INTRODUCCIÓN

El desarrollo del cerebro humano y de la médula espinal puede se dividen en varias fases, cada una
de las cuales se caracteriza por trastornos particulares del desarrollo (Volpe 1987; van implantación,
formación y separación de las capas germinales seguido de las fases de inducción dorsal y ventral, y
fases de neurogénesis, migración, organización y mielinización. Con la técnica del ultrasonido
transvaginal una descripción detallada del embrión y del feto vivo tiene (Pooh y Kurjak 2009). Con
imán el desarrollo fetal del cerebro puede ahora ser estudiado en detalle desde el principio de la
segunda la mitad del embarazo (Garel 2004). En los últimos años, muchos progresos se han hecho
en la elucidación de los mecanismos por los cuales el sistema nervioso central (SNC) se desarrolla, y
también en nuestra comprensión de sus principales trastornos del desarrollo, tales como defectos
del tubo neural, holoprosencefalia, microcefalia y trastornos de la migración neuronal. Los datos
genéticos moleculares, que explicar la programación del desarrollo etiológicamente, puede (Sarnat
2000; Flores-Sarnat y Sarnat 2008; Barkovich et al. 2001, 2009, 2012). En este capítulo, un se
presenta una visión general de (1) las principales etapas del desarrollo del SNC humano, (2) las
primeras 3 semanas de desarrollo, (3) neurulación, (4) formación de patrones, (5) desarrollo
temprano del cerebro, (6) el desarrollo fetal del cerebro, (7) el desarrollo de la irrigación sanguínea
del cerebro, y (8) el desarrollo de los principales tramos de fibras, incluido el desarrollo de
mielinización. Se discuten los mecanismos de desarrollo en el Cap. 2, y una visión general de las
causas de los trastornos del desarrollo. malformaciones y su base genética molecular se presenta
en el capítulo 3. En la segunda parte, especializada de este libro, el desarrollo del SNC y sus
trastornos se discuten en más detalles.

ESTADIFICACIÓN
El período embrionario humano, es decir, las primeras 8 semanas de desarrollo, se puede dividir en
23 etapas, el Carnegie (O'Rahilly y Müller 1987), descritas originalmente como horizontes de
desarrollo (XI-XXIII) de Streeter ( 1951), y completado por Heuser y Corner ( 1957 ; desarrollo
horizonte X) y O'Rahilly ( 1973; etapas de desarrollo 1-9). Algunos de los modelos y dibujos
reconstruidos de la extensa La Colección Carnegie está ahora archivada en el archivo Humano
Centro de Anatomía del Desarrollo en Washington, DC ( http://
nmhm.washingtondc.museum/collections/hdac/index.htm). Contribuciones importantes a la
descripción de los embriones humanos también fueron hechas por Nishimura et al. ( 1977) y Jirásek
( 1983, 2001 , 2004 ). Ejemplos de embriones humanos, tomados del famosos de la Colección Kyoto,
se muestran en las Figs. 1.1 y 1.2. En el período embrionario, posfertilización o postconcepcional la
edad se estima asignando un embrión a un niño de con una tabla de normas, volviendo a la primera
etapa. Normentafeln de Keibel y Elze ( 1908). El término gestacional la edad es comúnmente usada
en la práctica clínica, comenzando con el primer día de la última menstruación. Por lo general, el
número de semanas menstruales o gestacionales excede el número de semanas de postfertilización
por 2. Durante la semana 1 (etapas 2-4) el blastocisto se forma, durante la semana 2 (etapas 5 y 6)
la implantación se produce y se forma la vena primitiva, seguida por la formación del proceso de
notocordio y la inicio de la neurulación (etapas 7-10). Aparecen por primera vez los somitas en la
etapa 9. Los pliegues neurales comienzan a fusionarse en el estadio 10, y los neuroporos rostral y
caudal se cierran en los estadios 11 y 12, respectivamente. Poco a poco, las barras faríngeas, la
óptica y la Aparecen las vesículas óticas y las yemas de las extremidades. Las principales y las
características internas de los embriones humanos se resumen en Tabla 1.1. También se describen
las primeras cuatro semanas embrionarias como el período de blastogénesis, y de la quinta a la
octava semana. como el período de la organogénesis (Opitz 1993 ; Opitz et al. 1997 ). El período
fetal no se puede dividir en una serie de etapas morfológicamente definidas. Es el período de la
fenogénesis (Opitz 1993; Opitz et al. 1997). En la literatura clínica una subdivisión del período
prenatal en tres trimestres de 13 semanas cada una es de uso común. En el cruce de los trimestres
1 y 2, el feto de aproximadamente 90 días tiene una mayor duración de 90 mm, mientras que en la
unión de los trimestres 2 y 3, el feto tiene unos 250 mm de longitud y pesa aproximadamente 1.000
g (O'Rahilly y Müller 2001; Tabla 1.2). El cerebro del recién nacido pesa de 300 a 400 g a término.
Cerebros masculinos pesan un poco más que las de las hembras, pero en cualquier caso, el cerebro
constituye el 10 % del peso corporal (Crelin 1973). El cerebro y la médula espinal se originan en un
área del ectodermo conocido como la placa neural. El plegamiento de las neuronas que conduce
sucesivamente a la ranura neural y a la placa el tubo neural, se llama neurulación primaria. La parte
caudal del tubo neural no se forma por fusión de los pliegues neurales sino que se desarrolla a partir
de la llamada eminencia caudal. Este proceso es llamada neurulación secundaria (Cap. 4). Antes y
después de la el ectodermo superficial de los dos lados se fusiona, el neuroectodermo que se fusiona
las células de los pliegues neurales emiten la cresta neural células. La cresta neural es una estructura
transitoria y da lugar a los ganglios espinales y craneales. Además, todo el viscerocranio y parte del
neurocráneo se forman a partir de la cresta neural (Le Douarin y Kalcheim 1999 ; Wilkie y Morriss-
Kay 2001 ; Francis-West et al. 2003 ; Morriss-Kay y Wilkie 2005 ; Cap. 5). Recientemente, se han
hecho progresos notables en el ámbito de los productos no destructivos. tecnologías de imagen,
más en particular magnéticas imágenes por resonancia magnética (IRM). Mediante el uso de un
sistema súper paralelo Microscopio de RMN (Matsuda et al. 2007), más de 1,400 personas
especímenes embrionarios han sido fotografiados en el laboratorio Proyecto de visualización de
embriones (Yamada et al. 2006, 2010; Shiota et al. 2007 ; Fig. 1.3). Imágenes selectivas de la base
de datos puede consultarse en la web ( ac.jp/index_e.html). La captura de imágenes de
fluorescencia episcopal es otro método novedoso que puede proporcionar una imagen 2D
registrada pilas adecuadas para un rápido renderizado 3D (Weninger y Mohun 2002 ). Más
recientemente, esta técnica se ha utilizado en un atlas del desarrollo del embrión en el primer
trimestre, de Carnegie etapas 13 a 23 (Yamada et al. 2010). El período embrionario incluye tres en
el tiempo que se superponen fases: formación y separación de las capas germinales, dorsales y fases
de inducción ventral (Tabla 1.3). Durante la primera se forma la placa neural. En la inducción dorsal
fase, el tubo neural se forma y se cierra, y los tres divisiones primarias o neuromeros del cerebro (el
prosencefalo), mesencefalón y rombofalón). En la fase de inducción ventral ( telencefalización), la
fase cerebral los hemisferios, las vesículas de los ojos, los bulbos olfativos y la glándula pituitaria y
parte de la cara. En la sexta semana de desarrollo, la fuerte proliferación de las paredes ventrales
de las vesículas telencefálicas dan lugar a las eminencias ganglionares o ventriculares. Estas
elevaciones no sólo forman los ganglios basales sino que, además, dan se elevan a muchas neuronas
que migran tangencialmente al cerebro corteza. La neurogénesis comienza en la médula espinal y
la tronco encefálico. Neurogénesis en el cerebelo y el cerebro la corteza se produce principalmente
en el período fetal. El humano el período fetal se extiende a partir de la novena semana de desarrollo
a la hora de nacer. En cuanto a la ontogénesis prenatal de la corteza cerebral, Marín-Padilla ( 1990)
sugirió para dividir este largo período de desarrollo en dos partes separadas de los otros: (1) el
período fetal propiamente dicho (9-24 semanas gestacionales), caracterizado por la formación de la
placa cortical; y (2) el período perinatal, que se extiende desde la semana 24 de gestación hasta el
momento del nacimiento. Este período se caracteriza por por maduración neuronal. La separación
entre estos dos períodos en la semana 24 de gestación es algo así como pero puede ser clínicamente
relevante. La 24ª semana de la gestación se aproxima aproximadamente al límite inferior de la
posible supervivencia del bebé prematuro. Trastornos de la migración son más probables de ocurrir
en el período fetal, mientras que anormalidades que afectan a la organización arquitectónica de la
corteza cerebral son más probables de ocurrir en el perinatal (Cap. 10). Kostović sugirió otra
subdivisión del período fetal en cuatro fases de desarrollo y correlacionadas eventos histogénicos
con RMN estructural (Kostović y Jovanov-Milošević 2006 ; Kostović y Vasung 2009 ; Cap. 10): (1) una
fase fetal temprana (9-13 postconcepcional) semanas) con zonas proliferativas prominentes y un
trilaminar pared cerebral; (2) una fase fetal (15-23 postconcepcional semanas) con zonas celulares
fetales transitorias completamente desarrolladas, una subplaca rica en sinapsis que domina la
resonancia magnética y la talamocortical axones que se acumulan debajo de la placa cortical; (3) a
fase pretérmino (24-36 semanas postconcepcionales), caracterizada por el desarrollo de gyri y sulci,
talamocortical fi bres que penetran en la placa cortical, la persistencia de la subplaca, encrucijada
axonal periventricular vulnerable y sistemas de fi bre mal mielinizados; y (4) una fase a corto plazo
(36 - 41 semanas postconcepcionales) con desaparición gradual de zonas fetales transitorias. Cada
una de las fases de desarrollo del cerebro se caracteriza por por trastornos particulares del
desarrollo (Tabla 1.3). Durante la separación de las capas germinales, los quistes enterógenos y
pueden aparecer fi stulae. En la fase de inducción dorsal, el sistema nervioso (Cap. 4). Trastornos
del desarrollo en el fase de inducción ventral, en la cual el prosencefalo es normalmente dividido en
el diencéfalo y los dos cerebrales hemisferios, se caracterizan por una sola, incompleta cerebro
anterior dividido (holoprosencefalia; Cap. 9). Esta misma El trastorno heterogéneo puede deberse
a trastornos de ventrización. del tubo neural (Sarnat 2000 ; Flores-Sarnet y Sarnat 2008) como la
subexpresión de la fuerte ventralizante gen Sonic hedgehog ( SHH). Durante la neurogénesis de el
cerebro anterior, malformaciones debidas a una proliferación neuronal anormal o apoptosis, lo que
puede conducir a microcefalia o megalocefalia. Durante la migración de las neuronas corticales, las
malformaciones debidas a la migración neuronal anormal pueden de la lisencefalia clásica ("cerebro
liso"), varios tipos de heterotopía neuronal, polimicrogiria hasta displasia cortical menor. Para
muchas de estas malformaciones, trastornos de las moléculas secretoras y de los genes mediadores
(Cap. 10). Muchas de estas malformaciones se caracterizan por la presencia de la inteligencia
discapacidad y epilepsia. Los trastornos cerebelosos son más difíciles. para encajar en este esquema.
La malformación de Dandy-Walker se cree que surge al final del período embrionario, mientras que
La hipoplasia cerebelosa se produce presumiblemente en el período fetal. Estas malformaciones se
tratan en el capítulo 8.

Las primeras 3 semanas de desarrollo

Durante lasprimeras 3 semanas de desarrollo, las tres capas de gérmenes (ectodermo,
mesodermo y endodermo), la base dela se establecen diversos órganos y sistemas del cuerpo.
Durante la primera semana de desarrollo (etapas 2–4), el
embrión se desarrolla a partir de una masa sólida de células totipotentes o blastomeres (la
morula) en el blastocisto. Esto ocurre
cuando entre 16 y 32 células están presentes. Elblastocisto se compone de
una masa celular interna o embrión, dando lugar al embrión, y el trofoblasto, las células
periféricas, la cavidad blastocistística y la formación de la adnexa (Fig. 1.4
). cavidad forman una nueva capa de fl enlas células, el hipoblast . Esta célula
capa cubre la cavidadblastocistística desde el interior que ahora es
llamada vesícula umbilical primitiva o saco de yema. El resto
de lamasa celular interna permanece relativamenteindiferenciada y
se conoce como el epiblasto. Duplicación dela masa celular interna
es probablemente la base para lamayoría de los casos de hermanamiento monociótico.
Posiblemente, tales divisiones surgen durante el 'hatching', el
aparición del blastocisto de la zona pellucida (O'Rahilly yM'ller 2001 ). A aproximadamente 6 días
(etapa 4b), el blastocisto se une al endometrio del útero.

Implantación
La segunda semana se caracteriza por la implantación(etapa 5) y la formación de la
linea primitiva (etapa 6). Eltrofofoblasto se diferencia en el citotrofolas y más
sincitiotrofobblast situado periféricamente que invade el
Endometrio. Los espacios llenos de sangre, las lagunas, pronto se desarrollan
dentro del sincordofobblasto ycomunicarse con endometrial
vasos, sentando las basespara la circulación placentaria.
Entre el epiblasto y elcitotrofolato, el amniótico
la cavidad aparece. El discoembrionario se conoce ahora como el embrión bilaminar
. Sólo las células de epiblastocillos cilíndricos adyacentes al
hipoblast del embrión. Las células epiteliales aplanadasrestantes participan en la formación del am
nion (Fig. 1.4 ). Lacavidad amniótica está delimitada ventralmente por el
epiblasto y dorsalmente por una capa de ectodermo amniótico.

Gastrulación
Durante la etapa 6, en el disco embrionario ligeramente alargado caudalmente las células situadas
del epiblast migran ventralmente a lo largo de el plano medio, y forman la línea primitiva (Fig. 1.5).
Probablemente aparece entre los días 12 y 17 (Jirásek 1983, 2001; Moore et al. 2000; O'Rahilly y
Müller 2001 ). El rostral, por lo general se conoce parte distinta de la línea primitiva como el nodo
primitivo de Hensen. La racha primitiva es una vía de entrada por la que las células invaden,
proliferan y emigran para formar posteriormente el mesodermo extraembrionario, el endodermo y
el mesodermo intraembrionario. Los restos de la vena primitiva pueden dar lugar a la formación de
sacrococcígeas. teratomas (Cap. 6). El endodermo reemplaza al hipoblasto. La parte restante de la
epiblast es el ectodermo. Para este proceso se utiliza con frecuencia el término gastrulación.
Originalmente, el término se refería a la invaginación de un de una sola capa para formar una
gastrulla de dos capas, que contiene un archideronte endodérmico como el que se encuentra en los
anfibios (Cap. 2). Hoy en día, el término gastrulación es más general se utiliza para delimitar la fase
de desarrollo a partir del final de escisión hasta la formación de un embrión que posee una
estructura axial definida (Collins y Billett 1995). Rostral a el nodo primitivo, el endodermo parece
más grueso y es llamado la placa pre-cordal. Caudalmente, el epiblast está muy cerca relacionado
con el endodermo, dando lugar a la membrana cloacal (Fig. 1.5). La vena primitiva es la primera
vena clara indicación de bilateralidad, así que el embrión ahora, aparte del rostral y caudal, también
tiene lados derecho e izquierdo. Genético mutaciones expresadas en la vena primitiva pueden llevar
a duplicación del tubo neural (Cap. 6) o su parcial o completa agenesia (Sarnat 2000 ; Flores-Sarnat
y Sarnat 2008). El mesodermo extra embrionario pronto cubre el trofoblasto, el ectodermo
amniótico y el saco vitelino (Fig. 1.4). Mesodermo extraembrionario en la parte caudal del embrión
forma el tallo conectivo o umbilical que ancla el embrión al corion. El corion se compone de los
siguientes elementos trofoblasto y el mesodermo extra-embrionario de la cubierta. Las células
hipoblásticas y el mesodermo extra-embrionario que las recubre forman la pared del saco vitelino,
mientras que el amniótico el epitelio y su capa mesodérmica forman el amnios. El la vesícula
umbilical secundaria o el saco vitelino se desarrolla a partir de la primaria, probablemente por el
colapso y la desintegración de la este último (Luckett 1978). El saco vitelino está involucrado en la
actividad y transporte pasivo al embrión, y posiblemente esté asociado con la relación entre
trastornos metabólicos tales como diabetes mellitus y malformaciones congénitas (O'Rahilly y
Müller 2001 ). El corion encierra al corionario cavidad, en la que el disco embrionario, ahora un
trilaminar embrión, está localizado. Durante la tercera y la cuarta semana, los somitas, los el
corazón, los pliegues neurales, las tres divisiones principales del cerebro, la cresta neural y los
comienzos del oído interno, y el ojo se desarrolla. Aproximadamente a los 19 días (etapa 7), el rostral
a la raya primitiva, una prolongación por debajo del ectodermo, el proceso notocordal, surge del
nodo primitivo, y se extiende en forma de roseta hasta la placa pre-cordón (Fig. 1.5). El piso del
proceso notocordal se rompe en la etapa 8, que da lugar a la placa notocordal. El disco embrionario
es y aparece un surco neural poco profundo, que es la primera indicación morfológica de los nervios
(O'Rahilly 1973; O'Rahilly y Gardner 1979; O'Rahilly y Müller 1981 ; Jirásek 2001, 2004 ). El primitivo
puede estar ahuecado por una fosa primitiva , que se extiende en el proceso notocordal como el
canal notocordal (O'Rahilly 1973). El canal se intercala en la ventana de diálogo endodermo, y su
flor comienza a desintegrarse de inmediato, lo que le permite comunicación temporal entre la
cavidad amniótica y la vesícula umbilical. El remanente del notocordal canal al nivel del hoyo
primitivo se conoce como el neurentérico (Fig. 1.6a). Puede estar involucrado en la patogénesis de
quistes enterógenos (Cap. 6). El pre-cordón la placa es más ancha que el proceso notocordal, y está
cerca contacto con el piso del cerebro del futuro. El pre-cordón se deriva del mesendodermo
precordial (de Souza y Niehrs 2000 ) y es esencial para la inducción del cerebro anterior. La placa
pre-cordal se define normalmente como tejido mesendodérmico que subyace en el aspecto medial
del placa neural anterior justo anterior a la extremidad rostral de la notochord.

PLEGAMIENTO DEL EMBRION

Aproximadamente a los 25 días (etapa 9), el plegamiento del embrión se hace evidente. Pliegues
rostrales o cefálicos y caudales sobrepuestos el comienzo del tracto digestivo y el intestino
posterior, respectivamente (Fig. 1.6). Caudal a la membrana cloacal, la alantoide surge como un
dorsal divertículo de la vesícula umbilical. A cada lado el mesodermo está dispuesto en tres
componentes (Fig. 1.6e): (1) a longitudinal, banda paraxial adyacente al notocordio, forma- (2)
mesodermo intermedio, que da lugar a el sistema urogenital; y (3) una placa lateral , que da lugar a
dos capas que cubren la pared del cuerpo y las vísceras, respectivamente. La primera capa se conoce
como somatopleure, el otro como el splanchnopleure. En la literatura anglosajona, sin embargo, los
términos somatopleure y splanchnopleure incluyen el ectodermo de cobertura y el endodermo,
respectivamente (O'Rahilly y Müller 2001). El espacio entre el somatopleure y el splanchnopleure
es el celoma . En primer lugar se encuentra fuera del embrión (el celoma extra - embrionario), más
tarde también dentro del embrión. Este es el intra - embrionario celoma o cavidad del cuerpo, que
se desarrolla en la placa lateral mesodermo (Fig. 1.6e, f). Para una discusión sobre el cierre de las
paredes del cuerpo y su relevancia para la gastrosquisis y otros organismos ventrales defectos de
pared, ver Sadler y Feldkamp ( 2008) y Hunter y Stevenson ( 2008). Los somitas surgen en la etapa
9 en filas longitudinales a cada lado del surco neural. Los primeros cuatro pares de somitas
pertenecen a la región occipital. Dentro de los 10 días siguientes 8 cervical, 12 torácicas, 5 lumbares,
5 sacras y unas 3-6 coxígeas se forman somitas, pero nunca son visibles juntas en una etapa de
desarrollo. Cada somita se divide en un ventromedial esclerótomo, participando en la formación de
los columna vertebral (Cap. 6), y un dermamiotomo dorsolateral que forma un miotomo y la dermis
subyacente ( dermatoma). Cada miotomo se divide en dos partes: (1) un epímero dorsal, que da
lugar a las espinas del erector, y (2) a hipómero ventral, de donde provienen los músculos
vertebrales ventrales ("músculos epaxiales"), los músculos del cuerpo lateral y ventral la pared
("músculos hipaxiales") y los músculos de las extremidades ...se levantan. Los derivados de los
epímeros se inervan por el rami dorsal de los nervios espinales, los de los hipómeros por el rami
ventral (Cap. 6). La vena primitiva se confía a una región conocida. como la eminencia caudal , o
brote final, que da lugar a la intestino posterior, notocordio adyacente y somitas, y los más
caudalosos parte de la médula espinal (O'Rahilly y Müller 2001). Las malformaciones en esta región
pueden dar lugar a que las entendió el síndrome de regresión caudal que se discute en Cap. 4 .
Rostrally, el ectodermo y el endodermo vienen como la membrana orofaríngea, que temporalmente
separa el intestino de la cavidad amniótica. Faríngeo los arcos, las hendiduras y las bolsas se hacen
visibles. El faríngeo los arcos están separados por las hendiduras faríngeas, y aparecen
ventrolateralmente en la cabeza y el cuello entre 4 y 5 semanas. En la etapa 13 se ven cuatro pares
(Fig. 1.2). Más caudalmente, no se encuentra ningún arreglo claro, pero es costumbre distinguir un
quinto y un sexto arco. Las hendiduras situadas en el exterior tienen contrapartes internas, las bolsas
faríngeas. El el desarrollo de los arcos faríngeos está estrechamente relacionado con la de los
romómeros y la cresta neural, y se controla por los genes Hox (Favier y Dollé 1997; Rijli et al. 1998
). Cada arco faríngeo se caracteriza por un único combinación de genes Hox. Rostral a los somitas,
el paraxial el mesodermo forma los somitómeros de los que el la musculatura externa del ojo y los
músculos de la faringe (Noden 1991 ; Noden y Trainor 2005). Estos aspectos y trastornos del
desarrollo de la faringe Los arcos se discuten en el Cap. 5. Los principales órganos sensoriales de la
cabeza se desarrolla a partir de las interacciones del tubo neural con una serie de engrosamientos
epidérmicos llamados el craneal Placas ectodérmicas. El placode olfativo forma el epitelio olfativo,
el placaje del trigémino el trigémino el ganglio, el placode o disco ótico forma el oído interno, y el
placodes epibranquiales los ganglios distales de la VII, IX y los nervios X. El placode de la lente forma
la lente e induce el ectodermo superpuesto para formar la córnea transparente.

NEURULACIÓN
La primera indicación de la placa neural en embriones humanos es un surco mediano de alrededor
de 23 días de desarrollo. Alrededor de 25 días (etapa 9), este surco neural es más profundo y más
tiempo. Su mitad rostral representa el cerebro anterior, su mitad caudal principalmente el encéfalo
(Fig. 1.7). Los pliegues neurales del cerebro anterior son conspicuos. Aparece el flujo mesencefálico,
y permite una primera subdivisión del cerebro en tres áreas principales divisiones en los pliegues
neurales aún no fusionados (O'Rahilly 1973; O'Rahilly y Gardner 1979; Müller y O'Rahilly 1983, 1997;
Jirásek 2001, 2004 ): el antebrazo o el prosencefalo el cerebro medio o mesencefalia, y el cerebro
posterior o rombencefalia (Fig. 1.8). Los discos óticos, la primera indicación de los oídos internos,
también puede ser reconocido. En la etapa 10, las dos subdivisiones del cerebro anterior, el
telencéfalo y el el diencéfalo, se hace evidente (Müller y O'Rahilly 1985 ). Un surco óptico es la
primera indicación del desarrollo ojo. El cierre de la ranura neural comienza cerca de la unión entre
el futuro cerebro y la médula espinal. Rostrally y caudalmente, la cavidad del tubo neural en
desarrollo se comunica a través de los neuroporos rostral y caudal con el cavidad amniótica. El
neuroporo rostral se cierra alrededor del 30 días (etapa 11), y el neuroporo caudal alrededor de 1
día después. (etapa 12). El sitio de cierre definitivo del neuroporo rostral se encuentra en el sitio de
la lámina terminalis embrionaria (O'Rahilly y Müller 1999 ). El cierre del tubo neural en los humanos
embriones se describe generalmente como un proceso continuo que comienza a nivel de la futura
región cervical, y procede a tanto rostralmente como caudalmente (O'Rahilly y Müller 1999, 2001 ).
Nakatsu et al. ( 2000), sin embargo, proporcionaron pruebas que el cierre del tubo neural en los
humanos puede iniciarse en múltiples como en ratones y otros animales. Los defectos del tubo
neural son entre las malformaciones humanas más comunes (Cap. 4). Cuando las células
ectodérmicas superficiales de ambos lados se fusionan, el células neuroectodérmicas de los pliegues
neurales que se fusionan de manera similar desprender células de la cresta neural (Fig. 1.7). Estas
células surgen en el una unión neurosomática. Las células de la cresta neural migran extensivamente
para generar una gran diversidad de tipos de células diferenciadas (Le Douarin y Kalcheim 1999 ;
Cap. 5), incluyendo (1) el los ganglios craneales y autonómicos de la columna vertebral, (2) los
nervios entéricos (3) la médula de la glándula suprarrenal, (4) los melanocitos, las células de la
epidermis que contienen pigmento, y (5) muchos de los tejidos esqueléticos y conectivos de la
cabeza. El fase fi nal de la neurulación primaria es la separación de la neurona y ectodermo
superficial por mesénquima. Si no lo hace, es posible que conducen a un encefalocele, al menos en
ratas (O'Rahilly y Müller 2001 ). Malformaciones de la cresta neural ( neurocristopatías ) puede ir
acompañada de trastornos del desarrollo del SNC (Cap. 5). Se dispone de estudios detallados de los
mapas de destino de los anfibios. y las aves (Cap. 2). La organización de los nervios vertebrados
parece estar muy bien conservada. Esta conservación probablemente se extiende a los mamíferos,
para los cuales los mapas de destino detallados son más difíciles de obtener. Sin embargo, los datos
disponibles (Rubinstein y Beachy 1998; Rubinstein et al. 1998; Inoue et al. 2000 ; Puelles et al. 2012)
muestran que en ratones ventrales Partes del cerebro anterior como el hipotálamo y el ojo. las
vesículas se originan en la parte media del rostral o prosencefálico parte de la placa neural (Fig.
1.10c). Pallial así como las partes subpalliares del telencefalo se originan en el lateral partes de la
placa neural prosencefálica. El borde lateral de esta parte de la placa neural forma el techo dorsal y
septal de el telencefalograma. La parte más rostral y mediana de las neuronas da lugar a la placa
commissural de la que se extrae la la comisura anterior y el cuerpo calloso. Inicialmente, la pared
del tubo neural consiste en un único capa de células neuroepiteliales, el neuroepitelio germinal o
capa de matriz . A medida que esta capa se hace más gruesa. adquiere la configuración de un epitelio
pseudoestratificado. Sus núcleos se organizan en más y más capas, pero todos los elementos
permanecen en contacto con el exterior y el interior superficie. La mitosis ocurre en el lado
ventricular interno de sólo la capa celular (Cap. 2), y las células en migración forman un segundo
alrededor del tubo neural original. Esta capa, la la capa de manto o zona intermedia , se convierte
progresivamente más gruesas a medida que se le agregan más células desde el germinal
neuroepitelio que ahora se llama zona ventricular. Las células de la zona intermedia se diferencian
en neuronas y células gliales. Las células gliales radiales están presentes durante las primeras etapas
de la enfermedad. etapas de la neurogénesis. La mayoría de las células gliales radiales se
transforman en astrocitos (Cap. 2). Las neuronas envían axones a un sistema la capa, la zona
marginal . La capa de manto, que contiene el cuerpos celulares, se convierte en la materia gris, y la
axonal, marginal. capa forma la materia blanca. En la médula espinal, este El patrón de tres zonas
se mantiene a lo largo de todo el desarrollo. Los compartimentos proliferativos secundarios se
encuentran en otros lugares en el cerebro. El germinal externo o granular la capa está confiada al
cerebelo. Se desarrolla desde el ventrículo zona del labio rómbico, una zona germinal engrosada en
la placa alar rombencefálica, y da lugar al gránulo células del cerebelo. La zona subvencionada se
encuentra en las paredes laterales y basales del telencefalo. Esta zona da lugar a una gran población
de células gliales y del gránulo células del bulbo olfativo. Recientemente, un papel especial para el
zona subventricular exterior como compartimento proliferativo para neuronas ha sido demostrado
(Kriegstein y Alvarez- Buylla 2009 ; Lui et al. 2011 ; caps. 2 y 10 ).

