Sulfamidas.

Diaminopirimidinas

Carmine Pascuzzo Lima SULFAMIDAS Las sulfamidas o sulfas fueron los primeros quimioterpicos eficaces empleados en el tratamiento de las infecciones en el hombre y, ms an, se trata de los primeros antimicrobianos utilizados con eficacia. Aunque la primera sulfamida (azosulfamida o prontosil) fue sintetizada por Domagk en la dcada de los treinta, el verdadero desarrollo de estos agentes se dio durante la segunda guerra mundial, debido a la gran necesidad de limitar las muertes de los soldados participantes, que

solan fallecer no tanto como resultado directo de las heridas recibidas, sino a consecuencia de las infecciones relacionadas. Mecanismo de Accin El cido flico es esencial para la sntesis de los cidos nucleicos y aunque las clulas de los mamferos requieren de su obtencin por la dieta, las bacterias pueden sintetizarlo a partir de la pteridina y el para-amino benzoato (PABA, ver figura), gracias a la enzima dihidropteroato

sintetasa. Esto implica que la inhibicin de esta enzima es un blanco farmacolgico especficamente dirigido contra las bacterias, que al menos tericamente no debera afectar al husped. Las sulfamidas son bsicamente derivados de la sulfanilamida, que es un anlogo estructural del PABA en el cual el grupo carboxilo es reemplazado por un grupo sulfonilo (SO2 NH2 ).

As pues, las sulfas actan como antagonistas competitivos del PABA, impidiendo la sntesis de dihidrofolato (ver esquema en pgina anterior); al no contar con este metabolito, la sntesis de cidos nucleicos se hace imposible y el desarrollo bacteriano resulta inhibido (efecto bacteriosttico). Clasificacin La clasificacin de las sulfas se basa en su duracin de accin, por lo que se tienen representantes de accin corta (sulfisoxazol, sulfametizol; vida media 7 horas), intermedia (sulfametoxazol,

sulfadiazina; vida media de 11 a 24 horas) y prolongada (sulfadimetoxina, sulfadoxina; vida media > 24 horas); al haber ciertos agentes con acciones especiales, pueden agregarse como grupos a las sulfas de accin g astrointestinal (sulfaguanidina, sulfatalidina, sulfasalazina) y a las de accin tpica (sulfadiazina argntica; ver Antispticos y Desinfectantes). La importancia de esta clasificacin es muy relativa, toda vez que solo algunos de los agentes mencionados tienen usos clnicos importantes. Farmacocintica Las sulfas pueden administrarse por varias vas, incluyendo la oral, la intravenosa y la tpica. Prcticamente todos los representantes pueden administrarse por va oral (biodisponibilidad variable; absorcin rpida), pero solo algunos suelen utilizarse por va intravenosa (sulfadiazina, sulfisoxazol, sulfadiazina, sulfametoxazol); la sulfadiazina argntica es el nico agente con usos tpicos relevantes. Representantes como la sulfazalazina tienen una absorcin insignificante tras su administracin oral, por lo que se usan solo cuando se desea una accin intraluminal en el tracto digestivo (agentes de accin gastrointestinal). Las sulfamidas tienen una amplia distribucin, logrndose buenos niveles en fluidos como el lquido sinovial, el pleural y el peritoneal, aunque en el lquido cefalorraqudeo la concentracin alcanzada puede ser relativamente baja. Estos frmacos pueden atravesar la barrera placentaria. La mayor parte de las sulfas se excreta por la orina, tanto en forma activa como bajo la forma de metabolitos (derivados de procesos de acetilacin y conjungacin). Como ya se indic, la rapidez de eliminacin de las sulfas es muy variable, con vidas medias que pueden encontrarse en un rango que va desde 4 a ms de 200 horas. Espectro Antibacteriano El espectro antimicrobiano de estos agentes bacteriostticos es muy amplio, pero en realidad no son de primera eleccin para el tratamiento de ninguna infeccin, aunque pueden serlo cuando se usan en combinacin con otros agentes como el trimetoprim (ver luego).

