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6013

PARTE 11: OPERACION fS flt\:,I( 11', 11 1 1I 1 I U I

A FARMACUTICA

cid 11I Ili 111111, 1"11 111 lI!pl ll lll l:S lll bilid ad frente a la tempefll llll'II, I'I\' lll ll ll loH

dl llll /\ 1 111 1'1j 1iI )1.1 11 111 1111, 1('('; ll lc a la agitacin, etc. No oltslll liI u. ,~() 1111Iv l:01lli h 1111 " di IIIIIM, III l:Slructuraqunica de la mo lcul ll , 111 1'llIil lly ll!l lIlI d!.:ducir,
111 11111111111 11I l:dccir, posibles interaccion es <;1111 d 1I 1f1l 1\1111I di' 1!.:<;liI )rimie n111, I ~s IIlI portante te ner presente, adc ll lio, '1111' l/INIlI lI jliI'tl l ,tl us li sicoqumil:LlS del principio activo condic io ll ll ll 11 11 d HII IIIIIH '111I1 1)11!.: I Nl: II U de las micropartculas, aspectos ta mbi n Ih'PI 'IHI I! \ll iI 'Ndl1,,'III 'UNO tic microencapsulacin
y del material de r(W llhl illl ll'llll 1 \d l' lIl ilH, Il Hl u w lljunto de factores influye
e n la ve locidlld y 1IIIIdll di ' III !!IIIII 11111 dll l pl'ill cipio activo encapsulado.
- Los II N l lI ' I ' I II I~ 1\11IIIIIIIilI 1111 Y1I 1111 11 1111111bi cIlta1es son tambi n criterios alta1111' 111 1' 111.11\111 11111 1'1 11111,1\'l'!.:I!)1I dc los materiales y procedimientos pHra \.: 1
di 'HI III II II II di' 1111 11 1111 l,l Vli ['ofllla microencapsulada de un dete rmin aJ~) 11I\)<I
111 11 11 \11 11 1, Su 1/'I llH , po r consiguiente de seleccionar aquell o:; par: IIH' II'()1! tll
.... 11) IIIlUl u; ill y aq uellas condiciones del proceso de f;hri CilciII 11111' IVPI \! '
sc nte n un bajo coste (relacin beneficio-coste fa vol'll hh' ) y qll u 11 11 lI uv\.: 1I
asociados riesgos ecolgicos

Bibliografa
IIUllil llN, S , MI /1 11 '1/( 1/1 /,1'1/ 11/1111 1/ : /lJ I' IIIIit!s lIIul lnduSl rial Applications. !Vlarcel D e kkI ' i 1111:, NI' w Y.)lh . / 1)% .
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York, 1979.
Nixon, J. R.: Micro encapsulation. Marcel Dekker Inc. New York, 1976.

Agua

pa~a

usos farmacuticos
i:

f.

I
f

El agua es el excipiente o ve hfc ulo ms utilizado en Farmacia. Sus caractersticas fisicoqumicas le confIere n excelentes propiedades corno disolvente para sUSc
tancias inicas y po lares; estas propi edades se deben a su elevad a constante dielctri.ca, a su mome nto dipol ar y a su carcter anfiprtico, el cu al le proporciona
cap acid ad para la fo rmaci n de pue ntes de hidrgeno. Debe indicarse, adems ,
qu e se tra ta ele un lq uido fi siolgico y, por lo tanto, bien tolerado por el organismo y no txico. Su uso en prepa,rados farmacuticos resulta prcticamente inocuo.

11.1. Aplicaciones del agua en Farmacia

Las aplicaciones farmacuticas del ag ua so n las que se indican a continu acin:
-

Vehculo para un gran nmero de preparados farmacu ticos.

Lquido de lavado (sola o con de te rge ntes) para la maq uinari y utensilios
utilizados en la fabricacin de medicamentos , as como para la limpieza de
los frascos o envases que van a contener medicamentos.
Medio de transfere ncia trmica: vapor para calentamiento, agua de refrigeracin, e tc.