DESARROLLO DEL CORDON ESPINAL

Después de la neurulación, la médula espinal se puede dividir en dorsal placas alares derivadas de
las partes laterales de la placa neural, y placas basales ventrales derivadas de sus partes mediales
(Fig. 1.9). Las placas alar y basal están separadas por los surcos limitantes de Su ( 1880). Las placas
alares están unidas por un pequeño techo y las placas basales por una fina placa de piso. El alar las
placas y las raíces dorsales entrantes forman el aferente o sensorial parte de la médula espinal,
mientras que la placa basal y su la raíz ventral saliente de la parte eferente o del motor. La columna
vertebral los ganglios surgen de la cresta neural. El desarrollo de las placas alar y basal son inducidas
por señalización extracelular moléculas, segregadas por el notocordio y las moléculas adyacentes
ectodermo (Fig. 1.9). La proteína SHH del gen SHH en el notocordio induce la formación de la placa
de piso. En su a su vez, la placa de piso induce la formación de motoneuronas en la placa basal.
Proteínas morfogenéticas óseas (BMP) de el ectodermo induce la formación de las placas alar y del
techo y de la cresta neural. BMP4 y BMP7 inducen la expresión del factor de transcripción 'Slug' en
la cresta neural y la expresión de ciertos factores de transcripción de Pax en el alar platos. SHH
suprime estos genes dorsales Pax en la ventral la mitad de la médula espinal. Muchos otros genes
están involucrados en la especificación de los distintos tipos de neuronas de la columna vertebral
(Cap. 6). Las motoneuronas son las primeras neuronas en desarrollar (Windle y Fitzgerald 1937;
Bayer y Altman 2002). Aparecen en los segmentos superiores de la columna vertebral a
aproximadamente día 27 embrionario (sobre la etapa Carnegie 13/14). En este tiempo de desarrollo
también las células ganglionares de la raíz dorsal son en desarrollo (Windle y Fitzgerald 1937;
Konstantinidou et al. 1995 ; Cap. 6 ). Las primeras sinapsis entre las fi bras aferentes primarias y las
motoneuronas de la columna vertebral se encontraron en un embrión en estadio 17 (Okado et al.
1979 ; Okado 1981 ). Las fi bras ascendentes en los hongos dorsales han alcanzado el tronco
encefálico en el estadio 16, es decir, aproximadamente a los 37 postovulatorios días (Müller y
O'Rahilly 1989). El primer descenso las fi bras supraspinales del tronco encefálico se han extendido
a la médula espinal en el estadio 14 (Müller y O'Rahilly 1988b). Incluso el tracto piramidal de
desarrollo tardío se extiende tanto como caudalmente como la unión espinomedular al final de la
período embrionario (Müller y O'Rahilly 1990c ; diez Donkelaar 2000 ). La médula espinal entonces
todavía alcanza el final del canal vertebral. Durante el período fetal, 'asciende' a los niveles lumbares
(Cap. 6).

PATRONES DE FORMACIÓN DEL CEREBRO

Las posibles subdivisiones del cerebro se especifican a través de formación de patrones que tiene
lugar en dos direcciones: de medial a lateral, y de rostral a caudal (Lumsden y Krumlauf 1996;
Rubinstein y Beachy 1998; Fig. 1.10). Formación de patrones mediolaterales o ventrodorsales
genera áreas longitudinales como el alar y basal y la formación de patrones rostrocaudales genera
un efecto transversal. (uno o más neuromeros). Lo más probable es que el rostrocaudal se induce
la regionalización de la placa neural ya durante la gastrulación (Nieuwkoop y Albers 1990). En los
anfibios, el primer mesodermo en entrar da lugar al mesodermo anterior de la cabeza. El
mesodermo que sigue a continuación forman el cordamesodermo y el mesodérmico lateral
estructuras. El mesodermo anterior difiere del cordamesodermo también en los genes que expresa.
Señales de tanto el mesodermo anterior como el cordamesodermo inician desarrollo neural
mediante la inducción de tejido neural de un diente anterior tipo, es decir, cerebro anterior y medio,
en el cerebro superpuesto ectodermo a lo largo de toda su longitud anteroposterior. Un segundo la
señal de chordamesoderm solo convierte al neuroectodérmico inducido por la primera señal en la
posterior tipo de tejido neural, es decir, el encéfalo y la médula espinal (cap. IV, art. 2). 2 ). Las
moléculas de señalización endodérmica también juegan un papel importante. papel en la inducción
de la parte rostral del SNC (de Souza y Niehrs 2000 ). Los estudios de expresión génica en el
desarrollo muestran que los vertebrados El SNC puede dividirse en tres regiones. El anterior la
región comprende el cerebro anterior y la mayor parte del cerebro medio, y se caracteriza por la
expresión de los genes homeobox Emx y Otx . La división media comprende la parte posterior de el
cerebro medio y la mayor parte del primer rombo. Se sabe como el límite cerebro medio - cerebro
posterior ("MHB") o isthmocerebellar región. La tercera región comprende el rombencefalo y la
médula espinal, y se caracteriza por el gen Hox expresión. Existen centros de patronaje longitudinal
a lo largo de la ventral (notocordio y placa pre-cordón, y más tarde la placa del suelo) y dorsal
(epidérmico - neuroectodérmico) y más tarde la placa de techo) aspectos de la placa neural y el tubo
neural temprano. Medial, es decir, ventralizante, señaliza a tales ya que los SHH juegan un papel
importante durante la formación de los primordia de la placa basal. El SHH induce la formación de
motoneuronas en la médula espinal y el tronco encefálico (Cap. 6). Señales laterales, es decir,
dorsales, tales como BMPs de las señales adyacentes. ectodermo inducen la formación de la placa
alar y el parte dorsal del cerebro anterior. SHH no sólo es responsable de dorsoventral en el SNC,
pero también juega un papel importante en la la especificación de los oligodendrocitos, la
proliferación de precursores neurales y el control del crecimiento de axones (Marti y Bovolenta 2002
). Los BMPs también tienen una variedad de funciones (Mehler et al. 1997). Holoprosencefalia: un
defecto en el patrón cerebral, es la anomalía estructural más común de la el cerebro en desarrollo
(Golden 1998 ; Muenke y Beachy 2000; Sarnat y Flores-Sarnat 2001; Cap. 9). Se dispone de centros
especializados de patronaje transversal en ubicaciones anteroposteriores específicas de la placa
neural, tales como como la cresta neural anterior, la zona limitans intrathalamica y el MHB ya
mencionado (Fig. 1.10). Proporcionan un fuente de factores secretos que establecen la identidad
regional en dominios adyacentes del tubo neural. El límite posterior de la expresión Otx2 marca el
límite anterior de la MHB, mientras que el límite anterior de la expresión de Gbx2 marca su límite
posterior. En ratones Otx2 knockout, el neuroectodermo rostral no se forma, lo que lleva a la
ausencia del prosencefalo y la parte rostral del tronco encefálico (Acampora et al. 2001 ; Wurst y
Bally-Cuif 2001 ). En Gbx2 knockouts, todas las estructuras derivadas de los tres primeros
romómeros como el cerebelo, están ausentes. Las celdas en el MHB (el ) secretan factores de
crecimiento de los broplast (FGFs) y Wnt que se requieren para la diferenciación y el patrón del
cerebro medio y el cerebro posterior (Rhinn y Marca 2001 ). La zona limítrofe intrathalamica es
importante para el establecimiento de la identidad regional en el diencéfalo (Kiecker y Lumsden
2012). Separa el Tálamo (dorsal) del tálamo ventral o pretalámico (Capítulos 2 y 9). Señales de la
cresta neural anterior incluyendo FGF8 regulan la expresión de Foxg1 (anterior conocido como
factor cerebral 1 , BF1), un factor de transcripción que es necesario para la morfogénesis
telencefálica y cortical normal (Rubinstein y Beachy 1998; Monuki y Walsh 2001). Aunque gran parte
de nuestro conocimiento de estos mecanismos de patrones se basa en estudios en ratones, los seres
humanos están sujetos a una amplia variedad de mutaciones naturales (Cap. 9).

DESARROLLO TEMPRANO DEL CEREBRO

Se muestran vistas laterales y mediales del cerebro en desarrollo en las Figs. 1.11 y 1.12. El tubo
neural se dobla por tres veces al día: (1) el flujo mesencefálico en el cerebro medio ya evidente antes
de la fusión de los pliegues neurales; (2) el reborde cervical exure , situado en el punto de unión
entre el rombencefalón y la médula espinal, y (3) el pontine fl exure en el cerebro posterior. Las tres
divisiones principales del cerebro (prosencefalo, mesencefalo y rombencefalo) ya puede ser
reconocido cuando el tubo neural no está todavía cerrado. El cerebro anterior pronto se divide en
una porción final, el telencefalón , y el diencéfalo, y las vesículas ópticas (Fig. 1.12). Con el desarrollo
de la cerebelo, el puente y el nervio trigémino, la división de la parte posterior del cerebro en una
parte rostral, el metencefalo, y una parte caudal, la médula oblonga o mielencefalia, se hace
evidente. La unión entre el encéfalo y el cerebro. el cerebro medio es relativamente estrecho y se
conoce como el istmo rombencefali. La primera parte del telencefalo que puede ser reconocido es
el medio de telencefalón o impar. En la etapa 15, se pueden reconocer los futuros hemisferios
cerebrales. Los hemisferios cerebrales se agrandan rápidamente de modo que al final del período
embrionario cubren completamente el diencéfalo. Polos frontales, temporales y occipitales y la
ínsula se hace reconocible (Fig. 1.11), mientras que un olfativo se hace visible en la superficie
ventral. Recientemente, Nakashima et al. ( 2011) usaron imágenes microscópicas de RM para un
análisis morfométrico de las vesículas cerebrales durante el período embrionario.

IMÁGENES PARA EL DESARROLLO EMBRIONARIO

La introducción del método de ultrasonido ha abierto nuevos horizontes. posibilidades de estudiar
el cerebro embrionario humano. El el uso de la vía transvaginal ha mejorado tanto la calidad de
imagen que una descripción detallada de la vida embrión y el feto temprano se ha vuelto posible
(Fig. 1.13). Los datos del ultrasonido muestran un acuerdo con el desarrollo horario descrito en el
sistema de estadificación de Carnegie (Blaas et al. 1994, 1995a, b ; Blaas y Eik-Nes 1996, 2009; van
Zalen-Sprock et al. 1996; Blaas 1999; Pooh 2009; Pooh et al. 2003, 2011 ). Desarrollo humano y El
posible mal desarrollo puede ser seguido a tiempo. Tridimensional las técnicas de ultrasonido han
hecho posible para reconstruir la forma de los ventrículos cerebrales y para medir sus volúmenes
(Blaas et al. 1995a, b ; Blaas 1999 ; Blaas y Eik-Nes 2002 ). Anomalías del ventrículo como los
divertículos son raros (Hori et al. 1983 , 1984a ). Los ventrículos accesorios del cuerno posterior son
relativamente comunes y se desarrollan posnatales (Hori et al. 1984b ; Tsuboi et al. 1984 ).

NEUROMEROS
Los segmentos morfológicos o neuromeros del cerebro fueron ya conocida por von Baer ( 1828), y
descrita para la cerebro humano de Bartelmez ( 1923) y Bergquist ( 1952), y para muchos otros
vertebrados (Nieuwenhuys 1998). Los neutrómeros son protuberancias transversales dispuestas de
forma segmentada a lo largo del tubo neural, particularmente evidente en el cerebro posterior (Fig.
1.14). Sólo recientemente, el interés en los neuromeros fue muy grande. de los estudios sobre la
expresión génica en los países en desarrollo. de desarrollo, empezando por los genes homeobox. La
expresión de los genes HOX en el desarrollo del tronco encefálico humano es directamente
comparable a la de los genes Hox en ratones (Vieille- Grosjean et al. 1997 ). Cada rombo se
caracteriza por por una combinación única de genes Hox, su código Hox. El el momento y la
secuencia de aparición de los neuromeros y sus se estudiaron derivados en embriones humanos por
etapas (Müller y O'Rahilly 1997; Fig. 1.15). Los neuromeros del cerebro anterior, el cerebro medio y
el cerebro posterior se determinaron morfológicamente a base de sulci, actividad mitótica en las
paredes y los tractos fi bre. Seis neuromeros primarios ya aparecen en la etapa 9, cuando los
pliegues neurales no están fusionados (Fig. 1.7b): prosencefalón, mesencefalón y cuatro
rombómeros (A-D). Dieciséis neuromeros secundarios pueden ser reconocidos de la etapa 11. Se
desvanecen gradualmente después de la etapa 15 (Fig. 1.12). Ocho rombómeros ( Rh1 - 8), un
neuromero istérmico ( I), dos mesómeros ( M1 , M2) del cerebro medio, dos neuromeros
diencefálicos ( D1, D2) y un neuromero telencefálico neuromere ( T) han sido distinguidos. El
diencefálico el neuromero D2 puede subdividirse en el sinencefalo el parencefalo caudalis y el
parencefalo rostralis . Se sugirió que el Neuromero D1 diera lugar a la vesículas oculares y las
eminencias ganglionares mediales (Müller y O'Rahilly 1997 ; O'Rahilly y Müller 2008 ). Debería que
la subdivisión de Müller y O'Rahilly de el prosencefalo es bastante arbitrario. El prosómero D1 es
defi nido como un neuromero demasiado grande que se extiende hasta el rostral borde de la placa
quiasmatica. Parece más probable que el modelo prosomérico desarrollado por Puelles y Rubinstein
también puede aplicarse a los embriones humanos. En este modelo el el prosencefalo primario se
divide en el caudal prosencefálico, que da lugar a los prosómeros P1-P3 (el diencefalón caudal), y el
prosencefalón secundario, que da lugar al hipotálamo (el diencéfalo rostral), las vesículas oculares,
la neurohipófisis y todo el telencefalograma incluyendo las eminencias ganglionares mediales y
laterales (Fig. 1.16). De hecho, los prosómeros humanos D1 y T forman el prosencefalo secundario.
En consecuencia, la eminencia ganglionar medial y el hipotálamo surgen del prosencefalo
secundario. En ratones (Cap. 2), el prosencefalo ha sido dividido en seis prosómeros, numerados P1-
P6 de caudal a rostral. Los próceres P1-P3 forman el diencéfalo: P1 es el sinencefalograma, P2 el
parencefalo caudalis y P3 el parencefalo Rostralis. El componente alar del sinencefalograma forma
el pretectum, el del parencefalo caudal el tálamo y epitálamo y el del parencefalo rostral el
prethalamus. Los componentes basales forman conjuntamente el tegmento diencefálico o
prerúbrico. Los prosómeros P4-P6, juntos conocidos como un protosegmento, forman el
prosencefalo secundario (Rubinstein et al. 1998 ; Puelles et al. 2000, 2012 , 2013; Puelles y
Rubinstein 2003; Martínez et al. 2012), del cual el hipotálamo, ambas vesículas ópticas, la
neurohipófisis y el telencefalo se levanta. Las partes basales de el prosencefalo secundario da lugar
a las partes basales de el hipotálamo, mientras que a partir de las partes alares, las partes alares de
el hipotálamo y todo el telencefalo, es decir, el cerebro. la corteza y los centros subcorticales como
los ganglios basales, ...se levantan. Las vesículas ópticas y la neurohipófisis surgen de la parte más
rostral del prosencefalo secundario, es decir, la región acroterminal. Recientemente, Puelles et al.
subdividió el prosencefalo secundario en dos hypotha- lámicos 'prosómeros' (hp2 y hp1) y la región
acroterminal (Fig. 1.16 ; Capítulos 2 y 9). Puelles y Verney (1 998) aplicados la subdivisión
prosomérica en el cerebro humano. El prosomero se implementó el modelo del cerebro vertebrado
anterior en el Atlas HUDSEN ( http://www.hudsen.org), una publicación tridimensional marco
espacial para el estudio de la expresión génica en el cerebro humano en desarrollo (Kerwin et al.
2010). La subdivisión del mesencefalo en dos, casi incluso grandes, los mesómeros también han sido
cuestionados. Mapeo de destinos y los datos de expresión génica mostraron que sólo un pequeño
mesómero caudal 2 se puede distinguir, el gran residuo del mesencefalo resultante del mesómero
rostral 1 (Martínez et al. 2012 ; Cap. 7). En la actualidad, el cerebro posterior es subdividido en 11
rombómeros (r1-r11), contando los istmo como r0 (Martínez et al. 2012; Watson 2012; Fig. 1.16). El
cerebro posterior rostral corresponde a la parte infl uida por el organizador del istmo y puede ser
dividido en el istmo o r0 y romobomero 1. El gran resto del encéfalo está marcada por la expresión
de los genes Hox y puede ser dividida en 10 segmentos (r2-r11). Los romómeros r2 a r6 pueden ser
reconocidos como protuberancias abiertas separadas por constricciones en el cerebro posterior
embrionario. El cerebro posterior caudal fue subdividido por primera vez en dos romómeros, r7 y
r8. Mapeo de destinos y expresión diferencial del gen Hox en la médula oblonga aviar sugirió una
nueva subdivisión en rombómeros r7 para r11. Los datos sobre roedores también sugieren una
subdivisión de este tipo (Watson 2012; Puelles et al. 2013 ). Cada neuromero tiene alar (dorsal) y
basal (ventral) componentes. En el desarrollo de la médula espinal y el tronco encefálico, el surco
limítrofe divide los compartimentos proliferativos en placas alar y basal. La parte mesencefálica del
el surco no es continuo con un más rostral, diencefálico sulcus (Keyser 1972 ; Gribnau y Geijsberts
1985 ; Müller y O'Rahilly 1997; Fig. 1.12). Estudios en ratones (Bulfone et al. 1993 ; Puelles y
Rubinstein 1993 ; Shimamura et al. 1995; Rubinstein et al. 1998; Martínez et al. 2012; Medina y
Abellán 2012 ; Puelles et al. 2012) muestran que algunos genes se expresan en la placa alar
solamente, otras sólo en la placa basal (Fig. 1.10). Un gen, Nkx2.2 , se expresa a lo largo de la eje
longitudinal del cerebro, terminando en la parte quiasmatica región. Basado en estos hallazgos, en
todos los prosómeros murinos Se distinguen las partes alar y basal (Rubinstein et al. 1998; Puelles
et al. 2000; Puelles y Rubinstein 2003; Martínez et al. 2012 ). 1.7.3 Las eminencias ganglionares En
primer lugar, cada hemisferio cerebral está formado por una base gruesa el subpalio , que da lugar
a los ganglios basales, y un delgada, el palio, que se convierte en la futura corteza cerebral. El
subpalio aparece como elevaciones mediales y laterales, conocido como el ganglionar
("Ganglionhügel of His 1889") o eminencias ventriculares (Fig. 1.17). La parte caudal del las
eminencias ventriculares también se conoce como el ganglio caudal eminencia, y principalmente da
origen a partes de la amígdala. La eminencia ganglionar medial está involucrada en la formación del
globo pálido, mientras que la mayor parte de los la eminencia ganglionar da origen al núcleo
caudado y el putamen (Cap. 9). A medida que la cápsula interna se desarrolla, su fi bres separan el
núcleo caudado del putamen, y el tálamo y el subtalamo del globo pálido. Ambos las eminencias
ventriculares laterales y medias son también implicados en la formación de la corteza cerebral. La
pirámide las células de la corteza cerebral surgen de la zona ventricular del palio, pero las
interneuronas corticales GABAérgicas surgen de ambas eminencias ganglionares, la eminencia
medial en en particular (Parnavelas 2000 ; Anderson et al. 2001 ; Marín and Rubinstein 2001 ; Cap.
9). En el cerebro humano, el cortical las interneuronas surgen también en las eminencias
ganglionares como localmente en las zonas ventriculares y subventriculares de el telencefalo dorsal
(Rakic 2009). La parte caudal de la eminencia ganglionar también da lugar a un contingente de
Neuronas GABAérgicas para núcleos de asociación talámicos como como el pulvinar a través de una
estructura fetal transitoria, el gangliothalamic (Rakić y Sidman 1969 ; Letinić y Kostović 1997 ; Letinić
y Rakic 2001 ).
DESARROLLO FETAL DEL CEREBRO
Los cambios más obvios en el período fetal son (1) el crecimiento externo de los hemisferios
cerebelosos y la formación de su parte mediana, el vermis, (2) la expansión continua de los
hemisferios cerebrales, la formación del lóbulo temporal y la formación de sulci y gyri y (3) la
formación de las conexiones comisurales, el cuerpo calloso en particular. El período fetal ha sido
ampliamente ilustrado en Bayer y el "Atlas del Sistema Nervioso Central Humano" de Altman.
Desarrollo" (Bayer y Altman 2003, 2005, 2006, 2007). Para un enfoque cuantitativo del crecimiento
del cerebro, la formación de giroscopios y la mielinización, véase Gilles y Nelson ( 2012).

EL CEREBELO
El desarrollo del cerebelo tiene lugar principalmente en el período fetal (Fig. 1.18). El cerebelo surge
bilateralmente de las capas alares del primer rombo (Fig. 1.12). A principios del período fetal, las
dos primarias cerebelosas son se dice que se unan dorsalmente para formar el vermis. Sidman y
Rakic (1982), sin embargo, defendió la opinión de Hochstetter (1929) de que tal fusión no tiene
lugar, y sugirió que un cerebeloso primordium (el tubérculo cerebeloso). El tubérculo El cerebelo
consiste en una banda de tejido en la parte dorsolateral. a b Fig. 1.17 Secciones transversales a
través del cerebro humano, mostrando las eminencias ganglionares o ventriculares en desarrollo en
los estadios 17 ( a) y 17 ( 20 ( b), respectivamente. lge eminencia ganglionar lateral, lv ventrículo
lateral, mge eminencia ganglionar medial, palio, plexo plexo coroideus, v3 tercer ventrículo (Desde
O'Rahilly 1975 , con permiso de la placa alar que se extiende a ambos lados de la línea media en
forma de un V invertida. Los brazos de la V están dirigidos tanto caudalmente como lateralmente, y
se espesan enormemente, representando la mayoría de los crecimiento temprano del cerebelo. El
rostral, parte de la línea media de la V, sin embargo, sigue siendo pequeña y relativamente discreta.
La morfogénesis adicional del cerebelo puede resumirse de la siguiente manera como sigue: (1) la
dirección caudal y lateral las extremidades del tubérculo cerebelino se engrosan rápidamente
durante la sexta semana postovulatoria y se abultan hacia abajo en el Cuarto ventrículo (a cada lado
la protuberancia cerebelosa interna). o Kleinhirnwulst de Hochstetter que juntos del corpus
cerebelli); (2) durante la séptima semana, el el cerebelo de rápido crecimiento sobresale hacia
afuera a medida que el protuberancias cerebelosas ( äussererer Kleinhirnwulst de Hochstetter) que
representan los fl occuli , que son delineados por el (3) durante el tercer mes de desarrollo, es decir,
a principios del período fetal, el crecimiento de la línea media acelera y comienza a llenar el hueco
entre los miembros de la V, formando así el vermis ; y (4) por la 12ª a 13ª semana de desarrollo,
hacia afuera, lateral y os procesos de crecimiento del estroma han remodelado el cerebelo para una
barra de tejido orientada transversalmente que anula la cuarta ventrículo. A la 12ª semana, las fi
bras comienzan a formarse transversalmente al eje longitudinal del cerebro, en primer lugar en el
vermis y y luego se extiende lateralmente a los hemisferios. Para la etapa 18 (unos 44 días), las
inflamaciones cerebelosas internas contienen el núcleos dentados, el primer signo de los
pedúnculos cerebelosos superiores se puede ver alrededor de la etapa 19 (alrededor de 48 días) y
el las comisuras cerebelosas aparecen al final del embrión (Müller y O'Rahilly 1990b). La histogénesis
del cerebelo se resume en Fig. 1.19. Los principales tipos de células del cerebelo se presentan en
diferentes momentos de desarrollo y en diferentes lugares. Las células de Purkinje y los núcleos
cerebelosos surgen del zona ventricular de las placas alares metencefálicas. Bayer et al. ( 1995)
estimaron que en el hombre los núcleos cerebelosos así como las células de Purkinje se generan a
partir de las primeras de la quinta a la sexta semana de desarrollo. Hacia el final de la período
embrionario, las células granulares se añaden desde el rómbico labio. El labio rómbico
("Rautenleiste of His 1890") es el labio dorsolateral. parte de la placa alar, y forma una zona
proliferativa zona a lo largo de la parte posterior del cerebro. Células de su rostral el labio superior
rómbico, llega a la parte superfi cial del el cerebelo, y formar el germinal externo o granular al final
del período embrionario. Las células granulares son formado en la capa germinal externa. Las células
granulares que surgen de la migración a lo largo de los procesos de la glía de Bergmann a su sitio
más profundo y defi nitivo. Moléculas de adhesión como como TAG1, L1 y astrotactina juegan un
papel en esta migración (Hatten et al. 1997). En el período fetal, el granular interno se forma por
una mayor proliferación y migración de las células germinales externas. Esta capa, situada debajo
de la de las células de Purkinje, es la capa granular defi nitiva del corteza cerebelosa. Una capa
transitoria, la lámina disecante, separa la capa granular interna de las células de Purkinje. Está
formado por células granulares migratorias y desaparece (Rakic y Sidman 1970). Al mismo tiempo
que el gránulo postmitótico las células migran hacia el interior (16-25 semanas), las células de
Purkinje agrandar y desarrollar árboles dendríticos. En el hombre, el germinal externo aparece al
final del período embrionario y la capa persiste durante varios meses a 1-2 años después del
nacimiento (Lemire et al. 1975 ). La parte caudal del labio rómbico. labio rómbico , da lugar a los
núcleos pontina e inferior núcleo olivar (Essick 1912 ; Wingate 2001 ; Fig. 1.18c). Las neuronas de
estos núcleos precerebelosos migran a lo largo de varios el corpus pontobulbare, en particular, a
sus posición final en el tronco encefálico (Altman y Bayer 1997). Varios genes han marcado el
impacto sobre el desarrollo cerebeloso. En ratones, knockouts de los genes Wnt1 y En1 eliminan en
gran parte o totalmente el cerebelo, mientras que en En2 el patrón lobular de la vermis posterior
se interrumpe (Hatten et al. 1997 ; Millen et al. 1999 ; Wang and Zoghbi 2001 ). El gen Math1 (ratón
atonal homólogo) es expresado en el labio rómbico (Ben-Arie et al. 1997). En Matemáticas1 ratones
knockout, no se forma ninguna capa granular. SHH se expresa en las células de Purkinje que migran
y se asientan, y actúa como un potente señal mitogénica para expandir la población de progenitores
de células granuladas (Wechsler-Reya y Scott 1999). Meduloblastoma, a tumor de tronco encefálico
de la infancia, se cree que se origina en células granulares externas malignas. Malformaciones del
desarrollo del cerebelo son en su mayoría bilaterales y pueden ser dividido en (1) malformaciones
del vermis y (2) malformaciones de la vermis así como de los hemisferios (Norman et al. 1995 ;
Kollias y Ball 1997 ; Ramaekers et al. 1997 ; Barkovich 2000 ; ten Donkelaar et al. 2003 ; ten
Donkelaar y Lammens 2009 ; Boltshauser y Schmahmann 2012 ). La agenesia o hipoplasia del vermis
puede ocurrir en una gran variedad de trastornos, más frecuentemente en el Dandy - Walker
malformación (Cap. 8). Formas de hipoplasia pontocerebelosa un gran grupo de trastornos,
caracterizados por una pequeña protuberancia y un grado variable de hipoplasia del cerebelo (Barth
1993; Ramaekers et al. 1997; Boltshauser y Schmahmann 2012), hasta su casi total ausencia
(Gardner et al. 2001).