El espectro bsico original de estos agentes era sobre todo contra bacterias gram positivas (estreptococos, estafilococos y neumococos), pero la resistencia adquirida es en la actualidad bastante amplia (menor si se usan en combinacin). Entre otros organismos sensibles a las sulfamidas se encuentran los siguientes: Especies de Actinomyces, Nocardia e Histoplasma; Bacillus anthracis, Corynebacterium diphteriae y diversos Gram negativos (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Yersinia pestis, Brucella sp). Adems, las sulfamidas son activas contra distintos protozoarios, como el Plasmodium malariae y el Toxoplasma gondii (la sulfadoxina es un importante agente antimalrico, cuando se usa en combinacin con pirimetamina,). La resistencia a sulfamidas ha ido aumentando paulatinamente desde su introduccin y est dada por mltiples mecanismos, como por ejemplo la disminucin de la permeabilidad, la expulsin activa de la clula, las mutaciones en el gen de la dihidropteroato sintetasa y el desarrollo de vas matablica alternas para obtencin de folatos. Efectos Adversos Aunque no suelen ser graves, las reacciones adversas que ocurren con el uso de sulfas son bastante frecuentes. Entre estas se encuentran las reacciones de hipersensibilidad (exantema, fiebre, anafilaxia, etc.) y diversos trastornos digestivos (anorexia, nuseas, vmitos, diarrea). Las alteraciones hematolgicas (leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, agranulocitosis) no son frecuentes, pero en los pacientes con dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, existe riesgo importante de que se desarrolle anemia hemoltica. Puede haber alteraciones renales (cristaluria, hematuria, anuria, etc.). Puede haber manifestaciones de neurotoxicidad, como cefaleas, mareos y/o depresin. Aunque la toxicidad heptica de las sulfas es bastante baja, estos frmacos tienen la capacidad de desplazar a la bilirrubina de su sitio de unin en las protenas plasmticas, causando un aumento importante de los niveles de bilirrubina libre y por consiguiente un aumento del riesgo de kernicterus en el neonato (encefalopata txica). Por esta razn, no se recomienda usar sulfas durante el embarazo o la lactancia ni tampoco en neonatos y lactantes. Las sulfas pueden potenciar los efectos de los anticoagulantes y de los hipoglucemiantes orales, as como causar un aumento de la toxicidad de los diurticos tiazdicos, la fenitona y ciertos agentes uricosricos.

DIAMINOPIRIMIDINAS (TRIMETOPRIM) Las diaminopirimidinas, al igual que las sulfamidas, interfieren en el metabolismo del cido flico, pero lo hacen en un paso posterior, impidiendo la transformacin de dihidrofolato en tetrahidrofolato, por inhibicin de la enzima dihidrofolato reductasa (ver esquema de la primera pgina). A diferencia de lo que ocurre con la dihidropteroato sintetasa, la enzima dihidrofolato reductasa s est presente en los mamferos, pero la afinidad del trimetoprim por la forma bacteriana supera en 3-5 rdenes de magnitud a la que demuestra por la enzima humana. Aparte del trimetoprim, existen otras drogas con el mismo mecanismo de accin, como el tetroxoprim y la pirimetamina Farmacocintica El trimetoprim presenta una buena absorcin oral (cercana al 100 %), presentando una muy amplia distribucin, pasando incluso la barrera hematoenceflica y placentaria. Su eliminacin es bsicamente por metabolismo y su vida media es de unas diez horas. Espectro Antibacteriano El espectro antimicrobiano del trimetoprim es amplio y es prcticamente el mismo que el que se ha descrito para las sulfas, con buena accin contra bacterias gram positivas (Staphylococcus sp, Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium diptheriae) y ciertas bacterias gram negativas (Haemophilus influenzae; Brucilla; Yersinia enterocolitica; Escherichia coli; Vibrio cholerae; especies de Klebsiella, Salmonella, Shigella y Proteus). Reacciones Adversas Las manifestaciones de toxicidad ms frecuentemente reportadas para el trimetoprim son de tipo dermatolgico, como por ejemplo la dermatitis exfoliativa. Son tambin frecuentes los trastornos gastrointestinales (malestar epigstrico, n useas, vmitos). Las alteraciones hematolgicas

