Guia Parkinson

XXXXXXXXXXXXXXXX
COORDINADOR
José Matías Arbelo González
COMITÉ EDITORIAL
Hospital Insular Universitario de Gran Canaria. Las Palmas de Gran Canaria
Javier López del Val
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza
María del Carmen Durán
Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz
Gurutz Linazasoro Cristóbal
Inbiomed. San Sebastián
Advertencias
La medicina es un área en constante evolución. Se recomienda a
los lectores que contrasten la información y analicen los últimos
datos aportados por la industria fabricante de cada fármaco para
comprobar sus indicaciones, dosis recomendadas, efectos secundarios y
contraindicaciones. Los autores y editores no pueden asumir la completa
responsabilidad por actos médicos que pudieran estar relacionados
con los contenidos de esta obra.
Realización: LUZAN 5 HEALTH CONSULTING, S.A

Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14
28027 Madrid
e-mail: [email protected]
http://www.luzan5.es
Título original: Guías diagnósticas y terapéuticas de la Sociedad Española de

Neurología 2019. 4. Guía oficial de recomendaciones clínicas en la enfermedad
de Parkinson
© 2019, Sociedad Española de Neurología
ISBN: 978-84-17372-49-1. Depósito legal: M-9604-2019
Los contenidos expresados en cada uno de los capítulos reflejan la opinión de los
autores de cada uno de ellos. En ningún caso, los miembros del comité editorial,
la editorial o los patrocinadores de la obra han de compartir necesariamente el
contenido de cada uno de los capítulos, debiéndose remitir el lector a la bibliografía
original o a los autores de cada supuesto en caso de precisar información adicional
sobre lo publicado.
El titular del copyright se opone expresamente a cualquier utilización del contenido
de esta publicación sin su expresa autorización, lo que incluye la reproducción,
modificación, registro, copia, explotación, distribución, comunicación pública, trans-
formación, transmisión, envío, reutilización, publicación, tratamiento o cualquier otra
utilización total o parcial en cualquier modo, medio o formato de esta publicación.
La infracción de los derechos mencionados puede ser constitutiva de delito contra
la propiedad intelectual (artículos 270 y siguientes del Código Penal). Reservados
todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni
transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo
las fotocopias o las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacena-
miento de información, sin el permiso escrito de los titulares del copyright.
AUTORES
COORDINADOR COMITÉ ASESOR

José Matías Arbelo González Juan Andrés Burguera Hernández
Hospital Insular Universitario de Gran Canaria. Hospital Universitario La Fe. Valencia
Las Palmas de Gran Canaria
Alfonso Castro García
Hospital Clínico Universitario de Santiago de
COMITÉ EDITORIAL Compostela. Santiago de Compostela
José Matías Arbelo González José Chacón Peña

Hospital Insular Universitario de Gran Canaria. Hospital Infanta Luisa. Sevilla
Las Palmas de Gran Canaria
Jaime Kulisevsky Bojarski
Javier López del Val Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. CIBERNED. Barcelona
Zaragoza
Elena Lezcano García
María del Carmen Durán Herrera Hospital de Cruces. Baracaldo
Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz
José Obeso Inchausti
Gurutz Linazasoro Cristóbal Centro Integral de Neurociencias (CINAC).
Inbiomed. San Sebastián Hospital Puerta del Sur. CIBERNED. Madrid
Eduardo Tolosa Sarro

Profesor Emérito de Neurología. Universidad
de Barcelona
COORDINADORES DE CAPÍTULOS
Ernest Balaguer Martínez María Rosario Luquin Piudo
Hospital Universitari General de Catalunya. Hospital Universitario de Navarra. Pamplona
Barcelona
María José Martí Domènech
Víctor Manuel Campos Arillo Hospital Clínic. Barcelona
Hospital Vithas Xanit Internacional. Málaga
Juan Carlos Martínez Castrillo
María José Catalán Alonso Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
Hospital Clínico San Carlos. Madrid
Pablo Martínez Martín
Pedro José García Ruiz Centro Nacional de Epidemiología. Instituto
Hospital Universitario Fundación Jiménez de Salud Carlos III. CIBERNED. Madrid
Díaz. CIBERNED. Madrid
Adolfo Mínguez Castellanos
Francisco Grandas Pérez Hospital Universitario Virgen de las Nieves.
Hospital Universitario Gregorio Marañón. Granada
Madrid
-3-
Pablo Mir Rivera Francesc Valldeoriola Serra
Hospital Universitario Virgen del Rocío. Hospital Clínic. Barcelona
CIBERNED. Sevilla
Lydia Vela Desojo
María Cruz Rodríguez Oroz Hospital Universitario Fundación Alcorcón.
Hospital Universitario Donostia. San Sebastián Alcorcón
Renée Ribacoba Montero Francisco Vivancos Matellano

Centro Neurofunción. Gijón Hospital Universitario La Paz. Madrid
Julia Vaamonde Gamo Rosa Yáñez Baña

Hospital General Universitario de Ciudad Hospital Universitario de Ourense. Orense
Real. Ciudad Real
AUTORES
Araceli Alonso Cánovas Yaroslau Compta
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid Hospital Clínic. Barcelona
Javier Arbizu Lostao Esther Cubo Delgado

Clínica Universidad de Navarra. Pamplona Hospital Universitario de Burgos. Burgos
Begoña Ares Pensado Oriol de Fabregues Nebot

Hospital Clínico Universitario de Santiago de Hospital Universitario Vall d`Hebrón. Barcelona
Compostela. Santiago de Compostela
Carles Gaig Ventura
Iciar Avilés Olmos Hospital Clínic. Barcelona
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
Juan García Caldentey
Àngels Bayés Rusiñol Hospital Quirónsalud Palmaplanas. Mallorca
Centro Médico Teknon. Barcelona
Rocío García Ramos
Elena Bellosta Diago Hospital Clínico San Carlos. Madrid
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
Zaragoza Pedro J. García Ruíz
Hospital Fundación Jiménez Díaz. Madrid
Alberto Bergareche Yarza
Hospital Universitario Donostia. San Sebastián Verónica Giménez de Béjar
Hospital General Universitario Santa Lucía.
Matilde Calopa Garriga Cartagena
Hospital Universitari de Bellvitge. Hospitalet
de Llobregat Juan Carlos Gómez Esteban
BioCruces Health Research Institute.
Fátima Carrillo García Baracaldo
Hospital Universitario Virgen de Rocío. Sevilla
Jon Infante Ceberio
Francisco Javier Carrillo Padilla Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.
Hospital Universitario de Canarias. Santa Cruz Santander
de Tenerife
-4-
Antonio Koukoulis Fernández Berta Pascual Sedano
Complejo Hospitalario Universitario de Vigo. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
Vigo CIBERNED. Barcelona
Mónica Kurtis Urra Ignacio Javier Posada Rodríguez

Hospital Ruber Internacional. Madrid Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
Inés Legarda Ramírez Víctor Manuel Puente Periz

Hospital Universitari Son Espases. Mallorca Hospital del Mar. Parc de Salut Mar. Barcelona
Lydia López Manzanares Carmen Rodríguez Blázquez

Hospital Universitario de La Princesa. Madrid Centro Nacional de Epidemiología. Instituto
de Salud Carlos III. CIBERNED. Madrid
Eva López Valdés
Hospital Clínico San Carlos. Madrid Ana Rojo Sebastián
Hospital Universitario Príncipe de Asturias.
Rocío Malo de Molina Alcalá de Henares
Hospital Insular Universitario de Gran Canaria.
Las Palmas de Gran Canaria Javier Ruiz Martínez
Hospital Universitario Donostia. San Sebastián
María José Martí Domènech
Hospital Clinic. Barcelona Diego Santos García
Hospital Arquitecto Marcide. Ferrol
Centro Nacional de Epidemiología. Instituto María Pilar Sanz Cartagena
de Salud Carlos III. CIBERNED. Madrid Hospital de Mataró. Mataró
Irene Martínez Torres Ángel Sesar Ignacio

Hospital Universitario La Fe. Valencia Complejo Hospitalario Universitario de
Santiago. Santiago de Compostela
Marina Mata Álvarez-Santullano
Hospital Universitario Infanta Sofía. Madrid Julia Vaamonde Gamo
Hospital General Universitario de Ciudad
Ossama Morsi Hassan Real. Ciudad Real
Hospital Clínico Universitario Virgen de la
Arrixaca. Murcia Caridad Valero Merino
Hospital Arnau de Vilanova. Valencia
Javier Pagonabarraga Mora
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
CIBERNED. Barcelona
-5-
PRÓLOGO
Cuando el coordinador de la Guía oficial de práctica clínica en la enfermedad de

Parkinson 2016, el Dr. José Matías Arbelo González, me pidió que escribiese unas
palabras como prólogo de la misma, acepté de inmediato, con placer; pero ha sido
cuando he visto el contenido y formato de estas guías cuando realmente he podido
comprobar el esfuerzo tan importante al que debía referirme.
Se trata de un trabajo colaborativo muy bien estructurado, e importante, en el que

han participado numerosos neurólogos, en total 64, ya sea como coeditores, como
comité asesor, como coordinadores o como autores.
La guía va precedida de una introducción a cargo del Dr. Arbelo en la que se pone
de relieve la necesidad de este proyecto, dados los cambios tan notables ocurridos
en el conocimiento de la enfermedad de Parkinson en los últimos años, que abarcan
todos los aspectos, desde la epidemiología, la genética, la patogenia, la anatomía
patológica, la clínica y el diagnóstico, hasta el tratamiento.
En todo momento se mantiene la prioridad de la toma de decisiones basada en

pruebas, buscándose siempre las mejores evidencias, para intentar mejorar tanto
el diagnóstico como el tratamiento, y reducir con ello la variabilidad clínica, contri-
buyendo al tratamiento cada vez más personalizado de las personas afectas por la
enfermedad de Parkinson.
Destacable es, por primera vez, la inclusión de una mayoría de autores jóvenes
y, aunque no debiera ser noticia, la gran participación femenina, representando
ambas inclusiones los cambios que se están produciendo en la Sociedad Española
de Neurología.
Y aunque la colaboración con la industria farmacéutica es necesaria y útil, en la

mayoría de las actividades que realizamos los neurólogos a veces se precisa una
independencia nítida para evitar sesgos, lo que ha ocurrido en la realización de estas
guías de forma encomiable.
Quisiera asegurar a los posibles lectores que indudablemente se beneficiarán de su

lectura, dada la calidad de los participantes y de la información contenida en la guía.
Pero también deseo dejar constancia, en este breve prólogo, que la guía va dirigida
de forma muy especial a los pacientes, que son a quienes se dedican todos los
esfuerzos que realizan los miembros de nuestra Sociedad, tal como destaca el coor-
dinador de la obra cuando se refiere al alcance de la misma.
-7-
Por todo ello, desde la Junta Directiva de la Sociedad Española de Neurología no
podemos más que felicitar a todos los que han participado en la confección de esta
guía, y darles las gracias por el notable esfuerzo realizado, del que se beneficiarán no
solo los profesionales sanitarios sino también los pacientes y sus familiares.
Dr. Óscar Fernández

Presidente de la Sociedad Española de Neurología
-8-
INTRODUCCIÓN
Las alteraciones motoras siguen siendo síntomas guías para el diagnóstico de la enfer-
medad de Parkinson (EP), pero se puede afirmar que el avance en el conocimiento de
la enfermedad ha variado notablemente en los últimos 15 años. Fundamentalmente
destacaría el mejor conocimiento sintomático de los signos no motores, el desarrollo
de la genética, el importante cambio producido por la estimulación cerebral profunda
en el control de complicaciones motoras y su contribución al mejor conocimiento
fisiopatológico de los circuitos a nivel de ganglios basales, y el desarrollo de biomarca-
dores, aún en fase de investigación, para el diagnóstico en la fase premotora de la EP.
La EP es un proceso crónico y progresivo provocado no solo por la degeneración

neuronal de la sustancia negra, lo que conlleva una disminución en los niveles de
dopamina y la consiguiente aparición de los clásicos síntomas motores. Se ha puesto
de relieve que la neurodegeneración comienza antes de que se manifiesten tales
síntomas, por lo que adquiere especial relieve el conocimiento sobre las manifes-
taciones no motoras de la enfermedad debido a una afectación multisistema tanto
a nivel del sistema nervioso central como periférico, mediante un mecanismo de
expansión entre regiones interconectadas. Así pues, se verán implicados diferen-
tes sustratos patológicos que producirán cambios en múltiples neurotransmisores
dando lugar al desarrollo de una gran variabilidad de síntomas que, hasta no hace
muchos años, eran desconocidos y que pueden preceder a la sintomatología típica
de la enfermedad o acompañarla. En consecuencia se desarrollarán diferentes feno-
tipos de enfermedad con una respuesta terapéutica y un pronóstico diferenciado.
La etiología sigue siendo desconocida y multifactorial. La prevalencia es aproximada-

mente de un 0,3 % en la población general, llega al 2 % en mayores de 60 años y es
superior al 4 % en mayores de 80, con una incidencia de 8-18/100.000 personas/año.
Algunos estudios señalan mayor prevalencia en varones y otras posibles diferencias
entre razas, aunque estos datos están pendientes de confirmar. Por lo tanto, la edad es
un importante factor de riego para su desarrollo. Otro aspecto de interés son los facto-
res genéticos, sobre todo en aquellos que debutan con la enfermedad por debajo de
los 45 años y que presentan historia familiar. Han pasado 20 años desde la descrip-
ción de la primera mutación genética relacionada con la enfermedad (a-sinucleína);
desde entonces han sido descritas 22 mutaciones asociadas a la EP que pueden expli-
car hasta un 30 % de las formas familiares y un 5 % de las formas esporádicas.
El diagnóstico en la actualidad es exclusivamente clínico, y precisa de revisiones

periódicas para su confirmación y para descartar, con la aparición de síntomas atípi-
cos, la posibilidad de algún otro tipo de parkinsonismo degenerativo. En este sentido
adquiere cada vez mayor interés la investigación de biomarcadores que faciliten el
diagnóstico en fases precoces de la enfermedad.
-9-
Su tratamiento deberá ser sobre todo personificado, atendiendo a las situaciones
personales, familiares, laborales y sociales de cada paciente, y por otra parte, multi-
disciplinar, en el que deberán intervenir otros profesionales dependiendo de la pro-
gresión de la enfermedad. Un aspecto importante es conseguir homogeneizar bajo
el principio de equidad las diferentes alternativas terapéuticas que faciliten la mejor
recomendación basada en la evidencia científica.
Por último, la actual reedición viene justificada por la necesidad de realizar una
puesta al día (Update) en dos aspectos muy destacados y novedosos desde el punto
de vista neurofarmacológico y de la evidencia clínica que, sin duda, contribuyen en
dos sentidos: mejorar la calidad de vida de los pacientes, y en la confirmación de
eficacias terapéuticas en la práctica clínica diaria.
Alcance
Esta guía pretende ser un proyecto de directrices y recomendaciones sobre la EP

para mejorar la atención clínica y calidad de vida de los pacientes, enfocada en
función de la presentación de los diferentes problemas que se irán desarrollando a
lo largo de la evolución de la enfermedad, ofreciendo las mejores soluciones y alter-
nativas terapéuticas para los diferentes estadios, basándose en la mejor evidencia
publicada y contando con la implicación de expertos para el consenso.
Se ha desarrollado un temario de interés general orientado hacia los miembros del

Grupo de Estudio de Trastornos del Movimiento (GETM) de la Sociedad Española de
Neurología, neurólogos generales, residentes de Neurología, médicos de Atención
Primaria y en general profesionales de la salud, con la pretensión de que también
pueda ser relevante para el sistema público de salud.
Objetivos
Se han marcado los siguientes objetivos:
wE
stablecer el correcto diagnóstico e identificación de los problemas durante las
diferentes fases de la enfermedad.
wR
ecomendar el mejor manejo terapéutico en base a la mejor evidencia científica.
wA
yudar a tomar decisiones adecuadas.
Metodología
Para la elaboración de la guía se ha propuesto la mayor participación posible de miem-

bros del GETM, constituyéndose un grupo de trabajo con expertos en trastornos del
movimiento, que se ha organizado en tres grupos: grupo de autores de capítulos o de
diferentes apartados de capítulos, grupo de coordinadores de capítulos y comité asesor.
- 10 -
En la elaboración de los diferentes capítulos se han tenido en cuenta otras guías de
revisión terapéutica, diagnóstica y de niveles de evidencia, como se especifica más
adelante, pero siguiendo como principal referencia la metodología de la AAN:
wA
AN, American Academy of Neurology (2006): utilizan niveles de evidencia A
(establecida; requiere dos estudios clase I consistentes), B (probable; requiere
un estudio clase I o dos clase II consistentes), C (posible; requiere un estudio
clase II o dos clase III consistentes) y U (inadecuado o conflictivo) (Anexo II).
wN
ICE, National Institute for Health and Care Excellence (2006): utilizan niveles
de evidencia de 1 a 4 y grados de recomendación de A a E (Anexo II).
wS
IGN, Scottish Intercollegiate Guidelines Network (2010): utilizan niveles de
evidencia de 1 a 4 y grados de recomendación de A a E (Anexo II).
wE
FNS, European Federation of Neurological Societies (2013): utilizan A (esta-
blecida), B (probable), C (posible) y evidencia insuficiente para recomendación.
wC
anadian Guidelines on Parkinson´s Disease (2012): utilizan A (establecida), B
(probable), C (posible), D (opinión del experto o consenso), U (inadecuado o
conflictivo) y GPP (buena práctica clínica) (Anexo II).
wR
evisiones de ensayos clínicos, preferentemente publicados en los últimos 5
años, aunque también previos cuando han sido de especial interés (Cochrane).
En lo posible, se han excluido recomendaciones no basadas en ensayos clíni-
cos o en metaanálisis.
Conflicto de intereses
Para el desarrollo de esta guía se ha garantizado la total independencia financiera,

editorial y de distribución de las industrias farmacéuticas, que por lo tanto no han
tenido ninguna influencia en la creación y elaboración de los diferentes capítulos
que la componen.
Agradecimiento
Finalmente, quisiera dar las gracias sinceramente a todos los participantes: autores,
coordinadores, comité asesor y miembros de la Junta del GETM, por su implicación
y dedicación de forma desinteresada. La conclusión de este proyecto es el resultado
del gran esfuerzo realizado por todos ellos.

Coordinador del Grupo de Estudio de Trastornos del Movimiento
Sociedad Española de Neurología
- 11 -
ÍNDICE
PRÓLOGO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
PARTE PRIMERA. DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD

DE PARKINSON
CAPÍTULO 1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Diagnóstico clínico, test farmacológicos y diagnóstico diferencial
CAPÍTULO 2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
Diagnóstico por neuroimagen estructural. Neurosonografía.
Neuroimagen funcional
CAPÍTULO 3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
Diagnóstico por genética
CAPÍTULO 4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
Evaluación de la enfermedad
PARTE SEGUNDA. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

CAPÍTULO 5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
Neurofarmacología de la enfermedad de Parkinson. UPDATE 2018.
CAPÍTULO 6. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
Tratamiento de los síntomas motores en la fase primaria de la enfermedad
CAPÍTULO 7. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
Manejo y tratamiento de las primeras complicaciones motoras
con terapia convencional: fluctuaciones y discinesias. UPDATE 2018
CAPÍTULO 8. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
Manejo y tratamiento de las complicaciones no motoras
CAPÍTULO 9. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
Concepto de enfermedad de Parkinson avanzada. Tratamiento de las
complicaciones motoras no respondedoras al tratamiento convencional:
terapias de segunda línea. UPDATE 2018
CAPÍTULO 10. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199

Identificación y manejo de las complicaciones motoras refractarias
CAPÍTULO 11. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219

Urgencias y hospitalización
- 13 -
ANEXOS
Anexo I. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245
Algoritmo para el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson
Algoritmo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en fase inicial
Algoritmo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson avanzada:
terapias de segunda línea
Anexo II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249
Niveles de evidencia de diferentes guías consultadas
- 14 -
PARTE 1
DIAGNÓSTICO Y
EVALUACIÓN DE LA
ENFERMEDAD DE
PARKINSON
DIAGNÓSTICO CLÍNICO,
TEST FARMACOLÓGICOS
Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
COORDINADORAS
Julia Vaamonde Gamo y Rosa Yáñez Baña
AUTORES
1
Alberto Bergareche Yarza, Yaroslau Compta
y Diego Santos García
1. Diagnóstico clínico, TEST FARMACOLÓGICOS y diagnóstico diferencial
1. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Introducción
El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson (EP) sigue siendo clínico. En este

trabajo se revisan los diferentes criterios diagnósticos disponibles haciendo especial
énfasis en los nuevos criterios recientemente publicados por la Sociedad Internacio-
nal de enfermedad de Parkinson y Trastornos del Movimiento (Movement Disorder
Society, MDS) que revisan los criterios previos a la luz de los conocimientos actuales
sobre la enfermedad.
Diagnóstico de la enfermedad
El diagnóstico correcto de la EP es un requisito fundamental para el manejo del

paciente. Desde la descripción de la EP se han producido cambios muy importantes
tanto en aspectos clínicos, etiofisiopatológicos y terapéuticos como en el concepto
que tenemos sobre la enfermedad. Entendemos mejor las manifestaciones motoras
y el papel de su respuesta al tratamiento como parte de los criterios diagnósticos.
Tenemos una mayor claridad en las definiciones anatomopatológicas entendiendo
que la neurodegeneración comienza antes de que se manifiesten los síntomas
motores, y un mayor conocimiento sobre las manifestaciones no motoras y sobre el
papel que tienen los factores genéticos y epigenéticos en la etiofisiopatología de la
enfermedad. También se vislumbra un incipiente avance hacia el desarrollo de bio-
marcadores y de modelos animales más acordes con la fisiopatología de la enferme-
dad. Estos avances en el conocimiento nos han obligado a replantearnos aspectos
básicos como son la definición de la EP y sus criterios diagnósticos.
Es posible que en un futuro, y a medida que avance el conocimiento, podamos

disponer de marcadores diagnósticos bioquímicos, de neuroimagen anatómica o
métodos para detectar el depósito de a-sinucleína, pero actualmente el diagnóstico
de la EP sigue siendo fundamentalmente clínico, aunque hay pruebas complemen-
tarias que pueden realizarse ocasionalmente con objeto de resolver casos dudosos.
Obtener una certeza diagnóstica completa en vida es imposible. En los estudios

clinicopatológicos realizados en la década de los noventa se consiguió una confir-
mación diagnóstica por autopsia de entre el 75 % y el 95 % en pacientes diagnosti-
cados de EP por expertos1-4. La precisión diagnóstica varía considerablemente según
la duración de la enfermedad, la edad, la experiencia del médico y la evolución en
nuestra comprensión de la EP (estudios más recientes muestran en general una
mayor precisión). Los errores en el diagnóstico pueden ser atribuibles a la falta de
reconocimiento de otras patologías neurodegenerativas, causas de parkinsonismo
secundario o de la ausencia de un auténtico parkinsonismo (por ejemplo, temblor
esencial, temblor distónico, etc.).
- 19 -
DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Hay varios conjuntos de criterios diagnósticos que se han creado y usado de forma
variable para el diagnóstico de la EP5-7. Desde la publicación de estos criterios, el cono-
cimiento ha avanzado y los conceptos de la enfermedad están cambiando, de forma
que algunos estudios sugieren que los clínicos experimentados pueden diagnosticar
la EP con mayor precisión que los criterios diagnósticos formales2. Por lo tanto, hasta
que los marcadores de diagnóstico definitivos y validados estén disponibles, la opi-
nión de expertos se mantendrá como la técnica de diagnóstico estándar en vida. En
este sentido se pronunció el EFNS/MDS-ES Scientist Panel on Parkinson’s disease and
other movement disorders8 recomendando el uso de los criterios validados del Banco
de Cerebros de la Sociedad de Enfermedad de Parkinson del Reino Unido (United King-
dom Parkinson’s Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria, UK-PDSBB)
para el diagnóstico clínico (nivel de evidencia B, según EFNS 20049) (Tabla I).
Recientemente, el grupo de trabajo de la MDS ha presentado tres documentos de

gran interés en lo que respecta al tema que ocupa este trabajo.
En el primero de ellos10 se revisa la definición de la EP y los aspectos críticos que la

determinan. En primer lugar, los nuevos hallazgos que desafían el papel central de la
patología clásica como árbitro del diagnóstico, en particular en lo que se refiere a los
casos de EP de causa genética sin depósito de sinucleína, la alta prevalencia de cuer-
pos de Lewy incidentales y en relación con los síntomas prodrómicos no motores de
la EP. En segundo lugar, el reconocimiento de que la demencia es frecuente en la EP
dificulta la distinción entre demencia por cuerpos de Lewy y la EP-demencia, lo que
va a favor de eliminar la demencia como un criterio de exclusión para el diagnóstico
de la EP. En tercer lugar, existe un creciente reconocimiento de la heterogeneidad
de la enfermedad, lo que sugiere que hay diferentes subtipos de EP que pueden ser
identificados tanto al inicio como a lo largo de la evolución de la enfermedad. En
cuarto lugar, el reconocimiento de la existencia de una EP prodrómica cuyo caracte-
rización permitiría el uso de estrategias neuroprotectoras cuando estuvieran disponi-
bles. De este trabajo se concluye la necesidad de crear nuevos criterios diagnósticos
tanto para la fase prodrómica como para la EP clínicamente manifiesta.
En el segundo de los trabajos11 se describen los criterios diagnósticos y la metodolo-

gía para el diagnóstico de la EP prodrómica. Se define como la fase de la enfermedad
en la que los síntomas secundarios a la neurodegeneración están presentes pero
el diagnóstico clínico de la EP no es todavía posible. Estos criterios se han desarro-
llado con el objetivo de ayudar a la investigación en este campo. El modelo se basa
en un cálculo de probabilidad de sufrir una EP prodrómica tomando como base la
edad y añadiendo información sobre factores de riesgo ambientales, genéticos y el
resultado de una serie de pruebas farmacológicas diseñadas para síntomas motores
y no motores así como el resultado de pruebas complementarias (PET-SPECT, TC
dóppler, etc.). Estos criterios aquí descritos suponen un primer paso y requerirán una
actualización permanente a medida que se tenga más información sobre esta fase.
- 20 -
Tabla I. Criterios diagnósticos del Banco de Cerebros de la Sociedad

de Enfermedad de Parkinson del Reino Unido (UK-PDSBB)
Paso 1. Diagnóstico de parkinsonismo

• Bradicinesia
• Y al menos uno de los siguientes:
− Rigidez muscular
− Temblor de reposo de 4-6 Hz
− Inestabilidad postural no causada por disfunción primaria visual, vestibular, cerebelosa
o propioceptiva
Paso 2. Hallazgos que excluyen la enfermedad de Parkinson como causa

del parkinsonismo
• Antecedentes de ictus repetidos y progresión del parkinsonismo
• Antecedentes de traumas craneales repetidos
• Antecedentes de encefalitis definida
• Crisis oculógiras
• Tratamiento con neurolépticos al inicio de los síntomas
• Más de un familiar afectado
• Remisión sostenida
• Unilateralidad sintomática estricta después de 3 años
• Parálisis supranuclear de la mirada
• Signos cerebelosos
• Disfunción autonómica precoz
• Demencia grave precoz con alteración de memoria, lenguaje y praxias
• Signo de Babinski
• Presencia de tumor o hidrocefalia comunicante en TC craneal
• Ausencia de respuesta a dosis elevadas de levodopa (excluyendo malabsorción)
• Exposición a MPTP
Paso 3. Hallazgos que apoyan el diagnóstico de enfermedad de Parkinson

(se requieren tres o más para el diagnóstico de enfermedad de Parkinson definitiva)
• Inicio unilateral
• Presencia de temblor de reposo
• Curso progresivo
• Síntomas de inicio asimétrico
• Respuesta excelente (70-100 %) a levodopa
• Corea grave inducida por levodopa
• Respuesta a levodopa mantenida durante 5 o más años
• Curso clínico de 10 años o más
• Hiposmia
• Alucinaciones visuales
MPTP: 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
- 21 -
En otro estudio recientemente publicado, Nalls et al.12 han desarrollado y testado

un algoritmo que tiene como objetivo distinguir, de entre los participantes en el
estudio, aquellos que sufren una EP de los controles sin depender de su sintomato-
logía motora. Para construir el modelo, los autores han utilizado datos referentes a
la función olfatoria, imagen, estimación del riesgo genético y datos demográficos. La
esperanza de los autores es que si tal algoritmo se aplicara a la población en gene-
ral podría ayudar a identificar a las personas que están en riesgo de padecer la EP,
aunque en un estudio con diseño de corte transversal, como es este, no se puede
confirmar esta hipótesis, por lo que sería necesario un seguimiento longitudinal.
Finalmente, en el tercer trabajo13 la MDS ha presentado sus Criterios diagnósticos

para la enfermedad de Parkinson (MDS-PD Criteria), creados fundamentalmente
para su uso en investigación aunque pueden también ser utilizados en el diagnós-
tico clínico. El objetivo es sistematizar el diagnóstico clínico de forma que pueda ser
reproducible en los diferentes centros y aplicable por aquellos clínicos con menor
experiencia en el diagnóstico de la EP. Las alteraciones motoras siguen siendo los
signos guía pero hay un incremento del peso de los trastornos no motores. En un
primer paso, y de forma similar a los criterios previamente utilizados, los criterios
de la MDS utilizan las alteraciones motoras (definidas como bradicinesia más tem-
blor de reposo o rigidez) como eje central del diagnóstico de parkinsonismo. En el
siguiente paso, y una vez documentada la existencia de parkinsonismo, la estrategia
de diagnóstico de la EP se basa en confirmar la existencia o ausencia de criterios de
exclusión y de “banderas rojas”, además de confirmar la existencia de otros criterios
positivos adicionales que sirven de apoyo y aumentan la confianza a la hora de rea-
lizar el diagnóstico. Está en marcha un estudio de validación frente al “patrón oro”
actual del diagnóstico clínico.
Criterios diagnósticos para la enfermedad de Parkinson de la International

Movement Disorder Society (MDS-PD Criteria)
En la creación de los criterios de diagnóstico existe un conflicto inherente entre sen-

sibilidad y especificidad. La importancia relativa de falsos negativos frente a los falsos
positivos varía de acuerdo a la finalidad para la que se aplican los criterios. Para este
particular se han conservado elementos que han probado ser útiles en los criterios
diagnósticos previamente utilizados y se han omitido aspectos que no pueden ser
justificados de acuerdo con los conocimientos actuales.
Los Criterios MDS-PD incluyen dos niveles distintos de certeza:
wE
P clínicamente establecida. Su objetivo es maximizar la especificidad. La gran
mayoría (es decir, al menos el 90 %) de los sujetos que cumplan estos criterios
tendrá una EP. Se presume que muchos casos de EP verdaderos no cumplirán
con este nivel de certeza.
- 22 -
wE
P clínicamente probable. Su objetivo es obtener un equilibrio entre sensibili-
dad y especificidad. Un 80 % de los pacientes diagnosticados como EP probable
tendrán EP y además se podrán identificar un 80 % de todos los casos.
Otras características clave para la valoración de los criterios diagnósticos son las
siguientes:
wC aracterísticas negativas y positivas. Las primeras son aquellas que van en

contra del diagnóstico (bien exclusiones absolutas o bien “banderas rojas”) y
las segundas son aquellas que apoyan el diagnóstico de EP.
wP eso específico. No todas las características tienen el mismo peso específico
a la hora de hacer el diagnóstico. Los criterios de exclusión se han dividido en
dos categorías: por una parte, los que se consideran signos específicos de diag-
nósticos alternativos, y por otra, las “banderas rojas”, que son signos potenciales
de patologías alternativas con menor nivel de especificidad. La “banderas rojas”
descartan el diagnóstico de EP solamente cuando no pueden ser contrapesadas
por criterios que soportan el diagnóstico. No se ha definido el nivel de especifi-
cidad de las “banderas rojas”, por lo que se han utilizado las guías y las opinio-
nes de los grupos de consenso de los criterios diagnósticos previos.
w I nterpretación de los hallazgos. Algunos criterios de exclusión incluyen suge-
rencias interpretativas, por lo que no pueden ser aplicadas a circunstancias que
son inadecuadas (por ejemplo, el diagnóstico como parkinsonismo inducido
por fármacos en un paciente que toma quetiapina a dosis bajas por un tras-
torno de sueño, o cuando se presenta una condición que claramente explica
la presencia de un criterio específico, como podría ser la existencia de un tras-
torno sensitivo tras un ictus).
wE l tiempo. La seguridad diagnóstica aumenta con el tiempo. Al inicio, la pro-
gresión y la respuesta al tratamiento pueden no ser evidentes y las “marcas”
características de otras enfermedades neurodegenerativas pueden no haber
aparecido todavía. Además, algunos de los hallazgos tienen diferentes impli-
caciones en los diferentes estadios de la enfermedad. Algunos “datos atípicos”
son incompatibles con la EP temprana pero pueden ser relativamente comunes
en estadios avanzados. Por ello, muchos criterios individuales incluyen compo-
nentes de duración. Si un hecho atípico ocurre fuera de la “ventana de tiempo”,
el criterio no se aplica.
wD emencia. No se considera la demencia como un criterio de exclusión para la
EP independientemente de si ocurre o no al inicio de la evolución. Los pacientes
con demencia de inicio precoz que de acuerdo con los criterios de consenso14
serían diagnosticados de demencia con cuerpos de Lewy también podrían ser
opcionalmente clasificados como EP-subtipo demencia con cuerpos de Lewy.
wP ruebas diagnósticas. Actualmente el diagnóstico de la EP es clínico y los cri-
terios diagnósticos están diseñados para ser utilizados sin el apoyo de pruebas
diagnósticas. Sin embargo, ocasionalmente hay pruebas complementarias que
- 23 -
se pueden realizar para resolver casos inciertos. Se aceptan como tales aquellas
que sirvan como criterios de soporte y que tengan publicados tres estudios
realizados en diferentes centros con un mínimo de 60 participantes y más de
un 80 % de especificidad en el diagnóstico diferencial del parkinsonismo en la
mayoría de los estudios. Se acepta como sustitutivo de uno de los tres estu-
dios requeridos la existencia de un metaanálisis con menos de 60 pacientes
(son imperativos los otros dos estudios). Actualmente cumplen estos criterios
el déficit olfatorio y la gammagrafía cardiaca con 123I-metayodobencilguanidina
(123I-MIBG) (nivel de evidencia A). Los estudios con neuroimagen funcional de
la vía dopaminérgica presináptica con PET (tomografía por emisión de positro-
nes) o SPECT (tomografía por emisión de fotón único) pueden distinguir la EP
de entidades que parecen una EP sin parkinsonismo (temblor esencial), pero
no son una herramienta cualificada para diferenciar la EP de otros parkinsonis-
mos (nivel de evidencia A).
Criterios para el diagnóstico de parkinsonismo
Parkinsonismo se define como bradicinesia, en combinación con temblor de reposo,

rigidez, o ambos. Estos hallazgos deben ser claramente demostrables y no atribuibles
a factores de confusión (envejecimiento, artritis, debilidad, etc.). El examen de todos
los signos cardinales debe realizarse tal y como se describe en la sección de explora-
ción motora (parte III) de la escala MDS-UPDRS (Escala Unificada de la Enfermedad
de Parkinson Modificada por la Sociedad de Trastornos del Movimiento):
wB
radicinesia: se define como enlentecimiento y disminución de la amplitud o
velocidad (o vacilaciones o paradas progresivas) del movimiento. Puede ser eva-
luada utilizando los ítems de la escala MDS-UPDRS que cuantifican el tapping
de pies y manos, movimientos de manos y piernas, pronosupinación (ítems 3.4,
3.5, 3.6, 3.7 y 3.8). Aunque la bradicinesia también puede ser documentada en
la voz, facies, dominios axiales y en la marcha, es necesario demostrar la bradi/
hipocinesia en brazos y piernas para poder hacer el diagnóstico de parkinso-
nismo. La bradicinesia, tal y como se entiende aquí, combina las definiciones de
bradicinesia (lentitud) y acinesia/hipocinesia (disminución de la amplitud del
movimiento). Ambas están generalmente presentes en la exploración aunque
no siempre de forma simultánea.
wR
igidez: es definida como la resistencia de un “tubo de plomo”, es decir, una
resistencia independiente de la velocidad del movimiento y que no refleja sola-
mente un déficit en la relajación muscular (distinto de la espasticidad y la para-
miotonía). Aunque el fenómeno de la “rueda dentada” puede estar presente
(y señala la existencia de temblor), la existencia de “rueda dentada” sin fenó-
meno de “tubo de plomo” no cumple los criterios necesarios para definir rigidez
en el parkinsonismo. Tal y como se describe en la MDS-UPDRS, la rigidez se
explora por medio de “movimientos pasivos lentos de las articulaciones mayo-
- 24 -
res cuando el paciente se encuentra en una posición relajada y el examinador

manipula sus extremidades y el cuello”.
wT
emblor de reposo: se refiere a un temblor de una frecuencia de entre 4 y 6 Hz
en una extremidad en reposo absoluto y que se suprime con el inicio del movi-
miento. Se puede valorar durante la entrevista y la exploración (MDS-UPDRS
3.17, 3.18). Los temblores cinéticos y posturales por sí mismos (MDS-UPDRS
3.15 y 3.16) no permiten el diagnóstico de parkinsonismo. En la EP el temblor
de reposo en el brazo también puede observarse tras mantener una postura de
forma prolongada (por ejemplo, temblor reemergente), pero para cumplir los
criterios el temblor debe observarse también en reposo. En aquellos pacientes
en los que se asocie un temblor de actitud o cinético hay que asegurarse de que
la extremidad esté completamente relajada durante la exploración.
Aunque la inestabilidad postural es una característica del parkinsonismo, no se con-

sidera parte de los criterios MDS-PD. Se presenta de forma frecuente en estadios
tardíos de la EP pero su presencia en estadios precoces sugiere un diagnóstico
alternativo.
Criterios diagnósticos de la enfermedad de Parkinson
Una vez establecido el diagnóstico de parkinsonismo se aplican los criterios MDS-PD

para determinar si la EP es la causa del parkinsonismo.
El diagnóstico de EP clínicamente establecida requiere:
1. La ausencia de criterios de exclusión absoluta.

2. Por lo menos dos criterios que soporten el diagnóstico.
3. Que no existan “banderas rojas”.
El diagnóstico de EP clínicamente probable puede hacerse si:
1. Hay ausencia de criterios de exclusión absoluta.

2. Hay “banderas rojas” pero están adecuadamente contrapesadas por criterios
de soporte de diagnóstico. Por ejemplo, si hay una “bandera roja” tiene que
haber un criterio de soporte, si hay dos “banderas rojas”, dos criterios. Si hay
más de dos “banderas rojas” no se puede hacer el diagnóstico de EP probable.
Criterios de soporte del diagnóstico
1. Una respuesta clara al tratamiento dopaminérgico. Para cumplir este criterio el

paciente, durante su tratamiento inicial, debe regresar casi hasta la situación fun-
cional normal previa. No es suficiente que se documente “algo de mejoría”. La
respuesta debe ser inequívoca y sustancial. En ausencia de documentación de
- 25 -
esta respuesta inicial (poca información, uso de agentes con menor eficacia o
dosis bajas), la mejoría necesaria para cumplir el criterio se puede definir como
una marcada mejoría a medida que se aumenta la dosis o un marcado empeo-
ramiento a la reducción de la dosis. Se puede documentar de forma objetiva con
(1) un cambio de más del 30 % en la escala UPDRS-III tras el cambio de trata-
miento, o (2) la aparición inequívoca y marcada de fluctuaciones.
2. Presencia de discinesias inducidas por levodopa.
3. Temblor de reposo en una pierna, documentada en la exploración clínica.
4. Resultado positivo de por lo menos una de las pruebas diagnósticas auxiliares
que tengan al menos un 80 % de especificidad para el diagnóstico diferencial
entre la EP y otros parkinsonismos. Las pruebas que actualmente cumplen esta
condición son:
wD
éficit olfatorio (en rango anósmico o claramente hipósmico ajustado por
edad y sexo) (nivel de evidencia A).
wD
enervación simpática cardiaca documentada por gammagrafía con 123I-MIBG
(nivel de evidencia A).
Criterios de exclusión absolutos
Para todos los criterios de exclusión y para las “banderas rojas” se asume que si el
criterio no se cumple por una causa alternativa y no relacionada no constituye un
criterio de exclusión (por ejemplo, si se objetivan anormalidades cerebelosas unila-
terales atribuibles a un ictus cerebeloso).
La presencia de cualquiera de los siguientes hallazgos descarta una EP:
1. Anormalidades cerebelosas demostradas de forma inequívoca a la exploración

(marcha cerebelosa, dismetrías, alteraciones oculomotoras cerebelosas, etc.).
2. Parálisis supranuclear de la mirada vertical hacia abajo o enlentecimiemto
selectivo de sacadas verticales hacia abajo.
3. Diagnóstico probable de demencia frontotemporal en su variante conductual o
afasia progresiva primaria definidas de acuerdo con los criterios de consenso15
dentro de los primeros 5 años de la enfermedad. Este criterio se refiere única-
mente a estas dos entidades asociadas a taupatías. Otras formas de demencia
no son un criterio de exclusión para la EP per se.
4. Signos parkinsonianos limitados a extremidades inferiores durante más de 3
años.
5. Tratamiento con antagonistas de receptores dopaminérgicos o agentes deple-
cionantes de dopamina utilizados a dosis y curso temporal consistentes con un
parkinsonismo inducido por fármacos. Para valorarlo adecuadamente hay que
aplicar el juicio clínico con el fin de evaluar si la dosis-tiempo de tratamiento
con el fármaco en cuestión es suficiente para inducir un parkinsonismo o por
el contrario está desenmascarando una EP subclínica.
- 26 -
6. La ausencia de una respuesta a altas dosis de levodopa a pesar de que la gra-
vedad de la enfermedad sea moderada. El paciente debe haber recibido dosis
de levodopa superiores a 600 mg/día durante 6 semanas. Si no es así, este
criterio no se puede aplicar. La ausencia de respuesta debe ser documentada
de forma adecuada, si es posible, con exploraciones secuenciales.
7. Déficit sensitivo cortical inequívoco (por ejemplo, agrafestesia o esteroagnosia
con modalidades sensitivas primarias intactas o una clara apraxia ideomotora
en extremidades superiores o afasia progresiva).
8. Estudio del sistema presináptico dopaminérgico por neuroimagen funcional
normal. Este criterio no implica que el estudio de imagen dopaminérgica fun-
cional sea necesario para el diagnóstico de EP. Si el estudio no se ha realizado
este criterio no se aplica.
9. La documentación de una condición alternativa conocida que produzca parkinso-
nismo y que esté en relación plausible con los síntomas del paciente. O que el clí-
nico que evalúa el paciente, basado en la valoración diagnóstica completa, opine
que la existencia de un síndrome alternativo puede ser una opción más probable
que la EP en ese momento evolutivo. Este criterio hace referencia no solamente a
síndromes raros sino también a parkinsonismos más frecuentes como son atrofia
multisistema (AMS) o la parálisis supranuclear progresiva (PSP).
“Banderas rojas”
Se consideran “banderas rojas” las siguientes:
1. Una progresión rápida del trastorno de la marcha que lleve a la utilización, de

forma regular, de una silla de ruedas durante los 5 años desde el inicio.
2. Una ausencia completa de progresión de los síntomas motores dentro de los
primeros 5 años de evolución. Este criterio pone sobre aviso de aquellos pacien-
tes que han podido ser diagnosticados de forma equivocada de parkinsonismo.
3. Disfunción bulbar precoz, definida como disfonía grave, disartria ininteligible la
mayor parte del tiempo o disfagia grave (requiere comida en forma de semi-
sólidos, sonda nasogástrica o gastrostomía) durante los primeros 5 años de
evolución.
4. Disfunción respiratoria inspiratoria definida como la existencia de estridor o la
presencia de “suspiros” inspiratorios frecuentes.
5. Trastorno autonómico grave durante los primeros 5 años que puede incluir:
wH ipotensión ortostática: descenso de la tensión arterial, tras ortostatismo de
unos 3 minutos, de al menos 30 mm Hg en las cifras de presión sistólica o
de 15 mm Hg en las de las diastólicas, en ausencia de deshidratación, toma
de medicación u otras enfermedades que pudieran explicar de forma plau-
sible la disfunción autonómica.
wG rave incontinencia o retención urinaria durante los primeros 5 años de
evolución (una vez descartadas causas urológicas).
- 27 -
La disfunción autonómica es un hallazgo frecuente en la EP. Este criterio pre-

tende identificar la disfunción autonómica grave asociada particularmente a
la AMS.
6. Caídas recurrentes (más de una al año) como consecuencia de alteración en
la estabilidad durante los primeros 3 años de evolución.
7. La presencia de anterocolis desproporcionada (de naturaleza distónica) o con-
tracturas en los brazos o piernas durante los primeros 10 años de evolución.
8. La ausencia de alguno de los síntomas no motores comunes en la EP después
de 5 años de evolución de la misma. Incluyen:
w T rastornos del sueño: insomnio con dificultad para mantener el sueño, som-
nolencia diurna excesiva, síntomas sugestivos de trastorno del sueño REM.
w Disfunción autonómica: estreñimiento, urgencia urinaria diurna, hipotensión
ortostática sintomática, hiposmia.
w Trastornos psiquiátricos: depresión, ansiedad o alucinaciones.
9. Signos piramidales que no pueden ser explicados por otra causa. Se excluye la
existencia de una asimetría de reflejos discreta que puede objetivarse de forma
frecuente en la EP. También se excluye la respuesta extensora plantar dada la
dificultad de diferenciarla del “dedo estriatal” (hallazgo ocasional en la EP) y la
posibilidad de que una patología no relacionada pueda producir este hallazgo.
10. Parkinsonismo bilateral simétrico a lo largo del curso evolutivo de la enfer-
medad.
Conclusiones
A pesar de los avances en el conocimiento de distintos aspectos de la enfermedad
de Parkinson, actualmente su diagnóstico sigue siendo fundamentalmente clínico,
aunque hay pruebas complementarias como el estudio del déficit olfatorio, la gam-
magrafía cardiaca con 123I-MIBG y los estudios con neuroimagen funcional de la
vía dopaminérgica presináptica con PET o SPECT, que pueden realizarse de forma
ocasional con objeto de resolver casos dudosos (nivel de evidencia A). Por lo
tanto, hasta que dispongamos de marcadores diagnósticos validados definitivos la
opinión de expertos será la técnica de diagnóstico estándar en vida del paciente.
Se recomienda el uso de los criterios validados del UK-PDSBB para el diagnóstico
clínico (nivel de evidencia B). Aunque todavía no están validados, los criterios
diagnósticos de la MDS publicados recientemente han revisado los criterios diag-
nósticos previos manteniendo los elementos que han demostrado ser valiosos
y omitiendo aspectos que ya no están justificados, actualizando así el diagnós-
tico según el conocimiento actual de la enfermedad. Aunque estos criterios están
destinados fundamentalmente para su uso en investigación, pueden también ser
utilizados en el diagnóstico clínico.
- 28 -
Recomendaciones
wE l diagnóstico de la enfermedad de Parkinson sigue siendo fundamentalmente
clínico, aunque hay pruebas complementarias que pueden realizarse ocasional-
mente con objeto de resolver casos dudosos (nivel de evidencia A).
w L a EFNS/MDS-ES recomienda el uso de los criterios validados del UK-PDSBB para
el diagnóstico clínico (nivel de evidencia B) (Tabla I).
wD esde la publicación de estos criterios, el conocimiento y el concepto de la enfer-
medad están cambiando, lo que ha obligado a replantearse aspectos básicos
como son la definición de la enfermedad de Parkinson y sus criterios diagnósti-
cos10,11,13.
wR ecientemente, la MDS ha presentado sus Criterios diagnósticos para la enfer-
medad de Parkinson (MDS-PD Criteria) destinados fundamentalmente para su
uso en investigación aunque pueden también ser utilizados en el diagnóstico
clínico. El objetivo es sistematizar el diagnóstico clínico de forma que pueda
ser reproducible en los diferentes centros y aplicable por aquellos clínicos con
menor experiencia en el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson. Los autores
proporcionan en su trabajo un resumen ejecutivo que puede ser imprimido para
su uso clínico13.
2. TEST FARMACOLÓGICOS
Introducción
Los test farmacológicos con agentes dopaminérgicos consisten en la evaluación de

los efectos clínicos de la facilitación rápida de la transmisión dopaminérgica central.
Uno de los usos que se ha dado a dichas pruebas ha sido el de proporcionar apoyo
al diagnóstico clínico de la EP partiendo de la premisa de que la respuesta de los
signos motores a la administración de fármacos dopaminérgicos es un criterio nece-
sario para el diagnóstico de la EP16-20.
Los dos fármacos empleados en este tipo de test son la levodopa, que en tanto que
precursor de la dopamina implica mecanismos presinápticos (síntesis de dopamina
a partir de la levodopa) y postsinápticos (unión al receptor dopaminérgico), y la
apormofina, cuya acción es eminentemente postsináptica, al tratarse de un agonista
dopaminérgico17,18.
Situaciones de uso
Estos test se pueden emplear tanto en pacientes ambulantes como hospitalizados.

Cuando se emplean con fines terapéuticos, habitualmente se realizan en pacientes
- 29 -
ya tratados en periodo off, pudiéndose entender este como un off natural o habi-
tual (esto es, el que no es producido por una suspensión o discontinuación de la
medicación crónica) o como un off inducido tras la retirada de la medicación por
un periodo de horas que teóricamente debiera durar de tres a cinco semividas del
fármaco o los fármacos empleados, pero nunca más de lo que el paciente pueda
llegar a tolerar, siendo una norma habitual la de 12 horas de suspensión (común-
mente entre la última toma de la noche de un día y la primera del día siguiente).
Por el contrario, cuando se emplean con fines diagnósticos el perfil es diferente
(respuesta a fármacos antidopaminérgicos desconocida o incierta, ausencia de
fluctuaciones motoras, etc.), por lo que se llevan a cabo en la situación clínica basal
o habitual del paciente19-21.
Procedimiento
Test de levodopa
Se lleva a cabo típicamente por la mañana tras la discontinuación de todas las medi-
caciones antiparkinsonianas durante la noche previa y habitualmente en situación
de ayuno también nocturno. Si bien habitualmente se emplea una formulación oral
estándar, la absorción se puede acelerar mediante formulaciones en suspensión
(Madopar® dispersable, no disponible en España, o Sinemet® triturado) en 100-
150 ml de agua carbonatada. En la última década la difusión del uso de la infu-
sión continua de gel intestinal de levodopa ofrece la opción de realizar una prueba
nasoduodenal con esta formulación de levodopa con finalidad de prueba farmaco-
lógica para valorar la respuesta o falta de respuesta en pacientes en que se plantee
la disyuntiva entre falta de respuesta por problema de absorción (por ejemplo, gas-
troparesia asociada a la EP) frente a parkinsonismo atípico con falta de respuesta
a levodopa por degeneración postsináptica a nivel nigrostriatal. Está por ver si el
advenimiento de otras formulaciones no orales de levodopa (por ejemplo, levodopa
inhalada) que aún están en fase de ensayo clínico podrá ofrecer también la posibili-
dad de su empleo con fines no solo terapéuticos sino también diagnósticos.
En pacientes no tratados previamente se recomienda una dosis de hasta 250 mg,

pero en pacientes en tratamiento crónico se suele recurrir a una dosis “supramaxi-
mal” (dosis superior a la primera dosis del día; por ejemplo, una dosis 1,5 veces la
dosis matutina)22. Se debe esperar una respuesta clínica no antes de los 30 minu-
tos posteriores a la administración de la dosis de levodopa, observándose el efecto
máximo hacia los 45-90 minutos, con una duración que puede ser de varias horas.
Test de apomorfina
Se basa en la inyección subcutánea de este fármaco, ya sea como inyección única

de 3 mg o en forma de dosis repetidas iniciando con 1,5 mg y prosiguiendo con
- 30 -
incrementos escalonados de 1,5 a 3 mg a intervalos que se desaconseja sean infe-

riores a 45 minutos (intervalos inferiores pueden conducir a fracaso de la dosis por
hallarse los receptores dopaminérgicos aún ocupados). Se recomienda impregnar
al paciente con domperidona por lo menos 3 a 7 días antes de la prueba por la
frecuencia de reacciones adversas en forma de náuseas e hipotensión ortostática.
La respuesta clínica es esperable en torno a los 10 minutos de la inyección, con
un efecto máximo hacia los 15-25 minutos y una duración de aproximadamente
60 minutos.
En comparación con la levodopa, la apomorfina tiene el atractivo, al menos teórico,

de no predisponer a las discinesias, pero, por el contrario, tiene una peor tolerancia,
y al producir síntomas muy conspicuos (bostezos) puede fácilmente desenmascarar
una evaluación ciega.
Evaluación de la respuesta
Debe ser llevada a cabo por profesionales experimentados, apoyándose idealmente

en la videofilmación que permita la validación a posteriori por parte de otros obser-
vadores. Se considera necesaria una mejoría de al menos un 30 % a nivel motor
(habitualmente medida en base a la diferencia entre la sección motora de la escala
unificada de la EP, actualmente la MDS-UPDRS, basal y postest)23,24.
Interpretación
La falta de mejoría se ha de tomar con cautela, ya que hasta un 40 % de los casos
con respuesta negativa a una prueba farmacológica aguda pueden experimentar
posteriormente una respuesta crónica a la levodopa21.
En pacientes de novo esto puede deberse a que se ha empleado una dosis subum-
bral, por lo que es aconsejable repetir la prueba con aumentos graduales del 25 % de
la dosis de levodopa. Por su parte, en pacientes tratados, un problema de absorción
puede ser la explicación de la aparente falta de respuesta, tanto aguda como crónica,
a la terapia oral. En estos casos puede ser útil efectuar un test de apomorfina, o
incluso emplear otra vía o forma de administración de levodopa, como se ha comen-
tado previamente. Por el contrario, en casos en que se realice un test de apomorfina
en primer lugar y este resulte negativo, debe realizarse un test de levodopa, ya que se
ha documentado la respuesta a esta tras un test negativo de apomorfina.
Por último, en pacientes tratados no fluctuadores pero con indicios de tener algún
grado de respuesta a la medicación crónica, el efecto de la prueba aguda con una
dosis subumbral puede quedar enmascarado por el efecto crónico del tratamiento
habitual, incluso a pesar de haber procedido a la preceptiva discontinuación de
medicaciones antiparkinsonianas previa a la realización de la prueba.
- 31 -
Recomendaciones de las guías clínicas internacionales
Parámetros prácticos de la American Academy of Neurology (2006)
En esta revisión, la última disponible sobre el tema por parte de la American Aca-
demy of Neurology (AAN), del diagnóstico y el pronóstico de la EP de nueva presen-
tación, se incluyeron estudios con al menos diez pacientes con EP y diez controles,
con datos presentados de forma suficientemente detallada para permitir la estima-
ción de sensibilidades y especificidades25. La premisa de la que se partía (como se ha
apuntado en la introducción) era que, atendiendo a que la mejoría de los síntomas
motores con la terapia dopaminérgica crónica es crítica (si bien no inequívoca) para
el diagnóstico diferencial entre la EP y otros parkinsonismos, es esperable que la
respuesta a un test farmacológico agudo pueda predecir esta respuesta crónica y,
por tanto, servir de apoyo para el mencionado diagnóstico diferencial.
En el caso concreto de las guías de la AAN del año 200625, dos estudios cumplie-
ron los criterios de inclusión. El primero era un estudio clase I, doble ciego, de 82
pacientes con síntomas parkinsonianos de nueva presentación a quienes se admi-
nistró una dosis oral de 250 mg de levodopa/carbidopa, siendo examinados por
un evaluador de la MDS-UPDRS (“ciego” para la situación del paciente basal versus
postest) y en los que una mejoría igual o superior al 30 % se consideraba favorable al
diagnóstico de EP26. A la revaloración de los pacientes 24 meses después aplicando
los criterios diagnósticos de EP del UK-PDSBB, el test resultó tener una sensibilidad
del 71 % y una especificidad del 81 %, si bien esta última mejoraba hasta el 100 %
cuando la puntuación de la MDS-UPDRS postest era igual o inferior a 10, mientras
que en aquellos con signos más graves en el momento de presentación (MDS-
UPDRS-III > 21) la sensibilidad disminuía al 36 %, con una especificidad del 87 %26.
El segundo era un estudio clase II consistente en una revisión de 134 casos consecu-
tivos con parkinsonismo sometidos a test de levodopa o apomorfina27. En este caso,
el test de levodopa tuvo una sensibilidad del 77 % y una especificidad del 71 % en
la diferenciación de la EP de otros parkinsonismos, siendo los resultados similares
para dosis variables de apomorfina (1,5 mg: sensibilidad 66 %, especificidad 70 %;
4,5 mg: sensibilidad 67 %, especificidad 76 %)27.
En consecuencia, en esta guía clínica de la AAN se concluyó que estos test farma-
cológicos agudos probablemente son útiles con fines de diagnóstico diferencial,
con resultados comparables entre la levodopa y la apomorfina. Se destacaba, no
obstante, que empleando el diagnóstico clínico (sin confirmación neuropatológica)
como patrón estándar comparador (con la importante limitación que ello con-
lleva), al menos un 30 % de los pacientes con EP no serían diagnosticados con
ninguna de las dos pruebas (falsos negativos) y entre un 20 % y un 30 % con
un diagnóstico final de otro tipo de parkinsonismo tendrían una respuesta al test
agudo (falsos positivos).
- 32 -
La recomendación de la AAN fue, por tanto, que estos test se pueden considerar
en el proceso de diagnóstico diferencial con un nivel de evidencia B, si bien no se
podía establecer si ofrecían alguna ventaja en comparación a los criterios clínicos de
diagnóstico (nivel de evidencia U).
Guías NICE (2006) y SIGN (2010)
En la última revisión del tema por parte del National Institute for Health and Clinical
Excellence (NICE) del National Health System (NHS) del Reino Unido, publicada en
200628, una de las recomendaciones finales era que ni el test de levodopa ni el de
apomorfina deberían emplearse en el diagnóstico diferencial de los síndromes par-
kinsonianos. En la misma línea fueron las más recientes guías SIGN (Scottish Interco-
llegiate Guidelines Network, también en el marco del NHS)29. En ellas, tras la valora-
ción de una revisión sistemática en la que se comparaba la terapia crónica (definida
como pautas de hasta 1.000 mg/día de levodopa al menos durante 1 mes) con las
pruebas agudas de levodopa y apomorfina, y en la que la fiabilidad diagnóstica de
las segundas no superaba a la de la primera (Tabla II)30, se concluyó que como la
mayoría de pacientes con sospecha de EP recibirán terapia dopaminérgica en algún
momento, no habría un beneficio adicional por parte de las pruebas agudas, las
cuales además no están exentas de riesgos o efectos adversos (especialmente en
pacientes con EP y edad avanzada, alteración cognitiva o ambas).
Por tanto, la recomendación de estas guías es que estas pruebas agudas no deben
emplearse, considerando que los pacientes en los que la bradicinesia y/o la rigidez
no mejoren con una terapia crónica de hasta 1.000 mg/día de levodopa durante 1
mes son “no respondedores a levodopa”, y en estos casos la medicación debería ser
suspendida gradualmente.
Recomendaciones de la EFNS (2013)
En la última actualización de las guías de la European Federation of Neurological