LA CORTEZA CEREBRAL
El crecimiento de la corteza cerebral y la proliferación y la migración de las neuronas corticales tiene
lugar en gran medida en el período fetal. Cada hemisferio crece primero hacia arriba, y luego se
dobla para crecer en dirección ventral y rostral. (Figs. 1.20 y 1.21). De esta manera surge el lóbulo
temporal. El crecimiento del núcleo del caudado, la amígdala, la El hipocampo y el ventrículo lateral
se presentan en una forma similar, En forma de C. Durante el período fetal, el complejo patrón de
sulci y gyri surge. En la superficie lateral del cerebro el el surco lateral y el surco central pueden ser
reconocidos a partir de los 4 meses. Debido al desarrollo de la la corteza prefrontal, el surco central
se mueve gradualmente hacia el caudal. En su superficie medial, primero el parieto-occipital y luego
el cingulados sulci aparecen, seguidos por la calcarina y la central sulci. La formación de sulci y gyri
en el hemisferio derecho normalmente precede a la de la izquierda. Cabe señalar que la morfología
de los giroscopios corticales y de los sulci es compleja y variable entre individuos con una asimetría
establecida (Dubois et al. 2008a, b, 2010 ; Habas et al. 2012 ). El plexo coroideos del ventrículo
lateral surge en la parte inferior de la pared medial de la telencefalia. vesícula (Fig. 1.17). Por lo
general, el palio se divide en un palio medial o archipalio, un palio dorsal o neopalio y un lateral
palio o paleopalio (Fig. 1.22). Más recientemente, un se añadió palio ventral adicional (Puelles et al.
2000 ; Marín y Rubinstein 2002 ; Schuurmans y Guillemot 2002 ). El palio medial forma la corteza
del hipocampo. allocortex de tres capas. Partes de la transición circundante cingulada y entorrinal,
la mesocorteza de cuatro a cinco capas en forma de vértice, pueden tener el mismo origen. El palio
dorsal se forma el isocórtex de seis capas. El palio lateral forma el olfato la corteza y el palio ventral,
el claustroamygdaloide complejo. El subpalio consiste en dos dominios progenitores, las eminencias
ganglionares laterales y mediales, generando el striatum y el pallidum, respectivamente. Dorsal y
ventral los dominios del telencefalo en desarrollo se distinguen por patrones distintos de expresión
génica, que reflejan la adquisición inicial de la identidad regional por poblaciones progenitoras
(Puelles et al. 2000 ; Schuurmans y Guillemot 2002 ; Cap. 9 ). La formación del hipocampo o formatio
hippocampiro comprende el gyrus dentado, el hipocampo, el subículo y el giro del parahipocampo.
Estas estructuras se desarrollan a partir de el palio medial y son originalmente áreas corticales
adyacentes (Fig. 1.23). Durante el crecimiento de los hemisferios cerebrales, primero hacia el caudal
y posteriormente hacia el ventral y hacia el rostral, la parte retrocomisural de la formación del
hipocampo se sitúa en el lóbulo temporal (Stephan 1975 ; Duvernoy 1998 ). Rudimentos de la parte
supracomisional del el hipocampo se encuentra en el lado medio del hemisferio encima del cuerpo
calloso: el indusium griseum, una fina capa celular, bordeada por la estria longitudinalis medialis y
lateralis de Lancisi (Cap. 10). Al principio de la período fetal, la formación del hipocampo contiene
cuatro capas (Humphrey 1966; Kahle 1969; Arnold y Trojanowski 1996): una zona ventricular, una
capa intermedia, una placa del hipocampo compuesta de neuronas bipolares, y una zona marginal.
A las 15-19 semanas de gestación, se pueden distinguir subcampos individuales. Un gradiente distal
a proximal de la citoarquitectónica y se encuentra la madurez neuronal, con la aparición del
subícono más desarrollados que los subcampos amónicos (CA1-CA3). El giro dentado es la última
área en desarrollarse. La mayoría de las pirámides las células en los campos de cornu ammonis se
generan en la primera mitad de embarazo y no se forman neuronas piramidales después de que el
24ª semana gestacional (Seress et al. 2001). Células granuladas de la los giroscopios dentados
proliferan a un ritmo decreciente durante la segunda mitad del siglo XX. la mitad del embarazo y
después del parto, pero que todavía se producen en un bajo porcentaje durante el primer año
postnatal (Seress et al. 2001). El el desarrollo postnatal del hipocampo humano ha sido descrito por
Insausti et al. ( 2010 ; Cap. 10). Las conexiones recíprocas entorrinales-hipocampos son establecido
a mediados de la gestación fetal (Hevner y Kinney 1996). Fibras que conectan la corteza entorrinal,
hipocampo y están presentes a las 19 semanas de gestación. El perforante, conectando la corteza
entorrinal con el y todas las conexiones con el neocórtex son las siguientes sólo a partir de las 22
semanas de gestación. La histogénesis de la corteza cerebral de seis capas es que se muestra en la
Fig. 1.24. La pared cerebral en desarrollo contiene varias zonas embrionarias transitorias: (1) la zona
ventricular, que se compone de células progenitoras neurales que se dividen (2) la zona
subventricular, que actúa precozmente en la corticogénesis como un compartimiento secundario
de progenitores neuronales y más tarde en el desarrollo como la principal fuente de células gliales;
(3) las células intermedias zona, a través de la cual atraviesan las neuronas migratorias a lo largo de
los procesos gliales radiales; (4) la subplaca, que se cree que es esencial en la orquestación de la
conectividad talamocortical y pioneras de las proyecciones corticofugales (Cap. 2); (5) las
proyecciones corticales la condensación inicial de las neuronas postmitóticas. que se convertirán en
los estratos II-VI de la corteza madura; y (6) la zona marginal, la capa superfi cial y espesa de células
que es importante en el establecimiento de la organización laminar de la corteza. Esta terminología
se remonta en gran medida a la de Boulder ( 1970), aunque la preplaca y la subplaca fueron no se
sabe entonces. Los últimos decenios, una gran cantidad de estudios han avanzado nuestro
conocimiento del tiempo, la secuencia y la complejidad de histogénesis cortical, y también enfatizó
importantes diferencias entre especies. Bystron et al. ( 2008) propuesto una revisión de la
terminología del Comité de Boulder. Nuevos tipos de neuronas transitorias y células proliferativas
en el exterior el neuroepitelio clásico, nuevas rutas de migración celular y se encontraron
compartimentos celulares adicionales (Smart et al. 2002 ; Zecevic et al. 2005, 2005, 2011 ; Bystron
et al. 2006 ; Carney et al. 2007 ; Hansen et al. 2010 ; Lui et al. 2011 ). El revisiones del modelo de
Boulder incluyen: 1. Una capa transitoria con neuronas predecesoras y Cajal- Las células de Retzius
se forman entre el neuroepitelio y el pial antes de la aparición de la placa cortical. El término
preplaca ya se utiliza ampliamente para esta capa. 2. La zona subvencionada aparece como una zona
proliferativa distintiva antes de la aparición de la placa cortical, antes de lo reconocido
anteriormente. Ha aumentado de tamaño y complejidad durante la evolución y su organización
celular en primates es diferente a la de los roedores. 3. Ya que no hay una capa clara de células
ásperas bajo el pial superficie antes de que se forme la placa cortical, el término marginal debe
usarse sólo para referirse al superfi residual. cial de la placa previa después de la aparición de la
cortical. de la placa. La zona marginal se convierte en la capa I del corteza madura. 4. El término
zona intermedia debe reservarse para la compartimento heterogéneo que se encuentra entre los
compartimentos proliferativos y las células postmigratorias de arriba. El zona intermedia contiene
radial y tangencialmente células en migración y una capa espesa de axones extrínsecos que
eventualmente constituye la materia blanca. 5. La subplaca es un elemento distintivo y
funcionalmente importante. capa transitoria, localizada directamente debajo de la placa cortical. En
roedores y carnívoros, la mayoría de las neuronas subplacas nacen antes de las primeras celdas de
la placa cortical. En humanos, la preplancha las células también contribuyen a la subplaca, pero su
sustancial espesamiento en etapas posteriores probablemente involucra la adición de de neuronas
nacidas más tarde. Las neuronas corticales se generan en las zonas ventriculares de las paredes
corticales y las eminencias ganglionares, y llegar a sus destino por migración radial y tangencial,
respectivamente. Las primeras células postmitóticas forman la preplaca o primordial capa
plexiforme (Marín-Padilla 1998 ; Meyer y red de Goffi 1998; Supèr et al. 1998; Zecevic et al. 1999;
Meyer et al. 2000 ; Meyer 2007 , 2010 ). Luego, las células del ventrículo zona migran para formar
una zona intermedia y, hacia la el final del período embrionario, la placa cortical. Este se desarrolla
dentro de la placa previa, dividiendo así la placa previa en un componente superfi cial menor, la
zona marginal y un gran componente profundo, la subplaca. Los marginales está compuesta
principalmente por neuronas de Cajal - Retzius (Meyer et al. 1999 ; Meyer 2007, 2010 ), que secreta
la información extracelular. proteína Reelin, y la subplaca contiene proyección pionera neuronas. La
bobina es necesaria para el proceso normal de interior a exterior. Posicionamiento de las células a
medida que migran desde el ventrículo. zona. Otra fuente de células de Cajal-Retzius es la cortical
hem, un centro de señalización putativo en la interfaz de la el futuro hipocampo y el plexo coroideo
(Meyer 2010 ; Cap. 10). La formación de la placa cortical tiene lugar de aproximadamente 7-16
semanas. Las primeras celdas en llegar residirá en la futura capa VI. Las células que nacen más tarde
migran más allá de las células corticales ya presentes para que residan progresivamente en más
capas superfi ciales. De esta manera, las capas corticales VI-II se forman posteriormente. La zona
marginal se convierte en la capa I, es decir, la capa molecular o plexiforme. El la subplaca desaparece
gradualmente. La zona ventricular se convierte en el ependyma y la zona intermedia en la
subcortical materia blanca. Una capa celular transitoria, la capa subpial capa granular ("SGL") de
Ranke ("1910"), se origina en el zona subvencionada basal periolfactora (Brun 1965 ; Gadisseux et
al. 1992 ; Meyer y Wahle 1999 ). Migra tangencialmente debajo de la pia para cubrir el marginal
neocortical a partir de la decimocuarta semana gestacional. El SGL proporciona un suministro
constante de células productoras de reelina durante el período crítico de la migración cortical,
manteniendo el ritmo con el dramático crecimiento y expansión de la superficie durante la
corticogénesis. La muerte celular natural es una actividad mecanismo que contribuye a la
desaparición de la SGL (Spreafi co et al. 1999). La corticogénesis de los primates se distingue por la
apariencia de una gran zona subventricular que tiene interiores y exteriores regiones (Smart et al.
2002 ; Zecevic et al. 2005). Reciente observaciones en primates, carnívoros, humanos y no humanos
los embriones y fetos marsupiales revelan cómo las diferencias en las poblaciones de células
progenitoras neurales pueden dar lugar a neocorticales de tamaño y forma variable (Lui et al. 2011
; Cap. 10). Los incrementos en el volumen neocortical y en la superficie están relacionados a la
expansión de las células progenitoras en el exterior subventricular durante el desarrollo (Smart et
al. 2002 ; Fietz et al. 2010; Hansen et al. 2010; Lui et al. 2011 ). La subplaca es una zona muy
transitoria que contiene precozmente neuronas involucradas en varias etapas clave de la
corticogénesis (Kostović y Rakic 1990 ; Kostović y Jovanov-Milošević 2006 ; Kostović y Judaš 2007 ,
2010 ; Judaš et al. 2010 ; Fig. 1.25 ). En los roedores, la mayoría de las neuronas subplacas se forman
una capa compacta (Allendoerfer y Shatz 1994 ; Kanold y Luh efectos de las lesiones del cerebro en
desarrollo (Kostović y Jovanov-Milošević 2006 ; Kostović y Judaš 2007 , 2010 ). En el telencefalo, la
migración radial es la primaria mecanismo por el cual las neuronas en desarrollo llegan a su fin (Rakic
1972). Los neuroblastos recién nacidos se asocian con células gliales especializadas conocidas como
células gliales radiales. Las células gliales radiales son células bipolares con un proceso corto
extendido a la superficie ventricular adyacente y un segundo saliendo a la superficie de la ampolla
(Cap. 2). Una señalización bidireccional entre la neurona migratoria y el glial radial. fi bre permite
que el neuroblasto migre y proporciona una señal para mantener la estructura del fi bre glial radial
(Hatten 1999 ). Este proceso requiere receptores y ligandos conocidos como neuregulina y Erb4,
moléculas de adhesión celular, supuesta ligandos con receptores desconocidos como la
astrotactina, y moléculas de matriz extracelular y sus receptores de superficie. El bloqueo de
cualquiera de estos componentes puede ralentizar o impedir el bloqueo radial. migración celular
(Pilz et al. 2002). Datos recientes han mostrado un un papel mucho más prominente para las células
gliales radiales como primarias progenitores o células madre neurales (revisado por Kriegstein y
Alvarez-Buylla 2009; Cap. 2). En desarrollo y en el cerebro adulto, muchas neuronas y células gliales
no son el cerebro directo progenie de células madre neurales, sino que se originan a partir del
tránsito amplificación de las células progenitoras intermedias (CPI). CIF puede generar neuronas
(nIPCs) o generar células gliales, incluyendo oligodendrocitos (oIPCs) o astrocitos (aIPCs; Cap. 2).
Migración celular perpendicular al eje radial, es decir, la migración tangencial (Fig. 1.26), difiere de
la migración radial. la migración celular en la dirección del movimiento y en la mecanismo de guía
celular. En lugar de glía radial, los axones parecen ser el sustrato de al menos alguna célula no radial
(Pearlman et al. 1998). Migración de células no radiales proporciona la mayoría, si no todas, las
interneuronas GABAérgicas de la corteza cerebral. Esta población de neuronas corticales migra
desde las eminencias ganglionares a lo largo de las no radiales rutas para llegar a la corteza cerebral
(Anderson et al.
1999.......................................................................................................................................................
........................................................................., 2001; Lavdas et al. 1999; Marín y Rubinstein 2001).
El la eminencia ganglionar medial es la fuente de la mayoría de las interneuronas, y es también una
fuente importante de interneuronas estriadas. (Marín et al. 2000). La migración tangencial de
interneuronas postmitóticas desde las eminencias ganglionares hasta la el neocórtex ocurre a lo
largo de múltiples caminos, y es dirigido en parte por miembros de las familias Slit y Semaforin de
moléculas guía (Marín et al. 2001). Más recientemente, se ha demostrado que en el cerebro humano
(Fig. 1.27) las interneuronas surgen también en las eminencias ganglionares como localmente en las
zonas ventriculares y subventriculares de el telencefalo dorsal bajo el neocórtex (Letinić et al. 2002;
Zecevic et al. 2005, 2011; Fertuzinhos et al. 2009; Rakic 2009 ; Chaps. 9 y 10 ). Las malformaciones
del desarrollo cortical pueden ser divididas en varias categorías, en función de la etapa de desarrollo
(proliferación celular, migración neuronal, organización cortical) en el que el desarrollo cortical se
vio afectado en primer lugar (Barkovich et al. 2001, 2012; Cap. 10). Malformaciones debidas a
anomalías proliferación o apoptosis puede llevar a una microcefalia extrema. Malformaciones
debidas a la migración anormal, es decir, neuronal. los trastornos de la migración han sido
ampliamente estudiados (Gleeson y Walsh 2000 ; Barkovich et al. 2001, 2012 ; Olson and Walsh
2002 ; Pilz et al. 2002 ). Malformaciones debidas a anomalías. la organización cortical mal incluyen
las polimicroginias y las esquizofrenia (Barkovich et al. 2001, 2012). Los bulbos olfativos se evaginan
después de la penetración de las fi bras olfativas. la pared cerebral en la parte ventrorrestral del
hemisferio vesículas (Pearson 1941). Para finales del sexto semana, varios fardos de fi bras que
surgen en los placajes olfativos han llegado a las vesículas cerebrales. Unos días más tarde, un la
protrusión poco profunda aparece en el sitio de contacto, y entre 8 y 13 semanas, la cavidad de la
evaginación se agranda y se convierte en el ventrículo olfativo. Los bulbos olfativos poco a poco
alargue el rostral hacia adelante a lo largo de la base del telencefalo. Las células mitrales surgen de
la zona ventricular circundante. A medida que se forman los bulbos olfativos, el futuro gránulo y el
preglomerular las células se generan en la zona subventricular de la zona lateral eminencias
ganglionares, y migran dentro de cada bulbo a lo largo de una a corriente migratoria rostral (Hatten
1999). Estas neuronas se mueven rápidamente unos a otros en formaciones de cadenas,
independientes de glía radial o procesos axonales. En ratas y primates, este la migración persiste
hasta la edad adulta (Doetsch et al. 1997; Kornack y Rakic 2001 ; Brazel et al. 2003 ). Numerosos las
células de la corteza piriforme se originan cerca del corticoesteroides (Bayer y Altman 1991). Llegan
a la telencefalo rostrol lateral a través de una corriente cortical lateral (de Carlos et al. 1996 ; Cap.
2). 1.8.3 Comisarías cerebrales Las comisuras cerebrales surgen en una placa delgada, el embrión.
lamina terminalis, es decir, la pared mediana del telencefalo rostral a la placa quiasmatica. También
se le conoce como la lámina reuniens o Schlussplatte (Su 1889, 1904 ; Hochstetter 1919 ; Rakic y
Yakovlev 1968; Paul et al. 2007; Raybaud 2010; Cap. 10). Aproximadamente a las 5 semanas (fase
16), el comisario La placa aparece como un engrosamiento en el embrión. lamina terminalis. El resto
de la lámina constituye entonces la lámina terminalis para adultos ("Endplatte of His 1889...") 1904
). La placa de comisura da lugar a (Fig. 1.28) (1) la comisura anterior, que aparece al final de la
período embrionario y conecta los futuros lóbulos temporales, (2) la comisura del hipocampo, que
aparece varios semanas más tarde y conecta la crura del fornix, y (3) el el cuerpo calloso, que
aparece a principios del período fetal, y conecta los hemisferios cerebrales. El cuerpo calloso es a
las 11-12 semanas después de la ovulación, y de forma gradual. se extiende considerablemente
hacia el caudal. La parte superpuesta de la placa comisural se adelgaza para formar el tabique
pellucidum. Dentro del tabique aparece una estrecha cavidad, el cavum septi pellucidi. El cuerpo
calloso parece ser completamente formado en la mitad de la vida prenatal. Mecanismos de La
formación del cuerpo calloso se discute en el capítulo II. 2 . La ausencia parcial o total del cuerpo
calloso no es poco común (Aicardi 1992 ; Norman et al. 1995 ; Kollias and Ball 1997 ; Barkovich 2000
; Paul et al. 2007 ; Raybaud 2010 ). Cada desorden que influye en el desarrollo de la comisura. puede
conducir a esta malformación. Disgénesis del cuerpo calloso se presenta en aproximadamente un
20 % como un de casos, pero en aproximadamente el 80 % de los casos en combinación con la con
otros trastornos del cerebro (Cap. 10). 1.8.4 Imágenes del cerebro fetal Imágenes de resonancia
magnética fetal a las 20 y 35 semanas de se muestran en las Figs. 1.29 y 1.30 , respectivamente. A
las 20 semanas de desarrollo, las capas corticales, el hipodenso en particular, puede distinguirse
fácilmente en la corteza cerebral lisa. Las zonas germinales son hiperdensas. Un cerebro de 35
semanas de edad muestra los extensos cambios que aparecen en el cerebro en la segunda mitad
del embarazo. Garel's ( 2004) MRI atlas presenta el cerebro fetal en detalle desde las 20 semanas
de desarrollo hasta el nacimiento. Kostović y Vasung ( 2009) analizó la resonancia magnética fetal
in vitro imágenes del desarrollo cerebral. Con 7.0 T MRI, Meng et al. ( 2012) mostraron el desarrollo
del cerebro subcortical estructuras en fetos postmortem a partir de las 12 semanas de gestación a
partir de la edad. Para obtener datos de ultrasonido en el cerebro fetal, ver Monteagudo y Timor-
Tritsch ( 2009) y Pooh y Kurjak ( 2009 ).

Desarrollo de las Meninges y Plexos Coroides

Las meninges craneales se originan de varias fuentes tales como como la placa pre-cordal, el
mesodermo paracordal y el cresta neural (O'Rahilly y Müller 1986). El mesénquima suelto alrededor
de la mayor parte del cerebro a las 5 semanas de desarrollo (etapa 15) forma el meninge primario.
A las 6 semanas (etapa 17), la capa limitante dural se encuentra en la base y el la capa esqueletogena
de la cabeza se hace visible. A los 7 años semanas (estadio 19), el paquimeninx craneal y el
leptomeninx son distinguibles. Hochstetter ( 1939) lo demostró, a medida que se desarrollan las
reflexiones durales, el punto posterior del unión entre el tentorium cerebelli y el falx el cerebri se
mueve gradualmente a una posición más caudal en la craneal, lo que produce una reducción
continua del tamaño de los huesos la fosa craneal posterior en relación con el supratentorial fosas.
Aumentos de volumen supratentorial en relación a el volumen infratentorial afecta tal rotación
inferoposterior de la tentorium cerebelli fetal humana (Jeffery 2002). Klintworth ( 1967) encontró
el tentorium cerebelli en el estadio 20 como una estructura bilateral de tres capas. Los dos
precursores de las tiendas eran visibles macroscópicamente en el estadio 23. Ellos a 55 mm de
longitud corona-rabadilla (CRL) para crear el seno recto (Streeter 1915). Ahora está claro que las
meninges del cerebro anterior y del cerebro posterior sirven como centro de señalización
coordinando eventos de desarrollo entre la corteza y el cráneo liberando una variedad de factores
secretados (Siegenthaler y Pleasure 2011). Se ha estudiado el desarrollo de las meninges de la
columna vertebral. de Hochstetter ( 1934) y Sensenig ( 1951). El futuro la piamadre aparece como
células de la cresta neural en el estadio 11, y a las 5 semanas (etapa 15), el meninx primario está
representado por una Zona suelta entre las vértebras en desarrollo y las neuronas. tubo. Después
de 6 semanas (etapa 18), el mesénquima adyacente a las vértebras se condensan para formar la
lámina dural. Al final del período embrionario (estadio 23), la duramadre completamente recubre
la pared del canal vertebral. La aracnoidea espinal, sin embargo, no aparece hasta el tercer trimestre
o postnatalmente (O'Rahilly y Müller 1999). Un plexo coroideo aparece por primera vez en el techo
del cuarto ventrículo en el estadio 18, en los ventrículos laterales en el estadio 19, y en el tercer
ventrículo en el estadio 21 (Ariëns Kappers 1958; Bartelmez y Dekaban 1962). La primordia aparece
como pliegues simples o en forma de palo que sobresalen en los ventrículos. Durante la etapa 21,
los plexos coroides se vascularizan. El plexo coroideo temprano del ventrículo lateral se lobula con
vasos que corren en el estroma mesenquimal y formando redes capilares bajo el ependyma de una
sola capa. El plexo coroideo embrionario se convierte en el feto. durante la novena semana de
desarrollo como el embrión. la red capilar se sustituye por ansas alargadas de capilares ondulados
que se encuentran bajo pliegues epiteliales longitudinales regulares (Kraus y Jirásek 2002). El
estroma del plexo se origina en extensiones de la aracnoidea en el interior del cerebro que de la
vela interpuesta. Esto puede explicar el origen de los meningiomas intraventriculares esporádicos,
se encuentra más comúnmente en el trígono del tercer ventrículo (Nakamura et al. 2003).

Desarrollo de la sangre Suministro del cerebro

El cerebro es alimentado por dos pares de carótidas internas y las arterias vertebrales, conectadas
por el círculo de Willis. Durante el cierre del tubo neural, sangre endotelial primordial que contiene
se establecen canales. De estos todos los demás se derivan vasos, arterias, venas y capilares. En la
etapa 12, los plexos venosos capitales, la vena capital y tres aórticos. arcos están presentes (Streeter
1918 ; Congdon 1922 ; Padget 1948, 1957; Fig. 1.31). Las carótidas internas se desarrollan temprano
(etapas 11-13), seguido de la comunicación posterior. arteria, la rama caudal de la carótida interna
en el estadio 14, las arterias basales y vertebrales (estadio 16), las principales arterias cerebrales
arterias (estadio 17) y finalmente la comunicación anterior arteria, completando así el círculo de
Willis (Evans 1911, 1912 ; Padget 1948 ; Gillilan 1972 ). Bilateralmente, longitudinalmente Las
arterias se establecen en el estadio 13 y están conectadas con las carótidas internas por trigémino
temporal, ótico e hipogloso arterias. En primer lugar, la arteria comunicante posterior proporciona
el mayor suministro de sangre del tronco encefálico. Los canales anastomóticos unen las dos arterias
longitudinales, iniciando así la formación de la arteria basilar. El las arterias temporales se eliminan
gradualmente, pero cada una de ellas puede persistir. La arteria trigeminal primitiva es la más
común de las primitivas anastomosis carótidas-basilares que persisten en la edad adulta, con una
incidencia de 0,1-1,0 % (Wollschlaeger y Wollschlaeger 1964 ; Lie 1968 ; Salas et al. 1998 ; Suttner
et al. 2000 ; Fig. 1.32 ). La persistencia de un ótico primitivo La arteria se muestra en la Fig. 1.33. El
desarrollo de los grandes los vasos sanguíneos pueden ser estudiados con ultrasonido 3D (Pooh
2009 ; Pooh et al. 2011 ). Los capilares a nivel de los hemisferios cerebrales comienzan para aparecer
a las 5 semanas, y probablemente antes en el tronco encefálico (Padget 1948; O'Rahilly y Müller
1999). A las 5 semanas (estadio 16), muchas de las arterias defi nitivas están presentes y son en el
patrón defi nitivo. Al final de el período embrionario, una red anular de leptomeningeal arterias
surge de cada una de las arterias cerebrales medias y se extiende sobre cada hemisferio en
desarrollo (Van den Bergh y Vander Eecken 1968). Ramas meníngeas similares, procedentes de las
arterias vertebrales y basales, abrazar el tronco encefálico y cerebelo. De estas ramas de las arterias
leptomeníngeas crecen en el cerebro. Tanto supratentorial como infratentorialmente,
paramediano, circunferencial corto y circunferencial largo se pueden distinguir las arterias. Los
primeros buques penetran el telencefalo en la séptima semana de gestación, formar un plexo
subventricular a las 12 semanas de gestación aproximadamente (Duckett 1971). Las ramas
paramedianas de los dientes anteriores la arteria cerebral tiene un curso corto antes de que penetre
el parénquima cerebral, mientras que la corta circunferencia Las arterias, como la arteria estriada,
tienen un curso ligeramente más largo. y las arterias circunferenciales largas pueden alcanzar el
dorsal superficie de los hemisferios cerebrales. A las 16 semanas de gestación, las arterias cerebrales
anterior, media y posterior, que contribuyen a la formación del círculo de Willis, están bien (Padget
1948 ; Van den Bergh y Vander Eecken 1968 ). Durante el período fetal posterior, la relativamente
simple las arterias leptomeníngeas aumentan en tortuosidad, tamaño y número de sucursales. Su
patrón de ramificación se completa con 28 semanas de gestación (Takashima y Tanaka 1978). Las
ramas perforantes leptomeníngeas pasan al parénquima cerebral como cortical, medular y estriado
(Fig. 1.34). Los vasos corticales alimentan la corteza a través de ramas cortas, mientras que las ramas
medulares suministran la materia blanca subyacente. Las ramas estriadas penetran en el cerebro a
través de la sustancia perforada anterior y el suministro los ganglios basales y la cápsula interna. El
cortical y el medular las ramas suministran áreas cónicas a lo largo de la periferia del cerebro
también conocido como arterias ventriculopétalas. Las ramas estriadas se arborizan cerca del
ventrículo y abastecen un parte más central del cerebro. Junto con las sucursales de la tela
choroidea, se suponía que iban a dar lugar a arterias ventriculofugales: que irrigan la zona
ventricular o matriz germinal (Van den Bergh y Vander Eecken 1968; De Reuck 1971 ; De Reuck et
al. 1972 ). De acuerdo a su ventriculopétalos y arterias ventriculofugales. sin conexiones
anastomóticas y formaron una materia blanca profunda zona fronteriza. La presencia de tales
arterias no puede ser confi rmada por Gilles y sus colaboradores (Kuban y Gilles 1985; Nelson et al.
1991 ; Gilles y Nelson 2012 ). Lo más probable es que el las partes centrales son suministradas por
ramas de penetración profunda (Rorke 1992 ; Gilles y Nelson 2012). El músculo liso es presente en
los extremos basales de las arterias estriadas a mediados de la gestación y se extiende hasta los
vasos en el núcleo del caudado por el final del segundo trimestre (Kuban y Gilles 1985). El los vasos
intracorticales también se desarrollan gradualmente (Allsop y Apuesta 1979 ). Desde la semana 13
hasta la 15, las arterias radiales sin ramas laterales que atraviesan la corteza. Para el 20 semanas de
gestación, ramas laterales horizontales y recurrentes aparecen colaterales, y desde las 27 semanas
hasta el término, radiales más cortos las arterias aumentan en número. Crecimiento de los capilares
intracorticales continúa mucho después del nacimiento (Norman y O'Kusky 1986 ). En el cerebro
fetal, la densidad de los capilares es mucho mayor. más alto en la zona ventricular que en la placa
cortical hasta que 17 semanas (Duckett 1971 ; Allsopp and Gamble 1979 ; Norman y O'Kusky 1986).
Después de 25 semanas, el aumento de la vascularización de las áreas corticales. A las 24 semanas
de gestación, una gran parte de los ganglios basales y la cápsula interna es suministrada por un
prominente Heubner ' s arteria, que surge de la arteria cerebral anterior (Hambleton y Wigglesworth
1976). El lecho capilar en el ventrículo La zona es alimentada principalmente por la arteria y el
terminal de Heubner. ramas de las arterias estriadas laterales del centro del cerebro (Wigglesworth
y Pape 1980). La corteza y la materia blanca subyacente está bastante mal vascularizada en esta
etapa de desarrollo. Poco a poco, el área suministrada por la arteria cerebral media se vuelve
predominante cuando en comparación con los territorios suministrados por el anterior y posterior
arterias cerebrales (Okudera et al. 1988). Temprano en la arteria Las anastomosis aparecen
alrededor de las 16 semanas de gestación. Los sitios de anastomosis arterial entre el medio y el
anterior las arterias cerebrales se mueven desde la convexidad del cerebro hacia el seno sagital
superior y los que se encuentran entre el las arterias cerebrales medias y posteriores se mueven
hacia la base aspecto del cerebro. A las 32-34 semanas de gestación, el ventrículo zona involuciona
y la corteza cerebral adquiere su forma complejo patrón giratorio con un aumento del suministro
vascular. Los capilares de la zona ventricular se mezclan con los capilares del núcleo caudado y del
territorio de la arteria de Heubner se reduce a una pequeña parte medial del caudado núcleo. En la
corteza, hay una elaboración progresiva del vasos sanguíneos corticales (Van den Bergh y Vander
Eecken 1968; Hambleton y Wigglesworth 1976; Weindling 2002 ). Hacia el final del tercer trimestre,
el equilibrio de la actividad cerebral la circulación se desplaza desde una zona central, orientada a
la zona ventricular circulación a una circulación predominante en la corteza cerebral y materia
blanca. Estos cambios en el patrón del cerebro la circulación son de gran importancia en la
patogénesis y la distribución de las lesiones hipóxicas/isquémicas en los países en desarrollo cerebro
humano. La densidad cerebrovascular se correlaciona con el metabolismo regional. demanda
(Pearce 2002). En consecuencia, el cerebrovascular conductancia en los sistemas vertebrobasilar y
carotídeo aumenta más lentamente que el peso cerebral, particularmente durante el período
postnatal de rápido crecimiento cerebral, la mielinización y diferenciación. Como parte del
desarrollo normal, la mayoría de los las arterias cerebrales humanas inmaduras parecen tener
regiones de medios debilitados cerca de las bifurcaciones de los vasos. Estos se debilitaron las áreas
se refuerzan durante la maduración mediante la deposición de músculo liso adicional, pero puede
abarcar áreas de mayor tamaño vulnerabilidad a la ruptura durante el desarrollo postnatal
temprano (Pearce 2002). En los bebés prematuros más pequeños (22-30 semanas de edad), el vasos
sanguíneos de la zona germinal, periventricular y del los vasos ventriculopétalos perforantes son
particularmente vulnerables a la asfixia perinatal (Marín-Padilla 1996 ; Volpe 1998 ; Weindling 2002
). Los daños a estos vasos a menudo causan daños focales. lesiones hemorrágicas. En bebés
prematuros mayores (30 -34 semanas), la materia blanca fetal parece ser particularmente
vulnerable a una lesión hipóxica-isquémica, lo que lleva a una lesión periventricular. leucomalacia o
PVL (Cap. 3), y a menudo resultando en infarto (necrosis) y cavitación (Banker y Larroche 1962 ;
Marín-Padilla 1997, 1999 ; Volpe 2001, 2009; Squier 2002 ; Weindling 2002 ; Rutherford et al. 2010
). LVP se refiere a la necrosis de la materia blanca en una distribución característica, es decir, en la
materia blanca dorsal y lateral a la externa ángulos de los ventrículos laterales. Las vías
corticoespinales se extienden a través de la región periventricular. Por lo tanto, las personas con
discapacidad la función motora es la secuela neurológica más común de la lesión periventricular de
la materia blanca (Banker y Larroche 1962 ; Aida et al. 1998 ; Staudt et al. 2000 ). Periventricular las
lesiones de la materia blanca son la causa de la patogénesis de una gran número de niños con
hemiparesia espástica (Niemann et al. 1994 ). En bebés prematuros más pequeños con un
nacimiento muy bajo de peso (menos de 1.500 g), sin embargo, el déficit cognitivo sin las
deficiencias motoras importantes son, con mucho, el factor dominante en el desarrollo neurológico.
secuelas en bebés (Woodward et al. 2006 ; Volpe 2009 ). En la LVP, el evento primario es más
probable que sea un proceso destructivo y las consiguientes perturbaciones del desarrollo son
secundarios. La necrosis afecta a todas las células y, por lo tanto, pérdida focal de oligodendrocitos
premielinizantes, axones y quizás interneuronas de migración tardía (Fig. 1.35). La leucemia quística
periventricular viral probablemente sea la causa de la pequeña grupo de bebés que muestran
diplejía espástica, mientras que los que no lo hacen la CVP quística se correlaciona con los déficit
cognitivos observados más tarde, por lo general en ausencia de deficiencias motoras importantes.
Las consecuencias será similar a, pero cuantitativamente menor que, el efectos celulares más
amplios de la PVL difusa (Volpe 2009 ; Cap. 3). Plexos durales asociados con las venas precardinales
se modifican para formar los diferentes senos durales alrededor el cerebro (Streeter 1915, 1918;
Lindenberg 1956; Padget 1957 ). Los canales venosos definitivos emergen de lo primitivo la red
vascular más tarde que las arterias. Por otra parte, la complicada anastomosis venosas son
esenciales para facilitar una mayor a las necesidades cambiantes de su entorno a lo largo de los
años. un período considerablemente más largo (Padget 1957). El desarrollo del sistema venoso
craneal humano se resume en Fig. 1.36. Durante la fase venosa 1 de Padget (fase Carnegie 12), los
plexos venosos capitales y la vena capital se están formando (Fig. 1.36a). En el estadio venoso 2
(estadio Carnegie 14), tres tallos durales relativamente constantes: anterior, medio y posterior,
están presentes drenando en un seno primario de la cabeza (en mayúsculas y minúsculas) o'vena
de la cabeza') que es continua con el cardenal anterior vena. Durante los estadios venosos 3 y 4
(estadios Carnegie 16 y 17), los canales venosos durales se encuentran más lateralmente, ya que los
hemisferios cerebrales y el anlago cerebeloso se expanden y las vesículas óticas se agrandan (Fig.
1.36c). El seno de la cabeza y la vena yugular interna primitiva también migra lateralmente. Por
etapa venosa 5 (etapa 19 de Carnegie), se reemplaza el seno de la cabeza por una anastomosis
secundaria, el seno sigmoide. Además, más cranealmente se forma el seno transverso primitivo.
Durante la etapa venosa 6 (etapa 21 de Carnegie), la surge el sistema yugular (Fig. 1.36d). La mayoría
de las partes del cerebro, excepto por la médula, drenan en la unión del sigmoide con el seno
transverso primitivo. Mientras tanto, el El sistema galénico de drenaje intracerebral emerge como
el resultado del crecimiento acelerado de las eminencias ganglionares. Los cambios venosos
subsiguientes dependen en gran medida de la expansión de los hemisferios cerebral y cerebeloso y
el Osifi cación relativamente tardía del cráneo (Fig. 1.36e, f). Uno de las malformaciones más
comunes de las venas cerebrales es la vena de la malformación de Galeno (Cap. 3).

