Timo
Timo
Timo
2013;29 (4):349-358
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Dra. Vianed Marsán Suárez, Lic. Lázaro O del Valle Pérez, DraC. Consuelo
Macías Abraham
RESUMEN
ABSTRACT
Thymus is a primary organ located in the antesuperior area of the torax. It is the
principal place of differentiation and maduration of T cells. In this review present
aspects of the embriology, histology and thymic function are detailed, as well as its
role in the generation of different kinds of thymic cells; its differentiation to mature
cells and of regulator T cells has a crucial role in tolerance induction. Moreover,
thymic involution during of immunosenescence process is shown.
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INTRODUCCIÓN
EMBRIOLOGÍA
En la séptima semana, cada primordio tímico migra de manera caudal y medial, desde
el ángulo de la mandíbula hasta el mediastino anterosuperior, formando una
estructura tubular llamada tracto o ductus timofaríngeo. Este tracto comienza en el
seno piriforme, perfora la membrana tirohioidea y emerge entre la arteria carótida
común y el nervio vago. Cursa posterior al nervio glosofaríngeo y lateral a la glándula
tiroides y entra al mediastino.5
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El timo crece rápidamente y alcanza un gran peso antes del nacimiento, en relación
con el peso corporal. Está ubicado en la parte superior del mediastino anterior y se
apoya sobre el pericardio, al nivel del nacimiento de los grandes vasos. 5
HISTOLOGÍA
Se han descrito dos modelos de desarrollo de las células epiteliales tímicas. El primero
se refiere a que células progenitoras endodérmicas dan origen a una célula
progenitora tímica o «stem cell» y que ésta, a su vez, origina dos células progenitoras
epiteliales: cortical y medular, respectivamente, que dan lugar a estos dos tipos
celulares epiteliales. El segundo modelo propone que la célula progenitora
endodérmica origina directamente a los progenitores epiteliales cortical y medular. 10
(Figura 1).
En este proceso de organogénesis del timo participan diferentes genes que codifican
para factores transcripcionales, entre ellos: Hoxa3, Pax1, Pax9, Eya1 y Foxn1.
Estos productos génicos son indispensables para desencadenar una cascada de
eventos que incluyen: iniciación, posición, crecimiento, separación y diferenciación del
tejido tímico. 8-10
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El timo es el principal sitio de maduración de las células T. Esta función se definió por
el hecho de que algunas deficiencias inmunológicas en el humano estaban asociadas a
su ausencia o a su escaso desarrollo. Experimentos realizados en ratones neonatos a
los cuales se les extirpó el timo, demostraron la ausencia de células T maduras. 9,10
Las células T se originan a partir de una célula madre pluripotencial derivada de la MO,
que migra al timo y una vez allí, atraviesa por diferentes estados de diferenciación.
Las células epiteliales y mesenquimales tímicas, los macrófagos y las células dendríticas
proveen a los timocitos de los estímulos necesarios para su atracción, proliferación,
expansión, migración, diferenciación y maduración. Las células estromales tímicas, que
incluyen a las epiteliales, secretan citocinas, entre ellas, interleucina-7 (IL-7), que
estimulan la proliferación de las células T inmaduras. 9-11
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Dos tipos de receptores de quimocinas CCR7 y CCR9, realizan una importante función
en el asentamiento de progenitores en el timo, CCR7 y su ligando CCL25, que son
expresados tempranamente en el estroma tímico. Los defectos en la expresión de la
molécula CCR9 fueron encontrados en el ratón Rag-/-, donde existe una pobre
reconstitución del timo. Se demostró que CCR9 emite señales indispensables para
aumentar la afinidad de la expresión de otras moléculas que median el arresto celular
al endotelio. 11-13
Dos tipos de moléculas producidas por las células tímicas no linfoides son también
muy importantes para la proliferación y maduración de los timocitos: las moléculas
del sistema principal de histocompatibilidad (SPH) y las citosinas. 14
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En el timo tienen lugar dos importantes eventos de selección: positiva y negativa.
La selección positiva es el proceso en el cual los timocitos cuyos RCT que se unen con
una baja afinidad a las moléculas del SPH expresadas sobre las células epiteliales, son
rescatadas de la muerte celular programada y estimuladas a sobrevivir. Aquellos
timocitos con RCT que no reconocen a la molécula del SPH propia, mueren por
apoptosis. 16,17
La selección negativa es el proceso en el cual los timocitos cuyos RCT reconocen con
alta afinidad el complejo SPH-péptido propio, son delecionados y programados a
morir. De esta manera, se elimina el desarrollo de células T potencialmente
autorreactivas contra antígenos propios que se encuentran en altas concentraciones
en el timo. Este proceso es denominado deleción clonal y da lugar a la tolerancia
central. 15-17
Las células T con RCT ãæ no reconocen péptidos asociados a las moléculas del SPH y
sí pequeñas moléculas fosforiladas o lipídicas que pueden estar presentadas por
moléculas del SPH de clase I no clásicas, comúnmente encontradas en micobacterias
y otros microbios. Otros clones reconocen proteínas o antígenos no proteicos que no
requieren procesamiento por parte de las células presentadoras de antígeno para su
posterior presentación. La diversidad limitada de las células T ãæ en muchos tejidos
sugiere que los ligandos de estos RCT son invariantes y conservados.14,18
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Los análisis hechos sobre células T vírgenes de la periferia, expandidas con TSLP-CD,
muestran que a diferencia de los timocitos, las células periféricas no se diferencian a
un fenotipo regulador CD4+ CD25+ Foxp3+, lo cual indica la importancia del
microambiente tímico en esta diferenciación celular. 20-24
Ambos subtipos de células T reguladoras ejercen una fuerte actividad supresora sobre
la población de células Th1 y menor sobre la Th2. Estas células son responsables de
mantener la tolerancia a lo propio y prevenir desórdenes autoinmunes. 19-22
INVOLUCIÓN TÍMICA
Se han descrito diversos cambios asociados con la involución tímica. Entre los más
estudiados, se encuentra: la reducción en el número total de linfocitos T vírgenes que
expresan el fenotipo CD45RA+, CD62L+ CD27+, CD28+ y CD11a+, por disminución
en la timopoyesis; y el incremento en el número de linfocitos T de memoria, como
una consecuencia de la experiencia inmunológica que se adquiere durante la vida.
El efecto de una reducción de linfocitos T vírgenes en sangre periférica es el
empobrecimiento en el repertorio total de linfocitos T, lo cual puede llevar a una
limitada respuesta hacia los nuevos antígenos. 27
Las células que recién emigran del timo, pueden ser identificadas por la presencia de
pequeños fragmentos de ADN que permanecen durante el reordenamiento del RCT,
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