Societies (EFNS) también se ha abordado la potencial utilidad de los test farma-
cológicos para el diagnóstico de la EP y su diferenciación de otros parkinsonismos,
Tabla II. Sensibilidad y especificidad de los test de levodopa y apomorfina30
Tipo de test Sensibilidad Especificidad
Test de levodopa (275 mg) 75 % (IC 95 % 64-85 %) 87 % (IC 95 % 77-97 %)
Test de apomorfina (0,7-10 mg) 86 % (IC 95 % 78-94 %) 85 % (IC 95 % 74-96 %)
Test crónico con levodopa 91 % (IC 95 % 85-99 %) 77 % (IC 95 % 61-93 %)
(hasta 1.000 mg/día)
- 33 -
girando de nuevo en torno a la asunción de que la respuesta o no a la terapia

dopaminérgica apoya y excluye, respectivamente, el diagnóstico de EP8. Los autores
de estas guías destacaban la heterogeneidad de las metodologías empleadas en la
mayoría de estudios (levodopa o apomorfina, dosis altas o bajas, posología fija o
variable en función del peso corporal), así como de la definición precisa de la positi-
vidad o negatividad de la respuesta a dichos test.
En estas recomendaciones de la EFNS para el diagnóstico de la EP también se reco-

gían la revisión sistemática incluida en las guías SIGN de 2006 –en la que, como
se ha mencionado, se concluía que los test farmacológicos no añadían capacidad
diagnóstica al tratamiento crónico que casi invariablemente estos pacientes acaban
recibiendo30–, la reunión de consenso citada en los apartados introductorios de la
presente guía –en la que se subrayaban las limitaciones como la incidencia de un
40 % de falsos negativos o la necesidad de efectuar la prueba con el fármaco no
empleado en primer lugar (apomorfina en el caso de las pruebas de levodopa nega-
tivas y viceversa)21– y el posicionamiento de la AAN25 –en el que se concedía una
potencial utilidad a estas pruebas en la diferenciación de la EP de otros síndromes
antiparkinsonianos a partir de los ya mencionados dos estudios de clase I y II sobre
el tema26,27–. En base a toda esta información, la recomendación final de la EFNS ha
sido que se desaconseja el uso de estos test para el diagnóstico de pacientes con
EP de novo, no habiendo evidencia suficiente para apoyar su papel en el diagnóstico
diferencial entre la EP y otros parkinsonismos.
Conclusiones y recomendaciones
En base a la escasa evidencia disponible para el uso específico de los test farmaco-
lógicos para el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson así como de los consen-
sos y las guías disponibles, se puede resumir que:
w L os test farmacológicos agudos con levodopa y apomorfina han mostrado una

capacidad diagnóstica similar a la de la prueba crónica con levodopa en estudios
donde el “patrón oro” era el diagnóstico clínico (no patológico).
◗E
sta similar capacidad diagnóstica puede alcanzarse a expensas de ciertos riesgos
asociados a los test farmacológicos agudos, si bien con una preparación y un
procedimiento adecuados, estos se pueden minimizar.
◗ L a negatividad de uno de los dos test no es definitoria.
◗D el mismo modo, la positividad a estos test no excluye la opción de otros par-
kinsonismos (sobre todo la atrofia multisistema) que ocasionalmente pueden
presentar una respuesta a agentes dopaminérgicos.
◗P or todo ello, se recomienda el uso del diagnóstico clínico y su revaloración
evolutiva junto a los efectos (positivos y negativos) crónicos de la terapia dopami-
- 34 -
nérgica frente a estos test, cuya utilidad está mejor establecida en la evaluación
de las fluctuaciones motoras y el grado de respuesta tanto de cara a plantear
futuros tratamientos (incluyendo la indicación o exclusión de terapias complejas
en pacientes con enfermedad de Parkinson y complicaciones crónicas del trata-
miento), como a valorar la falta de respuesta de terapias dopaminérgicas orales
secundaria a problemas de absorción (en el caso del test de apomorfina).
◗ L os test de levodopa/apomorfina no suponen ninguna ventaja sobre el trata-
miento crónico con levodopa para diferenciar la enfermedad de Parkinson inicial
de otros síndromes parkinsonianos y no deberían usarse en el diagnóstico dife-
rencial de los síndromes parkinsonianos.
3. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Introducción
El diagnóstico diferencial de la EP incluye todas las entidades que pueden cursan

con temblor y/o síndrome parkinsoniano, ya sea este un parkinsonismo secundario
o un parkinsonismo asociado a otras enfermedades neurodegenerativas diferentes
de la EP o a otras causas (Tabla III).
El diagnóstico de la EP debe ser clínico mediante los criterios del UK-PDSBB (nivel de
evidencia B, según EFNS 20138 y NICE 200631), y es recomendable que el paciente
sea remitido sin tratamiento antiparkinsoniano para su evaluación por parte de un
especialista en trastornos del movimiento (nivel de evidencia B, según NICE 2006).
En el diagnóstico diferencial es fundamental comprobar que el paciente no presenta

datos clínicos atípicos7, así como que existen datos de apoyo, como un curso pro-
gresivo, asimetría y respuesta a la terapia dopaminérgica. La presencia de caídas
precoces, la falta de respuesta a la levodopa, la simetría de los síntomas al inicio, la
rápida progresión llegando a un estadio 3 en la clasifiación de Hoehn y Yahr en los
3 primeros años, la ausencia de temblor y la presencia de marcada disautonomía
(urgencia y/o incontinencia urinaria y/o fecal, retención urinaria, disfunción eréctil o
hipotensión ortostática sintomática) son datos clínicos sugestivos de otra causa de
parkinsonismo diferente de la EP (nivel de evidencia B, según AAN 200625). Dado
que algunos datos atípicos no estarán presentes al inicio y pueden ir apareciendo a lo
largo de la evolución, el diagnóstico debe ser revisado regularmente, reconsiderando
siempre la posibilidad de un parkinsonismo atípico en aquellos pacientes que desa-
rrollan signos de evolución atípica (nivel de evidencia D, según NICE 2006). La posi-
bilidad de donación del cerebro por parte del paciente podría ser planteada por el
clínico para poder hacer el diagnóstico definitivo postmortem (nivel de evidencia D,
- 35 -
Tabla III. Clasificación etiológica de los síndromes parkinsonianos
Parkinsonismo idiopático/enfermedad de Parkinson
Parkinsonismos secundarios
• Farmacológico
• Inducido por tóxicos
• Postencefalítico y posvacunal
• Postraumático (incluyendo encefalopatía pugilística)
• Vascular
• Hidrocefalia
• Lesiones ocupantes de espacio (tumor, hematoma, etc.)
• Trastornos metabólicos:
– Enfermedad de Wilson
– Degeneración hepatocerebral adquirida
– Enfermedades paratiroideas (fundamentalmente hipo y pseudohipoparatiroidismo)
– Enfermedad de Fahr (calcificación idiopática de los ganglios de la base)
– Alteraciones del metabolismo del ácido fólico
– Hipoxia
– Mielinolisis extrapontina
• Enfermedades causadas por priones:
– Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
– Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker
Parkinsonismo asociados a enfermedades neurodegenerativas
• Parkinsonismos plus (PSP, AMS, DCB)

• Enfermedad por cuerpos de Lewy difusos
• Complejo ELA-parkinsonismo-demencia de la isla de Guam y península de Kii
• Enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo
• Enfermedad de Huntington (variante de Westphal)
• Enfermedad de Hallervorden-Spatz
• Atrofias espinocerebelosas
• Atrofias palidales primarias
• Parkinsonismo con amiotrofia
• Distonía-parkinsonismo
• Parkinsonismo con demencia autosómica dominante asociada a degeneración palidopontonígrica
• Neuroacantocitosis
• Demencia frontotemporal con parkinsonismo ligada al cromosoma 17
• Enfermedades mitocondriales
Otros
• Síndrome hemiparkinsonismo-hemiatrofia
• Calcinosis estriopalidodentada bilateral
• Parkinsonismo psicógeno
AMS: atrofia multisistema; DCB: degeneración corticobasal; ELA: esclerosis lateral amiotrófica;
PSP: parálisis supranuclear progresiva.
- 36 -
según NICE 2006). La Tabla IV muestra diferentes entidades que se han de considerar
en el diagnóstico diferencial de la EP teniendo en cuenta algunos aspectos clínicos.
No sería preciso realizar un estudio de neuroimagen estructural (TC o RM craneal)

de forma rutinaria a todo paciente con sospecha de EP (nivel de evidencia C, según
SIGN 201032). Sin embargo, sí sería recomendable realizar una TC craneal a todo
paciente con sospecha de patología cerebral (tumor, hidrocefalia, etc.) que pueda
estar causando o agravando el síndrome parkinsoniano (nivel de evidencia D,
según SIGN 2010), así como una RM craneal en caso de sospecha de enfermedad
vascular cerebral subcortical causante de un parkinsonismo vascular o datos atípi-
cos que sugieren un parkinsonismo plus (nivel de evidencia D, según SIGN 2010).
Además, en un paciente con sospecha de EP es recomendable una evaluación neu-
ropsicológica que incluya entrevista con el cuidador del paciente, evaluación de
funciones cognitivas y cribado para trastorno de conducta del sueño REM, síntomas
psicóticos y depresión (nivel de evidencia A, según EFNS 2013). No será necesario
realizar estudios analíticos en el caso de una EP típica, pero serán útiles y necesa-
rios determinados estudios (hormonas tiroideas, niveles séricos de ceruloplasmina,
cobre en orina y suero, acantocitos en sangre periférica, creatina-cinasa, estudio del
hierro, etc.) en aquellos pacientes en los que los síntomas no estén tan claros y en
los que se deban excluir otras entidades.
Los parkinsonismos secundarios o sintomáticos son aquellos síndromes parkinso-

nianos producidos por una causa conocida y no por una enfermedad degenerativa.
Representan entre el 25 % y el 50 % del total de los síndromes parkinsonianos.
Dentro de ellos, el parkinsonismo inducido por fármacos es el más frecuente. Los

factores de riesgo para su desarrollo son la edad avanzada, el sexo femenino, una
mayor potencia antidopaminérgica del fármaco, mayor dosis y tiempo de exposición
y la presencia de un temblor de acción previo a la administración del fármaco. Será
fundamental la prevención evitando la administración de fármacos antidopaminér-
gicos, y en el caso de ser preciso su uso, intentar administrarlos durante el menor
tiempo y a la menor dosis posible. El parkinsonismo suele ser simétrico (aunque
puede ser asimétrico) y asociar discinesias, que pueden desarrollarse tras 3 meses
con el tratamiento responsable. En general, el parkinsonismo es reversible tras la
supresión del fármaco causal y no se recomienda el uso de anticolinérgicos. En caso
de no resolución después de 6 meses de haber retirado el fármaco, nos deberemos
plantear si el paciente podría presentar una EP latente precipitada por el mismo,
pudiendo resultar útil realizar una prueba de neuroimagen funcional de la vía
nigroestriada presináptica como una SPECT 3I-β-CIT (DaTSCAN®), que será normal
en el caso de un parkinsonismo inducido por fármacos (nivel de evidencia C, según
AAN 2006; nivel de evidencia B, según SIGN 2010).
- 37 -
Tabla IV. Diagnóstico diferencial de la enfermedad de Parkinson

según los datos clínicos
Parkinsonismo juvenil (debut en la primera o segunda décadas)

• Enfermedad de Wilson • Corea de Huntington o coreoacantocitosis
• Enfermedad de Hallervorden-Spatz
Parkinsonismo de reciente comienzo y curso rápidamente progresivo
• Parkinsonismo farmacológico • Hematoma subdural bilateral
Parkinsonismo muy asimétrico
• Degeneración corticobasal • Hemiparkinsonismo-hemiatrofia
• Tumores cerebrales
Parkinsonismo de inicio simétrico
• Atrofia multisistema • Hidrocefalia
• Parkinsonismo vascular
Parkinsonismo sin temblor
• Parálisis supranuclear progresiva • Parkinsonismo vascular
• Atrofia multisistema • Hidrocefalia
Parkinsonismo con mioclonías
• Degeneración corticobasal • Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
• Atrofia multisistema
Parkinsonismo con inestabilidad postural
• Parálisis supranuclear progresiva • Hidrocefalia
Parkinsonismo con ataxia
Parkinsonismo con piramidalismo
• Atrofia multisistema • Parkinsonismo vascular
• Degeneración corticobasal • Hidrocefalia
Parkinsonismo con demencia
• Enfermedad con cuerpos de Lewy • Parálisis supranuclear progresiva
• Enfermedad de Alzheimer • Demencia multiinfarto
• Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
Parkinsonismo con alteraciones oculomotoras
• Parálisis supranuclear progresiva • Degeneración corticobasal
Parkinsonismo con disautonomía marcada y precoz
Atrofia multisistema (síndrome de Shy-Drager)
Temblor con/sin parkinsonismo
• Temblor esencial • Otras causas de temblor
- 38 -
En otras ocasiones, el parkinsonismo es ocasionado por tóxicos que dañan estruc-

tural y funcionalmente los ganglios basales, resultando muchas veces los síntomas
irreversibles.
La Tabla V muestra los principales fármacos y tóxicos causantes de parkinsonismo.
Parkinsonismos heredodegenerativos
Los pacientes con parkinsonismos plus (atrofia multisistema -AMS-, parálisis

supranuclear progresiva -PSP- y degeneración corticobasal -DCB-) plantean en
ocasiones un reto diagnóstico. Solo el 65 % al 77 % de los casos diagnosticados a
finales de los años ochenta de EP idiopática cumplían criterios anatomopatológicos
de EP1,3, correspondiendo el resto a otras enfermedades degenerativas que compro-
metían la vía nigroestriatal. Lo característico de los parkinsonismos plus es la presen-
cia de un parkinsonismo atípico, nula o escasa y temporal respuesta a la levodopa
y un peor pronóstico con una esperanza de vida reducida. Un estudio clinicopatoló-
gico comparativo demostró una latencia mucho mayor para desarrollar disfagia en la
EP que en diferentes parkinsonismos plus, observando una especificidad del 100 %
para parkinsonismos plus cuando esta aparecía en el primer año de evolución33. Los
datos clínicos comparativos vienen reflejados en la Tabla VI. Para cada una de ellos
existen criterios de certeza, siendo en todos los casos necesaria la anatomía patoló-
gica para el diagnóstico definitivo.
En ocasiones, algunas pruebas complementarias pueden resultar útiles. La ultraso-

nografía transcraneal puede permitir distinguir la EP de un síndrome parkinsoniano
atípico (nivel de evidencia A, según EFNS 2013; nivel de evidencia C, según AAN
2006). En los pacientes con EP se observa una hiperecogenicidad en el mesencé-
falo, fundamentalmente en el contralateral al hemicuerpo más afecto. Este hallazgo
corresponde probablemente a depósitos de hierro, y se observa ya de forma muy
precoz, detectándose en portadores asintomáticos de algunas mutaciones. Sin
embargo, no es un buen marcador de progresión ya que no se incrementa clara-
mente con el tiempo, ni tampoco es específico, habiéndose detectado hasta en el
13 % de los controles y el 40 % de sujetos con depresión34. En pacientes con AMS y
PSP, por el contrario, la ecogenicidad del mesencéfalo es normal.
Con respecto a la RM craneal, un estudio de 1,5 T puede resultar útil para distinguir
la EP de parkinsonismos atípicos (nivel de evidencia B, según EFNS 2013). En el
caso de la PSP lo característico es la atrofia del tronco cerebral y el signo del colibrí
(nivel de evidencia B, según EFNS 2013), y atrofia (nivel de evidencia C, según
EFNS 2013) y cambios en la difusión (RM-DWI) (nivel de evidencia A, según EFNS
2013) del pedúnculo cerebeloso superior. En la AMS, destacan la atrofia putaminal,
el signo del ribete, la hiperintensidad del pedúnculo cerebeloso medio y el signo de
la cruz (nivel de evidencia A, según EFNS 2013) y cambios en la difusión (RM-DWI)
- 39 -
Tabla V. Fármacos o tóxicos que pueden agravar o inducir un parkinsonismo
Fármacos con actividad antidopaminérgica manifiesta
• Neurolépticos:
− Fenotiacinas (clorpromacina, levomepromacina, prometacina, tioridacina, periciacina,
metopimacina, pipotiacina, trifluorpromacina, mesoridacina, piperacetacina, acetofenacina,
flufenacina, perfenacina, trimepracina, tietilperacina, dixiracina, tioproperacina)
− Butirofenonas (haloperidol, droperidol, triperidol)
− Fenilbutilpiperidinas (pimozida, fluopiridene, penfluridol)
− Molindona
− Neurolépticos atípicos (risperidona, amisulprida, aripiprazol, sertindol, ziprasidona, olanzapina)
− Benzamidas sustituidas (sulpirida, alizaprida, remixiprida, tiaprida, veraliprida,
metoclopramida, cleboprida)
− Benzoquinolicinas (tetrabenacina)
− Derivados de la rauwolfia (reserpina)
− Tioxanteno (flupentixol)
− Dibenzotiacepina (clotiapina)
− Dibenzoxacepina (loxapina)
− Azafenotiacina (isopitendilo)
• Bloqueadores de la entrada de calcio:
− Flunaricina
− Cinaricina
• Hipotensores (metildopa)
• Otros (trimetacidina)
Fármacos con actividad antidopaminérgica escasa o no demostrada
• Antagonistas del calcio (diltiazem, nifedipina, perhexilina)

• Antiepilépticos (fenitoína, valproato sódico)
• Antiarrítmicos (amiodarona, aprindina, mexiletina, procaína)
• Opiáceos (petidina)
• Hipotensores (captopril)
• Tranquilizantes y antidepresivos (amoxapina, lorazepam, diazepam, pirlindona, buspirona)
• Otros (buformina, cimetidina, sales de litio)
Fármacos que interaccionan con la levodopa
• 5-HTP (5-hidroxitriptófano)
• Papaverina
• Sulindac
Tóxicos que pueden causar parkinsonismo

• Manganeso
• Efedrina
• Monóxido de carbono
• Cianuro
• Disulfuro de carbono
• Mercurio orgánico e inorgánico
• Disolventes
• Metanol
• Pesticidas
• MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina)
- 40 -
Tabla VI. Datos clínicos comparativos entre la enfermedad de Parkinson

y otros parkinsonismos plus
EP PSP AMS-P AMS-C DCB
Bradicinesia + + + +/- +
Rigidez + + + + +
Temblor + - - +/- +/-
Alteración de la marcha + (t) + + + + (t)
Caídas precoces - + - - +/-
Ataxia - - - + -
Demencia +/- (t) + (p) - - +/-
Disartria/disfagia +/- + + + +
Distonía +/- +/- +/- +/- +
Apraxia palpebral - + +/- +/- +/-
Miembro alienígena - - - - +
Mioclonías +/- - +/- +/- +
Neuropatía +/- - - +/- -
Alteración oculomotora - + - + +/-
Alteración del sueño REM + - - + -
Inicio asimétrico + - +/- - +
Asimetría/unilateralidad persistente - - - - +
Respuesta a la levodopa + +/- +/- - -
Discinesias por levodopa + - +/- - -
Discinesias faciales por levodopa - - + - -
Disautonomía +/- (t) +/- + (p) +/- -
AMS-C: atrofia multisistema cerebelosa; AMS-P: atrofia multisistema parkinsoniana; DCB: degeneración
corticobasal; EP: enfermedad de Parkinson; PSP: parálisis supranuclear progresiva; + = presente; - = ausente
o poco habitual; +/- = puede estar presente; (p) = precozmente; (t) = tardíamente.
en el putamen (nivel de evidencia A, según EFNS 2013), especialmente en las

formas de AMS de predominio parkinsoniano. La Tabla VII muestra los hallazgos
característicos en RM de los parkinsonismos atípicos.
Los estudios de neuroimagen funcional de la vía dopaminérgica presináptica con PET

o SPECT no permiten distinguir la EP de un parkinsonismo plus (nivel de evidencia C,
según AAN 2006). Sin embargo, aunque no hay recomendaciones por falta de eviden-
cia (según EFNS 2013), estudios de la vía postsináptica (normal en los pacientes con
EP) como SPECT 123I-IBZM o PET 11C-raclopride (Tabla VIII) pueden ser útiles. La capta-
ción de 123I-MIBG en la gammagrafía cardiaca está disminuida desde fases precoces en
la EP así como en la demencia por cuerpos de Lewy, indicando una disfunción simpá-
tica posganglionar miocárdica. Sin embargo, resultará normal en controles y pacientes
con AMS, PSP, DCB y parkinsonismo vascular (nivel de evidencia A, según EFNS
2013). La sensibilidad y especificidad de la gammagrafía cardiaca con 123I-MIBG frente
a otras causas de parkinsonismo están en torno al 88 % y 85 % respectivamente35.
- 41 -
Tabla VII. Datos de imagen por RM y parkinsonismos
Técnica Datos
RM convencional • EP:
– Depósitos de hierro en SNpc, pérdida de
hiperseñal
– Pérdida de volumen de la SNpc
• AMS:
– Atrofia y aumento de hiposeñal en putamen
– Margen posterolateral hiperintenso por gliosis
– SNpc normal
– Degeneración de fibras pontinas (signo de la
“cruz del santiaguiño”)
• PSP:
– Atrofia del mesencéfalo
– Atrofia y cambio de señal de colículos
– Atrofia frontal
– Gliosis de la sustancia gris periacueductal
• DCB:
– Atrofia cortical asimétrica frontoparietal
Análisis volumétrico • Atrofia cortical en la AMS

• Pedúnculo cerebeloso superior disminuido
en la PSP
Espectroscopia por resonancia • Disminución del cociente N-acetil aspartato/

creatina en protuberancia y putamen en la AMS
Ratio de recuperación invertida • SN pequeña e irregular en parte lateral en la EP
Difusión ponderada • ADC mayor en putamen en la AMS y mayor en

putamen, caudado y pálido en la PSP
Tensor de difusión • Incremento de trace en putamen y pálido en

la AMS
• Menor fracción de anisotropía en SN en la EP
Transferencia magnética • Menor en PSP en putamen, pálido y tálamo

• Menor en AMS en puente, pedúnculo
cerebeloso medio, putamen y girus precentral
ADC: aparent difussion coeficient; AMS: atrofia multisistema; DCB: degeneración corticobasal; EP:
enfermedad de Parkinson; SN: sustancia negra; pc: pars compacta; PSP: parálisis supranuclear progresiva.
Pruebas de olfacción como el BSIT (Brief Smell Identification Test), el UPSIT (Univer-
sity of Pennsylvania Smell Identification Test) o el SDOIT (San Diego Odor Identifica-
tion Test) pueden permitir distinguir la EP de parkinsonismos atípicos (normal en el
parkinsonismo vascular y alteración muy frecuente en la EP y demencia por cuerpos
de Lewy, menos frecuente en la PSP y AMS y excepcional en la DCB) (nivel de
evidencia A, según EFNS 2013). Por el contrario, realizar estudios de función auto
- 42 -
Tabla VIII. Resumen de los hallazgos característicos de las pruebas de

neuroimagen funcional en los parkinsonismos atípicos
AMS-P AMS-C DCB PSP DCL

PET FDG
18
↓putamen, ↓cerebelo ↓asimétrica ↓mesencéfalo, ↓occipital
pálido, anterior, frontal, corteza lateral,
caudado, putamen, parietal, medial prefontal,
cerebelo pálido, temporal, prefrontal, parietotemporal
caudado, tálamo y tálamo,
tálamo estriado caudado,
cíngulo
anterior
PET 18F-DOPA ↓putamen, ↓putamen, ↓asimétrica ↓caudado, ↓putamen,

caudado, caudado, caudado y putamen caudado, áreas
GPe, núcleo GPe, núcleo putamen anterior y límbicas y
rojo, LC rojo, LC posterior asociativas
SPECT 123I-FP-CIT ↓putamen ↓putamen ↓asimétrica ↓estriado ↓estriado
posterior posterior estriado
> caudado > caudado
SPECT 123I-IBZM; ↓estriado ↓estriado Normal ↓estriado ↓estriado
PET 11C-raclopride (también en
la EP)
AMS-C: atrofia multisistema cerebelosa; AMS-P: atrofia multisistema parkinsoniana; DCB: degeneración
corticobasal; DCL: demencia con cuerpos de Lewy; EP: enfermedad de Parkinson; GPe: globo pálido
externo; LC: locus coeruleous; PSP: parálisis supranuclear progresiva.
nómica (cardiovascular, urinaria, anorrectal y temperatura cutánea y sudoración) no

ha demostrado probablemente ser beneficioso (evidencia insuficiente, según EFNS
2013; nivel de evidencia U, según AAN 2006).
Otras enfermedades neurodegenerativas que pueden cursar con parkinsonismo y

que hay que tener en cuenta en el diagnóstico diferencial se reflejan en la Tabla III.
Temblor esencial y otras patologías a considerar en el diagnóstico diferencial
El temblor esencial (TE) es, posiblemente, la entidad con la que más frecuentemente
se plantea el diagnóstico diferencial de la EP. Lo característico del TE (Tabla IX)
será la presencia de antecedentes familiares positivos de temblor, fundamental-
mente postural de manos bilateral y relativamente simétrico, de cabeza y voz, y
mejoría del temblor con el consumo de alcohol; no esperaríamos encontrar otros
datos de parkinsonismo aunque en ocasiones puede asociar temblor de reposo.
En casos de duda, un DaTSCAN® podría ser de ayuda en el diagnóstico diferencial
con la EP, resultando este normal en caso de TE (nivel de evidencia A, según EFNS
- 43 -
2013 y NICE 2006). Algunos estudios han observado que los pacientes con TE tie-
nen más probabilidad de desarrollar EP36, por lo que se deberá tener en cuenta en
su seguimiento evolutivo.
El parkinsonismo psicógeno es una causa poco frecuente. En ocasiones puede coexis-

tir un parkinsonismo o EP con componente psicógeno asociado. La utilización com-
Tabla IX. Diferencias entre la enfermedad de Parkinson y el temblor esencial
Enfermedad de Parkinson Temblor esencial
Edad de inicio 55-70 10-80
Historia familiar +/- ++
Frecuencia del temblor (Hz) 4-6 5-10
Características del temblor Pronación-supinación Flexión-extensión
Factores de influencia:
– Reposo ↑ ↓
– Acción ↓ ↑
– Concentración ↓ ↑
– Escritura ↓ (micrografía) ↑ (escritura temblorosa)
– Deambulación o marcha ↑ ↓
– Alcohol - ↓
Temblor postural Reemergente (latencia) Sin latencia
Temblor cinético +/- +
Temblor de extremidades Asimétrico Bastante simétrico
Otras localizaciones Cara, labios, mentón Cabeza, voz
Neuroimagen del sistema Déficit dopaminérgico Normal (puede haber leve

dopaminérgico moderado-grave déficit)
Sonografía cerebral Hiperecogenicidad de la SN Leve hiperecogenicidad de

marcada la SN
Neuropatología Degeneración NE y cuerpos Degeneración cerebelosa leve

de Lewy
Tratamiento LD, AD, IMAO-B, ICOMT, Alcohol, b-bloqueantes,

anticolinérgicos, amantadina, primidona, TPM, GBP, CNZ,
ECP toxina botulínica, ECP
AD: agonistas dopaminérgicos; CNZ: clonazepam; ECP: estimulación cerebral profunda; GBP: gabapentina;
ICOMT: inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa; IMAO-B: inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B;
LD: levodopa; NE: nigroestriada; SN: sustancia negra; TPM: topiramato.
- 44 -
binada de la clínica, electrofisiología y neuroimagen funcional (nivel de evidencia C,

según AAN 2006; nivel de evidencia B, según SIGN 201037) mejora la fiabilidad
diagnóstica para distinguir entre formas de parkinsonismo psicógeno puras y com-
binadas. El parkinsonismo vascular típicamente es de predominio en extremidades
inferiores, hay poca respuesta a la levodopa y daño vascular subcortical en los estu-
dios de imagen craneal. Otras patologías que pueden simular un síndrome parkin-
soniano y deben ser consideradas en el diagnóstico diferencial de la EP son por
ejemplo un hipotiroidismo, la depresión o la patología osteoarticular.
Conclusiones
◗E
l diagnóstico de la enfermedad de Parkinson en la práctica clínica habitual es
clínico mediante la utilización de los criterios validados del UK-PDSBB.
◗A
nte un caso de parkinsonismo siempre deberemos descartar que el paciente
pueda estar recibiendo algún tratamiento antidopaminérgico revisando estricta-
mente su medicación e interrogándole adecuadamente.
◗A
nte la presencia de signos clínicos atípicos deberemos considerar la posibilidad
de un parkinsonismo plus (parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistema
o degeneración corticobasal), siendo recomendable revisar periódicamente el
diagnóstico.
Recomendaciones
◗ L a realización del estudio funcional presináptico con SPECT 3I-b-CIT (DaTSCAN®)
puede ayudarnos a distinguir un parkinsonismo heredodegenerativo (enferme-
dad de Parkinson o un parkinsonismo plus) de un parkinsonismo farmacológico,
parkinsonismo psicógeno o del temblor esencial, siendo el estudio normal en
estos tres últimos casos (nivel de evidencia A).
◗P ara distinguir la enfermedad de Parkinson de un parkinsonismo atípico pue-
den ser de utilidad estudios complementarios con RM craneal (buscando signos
característicos de cada parkinsonismo plus), gammagrafía con 123I-MIBG (nor-
mal en los parkinsonismos plus y alterada precozmente en la enfermedad de
Parkinson), o estudios funcionales de la vía postsináptica. La SPECT 123I-IBZM es
inespecífica en la atrofia multisistema y se solapa con la parálisis supranuclear
progresiva y la degeneración corticobasal, siendo la PET 18FDG de mayor utilidad
en el diagnóstico diferencial de los parkinsonismos atípicos.
- 45 -
Bibliografía
1. Rajput AH, Rozdilsky B, Rajput A. Accuracy of clinical diagnosis in parkinsonism: a
prospective study. Can J Neurol Sci. 1991;18:275-8.
2. Hughes AJ, Daniel SE, Lees AJ. Improved accuracy of clinical diagnosis of Lewy body
Parkinson’s disease. Neurology. 2001;57:1497-99.
3. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic
Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 1992;55:181-4.
4. Tolosa E, Wenning G, Poewe W. The diagnosis of Parkinson’s disease. Lancet Neurol.
2006;5:75-86.
5. Calne DB, Snow BJ, Lee C. Criteria for diagnosing Parkinson’s disease. Ann Neurol.
1992;32(Suppl):S125–S127.
6. Gelb DJ, Oliver E, Gilman S. Diagnostic criteria for Parkinson disease. Arch Neurol.
1999;56:33-9.
7. Gibb WR, Lees AJ. The relevance of the Lewy body to the pathogenesis of idiopathic
Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1988;51:745-52.
8. Berardelli A, Wenning GK, Antonini A, et al. EFNS/MDS-ES/ENS [corrected] recom-
mendations for the diagnosis of Parkinson’s disease. Eur J Neurol. 2013;20(1):16-34.
9. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the preparation of neurological
management guidelines by EFNS Scientific Task Forces - Revised recommendations
2004. Eur J Neurol. 2004;11:577-81.
10. Berg D, Postuma R, Bloem B, et al. Time to redefine PD? Introductory statement
of the MDS Task Force on the definition of Parkinson’s disease. Movement Disord.
2014;29(4):454-62.
11. Berg D, Postuma R, Adler C, et al. MDS research criteria for prodromal Parkinson’s
disease. Movement Disord. 2015;30(12):1600-11.
12. Nalls M, McLean C, Rick J, et al. Diagnosis of Parkinson’s disease on the basis of clini-
cal and genetic classification: a population-based modelling study. Lancet Neurology.
2015;14(10):1002-9.
13. Postuma R, Berg D, Stern M, et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disea-
se. Movement Disord. 2015;30(12):1591-601.
14. McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, et al. Diagnosis and management of dementia with
Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology. 2005;65:1863-72.
15. Rascovsky K, Hodges JR, Knopman D, et al. Sensitivity of revised diagnostic criteria for
the behavioural variant of frontotemporal dementia. Brain. 2011;134:2456-77.
16. Esteguy M, Bonnet AM, Kefalos J, Lhermitte F, Agid Y. Le test a le levodopa dans la
maladie de Parkinson. Rev Neurol (Paris). 1985;141(Suppl):413-4.
17. Barker R, Duncan J, Lees AJ. Subcutaneous apomorphine as a diagnostic test for do-
paminergic responsiveness in parkinsonian syndromes. Lancet.1989;1:675.
18. D’Costa DF, Abbott RJ, Pye IF, Millac PA. The apomorphine test in parkinsonian syndro-
mes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991;54:870-2.
- 46 -
19. Hughes AJ, Lees AJ, Stern GM. Challenge tests to predict the dopaminergic response
in untreated Parkinson’s disease. Neurology. 1991;41:1723-5.
20. Gasser T, Schwarz J, Arnold G, Trenkwalder C, Oertel WH. Apomorphine test for do-
paminergic responsiveness in patients with previously untreated Parkinson’s disease.
Arch Neurol. 1992;49:1131-4.
21. Albanese A, Bonuccelli U, Brefel C, et al. Consensus statement on the role of acute
dopaminergic challenge in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2001;16:197-201.
22. Merola A, Rizzi L, Zibetti M, et al. Medical therapy and subthalamic deep brain sti-
mulation in advanced Parkinson’s disease: a different long-term outcome? J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 2014;85(5):552-9.
23. Langston JW, Widner H, Goetz CG, et al. Core assessment program for intracerebral
transplantations (CAPIT). Move Disord. 1992;7:2-13.
24. Defer GL, Widner H, Marie RM, Remy P, Levivier M. Core assessment program for
surgical interventional therapies in Parkinson’s disease (CAPSIT-PD). Mov Disord.
1999;14:572-84.
25. Suchowersky O, Reich S, Perlmutter J, Zesiewicz T, Gronseth G, Weiner WJ; Quality
Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice parame-
ter: diagnosis and prognosis of new onset Parkinson disease (an evidence-based
review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of
Neurology. Neurology. 2006;66(7):968-75.
26. Merello M, Nouzeilles MI, Arce GP, Leiguarda R. Accuracy of acute levodopa challenge
for clinical prediction of sustained long-term levodopa response as a major criterion for
idiopathic Parkinson’s disease diagnosis. Mov Disord. 2002;17:795-8. [cita 14 Practice
parameter AAN 2006].
27. Rossi P, Colosimo C, Moro E, Tonali P, Albanese A. Acute challenge with apomorphine
and levodopa in Parkinsonism. Eur Neurol. 2000;43:95-101.
28. NICE. Parkinson’s disease: diagnosis and management in primary and secondary care.
January 2006. Disponible en: https://www.nice.org.uk/guidance/cg35/documents/
parkinsons-disease-nice-guideline-second-consultation2 [último acceso: agosto 2016].
29. SIGN. Diagnosis and pharmacological management of Parkinson’s disease. A national
clinical guideline. January 2010. Disponible en: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign113.
pdf [último acceso: agosto 2016].
30. Clarke CE, Davies P. Systematic review of acute levodopa and apomorphine challenge
tests in the diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry.
2000;69:590-4.
31. National Collaborating Centre for Chronic Conditions (UK). Parkinson’s Disease: Natio-
nal Clinical Guideline for Diagnosis and Management in Primary and Secondary Care.
London: Royal College of Physicians (UK); 2006.
32. NHS Quality Improvement Scotland. Diagnosis and pharmacological management of
Parkinson´s disease. A national clinical guideline. Scottish Intercollegiate Guidelines
Network, Elliott House, 8-10 Hillside Crescent, Edinburg, EH7 5EA; 2010.
33. Müller J, Wenning GK, Verny M, et al. Progression of dysarthria and dysphagia in post-
mortem-confirmed parkinsonian disorders. Arch Neurol. 2001;58(2):259-64.
- 47 -
34. Walter U, Hoeppner J, Prudente-Morrissey L, Horowski S, Herpertz SC, Benecke R. Par-

kinson´s disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive
disorders. Brain. 2007;130(Pt 7):1799-807.
35. Sakakibara R, Tateno F, Kishi M, Tsuyusaki Y, Terada H, Inaoka T. MIBG myocardial
scintigraphy in pre-motor Parkinson’s disease: a review. Parkinsonism Relat Disord.
2014;20(3):267-73.
36. Benito-León J, Louis ED, Bermejo-Pareja F; Neurological Disorders in Central Spain
Study Group. Risk of incident Parkinson’s disease and parkinsonism in essential tre-
mor: a population based study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80(4):423-5.
37. Grimes D, Gordon J, Snelgrove B, et al; Canadian Nourological Sciences Federation.
Canadian Guidelines on Parkinson’s Disease. Can J Neurol Sci. 2012;39(4 Suppl
4):S1-30.
- 48 -
DIAGNÓSTICO POR
NEUROIMAGEN ESTRUCTURAL.
NEUROSONOGRAFÍA.
NEUROIMAGEN FUNCIONAL
COORDINADORA
María Rosario Luquin Piudo
AUTORES
2
Esther Cubo Delgado, Araceli Alonso Cánovas
y Javier Arbizu Lostao
2. Diagnóstico por NEUROIMAGEN ESTRUCTURAL. NEUROSONOGRAFÍA. NEUROIMAGEN FUNCIONAL
INTRODUCCIÓN
El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson (EP) es relativamente fácil cuando el

paciente presenta los principales signos cardinales (temblor de reposo, bradicinesia y
rigidez, trastorno de la marcha y respuesta a la levodopa mantenida), pero puede ser
complicado y difícil de diferenciar de otros síndromes parkinsonianos en los primeros
estadios de la enfermedad. Diferentes series anatomopatológicas han demostrado que
hasta el 24 % de los pacientes habían recibido un diagnóstico clínico erróneo de EP,
mostrando en cambio signos de parkinsonismo plus al realizar el estudio posmortem1.
Con el fin de poder definir mejor el diagnóstico de la EP y poder diferenciarlo de

otros parkinsonismos plus y parkinsonismos secundarios, la neuroimagen puede ser
una herramienta diagnóstica importante. No cabe duda de que un mejor diagnóstico
permite poder tratar más adecuadamente a nuestros pacientes y poder establecer
un pronóstico más fiable.
1. NEUROIMAGEN ESTRUCTURAL
Resonancia magnética estructural
Aunque hasta hace poco la resonancia magnética (RM) estructural tenía un papel
más bien limitado en el diagnóstico de la EP, en los últimos años, gracias a los avan-
ces de la técnica, se pueden describir signos y rasgos característicos tanto de la EP
como de los parkinsonismos atípicos. No obstante, en la práctica clínica habitual
todavía no se pueden usar de rutina muchas de estas técnicas2.
Los signos radiológicos que facilitan el diagnóstico de la EP y de los parkinsonismos

plus son:
wE
n la EP, la existencia de depósitos de hierro en la sustancia negra (SN), visibles
en secuencias T2 en la RM cerebral. Diferentes autores han publicado que el
depósito de hierro puede incluso ayudarnos a diferenciar la PSP de la EP, al
encontrarse en la PSP mayores depósitos de hierro a nivel del tálamo, globo
pálido y núcleo rojo. En cambio, en la AMS, a diferencia de la PSP y la EP, existe
un mayor depósito de hierro a nivel del putamen3.
wE
n la PSP, el signo del colibrí y el signo del ratón Mickey por atrofia del mesen-
céfalo.
wE
n la AMS, una atrofia olivopontocerebelosa y putaminal, hipointensidad en
el putamen junto con un realce hiperintenso lateral secundario a astrogliosis
reactiva, y el signo de la cruz producido por una degeneración de las fibras pon-
tocerebelosas que puede causar una hiperintensidad en el pedúnculo cerebral
medio y protuberancia4,5.
- 51 -
Estas anomalías son altamente específicas, pero su sensibilidad es relativamente

baja, limitando su uso como biomarcador diferencial de neuroimagen.
Resonancia magnética morfométrica
La RM por volumetría permite cuantificar la atrofia cerebral. Se realiza de una forma

semicuantitativa definiendo a priori regiones de interés (ROI). Para poder diferen-
ciar los diferentes síndromes parkinsonianos se han creado diferentes ROI, y ello ha
permitido calcular los ratios de protuberancia, mesencéfalo y pedúnculos cerebelo-
sos medio/superior, originando los índices de parkinsonismo en la RM6, muy útiles
para el diagnóstico de PSP. Otros autores han destacado una pérdida de volumen
pontocerebelar en la AMS7. En cambio, los volúmenes regionales suelen estar res-
petados en la EP.
La atrofia cerebral puede ser también evaluada a nivel global. La morfometría basada
en vóxels (VBM) es una técnica totalmente automatizada, independiente del eva-
luador, que no precisa una delimitación a priori de ROI. Usando esta técnica (VBM),
diferentes autores han encontrado atrofia cortical sobre todo en áreas asociativas
temporales, límbica, paralímbica, frontal y parietales en la EP8. En cambio, en la PSP
han mostrado una reducción de la sustancia blanca en protuberancia, mesencéfalo y
adyacente a los ganglios basales, y reducción de la sustancia gris en tálamo, mesen-
céfalo, ganglios basales, corteza frontal e insular. En la AMS se ha descrito pérdida
de volumen putaminal sobre todo, pero también en cerebelo, protuberancia, corteza
sensorial y motora, premotor, frontal e insular, permitiendo incluso diferenciar los
diferentes subtipos parkinsoniano y cerebeloso de la AMS.
Resonancia por difusión
La RM por difusión supone una técnica novedosa que permite valorar la integridad del
cerebro a nivel microestructural, al medir el movimiento de las moléculas de agua, lo
que posibilita medir la integridad de las fibras de la sustancia blanca. En general, en las
enfermedades neurodegenerativas se produce un daño axonal y pérdida de neuronas
asociado a un incremento en el movimiento de moléculas y por tanto el coeficiente de
difusión. La imagen del tensor de difusión proporciona además información sobre la
difusión media en un vóxel y la dirección de difusión (anisotropía fraccional). En gene-
ral, la RM por difusión, a diferencia de la RM estructural, puede objetivar cambios más
precoces estructurales que no son observados en la RM estructural normal.
Diferentes estudios han objetivado que la topografía del coeficiente de difusión, la

difusión media y los cambios de anisotropía fraccional en los parkinsonismos plus
muestran una alta correlación con los hallazgos histopatológicos. En este sentido, se
ha observado un aumento regional de coeficiente de difusión en el pedúnculo cere-
bral medio que diferencia la AMS de la EP con una sensibilidad y especificidad del
- 52 -
84-100 %9. Los pacientes con AMS presentan un aumento medio de la difusión en

el putamen comparado con los pacientes con EP y PSP10. En cambio, los pacientes
con PSP presentan una elevación del coeficiente de difusión regional en el mesen-
céfalo y globo pálido a diferencia de los pacientes con EP y AMS, y un aumento del
coeficiente de difusión en el pedúnculo cerebeloso superior y núcleo caudado com-
parado con los pacientes con AMS11,12.
Resonancia magnética con espectroscopia
La espectroscopia protónica por RM permite la valoración de ciertas moléculas impli-

cadas en la bioenergía cerebral y en integridad neuronal. Particularmente, el ratio
de N-acetil aspartato (NAA), como un marcador de integridad neuronal, y la crea-
tina (Cr), como un marcador de metabolismo energético, son los pilares donde se
han centrado diferentes estudios realizados en síndromes parkinsonianos. Concre-
tamente en pacientes con EP y deterioro cognitivo, se ha descrito una disminución
regional de NAA/Cr13,14. No obstante, el principal factor limitante es que los hallazgos
pueden ser equívocos en estadios iniciales de la EP.
Transferencia magnética por imagen
Esta técnica de RM evalúa la energía transferida entre protones que se unen fuer-
temente a estructuras como la mielina con protones con alta movilidad en el agua.
Por tanto, la magnitud del ratio de transferencia de la magnetización es altamente
dependiente de la mielinización axonal. Esta técnica puede objetivar alteraciones
que se producen en la desmielinización en enfermedades neurodegenerativas. En
este sentido se ha observado reducción del ratio de transferencia de la magnetiza-
ción en el núcleo caudado, putamen, tálamo y en la sustancia blanca periventricu-
lar, frontal y parietal en los síndromes parkinsonianos, pero todavía no se tiene la
suficiente experiencia como para poder diferenciar los diferentes síndromes par-
kinsonianos.
Nuevas técnicas en desarrollo: RM 7 teslas
La RM 7 teslas permite visualizar la anatomía de la SN. Usando esta técnica se ha

objetivado una hiperintensidad en secuencias T2 de la SN en sujetos normales, y
su ausencia en pacientes con EP debido a una pérdida de neuronas con melanina
(nigrosomas) en la parte reticulada de la SN, y mayor depósito de hierro. La preci-
sión diagnóstica de la RM 7 teslas para visualizar los nigrosomas tiene una sensi-
bilidad del 100 %, una especificidad del 87-100 %, un valor predictivo positivo del
91-100 %, un valor predictivo negativo del 100 %, con un acuerdo intra e intere-
valuador alto. No obstante, las principales limitaciones que tiene todavía son la
transmisión de campos no homogéneos, altos artefactos por movilidad y la alta
intensidad de la señal depositada15.
- 53 -
wE l diagnóstico de la EP y otros síndromes parkinsonianos se basa en el examen
clínico.
w La principal utilidad que tiene la RM estructural es poder descartar lesiones estructu-
rales que puedan provocar parkinsonismos secundarios (nivel de evidencia III).
w La RM por difusión tiene más sensibilidad para poder objetivar cambios sutiles
microestructurales y ha mostrado cierta potencialidad para poder diferenciar los
diferentes síndromes parkinsonianos (nivel de evidencia III).
w En los últimos años se han desarrollado nuevas técnicas de adquisición de imá-
genes por RM pero su utilidad como herramienta diagnóstica en la EP y otros
síndromes parkinsonianos está por definir.
2. NEUROSONOGRAFÍA
Introducción y aspectos técnicos
Se trata de una técnica no invasiva, de bajo coste y de ejecución rápida y cómoda

para el sujeto de estudio, lo que ha facilitado que el volumen de sujetos estudiados
sea elevado, favoreciendo la calidad y cantidad de la evidencia científica acumulada16.
La sonografía transcraneal (STC) del parénquima o mesencefálica debe ser reali-

zada por exploradores experimentados de acuerdo a una sistemática estandarizada
(Tabla I). Se trata de una ecografía en modo dúplex que se realiza con el paciente
en decúbito supino, con el cabecero elevado unos 30 grados. La sonda se coloca
sobre la escama temporal, en la línea orbitomeatal en ambos lados, con una incli-
nación variable en los planos de observación mesencefálico (SN, rafe y núcleo rojo)
y diencefálico (ventrículos laterales, tercer ventrículo, ganglios basales) (Figura 1).
Tabla I. Requisitos técnicos de la sonografía transcraneal

para el estudio de parénquima13
• Personal entrenado con experiencia (documentados 200 estudios)

• Estudio de población control (mínimo 50, óptimo 100-200) para el equipo ecográfico
(específico de fabricante)
• Sonda sectorial de 1,5 a 3,5 Hz (idóneo 2,5 Hz)
• Penetración 14-16 cm
• Rango dinámico de 45 a 55 dB
• Supresión moderada de señales hipoecoicas (posprocesamiento)
• Ajuste manual de brillo y ganancia
• Alta persistencia de imagen
- 54 -
La ausencia de una ventana temporal suficiente puede limitar su aplicación en un

5-15 % de los sujetos, en especial mujeres de edad avanzada y sujetos asiáticos
(15-60 %). Se requiere un entrenamiento específico, asistido por expertos, y expe-
riencia documentada suficiente17. Bajo estas condiciones, la reproducibilidad y la
concordancia intra e interobservador son elevadas.
En el plano axial mesencefálico (Figura 2) se visualiza el mesencéfalo en forma de

mariposa delimitada por la hiperecogenicidad de las cisternas basales. En la región
anterior ipsilateral se observan unas señales hiperecogénicas confluentes: corres-
ponden a la SN mesencefálica, el principal biomarcador detectado por STC. El área
de ecogenicidad de la SN sigue una distribución normal en la población, conside-
rándose la SN hiperecogénica (hiperecogenicidad marcada, SN+) cuando su área
supera el percentil 90 (P90) de una muestra de sujetos control. No se han observado
Cella media (30º)
Diencefálico (10-20º)
Mesencefálico (0º)
Figura 1. Posición
de los planos de
observación en la
sonografía transcraneal. Fosa posterior
CIST
SN
NR
RAFE
Figura 2. Imagen sonográfica y esquema del plano mesencefálico por sonografía transcraneal.
AC: acueducto; CIST: cisterna; NR: núcleo rojo; SN: sustancia negra.
- 55 -
variaciones significativas en la ecogenicidad de la SN según la raza, aunque sí entre

ecógrafos de distintos fabricantes. Para los equipos de última generación el punto
de corte de hiperecogenicidad marcada está en torno a 0,25-0,30 cm2, mientras que
está en torno a 0,20 cm2 para los más antiguos17.
Ecografía transcraneal en el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson
La hiperecogenicidad de la SN (SN+) es un hallazgo altamente frecuente en la EP.

Se considera que no es signo de degeneración neuronal sino de vulnerabilidad del
sistema dopaminérgico nigroestriatal. La estabilidad del marcador, sin que se docu-
menten modificaciones en estudios de seguimiento de hasta 10 años, es prueba
de ello18. La causa subyacente a la hiperecogenicidad parece estar relacionada con
alteraciones en la distribución de los depósitos tisulares de hierro (aumento de la
concentración de ferritina y disminución de la neuromelanina tisular), según han
mostrado estudios comparativos de RM y sonográfico-clínico-patológicos en pacien-
tes con enfermedad de Parkinson idiopática (EPI) y controles19.
¿Cómo interpretar entonces la hiperecogenicidad de la SN en sujetos control? La

mayoría de estos individuos (en torno al 80 %) no desarrollará nunca una EPI, pero
su riesgo relativo es de 17,37 veces el de la población con SN normal, y de hasta
48,39 si se combina con anosmia o signos motores sutiles20. Diversos autores han
comunicado la conversión clínica a EPI de sujetos controles con hiperecogenicidad
de la SN. La frecuencia de hiperecogenicidad de la SN es mayor del 10 % en sujetos
control con factores de riesgo para EPI, como el sexo masculino, la edad avanzada y
los antecedentes familiares de EP, y mayor aún en presencia de hiposmia, trastorno
del sueño REM y depresión. La STC se considera el método de elección para el diag-
nóstico de la EPI en su fase premotora21.
La hiperecogenicidad de la SN en pacientes con EPI suele ser unilateral o bilateral

asimétrica, sin correlacionarse con la gravedad o duración de la enfermedad. La
frecuencia en pacientes con EPI está en torno al 90 %22,23. Aunque puede observarse
en otras patologías, en ninguna se ha encontrado una asociación tan fuerte y una
rentabilidad diagnóstica tan elevada como en la EP. La sensibilidad se estima en el
88-90 %, la especificidad en el 84-93 %, con un valor predictivo positivo del 86 %
y negativo del 83 %24. Con esta evidencia, las guías clínicas internacionales (MDS/
EFNS, Movement Disorder Society/European Federation of Neurological Societies)
recomiendan la STC para el diagnóstico de la EPI (nivel de evidencia IA)21.
La hiperecogenicidad de la SN se encuentra presente también en pacientes con EP

monogénicas (SCNA, PARKIN, PINK1, DJ1, LRRK2)25, con la excepción de la enferme-
dad de Kufor-Rakeb. La hiperecogenicidad también está presente en la EP asociada
a mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa (enfermedad de Gaucher) y en
portadores asintomáticos de las mutaciones21. La hiperecogenicidad bilateral simé-
- 56 -
trica es más frecuente en pacientes con deterioro cognitivo asociado a EP. Varios
autores han observado áreas de ecogenicidad mayores en el lado contralateral al
hemicuerpo más afecto. No hay diferencias claras entre los subtipos rígido acinético
y tremórico, ni relación entre la hiperecogenicidad de la SN y la aparición de compli-
caciones motoras o afectación axial23. La hipoecogenicidad del rafe se ha asociado a
depresión y disfunción urinarias, la dilatación de ventrículos laterales con el deterioro
cognitivo, y la hiperecogenicidad del caudado con psicosis dopaminérgica22.
Ecografía transcraneal en el diagnóstico diferencial de la enfermedad

de Parkinson
Las guías internacionales recomiendan la STC para el diagnóstico diferencial de EPI

con el temblor esencial, parkinsonismos secundarios y parkinsonismos atípicos con
nivel de evidencia IA21. Diversos estudios han demostrado que la STC es útil para el
diagnóstico diferencial de la EPI con el temblor esencial, en el que la SN es normal
por definición. No obstante, la frecuencia de SN+ puede ser algo superior a la pobla-
ción normal, probablemente a expensas de aquellos pacientes en los que el temblor
postural es prodrómico de una EPI26.
En el caso de la entidad conocida como SWEDD (scans without evidence of dopa-

minergic deficiency, sujetos sin evidencia de degeneración dopaminérgica) y el par-
kinsonismo vascular, la proporción de SN+ es similar a la población control27.
Respecto al parkinsonismo inducido por fármacos (PIF) con SN+, lo que proba-
blemente ocurra es que el uso de fármacos ha desenmascarado la EP28. Estudios
prospectivos recientes indican que la ecogenicidad normal de la SN se asocia con
una alta probabilidad de reversibilidad de los síntomas de PIF, con elevado valor
predictivo negativo para descartar EPI subyacente desenmascarada (96 %)29.
En el caso de los parkinsonismos atípicos AMS, PSP, degeneración corticobasal

(DCB) y demencia por cuerpos de Lewy, la STC tiene especial interés ya que no solo
la frecuencia de SN+ es menor que en la EPI (AMS 20 %, PSP 30-39 %), sino que hay
otras alteraciones sonográficas más específicas que apoyan el diagnóstico de forma
positiva (Figura 3). En este sentido destacan la hiperecogenicidad del núcleo lenticu-
lar (LN+), la ampliación del tercer ventrículo (IIIV+) y la simetría en la hiperecogeni-
cidad de la SN30. La combinación de SN normal y LN+ tiene una buena rentabilidad
diagnóstica para discriminar parkinsonismo atípico frente a EPI (especificidad y valor
predictivo positivo cercano al 100 %, sensibilidad del 59 %), mientras que la de SN+
y lenticular normal diagnostica EPI frente a parkinsonismo atípico con valores predic-
tivos sobre el 90 % (positivo 91 %, negativo 96 %).
Es importante especificar que la evidencia de la neurosonología en parkinsonismo

atípico proviene de estudios transversales y prospectivos generalmente de pequeño
- 57 -
o mediano tamaño, y son necesarios análisis clínico-sonográfico-patológicos que

den consistencia a las asociaciones observadas, puesto que el diagnóstico clínico de
estas entidades tiene grandes limitaciones. También debe considerarse la ausencia
de marcadores totalmente específicos de cada patología, que obliga a un entrena-
miento específico y conocimiento exhaustivo de la materia por el neurosonólogo, así
como a una evaluación ponderada de los hallazgos sonográficos.
w La neurosonografía del parénquima cerebral es una técnica no invasiva, de bajo
coste, cómoda para el paciente, fiable y reproducible en manos expertas, con
amplia experiencia clínica y literatura científica que la respalda.
w La determinación del área ocupada por la sustancia negra mediante esta técnica
permite obtener el biomarcador de su hiperecogenicidad, definida por un área
superior al percentil 90 de una población control. Se trata de un parámetro esta-
ble que no se modifica en periodos de hasta 10 años de observación, que se rela-
ciona con cambios de la distribución del hierro tisular y no traduce degeneración.
w Este marcador, sin ser exclusivo, se asocia fuertemente a la enfermedad de Par-
kinson, así como a sus manifestaciones premotoras y otros factores de riesgo
asociados con esta patología (nivel de evidencia IA).
w Las guías internacionales recomiendan con nivel de evidencia IA la neurosono-
grafía del parénquima cerebral para el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson
y su diagnóstico diferencial con otras entidades (temblor esencial, parkinsonismo
vascular, parkinsonismos atípicos).
w En el caso de los parkinsonismos atípicos, existen anomalías específicas (hipere-
cogenicidad del núcleo lenticular, ampliación del tercer ventrículo) que permiten
un diagnóstico positivo de los mismos frente a la enfermedad de Parkinson.
3. NEUROIMAGEN FUNCIONAL
Aspectos técnicos
wP
ET y SPECT. Los equipos de tomografía por emisión de fotón único (SPECT)
y tomografía por emisión de positrones (PET) son actualmente equipos mul-
timodalidad que incluyen una TC (SPECT/TC o PET/TC) o una RM (PET/RM)
y mejoran la visualización de las estructuras cerebrales y la corrección de la
atenuación. Asimismo, los equipos de última generación han optimizado las
prestaciones de sensibilidad y resolución de la imagen.
w I magen de la vía nigroestriatal dopaminérgica. El 123I-ioflupano o 123I-N-3-fluo-
ropropil-2b-carbometoxi-3b-(4-iodofenil) nortropano (123I-FP-CIT) es el radio-
- 58 -
III NÚCLEO SUSTANCIA III NÚCLEO SUSTANCIA

VENTRÍCULO LENTICULAR NEGRA VENTRÍCULO LENTICULAR NEGRA
EP HIPERECOGÉNICA HIPERECOGÉNICA EP-D

bilateral bilateral
DILATADO HIPERECOGÉNICO DILATADO HIPERECOGÉNICO
HIPERECOGÉNICA HIPERECOGÉNICA
unilateral/asimétrico unilateral/asimétrico
NORMAL NORMAL NORMAL NORMAL NORMAL NORMAL

DCL HIPERECOGÉNICA HIPERECOGÉNICA DCB

bilateral bilateral

AMS HIPERECOGÉNICA HIPERECOGÉNICA PSP

bilateral bilateral
Figura 3. Diagnóstico diferencial sonográfico entre la enfermedad de Parkinson y los

parkinsonismos atípicos.
AMS: atrofia multisistema; DCB: degeneración corticobasal; DCL: demencia por cuerpos de Lewy;
EP-D: enfermedad de Parkinson con demencia; PSP: parálisis supranuclear progresiva.
fármaco SPECT que más se emplea en clínica, mientras que la 18F-DOPA lo

es para PET. La cuantificación de la captación estriatal respecto a la captación
occipital resulta útil para detectar las diferencias respecto a sujetos sanos31.
No obstante, la PET con 18F-DOPA permite además cuantificar la constante de
descarboxilación (Ki).
w I magen de la actividad neuronal estriatal y cortical. La actividad neuronal
encefálica se puede evaluar mediante la PET con 2-[18F] fluoro-2-desoxi-D-glu-
cosa (18FDG) o, en su defecto, mediante la SPECT de perfusión con 99mTc-HM-
PAO. El análisis de las imágenes en la práctica clínica es habitualmente visual
de acuerdo a patrones definidos, siendo recomendable la fusión con el estudio
TC o RM (Tabla II). No obstante, los tomógrafos actuales vienen equipados con
programas de análisis cuantitativo basado en vóxeles que sirven como comple-
mento al análisis visual.
- 59 -
Tabla II. Resumen de los hallazgos más característicos de las pruebas de

neuroimagen funcional en los pacientes con síndromes parkinsonianos
EP AMS-P AMS-C DCB PSP DCL