Desarrollo de Tractos de Fibra (Incluido el desarrollo de Mielinización)

Las neuronas'pioneras', generadas tempranamente, establecen un andamiaje axonal, que contiene
señales de guía que están disponibles para los que más tarde superarán (Cap. 2). El primer tronco
encefálico descendente las proyecciones a la médula espinal pueden ser vistas como pioneras fi
bres. Surgen en el núcleo intersticial del fascículo. longitudinalis medialis (fl m) y en la formación
reticular (Müller y O'Rahilly 1988a, b). En las primeras etapas del desarrollo (a partir de la etapa
11/12), en el tronco encefálico un longitudinales, seguido de los laterales. y fasciculi longitudinal
medial en el estadio 13. Descendente de la formación reticular medular llegan a los médula espinal
en embriones de 10-12-mm CRL (Windle y Fitzgerald 1937). Fibras intersticioespecíficas de la
intersticial del núcleo del fl m m comienzan a descender en el estadio 13, es decir, a los 28 días. En
embriones de 12-mm- CRL (alrededor del estadio 17/18) embriones, vestibulospinales se
encontraron proyecciones (Windle 1970). En el al final del período embrionario, el fl m está bien
desarrollado, y recibe ascendente y descendente (el vestíbulo medial espinal ) componentes del
complejo nuclear vestibular (Müller y O'Rahilly 1990c). El vestíbulo espinal lateral surge del núcleo
vestibular lateral. Windle y Fitzgerald ( 1937) también siguió el crecimiento de la raíz dorsal de las
proyecciones y el desarrollo de las proyecciones commissurales, ascendentes y las vías espinales
descendentes (Cap. 6). Fibras ascendentes en el hongo dorsal han alcanzado el tronco encefálico en
el estadio 16 (Müller y O'Rahilly 1989). Decussating fi bres, forming el lemnisco medial, se
observaron por primera vez en el estadio 20 (Müller y O'Rahilly 1990a, , b ; cap. 7). El tracto
corticoespinal es uno de los últimos desarrollos senderos descendentes (diez Donkelaar 2000). En
la etapa 21, el la placa cortical comienza a desarrollarse, mientras que una defi nita interna está
presente en la etapa 22 (Müller y O'Rahilly 1990b). Hewitt ( 1961) encontró el primer signo de la
cápsula interna (probablemente el componente talamocortical; Yamadori 1965) en la etapa 18 (13-
17 mm CRL). Humphrey ( 1960) estudió el crecimiento del tracto corticoespinal en el tronco
encefálico y la médula espinal con una técnica de plata (Fig. 1.37). La pirámide alcanza el nivel de la
decusación piramidal en el final del período embrionario, es decir, a las 8 semanas de desarrollo
(Müller y O'Rahilly 1990c). Descolocación piramidal se completa a las 17 semanas de gestación, y el
resto de la columna vertebral el cordón es invadido por 19 semanas (cordón torácico inferior) y 29
semanas (cordón lumbosacro) de gestación (Humphrey 1960). Debido a este largo y prolongado
desarrollo, el desarrollo los trastornos del tracto piramidal pueden ocurrir en casi todo el mundo.
durante todo el período prenatal, y puede incluir aplasia, hipoplasia, hiperplasia, malformaciones
secundarias debidas a enfermedades destructivas. lesiones, anomalías del cruce y trastornos de la
mielinización (diez Donkelaar et al. 2004). Aplasia de las vías piramidales se caracteriza por la
ausencia de las pirámides (Cap. 6). Tractos de fibra que aparecen en las primeras etapas del
desarrollo en general se someten a mielinización antes de que aparezcan los tractos posteriores
(Flechsig 1920; Yakovlev y Lecours 1967; Gilles et al. 1983; Brody et al. 1987 ; Kinney et al. 1988 ;
Gilles y Nelson 2012 ; Fig. 1.38 ). La mielinización en el SNC es realizada por oligodendrocitos, y un
proceso muy lento. La presencia de la mielina se ha notado en la médula espinal al final de la primer
trimestre y procede caudorostralmente. Las raíces motoras preceden ligeramente a las raíces
dorsales. En el SNC los tractos aferentes se mielinizan antes que las vías motoras. En el de la espina
dorsal, la mielinización se inicia en el fl m a a las ocho semanas. Los tractos vestibulospinales se
vuelven mielinizados al al final del segundo trimestre, mientras que los tramos piramidales
comienzan muy tarde (al final del tercer trimestre), y la mielinización no se completa en ellos hasta
aproximadamente 2 años (Fig. 1.39). Las fibras de asociación cortical son las últimas en mielinizarse.
La aparición de mielina en la resonancia magnética se retrasa aproximadamente un mes. los
calendarios histológicos (van der Knaap y Valk 1995; Ruggieri 1997). A juzgar por la intensidad
relativa de la señal, la mielina está presente a las 30-34 semanas de desarrollo en el estructuras
siguientes (Sie et al. 1997 ; van Wezel-Meijler et al. 1998): el lemnisco medial, los colículos superior
e inferior, la decusión de los pedúnculos cerebelosos superiores, la cruz cerebri, el tálamo
ventrolateral, el globo lateral pálido y dorsolateral putamen, el núcleo dentado, los pedúnculos
cerebelosos medio y superior, el vermis, la corteza alrededor del surco central y el hipocampo. Entre
las 34 y 46 semanas, la mielina aparece en la parte lateral de la extremidad posterior de la cápsula
interna y de la parte central de la cápsula. parte de la corona radiata; por lo tanto, al nacer el cerebro
humano es bastante inmaduro en cuanto a la extensión de su mielinización. La tasa de deposición
de mielina es mayor durante la primera dos años postnatales (van der Knaap y Valk 1990, 1995). En
imágenes de RM, una disminución significativa en el contenido de agua conduce a una disminución
de los tiempos de relajación longitudinal (T1) y transversal tiempos de relajación (T2). En
consecuencia, la apariencia'adulta de las imágenes ponderadas T1 y T2 se hace evidente hacia el
final del primer año de vida. Cambios relacionados con la edad en la mielinización de la materia
blanca continúan durante la infancia y adolescencia (Paus et al. 2001). Con la imagen tensorial de
difusión ("DTI"), una rama novedosa de MRI, los componentes anatómicos pueden ser delineados
con altos contraste y revelado a nivel casi microscópico (Mori et al. 2005 ; Catani y Thiebaut de
Schotten 2012 ). Huang ( 2006, 2009) analizaron los datos DTI del segundo trimestre fijo. de los
cerebros fetales humanos. La tractografía DTI reveló que importantes de materia blanca, como el
cuerpo calloso, y el fascículo longitudinal inferior, durante este período. Tridimensional
reconstrucción de las zonas de materia blanca del feto postmortem cerebros de 13, 15 y 19 semanas
se muestran en la Fig. 1.40. Vasung ( 2010) analizaron más a fondo el desarrollo de la enfermedad
axonal. en el cerebro fronto-límbico del feto humano, combinando datos histoquímicos y DTI (Cap.
10). La técnica DTI también se puede aplicar a las malformaciones cerebrales congénitas (Wahl y
Mukherjee 2009). El comportamiento motor prenatal ha sido analizado en ecografía estudios.
Surgen los primeros y justos movimientos perceptibles a las 6-7 semanas de edad postmenstrual
(Ianniruberto y Tajani 1981; de Vries et al. 1982; de Vries y Fong 2006, 2007). Aproximadamente 2
semanas después, los movimientos que involucran todas las partes de la cuerpo aparece. Dos
formas principales de tales movimientos pueden ser distinguido, el sobresalto y el movimiento
general (Hadders-Algra y Forssberg 2002). Los primeros movimientos aparecen antes de la
formación de la columna vertebral ex arco, que se completa a las 8 semanas de edad postmenstrual
(Okado y Kojima 1984). Esto significa que los primeros movimientos humanos, como los de los
embriones de pollitos (Hamburger et al. 1966), se generan en ausencia de información aferente.
Durante en las semanas siguientes, se añaden nuevos movimientos al feto repertorio como
movimientos aislados de brazos y piernas, varios movimientos de la cabeza, estiramientos,
movimientos respiratorios periódicos y los movimientos de succión y deglución (de Vries et al. 1982
; de Vries y Fong 2006, 2007 ). Brazo y pierna movimientos, al igual que el agarre palmar y plantar,
reflejan extras, se desarrollan a las 9-12 semanas, lo que sugiere que la motilidad fetal se desarrolla
sin una clara secuencia craneocaudal. La edad a la que que los distintos movimientos desarrollan
muestran una considerable variación interindividual, pero a unas 16 semanas postmenstruales edad
todos los fetos exhiben el repertorio fetal completo. Este el repertorio sigue estando presente
durante toda la gestación (Hadders-Algra y Forssberg 2002; Kurjak et al. 2009; Salihagic-Kadic et al.
2009 ). Si estos movimientos disminuyen o incluso ausente debido a problemas cerebrales, de la
columna vertebral, nerviosos o defectos musculares, la secuencia de deformación de la acinesia
fetal (Moessinger 1983), cuyo fenotipo fue descrito por primera vez como fenotipo de Pena-Shokeir.
Este fenotipo se caracteriza por múltiples contracturas articulares, pterigiones en las extremidades,
hipoplasia pulmonar, cordón umbilical corto, craneofacial deformidades, retraso del crecimiento,
hidropesía y polihidramnios (Sala 1986). La secuencia de acinesia fetal ha sido Detectado por
ultrasonido tan pronto como a las 13 semanas de gestación. debido a las deformidades cerebrales
que conducen a la hidranencefalia (Witters et al. 2002) y a las 16 semanas de gestación en un caso
de origen muscular (Lammens et al. 1997; véase también el capítulo 6). Uno de los avances más
prometedores en el campo de la ecografía ha sido la invención del nuevo ultrasonido 4D (Lee 2001),
lo que permite la visualización del tumor intrauterino. condición neurológica en casi tiempo real
(Kurjak et al. 2009 ).

CAPÍTULO 2 INTRODUCCIÓN Muchos de los mecanismos que subyacen al desarrollo neural son
básicamente similares en vertebrados e invertebrados. Entre los invertebrados el nematodo
Caenorhabditis elegans, el saltamontes, Schistocerca americana, y la fruta, Drosophila
melanogaster, son las especies favoritas para la investigación sobre los principios generales del
desarrollo neural. C. elegans es un poderoso sistema experimental para estudios de linaje y para el
análisis de la muerte celular programada (Sulston et al. 1983 ; Madera 1988 ). Las células grandes
del embrión de saltamontes pueden también se etiquetarán fácilmente con colorantes, después de
lo cual su colorante lineal descendientes y axones diferenciadores pueden ser seguidos durante la
desarrollo posterior (Bate 1976 ; Goodman y Bate 1983 ). El saltamontes y la fruta tienen un plan
común para el desarrollo neuronal (Thomas et al. 1984 ; Goodman y Doe 1993; Campos-Ortega y
Hartenstein 1997). El genética molecular de Drosophila (Nüsslein- Volhard et al. 1987 ; Ashburner
1989 ; Lawrence 1992 ; Pfeiffer et al. 2008 ) permite llevar a cabo mutantes a gran escala
posteriormente clonar los genes pertinentes y analizar su función in vivo mediante experimentos
de perturbación genética. Entre los vertebrados, especies populares para la experimentación los
estudios sobre el desarrollo neural son el cebrafi sh, Danio rerio , el sapo sudafricano con garras,
Xenopus laevis , el polluelo ("Gallus domesticus") y ratones. Como Drosophila, el zebrafi sh ofrece
la posibilidad de llevar a cabo mutantes a gran escala y la clonación y el análisis funcional de nuevos
genes (Westerfi eld 1995; Postlethwait y Talbot 1997; Schier 1997, 2001; Driever 1999; Schier y
Talbot 2005; Niehrs 2010 ). Los huevos grandes de X. laevis se han utilizado ampliamente para
estudios de linaje e inducción neural (Kay y Peng 1991; Keller et al. 1999 ). Por su fácil acceso a los
embriones de los pollitos se utilizan ampliamente para la manipulación quirúrgica y los
experimentos de injerto. El trasplante de células y tejidos del El embrión de codorniz japonesa en el
embrión del pollito ha proporcionado un excelente modelo para estudios de linaje y para construir
mapas de destinos regionales (Le Douarin 1973). En ratones, muchos espontáneamente que se
producen mutaciones que afectan a la corteza cerebral y se han descrito los cerebelos (Mullen et al.
1997 ; Rice y Curran 1999). Su análisis molecular, combinado con la tecnología transgénica para
lograr la expresión génica ectópica y la ablación dirigida de genes, ha hecho del ratón el mamífero
de elección para estudios de genética molecular de desarrollo temprano (Rossant y Tam 2002;
Tvrdik y Capecchi 2012). En este capítulo se discutirán los mecanismos de desarrollo con énfasis en
inducción neural, formación de patrones, neurogénesis, migración, y crecimiento y guía de axones.
INDUCCIÓN NEURAL Los primeros eventos en el desarrollo del SNC de los vertebrados han sido más
intensamente estudiados en anfibios, primero en urodeles. (Spemann 1936, 1938, Holtfreter 1938,
Nieuwkoop 1973), y más recientemente, particularmente en el sapo con garras, Xenopus laevis (Kay
y Peng 1991). Ya que nuestro entendimiento de la inducción neural en amniotes es rudimentaria
(Gilbert 2010; Wolpert y Tickle 2011), esta sección tratará principalmente de desarrollo de los
anfibios. Los amplios datos obtenidos sobre los mecanismos de inducción en cebrafi sh han sido
revisados por Fraser ( 1999), Appel ( 2000), Schier ( 2001); Schier y Talbot 2005 ) y Niehrs ( 2010).