En este captulo se estudian las caractersticas que debe presentar el agua para
su utilizacin en los dos primeros aspectos comentados, as como los procedimientos
para su obtencin, puesto que la ltima aplicacin (medio de transferencia trmica) no requiere el uso de agua con especiales controles sanitarios.

i'

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6 10

PARTE

11 : OPERACIONES BSICAS

EN TECNOLOGA FARMACUTICA
CAPTULO

11.2. Tipos de agua

, .2. ,. Agua potable

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Es el agua destinada a la preparacin de medicamentos de uso parenteral como

excipiente acuoSo o para la disolucin o dilucin de preparados parenterales de
preparacin extempornea.
Se obtiene por destilacin a partir de agua potable o purificada. Debe cumplir
con unas indicaciones especficas y estar libre de pirgenos,

A partir del agua de red, y en funcin sus caractersticas fisicoqumicas, se utilizan distintos mtodos para obtener agua purificada.
La descalcificacin es un proceso primario para el tratamiento del agua de red
que consiste en eliminar los iones Ca+ 2 y Mg+2, Tambin se denomina "ablandamiento del agua". Se utiliza un intetcambiador de cationes que s.e regenera con
una solucin de cloruro sdico. Todas las sales del agua trtada se transforman en
sales de sodio. El grado hidrotimtrico del agua tratada es prcticamente nulo. Su
pH y su alcalinidad permanecen invariables. Es la depuracin ms simple que se
realiza a partir del agua de red.

, , .3. ,. Destilacin

Se emplea para la fabricacin de la mayora de las formas farmacuticas. Cuando se utiliza para elaborar disoluciones para dilisis, el agua purificada debe cumplir con un ensayo adicional referente al contenido lmite de aluminio.
Aunque la farmacopea no da indicacin acerca de la pureza microbiolgica del
agua purificada, el farmac utico debe tenerla en cuenta cuando la utiliza.

l' .2.3. Agua para preparacin de inyectables

Agua para preparaciones inyectables a granel. En este caso, tras la destilil cin, el agua debe recogerse y conservarse en condiciones que eviten el crecimiento de microorganismos y cualquier ot ra co ntaminacin.
Agua estril para preparaciones inyectables. Es el agua para preparados inyectables a granel distribuida en ampollas o recipi entes adecuados, ce rrados y
esterilizados por calor en condiciones que aseguren que el producto se mantenga exento de pirgenos. Adems, examinada en condiciones adecuada"
de visibilidad, debe estar exenta de partc ulas en suspensin,

1 1 .3. Mtodos de obtencin de agua para uso farmacutico

._._~,

l' .2.2. Agua purificada

Es un lquido lmpido, incoloro, inodoro e inspido, obtenido por desmineralizacin del agua potable mediante un mtodo adecu ado (destilacin, intercambio
inico, etc.). En la farmacopea se indican los lmites de acidez y alcalinidad , la concentracin de aniones y cationes tolerados, las sustancias oxidables, as como del
residuo seco.

PARA USOS FARMACUTICOS

Dentro del agua para preparacin de inyectables se debe distinguir elll re:

En las farmacopeas se identifican varios tipos de agua que , segn su modo de

obtencin o preparacin, poseen diferentes caractersticas que determinan su campo de utilizacin, Para cada uno de ellos se establecen los requisitos que deben
cumplir.

El agua potable posee caractersticas adecuadas para el consumo humano.'

Segn su origen, puede contener can
. tidades variables.de sustancias disueltas o en
suspensin e impurezas biolgicas que no deben superar lmites que representen
algn perjucio para la salud.
'- Para conseguir las exigencias mnimas , desde su captacin' hasta que se enva
a la red de suministro, sufre una serie de tratamientos, de los cuales los ms importantes son la sedimentacin, el tratamiento con carbn activo, la ozonizacin y la
c1oracin.
A partir del agua potable se obtienen los distintos tipos de agua utilizados en
Farmacia.

11: AGUA

1i
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La destilacin es un proceso de fundamental importancia en la produccin de

agua para uso farmacl.lJ:ico, especialmente cuando el agua est destinada a la fabricacin de inyectables.
La destilacin, desde el punto de vista general, es una operacin de separacin en
la que, por cambio de estado fsico (vaporizacin), es posible separar un lquido de los
slidos disueltos en l o bien separar los lquidos componentes de una mezcla. Consiste en someter los diversos constituyentes de la mezcla a condiciones de evaporacin
diferenciales. Como es sabido, el proceso de destilacin depende de la temperatura y
de la presin, factores que estn ntimamente relacionados. La operacin requiere aporte de energa y se realiza en aparatos denominados "destiladores". Todos los dispositivos modernos que se utilizan en la industria se caracterizan por el aprovechamiento
de energa y la reduccin de la cantidad de agua necesaria para la refrigeracin.
A nivel industrial se utilizan tres sistemas:
-

Destilador de efecto simple.