PET 18FDG Normal o ↓ putamen, ↓ cerebelo ↓ asimétrica ↓ mesencéfalo, ↓ occipital
↑ putamen pálido, anterior, frontal, corteza lateral,
caudado, putamen, parietal, medial prefrontal,
cerebelo pálido, temporal, prefrontal, parietotemporal
caudado, tálamo y tálamo,
tálamo estriado caudado,
cíngulo
anterior
SPECT ↓ putamen ↓ putamen ↓ putamen ↓ asimétrica ↓ caudado > ↓ estriado
123
I-FP-CIT posterior posterior posterior > estriado putamen
PET > caudado > caudado caudado
18
F-DOPA
SPECT Normal o ↓ estriado ↓ estriado Normal ↓ estriado ↓ estriado
123
I-IBZM; ↑ estriado
PET
11
C-raclopride
Gammagrafía ↓ o nula ↓ o normal ↓ o normal ↓ o normal ↓ o normal ↓ o nula
123
I-MIBG captación
cardiaca
AMS-P: atrofia multisistema parkinsoniana; AMS-C: atrofia multisistema cerebelosa; DCB: degeneración
corticobasal; DCL: demencia por cuerpos de Lewy; EP: enfermedad de Parkinson; PSP: parálisis
supranuclear progresiva. Modificado de: Arbizu J et al.36
w I magen de la inervación simpática. La imagen de inervación simpática mio-

cárdica se realiza mediante la gammagrafía con 123I-metayodobencilguanidina
(123I-MIBG). La valoración visual se encuentra limitada por la heterogeneidad de
la captación miocárdica, por lo que se utilizan el índice de captación corazón/
mediastino y la tasa de lavado.
wM
edicamentos y drogas de abuso que pueden influir en el análisis visual
y/o cuantitativo del (123I-FP-CIT). Son fármacos, drogas de abuso o anestésicos
que pueden influir por su afinidad para los trasportadores monoaminérgicos
y que deben ser tenidos en cuenta previamente a la realización de la SPECT32
(Tabla III). Otros medicamentos que también pueden influir en el resultado de
la SPECT son los antagonistas del canal del calcio, la digoxina y la amiodarona31.
Enfermedad de Parkinson
La SPECT o la PET de la vía dopaminérgica presináptica muestran una sensibilidad

del 90 % para diferenciar entre pacientes con diagnóstico clínico de EP y controles
sanos. Los falsos positivos son poco frecuentes y se relacionan con interferencias
- 60 -
Tabla III. Medicamentos y drogas de abuso que pueden influir en el análisis

visual o cuantitativo de SPECT 123I-FP-CIT
• Cocaínaa
• Anfetaminasa
• Estimulantes del SNC (efedrina)a
• Modafiniloa
• Antidepresivos (bupropión, mazindol, radafaxina)a
• Agonistas adrenérgicos (fenilefrina, norepinefrina)b
• Anticolinérgicos
• Opioides (fentanilo)a
• Anestésicos (ketamina, fenciclidina, isoflurano)a
Aumentan la captación estriatal de SPECT 123I-FP-CIT

a
Disminuyen la captación estriatal de SPECT 123I-FP-CIT

b
farmacológicas o artefactos metodológicos. El valor predictivo positivo de la SPECT

es superior al 90 %33. La SPECT con 123I-FP-CIT está incluida en la guía de recomenda-
ciones para el diagnóstico de la EP de la EFNS con un nivel de recomendación A21.
Un 10-15 % de los pacientes con criterios clínicos de EP presentan estudios nor-
males con 18F-DOPA o 123I-FP-CIT (SWEDD: sujetos sin evidencia de degeneración
dopaminérgica)34.
La 123I-MIBG permite distinguir a los pacientes con EP respecto a sujetos controles:

sensibilidad del 73,3 % en la EP con menos de 3 años de evolución y del 90,1 % en
pacientes con mayor duración (especificidad del 89,8 % y 87,5 % respectivamente).
No obstante, resulta más preciso el estudio con 123I-FP-CIT (sensibilidad del 83 %)35.
En pacientes con EP de predominio tremórico, la 123I-MIBG se encuentra menos alte-
rada que los rígidos-acinéticos.
Los estudios SPECT o PET de actividad dopaminérgica presináptica en la EP aso-

ciada a mutaciones en LRRK2 son más eficaces que la gammagrafía con 123I-MIBG
(diagnóstico y estudio de estadios preclínicos), y se corresponden con su fenotipo
clínico36.
Diagnóstico diferencial de la enfermedad de Parkinson
El diagnóstico diferencial se puede plantear con el temblor esencial (TE), los parkin-
sonismos atípicos de origen degenerativo y los parkinsonismos secundarios.
Temblor esencial
En los pacientes con temblor postural aislado la actividad dopaminérgica presináp-

tica es normal21. El solapamiento entre la EP y el TE se produce porque la EP es más
prevalente en familias con TE y viceversa.
- 61 -
Parkinsonismos atípicos de origen degenerativo
La SPECT o la PET de la vía dopaminérgica presináptica no resultan útiles para el

diagnóstico diferencial de pacientes con EP y parkinonismos atípicos (Tabla II)36.
Atrofia multisistema. El patrón de la PET 18FDG de la AMS parkinsoniana (AMS-P)

tiene una sensibilidad cercana al 95 % y una especificidad del 100 %. El patrón de
la AMS cerebelosa permite el diagnóstico diferencial con las ataxias espinocerebe-
losas y otras enfermedades que cursan con ataxia y síntomas rígido-acinéticos37.
El valor predictivo positivo para la AMS-P es del 88 % en los primeros 2 años de
enfermedad y del 100 % a los 5 años38. La mayoría de los parkinsonismos atípicos
muestran una 123I-MIBG sin alteraciones significativas, aunque puede ser patoló-
gica hasta en un 30 % de los casos (especialmente la AMS-P)36. La SPECT 123I-IBZM
resulta inespecífica en la AMS y se solapa con la PSP y la DCB (Tabla II). La SPECT
123
I-IBZM es menos útil que la PET 18FDG en el diagnóstico diferencial de los parkin-
sonismos atípicos39.
Parálisis supranuclear progresiva. El patrón de la PET 18FDG alcanza una sensibi-

lidad del 88 %, una especificidad del 94 % y un valor predictivo positivo del 91 %
que aumenta hasta el 100 % en las fases precoces38. En pacientes con seguimiento
longitudinal la sensibilidad es del 73 % y la especificidad del 95,2 %39.
Degeneración corticobasal. El patrón de la PET 18FDG alcanza una especificidad el

92 % pero se solapa con la PSP en un 24 % de los casos40.
La SPECT o la PET de la vía dopaminérgica presináptica es normal en más del

90 % de los pacientes con parkinsonismo farmacológico (sensibilidad del 100 % y
especificidad del 90,6 %)41. La SPECT con 123I-FP-CIT presenta una sensibilidad del
83,7 % y una especificidad del 99,4 % en la diferenciación entre parkinsonismo
vascular y EP42.
w La neuroimagen funcional resulta útil como prueba complementaria para el diag-
nóstico clínico de la enfermedad de Parkinson y su diagnóstico diferencial con
otras entidades que cursan con parkinsonismo (nivel de recomendación A).
w La alteración de la vía dopaminérgica presináptica (SPECT con 123I-FP-CIT o PET
con 18F-FDOPA) permite diferenciar los pacientes con enfermedad de Parkinson
de controles sanos, parkinsonismo farmacológico y temblor esencial, pero no
- 62 -
resulta útil para el diagnóstico diferencial con los parkinsonismos atípicos degene-
rativos (nivel de recomendación A).
w El rendimiento diagnóstico de la gammagrafía cardiaca con 123I-MIBG resulta infe-
rior a la SPECT con 123I-FP-CIT como prueba complementaria para el diagnóstico
de la enfermedad de Parkinson, mientras que los resultados se solapan entre
diferentes entidades que cursan con parkinsonismos atípicos (nivel de reco-
mendación B).
w La PET 18FDG es la prueba complementaria más útil en el diagnóstico diferen-
cial de la enfermedad de Parkinson con otras entidades neurodegenerativas que
cursan con parkinsonismo, especialmente la atrofia multisistema (nivel de reco-
mendación A).
Bibliografía
1. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic
Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 1992;55(3):181-4.
2. Massey LA, Micallef C, Paviour DC, et al. Conventional magnetic resonance imaging in
confirmed progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy. Mov Disord.
2012;27(14):1754-62.
3. Han YH, Lee JH, Kang BM, et al. Topographical differences of brain iron deposition
between progressive supranuclear palsy and parkinsonian variant multiple system
atrophy. J Neurol Sci. 2013;325(1-2):29-35.
4. Wenning GK, Colosimo C, Geser F, Poewe W. Multiple system atrophy. Lancet Neurol.
2004;3(2):93-103.
5. Schwarz J, Weis S, Kraft E, et al. Signal changes on MRI and increases in reactive mi-
crogliosis, astrogliosis, and iron in the putamen of two patients with multiple system
atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996;60(1):98-101.
6. Quattrone A, Nicoletti G, Messina D, et al. MR imaging index for differentiation of
progressive supranuclear palsy from Parkinson disease and the Parkinson variant of
multiple system atrophy. Radiology. 2008;246(1):214-21.
7. Paviour DC, Price SL, Jahanshahi M, Lees AJ, Fox NC. Regional brain volumes distin-
guish PSP, MSA-P, and PD: MRI-based clinico-radiological correlations. Mov Disord.
2006;21(7):989-96.
8. Pereira JB, Ibarretxe-Bilbao N, Marti MJ, et al. Assessment of cortical degeneration in
patients with Parkinson’s disease by voxel-based morphometry, cortical folding, and
cortical thickness. Hum Brain Mapp. 2012;33(11):2521-34.
9. Nicoletti G, Lodi R, Condino F, et al. Apparent diffusion coefficient measurements of
the middle cerebellar peduncle differentiate the Parkinson variant of MSA from Parkin-
son’s disease and progressive supranuclear palsy. Brain. 2006;129(Pt 10):2679-87.
- 63 -
10. Baudrexel S, Seifried C, Penndorf B, et al. The value of putaminal diffusion imaging ver-
sus 18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography for the differential diagnosis
of the Parkinson variant of multiple system atrophy. Mov Disord. 2014;29(3):380-7.
11. Tsukamoto K, Matsusue E, Kanasaki Y, et al. Significance of apparent diffusion coeffi-
cient measurement for the differential diagnosis of multiple system atrophy, progres-
sive supranuclear palsy, and Parkinson’s disease: evaluation by 3.0-T MR imaging.
Neuroradiology. 2012;54(9):947-55.
12. Erbetta A, Mandelli ML, Savoiardo M, et al. Diffusion tensor imaging shows different
topographic involvement of the thalamus in progressive supranuclear palsy and corti-
cobasal degeneration. AJNR. 2009;30(8):1482-7.
13. Wang Y, Butros SR, Shuai X, et al. Different iron-deposition patterns of multiple system
atrophy with predominant parkinsonism and idiopathetic Parkinson diseases demons-
trated by phase-corrected susceptibility-weighted imaging. AJNR. 2012;33(2):266-73.
14. Lewis SJ, Shine JM, Duffy S, Halliday G, Naismith SL. Anterior cingulate integri-
ty: executive and neuropsychiatric features in Parkinson’s disease. Mov Disord.
2012;27(10):1262-7.
15. Lehericy S, Bardinet E, Poupon C, Vidailhet M, Francois C. 7 Tesla magnetic resonance
imaging: a closer look at substantia nigra anatomy in Parkinson’s disease. Mov Disord.
2014;29(13):1574-81.
16. Becker G, Seufert J, Bogdahn U, Reichmann H, Reiners K. Degeneration of substantia
nigra in chronic Parkinson’s disease visualized by transcranial color-coded real-time
sonography. Neurology. 1995;45(1):182-4.
17. Walter U. How to measure substantia nigra hyperechogenicity in Parkinson disease:
detailed guide with video. J Ultrasound Med. 2013;32(10):1837-43.
18. Behnke S, Runkel A, Kassar HA, et al. Long-term course of substantia nigra hyperecho-
genicity in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2013;28(4):455-9.
19. Behnke S, Schroeder U, Dillmann U, et al. Hyperechogenicity of the substantia nigra
in healthy controls is related to MRI changes and to neuronal loss as determined by
F-Dopa PET. Neuroimage. 2009;47(4):1237-43.
20. Berg D, Seppi K, Liepelt I, et al. Enlarged hyperechogenic substantia nigra is related to
motor performance and olfaction in the elderly. Mov Disord. 2010;25(10):1464-9.
21. Berardelli A, Wenning GK, Antonini A, et al. EFNS/MDS-ES/ENS [corrected] recom-
mendations for the diagnosis of Parkinson’s disease. Eur J Neurol. 2013;20(1):16-34.
22. Walter U, Hoeppner J, Prudente-Morrissey L, Horowski S, Herpertz SC, Benecke R. Par-
kinson’s disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive
disorders. Brain. 2007;130(Pt 7):1799-807.
23. Mehnert S, Reuter I, Schepp K, Maaser P, Stolz E, Kaps M. Transcranial sonography for
diagnosis of Parkinson’s disease. BMC Neurol. 2010;10(9):9.
24. Bor-Seng-Shu E, Pedroso JL, Andrade DC, et al. Transcranial sonography in Parkinson’s
disease. Einstein (Sao Paulo). 2012;10(2):242-6.
25. Brockmann K, Groger A, Di Santo A, et al. Clinical and brain imaging characteristics in
leucine-rich repeat kinase 2-associated PD and asymptomatic mutation carriers. Mov
Disord. 2011;26(13):2335-42.
- 64 -
26. Lauckaite K, Rastenyte D, Surkiene D, et al. Ultrasonographic (TCS) and clinical findings
in overlapping phenotype of essential tremor and Parkinson’s disease (ET-PD). BMC
Neurol. 2014;14(54):54.
27. Venegas-Francke P. Transcranial sonography in the discrimination of Parkinson’s disea-
se versus vascular parkinsonism. Int Rev Neurobiol. 2010;90:147-56.
28. Skidmore F, Anderson K, Fram D, Weiner W. Psychogenic camptocormia. Mov Disord.
2007;22(13):1974-5.
29. López-Sendón Moreno JL, Alonso-Cánovas A, Buisán Catevilla J, et al. Substantia nigra
echogenicity predicts response to drug withdrawal in suspected drug-induced parkin-
sonism. Mov Disord Clin Pract. 2016;3:268-74.
30. Behnke S, Berg D, Naumann M, Becker G. Differentiation of Parkinson’s disease
and atypical parkinsonian syndromes by transcranial ultrasound. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 2005;76(3):423-5.
31. Darcourt J, Booij J, Tatsch K, et al. EANM procedure guidelines for brain neurotransmis-
sion SPECT using (123)I-labelled dopamine transporter ligands, version 2. Eur J Nucl
Med Mol Imaging. 2010;37(2):443-50.
32. Booij J, Kemp P. Dopamine transporter imaging with (123I)FP-CIT SPECT: potential
effects of drugs. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008;35:424-38.
33. Marshall VL, Reininger CB, Marquardt M, et al. Parkinson’s disease is overdiagnosed
clinically at baseline in diagnostically uncertain cases: a 3-year European multicenter
study with repeat [123I]FP-CIT SPECT. Mov Disord. 2009;24(4):500-8.
34. Marek K, Seibyl J, Eberly S, et al. Longitudinal follow-up of SWEDD subjects in the
PRECEPT Study. Neurology. 2014;82(20):1791-7.
35. Sawada H, Oeda T, Yamamoto K, et al. Diagnostic accuracy of cardiac metaiodoben-
zylguanidine scintigraphy in Parkinson disease. Eur J Neurol. 2009;16(2):174-82.
36. Arbizu J, Luquin MR, Abella J, et al. Functional neuroimaging in the diagnosis of pa-
tients with Parkinsonism: Update and recommendations for clinical use. Rev Esp Med
Nucl Imagen Mol. 2014;33(4):215-26.
37. Gilman S, Wenning GK, Low PA, et al. Second consensus statement on the diagnosis
of multiple system atrophy. Neurology. 2008;71(9):670-6.
38. Tang CC, Poston KL, Eckert T, et al. Differential diagnosis of parkinsonism: a metabolic
imaging study using pattern analysis. Lancet Neurol. 2010;9(2):149-58.
39. Hellwig S, Amtage F, Kreft A, et al. [(1)(8)F]FDG-PET is superior to [(1)(2)(3)I]IBZM-
SPECT for the differential diagnosis of parkinsonism. Neurology. 2012;79(13):1314-22.
40. Niethammer M, Tang CC, Feigin A, et al. A disease-specific metabolic brain network
associated with corticobasal degeneration. Brain. 2014;137(Pt 11):3036-46.
41. Diaz-Corrales FJ, Sanz-Viedma S, Garcia-Solis D, Escobar-Delgado T, Mir P. Clinical fea-
tures and 123I-FP-CIT SPECT imaging in drug-induced parkinsonism and Parkinson’s
disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010;37(3):556-64.
42. Benitez-Rivero S, Marin-Oyaga VA, Garcia-Solis D, et al. Clinical features and 123I-FP-
CIT SPECT imaging in vascular parkinsonism and Parkinson’s disease. J Neurol Neuro-
surg Psychiatry. 2013;84(2):122-9.
- 65 -
DIAGNÓSTICO POR
GENÉTICA
COORDINADORAS
3
Renée Ribacoba Montero y Lydia Vela Desojo
AUTORES
Javier Ruiz Martínez, Jon Infante Ceberio
y Juan Carlos Gómez Esteban
3. DIAGNÓSTICO POR GENÉTICA
INTRODUCCIÓN
Han pasado casi 20 años desde la descripción de la primera mutación en el gen

a-sinucleína (SNCA) asociada a la enfermedad de Parkinson (EP). Desde entonces
se han descrito otras 22 mutaciones genéticas asociadas a la EP. De manera global,
estas mutaciones podrían explicar cerca del 30 % de las formas familiares de EP y el
3-5 % de las formas esporádicas.
El sistema de locus asignados a símbolos (DYT, PARK, etc.) utilizado hasta el mo-
mento se estableció originalmente para especificar regiones cromosómicas que
habían sido ligadas a un trastorno familiar aunque el gen fuera desconocido. Este
sistema, más fácil de recordar, se aceptó por los clínicos, pero el avance genético
planteó problemas como relaciones inconsistentes entre los miembros afectos y el
fenotipo de los trastornos de movimiento, la existencia de más de un símbolo asig-
nado para el mismo trastorno o incluso el hecho de que no se hayan confirmado
asociaciones entre un gen o locus y un trastorno del movimiento. En la actualidad
se han asignado 21 genes y locus al acrónimo PARK. En los casos previamente
denominados como PARK 3, 5, 11, 13, 18 y 21 la relación no está confirmada. Ade-
más, las tres entidades previamente conocidas como PARK 10, 12 y 16 han pasado
a la categoría de factor de riesgo. Finalmente, el PARK1 y el PARK4 se refieren al gen
SNCA y son idénticos. Considerando los avances habidos en genética, que justifican
un posible componente hereditario en esta enfermedad, el Task Force on Genetic
Nomenclature in Movement Disorders de la Movement Disorder Society (MSD)
ha publicado unas recomendaciones en las que se revisa la nomenclatura de la
genética de los trastornos de movimiento1 y se consideran las condiciones necesa-
rias para garantizar la evidencia imprescindible al asociar una alteración genética a
una enfermedad determinada. Basándose en estas recomendaciones, el MSD Task
Force presentó una nueva lista de parkinsonismos hereditarios, que se presenta a
continuación (Tabla I).
1. RECOMENDACIONES DEL MDS TASK FORCE
Las recomendaciones del grupo de trabajo son las siguientes:
1. Incluir solo aquellos genes donde es posible realizar una prueba genética diag-
nóstica.
2. Asignar un prefijo al fenotipo que lo relacione con el mismo. Por ejemplo,
cuando el parkinsonismo es lo más llamativo de la clínica, se le asignaría el
prefijo PARK, pero si es la distonía el síntoma predominante, se asignaría el
prefijo DYT/PARK, como por ejemplo en el caso de DYT/PARK-ATP1A3.
3. Reemplazar el número del sufijo por el nombre del gen. Por ejemplo, no se
empleará en lo sucesivo PARK8, sino PARK-LRRK2 (Tabla I).
- 69 -
Tabla I. Proposición del MDS TASK Force para los parkinsonismos hereditarios
Nueva designación Fenotipo movimiento Herencia Locus symbol

menos común
Parkinsonismos clásicos
PARK-SNCA AD PARK1
PARK-LRRK2 AD PARK8
PARK-VPS35 AD PARK17
Parkinsonismos de inicio precoz
PARK-Parkin AR PARK2
PARK-PINK1 AR PARK6
PARK-DJ1 AR PARK7
Parkinsonismos atípicos con fenotipos complejos
PARK-ATP13A2 AR PARK9
NBIA/DYT/PARK-PLA2G6 Ataxia AR NBIA2

PARK14
PARK-FBX07 AR PARK15
PARK-DNAJC6 AR PARK19
PARK-SYNJ1 AR PARK20
DYT/PARK-ATP1A3 AD DYT12
DYT/PARK-TAF1 Ligada a X DYT3
DYT/PARK-GCH1 AD DYT5a
AR Ninguno
DYT/PARK-TH AR DYT5b
AR Ninguno
AR Ninguno
DYT-PARK-SPR AR Ninguno
DYT-PARK-QDPR AR Ninguno
DYT-PARK-PTS AR Ninguno
DYT/PARK-SLC6A3 AR Ninguno
DYT/PARK-SLC30A10 AR Ninguno
DYT-PARK-GLB1 AR Ninguno
- 70 -
Tabla I. Proposición del MDS TASK Force para los parkinsonismos hereditarios
Nueva designación Fenotipo movimiento Herencia Locus symbol

menos común
NBIA/PARK-WDR45 Distonía Ligada a X NBIA5
NBIA-PARK-CP Corea AR
Trastornos que habitualmente aparecen con otros fenotipos, pero en los cuales puede
predominar parkinsonismo
PARK-GBA AR Ninguno
SCA-ATXN2 Parkinsonismo AD SCA2
HSP-KIAA1840 Parkinsonismo AR SPG11
HSP-ZFYVE26 Parkinsonismo AR SPG15
POLG Parkinsonismo AD o AR Ninguno
NBIA/CHOREA-FTL Distonía AD NBIA3

Parkinsonismo
HSP/NBIA-FA2H Distonía AR SPG35

Parkinsonismo
Ataxia
NBIA/DYT-PANK2 Parkinsonismo AR NBIA1

Corea
HSP/NBIA-C19orf12 Distonía AR NBIA4/SPG43

Parkinsonismo
AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; HSP: paraplejia espástica hereditaria; NBIA:
neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro.
4. Separar las listas de los genes causantes de enfermedad de aquellos genes

que constituyen un factor de riesgo. Sería el caso de las mutaciones en hete-
rocigosis en el gen de la glucocerebrosidasa (GBA), que no se consideran una
causa monogénica de parkinsonismo porque en sí mismas solo suponen un
factor de riesgo para padecer EP, especialmente entre los judíos askenazíes, y
que aparece en algunos casos con baja penetrancia.
5. Elegir el umbral de evidencia antes de asignar un locus symbol. El cumplimien-
to de este punto conlleva el nivel de evidencia de la causalidad en una EP de
origen hereditario, y exige:
a) Presencia de las variantes en múltiples individuos afectados no relacionados.
b) Evidencia para la segregación o asociación estadística de una variante con
la enfermedad.
c) La variante debe conservarse a través de diferentes especies.
- 71 -
d) La variante debería alterar el efecto bioquímico normal de un producto

génico y demostrarlo en pruebas funcionales en el tejido humano ya sea
celular, en modelos animales, anomalías bioquímicas o histológicas.
Por tanto, la irrupción de la genética nos ha permitido tener una visión distinta de la
enfermedad y aproximarnos a nuevos mecanismos fisiopatológicos. Se ha demos-
trado que numerosos genes en clara asociación con las formas mendelianas de EP,
además de justificar el componente familiar de un número importante de casos,
podrían tener un rol principal en dicha EP esporádica2, como es el caso de algunas
mutaciones de las formas monogénicas (por ejemplo, mutaciones en LRRK2) o de
los alelos de susceptibilidad (por ejemplo, mutaciones en el gen GBA). Los resulta-
dos de un reciente metaanálisis en estudios de asociación genómica muestran una
serie de locus en asociación clínicamente significativa con el riesgo de desarrollar
EP3, y se podría hablar de un espectro de la enfermedad que va desde mutaciones
altamente patógenas, pasando por variantes de riesgo moderado hasta múltiples
locus que confieren bajo riesgo de enfermedad.
A pesar de que la contribución de la genética a la EP podría ser mayor de lo pen-

sado, seguimos sin conocer la etiopatogenia última de la EP -una enfermedad con
un origen probablemente multifactorial y una compleja interrelación de factores
genéticos y ambientales, interacciones gen-ambiente (influencia de agentes am-
bientales en la expresión génica)- y su impacto directo en el desarrollo y enveje-
cimiento del cerebro.
Para responder a la pregunta de qué aporta en la actualidad el estudio genético en

los pacientes con EP debemos tener en cuenta una serie de consideraciones, que
irán cambiando en función del descubrimiento, todavía lejano, de tratamientos es-
pecíficos y mecanismos de neuroprotección. Hasta la fecha no hay directrices forma-
les aceptadas por las principales sociedades científicas, pero sí se va perfilando una
forma habitual de actuación.
2. ¿EN QUÉ PACIENTES ESTÁ INDICADO REALIZAR UN ESTUDIO GENÉTICO?
En la práctica clínica la utilidad de las pruebas genéticas con fines diagnósticos está
limitada por la reducida proporción de casos de Parkinson en los que se puede en-
contrar una mutación genética causal (menos del 5 % de los casos, con la excepción
de determinadas poblaciones) y por la ausencia de tratamientos específicos para las
diferentes formas genéticas de la enfermedad.
Por este motivo, con una perspectiva de coste-eficacia y en el ámbito puramente

asistencial, las pruebas genéticas quedarían restringidas a aquellas poblaciones de
pacientes con Parkinson en las que es más probable la identificación de una altera-
- 72 -
ción. En este contexto, una prueba genética positiva permite llevar a cabo un ase-
soramiento genético al paciente y a los familiares en riesgo, y posibilita una mejor
orientación terapéutica derivada de la seguridad del diagnóstico.
Cuando se analiza la opinión de los pacientes, se observa que la mayoría de aque-

llos con EP de inicio temprano están de acuerdo con el estudio genético como una
forma de entender mejor su enfermedad y de tomar decisiones en base a estos
resultados4.
Las probabilidades de identificar mutaciones genéticas causales en pacientes con

Parkinson aumentan en dos circunstancias:
1. Inicio precoz (menores de 45 años) y cuando existen antecedentes fami-

liares de enfermedad5. En los casos esporádicos de inicio precoz, cuanto más
temprano es este inicio, más probable es la existencia de una causa genética,
mayor aún si existen casos familiares sugestivos de un patrón de herencia
recesivo. En este contexto las mutaciones más frecuentes son las de los genes
recesivos PARK-Parkin y con una frecuencia menor PARK-PINK1 y PARK-DJ1. El
15 % de los casos de EP menores de 45 años tienen mutaciones en Parkina.
Entre los casos familiares con herencia recesiva la frecuencia de mutaciones
en Parkina alcanza el 50 %.
2. Parkinson de inicio tardío (mayores de 45 años). En estos casos estará indi-
cada la realización de una prueba genética solo cuando exista una historia fa-
miliar de EP compatible con una transmisión autosómica dominante. En estos
casos estaría indicado estudiar las mutaciones causales del gen LRRK2, parti-
cularmente la G2019S. En determinadas poblaciones en las que se conoce la
existencia de una elevada frecuencia de mutaciones en LRRK2, como sucede
en el norte de España, y especialmente en el País Vasco (mutación R1441G),
en poblaciones árabes del norte de África y en judíos ashkenazíes (mutación
G2019S). También podría estar indicado el estudio de estas mutaciones en
los casos no familiares con un inicio tardío en tal contexto con fines de in-
vestigación. En las formas de inicio tardío con individuos afectos en múltiples
generaciones, una vez descartadas mutaciones en LRRK2, procede estudiar el
gen SNCA, aunque sus mutaciones son muy poco frecuentes incluso en este
contexto. A la hora de efectuar el consejo genético en los portadores de muta-
ciones en LRRK2 debe tenerse en cuenta la penetrancia incompleta de algunas
de las mutaciones así como la patogenicidad dudosa de algunas variantes6.
Según las recomendaciones de la EFNS/MDS-ES de 2013, estaría indicada la realiza-

ción de estudios genéticos para mutaciones específicas en7:
wP
acientes con EP típica e historia familiar positiva sugestiva de herencia domi-
nante (gen LRRK2, mutaciones patogénicas).
- 73 -
wP
acientes con EP esporádica de inicio tardío, solo en poblaciones con una fre-
cuencia conocida elevada de mutaciones patogénicas (LRRK2-R1441G en País
Vasco, LRRK2-G2019S y GBA en judíos ashkenazíes, LRRK2-G2019S en árabes
del norte de África).
wF
amilias con múltiples individuos afectos en más de una generación, sugestivo
de herencia dominante, con edad de inicio precoz o tardía (gen SNCA).
wE
P típica con historia familiar compatible con herencia recesiva, particularmente
si la edad de inicio es inferior a 50 años (genes Parkina, PINK1, DJ1).
wE
P esporádica de inicio precoz, particularmente si el inicio es antes de los 40 años
y hay signos atípicos como distonía en pie al inicio (genes Parkina, PINK1, DJ1).
Por lo tanto, el estudio genético en la EP no se debe recomendar de manera indis-

criminada, o por curiosidad académica. Antes de solicitar una prueba genética debe
tenerse siempre en cuenta que sus resultados pueden tener importantes implicacio-
nes en el ámbito psicosocial y profesional del paciente y también de sus familiares.
Hay muchas variables que se han de analizar a la hora de pedir un estudio genético
en pacientes con EP: la edad, el patrón de herencia, la distribución por género o los
factores raciales influyen sin duda alguna a la hora de solicitar un estudio de estas
características (Tablas I, II y III)8. Además, hay que tener en cuenta que un estudio
negativo no excluye una causa genética en tanto en cuanto muchas mutaciones ge-
néticas aún se desconocen o solo se han realizado en los genotipos más frecuentes5.
Por este motivo, es recomendable que las pruebas genéticas, fuera del ámbito de la
investigación y aplicadas en la práctica clínica, sean realizadas en centros especiali-
Tabla II. Probabilidades de identificar mutaciones genéticas
En los casos de inicio precoz (< 45 años)
• En los casos esporádicos de inicio precoz: cuanto más temprano es el inicio de la enfermedad,
más probable es la existencia de una causa genética, mayor aún si existen casos familiares
sugestivos de un patrón de herencia recesivo. En este contexto las mutaciones más frecuentes
son las de los genes recesivos PARK-Parkin y con una frecuencia menor PARK-PINK1 y PARK-DJ1.
• El 15 % de los casos de EP esporádicos < 45 años tienen mutaciones en PARK-Parkin.
• Entre los casos familiares con herencia recesiva la frecuencia de mutaciones en PARK-Parkin
alcanza el 50 %.
En los casos de inicio tardío (> 45 años) si existen antecedentes familiares de

herencia autosómica dominante
• PARK-LRRK2 (más frecuente G2019S): se valora en poblaciones de riesgo, como las del
norte de España, País Vasco (R1441G), en poblaciones árabes del norte de África y judíos
ashkenazíes (mutación G2019S) podría estar indicado el estudio de estas mutaciones también
en los casos no familiares con un inicio tardío.
• PARK-SNCA: es más infrecuente. Se valorará tras descartar LRRK2 en fratrías con individuos
afectos en varias generaciones.
- 74 -
Tabla III. Probabilidad de que una prueba genética dé un resultado informativo

en un paciente con enfermedad de Parkinson en función de los antecedentes
familiares y la edad de inicio2
Historia familiar Edad de inicio Factor de Probabilidad de

exposición originarse por una
ambiental mutación puntual
> 3 incluyendo probando Al menos 1 < 50 años No Muy alta
> 3 incluyendo probando Cualquier edad No Alta
> 2 incluyendo probando Al menos 1 < 50 años No Alta
> 2 incluyendo probando Cualquier edad No Moderada
No < 50 años No Moderada
No < 50 años Sí Baja
No Cualquier edad No Baja
zados. Es preciso obtener un consentimiento informado y realizar un asesoramiento

genético antes de realizar la prueba y tras el resultado de la misma. La confidencia-
lidad del resultado debe garantizarse, y en todo caso siempre debemos ponderar
detenidamente el beneficio que la prueba pueda proporcionar al paciente más allá
de satisfacer la curiosidad del médico que lo trata.
Conclusiones
Como resumen final, antes de plantearse un estudio genético en un paciente con
EP hay que analizar el resultado informativo que aportará dicha determinación en
función de la edad de inicio y el patrón de herencia. Es recomendable que el estu-
dio genético se realice en un centro especializado con conocimientos y experiencia
en consejo genético. En líneas generales, la determinación de mutaciones en los
genes LRRK2 y Parkin son las más frecuentes en formas dominantes y recesivas de
inicio precoz de manera respectiva. Las pruebas diagnósticas de otras mutaciones
estarían indicadas en casos seleccionados, sobre todo teniendo en cuanta el origen
étnico de la muestra a estudiar.
Niveles de recomendación
◗S
olicitar estudio de mutaciones en el gen LRRK2 en todos los casos de EP con
antecedentes familiares y patrón autosómico dominante (nivel de evidencia B).
- 75 -
En aquellas zonas donde haya aumento de la prevalencia de mutaciones en di-

cho gen, se recomienda extender el panel a las formas esporádicas.
◗E
n pacientes con EP menores de 45 años y antecedentes familiares con patrón
de herencia autosómica recesiva hay que solicitar estudio genético de parkinso-
nismos autosómicos recesivos en los genes PARK-Parkin, PARK-PINK1 y PARK-
DJ1 (nivel de evidencia B)9.
Bibliografía
1. Marras C, Lang A, Van de Warrenburg BP, et al. Nomenclature of Genetic Movement
Disorders: Recommendations of the International Parkinson and Movement Disorder
Society Task Force. Mov Disord. 2016;31:436-57.
2. Hamza TH, Payami H. The heritability of risk and age at onset of Parkinson’s disease
after accounting for known genetic risk factors. J Hum Genet. 2010;55:241-3.
3. Nalls MA, Pankratz N, Lill CM, et al. Large-scale metaanalysis of genome-wide association
data identifi es six new risk loci for Parkinson’s disease. Nat Genet. 2014;46:989-93.
4. Jacobs H, Latza U, Vieregge A, Vieregge P. Attitudes of young patients with Parkinson’s
disease towards possible presymptomatic and prenatal genetic testing. Genet Couns.
2001;12:55-67.
5. Klein C, Schlossmacher MG. The genetics of Parkinson disease: Implications for neu-
rological care. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2:136-46.
6. Buhat DM, Tan EK. Genetic testing of LRRK2 in Parkinson’s disease: is there a clinical
role? Parkinsonism Relat Disord 2014;20 Suppl 1:S54-6.
7. Berardelli A, Wenning GK, Antonini A, et al. EFNS/MDS-ES/ENS recommendations for
the diagnosis of Parkinson’s disease. Eur J Neurol. 2013;20:16-34.
8. McInerney-Leo A, Hadley DW, Gwinn-Hardy K, Hardy J. Genetic testing in Parkinson’s
disease. Mov Disord. 2005;20:1-10.
9. Harbo HF, Finsterer J, Baets J, et al. EFNS guidelines on the molecular diagnosis of
neurogenetic disorders: general issues, Huntington’s disease, Parkinson’s disease and
dystonias. Eur J Neurol. 2009;16:777-85.
- 76 -
EVALUACIÓN DE LA
ENFERMEDAD
COORDINADOR
AUTORES
4
Pablo Martínez Martín y Carmen Rodríguez Blázquez
4. Evaluación de la enfermedad
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por manifestaciones motoras (tem-

blor, rigidez, bradicinesia, trastornos de la marcha y del equilibrio) y múltiples sín-
tomas no motores (trastornos cognitivos, del estado de ánimo, gastrointestinales,
autonómicos, del sueño, etc.). Además, en el curso de la enfermedad pueden surgir
diversas complicaciones (discinesias, fluctuaciones, psicosis) como consecuencia de
la interrelación entre su progresión y los efectos del tratamiento. Todo ello deteriora
gravemente el estado de salud, la autonomía y la calidad de vida del paciente.
Ante una entidad tan compleja como es la EP, es necesario contar con instrumentos
de evaluación que ayuden a identificar la presencia de algunas manifestaciones o
complicaciones, cuantifiquen su gravedad e impacto, documenten la evolución del
proceso, valoren el efecto de las intervenciones terapéuticas y faciliten el intercam-
bio de información entre clínicos, con otros profesionales y con los propios pacientes
y sus familias. Por último, estas evaluaciones pueden suponer la base para la toma
de decisiones y la planificación y asignación de recursos en política sanitaria.
Tradicionalmente, la evaluación de la EP se ha centrado en los síntomas motores y en

sus consecuencias directas (pérdida de capacidad funcional), así como en los resul-
tados del tratamiento. Algunas de las escalas desarrolladas para estos fines son fre-
cuentemente utilizadas, tales como la clasificación evolutiva de Hoehn y Yahr (HY)1
o la escala de Schwab y England (SES)2. Algunos de estos instrumentos carecen de
estudios formales de validación de sus propiedades psicométricas3, aunque en los
últimos años diversos estudios han paliado, al menos parcialmente, tal carencia.
La necesidad de evaluaciones multidimensionales que incluyan discapacidad, sig-

nos motores, síntomas no motores y complicaciones asociadas al tratamiento han
propiciado el diseño de escalas como la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale
(UPDRS)4 y las Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease-Motor (SCOPA-M)5.
En la última década la actividad en este campo se centra en la revisión de escalas ya

existentes, como la llevada a cabo por la Movement Disorder Society (MDS) sobre
la UPDRS (MDS-UPDRS)6, en el desarrollo de instrumentos para aspectos específi-
cos de la EP (deterioro cognitivo, conductas relacionadas con control de impulsos,
sueño, etc.) y para la detección y evaluación unificada de síntomas no motores, así
como en las revisiones sistemáticas de estos métodos de evaluación. Diversos gru-
pos de trabajo de la International Parkinson and Movement Disorder Society (IPMDS
Task Forces), por ejemplo, están llevando a cabo esta tarea desde 2003.
El desarrollo de una escala sigue una metodología que consta de diversas fases:
1) especificación de los objetivos, propósito, formato y modo de aplicación de la
escala; 2) selección de los componentes del instrumento (ítems, dominios), el
- 79 -
marco temporal, el formato y redacción de las preguntas y respuestas, y el rango de

puntuación; 3) estudios piloto; 4) obtención de la versión definitiva de la escala; y
5) estudios de validación.
Validar una escala consiste en comprobar su calidad como instrumento de diagnóstico

o medida aplicando análisis estadísticos de diferentes atributos y siguiendo un con-
junto de normas y estándares basados en métodos y teorías científicas de la medida
de la salud7. Para ello, el instrumento se pone a prueba en un conjunto amplio y
representativo de la población a la que va destinado (muestra) y los datos se analizan
para determinar una serie de propiedades: 1) viabilidad (hasta qué punto la medida
es utilizable en el contexto previsto); 2) aceptabilidad (se refiere a lo admisible que
resulta el instrumento para la población diana y a la apropiada distribución de las pun-
tuaciones de la escala); 3) asunciones escalares (correcto agrupamiento de los ítems
en la escala); 4) fiabilidad (hasta qué punto la escala está libre de error aleatorio, es
decir, hasta qué punto existe una interrelación entre sus componentes y las puntua-
ciones son estables); 5) validez (establece si la escala mide realmente aquello para lo
que fue diseñada); 6) precisión o sensibilidad (capacidad de la escala para detectar
pequeñas diferencias); 7) sensibilidad al cambio (capacidad del instrumento para
detectar cambios tras una intervención o a lo largo del tiempo); y 8) interpretabilidad
(asignación de un significado fácilmente comprensible a las puntuaciones y a sus
cambios). En la Tabla I se presentan las técnicas de análisis más frecuentemente uti-
lizadas para estimar estos atributos, así como los criterios para establecer su calidad.
A la hora de utilizar una escala es necesario tener en cuenta, además, la carga del
instrumento (conjunto de tiempo, esfuerzo y requerimientos necesarios para su uso)
relacionada con la viabilidad, así como la necesidad de adaptación transcultural, en
el caso de que se vaya a utilizar en un contexto cultural o en una población diferente
a la original (por ejemplo, en otro país).
1. ESCALAS BASADAS EN LA EVALUACIÓN DEL CLÍNICO
A continuación se describen brevemente las escalas más utilizadas para evaluación

clínica de la EP. Otras escalas, menos utilizadas o que no cuentan con estudios com-
pletos de validación, se muestran en la Tabla II.
Escalas multidominio
Escala Unificada de la Enfermedad de Parkinson (Unified Parkinson’s Disease

Rating Scale, UPDRS)
La UPDRS es una escala derivada de otras anteriores que consta de 42 ítems agru-
pados en cuatro subescalas: Sección I (estado mental, conducta y estado de ánimo);
- 80 -
Tabla I. Atributos y estándares métricos para la validación de escalas
Atributo métrico Criterio estándar
Calidad de los datos (viabilidad)
Datos perdidos < 10 %
Aceptabilidad
Rango de puntuaciones posibles vs. observadas Coincidentes
Medias vs. medianas Coincidentes
Efectos suelo y techo < 15 %
Asimetría (skewness) –1 a +1
Asunciones escalares
Media y varianza de los ítems Similares
Correlación ítem-total (corregida) r ≥ 0,40 (> 0,30)
Fiabilidad
Consistencia interna (a de Cronbach) a ≥ 0,70
Homogeneidad de los ítems (media de r interítem) r ≥ 0,30
Estabilidad (test-retest o interobservadores):

- Ítem (o variable ordinal) k ≥ 0,60
- Puntuación total (o variable continua) CCI > 0,70
Validez
Validez convergente r > 0,60, alta

r = 0,30-0,59, moderada
Validez para grupos conocidos (comparación) Diferencia significativa
Validez interna (interdominios) r = 0,30-0,70
Precisión
Error estándar de la medida (EEM) < 1/2 DE
Interpretabilidad
Tamaño del efecto (varios métodos) 0,20-0,49, pequeño
0,50-0,79, moderado
≥ 0,80, grande
Mínima diferencia importante (MDI) MDI ≈ 1 EEM ≈ 1/2 DE

(como referencia estadística, por distribución)*
CCI: coeficiente de correlación intraclase; DE: desviación estándar; r: coeficiente de correlación.

* El método más apropiado es “por anclaje” sobre una medida externa.
- 81 -
Tabla II. Otras escalas de evaluación de la enfermedad de Parkinson
Objetivos Escalas Referencia

Síntomas motores Escala de Schwab y England Schwab & England. Third Symposium
y discapacidad (Schwab and England Scale, on Parkinson’s disease. Edinburgh;
SES) 1969. p. 152-7
Escala Intermedia para Martínez-Martín et al. Parkinsonism

Evaluación de la Enfermedad Relat Disord. 1995;1:97-102
de Parkinson (Intermediate
Scale for Assessment of
Parkinson’s Disease, ISAPD)
Escala Rápida de Evaluación Martínez-Martín et al. Gac Sanit.

de Discapacidad (Rapid 2005;19(Supl. 1):68; J Neurol.
Assessment of Disability Scale, 2013;260:228-36
RADS)
Marcha Escala de Evaluación de la Martínez-Martín et al. Clin

Marcha (Rating Scale for Gait Neuropharmacol. 1997;20:183-94
Evaluation, RSGE)
Trastornos Escala de Psicosis en Parkinson Friedberg et al. Clin Neuropharmacol.
neuropsiquiátricos (Parkinson’s Psychosis Rating 1998;21:280-4
Scale, PPRS)
Discinesias Escala de Discinesias de Obeso et al. Neurology. 1989;39:S11-9

Obeso
Escala de Discinesias de Rush Goetz et al. Mov Disord. 1994;9:390-4

(Rush Dyskinesias Rating Scale)
Escala Clínica de Discinesia Hagell & Widner. Mov Disord.

(Clinical Dyskinesia Rating 1999;14:448-55
Scale)
Wearing-off Cuestionario de Wearing-off, Stacy & Hauser. J Neural Transm.

versión 19 ítems (Quick 2007;114:211-7
Questionnaire, WOQ-19)
Cuestionario de Wearing-off, Martínez-Martín & Hernández.

versión 10 ítems (Wearing-off Parkinsonism Relat Disord.
Questionnaire, Q10) 2012;18:382-5
Calidad de vida Escalas de Resultados de la Marinus et al. J Clin Epidemiol.

Enfermedad de Parkinson- 2003;56:61-7
Psicosocial (Scales for
Outcomes in Parkinson’s
Disease-Sleep-Psychosocial,
SCOPA-PS)
Parkinson’s Disease Quality of Welsh et al. Mov Disord. 2003;18:637-
Life Instrument, PDQUALIF 45.
- 82 -
Sección II (actividades de la vida diaria, AVD); Sección III (exploración del sistema
motor); y Sección IV (complicaciones)4. Todas las secciones son puntuadas por un
evaluador mediante entrevista y exploración física. El rango de puntuaciones de las
tres primeras secciones es de 0 (normal) a 4 (grave). En la Sección IV algunos ítems
se puntúan de 0 (ausencia) a 1 (presencia) y otros de 0 a 44. La UPDRS se com-
plementa con la clasificación de HY1 y la SES2, formando una batería de evaluación.
La UPDRS muestra unas propiedades psicométricas adecuadas, además de buena

precisión y sensibilidad al cambio, habiéndose determinado valores del mínimo
cambio importante8.
Durante más de dos décadas ha sido la escala más ampliamente utilizada en inves-
tigación y en la práctica clínica, así como la escala de referencia para los organismos
reguladores internacionales (Food and Drug Administration, FDA; European Medici-
nes Evaluation Agency, EMEA).
Sus limitaciones, principalmente la falta de instrucciones precisas para los evaluado-

res (sobre todo en la Sección III), la heterogeneidad de las puntuaciones en la Sec-
ción IV, el solapamiento y redundancia de algunos ítems (entre las Secciones II y III),
la ausencia de algunos síntomas no motores importantes (trastornos del sueño,
fatiga, ansiedad, etc.) y el sesgo cultural en la redacción de algunos de los ítems,
motivaron su revisión y el desarrollo de una nueva versión (MDS-UPDRS)6.
Escala Unificada de la Enfermedad de Parkinson-Movement Disorder

Society (Movement Disorder Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale,
MDS-UPDRS)
La MDS-UPDRS se compone de cuatro secciones: Parte I. Aspectos no motores de

las experiencias de la vida diaria (13 ítems: 6 evaluados por el profesional, 7 por el
paciente); Parte II. Aspectos motores de las experiencias de la vida diaria (13 ítems
autoevaluados por el paciente); Parte III. Exploración motora (18 ítems evaluados
por el profesional, que proporcionan 33 puntuaciones al considerar la distribución
en diversas regiones corporales); y Parte IV. Complicaciones motoras (2 ítems para
discinesias y 4 para fluctuaciones, puntuados por el evaluador)6.
Todos los ítems tienen instrucciones para una aplicación uniforme, dirigidas al
paciente, evaluador o ambos. Cada ítem presenta cinco opciones de puntuación, de
0 (normal) a 4 (intenso, grave). La puntuación total para cada sección se obtiene por
la suma de las puntuaciones de los ítems correspondientes, pero no hay una puntua-
ción total de la escala.
La MDS-UPDRS muestra unas propiedades psicométricas satisfactorias. Sus puntua-

ciones diferencian significativamente entre grupos de edad, duración de la enferme-
- 83 -
dad y del tratamiento y entre estadios HY. También muestra una adecuada sensibi-
lidad al cambio.
Existe un programa de entrenamiento para obtener la certificación de competen-

cia en el uso de la escala (http://mds.movementdisorders.org/updrs/) y la escala
ha sido adaptada transculturalmente y validada en diversos países, incluyendo la
versión en español. La IPMDS sustituye a la UPDRS como escala de referencia en
investigación y en las agencias reguladoras. Es propiedad de la IPMDS y su uso
requiere permiso (http://www.movementdisorders.org/MDS/Education/Rating-Sca-
les/Rating-Scales.htm).
Escalas de evaluación global de gravedad de la enfermedad de Parkinson
Clasificación de Hoehn y Yahr
La escala de Hoehn y Yahr fue desarrollada hace más de 40 años para proporcionar
una evaluación global del paciente con EP (función motora y progresión de la enfer-
medad) de manera simple y descriptiva1. La versión original consta de seis niveles
(de estadio 0: no hay signos de enfermedad, a estadio 5: confinado en silla de rue-
das o encamado si no tiene ayuda).
La HY constituye un estándar de referencia para la validación de otras escalas para

EP y puede ser utilizada como anclaje externo para analizar la validez discriminativa,
sensibilidad al cambio e interpretabilidad de otras escalas. Sus principales limita-
ciones se deben a su comportamiento no lineal en la valoración del avance de
la enfermedad y a ambigüedades en la definición de los estadios, con mezcla de
manifestaciones motoras y discapacidad9. Sus propiedades psicométricas han sido
establecidas solo parcial e indirectamente.
Índice de Impresión Clínica de Gravedad para la Enfermedad de Parkinson

(Clinical Impression of Severity Index for Parkinson’s Disease, CISI-PD)
El CISI-PD es un instrumento de evaluación global, específico, basado en la impresión

clínica de gravedad de la EP. Está compuesto por cuatro ítems-dominio: síntomas
motores, discapacidad, complicaciones motoras y estado cognitivo10. Cada uno de
los ítems puntúa de 0 (normal) a 6 (muy grave). La puntuación total, entre 0 y 24, se
obtiene sumando las puntuaciones de los ítems. Es aplicado por el evaluador clínico.
El CISI-PD posee unas propiedades psicométricas satisfactorias. Ha mostrado un ren-

dimiento superior a otras evaluaciones globales de la EP11. Proporciona puntos de
corte para niveles de gravedad leve, moderado y grave12, resultando de utilidad tanto
en investigación como en la práctica clínica debido a su brevedad y a que aporta más
información que otras medidas globales.
- 84 -
Escalas de evaluación de los trastornos motores
Escalas de Resultados de la Enfermedad de Parkinson-Motor

(Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease-Motor, SCOPA-M)
La SCOPA-M se deriva de la Short Parkinson’s Evaluation Scale (SPES)5. Se compone

de 21 ítems que se puntúan de 0 (normal) a 3 (grave), divididos en tres secciones:
1) exploración motora (10 ítems); 2) actividades de la vida diaria (7 ítems); y 3)
complicaciones motoras (4 ítems)5. Su principal ventaja, además de la calidad de sus
atributos psicométricos, es su facilidad de administración, aunque falta información
sobre su sensibilidad al cambio.
Escala Unificada de Discinesia (Unified Dyskinesia Rating Scale, UDysRS)
La UDysRS13 es una escala diseñada para la evaluación global de la discinesia en la

EP que combina la exploración objetiva con la percepción del paciente del impacto
de la discinesia. Está compuesta por cuatro secciones: 1) discapacidad por discinesia
en on; 2) discapacidad por distonía en off; 3) alteración objetiva (localización y gra-
vedad); y 4) discapacidad objetiva. La puntuación total va de 0 a 104 puntos. Se ha
establecido el valor de mínimo cambio clínicamente importante.
Tiene buenas propiedades psicométricas e incluye instrucciones específicas y un pro-

grama de entrenamiento para garantizar una administración estandarizada de la escala.
Es propiedad de la IPMDS y es una de las escalas recomendadas por esta entidad.
Evaluación global de los síntomas no motores
Escala de Síntomas No Motores (Non-Motor Symptoms Scale, NMSS)
La NMSS es una escala diseñada para evaluar la carga sintomática (frecuencia e

intensidad) debida a los síntomas no motores asociados a la EP14. Está formada por
30 ítems, que se agrupan en nueve dominios: cardiovascular, sueño/fatiga, estado
de ánimo/apatía, problemas perceptivos/alucinaciones, atención/memoria, tracto
gastrointestinal, función urinaria, función sexual y miscelánea. La intensidad del sín-
toma se puntúa en una escala de 0 (ninguna) a 3 (grave), y su frecuencia de 1
(raramente) a 4 (muy frecuentemente). La puntuación de cada ítem se obtiene mul-
tiplicando frecuencia por intensidad y la de los dominios y total por la suma de las
puntuaciones de sus respectivos componentes. Se administra mediante entrevista
con el paciente o el cuidador y el marco temporal es el último mes.
La NMSS cuenta con excelentes propiedades psicométricas, ha sido traducida y vali-

dada en diversos idiomas y está recomendada por la IPMDS. Facilita la valoración
unificada de una amplia variedad de síntomas no motores, incluyendo aquellos
- 85 -
que son graves pero infrecuentes y los menos graves pero persistentes, así como el
seguimiento de su progresión y su respuesta al tratamiento. Tras la revisión llevada
a cabo por un subcomité de la IPMDS se encuentra en fase de validación una nueva
versión (MDS-NMS).
Escalas de evaluación cognitiva y de trastornos neuropsiquiátricos
Escalas de Resultados de la Enfermedad de Parkinson-Estado Cognitivo

(Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease-Cognition, SCOPA-COG)
La SCOPA-COG es una escala específica para evaluar el estado cognitivo de los

pacientes con EP15. Consta de díez ítems agrupados en cuatro dominios: memoria,
atención, funciones ejecutivas y función visoespacial. La puntuación máxima es de
43 puntos (a mayor puntuación, mejor estado cognitivo).
Entre sus ventajas destacan la rapidez y facilidad de administración y que ha sido

validada utilizando tanto técnicas clásicas como análisis Rasch, con resultados satis-
factorios15,16. Un valor de entre 6,5 y 9 puntos en la puntuación total puede represen-
tar un cambio real y la mínima diferencia importante (MDI)17. Evalúa principalmente
déficits frontales y subcorticales, por lo que puede no ser apropiada para identificar
subgrupos de pacientes con deterioro cognitivo y riesgo de demencia.
Escala de Evaluación Cognitiva para la Enfermedad de Parkinson (Parkinson’s

Disease Cognitive Rating Scale, PD-CRS)
La PD-CRS es una escala diseñada para evaluar el conjunto de déficits cognitivos

que aparecen durante la evolución de la EP18. Se compone de siete tareas que eva-
lúan funciones frontales-subcorticales (rango de puntuación: 0-114) y dos que eva-
lúan funciones instrumentales-corticales (rango de puntuación: 0-20). Es una escala
rápida y fácil de administrar y cuenta con unas propiedades psicométricas adecua-
das. Se ha establecido un punto de corte (≤ 64) para detección de demencia en
pacientes con EP, así como el valor del cambio clínicamente significativo en pacien-
tes con deterioro cognitivo leve (entre 10 y 13 puntos)19.
Inventario Neuropsiquiátrico (Neuropsychiatric Inventory, NPI)
El NPI es una entrevista estructurada puntuada por un evaluador entrenado a partir

de las respuestas del paciente o el cuidador20. Está compuesto por 12 ítems que eva-
lúan la frecuencia (de 0, ausente, a 4, muy frecuente) y la gravedad (de 1, leve, a 3,
grave) de los siguientes síntomas: delirios, alucinaciones, agitación, depresión/disfo-
ria, ansiedad, euforia/júbilo, apatía/indiferencia, desinhibición, irritabilidad/labilidad,
conducta motora sin finalidad, sueño y trastornos del apetito. La puntuación de cada
ítem se obtiene multiplicando frecuencia por gravedad.
- 86 -
Aunque no ha sido diseñada específicamente para la EP, cuenta con estudios de

validación en esta población con resultados satisfactorios, por lo que es una escala
recomendada por la IPMDS para evaluar psicosis en la EP.
Escalas de Resultados de la Enfermedad de Parkinson-Complicaciones

psiquiátricas (Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease-Psychiatric
complications, SCOPA-PC)
La SCOPA-PC se deriva de la Parkinson’s Psychosis Rating Scale (PPRS) y evalúa

síntomas psiquiátricos frecuentes en la EP21. Consta de siete ítems (alucinaciones,
delirios, ideación paranoide, alteraciones de la ensoñación, confusión, preocupación
sexual y conducta compulsiva), puntuados de 0 (sin síntomas) a 3 (síntomas gra-
ves). Cada ítem incluye una guía para la entrevista con el paciente/cuidador. Muestra
buenas propiedades psicométricas y sensibilidad al cambio y ha sido traducida a
varios idiomas. Resulta de utilidad para detectar y evaluar la gravedad de los tras-
tornos psiquiátricos en la EP aunque se requieren más estudios de validación que
completen y confirmen los resultados originales.
Escala para Evaluación de Trastornos Neuropsiquiátricos en la Enfermedad de

Parkinson (Scale for Evaluation of Neuropsychiatric Disorders in Parkinson’s
Disease, SEND-PD)
La SEND-PD se compone de 12 ítems y está diseñada para evaluar la presencia y grave-

dad de las manifestaciones neuropsiquiátricas en tres dominios: síntomas psicóticos (4
ítems), estado de ánimo/apatía (5 ítems) y trastorno del control de impulsos y conductas
relacionadas (3 ítems)22. Cada ítem puntúa de 0 (ausente) a 4 (alteración muy grave).
La suma de las puntuaciones de los correspondientes ítems proporciona la puntuación
total de las tres dimensiones evaluadas. Es aplicada por el evaluador y contestada por el
paciente y/o el cuidador. Las propiedades psicométricas de la escala SEND-PD resultan
satisfactorias en conjunto, pero no existen datos sobre su sensibilidad al cambio22.
2. ESCALAS DE RESULTADOS INFORMADOS POR LOS PACIENTES

(PATIENT-REPORTED OUTCOMES)
Escalas de evaluación de los síntomas no motores
Cuestionario de Síntomas No Motores (Non-Motor Symptoms Questionnaire,

NMSQuest)
El NMSQuest es un cuestionario autoadministrado para la detección de síntomas no

motores de la EP23. Consta de 30 ítems, con opciones de respuesta “Sí/No”, que pue-
den agruparse en nueve dimensiones relativas a alteraciones digestivas, urinarias,
- 87 -
apatía/atención/pérdida de memoria, alucinaciones/delirio, depresión/ansiedad,

función sexual, alteraciones cardiovasculares, trastornos del sueño y miscelánea.
La importancia del NMSQuest reside en que constituye el primer instrumento para

la detección de síntomas no motores en la EP. Por su brevedad y sencillez resulta útil
para la práctica clínica y apto para su uso en diversos contextos socioculturales. Ha
sido traducido y validado en varios idiomas, con buenos resultados en relación con
sus propiedades psicométricas. Ha sido recomendado por la IPMDS para la evalua-
ción de disfunción autonómica en la EP.
Escala de Sueño de la Enfermedad de Parkinson (Parkinson’s Disease Sleep