El organizador de Spemann-Mangold
El sistema nervioso tiene su origen en la etapa de la blástula de desarrollo, cuando el embrión del
anfibio consiste en una pelota de células que rodean una cavidad de fluidos, el blastocoel (Fig. 2.1).
Aunque su forma es casi esférica, la blástula tiene ejes anteroposteriores y dorsoventrales
reconocibles. El blastocoel se encuentra en el hemisferio anterior o animal y es rodeado de
pequeñas células que más tarde formarán el ectodermo y el neurectodermo. El hemisferio posterior
o vegetal consiste en células grandes, cargadas de yema que contribuirán a la endodermo. Entre
estas dos regiones hay un cinturón ecuatorial de celdas que se conocen como la zona marginal. La
dorsoventral está marcado por una pequeña depresión en el exterior en la zona del futura línea
media dorsal, la blastopora . Este es el comienzo de la célula durante los siguientes años. etapa de
gastrula que resulta en la internalización de las células de alrededor del ecuador y la mitad posterior
del embrión. La gastrulación es un proceso complejo de importancia crucial en embriogénesis. Las
capas de endodermo futuro y mesodermo en la zona marginal se mueven hacia el interior a través
del labio dorsal del blastoporo y se extienden a lo largo del eje anteroposterior debajo del
ectodermo, mientras que el ectodermo se extiende hacia abajo para cubrir todo el embrión (Fig.
2.1b-d). La capa de El endodermo dorsal se aplica estrechamente al mesodermo. Entre esta capa
endodérmica y la capa vegetal cargada de yema células el archenteron, el precursor de la cavidad
intestinal, es formado. Los movimientos celulares de la gastrulación transforman el blastula en un
embrión trilaminar bilateral con cabeza y cola y tres capas distintas, las capas germinales: el
ectodermo. en todo el exterior, incluyendo el mesodermo y el endodermo (Keller 1975; Keller et al.
1991). El sistema nervioso surge del ectodermo en la superficie dorsal de la blástula. Durante la
gastrulación, las interacciones de los tejidos entre las células células dorsales (endodermo faríngeo
prospectivo y dorsal) mesodermo, conocido en conjunto como mesendodermo) y el el ectodermo
superpuesto defi ne la región del ectodermo que formará el sistema nervioso y establecerá los ejes
principales, y dirigir a las células de esta región hacia un destino neural. Este se conoce como
inducción neural. La inducción neuronal fue descubierta en la década de 1920 por Hans Spemann y
Hilde Mangold (Spemann 1921 ; Spemann y Mangold 1924 ), durante el curso de los experimentos
de injerto en blastocitos de urodele. Transplantaron una pequeña región de los labio dorsal
blastoporo de un Triturus taeniatus de pigmentación oscura embrión a la cara ventral de un T.
cristatus no pigmentado y descubrió que el huésped respondía formando un embrión eje
embrionario adicional (Fig. 2.2) con un eje embrionario virtualmente completo SNC. Los únicos
tejidos en el eje secundario que fueron que aporta el trasplante son las que normalmente son
derivado del mesodermo dorsal, como el pre-cordón mesodermo y el notocordio. El tejido neural
surgió a partir de la ectodermo ventral del huésped, una región que normalmente se diferencia en
la epidermis. Este experimento demostró que la el sistema nervioso se forma en respuesta a señales
inductivas. Posteriormente, Waddington ( 1933) mostró que el anterior fin de la vena primitiva en
los embriones aviares, conocida como El nodo de Hensen, también puede duplicar el eje dorsal,
incluyendo un sistema nervioso inducido, y un papel similar fue atribuido a el escudo embrionario
en embriones de peces (Oppenheimer 1936; Driever 1999). Trasplante del nódulo del ratón a un
nódulo ectópico la ubicación puede inducir ejes secundarios, pero carecen de los ejes anteriores.
CNS (Beddington 1994). Por lo tanto, los embriones de vertebrados contienen una región, llamada
Spemann - Mangold organizador , que es necesario para inducir el ectodermo dorsal a la formación
de las neuronas. tejido (De Robertis et al. 2000 ; Niehrs 2004 ; Stern 2005 ; De Robertis 2006 ; Kiecker
y Lumsden 2012 ). El organizador es a su vez inducida por el centro Nieuwkoop que en los anfibios
se encuentra en las células vegetales más dorsales (Nieuwkoop 1973 , 1977; Kessler 1999; Vonica y
Gumbiner 2007; Gilbert 2010; Wolpert y Tickle 2011 ). La zona marginal posterior del embrión del
pollito tiene propiedades similares a las de Nieuwkoop-centre (Skromne y Stern 2001; Wittler y
Kessel 2004). La Base Molecular de la Inducción Neural Las células del organizador contribuyen al
endodermo faríngeo, el mesodermo de la cabeza (la placa pre-cordal), el notocordio, y el labio
dorsal blastoporo (Keller 1976). El endodermo faríngeo y el plomo de la placa pre-cordón la
migración del tejido organizador, e inducir el cerebro anterior y el cerebro medio. El mesendodermo
pre-cordal es esencial para el desarrollo normal de los tallos ópticos y el hipotálamo (Cap. 9). El
notocordio induce al y la médula espinal. El transplante temprano experimentos demostraron que
el organizador produce un producto soluble, que podría neuralizar el ectodermo competente. Varios
factores solubles que pueden neuralizar el ectodermo en los cultivos de explantes han sido aislados
(Harland y Gerhart 1997; Weinstein y Hemmati-Brivanlou 1997; Streit and Stern 1999).
Experimentos con células disociadas de la capa animal en X. laevis mostró que las células
ectodérmicas tienen una tendencia natural para diferenciarse en tejido neural (Grunz y Tacke 1989),
pero se les inhibe de hacerlo bajo la influencia de la señalización BMP (Hemmati-Brivanlou y Melton
1992, 1997 ). Miembro de la proteína morfogenética ósea 4 (BMP4) del factor de crecimiento
transformante β (TGFβ) ligand superfamily, es un potente inhibidor neural e inductor epidérmico, y
puede representar el factor endógeno inductor de la epidermis. (Weinstein y Hemmati-Brivanlou
1997, 1999; Wilson y Edlund 2001; Muñoz-Sanjuán y Hemmati-Brivanlou 2002 ). El sistema nervioso
se desarrolla a partir de esa región del mundo. ectodermo que está protegido de la inducción
epidérmica. El inhibición de la vía de señalización BMP en el ectodermo es el sello distintivo de la
adquisición del destino neural, y forma el base del modelo por defecto de inducción neural (Fig. 2.3).
Proteínas organizadoras como Noggin, Chordin y Follistatin bloquear la acción de BMP4. Se
obtuvieron datos comparables en zebrafi sh (Schier 2001). En ratones, los knockouts genéticos de
La coordinación y el noggin no dan como resultado un embrión precoz y dramático. fenotipos, pero
un knockout compuesto para ambos genes produce ratones con defectos severos en el desarrollo
del cerebro anterior (Bachiller et al. 2000). Otra clase de inhibidores neurales son las Wnts,
glicoproteínas relacionadas con la Drosophila wingless proteínas, que son necesarias para una serie
de procesos de desarrollo incluyendo el desarrollo del cerebro medio y de la cresta neural. La
inhibición de la señalización Wnt por antagonistas Wnt solubles conduce a la inducción de
marcadores neurales anteriores en animales cap explants (Itoh et al. 1995 ; Leyns et al. 1997).
Recientemente, el modelo por defecto ha sido cuestionado (Wilson y Edlund 2001; Muñoz-Sanjuán
y Hemmati-Brivanlou 2002 ; Stern 2002, 2005; Bally-Cuif y Hammerschmidt 2003). Varios proteínas,
incluyendo Wnts, Fgfs e Igfs, se propone que sean inductores positivos del estado neural. 2.2.3 La
polaridad y el establecimiento del Neuraxis La polaridad inicial del SNC de los vertebrados se
establece en aproximadamente el mismo tiempo que la inducción neural, a través de interacciones
entre el ectodermo y el organizador o sus derivados (Brown et al. 2001 ; Gilbert 2010 ; Wolpert y
Tickle 2011). Otto Mangold ( 1933) descubrió que los injertos de labio dorsal de los primeros
estructuras de la cabeza inducidas por el gastrulae, a veces incluso una completa embrión adicional,
pero que se injerta a partir de gastrulas posteriores podría inducir sólo estructuras de tronco y cola.
Estos experimentos sugirió que el organizador consta de dos componentes: (1) una "cabeza",
organizadora, que induce al anterior parte del neuraxis (el cerebro anterior), y (2) un organizador
de ' cola '. que induce la parte caudal (el resto del cerebro). y la médula espinal). En la década de
1950, Nieuwkoop (Nieuwkoop y Nigtevecht 1954 ; Nieuwkoop y Albers 1990 ) y Saxén y Toivonen
(Toivonen y Saxén 1955 ; Saxén y Toivonen 1962 ; Saxén 1989 ) propuso los dos pasos o dos - modelo
de señales para explicar los resultados de sus experimentos en embriones de tritón. Propusieron
que el sistema nervioso anteroposterior El patrón es inducido por la acción combinada de dos
señales producido por el mesodermo dorsal. La primera señal, descrita por Nieuwkoop como
activador y como inductor neuralizador por Saxén y Toivonen, inicia el desarrollo neural mediante
la inducción de tejido neural de tipo anterior (cerebro anterior y cerebro medio). Este inductor fue
propuesto para ser producido tanto por la cabeza mesodermo y el cordamesodermo. La segunda
señal, el transformador (Nieuwkoop) o inductor mesodermificante (Saxén y Toivonen), convierte el
tejido neural inducido por la primera señal en tipos progresivamente más posteriores de tejido
neural (cerebro posterior y médula espinal) con un aumento de y se propuso que se produjera en
un gradiente por cordamesoderm. Los experimentos de Mangold sugieren que cada una de las
regiones principales del tubo neural está especificada por señales secretadas por al menos dos
organizadores separados, uno de ellos para la cabeza, una para el tronco y la cola. Activación-
transformación de Nieuwkoop es el más atractivo porque representa la generación de más de dos
regiones con un menor número de señales (Stern 2001, 2002, 2005). Las señales de anteriorización
candidatas incluyen Cerberus y Dickkopf, expresado por las células de capa profunda del
organizador en anfibios, por el mesendodermo pre-cordal en aves, y por el endodermo visceral
anterior (EAV) en mamíferos (Beddington y Robertson 1998 ; de Souza y Niehrs 2000; Kiecker y
Niehrs 2001; Lu et al. 2001; Niehrs 2004; Wittler y Kessel 2004 ; Stern y Downs 2012 ). Candidato
señales de posteriorización incluyen el ácido retinoico, los miembros del Factor de crecimiento de
los broblastos (FGF) y familias y miembros de Wnt de la superfamilia TGFβ Estas moléculas se
producen por el organizador y sus derivados mesodérmicos, y ellos puede posteriorizar el tejido
neural inducido en ensayos de gorra animal y otras situaciones experimentales. Si las neurulas de
Xenopus están tratados con ácido retinoico, su desarrollo en el cerebro anterior y en el cerebro
medio se deteriora de forma dependiente de la concentración (Durston et al. 1989; Papalopulu et
al. 1991; Sharpe 1991 ; Maden 2002). Inducción Neural en Embriones Amnióticos En los amniotes,
la inducción neural muestra algunas diferencias comparadas con anfibios. En las aves, la
invaginación de las células de la blástula se produce a lo largo de la raya primitiva, un surco en la
superficie de la blástula (Fig. 2.4). Resultados de la gastrulación en la transformación del epiblast
pluripotente en tres gérmenes capas. En el embrión de pollo, el ectodermo primitivo de que el
sistema nervioso surge, tiene que ser inducido para formar un placa neural, presumiblemente a
través de la inactivación de la neurona inhibidores, por señales del mesendodermo. Injertos de El
nódulo de Hensen, el organizador aviar, puede inducir la diferenciación neuronal, y los primeros
ganglios inducen la expresión de los dientes anteriores. genes neurales, mientras que los nódulos
posteriores inducen genes posteriores (Storey et al. 1992 ; Darnell et al. 1999). Pájaro la expresión
cerebral anterior parece ser una propiedad especializada de la placa pre-cordal mesendoderm (Pera
y Kessell 1997). La gastrulación en mamíferos es generalmente similar a la de aves (Balinsky 1965 ;
Chuai y Weijer 2008). Los primeros gastrula de ratón tiene una forma cilíndrica y consiste en un una
capa epitelial externa y otra interna (Fig. 2.5). Todos los embriones las estructuras se derivan de la
capa interna (epiblast), mientras que la capa externa, el endodermo visceral, no contribuye a el
embrión propiamente dicho (Tam y Behringer 1997 ; Beddington y Robertson 1998, 1999; Davidson
et al. 1999; Lu et al. 2001; Rossant y Tam 2009 ; Stern y Downs 2012 ). Gastrulación comienza en el
lado posterior con la formación de la primitiva y el nodo, una estructura equivalente al anfibio
organizador. Mesendodermo axial derivado del nodo (endodermo faríngeo, mesendodermo pre-
cordal, cordamesodermo) migra anterior y desplaza la visceral endodermo. El AVE, que entra en
contacto con el futuro sistema nervioso central anterior durante la gastrulación temprana, induce
el cerebro anterior y el cerebro medio (Thomas y Beddington 1996 ; Bouwmeester y Leyns 1997;
Beddington y Robertson 1998 ). Inicialmente, fue pensó que el AVE podría corresponder a la'cabeza'
de Mangold organizador", pero más tarde se ha demostrado que el AVE sólo puede inducir destinos
neurales cuando se combinan con el nodo y el con ectodermo sensible (Tam y Steiner 1999 ; Stern
2002 , 2005; Stern y Downs 2012). El endodermo anterior del X. laevis organizador y el ratón AVE
express homólogo genes (Beddington y Robertson 1998 ; de Souza y Niehrs 2000; Rossant y Tam
2009). Expresión de Otx2 , Lhx1, Hex y Cerberus en el AVE precede al inicio de la gastrulación. medio
día o más (Acampora et al. 1995 ; Belo et al. 1997 ; Biben et al. 1998 ; Thomas et al. 1998 ). De hecho,
en la identidad anterior de los ratones se establece antes de que comience la gastrulación. Vías
específicas para la inducción de la cabeza Además de la acción de los factores neuralizantes sobre
el ectodermo con competencia anterior preespecificada, otras moléculas se requieren señales para
la inducción completa de la cabeza (Beddington y Robertson 1998 ; de Souza y Niehrs 2000 ; Kiecker
y Niehrs 2001 ; Stern 2001, 2002 ; Stern and Downs 2012 ). Moléculas candidatas a efectoras en vías
cruciales para el anterior la formación de la cabeza incluyen las moléculas secretas de Cerbero, Frzb,
y Dickkopf (Dkk1). Bloquean la señal Wnt de el mesodermo lateral y ventral. Cerbero, llamado así
por el perro mitológico de tres cabezas que vigilaba la entrada de Hades, puede inducir múltiples
cabezas sin colas cuando se inyecta como ARNm en embriones de Xenopus temprano
(Bouwmeester et al. 1996 ). Se expresa en las células profundas del organizador que, durante la
gastrulación, forman el borde de ataque de la extensión mesendoderm. Estas células se mueven por
delante del pre-cordón y son los primeros en entrar en contacto con el ectodermo desde abajo. Las
cabezas inducidas por la sobreexpresión de cerebros no están completas. ya que sólo tienen un ojo
(ciclopía), lo que sugiere que Cerbero solo no es suficiente como inductor principal. Frzb es un forma
pequeña y soluble de Frizzled, el receptor Wnt. Se sintetiza predominantemente en las células
mesendodérmicas debajo del (Leyns et al. 1997). Microinyección de ARNm frzb en la zona marginal
conduce a la inhibición de la formación del tronco, los embriones se convierten en cabezas. La
proteína Dickkopf se expresa normalmente en la presunta placa pre-cordal región del organizador.
Su ARNm induce la formación de cabezas completas con dos ojos cuando se coinyectan con BMP en
embriones tempranos (Glinka et al. 1998). Además, la inyección de anticuerpos de bloqueo contra
Dickkopf conduce a microcefalia, mostrando que esta molécula, en cooperación con inhibidores de
BMP, es necesario así como suficiente para inducción de la cabeza. Se cree que Dickkopf actúa como
antagonista de La señalización Wnt en un doble mecanismo inhibitorio recuerda a la señalización
de la que involucra a Noggin y BMPs. Los datos comparables fueron obtenido en cebrafi sh (Schier
2001). Dickkopf1 parece ser esencial para el desarrollo del cerebro en ratones (Mukhopadhyay et
al. 2001 ). En Xenopus y los embriones de pollo, el mesendodermo pre-cordal es la fuente dominante
de señales que inducen a la cabeza durante gastrulación precoz. En mamíferos, la inducción de la
cabeza necesita un combinación de señales del endodermo primitivo anterior, placa pre-cordal y
ectodermo anterior (Beddington y Robertson 1998 ; de Souza y Niehrs 2000 ). Esto sugiere que, a
pesar de la homología de los primitivos vertebrados anteriores endodermo, su papel en la inducción
de la cabeza no parece estar bien conservado. Aparece el papel principal del AVE murino ser dirigir
los movimientos celulares del epiblast adyacente, a Proteger" porciones de la placa neural
prospectiva contra la caudalizando (posteriorizando) la infl uencia del nodo (Stern 2002; Stern y
Downs 2012 ). Expresión de Otx2 en el AVE para los movimientos normales de esta capa (Kimura et
al. 2000 ; Perea-Gómez et al. 2001 ). Como en el aviario. hipoblasto (Foley et al. 2000 ; Stern 2002),
movimiento del AVE (Fig. 2.5) parece ser necesario para el desarrollo de la cabeza por
distanciamiento de las posibles células cerebrales de la caudalización infl uencia del organizador. La
pérdida de función por mutación dirigida de Otx2 resulta en de la cabeza, un plan anormal del
cuerpo, y en ausencia del cerebro anterior, cerebro medio y cerebro posterior rostral (Acampora y
Simeone 1999; Acampora et al. 2001; Fig. 2.6). Probablemente, Otx2 juega dos roles separados en
el desarrollo de la cabeza. Expresión temprana en el AVE sugiere una participación en la
especificación de competencia o inducción anterior, mientras que la expresión posterior en el
cerebro anterior y en el cerebro medio, sugiere una posterior papel en el mantenimiento de la
región. Pérdida directa de La función Otx2 por mutación dirigida en ratones elimina toda la cabeza
rostral hasta el centro del cerebro posterior. El sustituto de Otx2 por el gen estrechamente
relacionado Otx1, que es normalmente expresado en el desarrollo del cerebro anterior y no en el
AVE, permite que el embrión escape del fenotipo de gastrulación temprana de Otx2 -/- mutantes.
Otx1 sustituye funcionalmente a Otx2 en el endodermo visceral. Mutantes que carecen de otros
genes que se expresan normalmente en el AVE, como Hex y Lhx1 tampoco logran desarrollar
estructuras anteriores, incluyendo el cerebro anterior (Beddington y Robertson 1999). El análisis de
linaje ha sido ampliamente utilizado para determinar el fenotipo y localización de la progenie de
una célula progenitora o grupo de progenitores. En animales con un tamaño grande y accesible
como el nematodo C. elegans, el saltamontes, S. americana , y el sapo con garras, X. laevis , las
células pueden se etiquetarán fácilmente con colorantes como la peroxidasa de rábano picante
(HRP) o marcadores fl uorescentes (Bate 1976 ; Sulston y Horvitz 1977 ; Goodman 1982 ; Jacobson
1982 , 1985 ; Stent y Weisblat 1985 ). De esta manera, los descendientes lineales y los axones
diferenciadores pueden seguirse durante los siguientes desarrollo. En C. elegans, el linaje de cada
una de sus células (Sulston y Horvitz 1977; Sulston et al. 1983), y el patrón de linaje celular es
completamente invariable desde de animal a animal. En X. laevis, Jacobson y colaboradores (Hirose
y Jacobson 1979 ; Jacobson y Hirose 1981 ; Jacobson 1983 ; Jacobson y Moody 1984; véase también
Gimlich y Cooke 1983; Moody 1987a, b, 1989; Moody y Kline 1990; Sullivan et al. 1999) estudiaron
la organización clonal del SNC. Obtuvieron mapas de destino muy consistentes inyectando HRP o
dextrano de fl uoresceína en ancestrales individuales que contribuyen a la progenie al SNC en una
gran serie de embriones en fases sucesivas desde las dos células hasta las 512 células (Fig. 2.7). La
organización del mapa de destino de cebrafi sh es similar a la de Xenopus (Kimmel et al. 1990 ;
Driever 1999; Fraser 1999 ). En Xenopus, el cerebro y la médula espinal están formados por siete
compartimentos, y la ascendencia de todos los en cada compartimento podría rastrearse hasta un
pequeño grupo de células fundadoras en la blástula de 512 células (Hirose y Jacobson 1979). El
resultado de axones marcados de las neuronas que recibieron su etiqueta de células progenitoras
también podrían por lo menos para diferenciar tempranamente las neuronas como Las células de
Rohon-Beard y las motoneuronas primarias (Jacobson y Huang 1985 ; Hartenstein 1989 ). Después
de la inyección de HRP en un solo blastómero, el trazador se transmite durante la mitosis a todos
los descendientes y se puede ver hasta una semana más tarde en células bien desarrolladas,
incluidas las neuronas y sus periféricos objetivos. Todos los tipos de fibras nerviosas estudiadas
crecieron por el más camino directo, aparentemente sin errores de crecimiento inicial, selección de
camino o selección de objetivo (Jacobson y Huang 1985). Desafortunadamente, las inyecciones de
una sola célula difícilmente pueden ser utilizadas para etiquetan poblaciones enteras de las células
mucho más pequeñas en las neuronas de la placa. Por lo tanto, Eagleson y Harris ( 1990) aplicaron
el método fl uorescent tintes como marcadores vitales de la placa neural y la cresta de X. laevis . La
mayoría de las áreas del cerebro derivan de la placa neural en un mapa de destino (Fig. 2.8a) que
sea consistente con la topología de una lámina que rueda en un tubo, es decir, las zonas vecinas son
mantenidos como vecinos. Gran parte del telencefalo, ventral del cerebro y el tronco cerebral dorsal
parecen derivar de la cresta neural y no de la placa neural (Eagleson y Harris 1990 ; Eagleson et al.
1995 ). La pituitaria anterior surge de la parte media de la cresta neural anterior, mientras que el
hipotálamo se origina en las partes de la línea media de la placa neural anterior (Fig. 2.8a). Estudiar
las relaciones lineales en el centro y centro de las aves. sistema nervioso periférico, Le Douarin (
1973) fue el pionero de la método quimera. Combinando tejido de pollitos y codornices y siguiendo
las células de cada especie a través de un sistema nuclear distintivo Couly y Le Douarin ( 1987)
produjeron un mapa del destino del embrión de pollitos en etapa de tres a cuatro somitas (Fig. 2.8b).
En los embriones de pollo, el telencefalo surge de las regiones laterales (futura dorsal o alar) de la
neural anterior mientras que la región medial (más tarde ventral o basal) da lugar al diencéfalo
(Couly y Le Douarin 1987 ; Rubinstein et al. 1998 ; Le Douarin y Kalcheim 1999 ; Cobos et al. 2001 ).
En un sistema de cultivo de embriones enteros de ratón, Inoue y otros ( 2000) etiquetaron las células
neuroepiteliales con tintes vitales y trazaron a sus hermanos durante 1 o 2 días. El destino el mapa
de la placa neural prosencefálica del ratón parece ser más bien similares a los de otros vertebrados
(Inoue et al. 2000; Fig. 2.8c). Una actualización reciente del mapa de destino del ratón se muestra
en Fig. 2.9 (Puelles et al. 2012a). En los embriones de mamíferos, los vectores retrovirales son cada
vez más frecuentes. usado para estudiar patrones clonales de proliferación, migración, y dispersión
en el SNC (Cepko 1988 ; Sanes 1989 ; Cepko et al. 1997 ). Un vector retrovírico es un virus infeccioso
que transduce un gen no vírico en células mitóticas in vivo o in vitro. Los vectores virales modificados
se transmiten a todas las hijas. células de la célula progenitora originalmente infectada. Retrovirus
se han utilizado para el análisis de linaje en el ratón, pollo, rata, hurón y primate CNS (McConnell
1995 ; Cepko et al. 1997 ). Más recientemente, la progenie de los progenitores de neuroectodermo
ha sido estudiado con imágenes en lapso de tiempo de células de la glía radial marcadas con
retrovirales (Noctor et al. 2001, 2007, Formación de Patrones La formación de patrones es el orden
espacial de la diferenciación celular. El patrón de todas las regiones de la placa neural involucra dos
conjuntos generales de mecanismos, uno que se modela a lo largo de la anteroposterior y el otro
que se dibuja a lo largo del eje anteroposterior. eje mediolateral. El patrón anteroposterior genera
subdivisiones transversales de la placa neural. Durante una temprana se especifican las regiones y
subregiones, a las que se sigue más tarde por la adquisición de la identidad individual. El cerebro
principal las regiones se caracterizan por la expresión de regiones-específicas factores de
transcripción. Un prominente centro de señalización en el El límite cerebro-medio-cerebro posterior
(MHB; el istmo) es responsable de para especificar el destino del cerebro medio y del cerebelo. El
desarrollo del cerebro posterior se caracteriza por un proceso de segmentación, establecer una
organización modular del tronco encefálico núcleos. El patrón mediolateral induce la primacía de la
las columnas longitudinales principales o dominios del SNC, las placas de piso, basal, alar y techo.
Dentro de la placa neural las identidades regionales mediolaterales están especificadas en parte por
moléculas producido por tejidos no neuronales adyacentes. En la columna vertebral y los niveles del
tronco encefálico de la placa neural, el destino de las células mediales son especificado por el
notocordio (Placzek 1995 ; Tanabe y Jessell 1996 ). El destino de las células laterales está
especificado por el destino no neuronal adyacente. ectodermo (Dickinson et al. 1995 ; Liem et al.
1995 ; Lee y Jessell 1999). La organización neuromérica del cerebro se muestra en Fig. 2.10.
Bergquist y Källén (Bergquist 1932, 1952; Bergquist y Källén 1954 ; Källén 1951a, b) estudió el
segmentación del cerebro de los vertebrados. Demostraron que Los neuromeros están presentes
durante un cierto período de desarrollo. en todos los vertebrados, y que coincidan con zonas de alta
tasa mitótica, es decir, centros de proliferación. La topografía de los neuromeros y de las diferentes
áreas de migración en una El cerebro de los vertebrados generalizado se muestra en la Fig. 2.10a.
prosencefálico, se postularon por primera vez 6 prosómeros (p1-p6; Puelles y Rubinstein 1993 ; Fig.
2.10b) y siguientes simplifi cación a p1-p3 en el diencéfalo, más un incompleto bipartición del
prosencefalo secundario (Puelles y Rubinstein 2003). El ratón prosomérico más reciente El mapa de
destino se muestra en la Fig. 2.11 (Puelles et al. 2012a). En el rombencefalón, los segmentos se
denominan rombómeros (r1-r8). Recientemente, se sugirieron 11 romómeros (r1-r11), contando el
istmo como r0. Sólo r2-r6 se pueden definir por su y las unidades r0-r1 y r7-r11 se llamaban
pseudorhombomeros (Cambronero y Puelles 2000) o criptorhombomeros (Marín et al. 2008). Cada
neuromero tiene componentes alar (dorsal) y basal (ventral), dividido por los surcos limitantes de
la suya, al menos en el médula espinal y tronco encefálico (His 1888). En la médula espinal y el tronco
encefálico, la placa basal contiene los centros motores y el alar los centros sensoriales. Estudios de
expresión génica en ratones (Bulfone et al. 1993 ; Puelles y Rubinstein 1993 ; Shimamura et al. 1995
; Rubinstein et al. 1998 ) muestran que algunos genes se expresan sólo en la placa alar, otros sólo
en la placa basal (Fig. 2.14). Se expresa un gen, Nkx2.2 ,. a lo largo del eje longitudinal del cerebro,
terminando en la quiasmatica (Figs. 2.9b y 2.14c , d). Sobre la base de estos en todas las partes
alares y basales de los prosómeros murinos son distinguido (Rubinstein et al. 1998 ; Puelles et al.
2000 ; Puelles y Rubinstein 2003 ; Martínez et al. 2012 ; Puelles et al. 2012a, 2013 ). Una visión
general de las señales inductivas y de los patrones regionales del tubo neural se muestra en la Fig.
2.12. Especializado, transversal centros de patronaje que se encuentran a lo largo del eje
rostrocaudal de la el tubo neural, como la cresta neural anterior, la zona limitans intrathalamica y
el istmo rombencephali, fuentes de factores secretas que establecen las relaciones regionales.
identidad y destino neuronal en partes adyacentes del tubo neural (Kiecker y Lumsden 2005, 2012).
Células en el istmo secretan FGFs y Wnts, los cuales son requeridos para el diferenciación del
cerebro medio y del cerebro posterior. El FGF8 es también expresado en el futuro cerebro basal
anterior y en el neural anterior cresta (Dorey y Amaya 2010; Guillemot y Zimmer 2011 ). La parte
rostral del cerebro (cerebro anterior y medio) se caracteriza por la expresión de los genes Otx. El los
genes grabados marcan el cerebro medio y el primer rombo, Considerando que la identidad de los
otros rombómeros está controlada por genes Hox. La señalización medial está regulada por el erizo
sónico (SHH; Echelard et al. 1993 ; Roelink et al. 1994, 1995; Chiang et al. 1996), mientras que la
señalización lateral está regulada por proteínas morfogenéticas óseas (Dickinson et al. 1995; Liem
et al. 1995 ; Tanabe y Jessell 1996 ; Lee y Jessell 1999 ). El bauplan anatómico del desarrollo cerebral
temprano en insectos y vertebrados es notablemente similar (Reichert y Boyan 1997; Arendt y
Nübler-Jung 1999; Brown et al. 2001 ). Esto es evidente en la expresión regional de genes homólogos
que controlan el patrón (Fig. 2.13) también como en la disposición de las primeras vías axonales que
aparecen (Fig. 2.29). Los tres grupos principales de neuroblastos, proto-, deuto- y tritocerebral, que
forman la parte anterior del cerebro de insecto (el futuro ganglio supraesofágico), puede ser
equivalente a los vertebrados de las regiones cerebral y del cerebro medio. Además, los ganglios
apareados de los segmentos gnatales (el futuro ganglio subesofágico) y los rombómeros
vertebrados expresan combinaciones particulares de genes Hox. El las moléculas que regulan el
desarrollo del cerebro pueden ser dividido en: (1) factores de transcripción (Tabla 2.1), codificados
por los genes homeobox como el Dlx, Emx, Emx, Hox, Lhx, Otx, y Las familias Pax, que actúan
intracelularmente y, al vincularse a ADN, controlan la expresión de otros genes, y (2) extracelulares
moléculas de señalización (cuadro 2.2), que pueden ser liberados por una célula o están anclados
en su superficie, y actuar sobre otras células. Esta categoría incluye proteínas secretadas
involucrado en la inducción neural temprana, las BMPs, las secreciones proteínas de las familias Wnt
y erizo, FGFs, moléculas que participan en la guía de axones, como las efrinas, y factores
neurotróficos. Estos morfógenos pueden reproducir múltiples en el desarrollo del SNC. SHH fue
descrito inicialmente como un proteína secretada desde el notocordio, la placa pre-cordal y el plato
del piso. Posteriormente, fue identificado como un morfógeno que es directamente responsable de
los patrones dorsoventrales de la SNC. Más tarde, otros sitios de expresión de SHH han sido
Identificado como Múltiples acciones de SHH durante el desarrollo del SNC se descubrieron,
incluyendo la especificación de oligodendrocitos, proliferación de precursores neurales y control de
crecimiento de axones (Marti y Bovolenta 2002 ; Dessaud et al. 2008; Sousa y Fishell 2010 ). Un
modelo generalizado de formación de patrones de Drosophila es que se muestra en la Fig. 2.14. Este
patrón es establecido por la madre afectan a los genes que forman gradientes y regiones de la
morfogenética proteínas (Wilkinson y Krumlauf 1990 ; Gilbert 2010 ; Wolpert y Cosquillas 2011).
Una de estas proteínas, bicoide, regula la producción de las estructuras anteriores, mientras que
otra proteína específica de la maternidad, los nanos, está implicada en la formación de la parte
posterior del embrión. Estos virus morfogenéticos los determinantes crean un gradiente del
jorobado que activa diferencialmente los genes de la brecha (mutaciones en ellos causan vacíos en
el patrón de segmentación). La brecha los genes permiten la expresión del par - los genes de la regla,
cada uno de ellos que divide al embrión en regiones de aproximadamente dos segmentos la
primacía. Los genes de polaridad del segmento a su vez dividen el embrión en 14 unidades de
tamaño de segmento a lo largo del anteroposterior eje. Interacción de las proteínas de la brecha,
regla de pares y los genes de polaridad del segmento regulan los genes homeóticos, cuyos la
descripción determina el destino de desarrollo de cada uno de los segmento. Regionalización del