Destilador de doble efecto.
Destilador por termocompresin,

612

PARTE

11 : OPERACIONES BSICAS EN TECNOLOGA FARMACUTICA

CAPTULO

Generalmente, los destiladores se alimentan con agua desmineralizada obtenida por biperm utacin y, de este modo, se evita la formacin de depsitos calcreos.

B) Destilacin por efecto doble

Se trata de un aparato ms complejo, concebido para una recuperacin important

de caloras. El ms simple consta de dos evaporadores de acero inoxidable, un canden
saciar y ur. refrigerante. El agua que alimenta las calderas es agua descalcificada o desic
nizada, la cual atraviesa en primer lugar el condensador, con lo que aumenta su tempe
ratura (tiene lugar una recuperacin de caloras) y se reparte en ambas caldera
mantenindolas a nivel constante. Este dispositivo se esquematiza en la figura 11.2.

A) Destilacin por efecto simple

Mediante este procedimiento, el agua se evapora por calentamiento y posteriormente se condensa, enfrindola mediante un circuito de agua fra.
El dispositivo que se utiliza (figura 11.1) consta de dos partes:
El evaporador. Se alimenta, a nivel constante, con agua des mineralizada y
se calienta mediante resistencias elctricas protegidas con cuarzo o con vapor
de agua sobrecalentado (t > 100 oC) que circula por el interior de una canalizacin. En la parte superior suele disponerse un deflector, con el fin de evitar que la corriente de vapor pueda arrastrar gotculas de lquido no destilado hacia el condensador.
- El condensador o refrigerante. En l se condensan los vapores. Para abaratar el proceso, el agua que se va a destilar se puede utilizar para refrigerar
el vapor, hacindola circular por la camisa que rodea el serpentn. De este
modo se consigue un precalentamiento de la misma antes de su introduccin
en el evaporador, reemplazando, en igual cantidad , el agua que abandona
este ltimo recipiente transformada en vapor. Como consecuencia de la mayor
cantidad de agua requerida en la refrigeracin, el resto se pierde.
-

Tanto el evaporador como el condensador son, en general, de acero inoxidable o de vidrio neutro para evitar la cesin de impurezas al agua que se destila.

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A. Evaporador
8 . Derle l~tor
C. Con densa dor
O. .A.Qua deslllalj a
E. Sistema calefactor

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_ La caldera 1, o de primer efecto, se calienta por un serpentn por el que cil

cula vapor sobrecalentado (por ejemplo a una presin de 2 atm la temperatl
ra del vapor ser de 120 OC). Tambin en este caso, se puede calentar ca
resistencias elctricas. En esta caldera se mantiene, adems , una presi
superior a 1 atmsfera, de modo que el agua hierve a temperatura superic
a 100 oc. Para una presin de 1,5 atm, el agua hierve a 110 oc.
_ El vapor generado en la caldera de primer efecto (110 oC) llega a la calder
2, o de segundo efecto, que se encuentra a presin atmosfrica , por lo qu
el agua hierve a 100 oc.
_ E l va!'or generado en la caldera de segundo efecto se condensa en el se]
pentn del condensador donde cede caloras al agua con la que se alimer
tan las calderas o evaporadores. El agua, ya condensada, termina de enfria:
se en el refrigerante, donde se une con el agua obtenida al condensarse (
vapor procedente ele la caldera 1, puesto que , al ceder calor para calent
el agua de la caldera 2, se condensa. Este ltimo refrigerante est atraves
do por un serpentn alimentado con agua potable.
"'

+--

1 1: AGUA PARA USOS FARMACUTICOS 61 :

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+--->-

Agua

destilada

A. Ca lde ra de prime! efecto

8 . Cald era de segund O efecto
C. Co nde nsador
n

O",fn npr<lnt",

614

PARTE

CAPTULO

11: OPERACIONES BSICAS EN TECNOLOGA FARMACUTICA

que sirve para aumentar la

Este tipo de aparatos permite una recuperacin importante de caloras, llegndose a prdidas de slo un 10% de las caloras suministradas.
Este dispositivo puede servir tambin para la obtencin de agua bidestilada.
Para ello, la caldera 2 se alimenta nicamente con el agua condensada proced ente de la caldera 1, gracias a una llave de tres pasos, y slo llega agua al I'efri;crante a travs del condensador, es decir, procedente de la caldera 2, puesto que todo
el agua proced ente de 1 se vierte a 2. El rendimiento del aparato se ve sensib lemente reducido cuando se utiliza como bidestilador. As, un aparato que produzca 200 IIh de agua destilada, al funcionar como bidestilador, reduce la produccin
hasta 90 l/h.
Existen aparatos de triple y cudruple efecto permiten una mayor recuperacin
de caloas, pero, evidentemente, aumentan la complejidad de la instalacin.