Scale, PDSS)
La PDSS es una escala de evaluación de las alteraciones del sueño nocturno (insom-
nio, inquietud, nocturia, etc.) y de la hipersomnia diurna, específica para pacientes
con EP24. Contiene 15 ítems, cada uno de los cuales se puntúa de 0 (síntoma grave
y que se sufre con frecuencia) a 10 (sin síntomas) en una escala visual analógica.
En los diferentes estudios de validación de la PDSS, la escala ha mostrado buenas

propiedades psicométricas. Cubre un amplio espectro de problemas causantes de
trastorno del sueño e incluye, si bien someramente representada, la hipersomnia
diurna (1 ítem). Por su brevedad y sencillez puede utilizarse tanto en investigación
como en la práctica clínica. Estas razones han hecho que la PDSS sea una escala
recomendada para la evaluación de problemas de sueño por la IPMDS. Sin embargo,
no se ha contrastado completamente su validez frente a medidas fisiológicas del
sueño y la forma de puntuación a través de escala visual analógica puede presentar
sesgos culturales. Por ello, se ha elaborado una versión modificada, la PDSS-225, que
se centra exclusivamente en problemas de sueño nocturno.
La PDSS-2 consta de 15 ítems que se puntúan en una escala de 0 (nunca) a 4 (muy

frecuente). La puntuación total máxima, indicativa de más problemas de sueño, es
60. La PDSS-2 ha sido traducida y validada en varios idiomas, cuenta con buenas
propiedades psicométricas y muestra sensibilidad al cambio. Se han establecido
valores de diferencia clínica mínimamente importante (MCID) para esta escala.
Escalas de Resultados de la Enfermedad de Parkinson-Sueño (Scales for

Outcomes in Parkinson’s Disease-Sleep, SCOPA-S)
La SCOPA-S es una escala de evaluación de los trastornos del sueño nocturno y de la

hipersomnia diurna en la EP26. Consta de dos subescalas: sueño nocturno (5 ítems)
e hipersomnia diurna (6 ítems). El rango de puntuaciones va de 0 (nunca) a 3 (con
frecuencia). Además, incluye un ítem de evaluación de la calidad del sueño nocturno
que no forma parte de la puntuación total.
- 88 -
En los diversos estudios de validación, los datos de calidad psicométrica de la escala

han resultado satisfactorios. Se ha propuesto un punto de corte 6/7 en la subescala
de sueño nocturno para distinguir entre pacientes que duermen bien y los que duer-
men mal26.
La escala SCOPA-S resulta de utilidad como medida fiable y válida de los trastornos
de sueño y la hipersomnia diurna en los pacientes con EP. Valora la somnolencia
diurna más exhaustivamente que la PDSS aunque, a diferencia de esta, no explora
posibles causas de las alteraciones del sueño en la EP, y no incluye preguntas sobre
algunas alteraciones del sueño frecuentes en la EP como la apnea o el síndrome de
piernas inquietas. Ha sido clasificada como escala recomendada por la IPMDS.
Escalas de Resultados de la Enfermedad de Parkinson-Autonómico

(Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease-Autonomic, SCOPA-AUT)
La SCOPA-AUT evalúa los síntomas autonómicos en la EP27 mediante 25 ítems que

exploran las siguientes áreas: gastrointestinal, urinaria, cardiovascular, termorregula-
ción, pupilomotora y disfunción sexual. Los ítems se puntúan de 0 (nunca) a 3 (con
frecuencia), aunque las regiones urinaria y sexual incluyen además las opciones de
respuesta “uso de catéter” y “no sexualmente activo”, respectivamente. Cuenta con
diversos estudios de validación, tanto con técnicas clásicas como con análisis Rasch,
que muestran propiedades psicométricas adecuadas en conjunto, aunque algunas
subescalas muestran una baja consistencia interna y ausencia de correlación con
pruebas electrofisiológicas de síntomas autonómicos. Ha sido recomendada por la
IPMDS para la evaluación de disautonomía en la EP.
Escala de Apatía (Apathy Scale, AS)
La AS es una escala específica para EP28. Está compuesta por 14 ítems que evalúan
los síntomas emocionales, cognitivos y conductuales de la apatía. Los ítems se pun-
túan en una escala de 0 a 3, y la puntuación total se calcula a partir de la suma de
los mismos. Las puntuaciones más altas indican mayor gravedad de la apatía. Se ha
establecido un punto de corte ≥ 14 para apatía en la EP. Los estudios de validación
de la escala muestran excelentes resultados, por lo que es una escala recomendada
por la IPMDS.
Escala de Depresión de Hamilton (Hamilton Rating Scale for Depression, HAM-D)
La HAM-D es una escala genérica compuesta por 21 ítems, aunque sólo los 17 prime-
ros forman parte de la puntuación total29. Se administra en forma de entrevista estruc-
turada al paciente por parte de un evaluador entrenado. Ha sido validada en EP y es
muy frecuentemente utilizada en esta población, por lo que forma parte de las escalas
recomendadas por la IPMDS para evaluación de la depresión en pacientes con EP.
- 89 -
Escala de Depresión de Montgomery-Asberg (Montgomery-Asberg Depression

Rating Scale, MADRS)
La MADRS es una escala genérica de evaluación de la depresión específicamente

diseñada para detectar los efectos del tratamiento30. Está compuesta por diez ítems
que se puntúan de 0 (normal) a 6 (muy grave) y se administra mediante entrevista
al paciente por parte de un evaluador con experiencia clínica en depresión. Cuenta
con estudios de validación en EP, en los que se ha sugerido como puntos de corte
14/15 para cribado y 17/18 para diagnóstico de depresión. Se ha clasificado como
escala recomendada para diagnóstico de depresión por parte de la IPMDS.
Escala de Fatiga para Parkinson (Parkinson Fatigue Scale, PFS)
La PFS es una escala de 16 ítems que evalúa los aspectos físicos de la fatiga en
pacientes con EP y su impacto en las actividades de la vida diaria31. Los ítems se pun-
túan en una escala de 1 (completamente en desacuerdo) a 5 (completamente de
acuerdo) y la puntuación total se obtiene mediante la suma de los ítems (rango de
16 a 80 puntos), mediante la media de los ítems o mediante la suma de las respues-
tas positivas (“de acuerdo”). Es una escala fiable y válida, corta y sencilla de utilizar,
por lo que ha sido recomendada para su uso por parte de la IPMDS.
Escalas de calidad de vida relacionada con la salud
Para determinar la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) de los pacientes
con EP se pueden utilizar medidas genéricas y medidas específicas.
Las primeras informan sobre aspectos de salud general, se pueden aplicar a indi-
viduos sanos y a pacientes con diferentes patologías, y permiten comparaciones
entre distintas enfermedades y situaciones de salud. Como desventaja, su conte-
nido puede estar poco relacionado con las manifestaciones presentes en el paciente
con EP y, por tanto, su sensibilidad al cambio puede ser baja. Estos inconvenientes
no se dan en las medidas específicas, pero estas no informan sobre aspectos de
salud general y no se pueden usar en poblaciones diferentes a aquella para la que
fueron diseñadas.
La IPMDS ha publicado una revisión sobre los instrumentos de CVRS en EP. Las esca-
las de evaluación de CVRS más utilizadas en EP se exponen a continuación.
Parkinson’s Disease Questionnaire (versiones de 39 ítems, PDQ-39,

y de 8 ítems, PDQ-8)
El PDQ-39 está compuesto por 39 ítems que se agrupan en 8 dimensiones: movili-

dad (10 ítems), actividades de la vida diaria (6 ítems), bienestar emocional (6 ítems),
- 90 -
estigma (4 ítems), apoyo social (3 ítems), estado cognitivo (4 ítems), comunicación

(3 ítems) y dolor (3 ítems)32. El PDQ-8 se compone de 8 ítems que representan cada
una de las dimensiones del PDQ-3933.
En ambas versiones, el marco temporal explorado es el mes pasado y cada ítem pre-
senta cinco opciones de respuesta (de 0, nunca, a 4, siempre o incapaz de hacerlo).
La puntuación para cada dominio se calcula dividiendo la suma de las puntuaciones
de los ítems por la máxima puntuación posible para esa dimensión y se expresa en
porcentaje. El índice sumarial del PDQ-39 y del PDQ-832,33 se calcula como la media
de las puntuaciones de las 8 dimensiones o de los 8 ítems, respectivamente.
El PDQ-39 es el más estudiado de los cuestionarios específicos para EP desde el

punto de vista de características métricas y adaptación transcultural. Las dos versio-
nes han sido aplicadas a multitud de estudios sobre el efecto de diversas terapias,
mostrando sensibilidad al cambio, y están clasificadas como recomendadas por la
IPMDS.
Parkinson’s Disease Quality of Life Questionnaire (PDQL)
El PDQL es una escala de evaluación de la CVRS específica para EP. Consta de 37

ítems agrupados en cuatro dimensiones: síntomas parkinsonianos (14 ítems), sínto-
mas sistémicos (7 ítems), función social (7 ítems) y función emocional (9 ítems)34.
La puntuación de cada ítem varía de 1 (todo el tiempo, continuamente) a 5 (nunca).
La puntuación total se obtiene sumando directamente la de los ítems. Ha demos-
trado poseer adecuadas propiedades psicométricas y sensibilidad al cambio, por lo
que es una de las escalas recomendadas por la IPMDS.
EuroQol-5D (EQ-5D)
Se trata de una escala genérica de evaluación del estado de salud y de la CVRS que
ha sido ampliamente utilizada y validada en EP35. Consta de una parte descriptiva
que evalúa cinco dimensiones (movilidad, autocuidado, actividades de la vida dia-
ria, dolor/malestar y ansiedad/depresión), cada una con tres posibles opciones de
respuesta (1: sin problemas, 2: problemas moderados, 3: problemas graves), que
se convierten en un índice de 0 a 1 mediante una fórmula. Además, incluye una
escala visual analógica que evalúa el estado de salud actual en un rango de 0 (el
peor estado de salud imaginable) a 100 (el mejor estado de salud imaginable). Ha
sido validada y ampliamente utilizada en pacientes con EP, con buenas propiedades
psicométricas y sensibilidad al cambio, por lo que ha sido clasificada como reco-
mendada por la IPMDS.
- 91 -
Conclusiones
Existe una amplia variedad de medidas específicas para evaluación de los pacientes
con EP. Para seleccionar los instrumentos más adecuados para los objetivos de
cada estudio o para la práctica diaria, así como para la lectura crítica de artículos
relacionados con EP, se recomienda conocer los instrumentos de medida más
habituales (e informarse suficientemente sobre los más recientes). Este conoci-
miento debe comprender, aparte de las características de contenido y estructurales,
la calidad de la medida en lo referente a sus principales propiedades psicométricas.
La IPMDS está llevando a cabo revisiones sistemáticas de los instrumentos utili-

zados en áreas de especial interés en EP y otros trastornos del movimiento. Se
recomienda la consulta y lectura de sus publicaciones, disponibles en la web:
http://www.movementdisorders.org/MDS/About/Committees--Other-Groups/
MDS-Committees/Committee-on-Rating-Scales-Development.htm
Bibliografía
1. Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology.
1967;17:427-42.
2. Schwab R, England A. Projection technique for evaluating surgery in Parkinson’s di-
sease. En: Gillingham FJ, Donaldson IML, editores. Third symposium on Parkinson’s
disease. Edimburgo: Livingstone; 1969. p. 152-7.
3. Ramaker C, Marinus J, Stiggelbout AM, Van Hilten BJ. Systematic evaluation of rating sca-
les for impairment and disability in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2002;17:867-76.
4. Fahn S, Elton R, UPDRS program members. Unified Parkinson’s disease rating scale. En:
Fahn S, Marsden C, Goldstein M, Calne D, editores. Recent developments in Parkinson’s
disease. Florham Park, NJ: Macmillan Healthcare Information; 1987. p. 153-63.
5. Marinus J, Visser M, Stiggelbout AM, et al. A short scale for the assessment of motor
impairments and disabilities in Parkinson’s disease: the SPES/SCOPA. J Neurol Neuro-
surg Psychiatr. 2004;75:388-95.
6. Goetz CG, Tilley BC, Shaftman SR, et al. Movement Disorder Society-sponsored revi-
sion of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): scale presenta-
tion and clinimetric testing results. Mov Disord. 2008;23:2129-70.
7. Nunnally JC, Bernstein IH. Psychometric theory. New York: McGraw Hill; 1994.
8. The Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS): status and recommendations.
Mov Disord. 2003;18:738-50.
9. Goetz CG, Poewe W, Rascol O, et al. Movement Disorder Society Task Force report
on the Hoehn and Yahr staging scale: status and recommendations. Mov Disord.
2004;19:1020-8.
- 92 -
10. Martínez-Martín P, Forjaz MJ, Cubo E, Frades B, de Pedro Cuesta J. Global versus
factor-related impression of severity in Parkinson’s disease: A new clinimetric index
(CISI-PD). Mov Disord. 2006;21:208-14.
11. Martínez-Martín P, Rojo-Abuin JM, Rodríguez-Violante M, et al. Analysis of four sca-
les for global severity evaluation in Parkinson’s disease. npj Parkinson’s Disease.
2016;2:16007.
12. Martínez-Martín P, Rodríguez-Blázquez C, Forjaz MJ, de Pedro J. The Clinical Impres-
sion of Severity Index for Parkinson’s Disease: international validation study. Mov Di-
sord. 2009;24:211-7.
13. Goetz CG, Nutt JG, Stebbins GT. The Unified Dyskinesia Rating Scale: presentation and
clinimetric profile. Mov Disord. 2008;23:2398-403.
14. Martinez-Martin P, Rodriguez-Blazquez C, Abe K, et al. International study on the psy-
chometric attributes of the non-motor symptoms scale in Parkinson disease. Neurolo-
gy. 2009;73:1584-91.
15. Marinus J, Visser M, Verwey NA, et al. Assessment of cognition in Parkinson’s disease.
Neurology. 2003;61:1222-8.
16. Forjaz MJ, Frades-Payo B, Rodriguez-Blazquez C, Ayala A, Martinez-Martin P. Should the
SCOPA-COG be modified? A Rasch analysis perspective. Eur J Neurol. 2010;17:202-7.
17. Carod-Artal FJ, Martínez-Martin P, Kummer W, Ribeiro L da S. Psychometric attributes
of the SCOPA-COG Brazilian version. Mov Disord. 2008;23:81-7.
18. Pagonabarraga J, Kulisevsky J, Llebaria G, García-Sánchez C, Pascual-Sedano B, Gi-
ronell A. Parkinson’s disease-cognitive rating scale: a new cognitive scale specific for
Parkinson’s disease. Mov Disord. 2008;23:998-1005.
19. Fernández de Bobadilla R, Pagonabarraga J, Martínez-Horta S, Pascual-Sedano B,
Campolongo A, Kulisevsky J. Parkinson’s disease-cognitive rating scale: psychometrics
for mild cognitive impairment. Mov Disord. 2013;28:1376-83.
20. Cummings JL, Mega M, Gray K, Rosenberg-Thompson S, Carusi DA, Gornbein J. The
Neuropsychiatric Inventory: comprehensive assessment of psychopathology in de-
mentia. Neurology. 1994;44:2308-14.
21. Visser M, Verbaan D, van Rooden SM, Stiggelbout AM, Marinus J, van Hilten JJ. Assess-
ment of psychiatric complications in Parkinson’s disease: The SCOPA-PC. Mov Disord.
2007;22:2221-8.
22. Martinez-Martin P, Frades-Payo B, Agüera-Ortiz L, Ayuga-Martinez A. A short scale for
evaluation of neuropsychiatric disorders in Parkinson’s disease: first psychometric
approach. J Neurol. 2012;259:2299-308.
23. Chaudhuri KR, Martinez-Martin P, Schapira AHV, et al. International multicenter pilot
study of the first comprehensive self-completed nonmotor symptoms questionnaire
for Parkinson’s disease: the NMSQuest study. Mov Disord. 2006;21:916-23.
24. Chaudhuri KR, Pal S, DiMarco A, et al. The Parkinson’s disease sleep scale: a new
instrument for assessing sleep and nocturnal disability in Parkinson’s disease. J Neurol
Neurosurg Psychiatr. 2002;73:629-35.
25. Trenkwalder C, Kohnen R, Högl B, et al. Parkinson’s disease sleep scale--validation of
the revised version PDSS-2. Mov Disord. 2011;26:644-52.
- 93 -
26. Marinus J, Visser M, van Hilten JJ, Lammers GJ, Stiggelbout AM. Assessment of sleep
and sleepiness in Parkinson disease. Sleep. 2003;26:1049-54.
27. Visser M, Marinus J, Stiggelbout AM, van Hilten JJ. Assessment of autonomic dysfunc-
tion in Parkinson’s disease: the SCOPA-AUT. Mov Disord. 2004;19:1306-12.
28. Starkstein SE, Mayberg HS, Preziosi TJ, Andrezejewski P, Leiguarda R, Robinson RG.
Reliability, validity, and clinical correlates of apathy in Parkinson’s disease. J Neuropsy-
chiatry Clin Neurosci. 1992;4:134-9.
29. Hamilton M. A Rating Scale for Depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1960;23:56-
62.
30. Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to chan-
ge. Br J Psychiatry. 1979;134:382-9.
31. Brown RG, Dittner A, Findley L, Wessely SC. The Parkinson fatigue scale. Parkinsonism
Relat Disord. 2005;11:49-55.
32. Jenkinson C, Fitzpatrick R, Peto V, Greenhall R, Hyman N. The Parkinson’s Disease
Questionnaire (PDQ-39): development and validation of a Parkinson’s disease sum-
mary index score. Age Ageing. 1997;26:353-7.
33. Jenkinson C, Fitzpatrick R, Peto V, Greenhall R, Hyman N. The PDQ-8: Development
and validation of a short-form parkinson’s disease questionnaire. Psychology & Health.
1997;12:805-14.
34. De Boer AG, Wijker W, Speelman JD, de Haes JC. Quality of life in patients with
Parkinson’s disease: development of a questionnaire. J Neurol Neurosurg Psychiatr.
1996;61:70-4.
35. EuroQol Group. EuroQol--a new facility for the measurement of health-related quality
of life. The EuroQol Group. Health Policy. 1990;16:199-208.
- 94 -
PARTE 2
TRATAMIENTO DE
LA ENFERMEDAD
DE PARKINSON
NEUROFARMACOLOGÍA
DE LA ENFERMEDAD DE
PARKINSON. UPDATE 2018
COORDINADOR
Pedro José García Ruiz
AUTORES
5
Inés Legarda Ramírez, Juan García Caldentey,
Rocío Malo de Molina, Rocío García Ramos,
Verónica Giménez de Béjar, Elena Bellosta Diago,
María José Martí, José Matías Arbelo González y
Pedro J. García Ruiz
5. NEUROFARMACOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON. UPDATE 2018
Revisión de ensayos clínicos, preferentemente publicados en los últimos 5 años, pero

también previos si el trabajo es de interés (MEDLINE, COCHRANE), así como guías
terapéuticas (AAN y EFNS). Los niveles de evidencia son los de la American Academy of
Neurology (AAN). Se han excluido recomendaciones no basadas en ensayos clínicos.
1. LEVODOPA
La levodopa (LD) es un profármaco de dopamina; actúa a nivel central tras ser trans-
portada en el intestino delgado con mecanismo activo. Es necesario evitar su transfor-
mación periférica por la enzima descarboxilasa (ubicua en múltiples tejidos) mediante
carbidopa o benserazida. La LD alcanza la barrera hematoencefálica y es introducida
por otro transportador de aminoácidos neutros al interior cerebral. Allí será convertida
en dopamina por la descarboxilasa cerebral1. La LD posee un mecanismo de acción
complejo y controvertido. Además de su acción sintomática, la LD (y otros fármacos
dopaminérgicos) es capaz de modificar la plasticidad del estriado denervado y esti-
mular la liberación de factores tróficos en modelos experimentales2,3. Por otra parte, la
supuesta toxicidad de la LD, tan en boga en los años noventa4, no se ha confirmado;
de hecho, clínicamente parece que no es lesiva tras largos años de uso4-6.
La LD es el fármaco antiparkinsoniano más eficaz disponible, aunque su uso precoz

influye en la presencia de complicaciones motoras, especialmente en la aparición
de discinesias y fluctuaciones motoras7-9. Sin embargo, otros factores, tanto o más
importantes que influyen en la presencia de complicaciones motoras son el grado
de denervación estriatal y la edad9,10. Aquellos pacientes con enfermedad de Parkin-
son (EP) avanzada (sin tratamiento previo) que comienzan con LD pueden mani-
festar muy pronto complicaciones motoras10. El papel de la LD en el discontrol de
impulsos es marginal, los agonistas dopaminérgicos intervienen de forma mucho
más contundente11.
En cuanto a la comparación con otros fármacos antiparkinsonianos, la LD es sin duda

el más potente (con la posible excepción de la apomorfina) y el mejor tolerado7,8,12;
es claramente superior a los agonistas y al resto de fármacos auxiliares12.
Las formulaciones de LD de liberación prolongada o retardada son eficaces en la

EP pero no suponen ventaja relevante frente a la LD estándar ni evitan la aparición
de complicaciones motoras13-15. La disponibilidad de estos preparados es menor;
su absorción es más lenta y el pico plasmático está retrasado en comparación a la
estándar13-15. Estos preparados son especialmente útiles para la acinesia nocturna
y la acinesia matutina pero no suponen una ventaja en el resto de situaciones13-15.
Seguramente pronto estarán disponibles formulaciones de liberación dual16-18. Esta

formulación ha mostrado disminución del tiempo off, aumento del tiempo on sin
- 99 -
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
discinesias, mejoría de la puntuación en la UPDRS (Unified Parkinson’s Disease

Rating Scale) y disminución de la frecuencia de dosificación sin diferencias en la
tolerabilidad16-18. Sin embargo, el impacto práctico aún está por demostrar.
El excelente trabajo ELLDOPA, hoy ya clásico, mostró que la LD era eficaz en la EP

inicial19, que existe una clara relación dosis-respuesta y que el efecto a largo plazo
sintomático se prolonga hasta la segunda semana como mínimo19. No obstante, la
administración de LD en EP inicial puede asociarse a la presencia más precoz de
complicaciones motoras, especialmente en pacientes jovenes9,19.
La LD sigue siendo eficaz en pacientes con EP avanzada con fluctuaciones motoras y

no motoras10,19. Ante la presencia de fluctuaciones motoras es razonable aumentar la
frecuencia o la dosis, administrarla antes de las comidas o incrementar su absorción
con domperidona20. En algunos pacientes podría ser útil restringir las proteínas de la
dieta durante el día21.
wA
(2016). La levodopa es el fármaco sintomático antiparkinsoniano más eficaz
disponible para la enfermedad de Parkinson.
◗B
(2016). Existe una relación dependiente de dosis en la reducción de escalas
clínicas.
wA
(2009-2016). No hay evidencias de que la levodopa retard prevenga el desa-
rrollo de las complicaciones motoras.
◗B
(2016). Si bien la levodopa es el fármaco antiparkinsoniano más eficaz, su uso
precoz se asocia a más frecuencia de discinesias y fluctuaciones motoras.
2. AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
Los agonistas dopaminérgicos (AD) son fármacos antiparkinsonianos eficaces tanto

en monoterapia como asociados a LD. Los primeros AD fueron derivados ergóticos
(bromocriptina, lisurida, pergolida y cabergolina) pero actualmente su uso está res-
tringido por el riesgo de fibrosis valvular cardiaca. Actualmente se usan los AD no
ergóticos por vía oral, tanto de liberación inmediata como retardada (pramipexol y
ropinirol) y por vía transdérmica (rotigotina).
Todos los AD ergóticos y no ergóticos han demostrado un alto nivel de evidencia

para el tratamiento de la EP precoz en monoterapia22 y avanzada en asociación
con LD23. Además, su uso en monoterapia como tratamiento inicial ha demostrado
reducir la presencia de fluctuaciones motoras y discinesias comparados con LD24,25.
- 100 -
Los AD ergóticos, usados con profusión en décadas pasadas, han caído en desuso.
Aunque su efectividad antiparkinsoniana era comparable a los modernos AD, sus
efectos secundarios, incluyendo fibrosis pleuropulmonar y cardiaca, han limitado
su empleo (especialmente cabergolina) a una terapia marginal solo en casos muy
seleccionados22.
Los AD no ergóticos son útiles fármacos antiparkinsonianos. Todos ellos son eficaces
en monoterapia en EP inicial y reducen complicaciones motoras incluyendo las dis-
cinesias (frente a LD) en estudios controlados24,25. Algunos estudios posteriores han
puesto en tela de juicio este hecho; probablemente tanto la edad como el grado de
denervación estriatal intervienen, aun más que la medicación inicial, en la presencia
de estas complicaciones5-26.
Los AD no ergóticos (los orales pramipexol, ropinirol y el transdérmico rotigotina)

son eficaces en la EP con fluctuaciones motoras, y reducen en términos generales el
tiempo off aproximadamente 1,5-2 horas y la dosis de LD en unos 150 mg27.
El pramipexol posee alta afinidad para los subreceptores D3 > D2, tiene una exce-
lente biodisponibilidad (> 90 %) por vía oral; alcanza su concentración máxima al
cabo de 1,5-2 horas. Se excreta fundamentalmente por vía renal, en su mayor parte
sin metabolizar (75 %), por lo que no se debe emplear en pacientes con insuficiencia
renal avanzada y la dosis debe ajustarse en caso de insuficiencia renal leve y mode-
rada28,29. En los últimos años, se ha introducido la presentación oral de liberación
prolongada (LP) que permite una única administración al día. La formulación se
basa en un comprimido matricial con carbómero que favorece una liberación lenta
y constante del fármaco por difusión y erosión. La concentración máxima se alcanza
a las 6 horas de su administración y las fluctuaciones de los niveles plasmáticos del
fármaco son discretas (de 1 a 0,5 ng/ml), en comparación con la administración tres
veces al día de la formulación de liberación inmediata (LI)29,30.
Existe evidencia científica sólida que avala el uso de pramipexol tanto en EP inicial
como en EP avanzada. El estudio CALM-PD demostró que el inicio del tratamiento
con pramipexol de LI reducía significativamente la incidencia de discinesias y fluctua-
ciones motoras respecto a la LD en los primeros 2 años31,32. El 32 % de los pacientes
pudo mantener el tratamiento con pramipexol en monoterapia al finalizar el periodo
de estudio24.
En la EP avanzada diversos estudios controlados confirmaron que el pramipexol

reduce significativamente las puntuaciones motoras, disminuye el tiempo off y
reduce la dosis de LD33.
La formulación de LP comercializada en los últimos años es bioequivalente a pra-

mipexol de LI, pero se administra en una toma al día. Varios estudios aleatorizados
- 101 -
en EP inicial y avanzada compararon el pramipexol de LI frente al pramipexol de LP.

Desde el punto de vista de eficacia se demostró la no inferioridad frente a la formu-
lación de LI clásica tanto en mejoría de escalas como en la reducción de horas off34,35.
El 94 % de los pacientes con EP inicial y el 89 % de los pacientes con EP avanzada
manifestaron su preferencia por la única toma al día35.
El ropinirol es un agonista dopaminérgico no ergótico con alta afinidad por los recep-
tores D2 y D3 (afinidad D3 < D2). En la formulación de LI, la absorción es rápida
(concentración máxima en 1-2 horas, se retrasa 1-2 horas si se toma con alimentos)
y la biodisponibilidad es del 50 %. Su unión a proteínas es escasa y sin relevancia
clínica. El metabolismo es hepático, a través del citocromo P-450 y se elimina por la
orina36-38. La formulación de LP se basa en una matriz recubierta de una barrera de
dos capas y permite una liberación y absorción continua del fármaco a lo largo de
24 horas e independiente de las comidas. Estudios comparativos han demostrado
concentraciones plasmáticas del fármaco más estables y con menores oscilaciones
que las conseguidas con dosis similares de la LI administrada tres veces al día36-38.
Los ensayos clínicos han demostrado que el ropinirol de LI es eficaz tanto en mono-
terapia como en terapia añadida a la LD. En estadios iniciales, el ropinirol se asocia
a una menor tasa de discinesias respecto a LD, aunque el control de síntomas es
menor. Al finalizar el estudio (5 años), el 30 % de los pacientes se mantenían en
monoterapia con ropinirol39,40. En la EP avanzada, varios estudios demostraron la
eficacia de ropinirol de LI frente a placebo, así como su potencial para la reducción
de dosis total de LD y del tiempo en off (del 20 frente a 11 %) a los 6 meses de tra-
tamiento41,42. A su vez, los ensayos realizados con la formulación de LP demostraron
eficacia y seguridad del tratamiento en monoterapia en EP precoz y en combinación
con LD en la EP avanzada. El ropinirol de LP no es inferior frente a LI en la EP inicial43
y avanzada44 y es claramente superior al placebo en la EP avanzada (2,1 horas de
reducción off frente a 0,3 horas con placebo)45.
La rotigotina es el primer y único (hasta ahora) agonista dopaminérgico de uso

transdérmico para todos los estadios de la EP. Las potenciales ventajas de su modo
de administración incluyen el rápido efecto, la liberación constante y la facilidad de
uso que supone utilizar un parche una vez al día46,47. Es además una buena alterna-
tiva en pacientes con disfagia o que requieran dieta absoluta, que posean alteración
de la motilidad intestinal y en precirugía y poscirugía. Las desventajas del parche
incluyen las irritaciones dérmicas y la dificultad de adherencia por el sudor38,48.
La rotigotina es un agonista dopaminérgico no ergótico con alta afinidad por los

receptores D3 y en menor medida por los D2, D1, D4 y D549. Tiene bajo peso mole-
cular y es muy lipofílico, lo que permite su difusión transcutánea. Se dispensa en una
matriz autoadhesiva de silicona revestida de una película de poliéster que contiene
aluminio. La biodisponibilidad del fármaco por vía transdérmica es reducida, solo el
- 102 -
46 % del principio activo se absorbe en 24 horas. Los niveles plasmáticos se estabili-
zan tras 2-3 días de aplicación y se mantienen casi constantes a lo largo de 24 horas.
El metabolismo de la rotigotina es hepático (citocromo P-450 y glucuronidación) y
sus metabolitos se eliminan por la orina. La tasa de unión a proteínas es mayor del
90 %. No se han descrito interacciones farmacológicas relevantes49.
Como el resto de los AD no ergóticos, la rotigotina ha demostrado alto nivel de evi-

dencia para el tratamiento de la EP inicial en monoterapia y de la EP avanzada en
asociación con LD38. En la EP avanzada (estudio PREFER) se confirmó la eficacia de
rotigotina frente a placebo en combinación con LD en la mejoría de escalas clínicas
y una reducción del tiempo en off para la dosis de 8 mg (2,7 horas frente a 2,1 con
12 mg y 0,9 con placebo)50. La rotigotina se ha comparado con pramipexol en estu-
dios de no inferioridad; añadidos a la LD, ambos fármacos fueron similares en reduc-
ción de tiempo off y tasa de respondedores51.
Se ha postulado que los AD como grupo podrían tener un efecto neuroprotector al

menos en modelos experimentales52. Sin embargo, el supuesto efecto neuropro-
tector aún no se ha demostrado clínicamente; el ensayo PROUD (basado en trata-
miento precoz versus diferido del pramipexol) no demostró efecto modificador de la
enfermedad con el fármaco53.
Los tres AD disponibles son similares en potencia antiparkinsoniana aunque poseen

peculiaridades que pueden decidir su uso en determinados supuestos. El pramipe-
xol, al ser de eliminación renal, puede ser un fármaco conveniente en politerapia
aunque debe ajustarse en caso de insuficiencia renal leve y moderada. El ropinirol de
LP presenta un escalado de dosis sencillo aunque requiere precaución en pacientes
con insuficiencia hepática grave. Finalmente, la rotigotina es una buena alternativa
en pacientes con disfagia o que requieran dieta absoluta, que posean alteración de
la motilidad intestinal y ofrece la ventaja adicional de no necesitar suspensión en
caso de cirugía54. Además, la rotigotina podría ser de especial utilidad en pacientes
con síntomas nocturnos y matutinos55. El estudio RECOVER confirmó con contun-
dencia la eficacia de un agonista dopaminérgico (rotigotina) en relación al sueño y
síntomas no motores (incluyendo dolor). La rotigotina mejoró la calidad del sueño
y el dolor además de la acinesia matutina55. Por último, un estudio multicéntrico
reciente ha demostrado una menor asociación de la rotigotina en parche con tras-
tornos del control de impulsos (TCI) en comparación con los AD orales, por lo que
posiblemente es la mejor opción en paciente con riesgo de TCI56.
Respecto a la posología se recomienda introducir los AD a dosis bajas y hacer un

escalado lento hasta alcanzar dosis eficaces (Tabla I)38. Cabe destacar que la dosis
mínima práctica de rotigotina para reducir el tiempo en off es de 8 mg al día57. Es
evidente que la curva-respuesta de diversos AD es muy diferente y que el cociente
dosis mínima eficaz/dosis máxima tolerada varía entre AD.
- 103 -
Tabla I. Posología de los agonistas dopaminérgicos
Semanas Pramipexol LR Pramipexol LR Ropinirol LI Ropinirol LR Rotigotina

(comprimidos de (comprimidos de (comprimidos de (comprimidos (parches de
0,18 y 0,7 mg) 0,26/1,05/2,1 mg) 0,25/0,5/1/2/5 mg) de 2/4/8 mg) 1/2/3/4/6/8 mg)
1 1/2 0,18 mg/8 h 0,26 mg 0,5 mg /8 h 2 mg 2 mg
2 0,18 mg/8 h 2 x 0,26 mg (0,5 + 1/2 0,5) 4 mg 4 mg

mg/8 h
3 (2 x 0,18) 3 x 0,26 mg 1 mg/8 h 2 + 4 mg 6 mg

mg/8 h
4 1/2 0,7 mg/8 h 1,05 mg 1,5-2 mg/8 h 8 mg 8 mg
5 (1/2 0,7 + 1,05 + 3-4 mg/8 h 8 + 4 mg 8 + 2 mg

0,18) mg/8 h (2 x 0,26) mg
6 0,7 mg/8 h 2,1 mg 5-6 mg/8 h 8 + 8 mg 8 + 4 mg
7 (0,7 + 0,18) 2,1 + 7 mg /8 h 8+8+4 8 + 6 mg

mg/8 h (2 x 0,26) mg mg
8 (0,7 + 1/2 0,7) 3,2 mg 8 mg /8 h 8+8+8 8 + 8 mg

mg/8 h mg
Fuente: Cánovas A. Neurología. 2014; 2984(17): 230-41.
En cuanto a la retirada de los AD, es preciso hacerlo de forma gradual para evitar la
aparición de un síndrome de deprivación dopaminérgica (apatía, síndrome de pier-
nas inquietas, etc.). En el caso de pramipexol se recomienda una reducción diaria de
0,52 mg (2 comprimidos de 0,26 mg), y al alcanzar la dosis de 0,52 mg al día, reducir
0,26 mg diarios hasta suspenderlo. El ropinirol se reduce 4 mg al día hasta llegar a la
dosis de 8 mg diarios, momento en el que se reducirán 2 mg al día hasta suspenderlo.
En el caso de rotigotina, la dosis se reduce 2 mg cada día hasta su suspensión36,49,58.
Los efectos secundarios de los AD son similares a los de la LD en cuanto a síntomas

dopaminérgicos periféricos (náuseas, vómitos o hipotensión ortostática)59. También
se asocian a efectos secundarios dopaminérgicos motores, incluyendo discinesias.
Sin embargo, comparados con LD, los AD se han relacionado con tasas más altas
de efectos secundarios dopaminérgicos centrales incluyendo alucinaciones, psicosis,
somnolencia, ataques de sueño y TCI60. También hay que reseñar el edema periférico
en miembros inferiores, síndrome de la cabeza caída con todos los AD (efecto muy
raro pero llamativo) y las graves reacciones fibróticas con los AD ergóticos.
Por su frecuencia, cabe destacar la somnolencia61 y los ocasionales ataques de

sueño, a veces con efectos dramáticos62.
- 104 -
Finalmente, el TCI es un fenómeno frecuente, puramente yatrógeno, con una pre-

valencia variable pero más elevada en jóvenes. El TCI se asocia a cualquier fármaco
dopaminérgico pero especialmente a los AD63. Las manifestaciones más relevan-
tes incluyen el juego patológico, hipersexualidad, compra e ingesta compulsivas y
abuso de internet. Un reciente estudio transversal ha calculado una odds ratio de
2,72 para todos los AD, sin diferencias significativas entre pramipexol (17,7 %) y
ropinirol (15,5 %)43. Sin embargo, un estudio transversal multicéntrico ha demos-
trado una menor asociación de la rotigotina en parche con TCI en comparación con
los AD orales (19 % versus 42 %)35-56. Por su frecuencia y gravedad, la aparición de
TCI debe ser vigilada estrechamente, muy especialmente en los jóvenes. El trata-
miento del TCI incluye la reducción o suspensión del fármaco AD responsable63,64.
En general, es un efecto secundario de pronóstico variable que puede persistir a
pesar de la retirada del fármaco38.
◗A
(2009 y 2016). Los agonistas no ergóticos pramipexol, ropinirol y rotigotina son
eficaces en la enfermedad de Parkinson inicial en monoterapia y en la enferme-
dad de Parkinson avanzada asociados a levodopa.
◗A
(2016). Los agonistas, incluyendo pramipexol, ropinirol y rotigotina (especial-
mente los orales), se asocian a trastorno de control de impulsos; es necesario
avisar a los pacientes de este potencial efecto secundario.
◗A
(2016). El empleo precoz de agonistas reduce la incidencia de complicaciones
motoras comparado con levodopa, a costa de menor eficacia terapéutica y mayo-
res efectos secundarios (alucinaciones, somnolencia y edemas).
◗A
(2016). La rotigotina mejora la calidad del sueño y el dolor, además de la aci-
nesia matutina.
◗A
(2016). La rotigotina y el pramipexol exhiben una discreta acción antidepresiva.
3. INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA B
La enzima monoaminooxidasa (MAO) es clave en el catabolismo de aminas inclu-

yendo la dopamina65,66. Hay dos tipos de MAO: la MAO-A predomina en hígado y sis-
tema gastrointestinal, y la MAO-B predomina en plaquetas y en el sistema nervioso
central, especialmente en la glía65,66.
Desde hace cuatro décadas se conoce el efecto antiparkinsoniano de los inhibidores

de MAO; inicialmente se emplearon IMAO poco selectivos y posteriormente se usaron
la selegilina y la rasagilina, fármacos muy selectivos para la MAO-B65-67.
- 105 -
Los inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B (IMAO-B) reducen el catabolismo

de la dopamina e incrementan los niveles de dopamina a nivel cerebral. Se utili-
zan dos IMAO-B irreversibles en la práctica clínica: la selegilina y la rasagilina66,67.
Recientemente se dispone de un nuevo fármaco, la safinamida, fármaco con distin-
tos mecanismos de acción incluyendo la inhibición reversible de la MAO-B.
La selegilina es un inhibidor selectivo (a dosis inferior a 20 mg/día) e irreversible de la

MAO-B. Inicialmente se empleó asociada a LD en EP con fluctuaciones68, y posterior-
mente, después del ya clásico DATATOP, en monoterapia69. La selegilina fue una gran
herramienta en modelos experimentales y ayudó a desentrañar el mecanismo de acción
del MPTP70. Durante dos décadas se supuso, dado su perfil farmacológico y trabajos
experimentales, una acción neuroprotectora que no llegó a confirmarse clínicamente.
La selegilina es eficaz en la EP avanzada, aunque se ha usado especialmente en EP

inicial67,69,71. El fármaco tiene efecto sintomático discreto, es bien tolerado, reduce la
discapacidad y retrasa la necesidad de la introducción de LD67-71. La selegilina es un
fármaco eficaz en la EP inicial y reduce modestamente las fluctuaciones motoras en
la EP con fluctuaciones67-71.
La rasagilina es un inhibidor selectivo e irreversible de la MAO-B. A diferencia de la

selegilina no se metaboliza a derivados anfetamínicos y es mucho más selectivo para
la MAO-B66,67. Como la selegilina, es también neuroprotector en múltiples modelos
experimentales72. La rasagilina es eficaz en la EP con fluctuaciones y reduce en 1 hora
el tiempo off73,74; de hecho, la rasagilina es tan eficaz como la entacapona en la reduc-
ción de tiempo off74. Posteriormente se comprobó que la rasagilina parecía “modifi-
car” la evolución de la EP administrada de forma precoz; los pacientes tratados con
1 mg de rasagilina estaban mejor que aquellos que comenzaron con rasagilina 6 meses
después, y esta diferencia se mantenía tras un periodo de lavado75. Estos datos, muy
prometedores, sugerían que el fármaco parecía tener capacidad neuroprotectora clíni-
camente. Sin embargo, hubo importante controversia (que se mantiene en la actuali-
dad) ya que estos resultados se limitaban a la dosis de 1 mg y no se confirmaban con
2 mg75,76. En la actualidad, la capacidad neuroprotectora de la rasagilina aún se debate77.
En resumen, la rasagilina es un fármaco inhibidor MAO-B muy selectivo, de cómoda

posología y en general bien tolerado, con efecto bien demostrado en EP inicial y
avanzada, y de rápido comienzo de acción78,79. Finalmente, la rasagilina es uno de
los pocos fármacos antiparkinsonianos con efecto no motor demostrado en áreas
cognitivas (incluyendo efecto sobre la atención)80.
La eficacia de rasagilina y selegilina en la EP está bien establecida pero no hay

ensayos clínicos controlados que comparen directamente ambos fármacos en la EP.
Un metaanálisis sugiere que la rasagilina es más eficaz que la selegilina81, pero una
revisión reciente sugiere que son similares clínicamente82.
- 106 -
◗ A:
Los inhibidores de la MAO-B selectivos selegilina y rasagilina son fármacos
antiparkinsonianos eficaces.
◗ A:
La rasagilina es eficaz en monoterapia en pacientes de novo.
◗ A:
La rasagilina es eficaz en la enfermedad de Parkinson con fluctuaciones motoras
en terapia combinada con levodopa. Su eficacia es comparable a la de la entacapona.
◗ B:
Se considera que la rasagilina tiene efecto modificador del curso de la enfer-
medad de Parkinson en estadios iniciales (dosis de 1 mg).
4. INHIBIDORES DE LA CATECOL-O-METILTRANSFERASA (ICOMT)
La combinación de LD con un inhibidor de la dopa-decarboxilasa contribuye a mejo-

rar la biodisponibilidad de la primera, sin embargo, la mayor parte de la LD sigue
siendo metabolizada en el intestino por la COMT (catecol-O-metiltransferasa), enzima
muy ubicua. La inhibición funcional de esta enzima mediante inhibidores de la COMT
(ICOMT) es una estrategia racional para incrementar la cantidad de LD absorbida,
aumentar sus niveles plasmáticos y permitir unos niveles más estables83. A su vez, la
estabilidad plasmática de la LD contribuye al alivio de fluctuaciones motoras83,84.
Los tres ICOMT disponibles actualmente en el mercado son la tolcapona, la entaca-

pona y recientemente, desde 2017, la opicapona.
La tolcapona (inhibidor central y periférico) es un fármaco potente que, asociado a

LD, reduce el tiempo off en unas 2 horas y permite disminuir de forma notable la
dosis de LD (probablemente por su inhibición enzimática tanto a nivel central como
periférico)84-86. Sin embargo, debido a su potencial riesgo de hepatotoxicidad, la tol-
capona es actualmente un fármaco restringido, indicado solo para pacientes que no
responden a entacapona, y se recomienda el control periódico de la función hepática,
inicialmente a intervalos de 2 semanas durante el primer año87,88.
La entacapona (inhibidor solo periférico) asociado a LD es eficaz en el alivio de la EP

con fluctuaciones motoras; disminuye el tiempo off de forma discreta (aproximada-
mente 1 hora)88,89 en general sin los efectos secundarios hepáticos de la tolcapona.
La entacapona habitualmente se asocia a la LD-carbidopa en un preparado (Sta-
levo®) que simplifica la posología, y el efecto sintomático es similar a la asociación
de entacapona y LD-carbidopa por separado90.
Con la hipótesis de que la asociación precoz de entacapona con LD-carbidopa dismi-

nuiría la tasa de complicaciones motoras se realizó el ambicioso estudio STRIDE-PD.
- 107 -
La hipótesis (racional y sustentada además en modelos experimentales) no se cum-

plió; es más, aquellos pacientes tratados inicialmente con la combinación entacapo-
na-LD-carbidopa presentaron mayor tasa de discinesias frente a aquellos únicamente
tratados con LD-carbidopa91. En cualquier caso, la combinación (Stalevo®) sigue siendo
un fármaco cómodo y moderadamente eficaz para la EP con fluctuaciones84,92.
En los últimos años la farmacogenética ha aportado datos interesantes; Corvol et

al.93 demostraron que el efecto de entacapona variaba considerablemente en rela-
ción a la actividad enzimática individual de la COMT; esta a su vez depende de un
polimorfismo genético93. Estos datos explican la variabilidad de los efectos que se
observan tras la administración de entacapona.
La opicapona es un nuevo inhibidor de la COMT aprobado por la Agencia Europea

del Medicamento en junio del 2016 y disponible en nuestras farmacias desde el pri-
mer semestre del 2017. Se utiliza en el tratamiento de las fluctuaciones motoras en
pacientes tratados con LD.
El plan de desarrollo clínico de la opicapona se ha basado en diferentes estudios

fase I, dos estudios de fase II con el objetivo de evaluar la farmacocinética y eficacia
de diferentes dosis del fármaco (incluyendo: Bial - Portela CSA. A study to investigate
the tolerability and effect of three single-dose regimens of BIA 9-1067. ClinicalTrials.
gov, FDA, USA; 2010) y en dos estudios de fase III de eficacia y seguridad94,95 [Clase
I]. Estos ensayos han demostrado que opicapona es segura y bien tolerada a corto y
largo plazo, incluso en pacientes mayores de 70 años96, y que reduce el tiempo off,
incrementando el tiempo on sin discinesias molestas. La dosis de 50 mg, una sola vez
al día, produce prácticamente una hora de reducción del tiempo off respecto al pla-
cebo. La comparación con entacapona en el estudio BIPARK-I94 sugiere un efecto de
mayor magnitud con el uso de opicapona, pero estos resultados deberían ser replica-
dos en un ensayo de comparación directa. La mejoría en la función motora también
se observa en pacientes con levodopa y uso concomitante de AD o inhibidores de la
MAO97. El efecto adverso más frecuente son discinesias, y no se ha observado asocia-
ción con disfunción hepática ni decoloración de orina.
Recientemente se ha publicado la extensión abierta del estudio BIPARK, se estudió

a pacientes parkinsonianos con fluctuaciones tratados previamente con entacapona,
este fármaco fue sustituido por opicapona y los pacientes seguidos por 52 semanas.
El cambio fue beneficioso durante el tiempo de seguimiento98.
La posología es sencilla. Se recomienda tomar una cápsula de 50 mg día de opica-

pona, una hora después de la última dosis del preparado de LD (LD/inhibidor de la
DOPA-decarboxilasa) para evitar interferencias de absorción.
- 108 -
◗A
(2009-2016). La asociación levodopa/entacapona es eficaz en la enfermedad
de Parkinson con fluctuaciones motoras.
◗A
(2016). La asociación levodopa-entacapona administrada con levodopa en
enfermedad de Parkinson inicial no previene la presencia de discinesias.
◗A
(2009-2016). La tolcapona es eficaz en la enfermedad de Parkinson con
fluctuaciones motoras y es capaz de disminuir la dosis de levodopa diaria. Sin
embargo, hay que considerar la toxicidad hepática, por lo que la tolcapona debe
ser valorada sólo en pacientes con enfermedad de Parkinson y fluctuaciones que
no responden, o no son candidatos a otros tratamientos adyuvantes.
◗A
(2017). La opicapona (50 mg al día) asociada a levodopa es eficaz en la enfer-
medad de Parkinson con fluctuaciones motoras, disminuyó significativamente el
tiempo off frente placebo y se objetivó no inferioridad respecto a entacapona.
5. AMANTADINA
La amantadina (o clorhidrato de amantadina) es un fármaco clásico antiparkinsoniano

de múltiples aplicaciones y mecanismos de acción; inicialmente conocido por sus pro-
piedades antivirales, su efecto antiparkinsoniano fue hallado de forma casual99 y confir-
mado posteriormente una y otra vez durante décadas100-102. Sus múltiples mecanismos de
acción incluyen efecto antiglutamatérgico (mediante antagonismo del canal del receptor
NMDA), acción anticolinérgica, incremento de receptores estriatales D2 e incluso incre-
mento de expresión de GDNF (factor neurotrófico derivado de la glía)103-106. La amanta-
dina se consideró durante décadas un fármaco secundario en el tratamiento de la EP,
con evidencia científica marginal, en buena parte por basarse en trabajos muy antiguos
o de escasa calidad. En 2009, Burguera y Cubo revisaron la evidencia disponible de este
fármaco en las últimas guías de práctica clínica de la Sociedad Española de Neurología107.
En los últimos años han aparecido nuevas evidencias sobre algunos aspectos anti-
parkinsonianos de este fármaco clásico.
Desde 1998 ya se había observado que la amantadina poseía una singular potencia
antidiscinética; a observaciones aisladas y reportes anecdóticos en modelos expe-
rimentales y humanos102,108 siguieron estudios controlados que han confirmado el
efecto antidiscinético marcado de este fármaco103,109-111. La amantadina reduce las
discinesias relacionadas con medicación antiparkinsoniana; de hecho, en la actuali-
dad se considera el fármaco antidiscinético de elección en la EP103. Recientemente
un compuesto de amantadina de liberación sostenida se ha mostrado eficaz en
reducir de forma significativa las discinesias inducidas por LD112.
- 109 -
También se ha considerado el efecto de la amantadina sobre otros aspectos moto-

res, incluyendo los bloqueos de la marcha y otros fenómenos axiales. La amanta-
dina, según algunas publicaciones, una de ellas controlada con amantadina parente-
ral, es capaz de mejorar los bloqueos en pacientes parkinsonianos113,114, aunque por
el momento no hay confirmación científica suficiente.
◗A
(2009-2016). La amantadina es eficaz en la enfermedad de Parkinson tanto
en monoterapia como coadyuvante. No obstante, la mayor parte de los trabajos
son de escasa calidad, en buena parte por ser muy antiguos (la mayoría ante-
riores a 1980).
◗A
(2016). La amantadina es eficaz en la reducción de discinesias relacionadas
con la levodopa.
6. SAFINAMIDA
El tratamiento actual de la EP se basa fundamentalmente en fármacos dopaminér-

gicos. Esta estrategia, claramente eficaz, sin embargo no da respuesta a múltiples
problemas; la EP no consiste solo en un déficit del sistema dopaminérgico115,116. La
EP se caracteriza por múltiples síntomas tanto motores como no motores y no todos
obedecen a un déficit dopaminérgico, especialmente con el paso del tiempo115,116.
Desde hace décadas se ha intentado “romper” algún frente que permita aproxima-
ciones “no dopaminérgicas” en la EP; hasta hace muy poco, y a pesar de múltiples
esfuerzos, solo la amantadina representó la única opción “no dopaminérgica”116.
En los últimos años, al reducido arsenal no dopaminérgico se ha añadido la safi-

namida2,3-116,117. La safinamida, diseñada inicialmente como fármaco antiepiléptico,
mostró efectos in vitro e in vivo de interés para la EP116,118-120. La safinamida posee
varios mecanismos de acción incluyendo la inhibición de canales de sodio (Na) (con
más afinidad por el receptor que la fenitoína) y de calcio; es además un inhibidor
de la liberación de glutamato en modelos in vitro e in vivo116,118-121 y un inhibidor de
la MAO-B potente y reversible116,118-121. Algunos estudios preliminares ya sugirieron la
aplicación de la safinamida a la práctica clínica122, en buena parte confirmados muy
recientemente123,124. El primer estudio (en realidad se considera el estudio original
y la extensión del mismo) objetivó una mejoría de las fluctuaciones motoras en
pacientes con EP ya tratados con LD. A la semana 24, el grupo tratado con safina-
mida (50 o 100 mg) disminuyó el tiempo off en 1,3 horas frente a las 0,7 horas del
grupo placebo123. También se observó mejoría frente a placebo en impresión clínica
global (GCI), puntuaciones de UPDRS III y actividades de la vida diaria medidas con
- 110 -
el Parkinson’s Disease Questionnaire (PDQ)123. En el estudio inicial no se objetivó

una mejoría significativa en discinesias pero la extensión del estudio previo y varios
análisis ad hoc y post hoc comprobaron que el grupo de pacientes con más disci-
nesias basales sí se benefició del fármaco124-126 y confirmaron la mejoría en tiempo
on, calidad de vida y síntomas depresivos124-126. Sin embargo, no se demostró que la
safinamida fuera útil en EP inicial solo tratada con AD127.
En cualquier caso, se confirma que la safinamida es capaz de reducir las fluctuaciones

motoras asociadas a la LD123. Dado su perfil farmacológico es más que probable que
la safinamida sea especialmente útil en discinesias y en síntomas no motores, inclu-
yendo dolor y depresión124-126, aunque es evidente que se requieren nuevos estudios
para perfilar todas las posibilidades terapéuticas de un fármaco tan reciente.
◗A
(2016). La safinamida, en combinación con levodopa, es eficaz en la reducción
de fluctuaciones motoras, reduce el tiempo off y mejora los parámetros motores.
7. APOMORFINA
La apomorfina fue el primer agonista dopaminérgico usado en la EP. La apomorfina

es un agonista D1-D2, su metabolismo es fundamentalmente hepático y su catabo-
lismo muy rápido explica su corta vida media plasmática128. La apomorfina muestra
una elevada potencia antiparkinsoniana, es el único agonista con una potencia simi-
lar a la de la LD129. En la actualidad, la apomorfina se usa tanto en inyección subcu-
tánea intermitente (ISI) como en infusión subcutánea continua (ISC) para el control
de EP avanzada130,131. Además, la apomorfina se utiliza como test diagnóstico rápido
para verificar la respuesta a una estimulación dopaminérgica máxima131.
La efectividad de la apomorfina en ISI se ha confirmado en varios estudios contro-

lados, hoy ya clásicos132-134. Esta técnica puede emplearse durante largo tiempo, en
general sin problemas serios. Algunos efectos secundarios, especialmente las náu-
seas, remitían con el tiempo. La apomorfina en ISI es eficaz en rescatar los episodios
off predecibles y súbitos, y permite cierta independencia a pacientes con fluctuacio-
nes graves, con episodios off frecuentemente impredecibles131-134.
Antes de emplear apomorfina en ISI se ha de realizar un estudio agudo para deter-

minar su eficacia y objetivar la dosis mínima eficaz. No hay un procedimiento
estándar para esta prueba, generalmente se aconseja comenzar con 2-3 mg hasta
determinar la dosis mínima eficaz; la mayoría de pacientes responden a 4-5 mg131.
- 111 -
La apomorfina en ISI generalmente no permite una reducción significativa en las dosis

habituales de dopa, pero sí reduce significativamente la duración de episodios off.
La ISC ha sido empleada en la EP avanzada durante más de 20 años. Esta técnica se