cerebro anterior Los experimentos de mapeo del destino sugieren que el telencefálico las vesículas
se derivan de la placa neural anterolateral (Couly y Le Douarin 1987 ; Eagleson y Harris 1990 ; Inoue
et al. 2000; Cobos et al. 2001 ; Puelles et al. 2012a). Esta región incluye la parte lateral de la cresta
neural anterior (Figs. 2.8). y 2.15a). Cuando se forma la placa neural, el anteroposterior El patrón en
el cerebro anterior parece estar controlado por la cresta neural anterior (Shimamura y Rubinstein
1997 ; Houart et al. 1998, 2002; Marín y Rubinstein 2002; Schuurmans y Guillemot 2002 ; Zaki et al.
2003 ). Su patrón puede ser mediada por el FGF8 (Guillemot y Zimmer 2011 ). Reducción de la
expresión de la Fgf8 en la la cresta neural anterior conduce a defectos de la línea media del rostral
en el forebrain (Shanmugalingam et al. 2000), similar a aquel descrito en ratones que carecen del
gen del factor cerebral BF1 ("Foxg1") (Xuan et al. 1995 ; Dou et al. 1999 ; Danesin y Houart 2012 ).
El BF1 es activado por el FGF8 (Shimamura et al. 1995; Shimamura y Rubinstein 1997). Pérdida y
ganancia de función se ha descubierto que las mutaciones en el gen Foxg1/FOXG1 causan trastornos
mentales graves como el síndrome de Rett y microcefalia (Cap. 10). La señalización FGF también es
necesaria para morfogénesis de los bulbos olfativos (Hébert et al. 2003). El patrón mediolateral del
cerebro anterior involucra señales del mesendodermo axial y del ectodermo no neural (Rubinstein
y Beachy 1998; Lee y Jessell 1999). Medial El patrón del cerebro anterior está principalmente
regulado. por la placa pre-cordal, mientras que el patrón medial de más las partes posteriores del
cerebro pueden ser controladas por el rostral notochord (Dale et al. 1997 ; Pera y Kessell 1997 ;
Shimamura y Rubinstein 1997). El patrón medial la actividad de la placa pre-cordal y notocordio es
mediada por la molécula secreta SHH (Echelard et al. 1993 ; Litingtung y Chiang 2000 ; Marti y
Bovolenta 2002 ; Sousa y Pescado 2010 ). Durante el desarrollo embrionario, el sistema ventral
telencefalón se caracteriza por la aparición de la ganglionar medial (MGE), lateral (LGE) y caudal
(CGE) eminencias. Cada una de estas eminencias producirá distintos poblaciones de neuronas (Cap.
9). En ratones, las tres eminencias se producen secuencialmente (Smart 1976): el MGE aparece
primero en E9.0, seguido de la LGE en E10 y la LGE en E10. CGE en E11. En el cerebro en desarrollo
del ratón, la expresión de SHH se observa por primera vez entre E8,5 y E9 en el mesendodermo. y
el diencéfalo, seguido de E9.5 en el MGE y por E12.5, la expresión se observa en el área preóptica,
el manto de la MGE y la amígdala (Sousa y Fishell 2010 ). En el telencefalo ventral, la transcripción
del homeodominio se requiere el factor Nkx2.1 para la expresión de SHH a principios del MGE
(Shimamura et al. 1995 ; Sussel et al. 1999; Butt et al. 2008 ). La expresión Gsx2 acompaña a la
emergencia de la LGE (Corbin et al. 2003). Defectos que afectan a la formación o diferenciación del
mesendodermo axial o que interrumpir directamente la producción o transducción de señales de
SHH afectan el patrón medial del cerebro anterior. Defectos graves en el patrón medial lleva a la
pérdida de la base prosencefálica. y también afectan el desarrollo craneofacial. Ciclopía y la
holoprosencefalia puede ser el resultado de un patrón defectuoso de y el telencefalo basal,
respectivamente (capítulo 9). El patrón lateral de la placa neural anterior está mediado. por
miembros de la superfamilia TGFβ, como los BMPs y el crecimiento, derivados en gran medida de la
cresta neural y ectodermo no neural fl fl anking the anterior placa neural (Fig. 1.10). La actividad del
BMP parece ser necesaria para la especifi cación de todos los destinos de células dorsales (laterales)
(Mehler et al. 1997 ; Barth et al. 1999 ; Lee y Jessell 1999 ). El toda la corteza cerebral (el palio) así
como los ganglios basales (el subpalio) parecen derivarse de la placa alar territorio (Fig. 2.14). 2.4.2
La Zona Límite Intrathalamica La zona limitans intrathalamica ("ZLI") es una franja estrecha. de Shh
- expresando células en la placa alar del diencéfalo, cortando el eje neuronal entre el presunto
prethalamus y el tálamo (Shimamura et al. 1995 ; Kitamura et al. 1997 ; Zeltser et al. 2001 ; Fig. 2.11
). Función de ganancia y pérdida experimentos en varios embriones de vertebrados han reveló que
el ZLI actúa como un organizador de la diencefálica desarrollo mediante la secreción de SHH (Kiecker
y Lumsden 2005 2012; Scholpp y Lumsden 2010; Nakagawa y Shimogori 2012; Puelles et al. 2012b).
Los formularios ZLI en la interfase entre los dominios de expresión de dos clases de transcripción
factores: Proteínas de fi nger de zinc de la familia Fez anteriormente y proteínas homeodominio de
la familia Irx posteriormente (Scholpp y Lumsden 2010 ; Nakagawa y Shimogori 2012 ). El ZLI se ha
referido como el medio - diencefálico organizador ( MDO). Su papel es crucial para el desarrollo de
la el tálamo entero. El más destacado de los organizadores SHH, es necesario para conferir una
identidad regional a el prethalamus y el tálamo y para marcar su diferenciación. Los Fgfs y Wnts
también se expresan en patrones tridimensionales que rodean a los primeros talámicos de tejido,
lo que sugiere que todos ellos juegan un papel crítico y diferenciado en desarrollo talámico
(Nakagawa y Shimogori 2012). El Límite Cerebro Medio-Cerebro Trasero Organizador El organizador
de los límites entre el cerebro medio y el cerebro posterior (MHB organizador) o organizador
istérmico fue identificado a través de experimentos de trasplante en embriones de pollitos. Cuando
MHB el tejido fue trasplantado al cerebro anterior caudal del pollito embriones, el tejido huésped
circundante adoptó un istmo o carácter mesencéfalo (Martínez et al. 1991 ; Marín y Puelles 1994;
Wassef y Joyner 1997). Además, en el cerebro posterior tejido trasplantado de MHB inducido por
destino cerebeloso (Martínez et al. 1995 ). Varios genes, codificando factores de transcripción como
las familias Engrailed (En), Pax, Otx y Gbx o proteínas secretadas (familias Wnt y Fgf), se expresan
dentro del MHB en estadios embrionarios tempranos (Wassef y Joyner 1997 ; Rhinn and Brand 2001
; Liu y Joyner 2001 ; Wurst y Bally-Cuif 2001 ; Joyner 2002 ; Raible y Brand 2004 ). El organizador del
istmo en sí mismo es creado por la expresión de una compleja gama de genes, dos de los cuales son
centrales para su desarrollo (Fig. 2.15). El primero, Otx2 (uno de los ratones homólogos del gen de
la ortodoncia de Drosophila), es expresado en el prosencefalo y el mesencefalo. Su el límite
posterior de expresión marca el límite anterior del MHB. Un segundo gen, Gbx2 (un homólogo de la
Drosophila ), se expresa en la parte rostral del encéfalo. Su límite de expresión anterior marca el
posterior del MHB. En ratones Otx2 knockout, el neuroectodermo rostral no se forma, lo que lleva
a la ausencia del prosencefalo y la parte rostral del tronco encefálico (Acampora et al. 2001 ; Wurst
y Bally-Cuif 2001 ). Las células MHB secretan FGFs y Wnt (homólogos de ratón del gen Drosophila)
proteínas sin alas ) que son necesarias para la diferenciación y el patrón del cerebro medio y del
cerebro posterior (Nakamura 2001 ; Rhinn and Brand 2001 ; Joyner 2002 ; Raible and Brand 2004 ).
La señal istérmica del organizador FGF8 es necesaria para la célula supervivencia en el futuro
cerebro medio y el cerebelo (Chi et al. 2003 ). Eliminación de Fgf8 murino durante la somitogénesis
temprana lleva a la pérdida progresiva del cerebro medio. Otros dos Es probable que los ligandos
FGF, FGF17b y FGF18, estén involucrados en la señal dirigida al cerebro medio (Raible y Brand 2004;
Dorey y Amaya 2010). En los ratones knockout Wnt1, el mesencefalón tiene una malformación y un
cerebelo apenas presente (McMahon et al. 1992 ; Mastick et al. 1996). Una serie de factores de
transcripción que contienen homeobox se expresan a través del istmo, incluyendo la homeóbola
genes En1 y En2 (homólogos del gen Drosophila grabado) y los genes de caja emparejados Pax2,
Pax5 y Pax8. Los dos genes En son el primer marcador conocido de mesenpolaridad cefálica (Joyner
1996). Se expresan en un gradiente que disminuye anteriormente a través del mesencefalo y
posteriormente a través de r1. Expresión graduada de la En los genes parecen estar regulados por
la señalización del istmo. Las mutaciones en estos genes causan deleciones de las células
mesencefálicas. y estructuras cerebelosas (Millen et al. 1994 ; Wurst et al. 1994; Kuemerle et al.
1997; Cap. 7 ). El FGF8 se expresa inmediatamente posterior a la de Wnt1 , y tiene un efecto inducida
por el cerebro medio y polarización (Crossley et al. 1996). Implantación de una microesfera,
liberando la proteína FGF8, en la parte posterior. diencéfalo de un embrión de pollito de 1,5 días de
edad resulta en la transformación del diencéfalo en cerebro medio (Fig. 2.16). Se cree que esto se
debe a la inducción de En expresión por FGF8 y la formación de un nuevo anteroposterior gradiente
de la proteína EN en el diencéfalo que es el imagen especular del gradiente endógeno de EN en el
cerebro medio. Pax2, Pax5 y Pax8 también son necesarios para la especifi cación de la istmo. El istmo
se elimina en los ratones Pax5-/- (Urbanek et al. 1994 ). 2.4.4 Segmentación del cerebro posterior
El desarrollo del cerebro posterior se caracteriza por el proceso de segmentación. Una organización
modular ("compartimentos") de subtipos neuronales y núcleos en el cerebro posterior. por su
temprana subdivisión transversal en ocho rombómeros. (Lumsden y Keynes 1989 ; Lumsden 1990 ,
2004 ; Guthrie 1996 ; Moens y Prince 2002 ; Pasini y Wilkinson 2002). La identidad de los romómeros
está controlada por Genes Hox. Señalización por FGF8 desde los patrones del istmo anterior y
establece el límite anterior de Hox expresión génica (Irving y Mason 2000). Rombomero 1 es el único
segmento del cerebro posterior en el que no hay genes Hox expreso. Da origen a todo el cerebelo
(Cap. 8). La organización neuronal de la parte posterior del cerebro posterior es menor.
abiertamente segmentario que el de la parte anterior del cerebro posterior. El segmentación y
patronaje del encéfalo y de la faringe los arcos están íntimamente ligados (Rijli et al. 1998 ; Trainor
y Krumlauf 2000 ; Graham y Smith 2001 ). En el embrión aviar, los romómeros se hacen evidentes
inmediatamente después del cierre del tubo neural como una serie de las constricciones, los límites
interromboméricos, progresivamente subdividir el cerebro posterior en desarrollo. El patrón de
ocho romómeros está completo al inicio de la neurogénesis. Se encuentran dos patrones de
organización celular metamérica en el encéfalo embrionario. Como en zebrafi sh (Kimmel et al.
1988), el primero es un patrón de repetición a través de cada segmento que involucra ocho tipos
identificados de neuronas reticuloespinales (Glover y Petursdottir 1991; Clarke y Lumsden 1993;
para los datos sobre roedores, véase Auclair et al. 1999). Más o menos lo mismo ocurre con las
neuronas de proyección vestibular (Díaz et al. 1998; Díaz y Glover 2002; para datos sobre las ranas,
véase Straka et al. 2001 , 2002 ). El segundo es un patrón de repetición de dos segmentos que
involucra a las motoneuronas branquiales. Aparecen por primera vez en los rombómeros pares, r2
(trigémino), r4 (facial) y r6 (glosofaríngeo), que contiene la salida respectiva sitios de estos nervios
craneales en la placa alar. A partir de entonces, más adelante las neuronas se forman en los números
impares intermedios rombómeros, cada uno en asociación con el grupo de motoneuronas en el
rombo adyacente al rombo (Lumsden y Keynes 1989). Más adelante en el desarrollo, el sistema
segmentario los orígenes de las neuronas branchiomotoras se oscurecen a medida que los núcleos
del motor se condensan y migran a nuevas posiciones. Esta periodicidad de dos segmentos del
cerebro posterior temprano es también que se encuentra en la migración de las células de la cresta
neural a la rama arcos: las células de la cresta neural migran de r2, r4 y r6 al primer, segundo y tercer
arco, respectivamente (Lumsden et al. a b c Fig. 2.16 Efectos de la implantación de un cordón que
contiene FGF8 en el diencéfalo posterior ( a). La situación normal ( b) es transformado de tal manera
que el diencéfalo posterior es reemplazado por un segundo conjunto de estructuras del cerebro
medio ( c), dispuestas en polaridad anteroposterior inversa a el cerebro medio normal, y el
pensamiento que se debe a la ectópica expresión de Grabado ( EN). cb cerebelo, di diencéfalo,
mesencefalón mesencefálico, primero r1 fi rme rombómero, tele telencefalón, tg gris tectal, ts torus
semicircularis (auditivo cerebro medio), III , IV oculomotora y los núcleos trocleares (Después de
Crossley et al. 1996; Brown et al. 2001 ) 1991; Le Douarin y Kalcheim 1999; cap. 5). Cada rombo es
único debido a las diferencias en el tamaño, el número de y proyecciones de neuronas
reticuloespinales. El romómero 1 es se distingue por la falta de neuronas motoras y como precursor
región del cerebelo. Vaage ( 1969) sugirió que el primer rombo se compone de dos dominios
distintos, r0 o el llamado rombo istérmico y un r1 más estrecho (Puelles 1995). En el pollito, no hay
marcadores moleculares de este r0/r1 han sido identificados, pero los datos en zebrafi sh sugieren
que las partes anterior y posterior de r1 tienen un patrón independientemente (Moens y Prince
2002). En la actualidad, el rombencefalo aviar y de ratón está subdividido de la siguiente manera en
11 rombómeros (Marín et al. 2008 ; Martínez et al. 2012 ; Watson 2012 ; Alonso et al. 2013 ; Puelles
et al. 2013 ). El cerebro posterior rostral corresponde a la parte infl uida. por el organizador istmico
y se puede dividir en istmo o r0 y romboide 1. El gran remanente de la del cerebro posterior está
marcado por la expresión de los genes Hox y puede dividirse en 10 segmentos (r2-r11). Rombomeros
r2 a r6 pueden ser reconocidos como protuberancias abiertas separadas por constricciones en el
encéfalo embrionario. El cerebro trasero caudal fue el primero subdividido en dos romómeros, r7 y
r8. Mapeo de destinos y expresión diferencial del gen Hox en la médula aviar oblongata sugirió otra
subdivisión en rombómeros r7 a r11. Los datos sobre roedores también sugieren que esta
subdivisión (Martínez et al. 2012 ; Watson 2012 ; Alonso et al. 2013 ; Puelles et al. 2013 ). La
restricción compartimental de la mezcla de células comienza en el momento en que los romómeros
se delinean y persisten mientras la zona ventricular es predominantemente germinativa (Fraser et
al. 1990 ; Guthrie y Lumsden 1991 ). Rombomérico los dominios de la zona ventricular siguen siendo
de linaje restringido hacia arriba hasta etapas tardías (Fig. 2.17), cuando la neurogénesis está casi
completa. (Wingate y Lumsden 1996). Periodicidad de dos segmentos también se ha encontrado en
la expresión del receptor similar a Eph tirosina cinasa y sus ligandos de efrina (Nieto et al. 1992;
Flanagan y Vanderhaeghen 1998 ; Cooke y Moens 2002 ): se expresan tres receptores (EphA4,
EphB2, EphB3) en r3 y r5, mientras que sus ligandos ephrin-B se expresan en r2, r4 y r6. La
interacción ef-efrina media repulsiva que sirven para afilar las fronteras romboméricas y, además,
evitar la mezcla de células entre rombómeros adyacentes (Xu et al. 1999). Se cree que los
romómeros adquieren a su individuo identidades bajo la influencia de los genes Hox que se expresan
en dominios superpuestos o anidados (Wilkinson et al. 1989; Krumlauf 1994 ; Lumsden y Krumlauf
1996 ; Moens y Prince 2002). La expresión del gen Hox precede al rombo sino que se va afinando
progresivamente de tal manera que los límites de sus dominios de expresión coinciden con los
dominios que emergen de los límites de los rombómeros. En el sector totalmente segmentado del
cerebro posterior, muchos genes Hox muestran una periodicidad de dos rombómeros. Sobre este
patrón se superponen los rombomerespecifico variaciones en los niveles de expresión. Hay una
llamativa correspondencia de la expresión de los grupos de flores Hox y vertebrados (Favier y Dollé
1997; Hirth et al. 1998; Arendt y Nübler-Jung 1999). En los ratones y los hombres, hay cuatro grupos
Hox (A-D), cada uno de los cuales se encuentra en un cromosoma diferente. Los genes se dividen en
13 grupos de paralogs, pero ningún individuo tiene representantes en los 13 paralogs que se
adeudan a múltiples pérdidas de genes durante la evolución. Los grupos de paralíticos 1-4 se
expresan en el cerebro posterior en desarrollo y en las células migratorias células de la cresta neural
craneal, mientras que los grupos paralógicos 5-13 se expresan en la columna vertebral en desarrollo,
extremidades, el canal alimenticio y el sistema urogenital. El número total de genes Hox para
ratones y hombres es de 39. Teleostar peces como estos ya que los cebrafi sh tienen un arreglo de
siete clusters Hox con un total de 48 genes Hox (Amores et al. 1998). Cada rombo y el arco faríngeo
o branquial se caracteriza por una combinación única de genes Hox, su código Hox (para humanos
véase Vieille-Grosjean et al. 1997). En ratones, espontáneos y mutaciones específicas (knockouts)
en estos genes dan como resultado de los rombómeros en el desarrollo de las actividades de
desarrollo. de los núcleos motores craneales (Cap. 7). El patrón del cerebro posterior implica
respuestas graduales a la enfermedad retinoica. señalización ácida (Dupé et al. 1999 ; Morriss-Kay
y Ward 1999 ; Gavalas y Krumlauf 2000 ; Dupé y Lumsden 2001; Wendling et al. 2001; Maden 2002;
Rhinn y Dollé 2012 ). Más rombómeros posteriores necesitan progresivamente mayores cantidades
de ácido retinoico. Reduciendo la señalización retinoica, ya sea por mutación de genes para enzimas
biosintéticas o receptores, por intervención dietética o por vía farmacológica. inhibición de la
función del receptor, resulta en un patrón del cerebro posterior defectos, que van desde
transformaciones parciales del cerebro posterior identidad de rombómero a una pérdida severa de
la posterior cerebro posterior y médula espinal anterior (Gavalas y Krumlauf 2000; Wendling et al.
2001; Maden 2002). Estos fenotipos reflejan el papel directo que desempeña el ácido retinoico en
la regulación de la diabetes. Expresión del gen Hox en el cerebro posterior (Gavalas 2002). Entre las
más extrañas perturbaciones del desarrollo en Drosophila son las asociadas a mutaciones
homeóticas.., que tienen la capacidad de transformar una parte específica de uno del cuerpo en la
parte homóloga de otro (Palka 1982 ). Estas mutaciones incluyen el reordenamiento de la
Antennapedia ("Antp") locus que, a través de la expresión ectópica de la proteína Antp, transformar
las antenas en patas (Fig. 2.18), y ciertas mutaciones por pérdida de función en el bithorax ( bx)
locus, que transforman el tercer segmento torácico en un duplicado del segundo, llevando al
mutante con dos pares de alas. Neurogénesis, Gliogénesis y Migración El CNS utiliza varias
estrategias para generar distintas clases de neuronas durante el desarrollo (Jacobson 1991 ;
McConnell 1995 ): polarización dorsal-ventral en la médula espinal, segmentación en el tronco
encefálico y la laminación en el cerebro corteza. La mayoría de los tipos de neuronas se generan en
el cerebro primario. de la zona ventricular), pero varias Los tipos de células surgen de
compartimentos proliferativos secundarios, incluyendo la zona subventricular y el granular externo
o capa germinal. 2.5.1 Neurogénesis: Primaria y Secundaria Compartimentos Proliferativos La placa
neural y el tubo neural primitivo consisten en una sola capa de las células columnares, el
neuroepitelio . A través del engrosamiento, esta capa forma gradualmente un epitelio
pseudoestratificado, es decir, sus núcleos se organizan en más y más capas, pero todos los
elementos permanecen en contacto con las superficies exteriores e interiores (Fig. 2.19). Las fi guras
mitóticas sólo se encuentran a lo largo de los superficie ventricular (Fig. 2.20). Los primeros
estudiantes de los países en desarrollo el tubo neural, como el suyo ( 1889), pensaba que estas
mitosis pertenecen a las células que forman una capa ventricular de germen ("Keimzellen"), y que
cuanto más periféricamente localizadas estén las células las células representan esponjoblastos,
células gliales primordiales, formando una red sincitial ("Markgerüst"). Neuroblastos que surgen de
las células germinales se suponía que migrarían periféricamente en los espacios intercelulares de
esta red. Aunque Schaper ( 1897a , b) ya desafió el concepto de Su de neurogénesis, fue Sauer (
1935a, b) quien demostró que la el tubo neural está compuesto de células discretas que no se
forman un sincitio. De hecho, las células columnares dispuestas radialmente de la suya
(esponjoblastos) y las células redondeadas cerca del lumen, pasando a través de la mitosis, no son
dos tipos de células, pero son el intercinética y mitótica de la misma célula (Figs. 2.20a y 2,22 ). Por
lo tanto, el tubo neural primitivo está compuesto por un único tipo de célula epitelial en varias
etapas del ciclo mitótico: las células en reposo residen en la parte exterior de la pared, y los núcleos
de las células que se van a dividir se están moviendo hacia la superficie ventricular. Al final de esta
migración los procesos periféricos pierden sus contactos con el superficie exterior y retraer. Las
células se redondean hacia arriba y se dividen en dos células hijas cada una. Cada célula hija produce
una nueva proceso periférico, y sus núcleos se alejan del ventrículo. Los estudios citológicos de
Sauer fueron confirmados por numerosos estudios usando [ 3 H]timidina autorradiografía (Fujita
1963, 1966), y microscopía electrónica (Hinds y Ruffett 1971; Meller y Tetzlaff 1975 ). En una cierta
etapa de desarrollo, los núcleos de la las células neuroepiteliales alargadas se retiran de la más capa
superfi cial del tubo neural (Fig. 2.21). El exterior, zona anuclear, o capa marginal, la primera consiste
en el los procesos externos de las células neuroepiteliales, pero es pronto invadido por los procesos
axonales de maduración de los neuroblastos. La zona interior se conoce como la capa de matriz
(Kahle 1951 ; Fujita 1963, 1966 ; Keyser 1972 ) o zona ventricular (Comité de Boulder 1970). Contiene
las densamente pobladas núcleos de una población celular homogénea, todos los elementos de que
participan en el proceso de proliferación. La matriz las células son los precursores de todas las
células neuronales y macrogliales del SNC. La capa de matriz se puede dividir en tres partes la zona
M o mitótica, la zona I o intermedia, y la zona S o la zona sintética, de acuerdo con la subdivisión de
la ciclo mitótico en las fases M, G 1 , S y G 2 (Fig. 2.20b). Fujita ( 1963, 1966) caracterizó la
translocación de los núcleos de la matriz o células germinales durante un ciclo de generación como
un "movimiento de ascensor". En el momento de la síntesis de ADN (fase S), los núcleos se
encuentran en la zona S, y cuando La síntesis de ADN está completa, descienden durante un proceso
post-sintético. o período premitótico (fase G 2) a través de la zona I para entrar en la zona M. Aquí,
las células de la matriz se dividen y, después de tiempo mitótico (fase M), ambos núcleos de las
células hijas pasan a la zona I para su período postmitótico o presintético (G 1 fase). Por último,
vuelven a entrar en la zona S, donde un nuevo comienza el ciclo de generación. Las fases G 1 y G 2
son importantes puntos de control en el paso de las células a través del ciclo mitótico. Normalmente,
las neuronas son detenidas permanentemente en G 1 , mientras que Las células gliales pueden estar
temporalmente suspendidas en G 1 o G 2. (Jacobson 1991). Radiación, exceso de timidina y otros
las condiciones experimentales de las células de detención en las fases G 1 o G 2 (Pardee et al. 1978).
En primer lugar, la capa de matriz es un compartimiento puramente proliferativo. Las células
progenitoras producen más células progenitoras, con la superficie y el grosor del tubo neural
aumentando constantemente. Este período de división simétrica de células progenitoras es seguido
por un período de asimetría división, en la que una de las células hijas resultantes de cada mitosis
se retira del ciclo mitótico y migra de la capa matriz. Estos elementos postmitóticos o los
neuroblastos forman un tercer compartimiento, la capa de manto o zona intermedia, entre la matriz
y las capas marginales. Los elementos que dan lugar a un postmitótico y a un proliferativo las células
hijas son las células madre. Cuando las células madre aparecen en la capa de matriz, el período de
pura proliferación termina. Más y más células neuroepiteliales divisorias cambian a el presunto
modo de células madre y empezar a generar postmitosis células hijas, lo que lleva al rápido
engrosamiento de las células capa de manto (Fig. 2.21). Durante esta fase, la proliferación y la las
células madre coexisten en la capa matricial. Más tarde, las celdas de matriz se inician para producir
dos células postmitóticas, con lo que se agota gradualmente la capa matriz. El desarrollo de la capa
de matriz es espacial y temporalmente con un patrón. La actividad proliferativa en el tubo neural
muestra máximos locales que coinciden con la formación de neuromeros y de las áreas de migración
que aparecen más tarde (Bergquist y Källén 1954 ). Estudios de autorradiografía con timidina sobre
el tiempo de origen de las poblaciones neuronales en todo el mundo. CNS, en particular por Altman
y Bayer (revisado en Bayer y Altman 1995a , b ; Bayer et al. 1995 ), revelaron que las neuronas se
ensamblan ya sea apilando en estructuras laminares o mediante en regiones nucleares en
gradientes espacio-temporales regulares. . Dichos gradientes se describen como ' de dentro hacia
fuera ' cuando los las neuronas que se originan sucesivamente más tarde migran al pasado las que
se formaron con anterioridad y que sucesivamente fueron adquiriendo un carácter más externo.
posiciones. Este patrón de ensamblaje de las neuronas de dentro hacia fuera es generalmente
característico para estructuras laminares como el la corteza cerebral y el colículo superior. Las
excepciones son las siguientes capas granulares de la corteza cerebelosa y el giro dentado. Aquí, las
células granulares surgen en un patrón ' exterior - en ' de desplazamiento de las zonas germinales y
no directamente desde el ventrículo zona germinal. En muchas otras regiones del SNC, tales como
el tálamo, el cerebro basal y la amígdala, las neuronas se juntan en un gradiente exterior-interior o
lateral-medial. En general, las grandes neuronas se producen antes que las pequeñas en la misma
región del SNC, y las neuronas producidas en último lugar son gránulos células o neuronas de circuito
local. Datos recientes han demostrado que algunas células gliales radiales en desarrollo funcionan
como primarias progenitores o células madre neurales (Kriegstein y Alvarez- Buylla 2009 ; cap. 2.5.2
; Fig. 2.23 ). Aparte de la zona ventricular, dos células proliferativas secundarias compartimentos, es
decir, la zona subvencionada y la zona de externa, granular o germinal, se encuentran en el
desarrollo de la SNC (Inteligente 1961; Altman 1966; Rakic 1971; Rakic 1974; Sturrock y Smart 1980
). La zona subvencionada , también conocida como la capa o placa subependimaria, ha sido
encontrada principalmente en las paredes laterales y basales de los mamíferos telencefalón (Fig.
2.24). La población de células subventriculares se expande exponencialmente durante el último
tercio del desarrollo prenatal. En el ratón E16, más del 90 % de la población subventricular células
se está dividiendo, mientras que la mayoría de las células en el zona ventricular están saliendo del
ciclo celular (Takahashi et al. 1995 ). La zona subventricular persiste después del nacimiento y, en
una de manera vestigial, en la vida adulta e incluso en la senescencia (Doetsch et al. 1997, 1999;
Temple y Alvarez-Buylla 1999; Brazel et al. 2003 ; Kriegstein y Alvarez-Buylla 2009 ). El número de
células en la zona subventricular en los picos durante el primero semana después del nacimiento en
roedores (Lewis y Lai 1974 ; Bayer y Altman 1991 ; Takahashi et al. 1995 ) y aproximadamente a la
35ª semana de gestación en humanos (Kershman 1938 ; Globus y Kuhlenbeck 1944), tras lo cual la
zona subvencionada comienza a disminuir de tamaño (Thomaidou et al. 1997). El subventricular
zona da lugar a clases especiales de neuronas y a todos los tipos de elementos macrogliales (Miller
2002; Smart et al. 2002; Brazel et al. 2003 ). Recientemente, un papel especial para el sector exterior
se ha demostrado que la zona subvencionada es una región proliferativa (Kriegstein y Alvarez- Buylla
2009 ; Lui et al. 2011 ; LaMonica et al. 2012 ; Fig. 2.23 ; Cap. 10 ). Las células de la la zona perinatal
y la zona subvencionada de adultos tienen la capacidad de reemplazar las neuronas y la glía después
de un cerebro isquémico y traumático (Romanenko et al. 2004). El germinal externo la capa está
confiada al cerebelo. Esta capa se desarrolla a partir de la zona ventricular en el labio superior
rómbico (Hatten y Heintz 1995 ; Altman y Bayer 1997 ; Wingate 2001 ). El El labio rómbico es una
zona germinal engrosada en la región rombencefálica. placa alar, situada directamente al lado de la
fijación del techo del cuarto ventrículo (Cap. 8). De esta zona, la capa se propaga por la migración
tangencial de sus elementos sobre toda la superficie exterior del anlago cerebeloso. Esta transitoria
La zona germinal da lugar a las células granulares cerebelosas. La plasticidad estacional de la
estructura y la función es fundamental característica del sistema nervioso en una gran variedad de
animales que ocupan entornos estacionales (Tramontin y Brenowitz 2000 ). El mejor estudiado es
el sistema de canto aviar. En pájaros cantores, Alvarez-Buylla et al. ( 1988) demostraron que las
neuronas que se originan en la zona subventricular migran hacia la corteza durante la cuando se
añaden nuevas neuronas al hipocampo y núcleos vocales. Los mamíferos adultos contienen dos
gérmenes activos del SNC zonas, la zona subgranular del giro dentado que genera interneuronas
hipocámpicas (Altman y Das 1965 ; Altman 1970 ; Kaplan y Hinds 1977 ; Eriksson et al. 1998 ; Kornack
y Rakic 1999 ; Ming y Song 2011 ), y el zona subventricular anterior al cerebro que genera
interneuronas que migran al bulbo olfativo (Bayer 1983 ; Luskin 1993 ; Lois y Alvarez-Buylla 1994 ;
Duan et al. 2008 ; Mu et al. 2010; Ming y Song 2011 ). Los datos humanos comparables tienen
(Johansson et al. 1999, 2010; Curtis et al. 2003, 2007; Sanai et al. 2005 ). La neurogénesis también
puede ocurrir en el la corteza neonatal y las células madre pueden estar presentes en la edad adulta
(Feliciano y Bordey 2013). 2.5.2 Gliogénesis En general, la gliogénesis sigue a la neurogénesis pero
se superpone neurogénesis en varias regiones del cerebro (Jacobson 1991). La gliogénesis persiste
mucho después de que la neurogénesis haya cesado, y la generación de astrocitos puede persistir
durante toda la vida (Altman 1966; Sturrock 1982; Lee et al. 2000 ). Los glÃas radiales son los
primeros población civil identificada a desarrollar (Rakic 1972, 1981; Schmechel y Rakic 1979 ;
Bentivoglio y Mazzarello 1999), seguidos de los precursores de oligodendrocitos, los astrocitos y
oligodendrocitos (Lee et al. 2000 ; Gaiano y Fishell 2002 ; Miller 2002 ). En general, los precursores
de oligodendrocitos se generan en las regiones ventrales del tubo neural, y los astrocitos de regiones
dorsales (Ono et al. 1995 ; Miller 1996 ; Miller y Ono 1998 ; Pringle et al. 1996, 2003 ; Lee et al. 2000;
Fancy et al. 2011 ). Teorías sucesivamente sostenidas sobre el origen de las líneas celulares
neuronales y gliales se muestran en Fig. 2.22. Su ( 1889) originalmente propuso que los neuronas y
Las líneas celulares gliales estaban completamente separadas. Schaper ( 1897a , b) sostuvo que
estos dos tipos de células surgen de una sola clase de precursores que se dividen después de migrar
