Introducción.

El hígado es el órgano interno más grande del cuerpo llegando a pesar en un adulto
kilo y medio. Está formado de dos lóbulos principales de los cuales el derecho es
más grande que el izquierdo. El color café rojizo de este órgano se debe a la cápsula
de tejido conectivo que lo cubre.
Al hígado llega la vena portal, la cual transporta los compuestos absorbidos en el
intestino y en el estómago, incluyendo las substancias que podrían causar toxicidad.
Al hígado también llega la arteria hepática, la cual transporta hasta un 25% del gasto
cardiaco y se encarga de oxigenar todos los tejidos del hígado. Del hígado salen
vasos linfáticos y dos ductos biliares (uno de cada lóbulo). Los dos ductos biliares
se unen entre sí para luego unirse al ducto cístico que sale de la vesícula biliar,
entonces forman un solo conducto que viaja hasta el duodeno del intestino delgado,
donde descarga la bilis producida.

La unidad funcional del hígado está formada por tres vasos (la vena portal, la arteria
hepática y el ducto biliar) y los hepatocitos que los rodean. Los vasos van
del EspacioPeriportal (EP) al Area Centrolobular (AC). En el EP existe una mayor
concentración de oxígeno, por lo que las substancias que se bioactivan por medio
de oxigenación son más peligrosas en esta área. En el AC la concentración de
oxígeno es menor y como la concentración de citocromo P-450 es alta, existen las
condiciones para que se presenten reacciones de reducción catalizadas por esta
enzima. Las substancias que se bioactiven en estas condiciones pueden producir
daño en esta región. Un ejemplo es el CCl4 que es tóxico en esta área.
El hígado ejecuta un gran número de funciones y entre las más importantes están
el almacenamiento y biotransformación de las substancias que recibe por medio del
torrente circulatorio y el sistema portal. Normalmente biotransforma y acumula
substancias útiles en el organismo tales como la glucosa, en forma de glucógeno,
aminoácidos, grasas y vitamina A y vitaminanB1
https://superfund.arizona.edu/content/1135-higado
FUNCIONES DEL HIGADO
El hígado tiene tres tipos de funciones básicas que son:
1. Vasculares (almacenamiento y filtración)
2. Metabólicas (metabolismo de hidratos de carbono, lípidos y proteínas)
3. Secretoras y excretoras encargadas de formar bilis.
Es un órgano muy propenso a sufrir daños por la exposición a tóxicos debido a que
los dos sistemas circulatorios pueden llevar al hígado sustancias tóxicas o que se
bioactiven en este órgano. El tejido hepático posee una elevada capacidad de
regeneración, las células necróticas se eliminan por autolisis y las que quedan se
dividen rápidamente.
TRANSFORMACIONES METABOLICAS
Las transformaciones metabólicas de los Xbs que tienen lugar en el hígado están
principalmente asociadas a las enzimas microsómicas, es decir, a las enzimas que
se encuentran en el retículo endoplásmico.
Entre las reacciones catalizadas por enzimas microsómicas se encuentran:
Oxidación
Reducción
Hidrólisis
Desalquilación
Desaminación
Deshalogenación
Formación de anillos
Escisión de anillos
Conjugación La hidrólisis y la conjugación no son reacciones asociadas con el
sistema de la citocromo P450.
FACTORES QUE PREDISPONEN AL HIGADO A SUFRIR TOXICIDAD
Resumiendo lo anteriormente expuesto, son varios los factores que intervienen,
entre ellos destacamos tres, cuya combinación expone al hígado a la toxicidad:
• Recibe una gran cantidad de sangre que puede ser portadora de tóxicos, sobre
todo la vena portal que transporta los Xbs absorbidos en el tracto gastrointestinal
(vía de ingreso de los Xbs que penetran al organismo por vía oral).
• La elevada capacidad de biotransformación y diversas concentraciones de
oxígeno hacen que tengan lugar tanto reacciones de reducción como de oxidación
de diversos Xbs.
COMPUESTOS QUE CAUSAN DAÑO HEPÁTICO
El tetracloruro de carbono (CCl4) pertenece al grupo de los hidrocarburos
halogenados, es poco soluble en agua y su descomposición térmica produce