ha estudiado en estudios retrospectivos y abiertos prospectivos muy extensos130,135-137.
Recientemente se ha concluido el primer estudio multicéntrico controlado con esta
técnica138. El estudio, muy complejo por la dificultad de enmascaramiento del placebo,
se ha prolongado varios años. En resumen, se administró ISC de apomorfina o placebo
a un grupo de pacientes con EP avanzada; el estudio confirmó que la ISC es eficaz; se
objetivó una mejoría de tiempo off claramente significativa respecto placebo (reducción
ISC apomorfina: 2,47 horas frente 0,58 horas en el grupo placebo; p < 0,0025). El por-
centaje de pacientes con reducción > 2 horas fue superior en la rama activa respecto a
la rama placebo (62 % versus 29 % p < 0,0008) y la dosis equivalente de levodopa se
redujo respecto al placebo (492 mg versus 163 mg, p < 0,0015). La dosis media de apo-
morfina se situó en 4,68 mg/hora. Este estudio, largamente esperado, confirma defi-
nitivamente la eficacia de esta modalidad terapéutica138. En cualquier caso, existen ya
series con un seguimiento prolongado135-137. Esta técnica, en resumen, reduce el tiempo
off de manera muy notable y permite una disminución moderada de fármacos pero
las discinesias no se abaten de forma contundente. Existen algunos estudios recientes
comparativos no controlados con infusión de duodopa y con estimulación profunda
(EP). Las tres técnicas son eficaces en la reducción del tiempo off aunque la estimu-
lación profunda permite mayor reducción de medicación y discinesias. La ISC no está
exenta de efectos secundarios y la mayoría de los pacientes tarde o temprano presentan
alguno; los más frecuentes incluyen problemas dérmicos (especialmente nódulos sub-
cutáneos) y alteraciones psiquiátricas (en buena parte, empeoramiento de la situación
previa)131,135-137. También hay que notar que un cierto porcentaje de pacientes no tolera
el procedimiento por distintas causas o no llega a dominar los problemas inherentes
a la inserción de aguja en tejido subcutáneo o a la manipulación del sistema131. Existe
un porcentaje nada despreciable de pacientes que por un motivo u otro abandonan el
procedimiento, pero para aquellos que lo toleran los beneficios son claros.
La técnica es sencilla pero requiere supervisión estrecha los primeros días a cargo del
neurólogo; es imprescindible realizar primero una estimación de la dosis mínima efi-
caz, lo que se consigue con una prueba aguda con apomorfina en inyección intermi-
tente; una vez establecida la dosis mínima eficaz, se procede a insertar el dispositivo
y aumentar la dosis hasta llegar a un razonable control de los síntomas131. A la vez,
se reduce hasta suprimir la medicación no imprescindible (AD orales, inhibidores de
la MAO, amantadina). El objetivo razonable es mantener al paciente con la mínima
cantidad de LD posible (asociada o no a inhibidores de la COMT) y con apomorfina
ISC. La apomorfina se ha usado por diversas vías de administración incluyendo la
vía intranasal, rectal, transdérmica y sublingual139-141, pero todas estas vías, aunque
eficaces, se han asociado a irritación local. Hasta el momento solo la ISI y la ISC han
alcanzado práctica clínica extensa.
- 112 -
◗A
(2016). La apomorfina en inyección subcutánea es eficaz para disminuir la
duración de episodios off de pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada.
◗A
(2018). La apomorfina en infusión subcutánea continua es eficaz para el control
de las fluctuaciones motoras en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada.
Bibliografía
1. Mercuri NB, Bernardi G. The ‘magic’ of L-dopa: why is it the gold standard Parkinson’s
disease therapy? Trends Pharmacol. Sci. 2005; 26: 341-4.
2. O’Keeffe GC, Tyersa P, Aarsland D, Dalley JW, Barker RA, Maeve A. Dopamine-induced
proliferation of adult neural precursor cells in the mammalian subventricular zone is
mediated through EGF Proceedings of the National Academy of Sciences of the Uni-
ted States of America. 2009; 21; 8754-9
3. Chiu WH, Depboylu C, Hermanns G, Maurer L, Windolph A, Oertel WH, et al. Long-
term treatment with L-DOPA or pramipexole affects adult neurogenesis and corres-
ponding non-motor behavior in a mouse model of Parkinson’s disease. Neurophar-
macology. 2015; 95: 367-76
4. Blin J, Bonnet AM, Agid Y. Does levodopa aggravate Parkinson’s disease? Neurology.
1988; 38: 1410-6.
5. Parkkinen L, O’Sullivan SS, Kuoppamäki M, Collins C, Kallis C, Holton JL, et al. Does
levodopa accelerate the pathologic process in Parkinson disease brain? Neurology.
2011; 77: 1420-6.
6. Rajput AH, Rajput ML, Robinson CA, Rajput A. Normal substantia nigra patients treated
with levodopa - Clinical, therapeutic and pathological observations. Parkinsonism and
related disorders. 2015; 21: 1232-7.
7. Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE. A five year study of
the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated
with ropinirole or levodopa. 056 Study Group. N Engl J Med. 2000; 342: 1484-91.
8. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: A randomized
controlled trial. Parkinson Study Group. JAMA. 2000; 284: 1931-8.
9. Cabo IC, Garcia PJ, Del Pozo SV, Bernardos VS. Motor complications in Parkinson’s
disease: ten year follow-up study. Mov Disord. 2010; 25: 2735-9.
10. Cilia R, Akpalu A, Sarfo FS, Cham M, Amboni M, Cereda E, et al. The modern pre-levodo-
pa era of Parkinson’s disease: insights into motor complications from sub-Saharan Africa.
Brain. 2014; 137(Pt 10): 2731-42. doi: 10.1093/brain/awu195. Epub 2014 Jul 17.
11. Perez-Lloret S, Rey MV, Fabre N, Ory F, Spampinato U, Brefel-Courbon C, et al. Pre-
valence and pharmacological factors associated with impulse-control disorder symp-
toms in patients with Parkinson disease. Clin Neuropharmacol. 2012; 35: 261-5.
- 113 -
12. Xie CL, Zhang YY, Wang XD, Chen J, Chen YH, Pa JL, et al. Levodopa alone compa-
red with levodopa-sparing therapy as initial treatment for Parkinson’s disease: a me-
ta-analysis. Neurol Sci. 2015; 36: 1319-29.
13. Hammerstad JP, Woodward WR, Nutt JG, Gancher ST, Block GA, Cyhan G. Controlled
release levodopa/carbidopa 25/100 (Sinemet CR 25/100): pharmacokinetics and
clinical efficacy in untreated parkinsonian patients. Clin Neuropharmacol. 1994; 17:
429-34.
14. Block G, Liss C, Reines S, Irr J, Nibbelink D. Comparison of immediate release and
controlled release carbidopa/levodopa in Parkinson’s disease. A multicenter 5-year
study. The CR First Study Group. Eur Neurol. 1997; 37: 23-7.
15. Koller WC, Hutton JT, Tolosa E, Capilldeo R. Immediate-release and controlled- release
carbidopa/levodopa in PD: a 5-year-randomized multicenter study. Carbidopa/Levo-
dopa Study Group. Neurology. 1999; 53: 1012-9.
16. Ngwuluka N, Pillay V, Du Toit LC, Ndesendo V, Choonara Y, Modi G, et al. Levodopa
delivery systems: advancements in delivery of the gold standard. Expert Opin Drug
Deliv. 2010; 7: 203-24
17. Hauser RA, Hsu A, Kell S, Espay AJ, Sethi K, Stacy M, et al. Extended-release carbi-
dopa-levodopa (IPX066) compared with immediate-release carbidopa-levodopa in
patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations: a phase 3 randomised, dou-
ble-blind trial. The Lancet. Neurology. 2013; 12: 346-56.
18. LeWitt PA. New levodopa therapeutic strategies. Parkinsonism Relat Disord. 2016;
22(Suppl 1): S37-40.
19. Fahn S, Oakes D, Shoulson I, Kieburtz K, Rudolph A, Lang A, et al. Levodopa and the
progression of Parkinson’s disease. N Engl J Med. 2004; 351: 2498-508.
20. Baruzzi A, Contin M, Riva R, Procaccianti G, Albani F, Tonello C, et al. Influence of meal
ingestion time on pharmacokinetics of orally administered levodopa in parkinsonian
patients. Clin Neuropharmacol. 1987; 10: 527-37.
21. Pincus JH, Barry K. Protein redistribution diet restores motor function in patients with
dopa-resistant “off” periods. Neurology. 1988; 38: 481-3.
22. Baker WL, Silver D, White CM, Kluger J, Aberle J, Patel AA, et al. Dopamine agonists in
the treatment of early Parkinson’s disease: a meta-analysis. Parkinsonism Relat Disord.
2009; 15(4): 287-94.
23. Talati R, Baker WL, Patel AA, Reinhart K, Coleman CI. Adding a dopamine agonist to
preexisting levodopa therapy vs. levodopa therapy alone in advanced Parkinson’s di-
sease: a meta analysis. Int J Clin Pract. 2009; 63(4): 613-23.
24. Long-term effect of initiating pramipexole vs levodopa in early Parkinson disease. Arch
Neurol. 2009; 66(5): 563-70.
25. Whone AL, Watts RL, Stoessl AJ, Davis M, Reske S, Nahmias C, et al. Slower progression
of Parkinson’s disease with ropinirole versus levodopa: The REAL-PET study. Ann Neurol.
2003; 54(1): 93-101.
26. Antonini A, Tolosa E, Mizuno Y, Yamamoto M, Poewe WH. A reassessment of risks
and benefits of dopamine agonists in Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2009; 8:
929-37.
- 114 -
27. Stowe R, Ives N, Clarke CE, Deane K, Wheatley K, Gray R, et al. Evaluation of the effi-
cacy and safety of adjuvant treatment to levodopa therapy in Parkinson s disease pa-
tients with motor complications. Cochrane database Syst Rev. 2010;(7):CD007166.
28. Bennett JP, Piercey MF. Pramipexole--a new dopamine agonist for the treatment of
Parkinson’s disease. J Neurol Sci. 1999; 163: 25-31.
29. Antonini A, Calandrella D. Pharmacokinetic evaluation of pramipexole. Expert Opin
Drug Metab Toxicol. 2011; 7: 1307-14.
30. Frampton JE. Pramipexole extended-release: a review of its use in patients with Par-
kinson’s disease. Drugs. 2014; 74: 2175-90.
31. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: A randomized
controlled trial. Parkinson Study Group. JAMA. 2000; 284: 1931-8.
32. Holloway RG, Shoulson I, Fahn S, Kieburtz K, Lang A, Marek K, et al. Pramipexole vs
levodopa as initial treatment for Parkinson disease: a 4-year randomized controlled
trial. Arch Neurol. 2004; 6: 1044-53.
33. Lieberman A, Ranhosky A, Korts D. Clinical evaluation of pramipexole in advanced
Parkinson’s disease: results of a double-blind, placebo-controlled, parallel-group study.
Neurology. 1997; 49(1): 162-8.
34. Poewe W, Rascol O, Barone P, Hauser RA, Mizuno Y, Haaksma M, et al. Extended-re-
lease pramipexole in early Parkinson disease: a 33-week randomized controlled trial.
Neurology. 2011; 77(8): 759-66.
35. Schapira AH V, Barone P, Hauser RA, Mizuno Y, Rascol O, Busse M, et al. Extended-re-
lease pramipexole in advanced Parkinson disease: a randomized controlled trial. Neu-
rology. 2011; 77(8): 767-74.
36. Tulloch IF. Pharmacologic profile of ropinirole: a nonergoline dopamine agonist. Neu-
rology. 1997; 49(1 Suppl 1): S58-62.
37. Shill HA, Stacy M. Update on ropinirole in the treatment of Parkinson’s disease. Neu-
ropsychiatr Dis Treat. 2009; 5: 33-6.
38. Alonso A, Luquin R, García-Ruiz- P, Burguera JA, Campos V, Castro A, et al. Dopaminer-
gic agonists in Parkinson’s disease. Neurologia. 2014; 29(4): 230-41.
39. Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE. A five-year study
of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were
treated with ropinirole or levodopa. N Engl J Med. 2000; 342(20): 1484-91.
40. Hauser RA, Rascol O, Korczyn AD, Jon Stoessl A, Watts RL, Poewe W, et al. Ten-year
follow-up of Parkinson’s disease patients randomized to initial therapy with ropinirole
or levodopa. Mov Disord. 2007; 22(16): 2409-17.
41. Lieberman A, Olanow CW, Sethi K, Swanson P, Waters CH, Fahn S, et al. A multicenter
trial of ropinirole as adjunct treatment for Parkinson’s disease. Ropinirole Study Group.
Neurology. 1998; 51(4): 1057-62.
42. Rascol O, Lees AJ, Senard JM, Pirtosek Z, Montastruc JL, Fuell D. Ropinirole in the
treatment of levodopa-induced motor fluctuations in patients with Parkinson’s disea-
se. Clin Neuropharmacol. 1996; 19(3): 234-45.
43. Stocchi F, Hersh BP, Scott BL, Nausieda PA, Giorgi L. Ropinirole 24-hour prolonged
release and ropinirole immediate release in early Parkinson’s disease: a randomi-
- 115 -
zed, double-blind, non-inferiority crossover study. Curr Med Res Opin. 2008; 24(10):
2883-95.
44. Stocchi F, Giorgi L, Hunter B, Schapira AH V. PREPARED: Comparison of prolonged
and immediate release ropinirole in advanced Parkinson’s disease. Mov Disord. 2011;
26(7): 1259-65.
45. Pahwa R, Stacy MA, Factor SA, Lyons KE, Stocchi F, Hersh BP, et al. Ropinirole 24-hour
prolonged release: randomized, controlled study in advanced Parkinson disease. Neu-
rology. 2007; 68(14): 1108-15.
46. Reichmann H. Transdermal delivery of dopamine receptor agonists. Parkinsonism Re-
lat Disord. 2009; 15(Suppl 4): S93-6.
47. Stocchi F. The concept of continuous dopaminergic stimulation: what we should con-
sider when starting Parkinson’s disease treatment. Neurodegener Dis. 2010; 7(1-3):
213-5.
48. Wüllner U, Kassubek J, Odin P, Schwarz M, Naumann M, Häck H-J, et al. Transdermal
rotigotine for the perioperative management of Parkinson’s disease. J Neural Transm.
2010; 117(7): 855-9.
49. Chen JJ, Swope DM, Dashtipour K, Lyons KE. Transdermal rotigotine: a clinically inno-
vative dopamine-receptor agonist for the management of Parkinson’s disease. Phar-
macotherapy. 2009; 29(12): 1452-67.
50. LeWitt PA, Lyons KE, Pahwa R. Advanced Parkinson disease treated with rotigotine
transdermal system: PREFER Study. Neurology. 2007; 68(16): 1262-7.
51. Poewe WH, Rascol O, Quinn N, Tolosa E, Oertel WH, Martignoni E, et al. Efficacy
of pramipexole and transdermal rotigotine in advanced Parkinson’s disease: a dou-
ble-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2007; 6(6):
513-20.
52. Herrero MT, Pagonabarraga J, Linazasoro G. Neuroprotective role of dopamine ago-
nists: evidence from animal models and clinical studies. Neurologist. 2011; 17(6
Suppl 1): S54-66.
53. Schapira AH, McDermott MP, Barone P, Comella CL, Albrecht S, Hsu HH, et al. Pra-
mipexole in patients with early Parkinson’s disease (PROUD): a randomised dela-
yed-start trial. Lancet Neurol. 2013; 12(8): 747-55.
54. Mariscal A, Medrano IH, Cánovas AA, Lobo E, Loinaz C, Vela L, et al. [Perioperative
management of Parkinson’s disease]. Neurologia. 2012; 27(1): 46-50.
55. Trenkwalder C, Kies B, Rudzinska M, Fine J, Nikl J, Honczarenko K, et al. Rotigotine
effects on early morning motor function and sleep in Parkinson’s disease: a dou-
ble-blind, randomized, placebo-controlled study (RECOVER). Mov Disord. 2011;
26(1): 90-9.
56. Garcia-Ruiz PJ, Martinez JC, Alonso-Canovas A, Herranz A, Vela L, Sanchez P, et al.
Impulse control disorder in patients with Parkinson’s disease under dopamine agonist
therapy: a multicentre study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014; 85(8): 840-4.
57. Nicholas AP, Borgohain R, Chaná P, Surmann E, Thompson EL, Bauer L, et al. A ran-
domized study of rotigotine dose response on “off” time in advanced Parkinson’s
disease. J Parkinsons Dis. 2014; 4(3): 361-73.
- 116 -
58. Piercey MF. Pharmacology of pramipexole, a dopamine D3-preferring agonist useful in

treating Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol. 1998; 21(3): 141-51.
59. Goetz CG, Poewe W, Rascol O, Sampaio C. Evidence-based medical review update: phar-
macological and surgical treatments of Parkinson’s disease: 2001 to 2004. Mov Disord.
2005; 20(5): 523-39.
60. Stowe RL, Ives NJ, Clarke C, van Hilten J, Ferreira J, Hawker RJ, et al. Dopamine agonist
therapy in early Parkinson’s disease. Cochrane database Syst Rev. 2008;(2):CD006564.
61. Miyasaki JM. Evidence-based initiation of dopaminergic therapy in Parkinson’s disease.
J Neurol. 2010; 257(Suppl 2): S309-13.
62. Möller JC, Eggert KM, Unger M, Odin P, Chaudhuri KR, Oertel WH. Clinical risk-benefit
assessment of dopamine agonists. Eur J Neurol. 2008; 15(Suppl 2): 15-23.
63. Ceravolo R, Frosini D, Rossi C, Bonuccelli U. Impulse control disorders in Parkinson’s
disease: definition, epidemiology, risk factors, neurobiology and management. Parkin-
sonism Relat Disord. 2009; 15(Suppl 4): S111-5.
64. Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy M, Voon V, et al. Impulse
control disorders in Parkinson disease: a cross-sectional study of 3090 patients. Arch
Neurol. 2010; 67(5): 589-95.
65. Hall TR, Urueña G. Pharmacology and physiology of monoamine oxidase activity in
vertebrates, a comparative study. Comp Biochem Physiol B. 1983; 76: 393-7.
66. Chen JJ, Swope DM. Clinical pharmacology of rasagiline: a novel, second-generation
propargylamine for the treatment of Parkinson disease. J Clin Pharmacol. 2005; 45:
878-94.
67. Fernandez HH, Chen JJ. Monamine oxidase inhibitors: current and emerging agents
for Parkinson disease. Clin Neuropharmacol. 2007; 30: 150-68.
68. Schachter M, Marsden CD, Parkes JD, Jenner P, Testa B. Deprenyl in the management
of response fluctuations in patients with Parkinson’s disease on levodopa. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 1980; 43: 1016-21.
69. Parkinson Study Group. DATATOP: a multicenter controlled clinical trial in early Parkin-
son’s disease. Arch Neurol. 1989; 46: 1052-60.
70. Bradbury AJ, Costall B, Jenner PG, Kelly ME, Marsden CD, Naylor RJ. The effect of
1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) on striatal and limbic catecho-
lamine neurones in white and black mice. Antagonism by monoamine oxidase inhibi-
tors. Neuropharmacology. 1986; 25: 897-904.
71. Fabbrini G, Abbruzzese G, Marconi S, Zappia M. Selegiline: a reappraisal of its role en
Parkinson disease. Clin Neuropharm. 2012; 35: 134-40.
72. Kupsch A, Sautter J, Götz ME, Breithaupt W, Schwarz J, Youdim MB, et al. Monoamine
oxidase-inhibition and MPTP-induced neurotoxicity in the non-human primate: compa-
rison of rasagiline (TVP 1012) with selegiline. Neural Transm. 2001; 108: 985-1009.
73. Parkinson Study Group. A randomized placebo-controlled trial of rasagiline in levodo-
pa-treated patients with Parkinson disease and motor fluctuations: the PRESTO study.
Arch Neurol. 2005; 62: 241-8.
74. Rascol O, Brooks DJ, Melamed E, Oertel W, Poewe W, Stocchi F, et al.; LARGO study
group. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson’s disease and
- 117 -
motor fluctuations (LARGO), Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given
Once daily, study): a randomised, double-blind, parallel-group trial. Lancet. 2005;
365: 947-54.
75. Olanow CW, Rascol O, Hauser R, Feigin PD, Jankovic J, Lang A, et al. A double-blind, de-
layed-start trial of rasagiline in Parkinson’s disease. N Engl J Med. 2009; 361: 1268-78.
76. Rascol O, Fitzer-Attas CJ, Hauser R, Jankovic J, Lang A, Langston JW, et al. A dou-
ble-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson’s disease (the ADAGIO study):
prespecified and post-hoc analyses of the need for additional therapies, changes in
UPDRS scores, and non-motor outcomes. Lancet Neurol. 2011; 10: 415-23.
77. Ahlskog JE, Uitti RJ. Rasagiline, Parkinson neuroprotection, and delayed-start trials: still
no satisfaction? Neurology. 2010; 74: 1143-8.
78. Zambito S, Vitaliani R, Volpe D, Capozzoli F, Baroni L, Belgrado E, et al. Rapid onset of
efficacy of rasagiline in early Parkinson’s disease. Neurol Sci. 2013; 34: 2007-13.
79. McCormack P. Rasagiline: a review oft its use in the treatment of idiopathic Parkinson´s
disease. CNS Drugs. 2014; 28: 1083-97.
80. Hanagasi HA, Gurvit H, Unsalan P, Horozoglu H, Tuncer N, Feyzioglu A, et al. The effects
of rasagiline on cognitive deficits in Parkinson’s disease patients without dementia: a
randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Mov Disord. 2011;
26: 1851-8.
81. Jost WH, Friede M, Schnitker J. Indirect meta-analysis of randomised placebo-contro-
lled clinical trial son rasagiline and selegiline in the symptomatic treatment of Parkin-
son´s disease. Basal Ganglia. 2012; 2: S17-S26.
82. Marconi S, Zwingers T. Comparative efficacy of selegiline versus rasagiline en the treat-
mente of early Parskinson´s disease. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014; 18: 1879-82.
83. Gershanik OS. Improving L-dopa therapy: the development of enzyme inhibitors. Mov
Disord. 2015; 30(1): 103-13.
84. Kalia LV, Lang AE. Parkinson’s disease. Lancet. 2015; 386(9996): 896-912.
85. Baas H, Beiske AG, Ghika J, Jackson M, Oertel WH, Poewe W, et al. Catechol-O-me-
thyltransferase inhibition with tolcapone reduces the “wearing off” phenomenon and
levodopa requirements in fluctuating parkinsonian patients. J Neurol Neurosurg Psy-
chiatry. 1997; 63(4): 421-8.
86. Adler CH, Singer C, O’Brien C, Hauser RA, Lew MF, Marek KL, et al. Randomized,
placebo-controlled study of tolcapone in patients with fluctuating Parkinson disease
treated with levodopa-carbidopa. Tolcapone Fluctuator Study Group III. Arch Neurol.
1998; 55(8): 1089-95.
87. Olanow CW. Tolcapone and hepatotoxic effects. Tasmar Advisory Panel. Arch Neurol.
2000; 57(2): 263-7.
88. Parkinson Study Group. Entacapone improves motor fluctuations in levodopa-treated
Parkinson’s disease patients. Ann Neurol. 1997; 42(5): 747-55.
89. Poewe WH, Deuschl G, Gordin A, Kultalahti ER, Leinonen M; Celomen Study Group.
Efficacy and safety of entacapone in Parkinson’s disease patients with suboptimal
levodopa response: a 6-month randomized placebo-controlled double-blind study in
Germany and Austria (Celomen study). Acta Neurol Scand. 2002; 105(4): 245-55.
- 118 -
90. Poewe WH, Deuschl G, Gordin A, Kultalahti ER, Leinonen M; Celomen Study Group.
Efficacy and safety of entacapone in Parkinson’s disease patients with suboptimal
levodopa response: a 6-month randomized placebo-controlled double-blind study in
Germany and Austria (Celomen study). Acta Neurol Scand. 2002; 105(4): 245-55.
91. Stocchi F, Rascol O, Kieburtz K, Poewe W, Jankovic J, Tolosa E, et al. Initiating levodopa/
carbidopa therapy with and without entacapone in early Parkinson disease: the STRI-
DE-PD study. Ann Neurol. 2010; 68(1): 18-27.
92. Marsala SZ, Gioulis M, Ceravolo R, Tinazzi M. A systematic review of catechol-0-me-
thyltransferase inhibitors: efficacy and safety in clinical practice. Clin Neuropharmacol.
2012; 35(4): 185-90.
93. Corvol JC, Bonnet C, Charbonnier-Beaupel F, Bonnet AM, Fiévet MH, Bellanger A,
et al. The COMT Val158Met polymorphism affects the response to entacapone in
Parkinson’s disease: a randomized crossover clinical trial. Ann Neurol. 2011; 69(1):
111-8.
94. Ferreira JJ, Lees A, Rocha JF, Poewe W, Rascol O, Soares-da-Silva P; Bi-Park 1 investigators.
Opicapone as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson’s disease and end-of-do-
se motor fluctuations: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol. 2015;
15: 154-65. Epub 2016/01/05.
95. Lees AJ, Ferreira J, Rascol O, Poewe W, Rocha JF, McCrory M, et al. Opicapone as ad-
junct to levodopa therapy in patients with parkinson disease and motor fluctuations: a
randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2016; 74: 197-206. Epub 2016/12/28.
96. Lees A, Ferreira J, Lopes N, et al. Efficacy and safety of opicapone in patients over 70
years with Parkinson’s disease and motor fluctuations. Mov Disord. 2015; 30: S99.
97. Lopes N, Ferreira J, Lees A, et al. Exploratory efficacy of opicapone in combination
with dopamine agonists or MAO-B inhibitors on the treatment of motor fluctuations
inParkinson’s disease. Mov Disord. 2015; 30: S101
98. Ferreira JJ, Lees AJ, Poewe W, Rascol O, Rocha JF, Keller B, et al. Effectiveness of
opicapone and switching from entacapone in fluctuating Parkinson disease. Neurolo-
gy. 2018; 90: e1849-e1857.
99. Schwad RS, England AC, Poskanzer DC, Young RR. Amantadine in the treatment of
Parkinson’s disease. JAMA. 1969; 208: 1168-70.
100. Dallos V, Heathfield K, Stone P, Allen FAD. Use of amantadine in Parkinson’s disease.
Result of a double-blind trial. Br Med J. 1970; 4: 24-6.
101. Butzer J, Silver D, Sahs AL. Amantadine in Parkinson’s disease. A double-blind, place-
bo-controlled crossover study with long-term follow-up. Neurology. 1975; 25: 603-6.
102. Metman LV, del Dotto P, van der Munckhof P, Fang J, Mouradian MM, Chase TN.
Amantadine as treatment for dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson’s disea-
se. Neurology. 1998; 50: 1323-6.
103. Elahi B, Phielipp N, Chen R. N-Methyl-D-Aspartate antagonists in levodopa induced
dyskinesia: a meta-analysis. Can J Neurol Sci. 2012; 39: 465-72.
104. Kornhuber J, Bormann J, Hubers M, Rusche K, Riederer P. Effects ofthe 1-amino-ada-
mantanes at the MK-801-binding site of the NMDA-receptor gated ion channel: a
human postmortem brain study. Eur J Pharmacol. 1991; 206: 297-300.
- 119 -
105. Danysz W, Parsons, CG, Kornhuber J, Schmidt WJ, Quack G. Aminoadamantanes as

NMDA receptor antagonists and antiparkinsonian agents preclinical studies. Neurosci.
Biobehav. 1997; 21: 455-68.
106. Ossola B, Schendzielorz N, Chen SH, Bird GS, Tuominen RK, Männistö PT, et al.
Amantadine protects dopamine neurons by a dual action: reducing activation of mi-
croglia and inducing expression of GDNF in astroglia. Neuropharmacology. 2011; 61:
574-82.
107. Burguera JA, Cubo E. Amantadina en: Guías Oficiales de la Sociedad Española de
Neurología. García PJ, Martínez JC (Eds.). Guía Oficial de Práctica Clínica en la Enfer-
medad de Parkinson. Toronto: Thomson Reuters; 2009. p 103-9.
108. Blanchet PJ, Konitsiotis S, Chase TN. Amantadine reduces levodopa-induced dyskine-
sias in parkinsonian monkeys. Mov Disord. 1998; 13: 798-802.
109. Silva-Júnior FP, Braga-Nieto P, Suali F, Sales M, de Bruin V. Amantadine reduces the du-
ration of levodopa-duced dyskinesia: A randomized, double-blind, placebo-controlled
study. Parkinsonism Relat Disord. 2005; 11: 449-52.
110. Sawada H, Oeda T, Kuno S, Nomoto M, Yamamoto K, Yamamoto M, et al; Amanta-
dine Study Group. Amantadine for dyskinesias in Parkinson’s disease: a randomized
controlled trial. PLoS One. 2010; 5: e15298.
111. Ory-Magne F, Corvol JC, Azulay JP, Bonnet AM, Brefel-Courbon C, Damier P, et al;
NS-Park CIC Network. Withdrawing amantadine in dyskinetic patients with Parkinson
disease: the AMANDYSK trial. Neurology. 2014; 82: 300-7.
112. Pahwa R, Tanner CM, Hauser RA, Sethi K, Isaacson S, Truong D, et al. Amantadi-
ne extended release for levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease (EASED
Study). Mov Disord. 2015; 30: 788-95.
113. Lee JY, Oh S, Kim JM, Kim JS, Oh E, Kim HT, et añ. Intravenous amantadine on freezing
of gait in Parkinson’s disease: a randomized controlled trial. J Neurol. 2013; 260:
3030-8.
114. Chan HF, Kukkle PL, Merello M, Lim SY, Poon YY, Moro E. Amantadine improves gait
in PD patients with STN stimulation. Parkinsonism Relat Disord. 2013; 19: 316-9.
115. Langston JW The Parkinson’s complex: parkinsonism is just the tip of the iceberg. Ann
Neurol. 2006; 59: 591-6
116. Stayte S, Vissel B. Advances in non-dopaminergic treatments for Parkinson’s disease.
Front Neurosci. 2014; 8: 113.
117. Deeks ED Safinamide: first global approval. Drugs. 2015; 75: 705-11.
118. Salvati P1, Maj R, Caccia C, Cervini MA, Fornaretto MG, Lamberti E, et al. Biochemical
and electrophysiological studies on the mechanism of action of PNU-151774E, a
novel antiepileptic compound. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 288: 1151-9.
119. Caccia C, Maj R, Calabresi M, Maestroni S, Faravelli L, Curatolo L, et al. Safinamide:
from molecular targets to a new anti-Parkinson drug. Neurology. 2006; 67(7 Suppl 2):
S18-23
120. Grégoire L, Jourdain VA, Townsend M, Roach A, Di Paolo T. Safinamide reduces dyski-
nesias and prolongs L-DOPA antiparkinsonian effect in parkinsonian monkeys. Parkin-
sonism Relat Disord. 2013; 19: 508-14-6
- 120 -
121. Binda C, Wang J, Pisani L, Caccia C, Carotti A, Salvati P, et al. Structures of human mo-
noamine oxidase B complexes with selective noncovalent inhibitors: safinamide and
coumarin analogs. J Med Chem. 2007; 50(23): 5848-52.
122. Stocchi F, Arnold G, Onofrj M, Kwiecinski H, Szczudlik A, Thomas A, et al.; Safinamide
Parkinson’s Study Group. Improvement of motor function in early Parkinson disease
by safinamide. Neurology. 2004; 63: 746-8.
123. Borgohain R, Szasz J, Stanzione P, Meshram C, Bhatt M, Chirilineau D, et al.; Study
016 Investigators Randomized trial of safinamide add-on to levodopa in Parkinson’s
disease with motor fluctuations. Mov Disord. 2014; 29: 229-37
124. Borgohain R, Szasz J, Stanzione P, Meshram C, Bhatt MH, Chirilineau D, et al.; Study
018 Investigators. Two-year, randomized, controlled study of safinamide as add-on to
levodopa in mid to late Parkinson’s disease. Mov Disord. 2014; 29: 1273-80.
125. Cattaneo C, Ferla RL, Bonizzoni E, Sardina M. Long-Term Effects of Safinamide on Dys-
kinesia in Mid- to Late-Stage Parkinson’s Disease: A Post-Hoc Analysis. J Parkinsons Dis.
2015; 5(3): 475-81.
126. Bonuccelli U. Effects of safinamide on motor complications and pain in advancing
Parkinson disease-Post Hoc analyses of pivotal trials. European Neurological Review.
2015; 10(2): ePub ahead of print.
127. Stocchi F, Borgohain R, Onofrj M, Schapira AH, Bhatt M, Lucini V, et al.; Study 015 Inves-
tigators A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of safinamide as add-on
therapy in early Parkinson’s disease patients. Mov Disord. 2012; 27(1): 106-12.
128. Deleu D, Hanssens Y, Northway MG. Subcutaneous apomorphine: an evidence-based
review of its use in Parkinson’s disease. Drugs Aging. 2004; 21: 687-709.
129. Rossi P, Colosimo C, Moro E, Tonali P, Albanese A. Acute challenge with apomorphine
and levodopa in Parkinsonism. Eur Neurol. 2000; 43: 95-101.
130. Frankel JP, Lees AJ, Kempster PA, Stern GM. Subcutaneous apomorphine in the treat-
ment of Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1990; 53: 96-101.
131. Trenkwalder C, Chaudhuri KR, García PJ, LeWitt P, Katzenschlager R, Sixel-Döring F, et
al. Expert Consensus Group report on the use of apomorphine in the treatment of
Parkinson’s disease--Clinical practice recommendations. Parkinsonism Relat Disord.
2015; 21: 1023-30
132. Van Laar T, Jansen EN, Essink AW, Neef C, Oosterloo S, Roos RA. A double-blind study
of the efficacy of apomorphine and its assessment in ‘off’-periods in Parkinson’s di-
sease. Clin Neurol Neurosurg. 1993; 95: 231-5.
133. Ostergaard L, Werdelin L, Odin P, Lindvall O, Dupont E, Christensen PB, et al. Pen
injected apomorphine against off phenomena in late Parkinson’s disease: a double
blind, placebo controlled study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995; 58: 681-7.
134. Dewey RB, Hutton JT, LeWitt PA, Factor SA. A randomized, double-blind, placebo-con-
trolled trial of subcutaneously injected apomorphine for parkinsonian off-state events.
Arch Neurol. 2001; 58: 1385-92.
135. Stocchi F, Vacca L, De Pandis MF, Barbato L, Valente M, Ruggieri S. Subcutaneous con-
tinuous apomorphine infusion in fluctuating patients with Parkinson’s disease: long-
term results. Neurol Sci. 2001; 22: 93-4.
- 121 -
136. García PJ, Sesar A, Ares B, Castro A, Alonso F, Alvarez M, et al. Efficacy of long-term
continuous subcutaneous apomorphine infusion in advanced Parkinson’s disease
with motor fluctuations: a multicenter study. Mov Disord. 2008; 23: 1130-6.
137. Borgemeester RW, Drent M, van Laar T. Motor and non-motor outcomes of conti-
nuous apomorphine infusion in 125 Parkinson’s disease patients. Parkinsonism Relat
Disord. 2016; 23: 17-22.
138. Katzenschlager R, Poewe W, Rascol O, Trenkwalder C, Deuschl G, Chaudhuri KR, et
al. Apomorphine subcutaneous infusion in patients with Parkinson’s disease with per-
sistent motor fluctuations (TOLEDO): a multicentre, double-blind, randomised, place-
bo-controlled trial. Lancet Neurology. 2018. Published online July 25, http://dx.doi.
org/10.1016/S1474-4422(18)30239-4
139. Dewey RB Jr, Maraganore DM, Ahlskog JE, Matsumoto JY. Intranasal apomorphine res-
cue therapy for parkinsonian “off” periods. Clin Neuropharmacol. 1996; 19: 193-201.
140. Montastruc JL, Rascol O, Senard JM, Houin G, Rascol A. Sublingual apomorphine: a
new pharmacological approach in Parkinson’s disease?. J Neural Transm Suppl. 1995;
45: 157-61
141. Gancher ST, Nutt JG, Woodward WR. Absorption of apomorphine by various routes in
parkinsonism. Mov Disord. 1991; 6: 212-6.
- 122 -
TRATAMIENTO DE LOS
SÍNTOMAS MOTORES
EN LA FASE PRIMARIA
DE LA ENFERMEDAD
COORDINADORES
6
Ernest Balaguer Martínez y Víctor Manuel Campos Arillo
AUTORES
Berta Pascual Sedano, Caridad Valero Merino
e Ignacio Javier Posada Rodríguez
6. Tratamiento de LOS SÍNTOMAS MOTORES EN LA FASE PRIMARIA DE LA ENFERMEDAD
1. TERAPIAS NO FARMACOLÓGICAS EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

INICIAL
Educación y apoyo psicológico
Es importante educar al paciente y a su familia en las características de la enferme-

dad y su repercusión social y laboral, siempre de manera individualizada. La infor-
mación proporcionada por las asociaciones de pacientes a través de publicaciones
específicas o reuniones informativas suele ser útil, así como el apoyo de una enfer-
mería especializada.
Ejercicio físico y fisioterapia
Son numerosos los estudios que avalan el beneficio del ejercicio físico en los pacien-
tes con enfermedad de Parkinson (EP) durante todos los estadios de la enfermedad.
Un estudio observacional basado en un registro de 4.866 pacientes ha demostrado la
importancia de la actividad física regular en la EP. Se clasificó a los pacientes en tres
grupos: sedentarios, poco deportistas (menos de 2 horas y media de ejercicio semanal)
y deportistas habituales (más de 2 horas y media a la semana), y se les siguió durante
1 año. Los deportistas habituales puntuaban mejor en el PDQ-39 (Parkinson’s Disease
Questionnaire, versión de 39 ítems), en la escala TUG (“timed up and go”) y en la sobre-
carga del cuidador1. Asimismo, el ejercicio aeróbico ha mostrado efectos beneficiosos
en diversos estudios. Un ensayo evaluó la puntuación en la UPDRS-III (Unified Parkin-
son’s Disease Rating Scale, Sección III) en off en pacientes que realizaron un entrena-
miento supervisado de fuerza y estiramientos con resistencia progresiva, demostrando
una reducción significativa en las puntaciones motoras de los pacientes participantes2.
La terapia con pistas sensoriales, auditivas o visuales, se utiliza para entrenar activida-
des específicas, como mejorar la longitud del paso, la velocidad de la marcha y reducir
el freezing. Un ensayo aleatorizado en 195 pacientes con EP leve-moderada comparó
el taichí con otras dos intervenciones (entrenamiento de resistencia y estiramientos)
durante 24 semanas. El grupo de taichí mostró mejorías significativas en la evaluación
motora y en el número de caídas, que se mantuvieron 3 meses después de la inter-
vención3. Por último, un reciente metaanálisis de 43 trabajos ha concluido que no hay
evidencias suficientes para recomendar o desestimar una técnica sobre otras4.
Terapia ocupacional
Solo un estudio aleatorizado se ha centrado en la terapia ocupacional: se recluta-

ron pacientes y cuidadores para impartir unas pautas desarrolladas por terapeutas
Se especifican al final de cada apartado las recomendaciones y los niveles de evidencia utilizados y
en vigor de la American Academy of Neurology (AAN, 2006 y 2010).
- 125 -
ocupacionales expertos en EP. El estudio concluyó que la terapia ocupacional es útil

en la mejoría de las actividades de vida diaria, reduciendo los costes de cuidados
relacionados con la salud y la institucionalización5.
Acupuntura
La acupuntura debe considerarse una técnica en investigación como terapia sinto-

mática, con evidencia insuficiente para apoyarla o refutarla.
Alimentación y suplementos nutricionales
No hay dietas específicas que influyan en el curso de la EP. Debe aconsejarse una
dieta equilibrada, rica en fibra y abundante en líquidos dada la frecuencia de estreñi-
miento desde estadios precoces. No hay evidencia de que dosis altas de vitamina E
o coenzima Q10 sean eficaces. La Mucuna pruriens o grano de terciopelo y la ingesta
de habas pueden aportar una mejoría motora por su contenido de levodopa.
◗ L a psicoeducación puede proporcionar al paciente y a sus familiares herramientas
para la comprensión de la enfermedad (grado de recomendación C).
◗ El
ejercicio físico es beneficioso desde etapas iniciales. El taichí puede ser de
utilidad (grado de recomendación B).
◗ La
terapia ocupacional puede ser beneficiosa en la enfermedad de Parkinson
inicial (grado de recomendación C).
2. TRATAMIENTO SINTOMÁTICO MOTOR EN LA ENFERMEDAD DE

PARKINSON INICIAL
En la EP inicial existe un amplio grupo de fármacos: levodopa, agonistas de la do-

pamina, inhibidores de la monoaminooxidasa B (IMAO-B), inhibidores de la cate-
col-O-metiltransferasa (ICOMT), amantadina y anticolinérgicos. Estos fármacos han
sido evaluados previamente en el capítulo de neurofarmacología.
Levodopa
En general, se acepta que la levodopa es el fármaco fundamental en el tratamiento

de los síntomas motores, sin efecto neuroprotector ni neurotóxico6. Pese a ello, la
mayoría de los pacientes desarrollarán a largo plazo fluctuaciones motoras y disci-
nesias. Las formulaciones de liberación prolongada no evitan el desarrollo de estas
- 126 -
complicaciones motoras7. Es razonable iniciar el tratamiento con levodopa en pa-

cientes de edad avanzada (70 años), o en aquellos con una incapacidad funcional
manifiesta (nivel de evidencia I).
Agonistas dopaminérgicos
El pramipexol, el ropinirol y la rotigotina transdérmica son agonistas dopaminérgicos

no ergóticos eficaces como monoterapia en fases iniciales de la enfermedad, sin
diferencias farmacológicas destacables entre ellos y sin un efecto neuroprotector.
Su uso precoz reduce la dosis acumulativa de levodopa y la incidencia de complica-
ciones motoras. Sin embargo, tienen efectos adversos que pueden llevar a la inte-
rrupción del tratamiento, como el trastorno del control de impulsos, somnolencia,
edemas o reacciones cutáneas en caso de administración transdérmica8. El ropinirol
y el pramipexol de liberación prolongada no son menos eficaces que los de libera-
ción inmediata (nivel de evidencia I).
En condiciones excepcionales los agonistas dopaminérgicos ergóticos, principal-

mente bromocriptina, pergolida y cabergolina, podrían ser usados con estrecha vi-
gilancia cardiológica por su relación con la producción de fibrosis valvular9 (nivel
de evidencia II).
Inhibidores de la monoaminooxidasa B
La selegilina y la rasagilina en monoterapia tienen un efecto sintomático leve y su

uso puede retrasar en varios meses la necesidad de tratamiento dopaminérgico10.
La combinación de agonistas dopaminérgicos y rasagilina puede ofrecer un mejor
control de los síntomas que la monoterapia con agonistas11 (nivel de evidencia I).
Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa
En pacientes con EP inicial, no hay datos concluyentes sobre el beneficio motor de

levodopa/entacapona en comparación con levodopa12 (nivel de evidencia II).
Amantadina
Es eficaz tanto en monoterapia en la EP inicial, como en el control de las discinesias

inducidas por levodopa, con un efecto sintomático leve (nivel de evidencia II).
Fármacos anticolinérgicos
Pueden tener un efecto leve sobre el temblor. El trihexifenidilo es el más usado, aun-
que su posible eficacia se ve limitada por sus efectos secundarios de tipo cognitivo y
psiquiátrico13 (nivel de evidencia III).
- 127 -
Domperidona
Aunque no es estrictamente un fármaco antiparkinsoniano, se usa con frecuencia

desde el inicio y su adición a los fármacos dopaminérgicos parece mejorar su to-
lerancia gastrointestinal. Sin embargo, la evidencia es insuficiente14 (nivel de evi-
dencia IV).
◗ No
hay un fármaco de primera elección para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson inicial. No se justifica retrasar el inicio de los fármacos dopaminérgicos.
No existe una justificación teórica de evitar la levodopa. Cualquiera de los grupos
de IMAO-B, los agonistas dopaminérgicos y la levodopa puede estar indicado
(grado de recomendación A).
◗ En
pacientes con enfermedad de Parkinson de reciente comienzo y con leve
afectación funcional se puede iniciar el tratamiento sintomático con selegilina o
rasagilina (grado de recomendación A).
◗ Si
se requiere una eficacia mayor, se pueden emplear agonistas dopaminérgicos
en los casos leves-moderados en pacientes menores de 70 años y levodopa en
los casos de edad avanzada o con especial repercusión funcional.
◗ Los
agonistas dopaminérgicos son útiles en monoterapia durante periodos va-
riables de tiempo (meses o años) antes de iniciar el tratamiento con levodopa,
dependiendo de la incapacidad motora del paciente.
Bibliografía
1. Oguh O, Eisesten A, Kwasny M, et al. Back to the basics: regular exercise matters in
Parkinson’s disease: results from the national Parkinson QII Registry study. Parkinso-
nism Relat Disord. 2014;20(11):1221-5.
2. Uc EY, Doerschug KC, Magnotta V, et al. Phase I/II randomized trial of aerobic exercise
in Parkinson disease in a community setting. Neurology. 2014;83(5):423-5.
3. Bloem BR, de Vries NM, Ebersbach G. Nonpharmacological treatments for patients
with Parkinson’s disease. Mov Disord. 2015;30(11):1504-20.
4. Ghaffari BD, Kluger B. Mechanisms for alternative treatments in Parkinson’s disease:
acupuncture, Tai Chi, and other treatments. Curr Neurol Neurosci Rep. 2014;14:451.
5. Sturkenboom IH, Graff MJ, Hendriks JC, et al. Efficacy of occupational therapy
for patients with Parkinson’s disease: a randomised control trial. Lancet Neurol.
2014;13(6):557-66.
6. Fahn S, Oakes D, Shoulson I, et al. Levodopa and the progression of Parkinson’s di-
sease. N Engl J Med. 2004;351:2498-508.
- 128 -
7. Xie CL, Zhang YY, Wang XD, et al. Levodopa alone compared with levodopa-spa-
ring therapy as initial treatment for Parkinson’s disease: a meta-analysis. Neurol Sci.
2015;36(8):1319-29.
8. Connolly BS, Lang AE. Pharmacological treatment of Parkinson’s disease: a review.
JAMA. 2014;311:1670-83.
9. Schade R, Andersohn F, Suissa S, et al. Dopamine agonist and the risk of cardiac-valve
regurgitation. N Engl J Med. 2007;356:29-38.
10. Olanow CW, Rascol O, Hauser R, et tal. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline
in Parkinson’s disease. N Engl J Med. 2009;361:1268-78.
11. Hauser RA, Silver D, Choudhry A, et al. ANDANTE study investigators. Randomized,
controlled trial of rasagiline as an add-on to dopamine agonists in Parkinson’s disease.
Mov Disord. 2014;29(8):1028-34.
12. Stocchi F, Rascol O, Kieburtz K, et al. Initiating levodopa/carbidopa therapy with and
without entacapone in early Parkinson disease: the STRIDE-PD study. Ann Neurol.
2010;68(1):18-27.
13. Ferreira JJ, Katzenschlagerb R, Bloem BR, et al. Summary of the recommendations of
the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson’s disease. Eur J
Neurol. 2013;20:5-15.
14. Seppi K, Weintraub D, Coelho M, et al. The Movement Disorder Society Evidence-Ba-
sed Medicine Review Update: Treatments for the non-motor symptoms of Parkinson’s
disease. Mov Disord. 2011;26 Suppl 3:S42-80.
- 129 -
7
MANEJO Y TRATAMIENTO
DE LAS PRIMERAS
COMPLICACIONES MOTORAS
CON TERAPIA CONVENCIONAL:
FLUCTUACIONES Y DISCINESIAS.
UPDATE 2018
COORDINADORAS
María José Catalán Alonso y María José Martí Domènech
AUTORAS
Matilde Calopa Garriga, Irene Martínez Torres
y Lydia López Manzanares
7. MANEJO Y TRATAMIENTO DE LAS PRIMERAS COMPLICACIONES MOTORAS CON
TERAPIA CONVENCIONAL: FLUCTUACIONES Y DISCINESIAS. UPDATE 2018
1. DEFINICIÓN DE FLUCTUACIONES MOTORAS Y DISCINESIAS
Con la progresión de la enfermedad de Parkinson (EP) los pacientes experimen-

tan una pérdida progresiva de la eficacia sintomática del tratamiento dopaminér-
gico y la aparición de las complicaciones motoras, generalmente relacionadas con
la levodopa: fluctuaciones y discinesias. Son las complicaciones más frecuentes del
tratamiento con fármacos dopaminérgicos y siguen siendo el reto terapéutico más
complejo. La probabilidad de sufrir dichas complicaciones es del 40 % tras 4-6 años
de tratamiento con levodopa1.
Los factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones incluyen:
wG
ravedad de la enfermedad y tiempo de evolución.
wT
ratamiento crónico con levodopa: después de iniciar el tratamiento con levo-
dopa desarrollan complicaciones motoras un 10 % de pacientes por año. Influ-
yen negativamente diferentes factores:
— Dosis elevadas de levodopa en etapas iniciales.
— Forma de administración del fármaco: estimulación crónica pulsátil de los
receptores dopaminérgicos postsinápticos frente a estimulación continua
wE
dad de inicio de la EP (inicio joven).
wF
enotipo clínico de la EP (forma tremórica).
wF
actores farmacogenéticos: existen polimorfismos genéticos de los receptores
dopaminérgicos que favorecen el desarrollo de complicaciones.
wM
ujeres y pacientes con bajo peso se han relacionado con mayor incidencia de
discinesias.
2. FISIOPATOLOGÍA DE LAS COMPLICACIONES MOTORAS
En la génesis de las complicaciones motoras participan numerosos factores:
wP
érdida de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra compacta con la
consiguiente denervación dopaminérgica y reducción de dopamina estriatal.
wF
actores farmacocinéticos centrales como:
– Reducción de la síntesis de dopamina a partir de levodopa.
– Conservación del metabolismo de dopamina por los enzimas monoami-
nooxidasa (MAO) y catecol-O-metiltransferasa (COMT).
– Disminución de la capacidad para almacenar dopamina presináptica.
– Dependencia directa del aporte externo de levodopa.
wF
actores farmacodinámicos de la levodopa que provocan una estimulación
anormal pulsátil de los receptores y cambios postsinápticos. La vida media de
los fármacos influye en la forma de estimulación de los receptores y se consi-
dera importante un sistema de estimulación dopaminérgica continuada.
- 133 -
wF
actores farmacocinéticos de la levodopa periféricos que modifican los niveles
plasmáticos y su disponibilidad cerebral (absorción gastrointestinal).
En las discinesias, además de los mecanismos ya referidos, se debe considerar:
wH
ipersensibilidad de los receptores D1 por estimulación pulsátil postsináptica.
wM
ecanismos no dopaminérgicos serotoninérgicos que transforman la levodopa
exógena a dopamina pero sin mecanismos de control.
wR
espuesta anormal estriatal de las neuronas medianas espinosas gabaérgicas
con estimulación de la vía directa con hipoactividad del pálido interno y núcleo
subtalámico y activación talamocortical.
wA
umento de la actividad glutamatérgica al estriado desde el córtex cerebral.
3. CLASIFICACIÓN DE LAS COMPLICACIONES MOTORAS
Las fluctuaciones motoras se definen como la presencia de variaciones, falta de res-

puesta adecuada, poca duración del beneficio y en ocasiones respuesta clínica impre-
decible a una dosis de levodopa. El paciente presenta periodos con menor beneficio
farmacológico a la levodopa y reaparición de los síntomas parkinsonianos, que son
los denominados periodos off. Estos se suelen alternar con fases de mejoría de los
síntomas después de la administración de una dosis de levodopa, descritos como
estado on, y en los que se pueden presentar movimientos involuntarios denominados
discinesias. Pueden asociarse a síntomas no motores (fluctuaciones no motoras)2.
La respuesta a la levodopa se suele dividir en tres franjas de tiempo: 1) “inicio de bene-

ficio de dosis” (“beginning of dose”), que es cuando el paciente nota el primer beneficio
y el paso a estado on; 2) “pico de dosis” (“peak dose”) o máximo beneficio de los sínto-
mas; 3) “fin de dosis” (“end of dose”), cuando reaparecen los síntomas parkinsonianos.
Fluctuaciones motoras
Los diferentes tipos de fluctuaciones motoras (Tabla I) son:
wD
eterioro de “fin de dosis” predecible (wearing-off): es la reaparición gra-
dual de los síntomas parkinsonianos al final de cada dosis de levodopa. La
duración del beneficio de la levodopa es igual o inferior a 4 horas y se produce
un declive regular y previsible de su efecto. Cuanto más corto es el periodo de
beneficio, más grave es el fenómeno de wearing-off. Se relaciona con los nive-
les plasmáticos de levodopa.
wA
cinesia matutina: presencia de los síntomas parkinsonianos, efecto de la
última dosis del día anterior; suele ser la primera manifestación de fluctuación
motora.
- 134 -
Tabla I. Tipos de fluctuaciones
Síntomas Características
Fluctuaciones motoras
• Deterioro de fin de dosis o wearing-off Habitualmente predecibles y generalmente

• Acinesia matinal relacionados con los niveles plasmáticos de
levodopa
• Off súbito impredecible No relacionado con la toma de levodopa. Apa-

rición aguda de síntomas parkinsonianos
• Fallo de dosis (delayed on, partial on, Empeoramiento de síntomas tras la dosis de
dose failure) levodopa y posterior mejoría
• Empeoramiento de inicio de dosis
o beginning of dose worsening
• Rebote de final de dosis o end of dose Rebote de síntomas más intensos al final
rebound de dosis
• Fluctuaciones on-off/yo-yoing Oscilaciones al azar. Cambios bruscos de sínto-

mas durante el curso de una dosis de levodopa
Fluctuaciones no motoras
• Neuropsiquiátricas Pueden fluctuar en relación con las tomas de
• Autonómicas levodopa y sin estar necesariamente asociadas
• Sensoriales a las fluctuaciones motoras
• Otras: euforia, agitación
ff súbito impredecible: aparición aguda de los síntomas parkinsonianos, no

wO
relacionado con la toma de levodopa. Los síntomas suelen aparecer en pocos
segundos (sudden off), son muy intensos y en forma de acinesia muy incapaci-
tante. Se presenta en una fase más avanzada de la enfermedad.
wF
allo de dosis, respuesta parcial o retrasada: una dosis de levodopa no consi-
gue el beneficio esperado en un paciente que responde a la levodopa. El bene-
ficio puede retrasarse minutos u horas (delayed on), no ser óptimo (partial on)
o estar ausente (dose failure o no on). Esta falta de eficacia suele producirse
por la tarde-noche y en pacientes con fluctuaciones graves que requieren gran
número de tomas al día.
wE
mpeoramiento de inicio de dosis (beginning of dose worsening): empeo-
ramiento transitorio de los síntomas, principalmente del temblor, en los prime-
ros minutos después de la dosis de levodopa, antes del inicio del beneficio.
wR
ebote de final de dosis (end of dose rebound): exacerbación o rebote de
los síntomas parkinsonianos que son más intensos que los del estado basal sin
tratamiento y aparecen al final de la dosis. Es muy infrecuente.
- 135 -
wF
luctuaciones on-off/yo-yoing: también denominadas “oscilaciones al azar” o
“on-off verdadero”. El término se utiliza para describir cambios rápidos u oscila-
ciones predecibles o impredecibles entre el estado on y el estado off durante el
curso de una dosis de levodopa o a lo largo del día.
Discinesias
Son movimientos involuntarios debido al tratamiento crónico con agentes dopami-

nérgicos. Su expresión clínica más frecuente es la corea y la distonía, y más raro el
balismo y el mioclono.
Se deben considerar tres aspectos en el manejo de las discinesias:
wF
enomenología del movimiento: tipo (corea, distonía o balismo) y distribución
(piernas o parte superior del cuerpo).
wM
omento de aparición en relación con la dosis de levodopa (discinesias de
dosis alta y discinesias de dosis baja).
wP
ercepción de la discinesia por el paciente.
Los diferentes tipos se pueden clasificar en discinesias de dosis alta y discinesias de

dosis baja (Tabla II):
wD
iscinesias de dosis alta:
– “Discinesias de pico de dosis” y, con menor frecuencia, las “discinesias en
meseta” a lo largo de todo el periodo on: se producen en el estado on,
1-2 horas después de la dosis de levodopa. Se manifiestan con movimien-
tos coreicos, inicialmente en el cuello y la cara, que en fases posteriores se
extienden al tronco y extremidades, junto con posturas distónicas de extre-
midades y cuello (distonía on). En casos más graves se pueden producir
movimientos balísticos. Muchos pacientes solo las presentan en las tomas de
la tarde o la noche, lo que se debe a la dosis de levodopa acumulada durante
el día. Pueden mejorar reduciendo la dosis de los fármacos, aunque a veces
a costa de disminuir su eficacia antiparkinsoniana. Muchos pacientes no las
reconocen o no les molestan y, por tanto, no se recomienda reducir la medi-
cación excepto cuando son molestas o se quiere evitar el empeoramiento.
– Discinesia ocular: suele acompañar a las discinesias de pico de dosis. Exis-
ten dos patrones: desviación de la mirada hacia arriba (crisis oculógiras) y
movimientos lentos en vaivén.
– Discinesia respiratoria: ritmo respiratorio irregular y profundo por afectación
de la musculatura respiratoria en la discinesia de pico de dosis.
– Mioclono: es poco frecuente, se suele producir en los primeros 10-20 minu-
tos de la dosis de levodopa y desaparecer en el estado on pleno. Suele
aparecer en pacientes con demencia.
- 136 -
Tabla II. Tipos de discinesias

Síntomas Características
Discinesias de dosis altas de levodopa
Se expresan como corea, distonía, balismo,
mioclonías:
• Discinesias de pico de dosis Se producen en el estado on 1-2 horas después

• Discinesias en meseta de la dosis de levodopa
• Disicinesia ocular Suele acompañar a las discinesias de pico de dosis.
Pueden ser oculógiras o movimiento de vaivén
• Discinesia respiratoria Ritmo respiratorio irregular en los picos de dosis
• Mioclono Se puede presentar a los 10-20 minutos de la
dosis de levodopa
Discinesias de dosis bajas de levodopa Se presentan durante el periodo off coincidiendo
• Distonía precoz matutina con niveles plasmáticos de levodopa bajos
• Blefaroespasmo Afectan con más frecuencia a piernas y pies
• Distonía de apertura mandibular
• Distonía de extremidades
• Distonía cervical
• Estridor laríngeo
Discinesias bifásicas (D-I-D) Se producen al inicio o al final del beneficio de

una dosis de levodopa
Afectan principalmente a las extremidades
inferiores
wD
iscinesias de dosis baja: son distonías off; la discinesia se produce durante
el periodo off y wearing-off, es predominantemente distónica y tiende a afectar
piernas y pies (inversión del tobillo y extensión o flexión del dedo gordo del
pie). Puede ser dolorosa, provocar deformidad, dificulta la marcha y es molesta
para el paciente. La forma más frecuente es la que se presenta por la mañana
antes de la primera dosis de levodopa (distonía precoz matutina o early mor-
ning dystonia). Otras formas más raras de distonía off son: blefarospasmo, dis-
tonía de apertura mandibular, de la mano o pierna, cervical o estridor laríngeo.
La distonía off se correlaciona con niveles plasmáticos bajos de levodopa.
wD
iscinesia bifásica: también denominada fenómeno D-I-D o “dystonic-impro-
vement-dystonic”. Se produce al inicio o al final del beneficio de una dosis, que
corresponde respectivamente cuando los niveles plasmáticos de levodopa
están aumentando o disminuyendo. Dura varios minutos y crea importante
discapacidad al paciente. Tiende a afectar principalmente las piernas, se com-
binan movimientos distónicos y coreicos, manifestándose con movimientos
lentos estereotipados, rápidos y alternando las piernas, y en ocasiones pata-
das balísticas.
- 137 -
Fluctuaciones no motoras
Son fluctuaciones de síntomas no motores que pueden coincidir en ambos periodos

on y off. Los síntomas pueden fluctuar en respuesta a la levodopa, y aunque son más
frecuentes en off, pueden presentarse también en on, mejorando con un buen estado
dopaminérgico. Pueden ser: neuropsiquiátricos (ansiedad, depresión, apatía, fatiga);
autonómicos (disfagia, molestias abdominales) y sensoriales (dolor, parestesias, aca-
tisia). En otros casos se presentan en la fase on como euforia, agitación o psicosis.
4. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LAS COMPLICACIONES MOTORAS
Metodología. Revisión de ensayos clínicos, preferentemente publicados en los últi-

mos 5 años, pero también previos si el trabajo es de interés (Medline, Cochrane) así
como guías terapéuticas, tanto de la American Academy of Neurology (AAN) como
de la European Federation of Neurological Societies (EFNS). Los niveles de evidencia
son los establecidos por la AAN.
Preparados de levodopa con un inhibidor de la dopa-decarboxilasa
Levodopa estándar
Es el fármaco más importante en la EP avanzada. Es práctica común modificar la

frecuencia y la dosis de levodopa para mejorar las fluctuaciones y/o discinesias. Sin
embargo, no existen estudios de nivel I que evalúen estas estrategias.
En los periodos de “fin de dosis” es útil acortar el intervalo entre dosis de levodopa.
En ocasiones es preciso también disminuir la cantidad de levodopa en cada toma,
estrategia que también mejora las discinesias. Al realizar estos ajustes hay que tener en
cuenta que: 1) dosis frecuentes pueden empeorar las discinesias vespertinas debido a
los niveles mantenidos de levodopa; 2) dosis bajas pueden inducir discinesias bifásicas.
Levodopa de liberación prolongada
Numerosos estudios (clase III) han comparado la levodopa de liberación prolon-

gada con la levodopa estándar. La reducción del off fue variable (20-70 %) y se
precisó un aumento de la dosis de levodopa (20 %) con reducción del número de
tomas de solo el 30 %.
Aunque los resultados de los ensayos clínicos no sean concluyentes parece que:
1) La levodopa de liberación prolongada permite un pequeño aumento del tiempo
on (menos de 1 hora al día). 2) Puede ser útil cuando se utiliza en combinación con
la levodopa estándar para el tratamiento de los episodios de “fin de dosis”. Esta com-
- 138 -
binación es especialmente útil con la primera dosis de la mañana si existe retraso

en el on. 3) Una dosis nocturna de levodopa de liberación prolongada es útil para
mejorar la acinesia nocturna y matutina (aunque hay dudas de que sea más eficaz
que la levodopa estándar; nivel de evidencia IV).
Dado que la farmacocinética es poco predecible, existe riesgo de empeoramiento de

las discinesias (especialmente vespertinas y bifásicas).
Levodopa en solución
Estos preparados permiten una absorción más rápida de la levodopa y por tanto de
su inicio de acción. En un estudio piloto con cuatro pacientes, la levodopa líquida
demostró aumentar la duración del on sin aumentar las discinesias, permitiendo una
respuesta más rápida a los periodos off3.
La melevodopa es una formulación líquida de levodopa. Un estudio evaluó su efica-

cia en acortar el inicio del on en la primera dosis de levodopa de la tarde. La melevo-
dopa fue superior a la levodopa estándar, sin aumentar la duración del tiempo en on
ni las discinesias. Otro estudio evaluó la eficacia de melevodopa frente a levodopa
estándar en pacientes con fluctuaciones motoras y al menos 2 horas de off al día. No
se encontraron diferencias en la reducción del tiempo en off (objetivo primario) ni
en otras variables secundarias4.
Las soluciones de levodopa pueden ser de utilidad en pacientes con un retraso

importante del on (vaciamiento gástrico enlentecido), ya que la levodopa líquida
pasa más fácilmente el píloro y por tanto se facilita su absorción. Puede darse una
dosis única para retrasos en el on puntuales (matutina, después de comer). Para ello
basta con disolver el comprimido de levodopa en agua y vitamina C.
Infusión duodenal de levodopa-carbidopa
La infusión continua intraduodenal de levodopa-carbidopa es eficaz (en un estudio

de clase I) y clínicamente útil en el tratamiento de las complicaciones motoras5. Este
tratamiento se tratará en otro capítulo de la guía.
Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa
Los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (ICOMT) actualmente disponibles

son la tolcapona, la entacapona y la opicapona. Estos inhibidores aumentan la bio-
disponibilidad de la levodopa un 40-80 %, consiguiendo una reducción significativa
del tiempo off frente a placebo (1,3-1,8 horas para entacapona y 2,3-3,2 horas para
tolcapona). La tolcapona presenta riesgo bajo de hepatotoxicidad fulminante, lo que
restringe notablemente su uso.
- 139 -
Tolcapona
Estudios de clase I han demostrado que la tolcapona (frente a placebo) es eficaz

reduciendo el tiempo off y es más potente que la entacapona6.
Antes del inicio del tratamiento con tolcapona se debe descartar que el paciente
presente alguna hepatopatía. Generalmente es necesario reducir entre un 25-30 %
la dosis de levodopa para evitar discinesias. Es necesaria la monitorización de tran-
saminasas (cada 2-4 semanas durante los primeros 6 meses y posteriormente según
criterio médico).
Entacapona
Diversos estudios (clase I) comparados con placebo han demostrado que la entaca-
pona reduce el tiempo en off. La reducción del tiempo off es comparable a la obtenida
con rasagilina. Esta mejoría se mantiene en el tiempo, tal y como demostró un metaa-
nálisis de estudios de clase I y sus extensiones abiertas. En cuanto a la dosis útil de
entacapona un estudio no encontró diferencias entre 100 y 200 mg en cada toma6.
La entacapona, asociada a levodopa o en un mismo comprimido de levodopa-carbi-

dopa-entacapona (Stalevo®), es especialmente útil para el tratamiento del fenómeno
de fin de dosis, sin necesidad de acortar el tiempo entre dosis. Un efecto adverso
frecuente es el empeoramiento de las discinesias, que puede mejorar reduciendo la
dosis de levodopa en cada toma.
Opicapona
La opicapona es un nuevo inhibidor de la COMT aprobado por la Agencia Europea

del Medicamento en junio del 2016 y disponible en nuestras farmacias desde el pri-
mer semestre del 2017. Se utiliza en el tratamiento de las fluctuaciones motoras en
pacientes tratados con levodopa.
Estudios de clase I han demostrado que la opicapona es eficaz en el control de las

fluctuaciones motoras, produciendo una disminución del tiempo off y no inferiori-
dad a entacapona.
El plan de desarrollo clínico de la opicapona se ha basado en diferentes estudios

fase I, dos estudios de fase II con el objetivo de evaluar la farmacocinética y efi-
cacia de diferentes dosis del fármaco7,8 y en dos estudios de fase III de eficacia
y seguridad9,10 (clase I). Estos ensayos han demostrado que opicapona es segura
y bien tolerada a corto y largo plazo, incluso en pacientes mayores de 70 años11, y
que reduce el tiempo off, incrementando el tiempo on sin discinesias molestas. La
dosis de 50 mg. una sola vez al día, produce prácticamente una hora de reducción
- 140 -
del tiempo off respecto al placebo. La comparación con entacapona en el estudio