C) Destilacin por termocompresin

.. E l funcionamiento de este sistema es distinto de los comentados anteriormente.

-

La destilacin se realiza a presin ligeramente inferior a la atmosfrica.

Mediante compresin, la condensacin del vapor se realiza a la misma temperatura, sin necesidad de agua de refrigeracin.
El aparato se calienta por electricidad y est perfectamente calorifugado
para evitar prdidas de caloras.

De forma sucinta, el funcio.namiento del sistema es el siguiente (figura 11.3).

E l agua, descalcificada o desionizada, entra por la parte inferior de la cald era (A)
y llega caliente al cuerpo de la misma mediante un dispositivo de nivel constante (D). En la caldera se ca lienta mediante las resistencias (C). Estas resistencias
liberan muchas caloras al poner en marcha el aparato con el fin de ll evar toda la
masa de agua de la caldera a unos 96 oc. Posteriormente, el aporte de energa se
reduce notablemente, de modo que s lo se suministran las caloras que pierde el
sistema.
Cuando se ha alcanzado la temperatura deseada (aproximadamente 96 oC), el
ciclo empieza con la puesta en marcha del compresor (F) y la regu lacin de la diferencia de presin entre el interior del condensador (8) y la caldera (A). As pues,
se crea una disminucin de !presin en la caldera y una sobrepresi n en e l condensador; por tanto, el agua de la caldera empieza a hervir a pesar de estar a 96 oc
debido a que la presin es menor de 760 mmHg.
E l vapor de agua es conducido por un circuito hasta el compresor (F) donde es
comprimido y, por lo tanto, la presi,n aumenta, es decir, ser superior a, por ejemplo, 760 mmHg, mientras que la temperatura es aproximadamente de 96 oC, por
lo que parte del vapor se co ndensar por las tuberas y, sobre todo, en el condensador (B), producindose una liberacin de caloas hacia la caldera (A), de modo

alime ntn i'; l

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11 : AGUA PARA USOS FARMACUTICOS 615

: : ~. "'. ~:r~, Gel ~16Uj Je~';ilcit.icada

desionizada q ue

~.:r. : ;" .

ya Jesnlada contina hasta el serpentn (G) , donde termina de enfriarse, cediendo algo de calor al agua que alimenta el sistema (e's decir, precalienta el
agua que entra a la caldera), de modo que su temperatura desciende hasta la tem;::; 1 clgU'l

peratura ambiente.
Mediante este si.stema, las resistencias slo tendrn que suplir unas pocas caloras para mantener la caldera a 96 oC, lo que supone un alto rendimiento calorfico. De hecho, las caloras que deben suplir las resistencias son las que se ceden al
exterior que, por estar calorifugado el aparato, son mnimas.
En la industria farmac utica, en general, este es el sistema ms utilizado , pudindose obtener, segn los modelos, 10.000 l/h.

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E. Ll ave re gulador;:!

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G. Sel'pentn de eniriamiento

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FIGURA 11 .3 . De sti lador par term ocomp resin

.3.2. Intercambio inico o permutacin

El ingls Thomas Way descubri en 1850 que ciertos minerales del grupo de
las zeolitas eran capaces de perder sus tomos de sodio cuando el mineral se sumerga en una disolucin clcica, sin que se modificara la estructura cristalina, pues el
calcio desplaza al sodio y ocupa su lugar, es decir, se produce un intercambio de
cationes. Si a continuacin se sumerge la zeolita (cargada de calcio) en una diso-