Fosgeno (Cl2CO), el cuál es un tóxico respiratorio. Se usa como disolvente (aceites,
grasas, ceras y limpieza en seco) y, aunque se usa poco por sus propiedades
cancerígenas, es quizás el hepatotóxico mejor estudiado y conocido entre aquellos
Xbs que se sabe causan daño hepático. Es por ello que se detallan a continuación
los efectos hepatotóxicos que se producen como consecuencia del metabolismo de
dicho compuesto.
Hierro y otros metales de transición.- El hígado es el principal sitio de almacén
de hierro por lo que es susceptible de daño por sobrecarga. El hierro y otros metales
pesados (cobre, vanadio, níquel) generan especies reactivas de oxígeno, con lo que
incrementan la peroxidación lipídica de las membranas hepáticas y la disfunción
mitocondrial
BIOMARCADORES HEPÁTICOS
En relación con el hígado, la determinación en plasma de la actividad de algunas
isoenzimas específicas de éste órgano (enzimas marcadoras) es importante como
medida de la hepatotoxicidad, ya que su presencia, anormalmente incrementada en
plasma, indica la pérdida de las mismas (daño hepático). Esto ha resultado útil en
la valoración de la intoxicación con metales pesados.
Marcadores citotóxicos:
Las isoenzimas hepáticas que se encuentran normalmente en el plasma suelen ser
de origen citosólico (AST, ALT, LDH), y su presencia en plasma se relaciona con la
gravedad del daño celular, indicando la extensión de la irreversibilidad del daño en
la destrucción o disfunción celular. Síntomas clínicos del daño hepático son
hepatomegalia, dolor, etc.
Marcadores citotóxicos y colestáticos: Las isoenzimas fosfatasa alcalina (FA) y
γglutamiltransferasa (γ-GT), así como la bilirrubina y ácidos biliares se usan como
tales.
Marcadores colestáticos: 5’-nucleotidasa y bilirrubina en orina. La lesión sobre el
hígado puede ser por toxicidad directa (A. phalloides, etc), o a través de un
metabolito intermedio tóxico (paracetamol, tetracloruro de carbono, etc).
Habitualmente la lesión no es detectada por el laboratorio hasta transcurridas unas
24-48 horas; antes puede provocar un cuadro inespecífico de náuseas, vómitos,
diarreas y dolor abdominal. A partir de entonces aumentan rápidamente las cifras
 de transaminasas, y si la lesión hepática es severa se altera también la bilirrubina
plasmática y pueden aparecer otras alteraciones (hipoglicemia, acidosis
metabólica). La mayoría de las veces la toxicidad de productos industriales es leve
y sólo cursa con aumento de la cifra de transaminasas, apenas sin otra clínica y
acostumbra a ser reversible en cuanto el tóxico es eliminado.
DROGAS HEPATOPROTECTORAS. Aparte de los mecanismos de protección
celular vistos anteriormente ,existen varias drogas que se usan para proteger el
parenquima hepático en pacientes expuestos a hepatotóxicos. Así, la droga
prometacina (una fetotiacina) fue la primera que se demostró que tenía un efecto
hepatoprotector contra la acción necrogénica del CCl4. La acción parece ser por
secuestro de CCl3OO. (radicales peroxilo clorocarbonados) que pueden iniciar la
peroxidación lipídica en membranas hepáticas. La N-acetilcisteína, al ser un
precursor del GSH (cisteína) protege contra agentes oxidantes, como el
acetaminofen.

Daño hepático inducido por medicamentos

Es una lesión del hígado que puede ocurrir cuando se toman ciertos medicamentos.

Otros tipos de daño hepático incluyen:

 Hepatitis viral

 Hepatitis alcohólica

 Hepatitis autoinmune

 Sobrecarga de hierro

 Hígado graso

Causas
El hígado ayuda al cuerpo a descomponer ciertos medicamentos. Estos incluyen a
algunos medicamentos que se compran sin receta o que su proveedor de atención
médica le receta. Sin embargo, el proceso es más lento en algunas personas. Esto
puede hacer que usted sea más propenso a presentar daño hepático.

Algunos medicamentos pueden causar hepatitis con pequeñas dosis, aun cuando
el sistema de descomposición del hígado esté normal. Las dosis grandes de
medicamentos pueden dañar un hígado normal.