lejos del ventrículo zona. Magini ( 1888) observó varices a lo largo de los cinco lamentos de las
células neurogliales radiales y sugirió que estas representaban neuronas inmaduras. Usando
autorradiografía, Fujita ( 1963) concluyó que las células divisorias primero dan lugar a neuronas y
luego, después de que la neurogénesis ha cesado, producen células gliales. La capacidad de
demostrar el ácido fibrilar glial proteína (GFAP), un marcador glial específico, proporciona pruebas
para la opinión actual de que los precursores de células neuronales y gliales coexisten en la zona
ventricular desde la fase embrionaria temprana etapas (Choi y Lapham 1978; Levitt y Rakic 1980).
Así que, Las células gliales fueron consideradas durante mucho tiempo como productos finales de
la diferenciación neural, células de apoyo especializadas con un origen muy diferente de la de las
neuronas. Datos recientes han mostrado un un papel mucho más prominente para las células gliales
radiales como primarias progenitores o células madre neurales (Miyata et al. 2001 ; Noctor et al.
2001, 2004, 2007, 2008, Fishell y Kriegstein 2003; Kriegstein y Alvarez-Buylla 2009). En desarrollo y
en el cerebro adulto, muchas neuronas y células gliales no son las progenie directa de células madre
neurales, sino que se originan a partir de células progenitoras intermedias amplificadoras de tránsito
("IPCs"). Los IPCs pueden generar neuronas (nIPCs) o generar glial células, incluidos los
oligodendrocitos (oIPC) o astrocitos (aIPCs; Fig. 2.23). Las células gliales radiales son células
especializadas que abarcan radialmente la pared entera de la neuraxis desde el ventrículo hasta el
superficie meníngea. En la mayoría de las especies no mamíferas, los radiales las células gliales
persisten en muchas regiones a lo largo de la vida, pero en mamíferos representan una clase
transitoria de células, que desaparece gradualmente de la mayoría de las regiones (Nieuwenhuys
1998b ). Los estudios clásicos de Golgi sobre von Lenhossék ( 1895) y Ramón y Cajal ( 1909), así como
datos más recientes del GFAP (Choi 1981 ; Choi y Kim 1984 ; Hirano y Goldmann 1988; Voight 1989)
han demostrado que en los mamíferos la mayoría de los radiales las células gliales se transforman
en astrocitos. Los astrocitos tipo 1 se originan de las neuronas de la zona ventricular y
posteriormente migrar en el parénquima del SNC donde se asocian con los vasos sanguíneos y
contribuyen a la formación del cerebro sanguíneo (revisado en Jacobson 1991). Astrocitos tipo 1
liberar factores de crecimiento mitogénicos que promueven la proliferación y diferenciación de
oligodendrocitos y astrocitos tipo 2. Los astrocitos y oligodendrocitos de tipo 2 surgen de un
precursor común, la célula O-2A, que migra a todos los regiones del SNC que contienen fibras
nerviosas (Raff 1989
...............................................................................................................................................................
...................................................................; Lee et al. 2000 ; Miller 2002 ). Las células microgliales se
originan a partir de una población específica de leucocitos mononucleares que penetran la barrera
hematoencefálica y transformarse en microglia. Estudios recientes indican que las glÃas radiales son
células multipropósito para el desarrollo de los vertebrados cerebrales (Parnavelas y Nadarajah
2001; Lemke 2001; Campbell y Götz 2002; Kriegstein y Alvarez-Buylla 2009). Además de guiar la
migración radial de las neuronas recién nacidas desde la zona ventricular hasta su posiciones finales,
más funciones para estas células como ubicuas precursores que generan neuronas y glía, y como
elementos clave en el patrón y las diferencias específicas de cada región de la El SNC ha sido
sugerido. Al menos parte de los oligodendrocitos también se deriva de células gliales radiales. Los
oligodendrocitos son responsables de la formación de mielina en el SNC (Lemke 1993 ; Compston
et al. 1997 ; Fancy et al. 2011 ). Los oligodendrocitos se desarrollan relativamente tarde y siempre
después de la finalización del crecimiento axonal en el SNC. Las células fundadoras del
oligodendrocito linaje inicialmente surgen en distintas regiones del ventrículo de la zona durante el
desarrollo temprano del SNC como resultado de la señales que incluyen SHH (Nery et al. 2001 ; Marti
y Bovolenta 2002; Miller 2002; Fancy et al. 2011; Fig. 2.24 ). En la columna vertebral los precursores
de oligodendrocitos se localizan en el ventrículo (Warf et al. 1991 ; Ono et al. 1995 ; Pringle et al.
1996 , 2003 ). En más áreas rostrales del SNC, el primer oligodendrocito los precursores también se
generan en dominios especiales del ventrículo y zonas subvencionadas. Los oligodendrocitos
telencefálicos se derivan de las eminencias ganglionares y más tarde migran a la corteza cerebral
(Spassky et al. 1998, 2001; He et al. 2001; Brazel et al. 2003; Fancy et al. 2011). En los embriones de
pollo, todos los oligodendrocitos telencefálicos surgen del área entopeduncular anterior (Olivier et
al. 2001). En mutantes de ratón, en los que la eminencia ganglionar media se convierte en el lateral,
hay una pérdida significativa de oligodendrocitos, lo que sugiere que los gangliones mediales la
eminencia es la principal fuente de oligodendrocitos (Sussel et al. 1999 ; Nery et al. 2001 ).
Precursores de oligodendrocitos inmaduros son altamente migratorios. Llegan a los países en
desarrollo materia blanca utilizando una variedad de moléculas de guía, incluyendo
quimiorrepelentes difusibles como la netrina-1 y la semaforina- 3a (Sugimoto et al. 2001 ; Miller
2002). La mayor parte de la proliferación de precursores de oligodendrocitos se produce en el
desarrollo de la materia blanca como resultado de la expresión local de señales mitogénicas como
el PDGF-A, el factor de crecimiento A derivado de plaquetas (Noble et al. 1988 ; Miller 2002; Emery
2010; Fancy et al. 2011 ). Oligodendrocito la proliferación de precursores está regulada por una serie
de normas distintas factores de crecimiento, incluyendo PDGFs y FGFs (revisado en Miller 2002). La
concordancia final de oligodendrocitos y número de axones se logra a través de una combinación
de regulación de la proliferación, diferenciación y muerte celular (Barres y Raff 1994). El SNC adulto
aún contiene una cantidad significativa de población de precursores. Los genes oligáceos, que
codifican el los factores básicos de transcripción de la hélice-loop-loop-helix Olig, son esenciales
para el desarrollo de oligodendrocitos (Rowitch et al. 2002 ). Los genes proneurales como la
neurogenina-1 ("Ngn1") suprimen gliogénesis (Schuurmans y Guillemot 2002). Olig2 los ratones no
logran desarrollar células del oligodendroglial linaje (Lu et al. 2002 ; Zhou y Anderson 2002),
mientras que Se cree que el Olig1 funciona más tarde en el desarrollo (Lu et al. 2002; Xin et al. 2005
). En el cerebro anterior, función Dlx1/Dlx2 regula el destino de las células interneuronas frente a
las oligodendrogliales mediante reprimiendo a Olig2 (Petryniak et al. 2007). Oligodendrocitos en el
SNC y células de Schwann en el PNS ensheath axons, y proporcionar la vaina de mielina que mejora
enormemente las propiedades del cable eléctrico del axón, resultando en una considerable
ganancia de velocidad de los impulsos. Mielina está formado por estas células gliales que insertan
capas sucesivas de sus membranas celulares alrededor de los axones, añadiendo cada nueva capa
desde el interior (Wood and Bunge 1984 ; Jacobson 1991 ; Campagnoni 1995 ). Los oligodendrocitos
ejercen una fuerte inhibición sobre el crecimiento y la regeneración axonal (Schwab y Caroni 1988
). Durante su diferenciación en la formación de mielina células, oligodendrocitos y células de
Schwann activan la expresión de un grupo de genes específicos de mielina, que codifican proteínas
que juegan un papel en la inducción de la mielinización, en la primera deposición de las vainas de
mielina, y en la envoltura y posterior compactación de estos alrededor de los axones. El grupo
principal de genes específicos de mielina incluye tres genes, que codifican proteína cero (P 0), la
proteína proteolípida (PLP) y la mielina proteína básica (MBP). P 0 es la proteína estructural principal
de La mielina PNS y su expresión se limita a la formación de mielina. Celdas de Schwann. El PLP es
la principal proteína estructural de Mielina del SNC y se limita en gran medida a los oligodendrocitos.
MBP está presente tanto en la mielina del SNC como en la del SNP. MBP juega un papel esencial en
la formación de mielina del SNC. Mielinización comienza después de la proliferación y migración
celular en el SNC han cesado virtualmente, y continúa hasta por lo menos el día 16. semana
postnatal en ratas y hasta bien entrada la primera década en humanos (Cap. 1). El factor regulador
del gen de la mielina (MRF) funciones después de la salida del ciclo celular y la diferenciación de
terminales (Emery et al. 2009). Ratones que carecen de MRF en el oligodendroglial linaje siguen
generando oligodendrocitos pero Estas células no maduran completamente y muestran defectos en
la mielina. expresión génica y formación de entrenudos de mielina (Emery et al. 2009 ). Las
mutaciones gliales en los ratones, conocidas como temblor y temblor, afectan a los genes que
codifican las proteínas expresadas en Células de Schwann u oligodendrocitos que son necesarios
para la formación de mielina compacta (Griffi ths 1996 ; Kamiguchi et al. 1998 ; Campagnoni y Skoff
2001 ; Poliak y Peles 2003 ). El resultado es una alteración de la formación de mielina con la
consiguiente defectos en la conducción nerviosa y en el rendimiento motor. La mutación jimpy se
encuentra en el gen que codifica el PLP (Nave et al. 1987 ; Koeppen et al. 1988) y en su obra humana
equivalente, la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher (Koeppen et al. 1987; van der Knaap y Valk
1995; Ruggieri 1997; Koeppen y Robitaille 2002). Ratones PLP knockout específicos hacer
prácticamente la mielina compacta del SNC normal, lo que sugiere que la dismielinización observada
en la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher se debe a una necesidad a largo plazo de PLP para
estabilizar mielina (Klugmann et al. 1997). Los mutantes de los temblores no producen proteína
básica de mielina normal (Kimura et al. 1985; Readhead et al. 1987), mientras que los ratones
temblorosos tienen una defi - cia en el PMP22, la proteína periférica de mielina 22 (Suter y Snipes
1995). Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (tipo 1), en que hay un progresivo inicio de debilidad a
partir de la distal de las extremidades, también se debe a mutaciones que afectan a PMP22 (Suter
et al. 1993 ; Harding 1995 ; Hanemann and Müller 1998 ; Nelis et al. 1999 ). La mayoría de los casos
son el resultado de un duplicación del gen, lo que conduce a atrofia axonal y desmielinización
(Gabreëls- Festen et al. 1995). Otros pacientes con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tienen
mutaciones en el gen que codifica la proteína asociada a la mielina periférica principal, P 0 (Hayasaka
et al. 1993 ; Gabreëls-Festen et al. 1996; Kamiguchi et al. 1998 ). Migración En los anamniotes, la
mayoría de las células postmitóticas se asientan sólo en la periferia. a la zona ventricular y formar
una zona periventricular de materia gris. En los amniotes, la mayoría de las neuronas migran sobre
un distancia considerable de la zona ventricular a su posición final. Se pueden reconocer dos modos
principales de migración: radial y tangencial. Durante la migración radial , la vía predominante, los
neuroblastos se mueven desde el zona ventricular a la superficie meníngea. En el telencefalograma
de la zarigüeya norteamericana, Morest ( 1970) mostró en el material de Golgi que los neuroblastos
mantienen central y procesos primitivos periféricos que se extienden hasta el ventricular y
meníngea, respectivamente. No el células per se, sino más bien sus núcleos y regiones perikarianas
se mueven a través de sus procesos primitivos periféricos hacia el exterior ("desplazamiento
somal"). Esta translocación va acompañada de o seguido de una pérdida del proceso primitivo
central, y la célula se separa más tarde también de la superficie meníngea. Sobre la base del extenso
Golgi y el microscopio electrónico estudios de las corticales cerebelosa y cerebral (Rakic 1971, 1972;
Sidman y Rakic 1973; Schmechel y Rakic 1979), Rakic propuso que las fi bras gliales orientadas
radialmente proporcionar rutas de guía de contacto para la migración de los neuroblastos. En el
palio en desarrollo los neuroblastos generados en el se suponía que la zona ventricular iba a viajar
hasta el anlago de la corteza cerebral a lo largo de elementos gliales transitorios que abarcan el
grosor total de la pared paliar. Uso de etiquetas retrovirales de neuroblastos corticales, Misson et
al. ( 1991) encontraron tres patrones de alineación de neuroblastos y fibrillas gliales (Fig. 2.25):
divergencia radial, observada en el paladar dorsal. región, curvando divergente en la región pallial
media, y curvatura convergente , luego divergente , que ocurre en el lateral región pallial. La
migración de células corticales se puede monitorizar en el cerebro embrionario (roedor) se
fragmenta a través de la videografía de lapso de tiempo (Nadarajah et al. 2002). En el cerebelo en
desarrollo los elementos postmitóticos de la capa granular externa fueron se piensa que migra hacia
el interior a lo largo de las fi bras de Bergmann, es decir, la procesos periféricos radiales del epitelio
de Golgi células. Se ha demostrado que varias moléculas funcionan en glial guided migration (Hatten
1999 ; Lemke 2001). Desde las investigaciones de Wilhelm His ( 1890) sobre la labio rómbico se sabe
que los neuroblastos en el SNC pueden migran tangencialmente a través de distancias
considerables. Sus observaciones han sido confirmadas por muchos autores (Essick 1912; Hayashi
1924 ; Harkmark 1954 ; Taber Pierce 1966 ; Altman y Bayer 1987a, b, c, d). Diferentes sectores del
labio rómbico dan lugar a diferentes estructuras (Hayashi 1924 ; Taber Pierce 1966; Altman y Bayer
1987a, b, c, c, d; Hatten y Heintz 1995; Wingate 2001; Bloch-Gallego et al. 2005; Storm et al. 2009 ;
Fig. 2.26 ; Capítulos. 7 y 8 ). Las neuronas generadas en el el labio rómbico asume una forma bipolar
y migra de cerca a la superficie neuronal proporcionada por los tractos de fi bre que paralelo a la
superficie del cerebro (Ono y Kawamura 1989, 1990; Rakic 1990 ). Bourrat y Sotelo ( 1988, 1990)
mostraron que los neuroblastos del labio rómbico primero desarrollan un axón, y que el soma
posteriormente se mueve hacia abajo en este proceso. Tangencial la migración de los neuroblastos
también se ha encontrado en la columna vertebral. (Leber y Sanes 1995) y especialmente de los
gangliones eminencias a la corteza cerebral y bulbo olfativo (Luskin 1993 ; O'Rourke 1996 ; Hatten
1999 ; Corbin et al. 2001 ; Marín y Rubinstein 2001, 2002 ; Kriegstein y Noctor 2004 ; Cap. 9). Una
población única, de una forma tangencial se encontró que las neuronas migratorias se originan en
la región subventricular. zona del telencefalo rostral (Fig. 2.27). Estas células migrar más lejos
en'cadenas' ('chain migration'), ya que los flujo migratorio rostral paralelo a la superficie palatina
hasta el desarrollo del bulbo olfativo (Lois et al. 1996 ; O'Rourke 1996 ; Doetsch et al. 1997, 1999;
Temple y Alvarez-Buylla 1999; Brazel et al. 2003 ; Duan et al. 2008 ; Mu et al. 2010 ; Ming y Canción
2011). Aquí migran radialmente y diferencian en interneuronas. No hay pruebas convincentes de la
existencia de un rostral. corriente migratoria en el cerebro humano adulto (Weickert et al. 2000 ;
Sanai et al. 2004, 2005 ). Axon Outgrowth and Guidance (Crecimiento y orientación de Axon) El
complejo patrón de las vías axonales que se encuentran en las personas maduras animales requiere
un conjunto especial de mecanismos para desarrollar correctamente. Estos mecanismos implican el
reconocimiento de los derechos de señales por el crecimiento de axones (Goodman 1996 ;
Goodman y Tessier-Lavigne 1997 ; Cook et al. 1998 ; Sanes and Jessell 2000 ; Brown et al. 2001 ;
O'Donnell et al. 2009 ; Evans y Bashaw 2010). Las vías a lo largo de las cuales los axones proporcionan
un gran número de claves moleculares diversas para guiar los axones hacia sus objetivos, y los conos
de crecimiento de los axones poseen receptores específicos para reconocer estas señales.
Trayectorias de Axon a menudo se subdividen en segmentos más cortos, interrumpidos por
objetivos intermedios o puntos de elección en los que el crecimiento los conos tienen que tomar
decisiones críticas de orientación. Un primer conjunto de axon bundles forma un andamiaje preciso
y estereotipado de axonal fardos o fardos pioneros. Los axones de desarrollo tardío a menudo
crecen a lo largo de estas fi bras pioneras por fasciculación. Varios atractivos y factores repelentes
que guían a los conos de crecimiento hacia sus objetivos han sido estudiados en particular en puntos
de elección tales como la línea media ventral y el quiasma óptico. Ejemplos de axon se ilustrarán los
resultados y las orientaciones de algunas de las principales sistemas fi bre, incluidos los de
talamocortical, callosal y proyecciones corticofugales. La formación de mapas topográficos en el SNC
es particularmente evidente en los sistemas sensoriales y para la proyección retinotectal. 2.6.1
Fibras Pioneer Los más tempranos -que aparecen- ' pioneros ' conos de crecimiento de axones en el
cerebro en desarrollo navega por un andamiaje preciso de la primera que muestran un patrón
general sorprendentemente similar en los insectos y vertebrados (Fig. 2.28). De generación
temprana, "pionero". las neuronas establecen un andamiaje axonal, que contiene guía que están
disponibles para los conos de crecimiento generados posteriormente. Este El andamiaje axonal ha
sido etiquetado con productos inmunohistoquímicos. técnicas como la tinción contra glicoproteínas
axonales de la familia Fasciclin en el saltamontes en desarrollo (Bastiani et al. 1987 ; Boyan et al.
1995 ) y en Drosophila embrionaria cerebro (Goodman y Doe 1993; Therianos et al. 1995; Nassif et
al. 1998 ). La molécula de adhesión Fasciclin II (Fas II) es expresado en un gran número de neuronas
de diferenciación temprana. El antígeno Fas II está presente en la superficie de racimos de somata
neuronal antes del crecimiento de los axones. Estos "tracto fi bre (Nassif et al. 1998) están
dispuestas en una forma lineal. patrón. Después de expresar Fas II en su soma, las neuronas de los
grupos fundadores del tracto fi bre extienden axones que crecen a lo largo de la superficie de los
clusters fundadores y formar un sistema simple de tractos pioneros para cada uno de los
componentes del cerebro neuropilotes. Además, dado que la expresión de Fas II continúa en el
período larvario, cuando las primeras características de la reorganización el cerebro adulto se hace
evidente, es posible rastrear el desarrollo de varios tractos embrionarios pioneros bastante
claramente en las correspondientes vías adultas. Los axones de Pioneer en el El embrión de
Drosophila puede ser guiado por múltiples señales, incluyendo células gliales (Jacobs y Goodman
1989; Hartenstein et al. 1998 ; Araújo y Tear 2003 ). La eliminación de uno de ellos por ejemplo, las
células gliales de los neuropilotes, no necesariamente conducen a la incapacidad total de los axones
para alcanzar su objetivo, pero aumenta la frecuencia de error en el pathfi nding. Hay ahora
suficiente evidencia de que mecanismos similares pueden operar en vertebrados (Easter et al. 1994
; Goodman y Tessier- Lavigne 1997 ; Chotard y Salecker 2004 ). En Drosophila, un círculo axonal
prominente se forma en el parte anterior del cerebro (el futuro supraesofágico ganglionar), que
incluye el antebrazo en desarrollo (Fig. 2.28a). En embriones de vertebrados (Fig. 2.28b), utilizando
anticuerpos contra tubulina acetilada y HNK-1, un círculo axonal de este tipo encierra el futuro
hipotálamo y el infundibulum (Chitnis y Kuwada 1990 ; Wilson et al. 1990 ; Easter et al. 1993, 1994
; Chédotal et al. 1995 ). En ambos casos, este anillo axonal está conectado lateralmente con el ojo
en desarrollo. Más adelante, axones en el cerebro de los insectos navegan por la comisura
segmentaria de axones y dos paquetes longitudinales prominentes que a las células de la línea
media. En vertebrados los embriones, estos haces longitudinales forman los haces longitudinales
medios fasciculi a lo largo de la placa del piso. Comisarial los axones se dirigen preferentemente a
los límites de los romómeros. El de los primeros tractos axonales en los vertebrados, sin embargo,
fue en hecho ya descrito por Herrick ( 1937, 1938) y Windle y colaboradores (Windle 1935 ; Windle
y Austin 1936 ; Windle y Baxter 1936 ), utilizando técnicas de tinción de plata reducida (Fig. 2.29).
2.6.2 La guía de los axones hacia sus objetivos El pathfi nding axonal es un proceso altamente
dirigido. Santiago Ramón y Cajal ( 1890) descubrió por primera vez la forma móvil, amebosada
puntas de axones en crecimiento, denominados conos de crecimiento y sugirió que los conos de
crecimiento juegan un papel atractivo en de la vida real. Con una innovadora técnica de cultivo de
tejidos, Ross Harrison ( 1910) confi rmó que los conos de crecimiento son estructuras activas,
móviles y adaptables. Ideas sobre el pathfi nding específico de axones pasó de moda en la década
de 1930, y 1940, en gran parte debido a la alternativa de Paul Weiss ( 1941) que ciudad específica
de conexiones surgiría de la retención selectiva de conexiones que inicialmente se formaron al azar.
En el base de experimentos de regeneración en proyecciones retinotectales en ranas, Roger Sperry
( 1943) sugirió que el reconocimiento de los objetivos de los axones se basaba en la comparación
química más que en la funcionalidad validación de conexiones formadas aleatoriamente. Sperry's (
1963) la hipótesis de la quimioafi nidad inició una búsqueda intensiva de de reconocimiento,
primero en embriones de invertebrados, pero pronto después en embriones de vertebrados. En el
embrión de saltamontes, se descubrió que los conos de crecimiento seguían vías específicas (Bate
1976; Goodman y Bate 1983 ). Estos estudios iniciales fueron seguido de estudios detallados en
Drosophila (revisados en Goodman y Doe 1993) y sobre el pathfi nding axonal en el PNS de los
embriones de pollitos y cebrafi sh (Landmesser 1978; Lance-Jones y Landmesser 1981a , b ; Tosney
y Landmesser 1985a , b ; Eisen et al. 1986, 1989 ). El retinotectal se convirtió en una de las vías mejor
estudiadas, especialmente en el zebrafi sh (Karlstrom et al. 1997 ; Hutson and Chien 2002). Los conos
de crecimiento avanzando hacia sus objetivos sinápticos se encuentran una variedad de pistas de
guiado (Fig. 2.30). Los axones interactúan con moléculas promotoras de crecimiento en el tejido
extracelular como la laminina, la fi bronectina y la tenascina. Adhesivo las moléculas de la superficie
de la célula como las cadherinas, la célula neural molécula de adhesión (NCAM), el homólogo
vertebrado de Fas II, L1 y TAG1, en las células neuroepiteliales promueven la crecimiento de axones.
En el encuentro con otros axones o pioneros fajos, axones fasciculados. Moléculas quimioatractas
solubles como los axones directos de las netrinas (Cook et al. 1998 ; Yu y Bargmann 2001 ; Guan y
Rao 2003 ; O'Donnell et al. 2009 ). Las moléculas que evitan que las células Avance de axones en
direcciones particulares (Kolodkin 1996 ; Cook et al. 1998 ; Brose y Tessier-Lavigne 2000 ; Raper
2000 ; Yu y Bargmann 2001 ; Pasterkamp y Kolodkin 2003 ; O'Donnell et al. 2009 ; Evans y Bashaw
2010 ; Gibson y Ma 2011 ). Estos pueden estar ligados a la superficie (inhibición de contacto o
repulsión) o difusible (quimiorrepulsión por semaforinas, efrinas y hendiduras). Finalmente,
después de entrar en contacto con el objetivo sináptico el cono de crecimiento deja de alargarse y
comienza a formar su arborización terminal. Se ha encontrado un gran número de moléculas que
controlan crecimiento del axón actuando como atrayentes o repelentes. NCAM fue la primera
molécula de adhesión que se caracterizó (Edelman 1983 ). A pesar de la amplia distribución de
NCAM en las neuronas, sólo defasciculación y errores de puntería en el hipocampo se encontró un
sistema fi bre musgoso en ratones NCAM knockout (Cremer et al. 1997). En los vertebrados, las
moléculas del tipo L1 comprenden L1, NrCAM y NgCAM. Se expresan en varias neuronas y glía
durante el desarrollo. TAG1 se encuentra en axones comisurales cruzando la línea media de la placa
del piso. Recientemente, los morfógenos para el patrón embrionario, incluyendo las BMPs, WNTs y
SHH, también han estado implicadas en guía de axones (Augsburger et al. 1999 ; Marti y Bovolenta
2002; Charron et al. 2003; Guan y Rao 2003; Yoshikawa et al. 2003 ; Butler y Dodd 2003 ; Yoshikawa
y Thomas 2004 ). SHH actúa como un quimioatractante para las neuronas comisurales, ciertos BMPs
y WNTs como quimiorrepelentes; por lo tanto, gradientes de morfogénesis, utilizados inicialmente
para especificar la célula pueden ser reutilizados para guiar axones. Para alcanzar su objetivo
adecuado, los axones confían en las acciones de familias altamente conservadas de atractivos (los
netrins) y moléculas de guía repulsivas (las hendiduras, las semaforinas y las efrinas). Las netrinas
fueron aisladas como quimiotractantes de placa de fl oor en embriones de pollo (Kennedy et al.
1994 ; Serafi ni et al. 1994) y son homólogos de UNC6, una proteína relacionada con la laminina.
necesario para el crecimiento circunferencial de los axones en el cuerpo muro de C. elegans . Un
homólogo humano fue encontrado codificado por el gen NTN2L en el cromosoma 16p13.3 (van Raay
et al. 1997 ). Netrin-1 es importante para la guía del axón hacia la línea media. en el cerebro. Los
ratones Defi cientes Netrin-1 no sólo muestran proyecciones anormales de axones en la columna
vertebral, sino también defectos en el cuerpo calloso, y en el hipocampo y en el comisuras anteriores
(Serafi ni et al. 1996). Un receptor de netrina ha sido identificada en mamíferos y está codificada
por el nombre de la especie suprimida en el carcinoma de colon ("DCC") gen, originalmente descrito
como un gen supresor de tumores perdido en pacientes con cáncer colorrectal (Keino-Masu et al.
1996). Los estudios subsiguientes han mostró un papel de las netrinas en la formación de varios
tejidos, incluyendo los vasos, los pulmones, el páncreas, los músculos y el glándula mamaria (Sun et
al. 2011). Las semiforinas son defi nido por la presencia de un dominio `sema' en su aminoterminal
y forman una de las familias más grandes de repulsivos y atractivas proteínas guía del cono de
crecimiento (Cook et al. 1998; Raper 2000 ; Pasterkamp y Kolodkin 2003 ; O'Donnell et al. 2009 ).
Afectan la actina del cono de crecimiento citoesqueleto a través de interacciones con complejos
receptores compuesto de ligand-binding, señal-transductor, y modulatory subunidades. Se han
implicado dos familias de receptores en la mediación de muchas funciones de la semaforina:
plexinas y neuropilinas. Se encuentran al menos 19 miembros identificados, varios de los cuales son
que actúan como moléculas guía axonales. Una variedad de efrinas y sus receptores Eph han sido
implicado en guiar los axones hacia y desde los puntos de elección, el axón fasciculación y selección
de objetivos (Orioli y Klein 1997; Cook et al. 1998 ; Wilkinson 2001 ; Suetterlin et al. 2012 ; Triplett
y Feldheim 2012). Este sistema de señalización es en la guía repulsiva de los axones de la retina
durante la formación de un mapa topográfico ordenado entre la la retina y el techo del cerebro
medio, así como en el desarrollo de comisarías cerebrales (Orioli y Klein 1997 ; Knöll y Drescher 2002
; Suetterlin et al. 2012 ; Triplett y Feldheim 2012 ). En los ratones knockout EphB2, los axones no
pueden navegar el comisura anterior y crecen aberrantemente en el ipsilateral parte del cerebro
ventral anterior (Henkemeyer et al. 1996). El Las proteínas de hendidura son reguladores clave de
la guía de axones, las proteínas axonales ramificación y migración celular (Brose y Tessier-Lavigne
2000 ). Las proteínas de la familia Roundabout ("Robo") son las siguientes receptores. Robo fue
descrito originalmente en Drosophila como un gen necesario para prevenir el cruce aberrante de la
línea media. La hendidura fue identificada como un ligando repelente para Robo. En ratones, tres
homólogos de Drosophila Robo, Robo1, Robo2, y Rig1 (Kidd et al. 1998 ; Brose et al. 1999 ; Yuan et
al. 1999a) y tres homólogos de Slit, Slit1, Slit2 y Slit3, han sido (Kidd et al. 1998 ; Brose et al. 1999 ;
Yuan et al. 1999b ). Las proteínas de hendidura evitan el cruce de la línea media y determinan la
posición dorsoventral de las principales vías axonales en el cerebro anterior de los mamíferos (Bagri
et al. 2002 ; Izzi e Charron 2011 ). 2.6.3 Guía de Axon en los puntos de elección En los embriones de
saltamontes, Bate ( 1976) notó que el pionero los conos de crecimiento migran a lo largo de un
camino marcado por la presencia de de células especiales, denominadas "trampolines" o "poste
indicador . celdas En los vertebrados, la placa del suelo, un grupo de células en el la línea media
ventral del SNC, presenta una variedad de diferentes con profundas infl uencias sobre la dirección
de la migración de diferentes clases de axones que navegan por la línea media (Colamarino y Tessier-
Lavigne 1995 ; Goodman y Tessier-Lavigne 1997 ; Stoeckli y Landmesser 1998 ; Kaprielian et al. 2001
). Otro ejemplo de celdas de línea media que puede funcionar como un objetivo intermedio
importante es el quiasma óptico (Plata 1993 ; Godement y Mason 1993; Sretavan 1993 ; Mason y
Sretavan 1997 ). Otros intermediarios se describieron objetivos en el cerebro ventral. Tal los
objetivos intermedios podrían considerarse análogos a los de los vertebrados de las células de los
insectos. Estructuras de la línea media ventral en los nematodos, las infl uencias de los frutos, y los
vertebrados proporcionan una variedad de señales de guía diferentes (Fig. 2.31). La placa de suelo
de los vertebrados es una fuente de netrina-1 (Kennedy et al. 1994, 2006; Serafi ni et al. 1994, 1996;
O'Donnell et al. 2009 ; Evans y Bashaw 2010 ), un proyecto a largo plazo de una señal de orientación.
Para poder cruzar la línea media. también requieren de un conjunto adicional de señales de guía
como la axonina-1, un homólogo de TAG1, y NrCAM, una molécula de tipo L1, que proporciona una
señal positiva para que los axones commissurales entren en la placa del suelo (Yaginuma et al. 1994
; Stoeckli y Landmesser 1995 ; Stoeckli et al. 1997 ). En el embrión de pollito, los axones de la
columna vertebral y conos de crecimiento expresan la axonina-1, mientras que las células de la placa
de fl oor expresar NrCAM. Los axones comisurales experimentan una prevalencia de señales
positivas al contacto con la placa del suelo, causando que entren, mientras que la proyección
ipsilateral las fi bras no logran entrar, presumiblemente porque predominan las señales negativas
(Stoeckli y Landmesser 1998). En Drosophila , las pantallas de mutantes a gran escala revelaron dos
mutantes con alteraciones dramáticas en el crecimiento axonal a través de la línea media (Seeger
et al. 1993 ; Tear et al. 1996 ; Kidd et al. 1998). En commissureless ( comm), los axones no cruzan la
línea media, resultando en la ausencia de comisiones. En contraste, un número excesivo de axones
cruzaron la línea media en la rotonda ("robo") mutantes. Las proteínas de hendidura parecen ser de
línea media repelentes (Brose y Tessier- Lavigne 2000 ; Kaprielian et al. 2001 ; Wong et al. 2002 ;
Evans y Bashaw 2010 ). Las proteínas Robo y Slit interactúan con otra señalización netrina y su
receptor DCC, expresados en ácido axones comisurales. Robo1 y Robo2 inhiben la línea media
atrayente netrina a través de la interacción del citoplasma específico los dominios de las proteínas
Robo con DCC, bloqueando de este modo los dominios respuesta a la netrina (Stein y Tessier-Lavigne