~l~

CAPTULO 1 1 : AGUA PARA USOS FARMACUTICOS

616

PARTE

11:

lucin concentrada de iones sodio, se proJuce de nuevo el intercambio y la zeolita vuelve a contener sodio en su estructura. Esto demuestra que e l intercambio de
iones es un proceso reversible.
Ya en 1906, Gans sintetiz los slicoaluminatos alcalinos hidratados, de caractersticas similares a las zeolitas, a los que dio el nombre de "permutitas". Con ellas
se poda realizar la descalcificacin del agua para disminuir su dureza y obtener las
aguas blandas (se eliminan el calcio y el magnesio , pero no otros iones).
El proceso de intercambio inico tal y como se ha descrito slo permite eliminar cationes. Sin embargo, con el fin de eliminar tanto cationes como aniones de
una solucin, en la actualidad se utilizan los cambiadores de iones, tambin conocidos como "resinas cambiadoras de iones".
Estas resinas son compuestos sintticos insolubles que poseen un esqueleto
macromolecular, con estructura reticular tridimensional, dotada de un cierto nmero de grupos polares como parte integral de la estructura polimrica. Los iones
intercambiadores estn unidos a los grupos polares por enlaces covalentes (e lectlovalentes) y consttuyenlos grupos activos. En el seno del agua se pueden ionizar producindose, en este caso, un intercambio entre los iones intercambiadores
(activos) y los iones del mismo signo que se encuentran en el medio acuoso que
rodea al intercambiador manteniendo la electroneutralidad del sistema. En resumen, se puede definir el intercambio jnico como un proceso por el cual los iones
que se mantienen unidos por fuerzas electrostticas a grupos funcionales cargados
situados en la superficie de un slido, son cambiados pOI iones de igual carga presentes en una disoluci n, cuando en sta se sumerge dicho slido.
Las estructuras polimricas de las resinas de intercambio inico pueden obtenerse por:
-

617

OPERACIONES BSICAS EN TECNOLOGA FARMACUTICA

Condensacin de formaldehdo (formol) con fenol o con una amina (urea).

Copolimerizacin del estireno con divinilbenceno. El polmero del estireno es line a l, pero el copolmero con e l divinilbenceno es cruzado, tridimensional.

Las ms utilizadas en el proceso de intercambio inico son las obtenidas por

copoJimerizacin del estireno con divinilbenceno. Estas resinas no tienen, evidentemente , capacidad intercambiad ora. Para conseguir esta capacidad, en el polmero
deben incluirse los grupos activos sobre los que tendr lugar el intercambio inica. Esta incorporacin puede producirse antes del proceso de polimerizacin (por
unin al monmero), durante el proceso de polimerizacin o tambin por fijacin
a la estructura del polmero una vez formado.
En una resina de intercambio', la parte que se intercambia se denomina "contrain", mientras que la parte que permanece unida a la resina se denomina "ion fijo".
En funcin de Jos grupos polares que se incorporan al esqueletQ macro molecular, las resinas pueden clasificarse en catinicas y aninicas (cuadro 11.1).
\

CUADRO 11 .1
Clasifirnr.in de las resinas
CATINICAS
Intercambiadores de cationes fuertes
Intercambiadores de cationes dbiles que slo
reaccionan con sales de cidos dbiles

Grupos sulfonados (R-S0 3H)

Grupos corboxlicos (R-COO H)

ANINICAS

I
1

t
I

Intercambiadores de aniones fuertes

Intercambiadores de aniones dbiles que slo

Grupos amonio cuaternario (R-N(CH 3bO H)

Grupos omino (R.CH 2-CH 2-N-(CH 2-C H 3

h)

reaccionan con cidos fuertes

Las resinas intercambiado ras de carcter catinico pueden tener como grupo~
funci.onales grupos sulfnicos, carboxlicos o fenlicos, que confieren a las resinm
un grado de acidez distinto. As las resinas derivadas de un cido fuerte (H2S0 4:
configuran las resinas catinicas fuertes ; por otro lado, las que poseen grupos caro
boxlicos constituyen las resinas catinicas dbiles.
Por otra parte, las resinas intercambiado ras de aniones que contienen come
unidad funcional grupoS amonio cuaternario constituyen las resinas anil1icas fuer
tes; si contienen grupoS amino terciarios o secundarios constituyen las resinas ani
nicas dbiles.
Esquemticamente, el proceso ele intercambio inico puede representarse dI
acuerdo con la reaccin:
R esina de intercambio catinico Ji/erte
R-S03H + Na+ ~ R -SOjNa + H +
Resina de intercambio aninico f uerte
R-N+(CH)PH- + eL- ~ R-W(CH)JeL- + OH-