Muchos medicamentos diferentes pueden producir daño hépatico.

 Los analgésicos y los medicamentos para bajar la fiebre que contienen paracetamol
(acetaminofeno) son una causa frecuente de daño hépatico, sobre todo cuando se
consumen en dosis mucho mayores a la dosis recomendada. Las personas que
beben alcohol de manera excesiva son más propensas a presentar este problema.

Los antiinflamatorios no esteroides (AINE), como el ibuprofeno, diclofenaco y el

naproxeno, también pueden causar hepatitis inducida por medicamentos.

Otros fármacos que pueden llevar a que se presente daño hépatico incluyen:

 Amiodarona

 Esteroides anabólicos

 Píldoras anticonceptivas

 Clorpromazina

 Eritromicina

 Halotano (un tipo de anestesia)

 Metildopa

 Isoniazida

 Metotrexato

 Estatinas

 Sulfamidas

 Tetraciclinas

 Amoxicilina-clavulanato

 Algunos medicamentos antiepilépticos

Mecanismos de toxicidad
Las sustancias capaces de dañar a los hepatocitos se denominan hepatotoxinas y,
entre ellas, se suele distinguir entre hepatotoxinas intrínsecas e idiosincrásicas. Las
primeras producen daño hepático en cualquier individuo expuesto a partir de una
determinada dosis. Con las segundas, la lesión hepática se manifiesta de manera
muy desigual, sólo en algunos individuos y, en ocasiones, sin que exista una
aparente correlación con la dosis o la pauta prescrita. Muchos compuestos químicos
de uso industrial y agroquímico son potentes hepatotoxinas. Los fármacos, pese a
los estrictos controles de selección durante su desarrollo, son también causa de
hepatitis tóxica. Por su situación anatomofuncional y por su capacidad específica
para metabolizar compuestos extraños al organismo (xenobióticos), el hígado
puede estar expuesto a concentraciones elevadas del compuesto y a su posible
acción tóxica. Algunas hepatotoxinas ejercen su acción de manera directa, ya que
son capaces de interferir con procesos metabólicos clave del hepatocito
(hepatotoxinas activas). Otras (hepatotoxinas latentes), manifiestan su acción tóxica
en el curso de las biotransformaciones que experimentan en los hepatocitos. Las
reacciones de biotransformación, cuya finalidad última es facilitar la eliminación de
compuestos extraños al organismo, que por su lipofilia lo harían muy lentamente,
son un conjunto de reacciones enzimáticas que modifican químicamente los
xenobióticos e introducen nuevos grupos funcionales (reacciones de fase I) y los
conjugan con moléculas endógenas (ácido glucorónico, GSH, sulfato, etc.;
reacciones de fase II) para convertirlos en compuestos más solubles y, en definitiva,
más fácilmente eliminables.

Hepatitis tóxica
Es una inflamación del hígado debido a una reacción a determinadas sustancias a
las que estás expuesto. La hepatitis tóxica puede ser provocada por el alcohol, las
sustancias químicas, los medicamentos o los suplementos nutricionales.
En algunos casos, la hepatitis tóxica aparece a las pocas horas o días después de
la exposición a una toxina. En otros casos, podría tomar meses de uso regular antes
de que aparezcan signos y síntomas.
Síntomas

En los casos leves de hepatitis tóxica, la enfermedad puede no causar síntomas y

ser detectada solo mediante análisis de sangre. Cuando se manifiestan, los signos
y síntomas de la hepatitis tóxica pueden incluir los siguientes:

 Coloración amarilla de la piel y la parte blanca de los ojos (ictericia)

 Picazón

 Dolor en la parte superior derecha del abdomen

 Fatiga

 Pérdida de apetito

 Náuseas y vómitos

 Erupción cutánea

 Pérdida de peso

 Orina de color oscuro o color té.

Complicaciones

La inflamación asociada a la hepatitis tóxica puede causar daño hepático y

cicatrización del tejido hepático. Con el tiempo, esta cicatrización, llamada cirrosis,
afecta el funcionamiento del hígado y dificulta su trabajo. A la larga, la cirrosis
provoca insuficiencia hepática. El único tratamiento para la insuficiencia hepática
crónica es reemplazar el hígado enfermo por uno sano proveniente de un donante
(trasplante de hígado).