ASOCIADOS AL USO DE AINEs - Insuficiencia Renal Aguda vasomotora. - Sndrome nefrtico con NTI. - Insuficiencia Renal Crnica. - Retencin de sodio. - Hiponatremia. - Hiperkalemia. - Nefritis Tbulo Intersticial.

Los pacientes con mayor riesgo de sufrir estas complicaciones son los que tienen disminucin del volumen sanguneo o del volumen arterial efectivo; entre stos se encuentran los que presentan sndrome de falla cardiaca, nefropata subyacente, edad mayor de 65 aos, estados de deshidratacin, sepsis, hipertensin arterial, tratamiento diurtico o estados que generen un tercer espacio (por ejemplo pancreatitis, quemaduras extensas). En la tabla 6 se listan los factores favorecedores de esta situacin. Tabla 6 FACTORES PREDISPONENTES A NEFROTOXICIDAD INDUCIDA POR AINEs - Sndrome de falla cardiaca. - Cirrosis. - Sepsis. - Hemorragia. - Tratamiento diurtico. - Hipotensin. - Insuficiencia Renal Crnica. - Glomerulonefritis. - Edad > de 65 aos. - Uropata obstructiva. - Hipoalbuminemia. - Disminucin del metabolismo heptico con prolongacin de la semivida del AINE. Por lo general, el anlisis del parcial de orina se encuentra normal en la mayora de los pacientes durante un deterioro agudo de la funcin renal; adems, la fraccin excretada de sodio FENA puede ser baja (< 1%).

Cuando el diagnstico se realiza en una fase temprana la IRA es reversible si se interrumpe el tratamiento con este grupo de frmacos y la necesidad de dilisis es menor del 5%. Igualmente, la hiperkalemia puede presentarse hasta en el 25% de los casos y se resuelve al suspender el medicamento. Otra forma de nefropata inducida por AINEs es la Nefritis Tbulo Intersticial (NTI), que puede ser causada por cualquier AINE. El mecanismo propuesto para sta es una respuesta de hipersensibilidad retardada, pero esto no explica el sndrome nefrtico frecuentemente observado sin presencia de lesin glomerular y para la cual se ha postulado un incremento de la permeabilidad vascular favorecida por la produccin de leucotrienos. Sus caractersticas ms importantes son listadas en la tabla 7. Tabla 7 CARACTERISTICAS CLNICAS DE LA NTI POR AINEs - Duracin de la exposicin desde cinco das hasta un ao. - Sntomas de hipersensibilidad 8%. - Eosinofilia 18%. - Eosinofiluria 0.5% - Proteinuria > 3.5 gr/24 horas hasta 90%. El desarrollo de IRC se produce generalmente por el uso prolongado, e implica la existencia de necrosis papilar. El tipo de AINE utilizado tiene escasa importancia porque todos los grupos son potencialmente nefrotxicos. Se crea que los inhibidores especficos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) permitiran tratar los sndromes dolorosos e inflamatorios, tanto agudos como crnicos, sin que aparecieran efectos txicos a nivel renal. Esta suposicin se basaba en la teora de que la enzima COX 2 era inducible, y que slo se localizaba en zonas

de inflamacin y no tena un papel importante en la homeostasis renal. Sin embargo, las pruebas existentes indican que la COX 2 se expresa de manera constitutiva en el tejido renal, y que puede tener una funcin muy significativa en el mantenimiento de la funcin renal en situaciones de dependencia de las prostaglandinas. El pronstico de la toxicidad renal por estos frmacos suele ser favorable, requiriendo, en muy pocas ocasiones, soporte dialtico con recuperacin en la funcin renal tras la suspensin del medicamento. Para prevenir los efectos txicos por AINEs se pueden implementar varias estrategias como clasificar al paciente de alto riesgo o no, y si el tratamiento con AINE es necesario en un paciente con hipoperfusin renal se deben utilizar las menores dosis, de vida media corta y por el menor tiempo posible. Independiente del AINE a utilizar se debe conocer la funcin renal basal y realizar como mnimo una Cr srica y potasio en los cinco primeros das de su utilizacin; evitar igualmente la administracin conjunta con otros frmacos nefrotxicos e interrumpir su administracin si se detectan signos de IRA, hipovolemia o trastornos metablicos.