El empleo de una resina catinica da lugar a agua sin cationes pero cida. Pe
el contrario, la utilizacin de resinas aninicas produce agua sin aniones pero bs
ca. Debido a ello se suelen conectar una resina catinica Y una aninica en serie
se neutralizan los grupoS H+ con los grupoS OH-o
Un esquema del proceso de obtencin de agua desionizada por intercamb
inico se expone en la figura 11.4. Puede aadirse una tercera columna que tier
por misin regular el pH de salida del agua a un valor de pH 7 0.1.
El paso continuo de agua atravs de las resinas de intercambio inico dete
mina que todos los iones intercambiables ele la resina sean ree mplazados por 1,
iones del agua, con lo cual la capacidad del cambiador se agota. Por ello , las re:

618

PARTE

11:

CAPTULO

11 : AGUA PARA USOS FARMACUTICOS

OPERACIONES BSICAS EN TECNOLOGA FARMACUTICA

nas deben regenerarse peridicamente en funcin de valores de resistividad, temendo en cuenta que el agua qumicamente pura presenta una gran resistencia al paso
de la corriente elctrica y apenas conduce 10 microS). La regeneracin s::; ro:::.:
liza, usando una solucin de cido fuerte para resinas catin icas y una solucin
bsica fuerte para resinas amnicas.

Presin

Agua IHInI
desminerallzat

Membrana sernipe nn eable~

FIGURA 11.5. Esquema representativo de la smosis inversa.

EH la ~,~ n; (), i s in versa. se utilizan las membranas de nomin aclc1s se mipermeabies, que dejan pasar el agua, pero que reenen del 0U al 9\1'10 de la mayo na I..ie los
elementos rrunerales disueltos Yel 100% de las materias coloidales ms finas (bacte-

rias, slice coloid aL.).

En la actualidad se comercializan dos tipos de membranas:

'-

_ Membranas de acetato de celulosa (mezclas de monoacetato, diacetato Y

~ -dellli~~~:liz8da

triacetato) ,
_ Membranas de poll arni lb~ <t.. o, c,.:it::::.:~
FIGURA 11.4. Esquema del proceso de intercambio inico . Regeneracin: A, solucin cida;

LE pri men\s lTl embran:ls que se utilizaron eran de ace tato de celulosa. stas
se adapthH :t un fue rte ca udal po r unidad de surerfic ie y se utilizan en forma tubular, en forma plana arrollada el1 espir al. Un esquema de un mdulo de membrana
arroll ada en espiral se representa en la figura 11.6.

B, resina ca tinica; e, solucin alcalina; y D, resina aninica.

11 .3.3. smosis inversa

El fenmeno de smosis puede observarse cuando se ponen en contacto dos
soluciones salinas de diferente concentracin, separadas ~r una membrana semipermeable que slo permite el paso de agua a su travs, pero no de otras molculas o iones que se encuentren disueltos. En estas condiciones, el.agua pasar de la
solucin menos concentrada a la ms concentrada hasta alcanzar el equilibrio.
En la figura 11.5. se representa un sistema de dos compartimentos, A y B (solucin salina yagua, respectivamente), separados por una membrana semipermeable. En estas condiciones se produce un paso de agua pura del compartimiento B
hacia el compartimiento A. El nivel asciende en el compartimento A hasta que la
presin producida por la columna de lquido anula el flujo de agua pura. En este
momento se ha alcanzado el equilibrio osmtico, siendo el valor de esta presin
hidrosttica el correspondiente al de la presin osmtica de la solucin A.
Si ahora se aplica, sobre el compartimento de la solucin salina, una presin
superior a la presin osmtica, se consigue un flujo continuo de agua pura en sentido inverso al anterior, quedando las sales retenidas por la membr,ana; ste es el
fundamento de la smosis inversa , que permite obtener agua desionizada.

B~
ttttiii
e
A. SlIlidl'l del concenu ~ulo
B. Salida del lIyua IJUriticlltla
C. Agua de alimcnhu;im

FIGURA 11 .6. Membrana en formo de fibras arrollada en espiral.

Por el contrario, las membranas de poliamida tienen menor caudal especfiCO. Por
ello se fabrican en forma de fibras huecas para obtener un mximo de superficie por

~t

620

PARTE

11: OPERACIONES BSICAS EN TECNOLOGA FARMACUTICA

CAPTULO 11: AGUA PARA USOS FARMACUTICOS

unidad de volumen, aproximadamente 15 veces mayor que las membranas arrolladas

en espiral. Un esquema de fibra hueca se representa en la figura 11.7.