BIPARK-I9 sugiere un efecto de mayor magnitud con el uso de opicapona, pero estos
resultados deberían ser replicados en un ensayo de comparación directa. La mejoría
en la función motora también se observa en pacientes con levodopa y uso concomi-
tante de agonistas dopaminérgicos o inhibidores de la MAO12. El efecto adverso más
frecuente son discinesias, y no se ha observado asociación con disfunción hepática
ni en el cambio de coloración de la orina.
Se recomienda tomar una cápsula de 50 mg día, una hora después de la última dosis
del preparado de levodopa (levodopa/inhibidor de la DOPA-descarboxilasa).
Inhibidores de la monoaminooxidasa B
Actualmente existen dos inhibidores de la monoaminooxidasa B (IMAO-B) comer-

cializados en nuestro país, selegilina y rasagilina. Con los IMAO se ha descrito el
llamado “efecto queso” (IMAO-A y selegilina a dosis altas): hipertensión paroxís-
tica por ingesta de alimentos ricos en tiramina (queso, vino, cerveza). La asociación
con inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) puede producir un síndrome
serotoninérgico. Recientemente se ha comercializado un nuevo IMAO-B, safinamida.
Rasagilina
Dos estudios clase I han demostrado que rasagilina es eficaz en disminuir el tiempo off.
El estudio PRESTO comparó rasagilina (0,5 y 1 mg) con placebo. Ambas dosis fueron
superiores a placebo en la reducción del tiempo en off. Rasagilina 1 mg produjo disci-
nesias molestas (no con 0,5 mg) y los efectos secundarios leves fueron más frecuentes.
Sin embargo, no se encontraron diferencias en las tasas de abandono entre ambas
dosis. Otro estudio comparó rasagilina (1 mg) con entacapona y placebo. Se encontró
un aumento del tiempo on, sin aparición de discinesias molestas respecto a placebo6.
Es un fármaco de fácil administración y bien tolerado, exento del “efecto queso”. En

algunos estudios se ha utilizado con antidepresivos ISRS sin que se haya descrito
ningún efecto adverso. No obstante, en la ficha técnica se recomienda evitar el uso
concomitante con fluoxetina o fluvoxamina y vigilancia con el resto de ISRS y otros
antidepresivos. No se debe asociar a simpaticomiméticos (descongestionantes nasa-
les). Más allá de su utilidad para las complicaciones motoras, la rasagilina también se
ha mostrado eficaz en mejorar los episodios de congelación de la marcha.
Selegilina
Estudios de corta duración (clases I y II) no mostraron efecto consistente en la

reducción del tiempo off. Una nueva formulación de selegilina bucodispersable ha
mostrado resultados contradictorios en la reducción del tiempo en off6.
- 141 -
La dosis recomendada de selegilina es 10 mg, en una o dos tomas. Con esta dosis
no hay riesgo de “efecto queso”. No se recomienda su uso con antidepresivos ISRS,
ISRS y noradrenalina, tricíclicos, otros IMAO (por ejemplo, el antibiótico linezolid),
petidina ni simpaticomiméticos.
Safinamida
Comercializada recientemente, tiene un mecanismo de acción dual: inhibidor rever-

sible de la MAO-B y bloqueante de canales de sodio voltaje-sensitivos, modulando
la liberación excesiva de glutamato, a lo que se atribuye la mejoría de los periodos
off, sin inducir discinesias.
En un estudio clase I safinamida (50 y 100 mg) aumentó el tiempo on sin producir
discinesias molestas (24 semanas de seguimiento). A largo plazo (24 meses) las
discinesias no empeoraron y se observó una reducción de las discinesias modera-
das-graves con 100 mg. Las mejorías sobre la función motora, actividades de la vida
diaria, síntomas depresivos, estado clínico y calidad de vida se mantuvieron a los
24 meses13. La safinamida fue bien tolerada y la frecuencia de efectos adversos fue
similar a la del grupo placebo.
Con safinamida no hay riesgo de “efecto queso” y su gran especificidad por la MAO-B
hace posible que se pueda administrar junto con ISRS (fluoxetina y fluvoxatina a
dosis bajas) sin riesgo de síndrome serotoninérgico.
El uso de agonistas dopaminérgicos de forma precoz en el tratamiento de la EP per-

mite la prevención y retardo en el tiempo de las fluctuaciones y discinesias, como
está demostrado en la literatura.
Agonistas dopaminérgicos de liberación inmediata
Dados los efectos cardiopulmonares graves, como la fibrosis valvular, los agonistas
dopaminérgicos ergóticos se usan sólo en situaciones excepcionales.
Dentro de los agonistas dopaminérgicos no ergóticos orales, se manejan en nuestro

medio el ropinirol y el pramipexol:
wR
opinirol: en fases avanzadas de la enfermedad, asociado a tratamiento con
levodopa, mejora las fluctuaciones motoras y permite reducir la dosis de levo-
dopa14. Los estudios prospectivos, aleatorizados, doble ciego, dan un grado de
recomendación A a ropinirol como tratamiento eficaz en la EP avanzada redu-
ciendo las fluctuaciones motoras.
- 142 -
wP
ramipexol: en la enfermedad avanzada es efectivo en el tratamiento de las
fluctuaciones motoras, reduciendo el tiempo off. En un ensayo con 363 pacien-
tes a 6 meses, comparado con placebo en tratamiento asociado a levodopa,
la reducción del tiempo off al día fue de 2,5 horas con pramipexol frente a 10
minutos con placebo15. El pramipexol en EP avanzada es eficaz en la disminu-
ción de la aparición de fluctuaciones motoras (grado de recomendación A).
Cuando empeoran las discinesias como efecto adverso al asociar un agonista dopa-
minérgico a levodopa, se recomienda primero reducir las dosis de levodopa.
Agonistas dopaminérgicos de liberación prolongada
wR
opinirol: en pacientes con enfermedad de moderada a avanzada se ha visto una
rápida mejoría incluso en las 2 primeras semanas, en probable relación con la más
rápida y sencilla titulación de la formulación prolongada. En la enfermedad avan-
zada, en el tratamiento asociado a levodopa, se ha demostrado frente a placebo
una reducción del tiempo en off y reducción de la dosis de levodopa mayor o igual
al 20 %. La última revisión centrada en la medicina basada en la evidencia concluye
que ropinirol de liberación prolongada es eficaz en el tratamiento de las fluctua-
ciones motoras, pero no hay suficiente evidencia en el manejo de las discinesias6.
wP
ramipexol: la última revisión centrada en la medicina basada en la evidencia
concluye que para pramipexol de liberación prolongada no hay suficiente evi-
dencia en el manejo de las complicaciones motoras6.
Agonistas dopaminérgicos de liberación transdérmica
wR
otigotina: es el único agonista dopaminérgico transdérmico comercializado en
nuestro medio. Respecto a las complicaciones motoras, en un ensayo clínico a
28 semanas frente a placebo con dos dosis de rotigotina de 8 y 12 mg/día, en
351 pacientes con fluctuaciones motoras y más de 2,5 horas de off al día, hubo
una reducción del tiempo en off al día significativa (56 %) en ambos brazos de
rotigotina16. En otro estudio que comparaba rotigotina (dosis media 12,95 mg/
día), pramipexol (media 3,1 mg/día) y placebo, en 506 pacientes con más de
2,5 horas de off al día, hubo una reducción significativa del tiempo off de -1,58
horas en el brazo de rotigotina, con un aumento del tiempo on sin discinesias
problemáticas de +2,8 horas comparado con +1,4 horas en el brazo placebo17.
Basándose en la evidencia de los estudios disponibles, la rotigotina es eficaz en
el tratamiento de las fluctuaciones motoras6, con un grado de recomendación A.
Apomorfina intermitente
Las inyecciones subcutáneas de apomorfina mediante un inyector de pluma permiten

el tratamiento agudo de los episodios off. Su eficacia ha sido evaluada en tres estu-
- 143 -
dios pivotales, con un diseño prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo. Un

estudio (APO202)18 fue realizado en pacientes que nunca habían recibido apomorfina
y los otros dos en pacientes tratados como mínimo durante 3 meses antes de ser
incluidos (APO301, APO302)19,20. En el estudio APO202, inicialmente se evaluaba al
paciente ingresado y en un off inducido al no recibir tratamiento antiparkinsoniano
oral, con dosis progresivas de apomorfina o placebo. Esta fase iba seguida de 1 mes
de tratamiento con apomorfina o placebo para tratar episodios off espontáneos según
necesidad, en un máximo de cinco al día. En los estudios APO301 y APO302 se valo-
raba la respuesta a una dosis única de apomorfina o placebo, administrada al inicio de
un episodio off espontáneo. En los tres ensayos, aproximadamente a los 20 minutos,
la mejoría en la puntuación media en la escala UPDRS (Unified Parkinson’s Disease
Rating Scale) respecto a la puntuación basal fue significativamente mejor con apo-
morfina que con placebo. La mejoría media también fue significativa respecto a pla-
cebo a los 10 (APO301 y APO302) y 60 minutos (APO302) pero no a los 90 minutos
(APO302). En el estudio APO202, la apomorfina revertió con éxito el 90 % de los off
(en comparación al 23 % con placebo) y redujo el número de horas off en 2 horas al
día (en comparación con la no reducción del tiempo off con placebo). El tiempo en el
que se alcanzaba la mejoría fue significativamente más corto con apomorfina que con
placebo, en los tres estudios. En los tres estudios los efectos secundarios experimen-
tados con apomorfina fueron de intensidad leve e incluían bostezos, somnolencia,
mareos, rinorrea y náuseas. Los problemas en el sitio de inyección como hematomas,
dolor, reacciones cutáneas o nódulos fueron similares en ambas ramas de tratamiento.
La eficacia de la apomorfina subcutánea intermitente ha sido evaluada en otros dos

pequeños estudios controlados con placebo21,22. En ambos hubo una reducción sig-
nificativa del tiempo off y de su intensidad, respecto al placebo.
Aunque la apomorfina subcutánea es muy efectiva para tratar los episodios off, esta
ruta de administración puede no ser aceptada en todos los pacientes. La eficacia de
apomorfina en espray intranasal ha sido evaluada en un pequeño estudio (n = 9)
doble ciego, controlado con placebo y cruzado23. De acuerdo con los diarios de los
pacientes, el inicio de acción medio fue de 11 minutos y la duración media del efecto
de 50 minutos. La puntuación de las escalas de Western y UPDRS mejoró significa-
tivamente con apomorfina pero no con placebo. Los efectos secundarios reportados
fueron náuseas, discinecias e irritación nasal.
Otras vías como la sublingual o rectal, aunque efectivas, presentan un inicio del
efecto más lento que la vía subcutánea.
Amantadina
Es un antagonista no selectivo de los receptores NMDA del glutamato, con propieda-

des antiparkinsonianas descritas el año 1969. Posteriormente, en los años noventa
- 144 -
diversos estudios demostraron que era beneficioso en el tratamiento de las compli-

caciones motoras con disminución del tiempo en off y se demostró un efecto anti-
discinético en ensayos clínicos aleatorizados pero con pocos pacientes. No obstante,
la duración de dicha eficacia está en debate.
Dos estudios aleatorizados, controlados con placebo, tipo “wash-out”, reportaron la efi-
cacia del tratamiento con amantadina y que esta se mantenía a largo plazo. En un estu-
dio24 se aleatorizaron 32 pacientes que estaban en tratamiento con amantadina para
controlar las discinesias durante un mínimo de 1 año y con dosis promedio de 298 mg/
día. Fueron aleatorizados de forma ciega, y un grupo continuó con el mismo tratamiento
y en el otro grupo se cambió la amantadina por placebo, presentando un empeora-
miento significativo de las discinesias a las 3 semanas y un aumento de las discinesias
incapacitantes en tiempo on. El segundo estudio, AMANDYSK trial25, fue realizado con
un diseño similar pero con mayor seguimiento (3 meses). Se aleatorizaron 57 pacientes
que recibían amantadina entre 6 meses y 3 años. Los resultados también mostraron
que el grupo que cambió a placebo presentaba un empeoramiento de las discinesias.
El efecto antidiscinético era significativamente superior en el grupo que continuaba con
amantadina, el efecto se mantenía después de varios años de administración y la dosis
media era 250 mg/día. Se demostró con un nivel de evidencia II que la retirada de
amantadina comportaba un empeoramiento significativo de las discinesias en 7 días.
La amantadina de liberación prolongada (ADS-5102) (EASED Study) está en fase

de ensayo clínico y se ha demostrado una reducción significativa de las discinesias
y un aumento del tiempo on sin discinesias26. La reducción del tiempo off no llegó
a ser significativa. Dicho beneficio es dependiente de dosis y con buena tolerancia.
La dosis de 340 mg/día en una toma al acostarse ha demostrado el mejor equilibrio
entre eficacia y seguridad.
Los factores de riesgo más consistentes para el desarrollo de fluctuaciones y dis-
cinesias están asociados a la gravedad y progresión de la enfermedad y a la dosis
diaria de levodopa.
Las complicaciones motoras se deben fundamentalmente a la combinación de la dege-

neración nigroestriatal con la terapia crónica dopaminérgica de administración pulsátil.
Levodopa
wE
videncia científica insuficiente que demuestre la pauta más adecuada en dife-
rentes situaciones clínicas.
- 145 -
wE
strategias para mejorar el control de las fluctuaciones motoras y discinesias
(aumentar la frecuencia/reducir la dosis de cada toma). Formulaciones de levo-
dopa de liberación controlada: evidencia insuficiente para concluir que la levo-
dopa de liberación prolongada es eficaz para el tratamiento de las fluctuaciones
motoras. Puede ser útil su administración antes de acostarse para mejorar la
acinesia nocturna y matutina.
w F ormulaciones líquidas: presentan absorción más rápida, por lo que son útiles
para “adelantar el on”. La evidencia clínica es insuficiente para el uso de levodopa
líquida y melevodopa.
w L a infusión continua de levodopa duodenal es eficaz en el control de las fluctua-
ciones motoras y las discinesias.
ICOMT
olcapona: es más eficaz que la entacapona reduciendo el tiempo off; sin

wT
embargo, el riesgo de hepatopatía fulminante, aunque bajo, limita enormemente
su uso (grado de recomendación A).
ntacapona: la asociación de levodopa-entacapona reduce el tiempo en off,
wE
siendo especialmente útil para el tratamiento del fenómeno de fin de dosis
(grado de recomendación A).
wO
picapona: asociada a levodopa es eficaz en el control de las fluctuaciones moto-
ras reduciendo el tiempo off (grado de recomendación A).
IMAO-B
w Rasagilina:
eficaz y clínicamente útil en reducir el tiempo en off (grado de reco-
mendación A).
wS
elegilina: evidencia clínica insuficiente para el tratamiento de las complicaciones
motoras.
afinamida: evidencia insuficiente (grado de recomendación B).
wS
w T ienen un doble papel en el manejo de las complicaciones motoras:

– Su administración precoz en el curso de la enfermedad previene la aparición
de complicaciones motoras, permitiendo retrasar el inicio del tratamiento con
levodopa.
– Mejorar las complicaciones motoras, reduciendo el tiempo off en pacientes
con fluctuaciones y permitiendo reducciones de hasta un 30 % de la dosis
de levodopa.
wS e recomienda el uso de agonistas de liberación prolongada y no ergóticos.
w L a rotigotina es el único agonista en formulación transdérmica que produce una
liberación sostenida 24 horas.
- 146 -
w L a inyección subcutánea intermitente de apomorfina es actualmente el único

tratamiento que de forma rápida y efectiva revierte los periodos off.
Amantadina
w F ármaco eficaz en el tratamiento de las discinesias inducidas por levodopa en

la enfermedad de Parkinson avanzada. El efecto antidiscinético se mantiene a
largo plazo.
w L a amantadina de liberación prolongada es bien tolerada y eficaz en el control de
las discinesias. Está pendiente de resultados de ensayos clínicos.
Bibliografía
1. Ahlskog JE, Muenter MD. Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluc-
tuations as estimated from the cumulative literature. Mov Disord. 2001;16:448-58.
2. Aquino CC, Fox SH. Clinical spectrum of levodopa-induced complications. Mov Disor-
ders. 2015;30:80-9.
3. Kurth MC, Tetrud JW, Irwin I, Lyness WH, Langston JW. Oral levodopa-carbidopa so-
lution versus tablets in Parkinson’s patients with severe fluctuations - A pilot study.
Neurology. 1993;43:1036-9.
4. Stocchi F, Zappia M, Dall’Armi V, Kulisevsky J, Lamberti P, Obeso JA. Melevodopa/
carbidopa effervescent formulation in the treatment of motor fluctuations in advanced
5. Olanow CW, Kieburtz K, Odin P, et al. Double-blind, double-dummy, randomized study
of continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced
Parkinson´s disease. Lancet Neurol. 2014;13:141-9.
6. Fox SH, Katzenschlager R, Lim SY, et al. The Movement Disorder Society Eviden-
ce-Based Medicine Review Update: Treatment for the motor symptoms of Parkinson’s
disease. Mov Disord. 2011;26(Suppl 3):S2-S41.
7. Bial-Portela CSA. A study to investigate the tolerability and effect of three single-dose
regimens of BIA 9-1067. ClinicalTrials.gov, FDA, USA; 2010.
8. Ferreira JJ, Rocha JF, Falcão A, Santos A, Pinto R, Nunes T, et al. Effect of opicapone on
levodopa pharmacokinetics, catechol-O-methyltransferase activity and motor fluctua-
tions in patients with Parkinson’s disease. Eur J Neurol. 2015; 22(815-25): e56.
9. Ferreira JJ, Lees A, Rocha JF, Poewe W, Rascol O, Soares-da-Silva P; et al. Opicapone
as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson’s disease and end-of-dose motor
fluctuations: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol. 2015; 15:
154-65. Epub 2016/01/05.
10. Lees AJ, Ferreira J, Rascol O, Poewe W, Rocha JF, McCrory M, et al. Opicapone as ad-
junct to levodopa therapy in patients with parkinson disease and motor fluctuations: a
randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2016; 74: 197-206. Epub 2016/12/28.
- 147 -
11. Ferreira JJ, Lees A, Rocha JF, Poewe W, Rascol O, Soares-da-Silva P, et al. Efficacy and
safety of opicapone in patients over 70 years with Parkinson’s disease and motor
fluctuations. Mov Disord. 2015; 30: S99.
12. Lopes N, Ferreira J, Lees A, et al. Exploratory efficacy of opicapone in combination
with dopamine agonists or MAO-B inhibitors on the treatment of motor fluctuations
inParkinson’s disease. Mov Disord. 2015; 30: S10.
13. Borgohain R, Szasz J, Stanzione P, et al. Randomized trial of safinamide add-on to le-
vodopa in Parkinson’s disease with motor fluctuations. Mov Disord. 2014;29:229-37.
14. Rascol O, Lees AJ, Senard JM, Pirtosek Z, Montastruc JL, Fuell D. Ropinirole in the
treatment of levodopa-induced motor fluctuations in patients with Parkinson’s disea-
se. Clin Neuropharmacol. 1996;19(3):234-45.
15. Möller JC, Oertel WH, Köster J, Pezzoli G, Provinciali L. Long-term efficacy and safety
of pramipexole in advanced Parkinson’s disease: results from a European multicenter
trial. Mov Disord. 2005;20(5):602-10.
16. LeWitt PA, Lyons KE, Pahwa R; SP 650 Study Group. Advanced Parkinson disease treated
with rotigotine transdermal system: PREFER Study. Neurology. 2007;68(16):1262-7.
17. Poewe WH, Rascol O, Quinn N, et al.; SP 515 Investigators. Efficacy of pramipexo-
le and transdermal rotigotine in advanced Parkinson’s disease: a double-blind, dou-
ble-dummy, randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2007;6(6):513-20.
18. Dewey Jr. RB, Hutton JT, LeWitt PA, Factor SA. A randomized, double-blind, place-
bo-controlled trial of subcutaneously injected apomorphine for parkinsonian off-state
events. Arch Neurol. 2001;58:1385-92.
19. Data on file. Vernalis Pharmaceuticals Inc. Study APO301.
20. Pfeiffer RF, Gutmann L, Hull Jr KL, Bottini PB, Sherry JH; and The APO302 Study Inves-
tigators. Continued efficacy and safety of subcutaneous apomorphine in patients with
advanced Parkinson’sdisease. Parkinsonism Relat Disord. 2007;13(2):93-100.
21. Van Laar T, Jansen EN, Essink AW, Neef C, Oosterloo S, Roos RA. A double-blind study
of the efficacy of apomorphine and its assessment in ‘off’-periods in Parkinson’s di-
sease. Clin Neurol Neurosurg. 1993;95:231-5.
22. Ostergaard L, Werdelin L, Odin P, et al. Pen injected apomorphine against off pheno-
mena in late Parkinson’s disease: a double blind, placebo controlled study. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 1995;58:681-7.
23. Dewey Jr RB, Maraganore DM, Ahlskog JE, Matsumoto JY. A double-blind, place-
bo-controlled study of intranasal apomorphine spray as a rescue agent for off-states in
24. Wolf E, Seppi K, Katzenschlager R, et al. Long-term antidyskinetic efficacy of amanta-
dine in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2010;25:1357-63.
25. The AMANDYSK trial: Withdrawing amantadine in dyskinetic patients with Parkinson
disease. Neurology. 2014;82:300-7.
26. Pahwa R, Tanner CM, Hauser RA, et al. Amantadine Extended Release for levodopa-indu-
ced dyskinesia in Parkinson’s disease (EASED Study). Mov Disord. 2015;30(6):788-95.
- 148 -
MANEJO Y TRATAMIENTO
DE LAS COMPLICACIONES
NO MOTORAS
COORDINADORES
8
María Cruz Rodríguez Oroz y Pablo Mir Rivera
AUTORES
Carles Gaig Ventura, Begoña Ares Pensado,
Javier Pagonabarraga Mora, Àngels Bayés Rusiñol,
Oriol de Fabregues Nebot, Eva López Valdés y
María Pilar Sanz Cartagena
8. Manejo y tratamiento de las complicaciones no motoras
INTRODUCCIÓN
Los síntomas no motores de la enfermedad de Parkinson (EP) son una parte impor-
tante de su clínica, llegando a ser tan incapacitantes como los signos motores. Se
incluyen, entre otros, los síntomas neuropsiquiátricos como depresión, apatía, ansie-
dad, trastorno del control de impulsos, síntomas psicóticos, déficits cognitivos y
demencia, y también las alteraciones del sueño, hiposmia, trastornos autonómicos
y sensitivos. Afectan a la calidad de vida del paciente y de sus cuidadores, incluso
cuando el control motor es bueno.
1. TRASTORNOS DEL SUEÑO
Los trastornos del sueño incluyen la somnolencia diurna excesiva (SDE), las altera-
ciones del sueño nocturno con el insomnio y el trastorno de conducta durante el
sueño REM (TCSR) (Tabla I). Estos trastornos del sueño son especialmente frecuen-
tes en la EP avanzada, probablemente debido a la combinación de diversos factores,
como por ejemplo el incremento en el tratamiento dopaminérgico y el uso de otros
fármacos, el empeoramiento de los síntomas motores de la enfermedad y quizás la
neurodegeneración de las áreas encefálicas que regulan la vigilia y el sueño. Una
excepción sería el TCSR, que con frecuencia antecede a los síntomas motores de
la enfermedad o puede estar ya presente en el momento del diagnóstico de la EP.
Somnolencia diurna excesiva
Puede afectar a entre un 12 % y un 84 % de los pacientes. En un 0,5-20 % de ellos,

la SDE se puede presentar en la forma de episodios súbitos de sueño irresistible o
ataques de sueño.
Las causas de somnolencia en la EP pueden ser diversas. La SDE puede ser un efecto
secundario de los fármacos dopaminérgicos, incluyendo la levodopa, pero en especial
de todos los agonistas dopaminérgicos. En algunos pacientes la relación entre la SDE
y los fármacos dopaminérgicos es clara, pues la somnolencia aparece al introducir o
incrementar la dosis del fármaco. Otra causa de SDE en la EP puede ser la adminis-
tración como consecuencia de comorbilidades neuropsiquiátricas de otros fármacos
con efecto sedante, como por ejemplo neurolépticos, antidepresivos o hipnóticos.
Un insomnio y un sueño nocturno insuficiente por los problemas asociados a un mal
control de los síntomas motores o sensitivos por la noche también pueden dar lugar a
SDE. La SDE en la EP también puede estar en relación con la presencia de una depre-
sión, otro síntoma no motor frecuente en la EP. Si bien el síndrome de apneas obs-
tructivas del sueño (SAOS) no ocurre con más frecuencia en la EP que en la población
general, un SAOS coincidental también puede ser la causa de una SDE en un paciente
con EP. Finalmente, la SDE puede ser un síntoma propio de la EP, causado por la
- 151 -
Tabla I. Trastornos del sueño en la enfermedad de Parkinson
Somnolencia diurna excesiva
Causa Tratamiento
Fármacos dopaminérgicos (agonistas Reducir la dosis, suspender o sustituir el fármaco

dopaminérgicos > levodopa) dopaminérgico
Fármacos sedantes no dopaminérgicos (p. ej.

Reducir la dosis o suspender el fármaco sedante
neurolépticos, antidepresivos o hipnóticos)
Mala calidad del sueño nocturno por mal Incrementar el tratamiento dopaminérgico
control de los síntomas motores o sensitivos nocturno con fármacos de vida media larga (p. ej.
rotigotina o ropirinol de liberación prolongada)
Síndrome depresivo Antidepresivos
Síndrome de apneas obstructivas del sueño CPAP
Hipersomnia central Modafinilo (100-400 mg/día)

Metilfenidato (10-30 mg/día)
Alteraciones del sueño nocturno - Insomnio
Causa Tratamiento
Mal control de los síntomas motores durante Incrementar el tratamiento dopaminérgico

la noche (acinesia o rigidez nocturnas, o nocturno con fármacos de vida media larga (p. ej.
fluctuaciones y discinesias) rotigotina o ropirinol de liberación prolongada)
Síntomas sensitivos nocturnos (dolor, Incrementar el tratamiento dopaminérgico

periodos off, síndrome de piernas inquietas) nocturno con fármacos de vida media larga (p. ej.
rotigotina o ropinirol de liberación prolongada)
Disfunción autonómica (nicturia) Medidas higiénicas (p. ej. reducir la ingesta de

líquidos por la noche)
Síndrome ansioso-depresivo Fármacos antidepresivos y ansiolíticos
Fármacos antiparkinsonianos con efecto Retrasar la toma del fármaco a primera hora del
estimulante (p. ej. selegilina o amantadina) día o suspenderlo
Síndrome de apneas obstructivas del sueño CPAP
Trastorno del ritmo circadiano (adelanto de Melatonina, exposición a la luz solar y actividad
fase) física por la tarde
Insomnio central Hipnóticos, sedantes
Trastorno de la conducta del sueño REM
Causa Tratamiento
Disfunción de las áreas encefálicas que Clonazepam (0,25-2 mg/noche)
regulan el sueño REM Melatonina (4 mg/noche)
CPAP: presión positiva continua en la vía aérea.
- 152 -
degeneración de las estructuras encefálicas que promueven la vigilia, incluyendo el

hipotálamo y estructuras del tronco como el locus coeruleus, el área dopaminérgica
ventral-tegmental mesencefálica, el núcleo pedunculopontino o los núcleos del rafe.
Así pues, el tratamiento de la somnolencia en la EP dependerá de la causa, y es impor-
tante considerar que en un mismo paciente pueden coexistir varias de ellas.
En cuanto al tratamiento, el primer paso será alertar al paciente sobre la peligro-

sidad de conducir o realizar otras actividades de riesgo hasta que la somnolencia
no se resuelva. El siguiente paso será evaluar si la somnolencia puede tener una
causa farmacológica. Si está en relación con algún fármaco dopaminérgico, se puede
considerar reducir la dosis o incluso suspender el fármaco, o bien cambiar a otro
medicamento dopaminérgico (nivel de evidencia IV), si bien todo ello puede com-
portar un empeoramiento de los síntomas motores. Si existe alguna medicación
no dopaminérgica sedante, se debe valorar la posibilidad de suprimirla o disminuir
la dosis (nivel de evidencia IV). Si no existe una causa farmacológica, se deberá
considerar si hay un mal control de los síntomas motores o sensitivos nocturnos
que puedan causar un sueño nocturno insuficiente, y si es preciso optimizar el trata-
miento antiparkinsoniano por la noche (nivel de evidencia IV). Si existe una depre-
sión, se deberá tratar adecuadamente (nivel de evidencia IV). Por otro lado, se
debe preguntar, sobre todo al cónyuge o al cuidador del paciente, por la presencia
de ronquidos y apneas, y si se sospecha un SAOS, realizar un polisomnograma. Si
se confirma un índice elevado de apneas obstructivas, estará indicado realizar una
prueba terapéutica con presión positiva continua en la vía aérea (CPAP) (nivel de
evidencia IV). Cuando no exista ninguna causa evidente y se considere que la SDE
puede ser un síntoma propio de la EP, se puede valorar realizar una prueba con
fármacos estimulantes como el modafinilo (entre 100 y 400 mg al día) (existen tres
estudios con evidencia nivel I: en dos se sugiere que es un tratamiento eficaz para
la somnolencia en la EP y en el otro que es ineficaz)1-3 o el metilfenidato (de 10 a
30 mg al día) (nivel de evidencia IV).
Alteraciones del sueño nocturno
Hasta un 55 % de los pacientes con EP presentan sueño fragmentado y despertar

precoz, que son los tipos de insomnio más frecuentes. El insomnio en la EP también
puede tener diferentes causas, pudiendo estar en relación con los síntomas motores
y no motores de la enfermedad u otros factores. Un mal control de los síntomas
motores durante la noche, como la presencia de acinesia o rigidez, así como de
fluctuaciones o discinesias, podría despertar al paciente y causar un sueño fragmen-
tado. Por otro lado, la existencia de síntomas sensitivos nocturnos, como dolor por la
rigidez, por la imposibilidad de cambiar de postura, o dolor en relación con los perio-
dos off, o bien la presencia de un síndrome de piernas inquietas, también pueden
fragmentar el sueño. Una disfunción autonómica como la nicturia, o la depresión y
la ansiedad, son otras causas de una mala calidad y fragmentación del sueño. Ade-
- 153 -
más, fármacos antiparkinsonianos como la selegilina o la amantadina pueden alertar

excesivamente al paciente durante la noche. Por otro lado, en los pacientes con EP
pueden coexistir otros trastornos del sueño que son frecuentes en las personas de
edad avanzada y que pueden fragmentar el sueño y causar un despertar precoz,
como serían el SAOS o un trastorno del ritmo circadiano en la forma de un adelanto
de fase. Finalmente, el insomnio también podría ser un síntoma propio de la EP,
causado por la degeneración de las estructuras encefálicas que regulan la vigilia y el
sueño. Establecer cuál de todos estos factores es el responsable de la alteración del
sueño nocturno en un paciente con EP puede ser difícil.
Medidas específicas (dependerá de las causas) para tratar el insomnio en la EP

incluyen la supresión de la selegilina o la amantadina cuando se administran por la
tarde o noche (nivel de evidencia IV) o, cuando hay síntomas motores o sensitivos
nocturnos significativos, optimizar el tratamiento antiparkinsoniano con la adminis-
tración de agentes dopaminérgicos de vida media larga o de liberación sostenida
como rotigotina o ropirinol de liberación prologada, que pueden ser útiles para evitar
los periodos off durante la noche (nivel de evidencia I)4,5. Si el paciente presenta un
síndrome de piernas inquietas asociado, el uso de agentes dopaminérgicos de larga
duración o en su caso fármacos como la gabapentina podría ser de utilidad (nivel
de evidencia IV). En el caso de existir una depresión o un síndrome ansioso, deben
ser tratados de forma correcta (nivel de evidencia IV), y finalmente el uso de algún
fármaco hipnótico puede ser una opción (nivel de evidencia IV).
Trastorno de la conducta del sueño REM
Caracterizado por la presencia de pesadillas y conductas violentas durante el sueño

REM, está presente entre un 46 % y un 58 % de los pacientes con EP. La fisiopa-
tología de esta parasomnia en la EP está en relación con la degeneración de las
áreas del tronco encefálico que modulan el sueño REM. El clonazepam de 0,25 a
2 mg en una única dosis antes de acostarse es el tratamiento de elección (nivel de
evidencia IV). Si bien no existe ningún ensayo clínico aleatorizado y doble ciego
controlado con placebo que demuestre su eficacia, la experiencia clínica indica la
utilidad de este fármaco en reducir la intensidad y la frecuencia de las pesadillas, así
como de las conductas violentas, y probablemente disminuye el riesgo de lesiones
traumáticas. Cuando el clonazepam no es eficaz, una posible alternativa sería la
melatonina 4 mg 2 horas antes de acostarse (nivel de evidencia IV). Siempre es
importante considerar la posibilidad de otro trastorno de sueño diferente al TCSR
como la causa de las conductas anormales durante el sueño, como por ejemplo
un SAOS, sobre todo si el clonazepam se muestra ineficaz y agrava las conductas
anormales, y en especial si hay antecedentes de ronquidos y apneas observadas. En
tal caso estaría indicado realizar un videopolisomnograma para confirmar el diag-
nóstico de un TCSR o descartar un SAOS, que por otro lado podría ser agravado por
el tratamiento con clonazepam.
- 154 -
2. TRASTORNOS AFECTIVOS: DEPRESIÓN, APATÍA Y ANSIEDAD
Los trastornos afectivos son frecuentes desde las fases iniciales de la EP. Dentro
de ellos debe diferenciarse la presencia de depresión, ansiedad y apatía. Si bien
coexisten con frecuencia en un mismo paciente, su diferenciación implica el uso de
fármacos específicos para cada problema. El desarrollo de apatía sin depresión, ade-
más, se asocia con un mayor riesgo de progresión hacia la demencia. Debe tenerse
en cuenta que los trastornos de ansiedad representan el síntoma afectivo más fre-
cuente, y se manifiestan desde fases muy iniciales de la enfermedad6.
Diagnóstico
Se basa fundamentalmente en una entrevista adecuada que reconozca los síntomas

propios de cada problema. Los pacientes con trastorno depresivo manifiestan sínto-
mas apáticos, mientras que aquellos con apatía aislada o predominante (15-25 %)
solo manifiestan síntomas de desmotivación. Ciertos síntomas como la anhedonia,
la anergia y el enlentecimiento psicomotor son comunes a la apatía y la depresión7.
La ansiedad se manifiesta mediante trastorno por ansiedad generalizada, crisis de
pánico e irritabilidad. Es importante diferenciar si estos síntomas se presentan de
manera continua durante el día, o bien si son una manifestación de las fluctuaciones
no motoras de la EP.
Una dificultad añadida en el diagnóstico de la depresión en la EP es la limitación para

utilizar los criterios diagnósticos de depresión del Manual diagnóstico y estadístico de
los trastornos mentales (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM),
dado el solapamiento entre síntomas físicos y cognitivos presentes tanto en la depre-
sión primaria como en la EP8. Como alternativa, varios estudios han intentado describir
las notas de corte de escalas de depresión aceptadas para su uso en la EP. Teniendo en
cuenta la limitación que supone que aún no se haya diseñado ninguna escala de depre-
sión específica para la EP, el grupo de trabajo de la Movement Disorder Society (MDS
Task Force) para el diagnóstico de depresión en la EP determinó qué escalas son las más
útiles en esta enfermedad9. Entre las escalas aconsejadas destacan la Escala de Depre-
sión de Montgomery-Asberg (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS) y
la Escala de Depresión Geriátrica (Geriatric Depression Scale, GDS), útiles tanto para el
cribado como para el seguimiento de la clínica depresiva; la subescala para la depresión
de la Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (Hospital Anxiety and Depression
Scale, HADS-D) es útil para el cribado de la depresión al tener pocos ítems somáticos, si
bien tiene menor validez para el seguimiento o valorar la respuesta a los fármacos. Las
notas de corte para el diagnóstico de depresión con estas tres escalas son: MADRS ≥ 15,
GDS-15 ≥ 6 y HADS-D ≥ 11. La Escala de Depresión de Hamilton (Hamilton Rating
Scale for Depression, HAM-D) y el Inventario de Depresión de Beck (Beck Depression
Inventory, BDI) son escalas muy bien validadas en la depresión primaria, pero incluyen
muchos ítems somáticos que se solapan con la EP. Aun así, se han establecido notas de
- 155 -
corte para el cribado de la depresión en poblaciones de EP (HAM-D ≥ 16; BDI ≥ 14), y

varios estudios las han utilizado también para el seguimiento y la respuesta terapéutica.
Para el diagnóstico de la apatía, tres escalas han mostrado una buena validez de
constructo y han sido validadas para su uso en la EP10. La Escala de Apatía (Apathy
Scale, AS), con nota de corte ≥ 14, y la Escala de Apatía de Lille (Lille Apathy Rating
Scale, LARS), con nota de corte ≥ 17, son útiles para el cribado, seguimiento y res-
puesta al tratamiento, mientras que el ítem 7 del Inventario Neuropsiquiátrico (Neu-
ropsychiatric Inventory, NPI), con nota de corte ≥ 4, puede ser útil para el cribado
pero no para el seguimiento ni la valoración de cambio del síntoma en el tiempo.
Hasta el momento actual, la mayoría de estudios que han evaluado la ansiedad en

la EP han utilizado la subescala para la ansiedad de la HADS (HADS-A), la Escala de
Ansiedad de Hamilton (Hamilton Anxiety Rating Scale, HAM-A) o el Inventario de
Ansiedad de Beck (Beck Anxiety Inventory, BAI). Para estas escalas, sin embargo, no
hay notas de corte para la EP y tampoco se han evaluado correctamente sus propie-
dades psicométricas en esta enfermedad. Mejor comportamiento en la EP parece
tener el Inventario de Ansiedad Geriátrica (Geriatric Anxiety Inventory, GAI), y recien-
temente se ha diseñado una escala específica, la Escala de Ansiedad en Parkinson
(Parkinson’s Anxiety Scale, PAS), que parece tener mayor validez de constructo y
presenta buenas propiedades psicométricas11.
Tratamiento
Múltiples estudios abiertos, cruzados o doble ciego comparados con placebo han
intentado comprobar cuáles son los mejores fármacos para el tratamiento de la
depresión en la EP. El solapamiento con síntomas propios de la enfermedad, los
factores psicosociales que acompañan a un paciente con una enfermedad degene-
rativa crónica y el desarrollo de depresión en diferentes momentos evolutivos de la
EP dificultan dar una respuesta unívoca a esta pregunta. Basándonos en la eviden-
cia aportada por ensayos a doble ciego, aleatorizados y comparados con placebo,
así como en revisiones y metaanálisis recientes12, los fármacos antidepresivos con
mayor respaldo de la literatura son citalopram 10-20 mg/día, paroxetina 10-20 mg/
día, venlafaxina 75-150 mg/día, nortriptilina 50 mg/día y desipramina 50-75 mg/día
(nivel de evidencia I). En la práctica clínica habitual, los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (sertralina 50-100 mg/día, escitalopram 10-15 mg/día) y
los inhibidores duales de la recaptación de serotonina y noradrenalina (duloxetina
60 mg/día) son los fármacos antidepresivos más utilizados. Su uso generalizado se
basa en una menor tasa de efectos secundarios y en la eficacia contrastada de estas
familias de fármacos en estudios naturalísticos sobre muestras amplias de pacientes
seguidas durante periodos prolongados de tiempo13. Finalmente, un ensayo doble
ciego y controlado con placebo también demostró la eficacia de pramipexol 2,1 mg/
día para el tratamiento de la depresión en la EP14.
- 156 -
Menor evidencia existe para el tratamiento de la apatía. Este síntoma depende

de diferentes sustratos neuroquímicos (déficits colinérgico y dopaminérgico). En
pacientes con mayor deterioro cognitivo el déficit colinérgico parece de mayor rele-
vancia, mientras que en pacientes sin demencia el déficit dopaminérgico a nivel del
estriado ventral aparece como el factor causal más importante. Aun así, y en fun-
ción de los estudios publicados, la rivastigmina 9,5 mg/día se ha mostrado igual-
mente eficaz para la mejoría de la clínica apática en pacientes con y sin demencia7,15
(nivel de recomendación B). En un estudio a doble ciego controlado con placebo,
el uso de piribedil ha mostrado mejorías estadísticamente significativas16 (nivel
de recomendación B), y en series abiertas de pacientes el uso de pramipexol y
rotigotina también ha mostrado mejorías en la puntuación de las escalas de apatía
(nivel de recomendación C, un estudio clase II, dos estudios clase III). Igualmente,
el uso de metilfenidato 40 mg/día en una muestra pequeña de pacientes tras esti-
mulación cerebral profunda (ECP) también mostró mejorías significativas (nivel de
recomendación U).
No existen estudios específicos para el tratamiento de la ansiedad en la EP y las opcio-

nes terapéuticas aconsejadas se basan en la eficacia demostrada de las benzodiacepi-
nas en pacientes de edad avanzada con ansiedad primaria o asociada a otras enferme-
dades degenerativas. Se considera preferible el uso de benzodiacepinas de vida corta,
como el alprazolam, y benzodiacepinas que se metabolicen más fácilmente, como el
lorazepam. Para el manejo a largo plazo de la ansiedad generalizada es aconsejable
el uso de antidepresivos (sertralina, citalopram)17. Sin duda se requieren estudios bien
dirigidos y diseñados para determinar el tratamiento de la ansiedad en la EP.
3. CONDUCTAS IMPULSIVAS Y COMPULSIVAS
Las conductas impulsivas y compulsivas (CIC) comprenden los trastornos del con-
trol de impulsos (TCI), el trastorno por dependencia de fármacos dopaminérgicos o
síndrome de disregulación dopaminérgica (SDD) y distintos trastornos compulsivos.
Se trata de trastornos complejos de la conducta caracterizados por un incremento
de la impulsividad, con respuestas rápidas, repetitivas y poco planificadas ante estí-
mulos internos y externos, desinhibidas y con poca valoración de las consecuencias
negativas tanto para el propio sujeto como para los demás18. Entre los trastornos
compulsivos, el punding, por ejemplo, se caracteriza por conductas repetitivas y
estereotipadas con detrimento de la normal actividad diaria (por ejemplo, limpiar,
ordenar cosas, etc.), el hobbysmo es un punding más elaborado (como tocar un
instrumento musical, escribir, etc.), el walkabout consiste en vagar sin rumbo en
exceso y el hoarding es un acaparamiento excesivo que conlleva el acopio de gran
número de elementos de poco o ningún valor objetivo. El SDD se caracteriza por
un uso compulsivo de la medicación dopaminérgica asemejándose a la adicción a
drogas de recreo. Entre los TCI, los más frecuentemente observados en la EP son la
- 157 -
ludopatía, la ingesta impulsiva, la compra compulsiva y la hipersexualidad, si bien se

han descrito casos de piromanía y cleptomanía. Estos trastornos agravan de forma
marcada el deterioro funcional de la EP y dañan la calidad de vida del paciente y de
sus familiares y cuidadores.
Frecuencia
Las CIC se caracterizan por ser una comorbilidad sorprendentemente frecuente tanto
en la EP sin tratar como en controles sanos18 y se observan en un 13-35 % de los
pacientes tratados19, aunque solo lo manifiesten espontáneamente un 12 %. Su pre-
valencia oscila entre un 13 % de los primeros estudios usando como criterio diag-
nóstico el DSM-IV20 y el 40 % de las últimas series cuando el criterio diagnóstico
empleado es el Cuestionario para Trastornos Impulsivos-Compulsivos en la Enferme-
dad de Parkinson (Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson’s
Disease - Rating Scale (QUIP-RS)21.
Causas
El principal factor de riesgo es el uso de agonistas dopaminérgicos. Otros factores de

riesgo que contribuyen a su aparición son la vulnerabilidad psicobiológica personal
(antecedentes impulsividad, ansiedad y personalidad con búsqueda de novedad),
los antecedentes familiares de trastornos psiquiátricos (depresión, trastorno bipolar,
adicciones), el sexo masculino, la edad de inicio precoz de la EP y una mayor dura-
ción de la enfermedad. Entre los diferentes subtipos de TCI, el juego patológico y la
hipersexualidad encuentran mayor relación con el sexo masculino, y la ingesta y la
compra compulsivas con el sexo femenino. Existen también factores socioculturales;
en nuestro medio son más frecuentes la hipersexualidad y la ingesta compulsiva22.
Aunque todavía no está aclarada su fisiopatología en la EP, están implicados los cir-
cuitos mesolímbicos, el estriado ventral y el córtex prefrontal23.
Tratamiento
No existen guías ni método establecido basado en la evidencia sobre el tratamiento

y corrección de estos trastornos. Una revisión reciente sobre el manejo clínico de las
CIC24 resume las principales acciones que se han de considerar en estos pacientes.
Medidas preventivas-correctivas
Típicamente la primera estrategia es la disminución de la dosis o retirada del agonista

dopaminérgico, que suele ser una medida efectiva para solucionar el problema25,26
en un 75 % de los casos aproximadamente. Sin embargo, en un importante número
de casos conlleva el agravamiento de los signos motores de la enfermedad y las
- 158 -
fluctuaciones motoras, que puede ser compensado con un aumento de dosis de

levodopa (a veces con agravamiento de discinesias) o adición de inhibidores de
la catecol-O-metiltransferasa (ICOMT). La asociación de inhibidores de la mono
aminooxidasa B (IMAO-B) es más controvertida puesto que en algunos estudios la
rasagilina se ha asociado con la presencia de TCI21. Otros tratamientos complejos,
como la ECP o la infusión de gel intestinal de levodopa-carbidopa (GILC), que pue-
den permitir la supresión de agonistas dopaminérgicos, se han mostrado eficaces
en casos concretos. Aunque, por otra parte, la ECP se ha asociado al desarrollo de
CIC. Una revisión27 confirma que la relación entre ECP y CIC no está clara. En cambio,
recientemente tres estudios abiertos prospectivos de 6 meses28, 3 años29 y 8 años30
de seguimiento informan de un manejo satisfactorio de las CIC con el tratamiento
de infusión de GILC (nivel de evidencia III).
El segundo problema secundario a la supresión de agonistas dopaminérgicos es el

síndrome de retirada de agonistas dopaminérgicos, que puede ocurrir en un 15-20 %
o hasta en un tercio de estos pacientes. Este síndrome consiste en depresión, angus-
tia, fatiga, dolor, hipotensión ortostática y necesidad de tomar el agonista (craving).
No existe ningún tratamiento eficaz del síndrome, no se resuelve con un aumento de
dosis de levodopa, puede mejorar con el trascurso del tiempo o bien puede persistir
y necesitar la reintroducción del agonista, aunque a dosis mínima.
Tratamientos farmacológicos y psicológicos
Aunque se han usado varios tratamientos farmacológicos y psicológicos para con-

trolar las CIC, en la actualidad ninguno ha resultado eficaz de forma suficientemente
contrastada.
Un estudio con naltrexona (nivel de evidencia I)31 mostró resultados positivos en

la escala QUIP aunque no mejoró la impresión clínica global, si bien no existen más
datos al respecto. Estudios con amantadina (nivel de evidencia I)32, atomoxetina
(nivel de evidencia I)33 y terapia cognitiva conductual (nivel de evidencia II)34 mos-
traron resultados positivos. Sin embargo, estudios retrospectivos abiertos con un
elevado número de pacientes han mostrado una asociación del uso de amantadina
con TCI20,21. En estudios aislados y abiertos con pocos casos, la zonisamida35, el topi-
ramato, el valproato, la clozapina y la finasterida han mostrado una cierta eficacia en
reducir la gravedad de los TCI refractarios a la disminución de dosis de los agonistas
dopaminérgicos (nivel de evidencia IV)36.
En el manejo del SDD, que conlleva una paulatina disminución de levodopa, el val-
proato ha sido particularmente útil (nivel evidencia IV)37.
No parece indicado el tratamiento con otros neurolépticos por su limitada evidencia

en eficacia y su asociación con el deterioro del parkinsonismo motor24.
- 159 -
El trabajo conjunto con médicos especialistas en conductas adictivas puede ser

necesario en muchos casos. En este sentido, el uso de antidepresivos y ansiolíticos
puede ser útil para el manejo de la comorbilidad psiquiátrica que estos pacientes
presentan con frecuencia.
4. ALUCINACIONES Y PSICOSIS
La psicosis, con una prevalencia de más del 50 %, es una de las principales causas de
ingreso de los pacientes con EP en centros asistidos. El principal factor de riesgo es
la demencia asociada a la enfermedad seguido por edad avanzada, larga evolución,
clínica motora grave, trastornos del sueño, trastorno autonómico y depresión.
El diagnóstico se basa en la presencia de al menos uno de los siguientes síntomas:

alucinaciones, delirio, ilusiones o sensaciones falsas de presencia, que deben apare-
cer sin alteración del nivel de conciencia y con curso crónico (al menos 1 mes), de
forma continua o recurrente38.
Las alucinaciones son el síntoma psicótico más frecuente. Suelen aparecer por la
noche, cuando disminuyen los estímulos ambientales externos. En los primeros años
de la enfermedad son típicas las alucinaciones menores (“alucinaciones minor”),
que son breves y con autocrítica conservada. Incluyen tres fenómenos: alucinaciones
visuales transitorias o de pasaje (el paciente ve sombras en la periferia de su campo
visual, que desaparecen cuando se gira para verlas); alucinaciones de presencia (el
paciente siente que hay alguien detrás pero no lo ve); e ilusiones ópticas (objetos
reales que se trasforman en otros; por ejemplo, flores que parecen caras, bocas de
riego que parecen perros, etc.).
Con el tiempo las alucinaciones se vuelven más complejas: visión de personas, ani-
males, partes del cuerpo aisladas u objetos móviles. No generan miedo ni preocu-
pación, por lo que el paciente no suele darles importancia y no lo cuenta, pudiendo
pasar fácilmente inadvertidas en la anamnesis. En fases más avanzadas las alucina-
ciones son más estructuradas, se pierde la autocrítica y el paciente presenta ante
ellas irritación, agitación e incluso agresividad. Pueden asociar delirio, que suele ser
paranoide o de celotipia. Con menos frecuencia se han descrito también alucinacio-
nes auditivas, táctiles, olfatorias o gustativas39.
Fisiopatología
La fisiopatología de la psicosis en la EP no está clara. Se cree debida a una inte-

racción complicada entre fenómenos fisiopatológicos intrínsecos y variables extrín-
secas40. Los procesos intrínsecos incluyen cambios neuroquímicos que afectan a
dopamina, serotonina y acetilcolina, patrones de activación aberrantes en corteza y
- 160 -
tronco, daño visual primario y alteración atencional, cognitiva y visuoespacial. Entre

las variables extrínsecas el uso de fármacos dopaminérgicos y anticolinérgicos es el
más habitual41.
Tratamiento
El tratamiento de la psicosis y las alucinaciones en la EP supone un reto complicado,

ya que la mejoría de la clínica neuropsiquiátrica suele conllevar un empeoramiento del
control motor, lo que no siempre es bien aceptado por el paciente y sus cuidadores.
En primer lugar debemos descartar otras causas posibles del cuadro, sobre todo
cuando el comienzo es brusco y agudo, entre otras: delirio, infecciones y trastornos
toxicometabólicos. El siguiente paso consistirá en suspender la medicación no antipar-
kinsoniana que no sea imprescindible para el paciente y que pueda contribuir a la apa-
rición de psicosis como: antidepresivos tricíclicos, benzodiacepinas, anticolinérgicos y
opioides. En tercer lugar hay que disminuir o incluso suspender la medicación antipar-
kinsoniana. Primero los IMAO-B (selegilina, rasagilina), luego la amantadina, después
los agonistas dopaminérgicos (pramipexol, ropinirol y rotigotina), después los ICOMT
(tolcapona, entacapona) y finalmente, si es necesario, se reducirá la dosis de levodopa.
Si con estos pasos no conseguimos una respuesta adecuada, debemos conside-

rar añadir al tratamiento fármacos antipsicóticos, con neurolépticos o inhibidores
de la acetilcolinesterasa. Los neurolépticos típicos producen un agravamiento del
parkinsonismo e incluso un síndrome neuroléptico maligno, por lo que están con-
traindicados en la EP, usándose solo los atípicos, que tienen menor riesgo de estas
complicaciones. La Food and Drug Administration (FDA) advierte de que diversos
estudios han demostrado un aumento del riesgo de morbimortalidad por patología
cerebrovascular en pacientes mayores de 75 años tratados con neurolépticos, sobre
todo si se asocia deterioro cognitivo. En la actualidad, no hay ningún fármaco con
indicación aprobada por la FDA para psicosis en la EP, los utilizamos “fuera de guía”
y por uso compasivo.
Los neurolépticos atípicos más utilizados para tratar las alucinaciones y la psicosis en
general en la EP son la clozapina y la quetiapina40,41.
Clozapina
Es el más eficaz en el tratamiento de la psicosis sin empeorar la clínica motora (nivel

de evidencia II).
Se ha descrito, asociado a su uso, un riesgo menor del 1 % de producir agranulo-

citosis, no relacionado con la dosis del fármaco, por lo que debe monitorizarse el
tratamiento con un hemograma semanal durante los primeros 6 meses, a semanas
- 161 -
alternas los siguientes 6 meses y posteriormente una vez al mes durante todo el
tratamiento. La dosis indicada varía según los casos (6,25-50 mg/día). Otros efec-
tos secundarios descritos de la clozapina son somnolencia, sedación, hipotensión
ortostática y sialorrea40,41.
Quetiapina
A pesar de que varios estudios abiertos han demostrado la buena tolerancia, la efi-
cacia y la seguridad del uso de quetiapina en la psicosis de la EP, es cierto que varios
ensayos controlados doble ciego mostraron datos contradictorios sobre su eficacia.
Se considera por ello que tiene un nivel de evidencia III, es decir, insuficiente
evidencia pero aceptable seguridad. Su uso es seguro, el manejo sencillo y no se
necesita realizar monitorización del hemograma durante el tratamiento, por eso es
el más utilizado en la práctica clínica diaria. La dosis media suele variar entre 50 y
150 mg/día. Los efectos secundarios incluyen somnolencia, sedación e hipotensión
ortostática40,41.
Otros fármacos
Entre los inhibidores de la acetilcolinesterasa, la rivastigmina y el donepezilo se han

valorado como tratamiento crónico de síntomas psicóticos leves-moderados en la
EP. No se han realizado estudios largos, doble ciego, controlados frente a placebo,
con psicosis en EP como objetivo primario, pero varios pequeños estudios de series
de casos abiertos han visto de forma secundaria cómo mejoran las alucinaciones y
el delirio41.
Estudios recientes sugieren que la pimavanserina es una prometedora opción de

tratamiento de la psicosis asociada a la EP. Actúa como agonista inverso de los
receptores 5-HT2A sin que tenga efecto antidopaminérgico. Es un fármaco seguro
que controla los síntomas psicóticos con dosis 100 veces menores que la dosis
que produce efectos secundarios, por lo que es bien tolerado y tiene un perfil de
seguridad similar al placebo. Un ensayo clínico fase III ha mostrado que una dosis
de 40 mg al día mejora los síntomas positivos, la carga del cuidador, la calidad de
sueño y la somnolencia diurna. La FDA está en vías de aprobarlo como tratamiento
de la psicosis en la EP40,41.
5. SÍNTOMAS DISAUTONÓMICOS
Sialorrea
La sialorrea, definida como la hiperproducción o aumento del flujo de la saliva en la