NEFROPATIA POR ANALGESICOS

Esta forma de nefropata produce una ERC caracterizada por necrosis papilar y NTI crnica, y puede ser la causante hasta del 20% de las IRC en forma global. La enfermedad es 2 a 6 veces ms frecuente en mujeres con riesgo mximo hacia los 50 aos de edad. De manera caracterstica, los pacientes ingieren compuestos analgsicos diariamente (aspirina, fenacetina y cafena) por trastornos comunes como cefalea o dolores musculares, y la nefropata aparece luego de un consumo acumulado de 2 a 3 kgs del frmaco.

Este grupo de pacientes muestra una disfuncin de predominio tbulo-medular, caracterizada por una capacidad de concentracin urinaria alterada, defectos en la acidificacin, y en ocasiones un estado de nefropata perdedora de sal. La proteinuria es escasa siendo tanto de origen glomerular como tubular. Otro dato que orienta a este tipo de nefrotoxicidad es la piuria estril; y si hay hematuria debe alertar para la bsqueda de un tumor urotelial que se puede presentar con el abuso de analgsicos. La enfermedad tiene una progresin lenta y silente; adems los pacientes no son concientes, o no reconocen que toman considerables dosis de analgsicos, y su incidencia cada vez va en aumento por la venta libre en farmacias y supermercados, la cual no es regulada y facilita la automedicacin.

AGENTES DE CONTRASTE RADIOLGICO

La nefropata por medio de contraste se define como la prdida de la funcin renal que ocurre 48 horas despus de la administracin de un agente de contraste, y que se manifiesta por un incremento en los niveles sricos de Cr de por lo menos un 25% con respecto al valor basal, en ausencia de otra causa identificable. Caractersticamente los niveles de Cr srica tienen un pico mximo a los 3 5 das despus de la administracin del agente, pero se puede presentar hasta en la primera semana pos administracin. La incidencia de este tipo de nefropata es muy variable, y los diferentes estudios han mostrado un rango entre el 3 al 26%, y la explicacin para ello es que depende del grupo de pacientes estudiados (pacientes con o sin Diabetes Mellitus o ERC conocida), y si fueron utilizadas o no medidas nefroprotectoras. Lo que est ampliamente demostrado es que en pacientes sanos estas sustancias no producen o ejercen mnimos efectos nefrotxicos, mientras que la incidencia de

toxicidad aumenta de forma proporcional al nmero de factores de riesgo predisponentes (tabla 8). Con respecto a la fisiopatologa de esta nefropata varios mecanismos lesivos parecen estar implicados, pero los ms claros son la vasoconstriccin renal prolongada y el efecto txico directo sobre las clulas tubulares; otros mecanismos postulados son de tipo inmunolgico, o por accin de precipitados de protenas intraluminales; disminucin del flujo sanguneo renal inducido por la viscosidad del medio de contraste y un incremento en la agregacin eritrocitaria que resulta en entrega disminuida de oxgeno a las clulas. Adems, estos agentes disminuyen la actividad de enzimas antioxidantes y favorecen la produccin de radicales libres de oxgeno. Distintos trabajos han demostrado un transitorio incremento en el flujo sanguneo renal 20 minutos despus de la inyeccin del medio de contraste, seguido de una prolongada disminucin del flujo sanguneo durante horas. Esto trae como consecuencia necrosis de las clulas epiteliales en la porcin ascendente delgada del asa de Henle en la mdula renal. Por otra parte se produce hipoxia medular por cortocircuitos del flujo sanguneo hacia la corteza. Otros eventos que contribuyen al dao renal son los cambios en la hemodinmica renal por un disparado incremento en la actividad de las sustancias vasoconstrictoras como vasopresina, angiotensina II, dopamina 1, endotelina y adenosina; a su vez, una disminucin en la actividad renal de sustancias vasodilatadoras como el xido ntrico y prostaglandinas. Tabla 8 FACTORES DE RIESGO PARA NEFROPTIA POR MEDIOS DE CONTRASTE - Relacionados con el paciente:

* ERC preexistente. * Diabetes Mellitus. * Edad > 65 aos. * Falla cardiaca. * HTA. * Disminucin del volumen circulatorio efectivo. * IAM. * Uso de baln de contrapulsacin artica. * Mieloma mltiple. - No relacionados con el paciente: * Osmolaridad y cantidad del medio de contraste (> 125 ml). * Administracin simultanea de otros nefrotxicos. Con respecto a la presentacin clnica se puede decir que es muy variable; el 80% de los pacientes tienen un aumento de la Cr srica en las primeras 24 horas despus de la administracin del agente contrastado, con un pico de incremento tpico hacia el segundo o tercer da pos administracin de la sustancia, retornando a las cifras basales hacia la segunda semana. La insuficiencia renal puede ser oligrica o no oligrica, siendo la segunda la ms frecuente en los pacientes con funcin renal previa normal. La mayor parte de los episodios de nefrotoxicidad inducida por contraste radiolgico tienen una gravedad leve, caracterizada por un incremento reversible de 1 3 mg/dl en el nivel srico de Cr; la dilisis no suele ser necesaria, excepto que el paciente agudice una ERC de base. La mejor estrategia que se puede implementar para evitar la nefrotoxicidad por medios de contraste se basa en la prevencin. Mltiples frmacos se han utilizado con este propsito: N acetilcistena, calcioantagonistas, dopamina, furosemida, pptido natriurtico atrial, bicarbonato y antagonistas del receptor de endotelina;

sin embargo ninguno de ellos ha superado la mejor intervencin que sigue siendo la hidratacin con solucin salina antes y despus de la administracin del agente contrastado. El estudio clsico en este sentido fue el realizado por Solomon y colaboradores; su protocolo consisti en la administracin de solucin salina 0.45% 1 ml/kg/hora 12 horas antes del procedimiento y 12 horas posterior al mismo, con adecuado nivel de evidencia. Otra de las estrategias recomendadas es la administracin de N acetilcistena que es una sustancia con propiedades antioxidantes; la dosis recomendada son 600 mg cada 12 horas las 24 horas previas a la administracin del agente contrastado y 24 horas pos procedimiento. Otros frmacos y estrategias preventivas especficas se mencionan en la tabla 9, as como en las referencias enumeradas al final del captulo. Tabla 9 OTROS FRMACOS Y SUSTANCIAS POTENCIALMENTE NEFROTOXICAS * Frmacos utilizados en trasplante - Ciclosporina. - Tacrolimus. * Antineoplsicos - Cisplatino, carboplatino. - Ciclofosfamida. - Estreptozotocina. - Semustina y carmustina. - Ifosfamida. * Metales pesados - Mitomicina C. - Plicamicina. - Metotrexate. - Citarabina. - Interleukina 2.

- Plomo. - Cadmio. - Mercurio. - Uranio. * Antirreumticos - Penicilamina. - Oro. * Hidrocarburos

LECTURAS RECOMENDADAS

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Evaluacin consultada

1. Cul de los siguientes factores influye en la alta sensibilidad del rin al dao por txicos: a. Bajo aporte sanguneo b. Presencia de mecanismos de concentracin urinaria c. Alto peso del rin en relacin con el flujo sanguneo d. Acumulacin de txicos en la corteza renal e. Dilucin de la concentracin de los medicamentos en el rin 2. Los cambios de fibrosis intersticial en el rin se observan en caso de: a. Nefropata desencadenada por sustancias exgenas exclusivamente b. Nefropatas agudas c. Nefropatas crnicas d. Nefropata con alteracin funcional del rin por sustancias endgenas nicamente e. Nefropatas reversibles con la suspensin del agente agresor 3. En caso de insuficiencia renal aguda por mioglobinuria, cul de las siguientes acciones est indicada: a. Restringir la ingesta de lquidos b. Alcalinizar la orina c. Administrar dosis altas de vitamina C d. Administrar colchicina

e. Administrar alopurinol 4. Cul de los siguientes antimirobianos muestra menor frecuencia de nefrotoxicidad, cuando se usa como monoterapia: a. Penicilinas y cefalosporinas b. Aminoglucsidos c. Vancomicina d. Sulfamidas e. Anfotericina B 5. Cul de las siguientes afirmaciones es cierta en cuanto a la nefrotoxicidad por AINEs: a. La incidencia de nefrotoxicidad secundaria es muy alta b. Los pacientes con mayor riesgo son los que tienen disminucin del volumen sanguneo o del volumen arterial efectivo c. Cuando se presenta hiperkalemia, es permanente aunque se suspenda el frmaco d. Los inhibidores especficos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) no tienen efectos txicos a nivel renal e. En casos de toxicidad renal por estos frmacos es frecuente la necesidad de soporte dialtico