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    Clase de Quimica Medicinal - Profármacos

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    Este documento trata sobre los profármacos, que son compuestos que requieren ser transformados dentro del organismo para manifestar su efecto. Explica los conceptos de profármaco y bioprecursor, así como los diferentes tipos de profármacos según el grupo funcional modificado, como ésteres, carbonatos, carbamatos y derivados de oxima. También describe las características ideales de un profármaco y los procedimientos para su construcción sobre ácidos carboxílicos, alcoholes, péptidos y otros grupos.

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    Este documento trata sobre los profármacos, que son compuestos que requieren ser transformados dentro del organismo para manifestar su efecto. Explica los conceptos de profármaco y bioprecursor, así como los diferentes tipos de profármacos según el grupo funcional modificado, como ésteres, carbonatos, carbamatos y derivados de oxima. También describe las características ideales de un profármaco y los procedimientos para su construcción sobre ácidos carboxílicos, alcoholes, péptidos y otros grupos.

    Descripción original:

    profarmacos

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    Este documento trata sobre los profármacos, que son compuestos que requieren ser transformados dentro del organismo para manifestar su efecto. Explica los conceptos de profármaco y bioprecursor, así como los diferentes tipos de profármacos según el grupo funcional modificado, como ésteres, carbonatos, carbamatos y derivados de oxima. También describe las características ideales de un profármaco y los procedimientos para su construcción sobre ácidos carboxílicos, alcoholes, péptidos y otros grupos.

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    PROFÁRMACOS

    1. Introducción
    2. Concepto de Profármaco
    3. Procedimientos para la construcción de Profármacos sobre distintos grupos funcionales
    4. Manipulación estructural orientada a resolver problemas de formulación farmacéutica
    5. Modulación del paso a través de membranas biológicas
    6. Distribución selectiva de fármacos

    INTRODUCCIÓN

    El objetivo fundamental del diseño de fármacos no es únicamente la búsqueda de moléculas


    con la actividad biológica máxima.

    Hayquetenerencuentaque,dentrodeunaseriedecompuestos,elóptimonoesnecesariamenteeldemayor
    actividad,sinoelquepresentaunmayorINDICETERAPÉUTICO(IT).
    EsteITesunamedidacuantitativadelarelaciónentreactividadytoxicidad

    Latoxicidaddeunfármacoestáíntimamenterelacionadaconsucapacidaddealcanzarselectivamen
    tesulugardeacción,puesenesecasosepuedenadministrardosisinferiores.
    Latoxicidaddeunfármacotambiénestárelacionadaconsumetabolismo,comosehavistoentemasanter
    iores.
    Existenademásotrosproblemasdeíndolegalénico,farmacocinéticoy/otoxicológicoquepuedenimpe
    direnlaprácticaelempleodeuncompuestodealtaactividad:
    Problemasrelacionadosconlaformulaciónfarmacéuticaylaadministración
    -
    Escasahidrosolubi
    lidad
    Escasaestabilidadinvitro
    Problemasenlaadministración,inyeccióndolorosa,olorosabordesagradable.

    Problemasrelacionadosconlaetapafarmacocinética:
    Problemasenelpasoatravésdelasmembranasbiológicas,absorciónydistribución.
    Inespecificidadenladistribución
    Inactivaciónmetabólicaantesdealcanzarsitiodeacción
    Accióndemasiadobreve
    Toxicidadderivadadelmetabolismo

    7.1.-INTRODUCCIÓN
    Estosproblemasdebensersuperadosparapoderdisponerdeunfármacoadecuado.
    Existendiferentesmétodosparallevarloacabo:
    Físicos
    Biológicos
    Químicos:Sintetizarunanálogoquenoplanteeestosproblemas
    EMPLEODEPROFÁRMACOS

    CONCEPTO DE PROFÁRMACO
    PROFÁRMACO:COMPUESTOQUEREQUIERESERTRANSFORMADODENTRODELORGANISMOP
    ORUNPROCESOQUÍMICOOENZIMÁTICOPARAQUESEMANIFIESTESUEFECTO.
    Sinónimos:fármacoslatentesoderivadosbiorreversibles
    CLASIF
    ICACIÓ
    N:
    PROFÁRMACOSCONUNGRUPOTRANSPORTADOR

    B)BIOPRECURSORES

    PROFÁRMACOSCONUNGRUPOTRANSPORTADOR:laestructuradelfármacooriginalsemodificaporl
    aincorporacióndeungrupoG,sintetizandounanuevaestructuraF-
    GquecarecedeactividaddeFysetransformaenelorganismooriginandodenuevoelFgeneralmenteatravésdeunar
    eaccióndehidrólisisenzimática.