621

Mediante los procedimientos descritos, es posible obtener un agua cuya ali~

dad se identifica como agua purificada. Las especificaciones y caractersticas de este
tipo de agua se consignan en la Farmacopea europea.

11.4. Agua para inyectables

De acuerdo con la Farmacopea Europea el agua de uso farmacutico destinada a la preparacin de inyectables puede ser:
-

1. Membrana delgada

Agua para preparaciones inyectables a granel.

Agua esterilizada para preparaciones inyectables.

2. Capa porosa espesa Que actUa de so porte de la membrana

FIGURA 11.7 Esquema de una fibra hueca.

Las membranas se unen en elementos denominados mdulos y el esquema de

aplicacin ms sencillo consiste en poner en serie una bomba de alta presin y un
mdulo de smosis inversa: el agua pura atraviesa la membrana bajo el efecto de
la presin, en tanto que un efluyen te concentrado (rechazo) se recoge en continuo
por medio de una vlvula de expansin, de acuerdo con la figura 11.8.
B

c
o

--+-~

A .A.gua de alime nt acin

B. Bomba de alta presin
C. Mdulo de smosis inve rsa

D. Membrana se mipermeable

E. Ag ua des min eralizada

FIGURA 11.8. Esquema de una unidad de smosis.

En la prc t-ic-<t, a nivel industrial, dado que para obtener un agua desionizada
por intercambio inico, las columnas deben regenerarse muy a menudo, la duracin de las mismas tiene un tiempo limitado. A fin de reducir costes, se utiliza un
mtodo mixto que consiste en disponer en serie un sistema de smosis inversa seguido de un sistema de intercambio inico_

El agua para preparaciones inyectables a granel es aquella que se utiliza como

vehculo para la preparacin de estas formas farmacuticas.
El agua esterilizada para preparaciones inyectables es el agua que se utiliza
para disolver o diluir sustancias o preparaciones inyectables antes de su utilizacin.
Estos tipos de agua se pueden obtener a partir de agua destilada o purificada;
sin embargo, la Farmacopea Europea slo admite agua destilada para la obtencin
de agua para inyectables. El agua para inyectables estril debe poseer esa cualidad. En todos los casos, el agua debe estar exenta de pirgenos.
La materia orgnica residual presente en el agua procedente de la contaminacin
microbiana es la causa de la presencia de pirgenos en la misma. Estas sustancias inducen la aparicin de fiebre cuando se administran por va intramuscular o intravenosa.
Tanto el agua para inyectables como el agua estril para inyectables, se exige que
estn exentas de pirgenos. Para garantizar agua apirgena, tal como se explica en el
apartado de almacenamiento, el agua destilada debe mantenerse continuamente a una
temperatura elevada de 70-80 oC como mnimo hasta el momento de su utilizacin.
El control de los pirgenos en el agua puede realizarse mediante dos pocedimientos:
-

Utilizando conejos a los cuales se les inyecta el agua que se va a controlar

por la vena marginal de la oreja. Se mantiene al animal en un cepo y se le
coloca una sonda en el ano conectada con un detector de temperatura.
:Mediame el ensayo de endotoxinas bacterianas (tcnica biolgica denominada comnmente "ensayo LAL"). Conviene resaltar que no todos los pirgenos son endotoxinas bacterianas, aunque la mayora de las sustancias piro-,
gnicas son endotoxinas (lipopolisacridos de origen bacteriano).

El LAL (limulus amebocyte lysate) es un lisado de clulas sanguneas (amebocitos) procedente de un tipo de cangrejo americano (Limulus polyphemus). Al
mezclar una disolucin en la que estn presentes endotoxinas con una disolucin
de este lisad?, se produce turbidez, precipitacin o gelificacin de la mezcla. La

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622

PARTE

11 : OPERACIONES BSICAS EN TECNOLOGA FARMACUTICA

velocidad de esta reaccin depende de la concentracin de endotoxina, del pH y

de la temperatura. La reaccin tiene lugar en presencia de ciertos cationes divalentes, as como de un sistema enzirntico coagulante y una protena capaz de coagular, que aporta ellisado.
El ensayo se lleva a cabo de manera que se evite Id contaminacin microbiana.
El lmite de endotoxinas bacterianas para el agua para inyeccin establecido
en la Farmacopea es de 0,25 UI/mI.