2001). Por previniendo la atracción de la línea media a través del silenciamiento de la netrina, Robo1
y Robo2 ayudan a mantener los axones a un lado del línea media. Las deficiencias en Netrin-1 y Dcc
dieron lugar a axon defectos de guía que resultaron en una disminución de la presión ventral
comisura de la médula espinal en desarrollo y del cerebro anterior (Serafi ni et al. 1996 ; Fazeli et al.
1997 ; Rabe et al. 2009 ). Otra proteína de Robo, Robo3, difiere de la otras proteínas Robo, ya que
actúa como quimioatractante y no como un repelente para los axones que intentan cruzar la línea
media. Robo3 promueve el cruce de la línea media por el tracto piramidal axones (Sabatier et al.
2004 ; Izzi y Charron 2011). Robo3 también controla el cruce de la línea media de las neuronas
precerebelares en el encéfalo (Marillat et al. 2004). En el quiasma óptico de los vertebrados, una
población de los axones de células ganglionares retinianas (RGC) atraviesan la línea media para de
una población no cruzada. axones se desvía en la línea media, proyectando ipsilateralmente.
Interacciones entre los axones de RGC y gliales específicos y aparecen poblaciones neuronales en el
cerebro anterior embrionario para participar en la determinación de la posición del quiasma óptico
y RGC (Mason y Sretavan 1997; Williams et al. 2004 ). En el quiasma óptico de Xenopus y ratones,
la efrina-B regula la ruta ipsilateral del RGC axones (Nakagawa et al. 2000 ; Williams et al. 2004). En
ratones, proteínas de corte cooperan para prevenir la línea media prematura cruce de los axones
del RGC (Plump et al. 2002). Ratones deficiente en Slit1 o Slit2 mostró poca guía de axones RGC los
defectos, pero los mutantes dobles muestran una variedad de guiado errores, incluyendo la
formación de un quiasma ectópico rostral al verdadero quiasma, y otras proyecciones erróneas del
RGC en el nervio óptico contralateral y alrededor de los axones. quiasma. Se encontró un papel
comparable para las proteínas de hendidura en embriones de pez cebra (Hutson y Chien 2002). El
mismo El'mecanismo de canalización' se encuentra en el cerebro anterior. En Slit1/Slit2 doble
mutante, corticofugal y talamocortical los axones se desvían dentro de la cápsula interna y forman
una comisura ectópica a nivel de la parte anterior. (Bagri et al. 2002). 2.6.4 Formación de la Comisión
La formación de la comisura está altamente organizada y regulada tanto por la expresión celular
autónoma de los factores de transcripción y por mecanismos no autónomos que inducen la
formación de las estructuras gliales de la línea media y su expresión de estructuras específicas
moléculas guía de axones. Para que se forme el cuerpo calloso, varios eventos críticos del desarrollo
deben ocurrir en secuencia (Shu y Richards 2001 ; Lindwall et al. 2007 ; Donahoo and Richards 2009
; Izzi y Charron 2011 ; Fig. 2.32 ). Estos incluyen el patrón y la formación de la línea media, la
generación de neuronas callosas y sus axones, y el objetivo y el crecimiento de estos axones y, en
última instancia, los axones callosos deben localizar e inervar sus objetivos en el hemisferio
contralateral. Donahoo y Richards ( 2009) listaron más de 65 diferentes modelos de ratón de
agenesia del cuerpo calloso, que van desde defectos en las moléculas de guía y receptores, factores
de transcripción, moléculas de matriz extracelular, crecimiento factores que influyen en
determinadas cepas de ratón. Las poblaciones celulares de línea media regulan la formación de el
cuerpo calloso. Estos incluyen la línea media de la cremallera glia, la cuña glial, el indusium griseum
glia y el subcalcoso cabestrillo. Estas poblaciones han sido identificadas en el rostral cerebro anterior
de ambos ratones (Silver et al. 1982; Silver 1993; Shu et al. 2003a) y humanos (Lent et al. 2005 ; Ren
et al. 2006 ). Glía con cremallera de línea media localizada en la línea media telencefálica tienen la
hipótesis de regular la fusión de los hemisferios cerebrales y, por lo tanto, facilitar el paso de la
travesía axones comisurales. Otras estructuras de línea media como la glial wedge and indusium glia
guide callosal fi bres by secreting moléculas guía como el quimiorrepelente Slit2 (Shu y Richards
2001; Shu et al. 2003b). En ratones, FGF la señalización también es crucial durante el desarrollo glial
de la línea media y la formación de la comisura (Smith et al. 2006 ; Tole et al. 2006 ). La alteración
de las estructuras gliales de la línea media coincide con defectos de comisura (Cap. 10). El cuerpo
calloso está formado por dos poblaciones axonales de diferentes áreas corticales: (1) el neocórtex y
(2) el córtex cingular, la parte más medial de la corteza cerebral. Los axones que se originan en la
corteza cingular son los primeros en llegar a la línea media telencefálica, en ratones en E14-15, y
inervar la corteza cingular contralateral alrededor de 1 día antes de los axones callosos del neocórtex
(Koester y O'Leary 1994 ; Rash y Richards 2001 ). Por lo tanto, los axones de la corteza cingular se
denominan los "axones pioneros". del cuerpo calloso. Una población de axones callosos de la
corteza cingular también ha sido descrita en humanos fetos (de Azevedo et al. 1997). axones callosos
neocorticales se originan en las neuronas piramidales de la capa V, expresan Dcc, Robo1, Robo2 y
Neuropilin-1, y se sienten atraídos hacia la línea media por Netrin-1 y semaforin3C (Sema3C). Slit2,
que se expresa por el indusium griseum y el glial cuña, funciones para repeler y canalizar axones a
través del corpus callosum. La atracción hacia la línea media está mediada por Dcc y Neuropilina-1,
mientras que la repulsión está mediada por Robo1 y Robo2. Sema3C se expresa por glutamatérgico
presentes en la línea media cortical (Niquilla et al. 2009). Los ratones mutantes Sema3C mostraron
agenesia parcial a severa de el cuerpo calloso (Niquilla et al. 2009). Netrin-1 es expresado por los
tejidos corticales de la línea media y Netrin-1 y Dcc ratones mutantes carecen de un cuerpo calloso
(Serafi ni et al. 1996; Molyneaux et al. 2009 ). Las ranuras también están implicadas en la guía de
axones callosos a través de la línea media: la cuña glial y el indusium griseum express Slit2, mientras
que el callosal expresan tanto Robo1 como Robo2 (Shu y Richards 2001; Bagri et al. 2002; Andrews
et al. 2006; López-Bendito et al. 2007 ). Los mutantes de los genes de estos factores muestran
reducción grave o agenesia completa del cuerpo calloso con grandes paquetes de fibras nerviosas
ectópicas parecidas a Paquetes de Probst. 2.6.5 Formación de Talamocortical y Proyecciones
Corticofugales El desarrollo de proyecciones talamocorticales y corticofugales está estrechamente
relacionado. Una cascada de mecanismos simples infl uencias inervación talámica de la corteza
cerebral (Blakemore y Molnár 1990; Molnár y Blakemore 1995; Métin y Godement 1996 ; Molnár
et al. 1998a, b ; Braisted et al. 1999, 2000, 2000, 2009; Tuttle et al. 1999; Auladell et al. 2000; López-
Bendito y Molnár 2003; Vanderhaeghen y Polleux 2004). La corteza ejerce una función remota de
promoción del crecimiento infl uencia sobre los axones talamocorticales cuando comienzan a crecer
se vuelve permisivo para el crecimiento cuando los axones empiezan a invaden, y luego expresan
una'señal de parada', causando la terminación de fibras talamocórticas en la capa 4. En la cultura,
cualquier parte del tálamo inervará cualquier región de la corteza en desarrollo (Molnár y Blakemore
1999), y la precisión topográfica distribución de las fi bras talamocorticales in vivo es que es poco
probable que dependa exclusivamente de la quimioafi nidad regional. Los axones de las células
preplacas pueden ser pioneros en el camino desde la corteza cerebral en el diencéfalo (Blakemore
y Molnár 1990 ; de Carlos y O'Leary 1992 ; Molnár y Blakemore 1995 ) como se describió
originalmente en fetos de gatos (McConnell et al. 1989, 1994). Blakemore y Molnár ( 1990) propuso
la hipótesis del "apretón de manos", implicando que los axones del tálamo y de la cortical primitiva
las células de la preplaca se unen y se entremezclan en el telencefalo basal (Fig. 2.33). La hipótesis
del apretón de manos sólo tenía en cuenta para las primeras proyecciones corticofugales y talámicas
y su encuentro en la cápsula interna en el momento de la travesía el límite pallial-subpallial. La
cofasciculación de la se han demostrado proyecciones talámicas y corticofugales tempranas en
roedores (Molnár et al. 1998a, b) pero varios mecanismos están involucrados en diferentes etapas
de la talamocortical desarrollo, y cada uno de ellos contribuye de manera sustancial a la posible
(Molnár et al. 2012). Conectividad temprana de la forma de las poblaciones celulares migratorias la
trayectoria de los axones talamocorticales (TCAs) y ayudar a cruzar varias fronteras. El
diencéfaloencefálico y el límite pallial-subpallial se consideran los sectores más vulnerables de la
población camino. Diversos defectos de guiado y vías de incumplimiento se han notificado en
mutantes con factor de transcripción o defectos de las moléculas guía de axones. Defi ciente de
ratones en Robo1 , Robo2 o ambos muestran defectos prominentes en la guía TCA durante el
desarrollo, incluyendo invasión axonal anormal del hipotálamo (Andrews et al. 2006 ; López-Bendito
et al. 2007 ; Cap. 9 ). Ahora sabemos que el thalamic y el temprano las proyecciones corticofugales
no son pioneras en su propio crecimiento hacia la cápsula interna. Son ayudados por otras células
en el pretalamo, el núcleo perireticular en particular (Métin y Godement 1996 ; Braisted et al. 1999,
2000 , 2009; Tuttle et al. 1999 ; Molnár y Hannan 2000 ) y por una población diferenciada de células
de los postes guía que controlan la precisión la trayectoria de los TCAs a lo largo de una trayectoria
interna dentro de los subpalio (López-Bendito et al. 2006). Estos GABAergic, Islote1-positivo, las
neuronas migran tangencialmente desde el lateral eminencia ganglionar en la eminencia ganglionar
media y forman un'pasillo' celular entre los gangliones mediales. eminencia y el globo pálido. Estas
células del pasillo expresan la neurorregulina-1 y los ATC, el receptor de la neuregulina-1 ErbB4. Por
lo tanto, un dominio permisivo de la neuregulina-1 parece es esencial para la patología de los ATC
dentro del subpalio. Muchos otros factores de transcripción parecen estar involucrados en la guía
de TCAs como L1CAM (Wright et al. 2007; Demyanenko et al. 2011a, b), semaforinas (Maness y
Schachner 2007) y ephrins (Vanderhaeghen y Polleux 2004 ). Los complejos patrones de expresión
de las semiforinas, efrinas, netrinas, sus receptores y la L1CAM pueden servir para dirigir con
precisión las subpoblaciones de TCA a objetivos corticales. Los conos de crecimiento de los axones
corticoespinales son un formidable tarea en la navegación a través de la cápsula interna, cerebral
pedúnculo, protuberancia y médula para alcanzar sus objetivos distantes. Esta tarea se ve
simplificada por la fragmentación del viaje. en pasos más cortos interrumpidos por objetivos
intermedios o puntos de elección, en los que otras células proporcionan una orientación crítica
señales que dirigen el crecimiento de los conos en la siguiente etapa de su trayectoria (Goodman y
Tessier-Lavigne 1997). El subpalio parece desempeñar un papel prominente en la orientación de las
enfermedades corticofugales. y axones talamocórticos (de Carlos y O'Leary 1992; Molnár et al.
1998a, , b ; Molnár y Cordery 1999 ; Sussel et al. 1999 ). Las trayectorias iniciales de estos axones en
el subpalio parecen ser pioneros en las proyecciones transitorias de las eminencias ganglionares
(Métin y Godement 1996; Molnár et al. 1998a, b ; Braisted et al. 1999 ; Molnár y Cordery 1999 ;
Tuttle et al. 1999 ). Los primeros pasos en la guía de los axones corticofugales parecen estar
controlados por el mecanismos. Las semaforinas regulan la extensión inicial de axones corticales
hacia la materia blanca adyacente a través de una mecanismo complejo, que implica repulsión
desde el exterior, zona marginal y atracción desde el interior, zona ventricular (Bagnard et al. 1998
; Polleux et al. 1998). Posteriormente, a b Fig. 2.34 Guía de proyecciones corticofugales a nivel
telencefálico -diencefálico de la frontera. Los caminos seguidos por el corticospinal y el
corticotalámico se muestran los axones para los ratones mutantes de tipo silvestre ( a) y Nkx2.1 ( b
). Las áreas rojas en (a) muestran el dominio de expresión normal de Nkx2.1 en el cerebro anterior.
placa ap alar, placa basal bp, cerebelo cb, cerebro cp pedúnculo, dorsal dorsal tálamo, GP globus
pallidus, cápsula interna ic, mesencefalia, mesencefalia, bulbo olfativo, área preóptica de Poa, prt
pretectum, Striatum, vth ventral thalamus, V , VI capa V y capa VI cortical neuronas,
respectivamente (After Marín et al. 2002 ; Bagri et al. 2002) netrin-1, expresada de manera
prominente en las eminencias ganglionares (Métin et al. 1997 ; Richards et al. 1997), atrae a los
corticofugos axones lateralmente hacia la cápsula interna. Un punto crítico de decisión en la
orientación de los corticofugales fi bres se encuentra en el límite telencefálico/diencefálico (Marín
et al. 2002). Las fi bras corticofugales entran en el cerebro pedúnculo y posteriormente dividido en
la capa VI que surge axones corticotalámicos y la pirámide de origen de la capa V del tracto
gastrointestinal. Patrón apropiado del telencefalo basal y el hipotálamo es esencial para guiar las
proyecciones corticospinales (Fig. 2.34). Pérdida de la función del gen homeobox Nkx2.1 causa la
transformación molecular del cerebro basal. En Nkx2.1 - ratones defi cientes, capas V proyecciones
corticales tomar un camino anormal cuando se recorre el cerebro basal. Guiado de corticoides y
talamocorticales axones no está dañado. El telencefalo basal y el hipotálamo repelen el crecimiento
de los axones corticales. La guía de axones Slit2 puede contribuir a esta actividad. En Slit2 ratones
mutantes, los axones corticofugales no logran entrar en el cerebro. pedúnculo normalmente, y en
su lugar seguir un curso anormal hacia la superficie del telencefalo (Bagri et al. 2002). El mayor
crecimiento de los axones corticoespinales se muestra en Fig. 2.35. O'Leary y sus colaboradores
(O'Leary et al. 1990; O'Leary y Koester 1993) distinguieron tres etapas en el desarrollo de axones
corticales que surgen en las neuronas de la capa V: (1) los axones de la capa V se extienden desde
la corteza hacia la columna vertebral de la médula espinal, pasando por alto sus objetivos
subcorticales; (2) la los objetivos son contactados exclusivamente por colaterales de axones que se
desarrollan por una ramificación intersticial retardada de la articulación de la tobera. axón primario
dirigido espinalmente; y (3) ramas específicas y de los segmentos del axón primario se eliminan
selectivamente para producir las proyecciones de madurez funcionalmente apropiadas para la área
de la corteza en cuestión. La transcripción del homeodominio el factor Otx1 desempeña un papel
importante en este proceso de eliminación (Weimann et al. 1999). Los mutantes Otx1 son
defectuosos en el de las proyecciones exuberantes y transitorias. La célula la molécula de adhesión
L1 (LICAM) puede estar implicada en el fascículo formación de axones corticoespinales que crecen
más de lo normal y que llegan más tarde (Joosten et al. 1990 ; Fujimori et al. 2000). En mutante L1
ratones, la mutación L1 causa una defi nición del pathfi nding primario en el desarrollo de la
decusación corticoespinal (Cohen et al. 1997 ; Dahme et al. 1997 ; Castellani et al. 2000 ). Un número
variable, pero reducido, de fi bras corticoespinales fue observado en las columnas posteriores de la
médula espinal de Ratones con deficiencia de L1 y un número sustancial de corticospinales no
lograron cruzar la línea media, lo que sugiere que la primera los axones corticoespinales son
pioneros en un camino a través de la pirámide decussation, independiente de la función L1, y de la
función laterarriving los axones siguen a los pioneros fi bres por el fascículo mediado por L1
formación. En ratones L1 knockout, el cuerpo calloso se redujo en tamaño debido al fracaso de
muchas callosidades. para cruzar la línea media (Demyanenko et al. 1999). Humano Las mutaciones
L1 están vinculadas a un conjunto de mutaciones hereditarias superpuestas síndromes asociados
con malformaciones cerebrales tales como estenosis del acueducto, hidrocefalia, hipoplasia de la
pirámide tracto, disgenesia del cuerpo calloso, paraplejía espástica y la discapacidad intelectual
(Brümmendorf et al. 1998; Kamiguchi et al. 1998 ; Cap. 6 ). Mientras navegan a través de la cápsula
interna, los corticospinales que expresan tanto Robo1 como Robo2, son restringido al tracto
corticoespinal por Slit1 y Slit2, que se expresan en las eminencias ganglionares, el telencefalo basal
y la línea media (Fig. 2.36). En Slit1/Slit2 y Ratones mutantes Robo1/Robo2, los axones
corticoespinales son ventrales. desplazados en el telencefalo basal y algunos de estos axones
también cruzan aberrantemente la línea media apuntando al contralateral tracto corticoespinal
(Bagri et al. 2002 ; López-Bendito et al. 2007 ). Dcc y Unc5h3, que se expresan por medio de las
palabras axones, se cree que interactúan con la Netrina-1 expresada en la línea media para
reemplazar la decusación piramidal (Finger et al. 2002 ). Mutaciones genéticas humanas
involucradas en el cruce de la línea media se examinan en el capítulo 6. 2.6.6 Formación de mapas
topográficos Desarrollo de las conexiones funcionales adecuadas de el SNC requiere una serie de
pasos. Los axones alcanzan el nivel correcto área del sistema nervioso en desarrollo a través de la
guía mecanismos. Muchas proyecciones axonales dentro del SNC establecer una disposición
ordenada de las conexiones en sus formando un mapa topográfico. Cada sistema sensorial se
caracteriza por mapas topográficos del receptor de la matriz. La proyección retinotectal es el
sistema modelo dominante para estudiar el desarrollo de mapas topográficos (Sanes y Yamagata
1999 ; Hutson y Chien 2002 ; McLaughlin et al. 2003 ; McLaughlin y O'Leary 2005). Retinotectal
formulario de proyecciones sobre la base de la expresión graduada de la orientación por los axones
salientes y el área objetivo. Las proyecciones de cada ojo establecen un patrón de interdigitación
rayas oculares específicas (Fig. 2.37). El tectum mesencephali es el principal objetivo de los axones
de la retina en vertebrados no mamíferos. La formación de la vía retinotectal (Fig. 2.38) implica una
serie de pasos (Holt y Harris 1993; Mason et al. 1996; Mason y Sretavan 1997; Johnson y Harris 2000
; van Horck et al. 2004 ; Petros et al. 2009 ): (1) axonogénesis de células ganglionares retinianas
(CGR); (2) navegación del CGR axones a la cabeza del nervio óptico; (3) reorganización del RGC
axones en el nervio óptico; (4) cruzamiento por el quiasma óptico; (5) escalar el tracto óptico hacia
el tectum; (6) el objetivo (7) fijando el objetivo tectal adecuado, lo que resulta en en la cartografía
topográfica. Muchas moléculas están involucradas en el guiado de los axones del RGC en diferentes
puntos de la retinotectal camino. Dentro de la retina, los axones de RGC crecen a lo largo de un rico
que contiene laminina, N-cadherina y NCAM, antes del convirtiéndose en la cabeza del nervio óptico
rico en netrinas. Al entrar el quiasma óptico, los axones del RGC encuentran un conjunto de
neuronas que expresan moléculas como el antígeno embrionario específico de la etapa 1 (SSEA1),
el receptor de adhesión celular CD44 y L1. Las fuentes de proyección ipsilateral nunca atraviesan
este conjunto de neuronas, pero da un giro brusco para entrar en el tracto óptico ipsilateral. Cuando
los axones del RGC alcanzan el borde tectal, deben cambiar su crecimiento desde un sustrato rico
en bFGF y HSPG1, hasta un sustrato casi desprovisto de estos factores de crecimiento. Axones RGC
establecer un mapa topográfico en el tectum tal que más los axones temporales se proyectan al
tectón anterior, mientras que más los axones nasales se proyectan al tectón posterior. En estudios
que utilizan un ensayo in vitro del tectum del pollito, Bonhoeffer y colaboradores (Bonhoeffer y Huf
1980, 1982; Drescher et al. 1995) demostraron que este anteriorposterior el gradiente se debe a
una señal de guía axonal repulsiva (RAGS, actualmente conocido como efrin-A5). Los Ephrins tocan
un papel importante en el establecimiento del mapa retinotópico (Knöll y Drescher 2002 ;
McLaughlin et al. 2003 ; McLaughlin y O'Leary 2005 ; Huberman et al. 2008 ). Las efrinas repelen los
axones de las células ganglionares retinianas temporales de la retina. En ratones salvajes, los axones
temporales de la retina se proyectan a colículo superior anterior solamente, donde la expresión más
baja de efrina-A5 y efrina-A2 (Fig. 2.39). En Ephrin - A5 knockout ratones, los axones temporales ya
no son restringido a la parte anterior del colículo, sino también terminar posteriormente donde la
expresión de efrina-A2 es baja (Frisén et al. 1998 ; Feldheim et al. 2000 ; Knöll y Drescher 2002; Yates
et al. 2001 ). El patrón dorsoventral está controlado por ephrin-Bs (Hindges et al. 2002 ; Mann et al.
2002; Suetterlin et al. 2012 ; Triplett y Feldheim 2012 ). El desarrollo de los mapas subcorticales y
corticales tiene forma por una combinación de gradientes moleculares como los mostrados para
proyecciones retinotectales, y de patrones de actividad neural que dar forma a aspectos
importantes de las representaciones sensoriales. Sensorial las representaciones comúnmente
tienen septos visibles entre los grupos de células que son activadas por matrices separadas de
periféricos (Kaas y Catania 2002). En los roedores omatosensoriales cada bigote a un lado de la cara
se activa. un grupo específico de células o'campo de barril' en el primario corteza somatosensorial
(Fig. 2.40). Se hacen evidentes en el cuarto día postnatal (Rice y Van der Loos 1977). Los campos de
barril son óvalos de tejido que expresan densamente la enzima metabólica citocromo oxidasa (CO),
separada por Septos CO-luz (Woolsey et al. 1975 ; Killackey et al. 1995). En ratones con uno o dos
bigotes extra o menos, Van der Loos y colaboradores (Van der Loos y Dörfl 1978 ; Van der Loos y
Welker 1985 ; Welker 1985 ; Van der Loos et al. 1986 ) encontró los mismos cambios en el número
de barriles en la corteza y barreloides en cada estación de retransmisión subcortical. Similar se
hicieron observaciones en la corteza somatosensorial en la zona estrellada lunares con un número
aberrante de apéndices en sus nariz táctil (Catania y Kaas 1997). La coincidencia cambia en el
número de bigotes o rayos en la nariz y el número de de estructuras neurales relacionadas en otros
niveles de procesamiento en el sistema somatosensorial sugieren que un cambio genético o un
evento ambiental durante el desarrollo alteró el número de bigotes o rayos en la cara (Kaas y Catania
2002). Cuando el FGF8 se expresa ectópicamente en la parte caudal del neocórtex embrionario, una
duplicación parcial del cañón S1 (Fig. 2.40) (Fukuchi-Shimogori y Grove 2001). Cambios similares
ocurren en el sistema visual. gatos siameses son el resultado de una mutación que cambia el color
del manto y del ojo color al reducir la pigmentación en las partes del cuerpo con temperatura
corporal normal. El pigmento reducido en la retina tiene la consecuencia inexplicable en el
desarrollo de desviar axones de la mitad temporal de la retina que proyectan anormalmente al
núcleo geniculado lateral contralateral (LGN), en lugar del LGN ipsilateral (Guillery y Kaas 1971;
Guillery 1996 ). La LGN es el principal objetivo de la cirugía retiniana. en la mayoría de los mamíferos.
En monos Rhesus, Rakic ( 1976) mostró que las proyecciones de ambos ojos inicialmente se
superponen en la LGN, con láminas con especificaciones oculares que se forman a partir de la
proyección diferente en la embriogénesis (Cap. 9). El desarrollo de conexiones laminar-específicas
en la columna vertebral y la corteza cerebral serán discutidos en Chaps. 6 y 10, respectivamente.
2.7 Muerte celular programada La muerte celular programada ("apoptosis") es un mecanismo
importante para determinar el tamaño y la forma de los nervios (Kerr et al. 1972 ; Wyllie et al. 1980
; Oppenheim 1991; Lo et al. 1995 ; Haydar et al. 1999 ). La apoptosis puede dividirse en cuatro fases
(Kerr et al. 1972, 1995 ; Clarke 1990; Oppenheim 1991 ): (1) activación del programa de muerte
celular por desencadenantes apoptósicos como la privación o el trófico apoyo, que ocurre cuando
demasiadas neuronas intentan inervar una población objetivo, los objetivos equivocados son
inervados o si la inervación entrante es inadecuada; (2) metabólica como la disminución de la
absorción de glucosa y la reducción de los niveles de síntesis de proteínas y ARN; (3) estos cambios
parecen irreversibles y la célula alcanza el punto de 'no return', caracterizado por cambios
morfológicos estereotípicos en la célula 4) la fase de ejecución, caracterizada por la lisis de la celda.
Eliminación de células apoptóticas por células adyacentes o los macrófagos tiene lugar en un
período relativamente corto sin invocando una respuesta inflamatoria del tejido circundante como
ocurre durante la necrosis (Kerr et al. 1972 ; Wyllie et al. 1980 ). Las diferencias entre la apoptosis y
la necrosis de una se muestran en la Fig. 2.41. Homólogos de la muerte celular en el nematodo C.
elegans tienen funciones análogas en la apoptosis en el cerebro de los vertebrados en desarrollo
(Wyllie 1997; Huppertz et al. 1999 ; Kuan et al. 2000 ). Durante el desarrollo de un hermafrodita de
C. elegans, 131 de 1,090 las células sufren muerte celular programada en un linaje específico y sobre
todo de manera autónoma celular (Sulston y Horvitz 1977; Ellis y Horvitz 1986; Yuan y Horvitz 1990;
Ellis et al. 1991 ). Un gran número de genes de muerte celular ("ced") tienen (Metzstein et al. 1998).
Homólogos estructurales de los genes implicados en la fase de ejecución de la célula muerte en C.
elegans ha sido identificada en mamíferos. El los homólogos mamíferos de ced3 constituyen una
gran familia de proteasas específicas de aspartato que contienen cisteína, llamadas caspasas
(Salvesen y Dixit 1997 ; Wyllie 1997 ; Thornberry y Lazebnik 1998 ; Boonstra e Isacson 1999 ). Una
vez activado, las caspasas rompen otras caspasas y varias células los sustratos, lo que conduce a los
cambios ultraestructurales que caracterizan a la apoptosis (Jacobson et al. 1996, 1997; Salvesen y
Dixit 1997 ; Wyllie 1997 ; Fig. 2.42 ). Mutantes nulos de Casp3 (CPP32) y Casp9 mostraron defectos
severos en el sistema nervioso. (Kuida et al. 1996, 1998; Hakem et al. 1998). Por prevenir la muerte
normal de las células apoptóticas seleccionadas en las primeras etapas de la enfermedad. linaje de
células progenitoras del cerebro anterior, la eliminación de la caspasa causa una aumento de las
células fundadoras del cerebro anterior. En caspasa-3 defi ciente ratones, todo el cerebro es más
grande, con células hiperplásicas y ectópicas masas en la corteza cerebral, el cerebelo, el estrato y
el hipocampo (Kuida et al. 1996). En lugar de una cerebro liso, el aumento de las células fundadoras
del cerebro anterior conduce a una gran expansión de la pared cerebral y un cerebro enrevesado
de mayor superficie (Kuida et al. 1996 ; Haydar et al. 1999 ). Los ratones Defi cientes Caspase-3
tienen una alta letalidad prenatal y no son fértiles. La mayoría de los ratones defi cientes de la caspa
9 mueren perinatalmente con un cerebro marcadamente agrandado y malformado, más grave en
la corteza cerebral como resultado de la reducción de la apoptosis durante el desarrollo (Kuida et
al. 1998). El Jnk1 y Jnk2 también son necesarias para las especificaciones regionales. c durante el
desarrollo temprano del cerebro (Kuan et al. 1999 , 2000 ). Se observó por primera vez la muerte
neuronal durante el desarrollo normal. por Vogt ( 1842) quien reportó muerte celular en el
notocordio y cartílago adyacente de sapos metamorfoseantes (Clarke y Clarke 1996). Ernst ( 1926)
fue uno de los primeros en reconocer que la sobreproducción de neuronas fue seguida por la muerte
de un de neuronas en muchas regiones del sistema nervioso. sistema de vertebrados. Sugirió tres
tipos principales de muerte celular durante el desarrollo normal: la primera vez que se produce
durante la regresión de los órganos vestigiales como el pronófromo y mesonefros; el segundo ocurre
durante la cavitación, plegamiento o fusión de un órgano anágono como el neuronal placa y tubo
neural; el tercero ocurre como parte del proceso de remodelación de tejidos como cartílagos,
huesos y varios grupos celulares en el SNC. Glücksmann ( 1940, 1951) introdujo los términos
filogenética, morfogenética e histogénica muerte celular para los tipos de Ernst. Hughes ( 1961),
Prestige ( 1965) y Cowan y Wenger ( 1968) mostraron que el número de de neuronas producidas
(motoneuronas, células ganglionares espinales y células ganglionares cilíndricas, respectivamente)
se ajusta a las tamaño de los blancos como resultado de interacciones tróficas recíprocas entre los
nervios y sus campos de inervación periféricos. Celda la muerte fue detectada inicialmente por una
tinción histológica clásica técnicas. Nuevas técnicas sensibles como el terminal deoxinucleótido
mediado por transferasa dUTP-biotina nick método de etiquetado final (TUNEL) (Gavrieli et al. 1992)
y como la aneja V (van den Eijnde et al. 1997, 1999). mejoró mucho el estudio de la apoptosis. La
degeneración programada de las células de Rohon-Beard es un ejemplo de muerte celular
filogenética. Las células de Rohon-Beard son derivada de la cresta neural y formar un primario
transitorio sistema sensorial que une el ectodermo con el tubo neural en embriones de peces y
anfibios. Ellos degeneran como su lugar es tomada por los ganglios de la raíz dorsal de la columna
vertebral (Beard 1896 ; Hughes 1957; Lamborghini 1987 ). Durante la metamorfosis de los insectos,
la muerte celular filogenética se produce en neuronas como las siguientes inervación de la
musculatura larvaria (Bate 1976). Morfogenética la muerte celular ocurre en muchas estructuras en
desarrollo tales como miembros, la cara, y en muchas partes del desarrollo nervioso sistema durante
la cavitación, fusión, plegado y doblado de como la placa y el tubo neural y durante el proceso de la
formación de las vesículas ópticas y óticas. Celda programada la muerte juega un papel esencial en
la escultura de partes del cuerpo como la cara y la formación de los dígitos (Vermeij- Keers 1972 ;
Mori et al. 1994, 1995 ; Kimura y Shiota 1996 ; van den Eijnde et al. 1997 ; van den Eijnde 1999 ).
Caspasa inhibidores bloquean la formación de dígitos (Jacobson et al. 1996, 1997). De manera
similar, la muerte celular programada está involucrada en el ahuecamiento estructuras sólidas para
crear luminarias para el nasolagrimal, parótidas y otros conductos glandulares (van den Eijnde et al.
1997; van den Eijnde 1999). La muerte de las células histogenéticas ocurre durante la histogénesis
y la remodelación de los tejidos. Este es el tipo común de muerte celular durante el desarrollo del
sistema nervioso. Hay varios mecanismos que se sabe que causan la muerte neuronal histogénica
(Clarke 1990; Jacobson 1991). Muerte celular durante el tratamiento normal se ha demostrado el
desarrollo del sistema nervioso de los vertebrados para muchos lugares, desde el ciliario, hasta el
simpático, ganglios espinales y craneales, a través de motoneuronas para la corteza cerebral. La
apoptosis generalizada se presenta en los casos de apoptosis proliferativa y postmitóticas de la
corteza cerebral fetal y tálamo de roedores (Spreafi co et al. 1995 ; Blaschke et al. 1996, 1998 ;
Thomaidou et al. 1997 ) y el ganglios basales (Itoh et al. 2001). Apoptosis en el cerebro la corteza
puede estar asociada con la proliferación neuronal y puede estar relacionado con la selección del
fenotipo de la expansión clonal neuronas y la iniciación de la generación de neuronas postmitóticas
(Blaschke et al. 1996, 1998). Además, puede servir para Elimina las células portadoras de mutaciones
y/o ayuda a regular las células (Thomaidou et al. 1997).