boca, sería probablemente un término menos ajustado a la EP que el babeo, que se
- 162 -
define como la acumulación de saliva y alteración de su manejo dentro de la boca

conduciendo a su caída o aspiración, síntoma frecuente en la EP.
La fisiopatología del babeo no está completamente establecida. La producción de

saliva está reducida en los pacientes, pero parece que la velocidad de excreción ante
un estímulo concreto está aumentada. La disfagia orofaríngea, en este caso también
condicionada por la bradicinesia lingual, las alteraciones del esfínter esofágico supe-
rior, la hipomimia o incluso por la postura en flexión del cuello, contribuyen al babeo42.
No disponemos de criterios diagnósticos, aunque sí de múltiples herramientas que

pretenden objetivarlo (UPDRS-II, SCOPA-AUT, PD-NMSQuest), por lo que en diferen-
tes estudios la prevalencia varía entre el 10 % y el 84 %.
En cuanto al tratamiento, se aconseja retirar todos los fármacos que puedan aumen-
tarlo, como los inhibidores de la acetilcolinesterasa o los antipsicóticos, y corregir el
tratamiento dopaminérgico a criterio del clínico.
Los anticolinérgicos, por su efecto bloqueador de los receptores M3, reducen la

producción de saliva, pero estos fármacos no son antagonistas selectivos M3, por lo
que son frecuentes los efectos secundarios como confusión, alucinaciones, estreñi-
miento, retención urinaria y mareo. Se han realizado estudios con atropina, bromuro
de ipratropio, tropicamida y glicopirrolato, siendo este último el único que demostró,
en un estudio aleatorizado, a doble ciego y cruzado (1 mg oral tres veces al día),
un efecto beneficioso43 (nivel de evidencia I, grado de recomendación A), si bien
no se dispone de evidencia para tratamientos de más de 1 semana de duración. El
glicopirrolato oral no está disponible en nuestro país, pudiendo obtenerse para fór-
mulas magistrales aplicadas para hiperhidrosis axilar.
La utilización de agonistas adrenérgicos se basa en la posible reducción de la saliva-

ción inducida por la activación de los receptores a2-adrenérgicos. Un estudio aleatori-
zado, doble ciego y controlado con placebo, con clonidina en 32 pacientes con sialo-
rrea, demostró reducción significativa del número de veces que los pacientes debían
limpiarse la saliva en 5 minutos tanto al mes como a los 3 meses de tratamiento44.
Aunque se ha propuesto el modafinilo (agonista a1) a 100 mg al día como reductor
de la silorrea, es más probable que actúe sobre la disfagia (nivel de evidencia IV).
Numerosos estudios avalan el tratamiento con toxina botulínica tanto A como B,

preferiblemente guiada por ecografía y aplicada en las parótidas en la mayoría de los
estudios, con dosis variables de entre 15 y 50 U de onabotulina en cada parótida (a
la dosis mayor se observó algún caso de disfagia) con o sin 5 U en submandibulares
(nivel de evidencia I, grado de recomendación A). Las dosis eficaces de abobo-
tulina fueron entre 75 y 145 U en parótidas y 78,7 U en submandibulares, y las de
rimabotulina 100-1.500 U por parótida y 250 U en submandibulares.
- 163 -
Hipotensión ortostática
Se define como la reducción en la presión arterial sistólica en más de 20 mm Hg o

diastólica en más de 10 mm Hg tras pasar del decúbito a la bipedestación durante 3
minutos. Es, probablemente, consecuencia de la denervación simpática vascular a la
que pueden contribuir otros factores como los fármacos antihipertensivos o antipsi-
cóticos concomitantes, en su caso, o la amantadina y agonistas dopaminérgicos, así
como del efecto vasodilatador, diurético e inotrópico negativo de la dopamina secun-
daria a la metabolización periférica de la levodopa. Puede estar presente en más del
52 % de los pacientes con EP y con mayor frecuencia en otros parkinsonismos45.
Su manejo precisa de una primera fase en la que se reduzcan y controlen los posi-
bles precipitantes: fragmentación de las comidas evitando las ingestas copiosas de
carbohidratos, aumento del consumo de agua y sal (> 8 g/día), uso de calcetines
de presión o maniobras para recuperar la tensión ante los primeros síntomas, como
ponerse en cuclillas, inclinarse hacia delante o cruzar las piernas haciendo presión
en los muslos y pantorrillas.
Cuando estas maniobras no son suficientes, se pueden emplear fármacos. No

disponemos de evidencia de la eficacia de la fludrocortisona o la domperidona
10 mg/8 horas (nivel de evidencia IV), mientras que la droxidopa (L-treo-dihidroxi-
fenilserina, convertida a norepinefrina por la dopa-descarboxilasa) está aprobada
por la FDA a dosis de 100-300 mg/8 horas y pendiente de completar un estudio fase
III en Europa. La midodrina, un agonista de los adrenorreceptores a1, también está
pendiente del resultado de un ensayo clínico en marcha, y otros como la yohimbina
(antagonista adrenérgico a2) están aún bajo estudio en fase III en Estados Unidos.
Un estudio parece sugerir que aumenta su acción con la administración combinada
de atomoxetina, un inhibidor del transportador de norepinefrina (yohimbina 5,4 mg
y atomoxetina 18,0 mg)46. La piridostigmina, que aumenta la acetilcolina ganglio-
nar en la vía eferente simpática, cuenta con escasa evidencia a favor de su uso en
pacientes con EP (nivel de evidencia IV).
Disfunción vesical y sexual
Disfunción vesical
Se manifiesta clínicamente en forma de urgencia miccional, aumento de la frecuen-

cia con más de siete micciones al día, nicturia, con más de 3-4 micciones por la
noche, o urge-incontinencia. En la mayor parte de los casos, se relaciona con la
hiperactividad del músculo detrusor secundaria a la alteración del sistema dopami-
nérgico mesolímbico implicado en la inhibición parasimpática de dicho músculo.
Está presente en un 30-60 % de los pacientes con EP, y puede verse potenciada por
otros factores como la edad.
- 164 -
A pesar de la frecuencia del síntoma, no disponemos de estudios cuyo diseño esta-

blezca evidencia de los tratamientos aplicados, por lo que el tratamiento47 se enfoca
atendiendo a los conocimientos generales. Los pacientes con disfunción vesical deben
someterse a una valoración urológica antes de plantear la mejor opción terapéutica.
No es infrecuente la asociación en pacientes varones de hiperplasia benigna de prós-
tata que facilita la hiperactividad del detrusor y cuyo tratamiento quirúrgico se asocia
con mayor frecuencia que en la población general a incontinencia posterior. Se reco-
mienda la cateterización intermitente en los pacientes con residuo miccional superior a
los 100 ml. En caso de hipertonía del detrusor sin presentar residuo, puede plantearse
el uso de los anticolinérgicos, preferiblemente los selectivos de los receptores muscarí-
nicos M3, responsables de la contracción del detrusor, para reducir el riesgo de efectos
secundarios cognitivos y el estreñimiento. Entre ellos, el trospio a 20-40 mg es el de
mejor perfil de seguridad de los no específicos por no pasar la barrera hematoencefá-
lica (nivel de evidencia II, grado de recomendación B) y la fesoteridona 4-8 mg de los
específicos (nivel de evidencia IV). Los agonistas adrenérgicos b3 como el mirabegrón
relajan el detrusor durante el llenado vesical y podrían plantearse como una opción
en estos pacientes (nivel de evidencia IV). También los antagonistas a1 (tamsulosina,
doxazosina) relajan el cuello vesical y facilitan la micción (nivel de evidencia IV).
Existen sugerencias de que algunos pacientes pueden mejorar tras el tratamiento con
ECP. En la actualidad, la toxina botulínica se considera el tratamiento de elección en los
pacientes que no responden a los tratamientos orales (nivel de evidencia IV).
Disfunción sexual
Es más frecuente en la EP que en la población general, aunque no es fácil establecer

hasta qué punto está relacionada directa y exclusivamente con la fisiopatología o
clínica de la enfermedad ya que, al menos en hombres, su frecuencia es similar a
otras enfermedades crónicas no neurológicas. La disfunción eréctil, en más del 60 %
de los pacientes y la dificultad para eyacular y conseguir un orgasmo son frecuentes
en varones, mientras la tensión vaginal, falta de lubricación, incontinencia urinaria,
ansiedad e inhibición son predominantes en las mujeres. Los pacientes varones,
pero no las mujeres, parecen mejorar la percepción de su vida sexual tras la ECP.
Puede estar implicada la comorbilidad en forma de depresión, disautonomía o hipo-
testosteronemia, así como los fármacos hipotensores o antidepresivos.
La disfunción eréctil es el único aspecto de la disfunción sexual en la EP que tiene un

tratamiento farmacológico basado en la evidencia, los inhibidores de la fosfodieste-
rasa 5 (PDE5-inh). El sildenafilo dispone de una evidencia clase A para su utilización
en pacientes con EP, y vardenafilo y tadalafilo pueden considerarse probablemente
efectivos en base a los estudios disponibles. Los PDE5-inh están contraindicados
en pacientes con hipotensiones previas (90/50 documentadas), en tratamiento con
vasodilatadores derivados de la nitroglicerina (podría plantearse el cambio a su car-
diólogo), con retinitis pigmentaria o historia de priapismo. En pacientes con EP debe
- 165 -
hacerse un mayor control de la aparición de hipotensión ortostática en pacientes

que no la presentaran previamente. Con frecuencia debe recurrirse a dosis máximas
(50-100 mg en sildenafilo, 20 mg en vardenafilo y tadalafilo), y el inicio del efecto
puede retrasarse por los problemas de absorción, lo que debería avisarse al inicio
del tratamiento. En los casos en que no se obtuviera respuesta satisfactoria, podrían
plantearse otras opciones de tratamiento como los parches transdérmicos de testos-
terona, la apomorfina sublingual, en dosis de 2-4 mg (inicio: 10-15 minutos) (nivel
de evidencia IV) para esta indicación presentando como efecto secundario más
frecuente las náuseas, las inyecciones intracavernosas de prostaglandina E1 (alpros-
tadil), o los dispositivos de vacío tras valoración urológica, pero no se dispone de
resultados específicos de estos dos últimos tratamientos en pacientes con EP. En
casos refractarios o que deseen una solución permanente, se puede optar por una
prótesis quirúrgica, que tiene unos altos índices de eficacia en la población general
no específicamente afecta de EP (entre el 92-100 %) (nivel de evidencia IV).
Estreñimiento
El estreñimiento en la EP es secundario a la neurodegeneración en los plexos mien-

téricos y centros autonómicos, pero también a la disinergia del suelo pélvico, indi-
cación esta última para la que tanto la apomorfina subcutánea como la toxina botu-
línica en el músculo puborrectal o en el esfínter anal externo han mostrado eficacia
(nivel de evidencia II, grado de recomendación B)
Es el trastorno autonómico más frecuente entre los pacientes EP, afectando hasta
al 80 % de ellos48. Puede preceder en años la aparición de los síntomas motores.
A pesar de su frecuencia, pocos tratamientos distintos de los hábitos dietéticos,
incluyendo la hidratación o la actividad física, han demostrado su eficacia en estos
pacientes. El macrogol, un laxante osmótico, resultó eficaz en un estudio doble ciego,
aleatorizado, controlado con placebo y de grupos paralelos en el que no se descri-
bieron efectos secundarios (nivel de evidencia I, grado de recomendación A)45.
Aunque no hay estudios específicos en la EP, se utilizan con frecuencia reguladores
del tránsito intestinal, sobre todo aumentadores del volumen del bolo como metil-
celulosa o Plantago ovata.
Hiperhidrosis
Los pacientes con EP pueden presentar tanto aumento como descenso o norma-
lidad de la sudoración. La hiperhidrosis en forma de crisis de sudoración excesiva
suele presentarse durante el off y con menos frecuencia durante el on, en el contexto
de las fluctuaciones motoras, pero también puede ser una fluctuación no motora.
Es posible la hiperhidrosis cefálica con reducción de la sudoración en el resto del
cuerpo. Para su tratamiento, controladas las fluctuaciones en la medida de lo posi-
ble, no se dispone de medidas específicas48.
- 166 -
6. TRASTORNOS SENSITIVOS Y OTROS
Fatiga
La fatiga en la EP se caracteriza por falta de energía o necesidad de aumentar el

esfuerzo de manera desproporcionada para realizar las actividades básicas de la vida
diaria, que no mejora con el descanso y que aparece impredeciblemente sin rela-
ción con un esfuerzo excesivo o desproporcionado y se mantiene crónicamente49.
En ocasiones está relacionada con depresión o somnolencia diurna, y en otras es un
síntoma independiente.
La fatiga es un síntoma común, que presentan alrededor del 50 % de los pacientes
que sufren EP, aunque a menudo es un síntoma poco reconocido. Debe identificarse
si existe depresión, somnolencia u otras causas y tratarlas adecuadamente (nivel de
evidencia IV, grado de recomendación U). Cuando no está relacionada con nin-
guno de estos factores, su tratamiento es más difícil.
Existen 11 estudios aleatorizados y controlados, nueve de ellos evalúan fármacos,

controlados con placebo y los otros dos evalúan el efecto del ejercicio. Los fármacos
que se han evaluado son levodopa-carbidopa, memantina, rasagilina, cafeína, metil-
fenidato, modafinilo y doxepina. De todos estos fármacos, el único que ha mostrado
una reducción significativa de la fatiga es la rasagilina50,51 (nivel de evidencia III,
grado de recomendación U). De los dos estudios que evalúan el efecto del ejercicio,
ninguno ha demostrado eficacia en reducir la intensidad de la fatiga ni su impacto
en la calidad de vida.
Estudios abiertos con terapias avanzadas no evalúan el efecto sobre la fatiga sino
en subdominios de escalas globales como el dominio sueño/fatiga o en el total de
síntomas no motores. La levodopa intrayeyunal52 y la ECP53 mejoraron los síntomas
no motores en conjunto y el dominio sueño/fatiga.
En resumen, actualmente no existe evidencia suficiente para recomendar un trata-

miento para la fatiga en la EP. Serían necesarios más estudios que evalúen la fatiga
como variable principal.
Dolor y otros trastornos sensitivos
Durante tiempo el dolor se ha considerado como parte de la reaparición de los

síntomas motores (rigidez sobre todo) en los periodos off, pero se ha visto que
puede aparecer en cualquier momento de la evolución de la enfermedad, tanto
precediendo al diagnóstico de la EP como asociado a complicaciones motoras en
fases avanzadas, ya sea en los periodos on como off o independientemente de
estas fluctuaciones. El dolor en la EP se presenta en una variedad de localizaciones
- 167 -
y tipos (musculoesquelético, central, visceral, neuropático, etc.). Se ha atribuido

tanto a causas centrales en el procesamiento del dolor, como periféricas, relacio-
nadas con el sistema dopaminérgico y con otros sistemas de neurotransmisión54.
Aproximadamente el 60 % de los pacientes con EP tienen en algún momento que-
jas de dolor.
Se han publicado pocos estudios específicos sobre el dolor en la EP, con lo que el
conocimiento de la fisiopatología y de los efectos de los diversos tratamientos apli-
cados en la clínica es escaso. En su tratamiento, en primer lugar hay que identificar
si el dolor se debe a otra patología concomitante, la cual debe ser tratada de modo
independiente. Si el dolor está relacionado con fluctuaciones motoras o no moto-
ras, lo primordial será optimizar el tratamiento dopaminérgico. En el análisis post-
hoc del estudio RECOVER se sugiere que la rotigotina reduce significativamente el
dolor55. La ECP también ha mostrado en varios estudios ser efectiva en aumentar el
umbral del dolor en la EP y que el efecto es mantenido a 8 años56. Los estudios rea-
lizados con levodopa intrayeyunal52 y apomorfina29, que evalúan la mejoría en los
síntomas no motores, no estudian el dolor por separado sino dentro del dominio
miscelánea (nivel de evidencia IV, grado de recomendación U).
En cuanto al tratamiento del dolor crónico no relacionado con las fluctuaciones

motoras ni con las no motoras propiamente, solo existe un estudio específico de
Fase II recientemente publicado, aleatorizado y controlado57, que evalúa el efecto
de la naloxona-oxicodona de liberación prolongada. En este estudio el objetivo prin-
cipal, que era demostrar la mejoría del dolor en una escala a la semana 16, no se
alcanza, pero el análisis perprotocolo sí demuestra que la oxicodona prolongada es
más eficaz que el placebo. De manera empírica se han utilizado neuromoduladores
y opiáceos. En este momento no existe estudios con evidencia clase I en el manejo
del dolor en la EP46.
Los pacientes con EP pueden presentar otros trastornos sensoriales como altera-
ciones visuales, disfunción olfatoria y del gusto, parestesias, calambres, sensación
de quemazón, dolor genital o sensación de boca quemante, que pueden llevar a
intervenciones agresivas innecesarias. La mayoría de estos síntomas se relacionan
también con las fluctuaciones motoras. No existen ensayos aleatorizados que eva-
lúen el efecto de otros tratamientos en estos síntomas.
Pérdida de peso
Los pacientes con EP muestran un índice de masa corporal menor que la población
general. Las causas son multifactoriales. El inicio de la pérdida de peso no se rela-
ciona con el estadio de la enfermedad y puede incluso aparecer tanto en la fase
premotora como en fases avanzadas. No existen ensayos que evalúen el tratamiento
de la pérdida de peso en la EP.
- 168 -
7. DETERIORO COGNITIVO Y DEMENCIAS
Los trastornos cognitivos en la EP son frecuentes y ocasionan un fuerte impacto en

pacientes y cuidadores, por lo que su detección, diagnóstico y tratamiento es esen-
cial para un buen manejo de la enfermedad. Actualmente existen dos entidades
nosológicas en referencia a los trastornos cognitivos asociados a la EP: la demencia
(D-EP) y el deterioro cognitivo leve (DCL-EP).
Demencia-enfermedad de Parkinson
Se define como una alteración cognitiva progresiva, en más de un dominio, que

se desarrolla en el contexto de una EP establecida y que se asocia a ella, y que es
lo suficientemente grave como para producir alteraciones funcionales en las activi-
dades instrumentales de la vida diaria de forma significativa. Existen unos criterios
específicos58 y una guía sistematizada para su diagnóstico59 (Tablas II y III).
Su prevalencia es de aproximadamente un 30 % y su incidencia es cercana al 10 % al

año. La prevalencia acumulativa es muy alta, alcanzando el 75-80 % a los 10-20 años
de enfermedad. El riesgo de demencia en la EP es 4-6 veces superior al de la pobla-
ción general, aunque puede ser inferior en los primeros años de la enfermedad. Los
factores de riesgo para el desarrollo de demencia asociada a la EP más consistentes
son la edad, la presencia de deterioro cognitivo leve (DCL) o alucinaciones visuales, y
parkinsonismo grave, especialmente si se presenta inestabilidad postural y trastorno
de la marcha. Los estudios clínico-patológicos asocian la D-EP con la acumulación
de cuerpos de Lewy en el neocórtex y el sistema límbico. Aunque frecuentemente
coexiste patología de tipo Alzheimer, normalmente no alcanza suficiente gravedad
como para hacer un diagnóstico de las ambas enfermedades. Por otra parte, hay una
fuerte evidencia de disfunción colinérgica en los trastornos cognitivos asociados a la EP.
A nivel farmacológico solo la rivastigmina, a dosis de 6-12 mg/día, ha demostrado de

manera clara una mejoría de la función cognitiva global, las funciones ejecutivas, la
memoria y las funciones visuoespaciales en la D-EP60 (nivel de evidencia III). La rivas-
tigmina es asimismo un fármaco seguro. Dos estudios que han analizado el efecto
de la memantina en la EP con demencia no han encontrado mejorías en la función
cognitiva global ni en los dominios cognitivos más específicos61,62. El tratamiento con
donepezilo, mantenido durante 52 semanas, mostró una mejoría modesta aunque
significativa en el Mini-Examen del Estado Mental (Mini-Mental State Examination,
MMSE), el NPI y las fluctuaciones de la cognición63 (nivel de evidencia III).
Deterioro cognitivo leve-enfermedad de Parkinson
Se define como un declive del rendimiento cognitivo que aparece en el contexto

de una EP establecida y que se asocia a ella, pero que no es suficientemente grave
- 169 -
Tabla II. Características de la demencia asociada a la enfermedad

de Parkinson según los criterios clínicos del Movement Disorders Society
Task Force (Emre et al., 2007)58
I. Características principales
• Diagnóstico de EP según los criterios Queen Square Brain Bank

• Presentar síndrome demencial progresivo en el contexto de la EP diagnosticado por historia y
examen clínico y mental definido como:
" Alteración en más de un dominio cognitivo
" Declive respecto a su funcionamiento previo
" Alteración del funcionamiento diario del paciente por los trastornos cognitivos
II. Características clínicas asociadas
• Cognitivas:
" Atención: pobre rendimiento en tareas atencionales. Puede fluctuar durante una jornada o
según el día
" Funciones ejecutivas: alteración en tareas que requieren iniciativa, planificación, formación
de conceptos, etc. Enlentecimiento mental
" Funciones visuoespaciales: alteración en tareas que requieran orientación visuoespacial,
percepción o construcción
" Memoria: alteración en el aprendizaje de nuevo material que mejora con pistas y en el
reconocimiento
" Lenguaje: mayormente preservado. Puede haber dificultades en la búsqueda de palabras o
comprensión de frases complejas
• Conductuales:
" Apatía
" Cambios en la personalidad o estado de ánimo
" Alucinaciones
" Delirios
" Somnolencia diurna
III. Características que hacen incierto el diagnóstico
• Coexistencia de otras enfermedades que puedan causar alteración cognitiva, no son

consideradas como la causa de demencia
• Intervalo de tiempo desconocido entre la aparición de los síntomas motores y cognitivos
IV. Características que excluyen el diagnóstico
• Los trastornos cognitivos aparecen solamente en el contexto de otras condiciones como:

" Síndrome confusional debido a:
– Anormalidades sistémicas
– Intoxicación por fármacos o drogas
" Depresión mayor según el DSM-IV
• Cumple con los criterios NINDS-AIREN para “Probable demencia vascular”
DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª edición.
- 170 -
Tabla III. Hoja para el diagnóstico operacionalizado de demencia

asociada a la enfermedad de Parkinson probable recomendada
por el Movement Disorders Society Task Force (Dubois et al. 2007)59
SÍ NO
1. Diagnóstico de enfermedad de Parkinson según criterios Queen Square
Brain Bank
2. Desarrollo de la enfermedad de Parkinson antes de la demencia (> 1 año)
3. MMSE < 26
4. La demencia impacta en las actividades de la vida diaria (valorar a través

de entrevista con cuidador o Pill Questionnaire)
5. Tener alteración cognitiva (alteración en al menos dos de los cuatro

pruebas siguientes:
• Meses inversos o Resta -7 del MMSE
• Fluencia verbal fonética o en la Prueba del Dibujo del Reloj
• Copia de los pentágonos del MMSE
• Evocación demorada de las tres palabras del MMSE
6. Ausencia de depresión mayor (GDS < 5)
7. Ausencia de síndrome confusional
8. Ausencia de otras anormalidades que obscurezcan el diagnóstico
Para el diagnóstico de D-EP probable, TODOS los ítems tienen que ser SÍ
GDS: Geriatric Depression Scale; MMSE: Mini-Mental State Examination.
como para interferir de forma significativa en el desarrollo de las actividades instru-

mentales de la vida diaria. Los estudios sugieren que el DCL-EP es un factor de riesgo
para el desarrollo de demencia y puede representar un estadio intermedio entre la
normalidad y la demencia, por lo que detectar el DCL en la EP podría tener múltiples
ventajas con relación al manejo clínico y pronóstico de los pacientes. Es por ello que
se están realizando esfuerzos para caracterizar el DCL-EP y desarrollar estrategias
terapéuticas. En 2012 se publicaron los criterios específicos de DCL-EP64, que han
permitido avanzar mucho en este sentido (Tabla IV). Sin embargo, cabe señalar
que los criterios diagnósticos de DCL-EP están todavía pendientes de una validación
completa. Los datos actuales indican que los trastornos cognitivos en la EP son hete-
rogéneos y los estudios longitudinales en marcha intentan caracterizar la existencia
de perfiles de riesgo acorde a los subdominios afectados. Un estudio longitudinal
ha mostrado cómo los déficits de características frontosubcorticales pueden per-
manecer durante años estables mientras que las alteraciones más corticales poste-
riores (déficits en memoria, fluencia verbal semántica, funciones visuoespaciales y
visuoconstructivas) sí se han relacionado con un mayor riesgo de desarrollar D-EP65.
- 171 -
Algunos estudios muestran la dificultad de definir subgrupos de riesgo acorde a los

criterios de subdominios afectados, ya que la mayoría de los pacientes con DCL-EP
presentan una afectación de múltiples dominios66.
La prevalencia de DCL-EP en estudios transversales se sitúa alrededor de un 30 % de

los pacientes. Un estudio longitudinal reciente mostró que la mayoría de pacientes
diagnosticados de DCL-EP progresaron hacia D-EP en 6 años66.
Con relación al tratamiento farmacológico, a pesar de que en los últimos años se han
llevado a cabo diversos estudios con agentes colinérgicos, dopaminérgicos y nora-
drenérgicos, no hay una evidencia clara de beneficio de ninguno de los tratamientos
ensayados66. Los IMAO, como la rasagilina o la safinamida, los agonistas dopaminér-
gicos o la levodopa, pueden mejorar las funciones ejecutivas y la atención67 (nivel
de evidencia I). Un estudio controlado doble ciego reciente, con rivastigmina en par-
ches de 9,5 mg/día, administrados durante 24 semanas, no ha mostrado cambios
significativos68 (nivel de evidencia I). Puesto que las alteraciones en el estado de
ánimo afectan el rendimiento cognitivo, deberá valorarse individualmente el posible
uso de antidepresivos y ansiolíticos.
Con relación a las terapias no farmacológicas, actualmente todavía existen pocos

estudios de calidad que evalúen la eficacia de dichas intervenciones en los tras-
tornos cognitivos asociados a la EP. Sin embargo, varias terapias se han mostrado
prometedoras y existe evidencia creciente de su efecto positivo en la cognición
de personas afectadas por la EP. Los datos actuales indican que el ejercicio físico,
especialmente el aeróbico, es un gran inductor de neuroplasticidad y tiene efectos
beneficiosos en el funcionamiento cerebral y sobre la cognición69-73. Existen todavía
pocos ensayos aleatorizados que demuestren una mejora de la cognición en per-
sonas con EP74. Un metaanálisis reciente ha mostrado que las intervenciones con
ejercicio físico aeróbico tienen un efecto positivo en la función cognitiva de pacien-
tes con demencia, independientemente del diagnóstico clínico y la frecuencia de
la intervención69. Respecto a las intervenciones mediante entrenamiento cognitivo
basadas en la repetición de unas tareas estandarizadas75, un metaanálisis reciente
ha concluido que, aunque todavía hay pocos ensayos controlados y aleatorizados,
el entrenamiento cognitivo es seguro y moderadamente efectivo para mejorar la
cognición de pacientes con EP leve y moderada76.
- 172 -
Tabla IV. Criterios de deterioro cognitivo leve asociado a la enfermedad de

Parkinson del Movement Disorders Society Task Force (Litvan et al., 2012)64
I. Criterios de inclusión
• Diagnóstico de enfermedad de Parkinson según criterios Queen Square Brain Bank

• En el contexto de enfermedad de Parkinson, declive gradual de la cognición referida por el
paciente, un informante u observada por el clínico
• Detectar trastornos cognitivos en una exploración neuropsicológica o en una escala global de
evaluación cognitiva (ver guías específicas abajo).
• Los trastornos cognitivos no interfieren significativamente en la independencia funcional del
paciente, aunque pueden existir dificultades sutiles en tareas complejas
II. Criterios de exclusión
• Diagnóstico de demencia asociada a la enfermedad de Parkinson basada en los criterios del

MDS Task Force (Tabla I)
• Presentar otras causas primarias que puedan explicar el deterioro cognitivo (p. ej. síndrome
confusional, depresión mayor, anormalidades metabólicas, etc.)
• Presentar otras condiciones comórbidas asociadas a la EP que, en opinión del clínico, puedan
haber interferido de manera significativa en los resultados de la exploración (p. ej. alteraciones
motoras, ansiedad intensa, depresión, somnolencia, etc.)
Guías específicas para el diagnóstico de DCL-EP, niveles I y II
A. Nivel I (exploración abreviada)

• Detectar alteración en una escala global de habilidades cognitivas validada para el uso en la
enfermedad de Parkinson
• Detectar alteración cognitiva en al menos dos pruebas cuando es utilizada una batería
neuropsicológica limitada
B. Nivel II (exploración exhaustiva)
• Realizar una exploración neuropsicológica que incluya al menos dos pruebas neuropsicológicas
que evalúen cinco dominios cognitivos (p. ej. atención y memoria de trabajo, función ejecutiva,
lenguaje, memoria y capacidades visuoespaciales)
• Presentar alteración cognitiva en al menos dos pruebas neuropsicológicas
La alteración cognitiva en las pruebas neuropsicológicas puede ser demostrada por:
– Presentar un rendimiento inferior entre 1 y 2 desviaciones por debajo de la normalidad
– Presentar un declive demostrado respecto a una exploración anterior
– Presentar un declive significativo respecto a su nivel premórbido
Clasificación de DCL-EP por subtipos (opcional, requiere evaluación del nivel II)
Evaluado y altamente recomendado para investigación
• DCL-EP de único dominio: se objetivan anormalidades en dos pruebas dentro de un mismo

dominio cognitivo (especificar dominio). Otros dominios preservados
• DCL-EP de múltiple dominio: se objetiva alteración en al menos una prueba en dos o más
dominios cognitivos (especificar el dominio)
- 173 -
Bibliografía
1. Adler CH, Caviness JN, Hentz JG, Lind M, Tiede J. Randomized trial of modafinil for
treating subjective daytime sleepiness in patients with Parkinson’s disease. Mov Di-
sord. 2003;18:287-93.
2. Högl B, Saletu M, Brandauer E, et al. Modafinil for the treatment of daytime sleepiness
in Parkinson’s disease: a double-blind, randomized, crossover, placebo-controlled
polygraphic trial. Sleep. 2002;25:905-9.
3. Ondo WG, Fayle R, Atassi F, Jankovic J. Modafinil for daytime somnolence in Par-
kinson’s disease: double blind, placebo controlled parallel trial. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 2005;76:1636-9.
4. Pahwa R, Stacy MA, Factor SA, et al. Ropinirole 24-hour prolonged release: randomi-
zed, controlled study in advanced Parkinson disease. Neurology. 2007;68:1108-15.
5. Trenkwalder C, Kies B, Rudzinska M, et al. Rotigotine effects on early morning motor
function and sleep in Parkinson’s disease: a double-blind, randomized, placebo-con-
trolled study (RECOVER). Mov Disord. 2011;26:90-9.
6. Aarsland D, Marsh L, Schrag A. Neuropsychiatric symptoms in Parkinson’s disease.
Mov Disord. 2009;24:2175-86.
7. Pagonabarraga J, Kulisevsky J, Strafella AP, Krack P. Apathy in Parkinson’s disease: clini-
cal features, neural substrates, diagnosis, and treatment. Lancet Neurol. 2015;14:518-
31.
8. Marsh L, McDonald WM, Cummings J, Ravina B; NINDS/NIMH Work Group on Depres-
sion and Parkinson’s Disease. Provisional diagnostic criteria for depression in Parkin-
son’s disease: report of an NINDS/NIMH Work Group. Mov Disord. 2006;21(2):148-
58.
9. Schrag A, Barone P, Brown RG, et al. Depression rating scales in Parkinson’s disease:
critique and recommendations. Mov Disord. 2007;22(8):1077-92.
10. Leentjens AF, Dujardin K, Marsh L, et al. Apathy and anhedonia rating scales in Parkin-
son’s disease: critique and recommendations. Mov Disord. 2008;23:2004-14.
11. Dissanayaka NN, Torbey E, Pachana NA. Anxiety rating scales in Parkinson’s disease: a
critical review updating recent literature. Int Psychogeriatr. 2015;27:1777-84.
12. Weintraub D, Morales KH, Moberg PJ, et al. Antidepressant studies in Parkinson’s di-
sease: a review and meta-analysis. Mov Disord. 2005;20(9):1161-9.
13. Leentjens AF, Vreeling FW, Luijckx GJ, Verhey FR. SSRIs in the treatment of depression
in Parkinson’s disease. Int J Geriatr Psychiatry. 2003;18:552-4.
14. Barone P, Poewe W, Albrecht S, et al. Pramipexole for the treatment of depressive
symptoms in patients with Parkinson’s disease: a randomised, double-blind, place-
bo-controlled trial. Lancet Neurol. 2010;9:573-80.
15. Devos D, Moreau C, Maltête D, et al. Rivastigmine in apathetic but dementia and
depression-free patients with Parkinson’s disease: a double-blind, placebo-controlled,
randomised clinical trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85(6):668-74.
16. Thobois S, Lhommée E, Klinger H, et al. Parkinsonian apathy responds to dopaminer-
gic stimulation of D2/D3 receptors with piribedil. Brain. 2013;136(Pt 5):1568-77.
- 174 -
17. Baldwin DS, Anderson IM, Nutt DJ, et al. Evidence-based guidelines for the pharmaco-
logical treatment of anxiety disorders: recommendations from the British Association
for Psychopharmacology. J Psychopharmacol. 2005;6:567-96.
18. Weintraub D, David AS, Evans AH, Grant JE, Stacy M. Clinical spectrum of impulse
control disorders in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2015;30(2):121-7.
19. Lee JY, Jeon BS. Maladaptive reward-learning and impulse control disorders in pa-
tients with Parkinson’s disease: a clinical overview and pathophysiology update. J
Mov Disord. 2014;7(2):67-76.
20. Weintraub D, Koester J, Potenza MN, et al. Impulse control disorders in Parkinson
disease: a cross-sectional study of 3090 patients. Arch Neurol. 2010;67(5):589-95.
21. García-Ruiz PJ, Martínez Castrillo JC, Alonso-Cánovas A, et al. Impulse control disorder
in patients with Parkinson’s disease under dopamine agonist therapy: a multicentre
study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85(8):840-4.
22. Sáez-Francàs N, Martí Andrés G, Ramírez N, et al. Clinical and psychopathological
factors associated with impulse control disorders in Parkinson’s disease. Neurologia.
2015 Jun 18. pii: S0213-4853(15)00113-9.
23. Jiménez-Urbieta H, Gago B, De la Riva P, Delgado-Alvarado M, Marín C, Rodrí-
guez-Oroz MC. Dyskinesias and impulse control disorders in Parkinson’s disease:
From pathogenesis to potential therapeutic approaches. Neurosci Biobehav Rev.
2015;56:294-314.
24. Samuel M, Rodriguez-Oroz M, Antonini A, et al. Management of impulse control di-
sorders in Parkinson’s disease: Controversies and future approaches. Mov Disord.
2015;30(2):150-9.
25. Mamikonyan E, Siderowf AD, Duda JE, et al. Long-term follow-up of impulse control
disorders in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2008;23:75-80.
26. Bastiaens J, Dorfman BJ, Christos PJ, Nirenberg MJ. Prospective cohort study of impul-
se control disorders in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2013;28(3):327-33.
27. Demetriades P, Rickards H, Cavanna AE. Impulse control disorders following deep
brain stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson’s disease: clinical aspects.
Parkinsons Dis. 2011;2011:658415.
28. Catalán MJ, De Pablo-Fernández E, Villanueva C, et al. Levodopa infusion improves im-
pulsivity and dopamine dysregulation syndrome in Parkinson’s disease. Mov Disord.
2013;28(14):2007-10.
29. Todorova A, Ray Chaudhuri K. Subcutaneous apomorphine and non-motor symptoms
in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19(12):1073-8.
30. De Fabregues O, Dot Bach J, Abu-Suboh Abadia M, et al. Eight years’ experience with
continuous intraduodenal levodopa infusion in Parkinson’s disease. 19th International
Congress of Parkinson’s disease and Movement Disorders. San Diego, EEUU, 14-18
Jun 2015. Poster. Mov Disord. 2015;30 Suppl 1:S78-19.
31. Papay K, Xie SX, Stern M, et al. Naltrexone for impulse control disorders in Parkinson
disease: a placebo-controlled study. Neurology. 2014;83(9):826-33.
32. Thomas A, Bonanni L, Gambi F, DiIorio A, Onofrj M. Pathological gambling in Parkinson
disease is reduced by amantadine. Ann Neurol. 2010;68:400-4.
- 175 -
33. Kehagia AA, Housden CR, Regenthal R, et al. Targeting impulsivity in Parkinson’s disea-
se using atomoxetine. Brain. 2014;137(Pt 7):1986-97.
34. Okai D, Askey-Jones S, Samuel M, et al. Trial of CBT for impulse control behaviors
affecting Parkinson patients and their caregivers. Neurology. 2013;80:792-9.
35. Bermejo PE, Ruiz-Huete C, Anciones B. Zonisamide in managing impulse control di-
sorders in Parkinson’s disease. J Neurol. 2010;257(10):1682-5.
36. Tanwani P, Fernie BA, Nikcevic AV, Spada MM. A systematic review of treatments for Impulse
Control Disorders and related behaviours in Parkinson’s disease. Psychiatry Res.
2015;225(3): 402-6.
37. Sriram A, Ward HE, Hassan A, et al. Valproate as a treatment for dopamine dysregula-
tion syndrome (DDS) in Parkinson’s disease. J Neurol. 2013;260:521-7.
38. Ravina B, Marder K, Fernández HH, et al. Diagnostic criteria for psychosis in Parkinson´s
disease: Report of an NINDS, NIMH Work Group. Mov Disord. 2007;22:1061-68.
39. Feneleon G, Mahieux F, Huon R, Ziégler M. Hallucinations in Parkinson´s disease. Pre-
valence, phenomenology and risk factors. Brain. 2000;123:733-45.
40. Friedman JH. Parkinson disease psychosis: Update. Behav Neurol. 2013;27(4):469-
77.
41. Goldman JG. Holden S. Treatment of psychosis and dementia in Parkinson´s disease.
Curr Treat Options Neurol. 2014;16(3):281.
42. Srivanitchapoom P, Pandey S, Hallet M. Drooling in Parkinson’s disease: A review.
Parkinsonism Relat Disord. 2014;20:1109-18.
43. Arbow ME, Moving KI, Koopmann M, et al. Glycopirrolate for sialorrhea in Parkinson
disease: a randomized, double-blind, crossover trial. Neurology. 2010;74:1203-7.
44. Chou KL, Evatt M, Hinson V, Kompoliti K. Sialorrhea in Parkinson’s disease: a review.
Mov Disord. 2007;22:2306-13.
45. Seppi K, Weintraub D, Coelho M, et al. The Movement Disorder Society Evidence-ba-
disease. Mov Disord. 2011;26(3):S42-S80.
46. Schrag A, Sauerbier A, Chaudhuri KR. New clinical trials for non-motor manifestations
of Parkinson’s disease. Mov Disord. 2015;30(11):1490-504.
47. Sakakibara R, Panicker J, Finazzi-Agro E, Iacovelli V, Bruschini H; and The Parkinson’s
Disease Subcommittee, The Neurourology Promotion Committee in The International
Continence Society. A guideline for the management of bladder dysfunction in Parkin-
son’s disease and other gait disorders. Neurourol Uradyn. 2015;35(5):551-63.
48. Kaufmann H, Goldstein DS. Autonomic dysfunction in Parkinson disease. En: Buijs
RM, Swaab DF, editores. Autonomic Nervous System. Handbook of Clinical Neurology,
Vol. 117 (3rd series). Elsevier; 2013.
49. Kluger BM, Herlofson K, Chou KL, et al. Parkinson’s disease-related fatigue: A case de-
finition and recommendations for clinical research. Mov Disord. 2016;31(5):625-31.
50. Lim TT, Kluger BM, Rodriguez RL, et al. Rasagiline for the symptomatic treatment of
fatigue in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2015;30(13):1825-30.
51. Elbers RG, Verhoef J, Van Wegen EE, Berendse HW, Kwakkel G. Interventions for fati-
gue in Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(10):CD010925.
- 176 -
52. Honig H, Antonini A, Martinez-Martin P, et al. Intrajejunal levodopa infusion in Parkin-

son’s disease: a pilot multicenter study of effects on non-motor symptoms and quality
of life. Mov Disord. 2009;24(10):1468-74.
53. Dafsari HS, Reddy P, Herchenbach C, et al.; IPMDS Non-Motor Symptoms Study
Group. Beneficial effects of bilateral subthalamic stimulation on non-motor symptoms
in Parkinson’s disease. Brain Stimul. 2016;9(1):78-85.
54. Wasner G, Deuschl G. Pains in Parkinson disease: many syndromes under one um-
brella. Nat Rev Neurol. 2012;8:284-94.
55. Kassubek J, Chaudhuri KR, Zesiewicz T, et al. Rotigotine transdermal system and eva-
luation of pain in patients with Parkinson’s disease: a post hoc analysis of the RECO-
VER study. BMC Neurol. 2014;14:42.
56. Jung YJ, Kim HJ, Jeon BS, Park H, Lee WW, Paek SH. An 8-year follow-up on the effect of
subthalamic nucleus deep brain stimulation on pain in Parkinson disease. JAMA Neurol.
2015;72(5):504-10.
57. Trenkwalder C, Chaudhuri KR, Martinez-Martin P, et al. Prolonged-release oxycodone–
naloxone for treatment of severe pain in patients with Parkinson’s disease (PANDA): a
double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2015;(14)1161-70.
58. Emre M, Aarsland D, Brown R, et al. Clinical diagnostic criteria for dementia associated
with Parkinson’s disease. Mov Disord. 2007;22(12):1689-707.
59. Dubois B, Burn D, Goetz C, et al. Diagnostic procedures for Parkinson’s disease de-
mentia: recommendations from the movement disorder society task force. Mov Di-
sord. 2007;22(16):2314-24.
60. Emre M, Poewe W, De Deyn PP, et al. Long-term safety of rivastigmine in Parkin-
son disease dementia: an open-label, randomized study. Clin Neuropharmacol.
2014;37(1):9-16.
61. Stubendorff K, Larsson V, Ballard C, Minthon L, Aarsland D, Londos E. Treatment effect
of memantine on survival in dementia with Lewy bodies and Parkinson’s disease with
dementia: a prospective study. BMJ Open. 2014;4(7):e005158.
62. Wesnes KA, Aarsland D, Ballard C, Londos E. Memantine improves attention and epi-
sodic memory in Parkinson’s disease dementia and dementia with Lewy bodies. Int J
Geriatr Psychiatry. 2015;30(1):46-54.
63. Ikeda M, Mori E, Kosaka K, et al.; Donepezil-DLB Study Investigators. Long-term safety
and efficacy of donepezil in patients with dementia with Lewy bodies: results from
a 52-week, open-label, multicenter extension study. Dement Geriatr Cogn Disord.
2013;36(3-4):229-41.
64. Litvan I, Goldman JG, Tröster AI, et al. Diagnostic criteria for mild cognitive impairment
in Parkinson’s disease: Movement Disorder Society Task Force guidelines. Mov Disord.
2012;27(3):349-56.
65. Williams-Gray CH, Evans JR, Goris A, et al. The distinct cognitive syndromes of Par-
kinson’s disease: 5 year follow-up of the CamPaIGN cohort. Brain. 2009;132(Pt
11):2958-69.
66. Pigott K, Rick J, Xie SX, et al. Longitudinal study of normal cognition in Parkinson disea-
se. Neurology. 2015;85(15):1276-82.
- 177 -
67. Frakey L, Friedman J. The effects of rasagiline on cognition in mild to moderate stage
Parkinson’s disease, a double-blind placebo controlled study. Arch Clin Neuropsychol.
2014;6:514.
68. Mamikonyan E, Xie SX, Melvin E, Weintraub D. Rivastigmine for mild cognitive impair-
ment in Parkinson disease: a placebo-controlled study. Mov Disord. 2015;30:912-8.
69. Groot C, Hooghiemstra AM, Raijmakers PG, et al. The effect of physical activity on
cognitive function in patients with dementia: A meta-analysis of randomized control
trials. Ageing Res Rev. 2016;25:13-23.
70. Szuhany KL, Bugatti M, Otto MW. A meta-analytic review of the effects of exercise on
brain-derived neurotrophic factor. J Psychiatr Res. 2015;60:56-64.
71. Wang C, Yu JT, Wang HF, Tan CC, Meng XF, Tan L. Non-pharmacological interventions for
patients with mild cognitive impairment: a meta-analysis of randomized controlled trials
of cognition-based and exercise interventions. J Alzheimers Dis. 2014;42(2):663-78.
72. Erickson KI, Leckie RL, Weinstein AM. Physical activity, fitness, and gray matter volume.
Neurobiol Aging. 2014;35 Suppl 2:S20-8.
73. Kelly ME, Loughrey D, Lawlor BA, et al. The impact of exercise on the cognitive func-
tioning of healthy older adults: a systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev.
2014;16:12-31.
74. Kalron A, Zeilig G. Efficacy of exercise intervention programs on cognition in people
suffering from multiple sclerosis, stroke and Parkinson’s disease: A systematic review
and meta-analysis of current evidence. NeuroRehabilitation. 2015;37(2):273-89.
75. Peña J, Ibarretxe-Bilbao N, García-Gorostiaga I, Gomez-Beldarrain MA, Díez-Cirarda M,
Ojeda N. Improving functional disability and cognition in Parkinson disease: randomi-
zed controlled trial. Neurology. 2014;83(23):2167-74.
76. Leung IH, Walton CC, Hallock H, Lewis SJ, Valenzuela M, Lampit A. Cognitive tra-
ining in Parkinson disease: A systematic review and meta-analysis. Neurology.
2015;85(21):1843-51.
- 178 -
9
CONCEPTO DE ENFERMEDAD DE
PARKINSON AVANZADA. TRATAMIENTO
DE LAS COMPLICACIONES
MOTORAS NO RESPONDEDORAS AL
TRATAMIENTO CONVENCIONAL:
TERAPIAS DE SEGUNDA LÍNEA.
UPDATE 2018
COORDINADORES
Adolfo Mínguez Castellanos y Francesc Valldeoriola Serra
AUTORES
Ángel Sesar Ignacio, Víctor Manuel Puente Periz,
Ossama Morsi Hassan y José Matías Arbelo González
9. CONCEPTO DE ENFERMEDAD DE PARKINSON AVANZADA. TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES MOTORAS
NO RESPONDEDORAS AL TRATAMIENTO CONVENCIONAL: TERAPIAS DE SEGUNDA LÍNEA. UPDATE 2018
1. CONCEPTO DE ENFERMEDAD DE PARKINSON AVANZADA
El término “enfermedad de Parkinson avanzada” (EPA, o en inglés “advanced Par-

kinson’s disease”) se viene utilizando desde hace décadas en la literatura médica
para hacer referencia a sus fases más tardías, en oposición a la enfermedad inicial o
en fases más tempranas (“early Parkinson’s disease”). Hoehn y Yahr publicaron en
1967 su conocida clasificación de la EP que refleja la progresión en pacientes no tra-
tados1: los estadios 4 y 5 se corresponden con la enfermedad más avanzada, cuando
los pacientes ya presentan incapacidad funcional grave. La disponibilidad de trata-
mientos farmacológicos eficaces modificó la historia natural de la enfermedad, y el
término “avanzado” comenzó a utilizarse en referencia a aquellos pacientes tratados
con fármacos dopaminérgicos que al cabo de un tiempo dejan de obtener beneficio
satisfactorio, generalmente por el desarrollo de complicaciones motoras invalidantes
o de efectos adversos. En numerosos estudios sobre terapias neuroquirúrgicas (tras-
plantes, palidotomía, estimulación cerebral profunda) se ha utilizado ampliamente
este término en el sentido indicado, puesto que el fracaso de los tratamientos con-
vencionales es un requisito ético obligado para estas terapias. Con este mismo sen-
tido, la indicación de otra terapia invasiva, como es el caso de la perfusión intestinal
continua de levodopa/carbidopa, se ha restringido formalmente en su ficha técnica
a pacientes “en estado avanzado”.
Sin embargo, a pesar de su amplia difusión, no ha existido una definición explícita

del término EPA. El diccionario de la Real Academia Española señala que una enfer-
medad “avanzada” es aquella que ha alcanzado un cierto grado de irreversibilidad2.
De esta forma, si tuviera interés establecer una definición nosológica más precisa,
sería necesario seleccionar un determinado biomarcador de progresión (sea clínico,
paraclínico o anatomopatológico) y establecer un determinado punto de corte. No
obstante, el interés clínico sobre esta cuestión no es en realidad definir un momento
concreto en la progresión del proceso, sino su aplicabilidad práctica para identificar
aquellos pacientes subsidiarios de terapias no convencionales. En este sentido, en el
estudio CEPA (Consenso sobre la definición de Enfermedad de Parkinson Avanzada),
el 92 % de 149 neurólogos españoles encuestados estuvo “bastante” o “totalmente
de acuerdo” con la siguiente definición: “Fase de la enfermedad en la que están
presentes determinados síntomas y complicaciones que repercuten de forma impor-
tante sobre el estado de salud del paciente y responden de forma insuficiente al
tratamiento convencional” (Tabla I). Por tanto, en nuestro entorno también se acepta
mayoritariamente el término EPA para designar a aquellos pacientes que ya no obtie-
nen un beneficio satisfactorio con las distintas estrategias farmacológicas de adminis-
tración más sencilla (por vía oral, transdérmica o incluso subcutánea intermitente).
En este contexto, y con el objetivo de obtener un mejor control de las complicacio-

nes motoras, es cuando se contemplan otras terapias, basadas en el uso de dispo-
sitivos, y que implican cierto grado de agresividad terapéutica (de menor a mayor):
- 181 -
Tabla I. Clasificación de síntomas determinantes para el diagnóstico de enfermedad de Parkinson avanzada
(Consenso sobre la definición de la Enfermedad de Parkinson Avanzada. Estudio CEPA)
Nivel de Características Discapacidad Síntomas motores Síntomas motores Síntomas no motores Trastornos
relevancia generales relacionados con el relacionados con relacionados con la neuropsiquiátricos
tratamiento la enfermedad enfermedad y cognitivos
Síntomas Requerimiento Presenta
definitivos de ayuda para fluctuaciones motoras
(un solo las actividades con un tiempo de
síntoma es de la vida vigilia en off del 25% Disfagia grave
determinante diaria con limitación para Demencia
para el realizar actividades
diagnóstico de básicas, aunque no
EPA) requiera ayuda Caídas recurrentes
Síntomas Tiempo de Limitación Discapacidad Disfagia moderada
probables evolución de la para funcional por
- 182 -
(la asociación EP de 10 años actividades discinesia con un Bloqueos de la Alucinaciones con
de dos o más básicas, tiempo de vigilia on marcha falta de insight
síntomas* lo aunque no del 25% mantenida

convierte en requiera ayuda Disartria
definitivo) moderada/grave
Síntomas Apatía moderada/
posibles grave
(la asociación
Disautonomía
de dos
sintomática incluyendo
Presencia crónica
síntomas* lo
hipotensión ortostática
Alteración de de alucinaciones
convierte en
sintomática
reflejos posturales con insight
probable) preservado
y equilibrio
Síntomas psicóticos
Somnolencia diurna
excesiva Deterioro cognitivo
leve
*Síntomas de diferentes áreas (características generales, discapacidad, síntomas motores relacionados con el tratamiento, etc.).
la perfusión subcutánea continua de apomorfina, la perfusión intestinal continua de

levodopa/carbidopa y la estimulación cerebral profunda (ECP), que se abordarán en
este capítulo. Estas terapias suponen un nuevo reto para los pacientes y sus cuida-
dores, ya que deben asumir nuevos riesgos, e inconvenientes en la vida cotidiana,
con el objetivo de mejorar globalmente su calidad de vida.
Aunque las tres terapias son eficaces en cuanto a mejorar las complicaciones moto-
ras (y también aspectos no motores) de la EP, son diferentes en cuanto a sus objeti-
vos, perfiles beneficio/riesgo y aspectos prácticos relacionados, de tal forma que una
buena selección del candidato para cada uno de los tratamientos es un factor deter-
minante para el éxito del mismo. Es importante señalar que, si bien el diagnóstico de
EPA (en el sentido antes expresado) es un requisito para considerar estas terapias,
en ocasiones están contraindicadas precisamente por la existencia de datos clínicos
de enfermedad más avanzada: demencia/psicosis grave, o periodos on subóptimos
(con síntomas motores refractarios y/o afectación axial grave). Es necesario, por
tanto, añadir también el concepto de “EP en fase paliativa”3, como último periodo
en el que ya no sería apropiado iniciar estas terapias.
Por último, debemos alertar sobre la extensión del uso en español del término
“terapias avanzadas” para referirnos a las infusiones continuas de fármacos y la
ECP. Por una parte, se enfrenta al uso oficial, que denomina así a aquellas terapias
experimentales basadas en células o genes, tal como se viene regulado en diferen-
tes normativas europeas4. Por otra parte, la asociación de conceptos “enfermedad
avanzada-terapia avanzada” pudiera generar, en entornos no especializados, mayor
confusión que beneficio puesto que, como se ha indicado, muchos pacientes con
EPA no serán candidatos a estas terapias y, por otro lado, pudieran ser circunstan-
cialmente útiles en algunos pacientes menos avanzados.
2. APOMORFINA EN PERFUSIÓN SUBCUTÁNEA CONTINUA
La apomorfina es un fármaco agonista dopaminérgico derivado de la morfina.