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11.5. Almacenamiento del agua'

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CAPTULO

11 : AGUA PARA USOS FARMACUTICOS

623

purificada o del agua para inyectables est correctamente instalado yqlle TI,Ytbajecfe <i'::,-,=
forma que produzca una calidad de agua que cumpla con las especificacio nes c1e fa'" '-"'
Farmacopea Europea. sta especifica lmite'.; c~l .,: C::': . '''i, '",. :,: ___. . " ... oo.
cretal'mites de cO[1tami[1aci ,;,~ :::;, .....;.::-~, . c" ";~,,,: :~\ULlvO, " (ti1 J<:: [;:;cl1LDl1' elcoQt[oL~~.,-==c_"'::3
J~ !8~ .;~ :." ; ,, ' o .je::;: d c::iwblecerse unos valores mximo y. mnimo de cOiamiriaip'::;;
biolgica que se expresan como nmero de unidades formadoras decoiorus"'({)';':~,
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contenidas en un determinado volumen de acrua.
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A nivel industrial , se establecen los lmites propuestos por la USP XXI y pr
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la FDA . Estos i:~~i :~s ~e e:qJon:::-: e:~ i~ ( '-tfl ,.lr~) 1.1 .2.
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Una vez obtenida el agua, debe almacenarse en condiciones adecuadas segn

el tipo de agua de que se trate .
Cuando se trata de agua purificada, se almacena en recipientes de acero inoxidaBle en los cuales se coloca como respiradero un filtro de carcter hidrfobo, de
0,45 mm, para controlar el aire que penetra en el depsito. El agua se conserva
generalmente en recirculacin entre, como mnimo , dos recipientes, y mediante un
sistema de rayos ultravioleta se puede mantener el bajo contenido microbiolgico.
Cuando se trata de agua para inyectables, debe tenerse en cuenta el carcter
apirognico de la misma. Cuando se recoge el agua destilada sin contenido microbiano, ha de procurarse que sta no se contamine, pues , aunque con tratamiento
posterior pudiera esterilizarse, quedaran residuos orgnicos, germen de la proliferacin de pirgenos. Por este motivo, el agua para inyecta bl es se almaceni 0: : 1
calderas o tanques especiales de acero inoxidable que permiten la recirculacin
continua del agua y a una temperatura de 7.0 oC como mnimo.

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CUADRO 11 .2

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Lmites de contaminacin biolgica propuestos por la USP XXI y por la FDA

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USP XXI

FDA

Aguo purificado

\00 ufc/ ml

50 ufc/ml
no pseudomonas

Aguo poro inyectables

50 ufc/ml

\ O ufc/ml
no pseudo monas

TIPO DE AGUA

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do co mo norma los requerimientos ele la FDA plfa el agua pU nllGClc.Lcl, c:: ,1' ''--'. ',alerta podra ser de 25 ufc/mI, y el de accin, de 50 ute/mI. La prese ncia de pseudomonas a cualquier nivel requerira una investigacin inmediata.
En lneas gene rales, un protocolo de validacin debe incluir tres aspectosJundamentales que se pueden resumir en:

11 .6. Validacin de sistemas de agua purificada y agua para

inyectables
El control de los diferentes tipos de agua debe realizarse, obviamente , antes
de su utilizacin , comprobando que se cumplen todas las especificaciones, tanto
desde un punto de vista qumico como bacteriolgico , que exigen las farmacope as y, en concreto, las exigidas por la Farmacopea E uropea, que se han c;crnentadc,
anteriormente. No obstante, en la actualidad se aplica m s el cOrlc,;prc c e Yl:i,l Cl cin de los sistemas para la obtencin de agua que el exclusivamente de control de
la misma. En este epgrafe no se pretende realizar un est udio monogrfico de la
validacin de estos sistemas, sino ul:\ comentario general acerca de los mismos.
Las normas para la Correcta Fabricacin de Medicamentos indican que las fuentes de agua, el equipo de tratamiento de agua y el agua tratada deben controlarse
peridicamente, a fin de detectar cualquier contaminacin qumica y biolgica y, en
su caso, de endotoxinas. El objetivo de la validacin de un equipo de tratamiento de
agua es garantizar que el sistema de obtencin, mantenimiento y distribucin del agua

_ Cualificacin del estado fsico de las instalaciones.

_ C ualificacin de las operaciones.
_ Ensayo o controles analticos (qumicos y bacteriolgicos), as como puntos de muestreo para la validacin.

"Agua purificada" , en Farrrwcvyc'" ,.".

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