(trombocitopenia, e l ucopenia, anemia hemoltica, etc.) son raras a menos que el paciente presente factores de riesgo previos, como la deficiencia de folatos. El trimetoprim puede ocasionar un aumento moderado y transitorio de los niveles de enzimas hepticas y de bilirrubina., as como tambin de los niveles sricos de creatinina. Aunque se reporta neurotoxicidad (cefaleas, depresin, alucinaciones, etc.), estas manifestaciones podran depender ms de la sulfamida asociada. TRIMETOPRIM-S ULFAMETOXAZOL (COTRIMOXAZOL) Esta combinacin bloquea la formacin de cido flico en el microorganismo en dos pasos secuenciales, logrndose as un efecto sinrgico de inhibicin de la sntesis de ADN. Aunque en teora

podra usarse casi cualquier sulfa, el sulfametoxazol es el representante ptimo para la combinacin con el trimetoprim, toda vez que sus caractersticas farmacocinticas (incluyendo la vida media) son muy similares. Esta identidad farmacocintica no solo es til para lograr la administracin simultnea de los dos agentes, sino que tambin permite aporta su presentacin en el mismo preparado farmacutico (asociacin de trimetoprim y sulfametoxazol en una relacin que va de 1:5 a 1:20). Tanto la toxicidad como el espectro antimicrobiano son el resultado de la adicin de las caractersticas de cada agente individual, pero el riesgo de resistencia es menor. Los usos bsicos de esta combinacin estn dados por el tratamiento de infecciones urinarias (de eleccin), ciertas infecciones del tracto respiratorio (neumona, otitis media, bronquitis) u las infecciones por Pneumocystis carinii. PIRIMETAMINA Se trata de un frmaco cuyo mecanismo de accin es el mismo del trimetorpim, esto es, la inhibicin altamente selectiva de la dihidrofolato-reductasa, impidiendo la sntesis ulterior de tetrahidrofolato. La pirimetamina tiene una accin lenta, por lo que debe administrarse conjuntamente con otros agentes, como la sulfadoxina, (combinacin de eleccin para el tratamiento de la malaria cloroquina-resistente). BIBLIOGRAFA Aparicio P, Rodrguez E, Grate T, Molina R, Soto A, Alvar J. 2003. Teraputica antiparasitaria. Enferm Infecc Microbiol Clin;21(10):579-94. Azanza JR, Sdaba B, Mediavilla A, Flrez J. 2003. Quinolonas. Sulfamidas. Trimetoprima. Cotrimoxazol. Nitrofurantona. Antispticos. En: Flrez J, Armijo JA, Mediavilla A, ed. Farmacologa Humana, 4ta edicin. Masson. Barcelona. pp: 1169 - 86. Petri WA. 2001. Sulfonamides, trimethoprim-Sulfametoxasole, Quinoles, and Agents for Urinary Tract Infections. En: Hardman JG, Limbird LE, ed. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th edition. McGraw-Hill. USA. pp: 1171-88. Malgor LA, Valsecia ME. 1999. Quimioterpicos: Sulfonamidas. Nitrofuranos. Derivados de la Naftiridina y Quinolonas. En: Malgor LA, Valsecia ME; Farmacologa Mdica, p. 46-60. Ctedra de Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad Nacional del Nordeste. Prez-Trallero E, Iglesias L. 2003. Tetraciclinas, sulfamidas y metronidazol. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(9):520-9 Yo no soy un hombre inteligente, pero se lo que es el amor Tom Hanks (Forrest Gump)