    Ejemplo:Dipivaloiladrenalina(profármaco)yAdrenalina()Fármaco

    B)BIOPRECURSOR:estecompuestopresentaunaestructuradiferentealaactiva,transformándoseenéstaatr
    avésdeunprocesogeneralmentenohidrolíticoyavecescomplejo.

    Ejemplo:CLOROGUANIDA(Bioprecursor)yCICLOGUANILO(Fármacoactivo,antimalárico)

    CARACTERÍSTICAS DE UN PROFÁRMACO IDEAL:


    1.Launióndelfármacoconelgrupomoduladordebesercovalente
    2.Subioactivacióndebesermásrápidaqueotrasposiblesreaccionesmetabólicasyquesueliminación
    3.Nielprofármaco,nielgrupomodulador,unavezliberados,debensertóxicos,nidarlugarametabolitostóxicos.P
    uestoquelamayorpartedelosefectostóxicosderivadosdelmetabolismosedebenalasreaccionesoxidativas,espref
    eriblequelabioactivacióndelosprofármacosseahidrolítica.

    PROCEDIMIENTOPARALACONSTITUCIÓNDEPROFÁRMACOSSOBREDISTINTOSGRUPOS
    FUNCIONALES:

    PROFÁRMACOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS


    7.3.1.A) ÉSTERES
    􀂾Laampliadistribucióndelasesterasasenelorganismohacequelosésteresseanlosprofármacosmáscomunespa
    ralosfármacosconestructuradeácidoscarboxílicos.

    􀂾Laprincipallimitacióndeestemétodosedebealaexcesivaestabilidadinvivodealgunosésterescuyogrupocarbo
    niloesinaccesiblealcentroactivodelaesterasapormotivosdeimpedimentoestérico.

    EsteproblemaseharesueltoatravésdelapreparacióndeACILOXIMETILÉSTERESenlosqueelgrupoésterext
    remoesmásfacilmenteaccesiblealcentroactivodelaesterasa.Lahidrólisisdeestosaciloximetilésteresconducea
    HIDROXIMETILÉSTERESquimicamenteinestablesquepierdenformaldehidopararegenerarelfármaco.

    7.3.1.B) CARBONATOS CÍCLICOS


    7.3.1.-PROFÁRMACOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOSc
    Otro tipo de Profármacos de ácidos carboxílicos son losCARBONATOS CÍCLICOS del tipo 2-OXO-1,3-
    DIOXOL-4-ILO

    PROFÁRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOLES


    7.3.2.-PROFÁRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES y TIOLES
    7.3.2.A)ÉSTERES:mismaestrategiaqueparalosácidoscarboxílicos.Loséteresordinariosnosonprofármacos
    adecuadosdeloshidroxiderivadosporquesudesalquilaciónnoeslobastanterápida.PorellosehanutilizadoACIL
    OXIMETILÉTERESóTIOÉTERES,basandoseenlainestabilidadquímicadeloshidroximetilderivadosquer
    esultandelataqueporesterasas.
    .B)CARBAMATOS(FENOLES):debidoalabuenaestabilidaddeloxígenoaromáticodelosfenolescomogrupo
    ssalienteenestecasosepuedeutilizaruntipodeésteresdemenorreactividad,LOSCARBAMATOS.Entreellosso
    ninteresanteslosderivadosdeIMIDAZOLqueliberanalfármacocorrespondienteenunprocesonoenzimático.

    7.3.2.C)TIOLES:seempleanprofármacossimilares(TIOÉSTERESyACILOXIMETILTIOÉTERES).
    􀂾AdemássehandesarrolladoprofármacosconestructuradeDISULFUROteniendoencuentalafacilidadconla
    queéstossereducenenelorganismoconlaintervencióndelglutatión(mismaestrategiaqueparalosácidoscarboxíl
    icos).

    PROFÁRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y OTROS COMPUESTOS CON GRUPOS NH ÁCIDOS.

    􀂾BASEDEMANNICH:elprocedimientodebioactivaciónpresentaelmecanismoinversoaldelaformacióndel
    abasedeMannichynorequierelaintervencióndeunaenzima.

    􀂾BASEDEMANNICH:elprincipaldefectodeestosprofármacosessuinestabilidadin
    .Lavelocidaddedegradaciónaumentanotablementeporelaumentodelosefectosestéricosdelossustituyentesdel
    aaminayporelaumentodelaacidezdelcomponenteamídico,yaquesuponelaestabilizacióndelgruposalienteR-
    CO-NH-vitro

    􀂾N-
    HIDROXIMETILDERIVADOS:Obtenidosporcondensacióndirectadelaamidaconformaldhido.Sondema
    nerageneralinadecuadosparaamidasporquesubioactivacióneslenta.

    􀂾N-
    HIDROXIMETILDERIVADOS:Noobstante,estetipodeactivaciónsíesadecuadaparaloscompuestostipoim
    idayaquelavecindaddedosgruposcarbonilocontribuyeaestabilizarlacarganegativadelgruposalientedelareacci
    ón.Lareacciónsiguesiendonoenzimática.

    PROFÁRMACOS DE
    PÉPTIDOS:
    Lafácildegradacióndelosenlacespeptídicosenelaparatodigestivohaceimposiblesuusoporviaoral,loqueha
    motivadoeldesarrollodelospeptidomiméticosyporotraeldesarrollodePROFÁRMACOSRESISTENTESAL
    AHIDRÓLISIS.
    LaintroduccióndeungrupoN-
    HIDROXIALQUILMETIL,protegedelahidrólisisalgrupoafectadoyaladyacente,enelsegundocasopormotiv
    osestéricos.

    PROFÁRMACOSDEPÉPTIDOS:enpéptidoscuyoAAC-
    terminalestéenformadecarboxamida,puedeprepararseunderivadode4-
    IMIDAZOLIDINONAporreacciónconuncompuestocarbonílico.Estosderivadossehidrolizanespontaneament
    eapHfisiológico.

    A)AMIDAS:nosonengeneralbuenosprofármacosdebidoaquesehidrolizancondemasiadalentitud;sinembarg
    osielcompuestocarboxílicoesunaminoácidolahidrólisisseproduceaunavelocidadadecuadagraciasalaabund
    anciadepeptidasasenelorganismo.

    B) CARBAMATOS: Se activan por el ataque de ESTERASAS


    -CARBAMATOS DE FENOLES

    -ACILOXIMETILCARBAMATOS

    C) BASE DE MANNICH:

    C)PROFÁRMACOSDETIPOIMINA(ENAMINA)DEUNCOMPUESTOβ-
    DICARBONÍLICO:suestabilizaciónatravésdeunenlacedehidrógenointramolecularhacequese
    hidrolicenaunavelocidadadecuada

    C)PROFÁRMACOSDETIPOIMINA(ENAMINA)DEUNCOMPUESTOβ-DICARBONÍLICO:

    PROFÁRMACOS DE AMIDAS POR HIDRÓLISIS DISTAL: Generación de la amina por


    hidrólisis de la amida catalizada por un grupo hidroxilo presente en la propia molécula.
    Se introduce aquí el concepto de PROFÁRMACOS EN CASCADA.
    Ejemplo 1. amidas derivadas de ácidos 2-ariloximetil benzoicos
    Ejemplo2.DERIVADOSFENÓLICOSTIPO2sehidrolizanparadarloscompuestostipo3.En3lapresenciad
    egruposmetilopróximosfuerzaalamoléculaparadarunaconformaciónadecuadaparaunaciclaciónqueliberalaa
    minadeformacasiinstantánea.

    a)ENOLÉSTERES.Enaquellosfármacosquecontenganungrupocarboniloenolizableesposibleatraparlaform
    aenólicaporalquilaciónoacilación.Losenolésteresasíobtenidospuedenserútilescomoprofármacosdebidoa
    sufácilhidrólisis.x

    b)HETEROCICLOStipoAZOLIDINAS.Tambiénsehanempleadocomoprofármacosderivadosdelgrupoca
    rboniloconestructuradeoxazolidina(Z=O)ytiazolidina(Z=S).

    Otrosderivadoscomolosacetalescíclicospresentanunahidrólisismáslenta.
    􀂾7.3.5.c)OAXIMAS:LasOXIMASsehidrolizanlentamente,aunqueuntipoespecial,lasO-
    CARBOXIMETILOXIMASsehidrolizanconmayorfacilidaddebidoaunaasistenciaintramolecularporparte
    delgrupocarbonílico

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