Debido a su estructura similar a la de la dopamina, actúa sobre los receptores D1 y
D2 y es muy lipofílica, lo que le permite cruzar muy rápidamente la barrera hema-
toencefálica. Esto explica la rapidez del inicio de su acción. Su vida media plasmática
es de 33 minutos, por lo que su acción farmacológica es de 45 minutos a 1 hora, lo
que la convierte en el agonista dopaminérgico más potente. Aunque se han probado
otras vías (oral, intranasal, sublingual, transdérmica, rectal), la vía eficiente de admi-
nistración del fármaco es la subcutánea5.
Desde el punto de vista terapéutico se aplica de dos maneras: inyecciones subcutá-

neas intermitentes para el tratamiento de fenómenos off tanto previsibles como no
previsibles (véase capítulo 7) o en infusión subcutánea continua en pacientes con EPA.
- 183 -
El tratamiento con apormorfina en perfusión subcutánea continua (APMic) se ha

aplicado para la EPA desde hace más de 25 años. En la actualidad existen numerosos
estudios prospectivos y retrospectivos que evalúan la respuesta a este fármaco tanto
de los síntomas motores como de los no motores, los posibles efectos secundarios
y las indicaciones y contraindicaciones. Algunos estudios, con tamaños muestrales
pequeños, han comparado la APMic con la cirugía de ECP6,7. Otro estudio reciente ha
comparado APMic con la levodopa intraduodenal8. Recientemente ha sido publicado
el estudio TOLEDO, fase III multicéntrico, de grupos paralelos, doble ciego y contro-
lado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de la infusión subcutánea de
apomorfina en pacientes con EP que presentan complicaciones motoras no contro-
ladas eficazmente con el tratamiento farmacológico9.
La APMic se administra generalmente durante las horas de vigilia a dosis variables entre
4-7 mg/hora (0,8-1,4 ml/hora). La titulación del fármaco ha de hacerse de forma lenta
para evitar efectos secundarios. En estos casos debe hacerse una prueba de apomorfina
antes de iniciar el tratamiento en infusión continua; en el caso de que resulte positiva, la
colocación del dispositivo y el inicio de la infusión pueden realizarse de forma ambula-
toria. Es muy importante que el paciente o la familia comprendan el manejo básico del
infusor, lo que pueden esperar del tratamiento y los posibles efectos adversos. Se reco-
mienda tratar al paciente con domperidona 10 mg tres veces al día durante 5 días antes
del inicio de la apomorfina. Se comienza con un ritmo de infusión bajo (1 mg/hora)
y en los días siguientes se va incrementando hasta obtener una respuesta adecuada.
No se ha establecido una pauta de descenso/supresión de la medicación antipar-

kinsoniana. Se puede suspender la medicación distinta a la levodopa previamente
al inicio de la apomorfina o se puede ir retirando conforme se vaya alcanzando
respuesta con la infusión. Hay que tener en cuenta que el objetivo del tratamiento
es proporcionar al paciente el mejor control posible de sus síntomas, no dejarlo
en monoterapia. Por tanto, la reducción e incluso la supresión de la levodopa son
deseables siempre que se mantenga una buena respuesta global.
Eficacia
Desde que se utiliza la APMic para la EPA se han publicado numerosos estudios
abiertos que han mostrado una importante reducción del tiempo de mal control
motor y una notable reducción de la cantidad diaria de levodopa necesaria. En los
últimos años también se ha constatado una mejoría global de los síntomas no moto-
res. En cuanto a las discinesias, la mayoría de los estudios indican que tienden a
mejorar, probablemente por la reducción de la levodopa y el efecto de una estimu-
lación dopaminérgica continua.
Ha sido observado que la APMic, en monoterapia, mejora el tiempo de buen control

motor, disminuye las discinesias y reduce el tiempo off10,11 sin producir variaciones
- 184 -
en el Mini-Mental State Examination (MMSE) ni en el Brief Psychiatric Rating Scale

(BPRS). En cambio, el humor (Escala de Beck) mejoró significativamente en los
pacientes tratados con apomorfina11. Otros estudios han mostrado los mismos resul-
tados y, además, reducción de las dosis de medicación dopaminérgica para mante-
ner el buen control motor12. También ha sido estudiado el efecto de APMic sobre los
síntomas no motores. En un estudio comparativo entre un grupo de 17 pacientes
con EPA tratados con APMic y un grupo de otros 17 pacientes de características
similares tratados con la mejor terapia oral, los pacientes del primer grupo mostra-
ron una mejoría significativa tanto en la UPDRS III y IV (Unified Parkinson’s Disease
Rating Scale), en el PDQ-8 (Parkinson’s Disease Questionnaire, versión de 8 ítems)
como en la Escala de Síntomas no Motores (Non-Motor Symptoms Scale, NMSS)13.
En otros estudios la APMic ha sido comparada con los otros tratamientos indicados
en la EPA. Comparando grupos de pacientes con APMic y con ECP y seguimiento de
12 meses6, se observó que ambos grupos mostraron una importante reducción en el
tiempo de mal control motor, si bien en el grupo de la ECP la reducción fue mayor. En
ambos grupos hubo una importante reducción de la levodopa, mayor en el grupo de
la ECP. En el grupo de la ECP se observó una notable mejoría de las discinesias, mien-
tras que en el grupo de la apomorfina la intensidad y duración de las discinesias no
se modificaron. No hubo cambios en las escalas MMSE ni en la Escala de Depresión
de Hamilton en ambos grupos. En cuanto al Inventario Neuropsiquiátrico (Neuropsy-
chiatric Inventory, NPI) no varió en el grupo de la apomorfina y empeoró en el grupo
de la ECP, especialmente la apatía, la ansiedad y la depresión. Los mismos autores
publicaron el seguimiento 5 años después: 12 de los 13 pacientes tratados con apo-
morfina habían abandonado la terapia. Tomando como referencia la última fecha
de seguimiento de los pacientes del grupo de la apomorfina y comparándolos con
el grupo de la ECP, se mantenía el empeoramiento en el NPI de este último grupo7.
Otro estudio comparativo de síntomas no motores en pacientes con características

clínicas similares, tratados con APMic y levodopa intraduodenal8, en el que se hizo un
seguimiento de 6 meses y donde la demencia fue criterio de exclusión, mostró como
resultado la mejoría del estado motor (UPDRS III y IV), globalmente de los síntomas
no motores (NMSS) y de la calidad de vida (PDQ-8) de forma similar en ambos gru-
pos. Sin embargo, al considerar los dominios de la NMSS por separado, la mejoría
de los pacientes en el grupo de levodopa intraduodenal fue significativamente mayor
en los síntomas genitourinarios, gastrointestinales, sueño y fatiga. La depresión y la
apatía mejoraron significativamente más en los pacientes del grupo de apomorfina.
En 2015 un grupo internacional de neurólogos expertos en la administración de

APMic en el tratamiento de la EPA publicó una serie de recomendaciones para la
utilización de este fármaco14. En general proponen su uso en los siguientes casos:
1) excesivas dosis de rescate con la pluma de apomorfina; 2) discinesias que impiden la
optimización del tratamiento con la terapia convencional; 3) síntomas no motores disca-
- 185 -
pacitantes asociados con el off; 4) regímenes terapéuticos muy complejos que dificultan
su cumplimiento; 5) como alternativa a la ECP por incumplimiento de criterios o prefe-
rencia del paciente, y 6) absorción gástrica de la levodopa enlentecida por gastroparesia.
Efectos adversos
Los efectos adversos más frecuentes son los dopaminérgicos (mareos, náuseas, vómi-
tos, discinesias, alucinaciones, delirio) y los nódulos subcutáneos en el lugar de la
inyección. Las reacciones alérgicas son menos frecuentes. Rara vez puede verse ane-
mia hemolítica o síndrome eosinofílico. Los nódulos eran el motivo más común de
abandono del tratamiento en los primeros tiempos de su utilización. Con los años de
uso se han conseguido minimizar los problemas con los nódulos por mejoría de la
higiene, rotación de los lugares de infusión, agujas Teflon® insertadas con ángulo de
45-90 grados, masajes en la zona de infusión o parches de silicona. En caso de que los
nódulos sean muy numerosos la aplicación de ultrasonidos puede ser una solución14.
Conclusiones
w L a apomorfina está indicada en la enfermedad de Parkinson avanzada.
w L os criterios para su aplicación no están definidos como en el caso de la estimu-
lación cerebral profunda.
w L os estudios recientes indican que hay una mejoría significativa de las horas de
buen control motor y reducción del tiempo off.
w L as discinesias mejoran en casi todos los estudios.
wT ambién mejoran los síntomas no motores, especialmente el humor.
w L a función cognitiva no empeora, por lo que parece razonable emplear la apomor-
fina en casos de deterioro cognitivo no grave.
Recomendaciones
La apomorfina en infusión continua para el tratamiento de la enfermedad de Parkin-
son avanzada es efectiva para el tratamiento de los síntomas dopaminérgicos tanto
motores como no motores, de modo que incrementa significativamente el tiempo
de buen control de la enfermedad (grado de recomendación A).
3. LEVODOPA/CARBIDOPA EN PERFUSIÓN ENTERAL CONTINUA
El tratamiento con levodopa en perfusión enteral continua (LPEC) consiste un sis-

tema de infusión externo con una gastrostomía que permite la administración con-
- 186 -
tinua de levodopa en el intestino delgado. LPEC® es una fórmula galénica de levo-

dopa (suspensión de levodopa micronizada en gel espesante de caramelosa sódica)
para su administración mediante infusión enteral. Se presenta en contenedores de
100 ml (levodopa 2.000 mg/carbidopa 500 mg) que se ajustan a un sistema portátil
para su infusión intraduodenal a través de un tubo de gastrostomía.
Eficacia
Dos estudios aleatorizados con evaluaciones ciegas compararon la LPEC con levo-
dopa oral15,16. Ambos mostraron un aumento significativo del tiempo on diario del
16 % y 19 %, con reducción del tiempo off del 13 % y 17 % respectivamente. Las dis-
cinesias disminuían en el primer trabajo y se mantenían estables en el segundo. En
un estudio reciente17, multicéntrico prospectivo, controlado con placebo, con doble
ciego y enmascaramiento, de 12 semanas de duración, que incluyó 71 pacientes, se
comparó la LPEC con el mejor tratamiento convencional optimizado. Dicho estudio
muestra una reducción del tiempo off diario de los pacientes tratados con LPEC de
2 horas respecto del tratamiento convencional y de 4 horas respecto de la situación
basal. A su vez, el tiempo on sin discinesias y el tiempo on sin discinesias molestas
mejoraba cerca de 2 horas y 2,3 horas respectivamente. Estos resultados son simila-
res a los publicados en otros estudios prospectivos observacionales que comparaban
la LPEC con la situación basal con tratamiento convencional. Así, Fernández et al.18
publicaron un estudio prospectivo a 54 semanas en el que participaron 354 pacientes
que mostraba que los pacientes reducían el tiempo off 4,4 horas al día (equivalente
a un 65,6 %), aumentaban el tiempo on diario sin discinesias molestas 4,8 horas al
día y se reducía el tiempo con discinesias graves casi 30 minutos (equivalente a un
22,5 %). Estos resultados se replican en otro reciente estudio multicéntrico prospec-
tivo abierto de 375 pacientes en seguimiento durante 12 meses, que evalúa la efecti-
vidad del tratamiento a largo plazo19, con reducción del tiempo off diario y del tiempo
on con discinesias de 4,7 y 1,7 horas respectivamente. A pesar de los diferentes méto-
dos usados para cuantificar las fluctuaciones, la mayoría de los trabajos muestran una
reducción del tiempo off diario en torno a unas 4 horas20-23. En algunos casos conlleva
la desaparición de momentos off durante el día. De forma consecuente, el tiempo on
diario también aumenta entre 4 a 6 horas en casi todos los trabajos publicados. La
mayoría de los estudios observacionales también muestran reducción de discinesias
a lo largo del tiempo respecto a la situación basal con tratamiento convencional.
Varios trabajos han evaluado el efecto de la LPEC en los síntomas no motores de la

EP. Existen tres estudios observacionales prospectivos que utilizan una escala espe-
cífica de evaluación de síntomas no motores (NMSS). Estos estudios muestran una
mejora significativa en síntomas no motores de forma generalizada y más específi-
camente en ítems como fatiga/sueño, atención/memoria, dolor, sudoración y sínto-
mas urinarios en pacientes tratados con LPEC19,22,24. En otros estudios retrospectivos
también se muestran mejoras en síntomas no motores más específicos como dolor,
- 187 -
disfagia y disartria25. Algunos autores han descrito el uso de LPEC durante 24 horas
al día para controlar la sintomatología nocturna en casos seleccionados26.
Estudios sobre calidad de vida16 han mostrado una mejora de 18 puntos en la escala de
calidad de vida PDQ-39, mientras que otros más recientes17 muestran una mejora de
calidad de vida de 7 puntos medidos con la misma escala. Algunos estudios muestran
mejoras en la calidad de vida bastante similares, con mejoras de entre 10 y 18 puntos
en escalas específicas de calidad de vida como la PDQ-3921,27,28. Dos estudios observa-
cionales prospectivos de gran tamaño (que incluyen a 324 y 375 pacientes seguidos
durante al menos 12 meses) han replicado recientemente los mismos datos respecto
a calidad de vida18,19. La mayoría de los pacientes que inician tratamiento con LPEC se
mantienen en monoterapia de levodopa. Hasta un 76,5 % de los pacientes, según Fer-
nández et al.18, al año de iniciar el tratamiento y un 63 % a los 3,7 años de tratamiento29.
Tras un periodo de tratamiento de más de 3 años, la cantidad de levodopa usada
a lo largo del tiempo no muestra cambios significativos según algunos trabajos17,18,29,
mientras que otros muestran un pequeño aumento estadísticamente significativo25,28.
La práctica clínica recomendada y habitualmente seguida es usar la LPEC durante las
horas del día y discontinuar el tratamiento durante la noche. Sin embargo, existen tra-
bajos retrospectivos que relatan el uso seguro de infusión durante 24 horas durante un
tiempo medio de 33 meses, sin aumento de tolerancia o de efectos adversos26.
Efectos adversos
Los efectos adversos son frecuentes aunque la mayoría la mayoría son de tipo local
y reversibles. En un reciente estudio prospectivo realizado durante un largo periodo
de tiempo con 321 pacientes, cuya variable principal fue la seguridad medida a través
de efectos adversos, complicaciones del dispositivo y número de pacientes que dis-
continuaron, se concluye que la mayoría de los pacientes (92 %) sufrieron algún tipo
de evento adverso. Los más frecuentes fueron aquellos derivados fundamentalmente
del dispositivo de inserción, dolor abdominal, procedimiento doloroso, granuloma e
infección18. La mayoría de los efectos adversos fueron leves/moderados y transitorios,
siendo reducido el porcentaje de pacientes que discontinuaron (7,6 %). La mayor inci-
dencia de estos efectos adversos se presentó en la primera semana posgastrostomía
percutánea (65 %), para disminuir a partir de la cuarta semana a un 17 %.
Otras de las complicaciones observadas fue la disminución de peso y la aparición de

polineuropatía en un 3 % de los pacientes tratados con LPEC18,19. Esta complicación
se ha descrito en pacientes que reciben levodopa a largo plazo en altas dosis por vía
oral y puede estar asociada con niveles aumentados de homocisteína y disminución
del metabolismo de la cobalamina30. En publicaciones recientes, se ha encontrado
una reducción de la vitamina B12 y un aumento de los niveles de homocisteína en
pacientes en tratamiento con LPEC31,32. Algunos autores sugieren que la formulación
en gel podría causar malabsorción de nutrientes. Se recomienda realizar controles
- 188 -
de vitamina B12 y homocisteína antes de comenzar el tratamiento y durante el trata-

miento con LPEC®, así como vigilancia del peso corporal33.
Conclusiones
w L a levodopa en infusión enteral continua produce un importante control de las
fluctuaciones motoras incrementando el tiempo on sin discinesias o discinesias
poco molestas, mejora también de forma significativa los síntomas no motores y
la calidad de vida, que se mantienen en el tiempo.
w L a mayoría de los efectos adversos, aunque frecuentes y locales, son controlables
y de fácil solución.
Recomendaciones
w L a infusión continua intraduodenal de levodopa en gel es un tratamiento eficaz
para controlar las fluctuaciones motoras en pacientes con enfermedad de Parkinson
que no tengan una respuesta satisfactoria con la terapia convencional (grado de
recomendación A). En este tipo de pacientes, reduce el porcentaje de tiempo
off, aumenta el tiempo on diario de forma significativa sin aumentar las discinesias
invalidantes y mejora la calidad de vida (grado de recomendación A).
w L a infusión continua intraduodenal de levodopa en gel puede tener efecto benefi-
cioso en algunos casos seleccionados de pacientes con enfermedad de Parkinson
que presenten síntomas no motores mal controlados con el tratamiento conven-
cional (grado de recomendación B).
4. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
El tratamiento quirúrgico en la EP con ECP se contempla en la práctica clínica actual

como opción terapéutica en algunos pacientes con síntomas motores que no se con-
trolan adecuadamente con un tratamiento médico optimizado. La técnica de ECP ha
desplazado en general a las técnicas ablativas por su mejor perfil beneficio/riesgo y
al permitir que el procedimiento pueda realizarse bilateralmente34-36.
Estimulación cerebral profunda del núcleo subtálamico
Eficacia
Los factores que influyen en el resultado clínico de la ECP fundamentalmente son la

correcta indicación clínica y la conjunta adecuada selección del candidato, la preci-
- 189 -
sión en la colocación de los electrodos en la diana y el manejo postoperatorio con la

programación de la estimulación eléctrica y los ajustes farmacológicos.
Dos estudios aleatorizados multicéntricos comparativos, clase II, demostraron la supe-

rioridad de la ECP del núcleo subtálamico (ECP-NST) sobre el principal tratamiento
médico en mejorar las fluctuaciones motoras, las discinesias y la calidad de vida a
los 6 meses tras la operación37,38. La dosis total equivalente de levodopa (DELD) se
pudo reducir en distintos trabajos un 24-40 % a los 6-12 meses tras la operación39,40.
En otros estudios a largo plazo41,42, los síntomas y signos con respuesta a levodopa mejo-
raron con la ECP-NST de forma significativa. Se observó una mejoría media del 50 % en
las puntuaciones de la subescala motora de la UPDRS y de las actividades de la vida dia-
ria (AVD), comparando la situación off-medicación/on-estimulación postoperatoria con
la de off-medicación preoperatoria. Las discinesias se redujeron en un 69 % de media.
La eficacia a más largo plazo se ha demostrado en estudios con un seguimiento a

5 y 10 años41,42. En un estudio a 5 años, sin grupo control, de clase IV, que comparó
la UPDRS motora postoperatoria off-medicación/on-estimulación con la preopera-
toria off-medicación, el beneficio motor obtenido al año fue mantenido al cabo de
5 años para el temblor y la rigidez. Sin embargo, la bradicinesia, aunque mejoró al
año, no mantuvo esta mejoría completamente al cabo de 5 años. La distonía en off
desapareció en la mayoría de los pacientes y se mantuvo a lo largo de 5 años41. Las
discinesias se redujeron un 71 % en duración y un 58 % en discapacidad asociada al
cabo de 1 año y no variaron hasta los 5 años. La DELD se redujo una media del 65 %
al cabo de 1 año de la cirugía y no varió al cabo de 5. Las valoraciones de UPDRS
en on-medicación postoperatorias demostraron un empeoramiento progresivo a lo
largo de los 5 años de los rasgos parkinsonianos axiales, como el habla, la marcha y
los reflejos posturales, empeorando así la función motora en el mencionado estado.
Sin embargo, con la Escala Schwab & England, las AVD no variaron en on-medicación.
En otro estudio a 10 años, clase III, sin grupo control, pero con evaluaciones ciegas,
el beneficio motor de la ECP-NST se demostró globalmente mantenido a lo largo
de 10 años tras la operación, incluyendo el temblor y la bradicinesia. Los mismos
hallazgos se encontraron en las discinesias, las fluctuaciones motoras, las AVD y la
reducción de la DELD. Sin embargo, el beneficio sobre los síntomas axiales empeoró
significativamente a lo largo del tiempo42.
Esta tendencia al empeoramiento de los rasgos axiales a largo plazo se suele atribuir
a la propia evolución natural de la enfermedad. Sin embargo, faltan estudios contro-
lados para demostrarlo.
Un estudio multicéntrico, aleatorizado a doble ciego, a 2 años, comparó la eficacia de

la terapia combinada en un grupo de pacientes con ECP-NST más tratamiento médico
- 190 -
(grupo A) con otro grupo que únicamente recibió tratamiento médico (grupo B).
Las características de los pacientes incluidos en este estudio fueron diferentes a las de
los incluidos en los clásicos estudios controlados previos. Eran más jóvenes (52 versus
59-62 años), con menor duración de la enfermedad (7,5 versus 12 años) y tenían menor
tiempo de evolución de las complicaciones motoras (fluctuaciones y discinesias), solo
1,5 años. Los del grupo A tuvieron una mejoría significativa en la calidad de vida (26 %
en el PDQ-39), mientras que los del grupo B empeoraron un 1 %. La diferencia entre
ambos grupos al cabo de 2 años fue atribuida fundamentalmente a la mejoría obtenida
por la ECP-NST. La evaluación ciega en estado on-medicación/on-estimulación del grupo
A y off-medicación del grupo B demostró una mejoría del 53 % en la UPDRS-III de los del
grupo A. Las fluctuaciones motoras y las discinesias fueron un 61 % mejor en el grupo
A. La DELD se redujo en el grupo A un 39 % mientras aumentó un 21 % en el grupo B43.
El beneficio sobre calidad de vida y ECP-STN también se ha observado en otros estudios

que sugieren que la ECP-NST es altamente eficaz a corto plazo tras la cirugía (1 año),
mientras que a largo plazo (5 años) se produce un empeoramiento, regresando a nive-
les prequirúrgicos excepto en algunos dominios específicos de calidad de vida como
estigma, bienestar emocional y malestar corporal, en los que muestra significativa
mejoría. Por el contrario, se observa un empeoramiento de la comunicación. También
confirman resultados previos que concluían que los pacientes que tienen mejor calidad
de vida precirugía y menor grado de empeoramiento off-medicación mejoran muy sig-
nificativamente al año después de la cirugía, mejoría que se mantiene a largo plazo44.
Todo ello demuestra un posible beneficio de la ECP-NST en una fase menos avan-
zada de la enfermedad en la que las complicaciones motoras se hayan presentado,
sin que hayan progresado hasta alcanzar su máxima magnitud.
Efectos adversos
Las complicaciones más graves están relacionadas directamente con el proce-

dimiento quirúrgico, en general poco frecuentes: la hemorragia cerebral (1,3 %),
observándose el mayor riesgo hemorrágico en los pacientes de mayor edad, las
infecciones del sistema implantado o, más excepcional, la rotura del electrodo. Sin
embargo, las complicaciones más frecuentes son la apraxia de la apertura ocular
(1,8-30 %), disartria e hipofonía (4-17 %), alteración de la marcha (14 %), inestabili-
dad postural (12,5 %), aumento de peso (8,4 %) y reducción de la fluencia verbal45.
En un metaanálisis de estudios publicados sobre efectos adversos neuropsiquiátri-

cos en pacientes con temblor esencial, distonía y EP tratados con ECP del tálamo,
del globo pálido interno (GPi) y del NST, se concluye que la proporción de suicidios
podría ser elevada: 0,3-0,7 % de pacientes con ideación suicida o intentos de sui-
cidio y 0,16-0,32 % de suicidios consumados en pacientes tratados con ECP, parti-
cularmente talámica y del GPi. En este mismo estudio se encontró una mortalidad
- 191 -
global baja, del 0,02 %46. Sin embargo, en un estudio aleatorizado, controlado y

prospectivo, no se demostró asociación entre ECP-NST o ECP-GPi y aumento del
riesgo de ideación y comportamiento suicidas47.
En un estudio aleatorizado sobre ECP-NST frente a tratamiento farmacológico, se

encontró que el estado cognitivo global de los pacientes no empeora significativa-
mente tras la ECP en la mayoría de los casos, aunque se observaron algunas disfun-
ciones cognitivas de tipo frontal. Además, comparado con el tratamiento farmaco-
lógico, la afectividad no empeora; la ansiedad y la calidad de vida mejoran más48.
Se ha descrito que el delirio o confusión postoperatoria fue el efecto adverso más

frecuente, seguido de la depresión, manía o hipomanía46. Hay resultados contradic-
torios sobre algunos aspectos como la depresión, la apatía y la hipomanía, probable-
mente debido a la variedad de metodologías en los diversos trabajos.
Globalmente la ECP-NST no empeora aspectos cognitivos excepto un deterioro en

la fluencia verbal. La ansiedad y la depresión presentan una tendencia a mejorar
mientras que diversos estudios sugieren un empeoramiento de la apatía que, sin
embargo, estaría más en relación con el descenso de fármacos dopaminérgicos que
con los efectos de la estimulación per se49-51.
Factores predictivos
En base a dos estudios de evidencia clase II, la respuesta preoperatoria a levodopa

es probablemente predictiva de la mejoría postoperatoria52,53. Asimismo, una edad
menos avanzada y una duración más corta de la enfermedad posiblemente predicen
una mejoría más notable tras la ECP-NST52.
Coste-beneficio
La ECP-NST supone un gasto adicional de 34.389 euros por año de vida ajustado por
la calidad de esta (QALY) en comparación con el mejor tratamiento médico, lo que
se considera una relación de coste-eficacia aceptable, según un estudio español54.
Un análisis económico alemán concluyó que la ECP-NST resulta rentable a partir del
segundo año tras la cirugía55. En Estados Unidos esta terapia tiene un coste adicional
de 49.194 dólares por QALY56.
Estimulación cerebral profunda del globo pálido interno
Durante la era de cambio del tratamiento ablativo a la ECP, la palidotomía fue sus-
tituida por la ECP-GPi, por las ventajas ya mencionadas de la estimulación eléctrica
sobre la ablación. Pocos años después, los resultados de los estudios con ECP-NST
establecieron esta diana como la preferida por la mayoría de los centros implantado-
- 192 -
res en la actualidad. Sin embargo, la específica cuestión de si una diana es superior a

otra todavía no está completamente resuelta. La ECP-GPi en la actualidad se practica
con menor frecuencia que la ECP-NST en Europa y en Estados Unidos.
Eficacia
Se dispone de un número menor de estudios controlados de la ECP-GPi, la mayoría

con evidencia de clase IV, solo dos de clase III y un estudio de clase II.
Un estudio de clase III, aleatorizado y multicéntrico, demostró una eficacia similar

entre la ECP-GPi y la ECP-NST a los 3 años. El beneficio de ambas terapias se man-
tuvo estable a lo largo de los 36 meses. En ambos grupos se observó una mejoría de
la calidad de vida similar a los 6 meses, aunque se redujo levemente a lo largo de
los 3 años. Ambos grupos tuvieron un empeoramiento de la función neurocognitiva
a los 3 años, que se atribuyó a la propia progresión de la enfermedad57.
Un estudio reciente, con evidencia clase II, aleatorizado, ha comparado el beneficio

de la ECP-GPi (grupo A) con el de la ECP-NST (grupo B) a 3 años, en pacientes con
EPA. Ambos grupos mejoraron de forma significativa en la escala UPDRS en situa-
ción de off-medicación/on-estimulación. El grupo B obtuvo una mejoría levemente
mayor, con una diferencia significativa a favor de la ECP-NST58. Una escala com-
puesta de cognición, humor y conducta no demostró diferencias significativas a los
36 meses. La DELD se redujo más significativamente en el grupo B que en el grupo A.
No se encontraron diferencias en efectos adversos, aparte de un mayor número de
reintervenciones a una diana diferente tras la ECP-GPi debido a la pérdida de eficacia
de la estimulación a largo plazo59.
Un metaanálisis comparativo entre ECP-GPi y ECP-NST concluyó que no hubo dife-

rencias entre ambas terapias en cuanto a la mejoría en la función motora y las AVD.
La ECP-NST permitió una reducción significativa de la DELD60.
En base a la evidencia acumulada, el beneficio motor obtenido con la ECP-GPi es simi-

lar o levemente inferior al de ECP-NST, al menos hasta los 3 años tras la operación, y
con un perfil de efectos adversos parecido.
Conclusiones
w L a evidencia acumulada disponible en la actualidad apoya la eficacia de esta
terapia para reducir el tiempo en off, las discinesias y la dosis de medicación
dopaminérgica. De igual modo, demostró ser eficaz en mejorar las limitaciones
motoras, la discapacidad y la calidad de vida.
- 193 -
wE studios aleatorizados controlados con el mejor tratamiento médico demuestran

resultados comparables en cuanto a beneficio en la calidad de vida y el estado
motor.
wE studios a largo plazo, de 5 a 10 años, han demostrado una conservación del
beneficio motor global, con tendencia al empeoramiento de los síntomas axiales,
que se atribuye fundamentalmente a la progresión natural de la enfermedad.
wE l relativamente pequeño, aunque significativo, riesgo quirúrgico de discapacidad
neurológica permanente secundaria a hemorragia o infarto cerebral, o de falleci-
miento en un pequeño número de pacientes, representa la mayor preocupación
de los clínicos y de los pacientes. La gran mayoría de los otros efectos adversos
son transitorios.
wE l efecto de la ECP sobre síntomas neuropsiquiátricos no es concluyente en los
trabajos publicados, debido a la falta de grupos control en muchos estudios y a
distintas metodologías, entre otros factores. Algunos de estos efectos adversos,
especialmente la apatía y la depresión, pueden resultar limitantes en el beneficio
final de la terapia en la calidad de vida del paciente.
wU n equipo multidisciplinar con experiencia y entrenamiento adecuado es un
requerimiento fundamental para conseguir el éxito de esta terapia.
w L a gran diferencia, demostrada de forma fehaciente en numerosos estudios, entre
ambas terapias, y que posiblemente favorezca a la ECP-NST, es que la DELD en
la ECP-GPi no se reduce significativamente postoperatoriamente, al contrario que
en la ECP-NST.
Recomendaciones
La estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico podría considerarse una
opción terapéutica en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática cuyos
síntomas motores no se controlen con el tratamiento médico convencional, con
el objetivo de reducir los periodos off motores y las discinesias, además de la
dosis total de fármacos dopaminérgicos. El paciente candidato debe conservar un
beneficio clínico con la levodopa, que podría considerarse un factor predictivo de la
respuesta a la ECP-NST. Además, debe tener un estado de salud general adecuado,
sin comorbilidades significativas, y no debe presentar una enfermedad mental clí-
nicamente significativa como demencia o depresión. Los pacientes deben ser pro-
vistos de una información detallada acerca del procedimiento, sus posibles riesgos
y beneficios (grado de recomendación A).
- 194 -
Bibliografía
1. Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology.
1967;17(5):427-42.
2. Real Academia Española. Diccionario de la Lengua Española. Disponible en: http://
dle.rae.es/?id=FHA3D3L [último acceso: 03-09-16].
3. NICE. Parkinson’s disease: national clinical guideline for diagnosis and management in
primary and secondary care. London: Royal College of Physicians; 2006. p. 147-50.
4. European Medicines Agency. Human Regulatory Advanced Therapies. Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_
content_000294.jsp&mid=WC0b01ac05800241e0 [último acceso: 03-09-16].
5. Grandas F. Subcutaneous infusions of apomorphine: a reappraisal of its therapeutic
efficacy in advanced Parkinson’s disease. Expert Rev Neurother. 2013;13:1343-53.
6. De Gaspari D, Siri C, Landi A, et al. Clinical and neuropsychological follow up at 12
months in patients with complicated Parkinson’s disease treated with subcutaneous
apomorphine infusion or deep brain stimulation of the subthalamic nucleus. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 2006;77:450-3.
7. Antonini A, Isaias IU, Rodolfi G, Landi A, Natuzzi F, Siri C, Pezzoli G. A 5-year prospec-
tive assessment of advanced Parkinson disease patients treated with subcutaneous
apomorphine infusion or deep brain stimulation. J Neurol. 2011;258:579-85.
8. Martinez-Martin P, Reddy P, Katzenschlager R, et al. EuroInf: a multicenter comparative
observational study of apomorphine and levodopa infusion in Parkinson’s disease.
Mov Disord. 2015;30:510-6.
9. Katzenschlager R, Poewe W, Rascol O, Trenkwalder C, Deuschl G, Chaudhuri KR, et
al. Apomorphine subcutaneous infusion in patients with Parkinson’s disease with per-
sistent motor fluctuations (TOLEDO): a multicentre, double-blind, randomised, pla-
cebo-controlled trial. Lancet Neurology 2018. Published online July 25, http://dx.doi.
org/10.1016/S1474-4422(18)30239-4
10. Manson AJ, Turner K, Lees AJ. Apomorphine monotherapy in the treatment of re-
fractory motor complications of Parkinson’s disease: long-term follow-up study of 64
patients. Mov Disord. 2002;17:1235-41.
11. Morgante L, Basile G, Epifanio A, et al. Continuous apomorphine infusion (CAI) and
neuropsychiatric disorders in patients with advanced Parkinson’s disease: a follow-up
of two years. Arch Gerontol Geriatr Suppl. 2004;9:291-6.
12. García Ruiz PJ, Sesar Ignacio A, Ares Pensado B, et al. Efficacy of long-term continuous
subcutaneous apomorphine infusion in advanced Parkinson’s disease with motor fluc-
tuations: a multicenter study. Mov Disord. 2008;23:1130-6.
13. Martinez-Martin P, Reddy P, Antonini A, et al. Chronic subcutaneous infusion therapy
with apomorphine in advanced Parkinson’s disease compared to conventional thera-
py: a real life study of non-motor effect. J Parkinson’s Dis. 2011;1:197-203.
14. Trenkwalder C, Chaudhuri KR, García Ruiz PJ, et al. Expert Consensus Group report
on the use of apomorphine in the treatment of Parkinson’s disease. Clinical practice
recommendations. Parkinsonism Relat Disord. 2015;21:1023-30.
- 195 -
15. Nyholm D, Askmark H, Gomes-Trolin C, et al. Optimizing levodopa pharmacoki-

netics: intestinal infusion versus oral sustained-release tablets. Clin Neuropharmacol.
2003;26:156-63.
16. Nyholm D, Nilsson Remahl AI, Dizdar N, et al. Duodenal levodopa infusion monothe-
rapy vs oral polypharmacy in advanced Parkinson disease. Neurology. 2005;64:216-
23.
17. Olanow CW, Kieburtz K, Odin P, et al. Continuous intrajejunal infusion of levodopa-car-
bidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson’s disease: a randomised,
controlled, double-blind, double-dummy study. Lancet Neurol. 2014;13(2):141-9.
18. Fernandez HH, Standaert DG, Hauser RA, et al. Levodopa-carbidopa intestinal gel
in advanced Parkinson’s disease: Final 12-month, open-label results. Mov Disord.
2015;30(4):500-9.
19. Antonini A, Yegin A, Preda C, et al. Global long-term study on motor and non-motor
symptoms and safety of levodopa-carbidopa intestinal gel in routine care of advanced
Parkinson’s disease patients; 12-month interim outcomes. Parkinsonism Relat Disord.
2015;21:231-5.
20. Nilsson D, Nyholm D, Aquilonius SM. Duodenal levodopa infusion in Parkinson’s di-
sease-long-term experience. Acta Neurol Scand. 2001;104:343-8.  
21. Puente V, De Fabregues O, Oliveras C, et al. Eighteen month study of continuous intra-
duodenal levodopa infusion in patients with advanced Parkinson’s disease: Impact on
control of fluctuations and quality of life. Parkinsonism Relat Disord. 2010;16:218-21. 
22. Cáceres-Redondo MT, Carrillo F, Lama MJ, et al. Long-term levodopa/carbidopa intes-
tinal gel in advanced Parkinson’s disease. J Neurol. 2014;261:561-9.
23. Buongiorno M, Antonelli F, Cámara A, et al. Long-term response to continuous duode-
nal infusion of levodopa/carbidopa gel in patients with advanced Parkinson disease:
The Barcelona registry. Parkinsonism Relat Disord. 2015;21(8):871-6.
24. Honig H, Antonini A, Martinez-Martin P,et al. Intrajejunal levodopa infusion in Parkin-
son’s disease: a pilot multicenter study of effects on nonmotor symptoms and quality
of life. Mov Disord. 2009;24:1468-74.
25. Devos D. Patient profile indications, efficacy and safety of duodenal levodopa infusion
in advanced Parkinson’s disease. Mov Disord. 2009;24:993-1000.
26. Busk K, Nyholm D. Long-term 24-h levodopa/carbidopa gel infusion in Parkinson’s
disease. Parkinsonism Relat Disord. 2012;18(8):1000-1.
27. Santos-Garcia D, Sanjurjo LF, Macias M, Llaneza M, Carpintero P, De la Fuente-Fer-
nandez R. Long-term exposure to duodenal levodopa/carbidopa infusion therapy
improves quality of life in relation especially to mobility, activities of daily living, and
emotional well-being. Acta Neurol Scand.2012;125:187-91.  
28. Zibetti M, Merola A, Artusi CA, et al. Levodopa/carbidopa intestinal gel infusion in
advanced Parkinson’s disease: a 7-year experience. Eur J Neurol. 2014;21:312-8.
29. Nyholm D, Klangemo K, Johansson A. Levodopa/carbidopa intestinal gel infusion
long-term therapy in advanced Parkinson’s disease. Eur J Neurol. 2012; 19:1079-85.
30. Toth C, Brown MS, Furtado S, Suchowersky O, Zochodne D. Neuropathy as a potential
complication of levodopa use in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2008;23:1850-9.
- 196 -
31. Muller T, Jugel C, Ehret R, et al. Elevation of total homocysteine levels in patients with
Parkinson’s disease treated with duodenal levodopa/carbidopa gel. J Neural Transm.
2011;118:1329-33.
32. Santos-García D, Macías M, Llaneza M, Grande M, de la Fuente-Fernández R. Serum
vitamin B(12) and folate levels in Parkinson’s disease patients treated with duodenal
levodopa infusion. Mov Disord. 2011;26:558-9.
33. Klostermann F, Jugel C, Müller T, Marzinzik F. Malnutritional neuropathy under intesti-
nal levodopa infusion. J Neural Transm. 2012;119:369-72.
34. The National Collaborating Centre for Chronic Conditions: Parkinson’s disease: Natio-
nal clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care.
London, UK: Royal College of Physicians; 2006.
35. Pahwa R, Factor SA, Lyons KE, et al. Practice Parameter: Treatment of Parkinson disea-
se with motor fluctuations and dyskinesia (an evidence-based review): report of the
Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology.
2006;66(7):983-95.
36. Ferreira JJ, Katzenschlager R, Bloem BR, et al. Summary of the recommendations of
Neurol. 2013;20(1):5-15.
37. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P, et al. A randomized trial of deep-brain stimu-
lation for Parkinson’s disease. The German Parkinson Study Group, Neurostimulation
Section. N Engl J Med. 2006;355:896-908.
38. Weaver FM, Follett K, Stern M, et al. Bilateral deep brain stimulation vs best medical
therapy for patients with advanced Parkinson disease: a randomized controlled trial.
JAMA. 2009;301:63-73.
39. Rodriguez-Oroz MC, Obeso JA, Lang AE, et al. Bilateral deep brain stimulation in Parkin-
son’s disease: a multicentre study with 4 years follow-up. Brain. 2005;128(Pt 10):2240-9.
40. Mínguez-Castellanos A, Escamilla-Sevilla F, Katati MJ, et al. Different patterns of medi-
cation change after subthalamic or pallidal stimulation for Parkinson’s disease: target
related effect or selection bias? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76:34-9.
41. Krack P, Batir A, Van Blercom N, et al. Five-year follow-up of bilateral stimulation of the
subthalamic nucleus in advanced Parkinson’s disease. N Engl J Med. 2003;349:1925-34.
42. Castrioto A, Lozano AM, Poon YY, et al. Ten-year outcome of subthalamic stimulation
in Parkinson disease: a blinded evaluation. Arch Neurol. 2011;68(12):1550-6.
43. Schuepbach WMM, Rau J, Knudsen K, et al. Neurostimulation for Parkinson’s disease
with early motor complications. N Engl J Med. 2013;368(7):610-22.
44. Lezcano E, Gómez-Esteban JC, Tijero B, et al. Long-term impact on quality of life of
subthalamic nucleus stimulation in Parkinson´s disease. J Neurol. 2016;263:895-905.
45. Hariz MI, Rehncrona S, Quinn NP, Speelman JD, Wensing C. Multicenter study on
deep brain stimulation in Parkinson’s disease: an independent assessment of repor-
ted adverse events at 4 years. Mov Disord. 2008;23(3):416-21.
46. Appleby BS, Duggan PS, Regenberg A, Rabins PV. Psychiatric and neuropsychiatric
adverse events associated with deep brain stimulation: a metaanalysis of ten years’
experience. Mov Disord. 2007;22:1722-8.
- 197 -
47. Weintraub D, Duda JE, Carlson K, et al. Suicide ideation and behaviours after STN and
GPi DBS surgery for Parkinson’s disease: results from a randomised, controlled trial. J
Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013;84:1113-8.
48. Witt K, Daniels C, Reiff J, et al. Neuropsychological and psychiatric changes after deep
brain stimulation for Parkinson’s disease: a randomised, multicentre study. Lancet
Neurol. 2008;7:605-14.
49. Czernecki V, Pillon B, Houeto JL, et al. Does bilateral stimulation of the subthalamic nu-
cleus aggravate apathy in Parkinson’s disease? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;
76:775-9.
50. Drapier D, Drapier S, Sauleau P, et al. Does subthalamic nucleus stimulation induce
apathy in Parkinson’s disease? J Neurol. 2006;253:1083-91.
51. Castrioto A, Lhommée E, Moro E, Krack P. Mood and behavioural effects of subthala-
mic stimulation in Parkinson´s disease. Lancet Neurol. 2014;13:287-305.
52. Welter ML, Houeto JL, Tezenas du Montcel S, et al. Clinical predictive factors of sub-
thalamic stimulation in Parkinson’s disease. Brain. 2002;125:575-83.
53. Kleiner-Fisman G, Fisman DN, Sime E, Saint-Cyr JA, Lozano AM, Lang AE. Long-term
follow up of bilateral deep brain stimulation of the subthalamic nucleus in patients
with advanced Parkinson disease. J Neurosurg. 2003;99:489-95.
54. Valldeoriola F, Morsi O, Tolosa E, Rumia J, Marti MJ, Martinez-Martin P. Prospective
comparative study on cost-effectiveness of subthalamic stimulation and best medical
treatment in advanced Parkinson’s disease. Mov Disord. 2007;22:2183-91.
55. Meissner W, Schreiter D, Volkmann J, et al. Deep brain stimulation in late stage Parkin-
son’s disease: a retrospective cost analysis in Germany. J Neurol. 2005;252:218-23.
56. Tomaszewski KJ, Holloway RG. Deep brain stimulation in the treatment of Parkinson’s
disease: a cost-effectiveness analysis. Neurology. 2001;57:663-71.
57. Weaver FM, Follett KA, Stern M, et al. Randomized trial of deep brain stimulation for
Parkinson disease: thirty-six-month outcomes. Neurology. 2012;79(1):55-65.
58. Odekerken VJ, Boel JA, Schmand BA; NSTAPS study group. GPi vs STN deep brain sti-
mulation for Parkinson disease: Three-year follow-up. Neurology. 2016;86(8):755-61.
59. Volkmann J, Allert N, Voges J, et al. Long-term results of bilateral pallidal stimulation in
Parkinson´s disease. Ann Neurol. 2004;55(6):871-5.
60. Liu Y, Li W, Tan C, et al. Meta-analysis comparing deep brain stimulation of the globus
pallidus and subthalamic nucleus to treat advanced Parkinson disease. J Neurosurg.
2014;121(3):709-18.
- 198 -
IDENTIFICACIÓN
Y MANEJO DE LAS
COMPLICACIONES
MOTORAS REFRACTARIAS
10
COORDINADOR
Francisco Grandas Pérez
AUTORAS
Marina Mata Álvarez-Santullano, Rocío García Ramos
y Ana Rojo Sebastián
10. IDENTIFICACIÓN Y MANEJO DE LAS COMPLICACIONES MOTORAS REFRACTARIAS
1. ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO Y DE LA MARCHA
Bloqueos de la marcha
Los bloqueos en la marcha (FOG, freezing of gait)1 son uno de los retos terapéu-
ticos más importantes en la enfermedad de Parkinson (EP). Los bloqueos pueden
aparecer en off y responder al tratamiento dopaminérgico, pueden ser parcial o
totalmente resistentes a la terapia dopaminérgica y también pueden ser originados
por el tratamiento, tanto médico como quirúrgico, de la EP (Tabla I).
Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), tanto rasagilina como selegilina,

redujeron el riesgo de padecer bloqueos en la marcha en dos ensayos clínicos (nivel
de evidencia A2). Este beneficio se observó tanto en pacientes sin tratamiento
como en pacientes tratados con fármacos dopaminérgicos, si bien en ninguno de
los estudios era el objetivo principal, por lo que no puede descartarse que se trate
de un hallazgo incidental.
Bloqueos sensibles a dopamina
Es el tipo de bloqueos más frecuente. Suelen ser más intensos y prolongados en off.
El tratamiento de elección es la levodopa (nivel de evidencia B). Un estudio observó
incidentalmente menor riesgo de bloqueos en un grupo de pacientes tratados con
levodopa respecto al grupo de pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos
(nivel de evidencia A2). Este estudio prospectivo de 5 años de duración comparó
la incidencia de discinesias en dos grupos de pacientes tratados con levodopa o con
ropinirol. El grupo tratado con ropinirol presentó menos discinesias, pero el tiempo
hasta que el 25 % de los pacientes incrementó los bloqueos en la marcha fue de 207
semanas en el grupo de levodopa frente a 166 semanas en el grupo de ropinirol,
y se produjo un aumento del FOG en el 25 % de los pacientes del grupo levodopa
frente al 32 % en el grupo de ropinirol. Dado que la potencia de la levodopa como
medicación antiparkinsoniana es mayor que la del ropinirol, no se puede descartar
que los bloqueos en el grupo tratado con agonistas se originen porque los pacientes
en este grupo estaban hipotratados, pero, según la opinión de algunos expertos1,
todos los agonistas pueden inducir bloqueos en la marcha que no tienen por qué
reaparecer cuando se introduce en su lugar la levodopa.
En un paciente sin tratamiento que presente bloqueos en la marcha, por tanto, la

primera opción terapéutica sería introducir levodopa. En pacientes ya tratados puede
ser necesario aumentar la dosis de medicación dopaminérgica para que remitan por
completo, aun a expensas de producir discinesias.
Los resultados de la amantadina no son concluyentes (nivel de evidencia C). Un

estudio mostró menor riesgo de bloqueos en la marcha en pacientes tratados
- 201 -
Tabla I. Terapias farmacológicas y no farmacológicas en los bloqueos en la marcha
Estudios, Niveles de Efecto

N.º de pacientes evidencia/Grados
de recomendación
IMAO-B 2 estudios A2 Reducción del riesgo
(no puede descartarse
relación incidental)
Levodopa 1 estudio A2 Reducción del riesgo
comparado con AD
Bloqueos sensibles a dopamina
Levodopa 3 estudios B Mejoría
Amantadina 2 estudios C No concluyente
ECP-NST 1 estudio a 1 año C Mejoría
20 pacientes
Duodopa 1 estudio retrospectivo C Mejoría
76 pacientes
Bloqueos en pacientes tratados con ECP-NST
Ajuste de parámetros Opinión de
de estimulación expertos
/aumento de levodopa
Metilfenidato 1 estudio 8 semanas B Mejoría
23 pacientes
Estimulación a baja 1 estudio clase IV Mejoría
frecuencia 7 pacientes
Toxina botulínica 1 estudio B No eficaz
Bloqueos total o parcialmente resistentes a dopamina
Entacapona + droxidopa 5 pacientes D Datos insuficientes
ECP-PPN 2 estudios C Datos inconsistentes
(6 y 7 pacientes)
Duodopa 24 horas 5 pacientes D Mejoría
Amantadina i.v. 1 estudio B No eficaz
8 pacientes
TEC 6 pacientes, 8 D Datos insuficientes
sesiones de TEC
EMT 10 pacientes D Datos insuficientes
1 mes
Toxina botulínica 3 estudios B No eficaz
controlados
ECP-NST 2 estudios C No eficaz
- 202 -
Tabla I. Terapias farmacológicas y no farmacológicas en los bloqueos en la marcha
Estudios, Niveles de Efecto

N.º de pacientes evidencia/Grados
de recomendación
Bloqueos inducidos por dopamina
Reducción de levodopa D Mejoría
Terapias no farmacológicas B
Estrategias basadas 1 estudio clase II Eficaz
en pistas visuales
y auditivas
Pistas + entrenamiento 1 estudio clase II Eficacia adicional
en cinta
AD: agonistas dopaminérgicos; ECP-NST: estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico;
ECP-NPP: estimulación cerebral profunda del núcleo pedunculopontino; EMT: estimulación magnética
transcortical; IMAO-B: inhibidores de la monoaminooxidasa B; TEC: terapia electroconvulsiva.
crónicamente con amantadina, a diferencia de los pacientes tratados con ago-

nistas dopaminérgicos, que presentaban mayor riesgo2, mientras que en otras
series de pacientes no se objetivó el mismo efecto. En un estudio retrospectivo en
11 pacientes tratados con amantadina por bloqueos en la marcha se observó un
efecto beneficioso, pero en algunos pacientes transitorio. Un estudio ha valorado
formalmente el efecto de la infusión intraduoneal de levodopa (duodopa) en los
trastornos de la marcha, mostrando mejoría con un nivel de evidencia C3. En este
estudio, 46 de 74 pacientes (61,4 %) mejoraron en la marcha, incluyendo como
tal los bloqueos, la festinación y la inestabilidad postural; 28 se mantuvieron sin
cambios y uno empeoró.
No hay estudios con apomorfina en infusión continua.
La estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico (ECP-NST) puede mejorar

los bloqueos en la marcha sensibles a levodopa (nivel de evidencia C), basándose
en una evidencia limitada, de un máximo 20 pacientes y seguimiento a 1 año. La
mejoría sería esperable en el grupo de pacientes en los que no se puede optimizar el
tratamiento a consecuencia de efectos adversos de la medicación dopaminérgica. El
tratamiento adicional con terapia dopaminérgica parece mejorar más los parámetros
de la marcha respecto a la estimulación aislada. No debe olvidarse que la ECP-NST
no mejora, e incluso puede empeorar, los bloqueos no sensibles a levodopa, y que
puede inducir bloqueos en la marcha en pacientes que no los tenían.
No se ha valorado específicamente el efecto de la estimulación del globo pálido

sobre la marcha y los bloqueos en pacientes parkinsonianos.
- 203 -
Una situación particular es la de los bloqueos que aparecen en ECP-NST. En este sub-
grupo de pacientes, la administración de metilfenidato a dosis de 1 mg/kg/día ha
mostrado efectos beneficiosos en un estudio (nivel de evidencia B). No obstante,
el metilfenidato no es efectivo para los bloqueos en la marcha en pacientes parkin-
sonianos no tratados con ECP-NST, basándose en un estudio doble ciego controlado
con placebo en 23 pacientes4.
En los bloqueos en pacientes tratados con ECP-NST se recomienda ajustar los pará-
metros de estimulación: reducir voltajes, reducir frecuencia a 60 Hz, minimizar las
diferencias izquierda-derecha en los electrodos, o aumentar la dosis de levodopa
(opinión de expertos).
Un primer estudio doble ciego realizado en 2008 en 13 pacientes parkinsonianos

tratados con ECP-NST que desarrollaron bloqueos 2,5 años después de la cirugía,
mostró que la frecuencia de 60 Hz producía menos bloqueos en la marcha5. En
el seguimiento a 8 meses, 11 pacientes mantenían la mejoría, aunque precisaron
aumentar la dosis de levodopa, y dos pacientes volvieron a la frecuencia de 130 Hz
por incapacidad para controlar los síntomas segmentarios a pesar del incremento
de levodopa. Un estudio posterior realizado en 11 pacientes con una frecuencia de
80 Hz mostró una mejoría inmediata de la marcha por la prueba de Sit-Walk-Sit
(SWS), que se perdió en el seguimiento a los 1, 5 y 15 meses; tres pacientes volvie-
ron a los parámetros de 130 Hz por mal control de los síntomas motores.
En un estudio reciente, doble ciego, realizado en siete pacientes parkinsonianos

tratados con ECP-NST que presentaban síntomas axiales y bloqueos en la marcha,
estos mejoraron significativamente en la escala de FOG y en SWS respecto a la esti-
mulación con 130 Hz y a la situación de desconexión del estimulador6. La mejoría se
mantuvo en el seguimiento a 3-8 semanas en todos los pacientes excepto en uno,
que volvió a la frecuencia anterior por aumento del temblor. Este estudio6 propor-
ciona una evidencia de clase IV sobre el efecto de la estimulación a baja frecuencia
en los bloqueos en la marcha, si bien son necesarios más estudios para evaluar
la respuesta a largo plazo y sopesar el efecto de la estimulación a baja frecuencia
sobre los restantes síntomas parkinsonianos.
Bloqueos resistentes a dopamina
No hay estudios aleatorizados ni metaanálisis sobre tratamientos no dopaminérgi-

cos en bloqueos parcial o totalmente resistentes a levodopa.
Se ha utilizado la combinación de droxidopa y entacapona para intentar corregir el

déficit en los circuitos adrenérgicos que interviene en los síntomas parkinsonianos. En
un pequeño estudio realizado en cinco pacientes, la administración de 3,4-dihidroxife-
nilserina (L-DOPS) junto con entacapona mejoró los bloqueos resistentes a levodopa.
- 204 -
Otra aproximación es la corrección del déficit colinérgico que parece contribuir a los
bloqueos resistentes a dopamina. Se han utilizado los inhibidores de la acetilcoli-
nesterasa para intentar reducir las caídas en pacientes parkinsonianos, pero no se ha
valorado específicamente su efecto sobre los bloqueos en la marcha.
La estimulación cerebral profunda del núcleo pedunculopontino en bloqueos resis-

tentes a dopamina ha mostrado resultados inconsistentes (nivel de evidencia C),
con mejorías en un estudio y falta de respuesta en otro.
Cinco pacientes con bloqueos resistentes a dopamina mejoraron con infusión

intraduodenal de levodopa durante 24 horas, con tasa nocturna al 50-80 % de la
diurna.
Otras terapias han mostrado resultados insuficientes: algunos pacientes tratados con
estimulación magnética transcortical en un estudio (nivel de evidencia D) y en otro
con terapia electroconvulsiva (nivel de evidencia D) mejoraron.
Un estudio controlado con amantadina intravenosa en bloqueos resistentes a dopa-

mina no ha mostrado efectividad (nivel de evidencia B). Tampoco la inyección de
toxina botulínica en músculos de las pantorrillas (nivel de evidencia B).
Bloqueos inducidos por dopamina
Los bloqueos inducidos por medicación dopaminérgica son raros (5 %). Pueden
producirse por levodopa y, más frecuentemente, por agonistas dopaminérgicos. El
tratamiento de elección es la reducción de la medicación, primero de los agonistas
dopaminérgicos y después de la levodopa; no es efectivo sustituir un agonista por
otro (opinión de expertos). En casos aislados se ha objetivado mejoría con la ECP-
NST al reducir la dosis de medicación dopaminérgica.
Terapias no farmacológicas
Las terapias basadas en estrategias de pistas visuales o auditivas son efectivas para
el tratamiento de los bloqueos en la marcha (nivel de evidencia B). Según las reco-
mendaciones de la European Federation of Neurological Societies (EFNS) para el tra-
tamiento de la EP7, el entrenamiento basado en pistas es probablemente efectivo en
los bloqueos en la marcha (estudio clase II). La asociación de pistas visuales o audi-
tivas con entrenamiento en cinta proporciona mayores beneficios (estudio clase II).
Acinesia de la marcha
La acinesia de la marcha es uno de los principales síntomas de la EP, y un importante

determinante de la calidad de vida en estadios iniciales y moderados. El control de la
- 205 -
cadencia se mantiene a lo largo de la enfermedad, por lo que el trastorno de la mar-

cha se atribuye a la incapacidad interna para generar pasos suficientemente amplios.
Entre los sistemas más utilizados en los últimos años para la mejoría de la marcha
destacan el entrenamiento en cinta y los dispositivos con descarga de peso. Este
sistema de entrenamiento de la marcha consiste en una suspensión con arnés, que
reduce un porcentaje del peso de forma simétrica sobre ambas extremidades, mien-
tras se camina en una cinta.
Una revisión reciente del efecto del entrenamiento con cinta con o sin descarga
de peso en pacientes parkinsonianos incluyó ocho estudios con un total de 203
pacientes en estadios leve-moderado8. De ellos, en siete estudios controlados con
un total de 153 pacientes se observaron mejorías en la velocidad de la marcha; cinco
estudios con un total de 95 pacientes observaron mejoría en la longitud del paso;
dos estudios con un total de 41 pacientes observaron aumento de la distancia reco-
rrida; y cuatro estudios con 78 pacientes no objetivaron mejoría de la cadencia. En
ninguno de los estudios se detectaron efectos adversos.
Las técnicas de entrenamiento con cinta son útiles para aumentar la velocidad de
la marcha, longitud del paso y distancia recorrida en la acinesia de la marcha en
la pacientes parkinsonianos en estadios I-III, si bien el número de estudios con-
trolados es pequeño. Está por determinar su efecto a largo plazo y la duración de
los efectos beneficiosos una vez terminado el tratamiento. No obstante, dada la
seguridad del procedimiento, parece razonable recomendarlo como tratamiento
adyuvante en pacientes en estadios I-III con acinesia de la marcha.
Caídas
Las caídas en la EP se asocian a peor pronóstico, mayor riesgo de inmovilización y

fracturas y mayor mortalidad. El origen de las caídas es multifactorial; no solo están
relacionadas con síntomas de la enfermedad (bloqueos, inestabilidad, hipotensión
ortostática, disfunción cognitiva, rigidez axial, discinesias), sino con otros factores
como son edad, sexo, presencia de déficit visual, ingesta de fármacos sedantes,
ingesta de alcohol, artrosis o sedentarismo. Es recomendable identificar y corregir
los factores causales para prevenir su aparición, ya que una vez establecida es difícil
de tratar.
Dentro de los factores causales de caídas en la EP se ha destacado el papel de la

situación cognitiva en los pacientes. Un reciente estudio fase II, doble ciego y contro-
- 206 -
lado con placebo ha puesto de manifiesto una reducción significativa en la frecuen-

cia de caídas en pacientes con EP tratados con rivastigmina9.
Terapias no farmacológicas
Taichí
Se conoce desde hace tiempo que esta práctica milenaria favorece el equilibrio a
través de movimientos de cambio de peso, desplazamiento del centro de gravedad
en los límites del equilibrio y movimientos de pasos en dirección anteroposterior
y lateral.
La recomendación de la práctica del taichí en la EP se ha generalizado tras publi-

carse los resultados de un ensayo clínico en el que participaron 176 pacientes con
EP, comparando el taichí con entrenamiento con resistencia y con estiramientos de
baja intensidad10. El taichí demostró superioridad respecto al entrenamiento con
resistencia y a los estiramientos de baja intensidad: menos caídas, más longitud del
paso y velocidad de la marcha y mejores parámetros de equilibrio. Los beneficios se
mantuvieron 3 meses después de terminar el estudio.
Desde entonces, varias revisiones y metaanálisis han intentado evaluar los resul-
tados reales del taichí en la EP. En el último metaanálisis publicado en 201411 se
incluyeron siete estudios aleatorizados y controlados, y un estudio no controlado,
llegando a la conclusión de que el taichí es efectivo en pacientes parkinsonianos
para mejorar el equilibrio (Escala de Equilibrio de Berg, Berg Balance Scale), función
motora (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS-III) y movilidad funcional
(Timed Up and Go Test) en pacientes con EP. Comparado con otras terapias activas,
el taichí aporta mejores resultados únicamente sobre el equilibrio. No hay evidencia
suficiente para confirmar o refutar el efecto de taichí sobre la velocidad y resistencia
de la marcha, o la longitud del paso. Los resultados a largo plazo deben ser evalua-
dos en más estudios, ya que la evidencia actual es insuficiente.
En resumen, las evidencias indican que la práctica del taichí puede recomendarse
para mejorar el equilibrio y la función motora en pacientes parkinsonianos, y, en
especial, es superior a otras terapias activas en la mejoría del equilibrio.
Terapias basadas en la música
La música rítmica proporciona pistas externas auditivas, incorpora movimientos de

stepping, cambio de peso y rotación, y permite y facilita la sincronización precisa
de los movimientos. La música además induce respuestas emocionales y mejora el
cumplimiento con tratamientos prolongados. Moverse al ritmo de la música libera
endorfinas y puede promover patrones de satisfacción que distraigan de la fatiga.
- 207 -
En el metaanálisis publicado en 2014 sobre el efecto del baile en pacientes parkin-

sonianos12 se analizaron los resultados de cinco estudios controlados en los que el
baile se comparaba con otro tipo de ejercicio o con la no intervención. Los resulta-
dos indican mejorías significativas a corto plazo en la UPDRS-III, Escala de Equilibrio
de Berg y velocidad en la marcha, comparando con la no intervención. Cuando se
compara con otros tipos de ejercicio físico, se observan mejorías significativas en
el equilibrio y calidad de vida. Las limitaciones son de nuevo el escaso número de
pacientes y efectividad de las terapias a largo plazo.
Basándose en dos estudios con 100 pacientes, la terapia con baile mejora más la
función motora medida por la UPDRS respecto a la no intervención, y no muestra
diferencias respecto al ejercicio físico. En el equilibrio medido por la Escala de Equi-
librio de Berg, y basándose en dos estudios con 43 pacientes, el baile es efectivo
respecto a la no intervención, y es más efectivo comparando con el ejercicio físico.
Respecto a los bloqueos en la marcha, no se observaron mejorías.
En resumen, el baile contribuye a mejorar la función motora de forma comparable

al ejercicio físico y muestra eficacia para mejorar el equilibrio, pero no mejora los
bloqueos de la marcha.
2. ANTECOLIS, CAMPTOCORMIA E INCLINACIÓN LATERAL DEL TRONCO

(SÍNDROME DE PISA)
Antecolis
El antecolis en la EP se define como la flexión anterior de la cabeza y cuello de al menos

45 grados, con posible corrección transitoria voluntaria completa o casi completa y/o
con capacidad de ejercer fuerza con los músculos extensores del cuello ante un exami-
nador. Aparece en el 5-6 % de los pacientes. De inicio subagudo y curso progresivo, es
más frecuente su aparición a lo largo del curso de la enfermedad pero puede aparecer
de forma aguda tras el inicio del tratamiento con agonistas dopaminérgicos y aman-
tadina. Los pacientes con antecolis pueden presentar dolor cervical, disfagia, sialorrea,
alteración visual y pérdida de equilibrio. En la exploración puede aparecer hipertrofia
de la musculatura extensora y flexora, espasmos de la musculatura flexora, debilidad
de músculos extensores, rigidez cervical y no mejora con gesto antagonista.
Fisiopatológicamente se barajan dos hipótesis: a) en los pacientes con hipertrofia

muscular, con algún grado de tortícolis o laterocolis y sin debilidad, se sugiere una
etiología distónica; b) en los pacientes con debilidad de los extensores y leve atrofia
de los flexores, hay que considerar una miopatía. En todos los casos puede haber
rigidez asociada. En los casos en los que la postura no se corrige hay que descartar
una patología ortopédica subyacente13.
- 208 -
Antes de iniciar un tratamiento se debe realizar una prueba de imagen cervical y un

electromiograma (EMG). En los casos en que haya datos de miopatía inflamatoria en
el EMG se puede plantear una biopsia muscular.
En cuanto a su manejo, en los casos en que predomina la distonía se puede realizar:
wT
ratamiento farmacológico:
– Ajustar el tratamiento dopaminérgico si existe modificación de la postura
en función de las fluctuaciones motoras del paciente. Retirar los agonistas
si ha existido relación temporal con el inicio de agonistas dopaminérgicos.
– Toxina botulínica: no hay evidencias de resultados con toxina botulínica en
la musculatura flexora superficial del cuello. Se puede utilizar una guía con
EMG, ecografía y PET-FDG para inyectar la musculatura flexora profunda del
cuello14 (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C).
wT
ratamiento quirúrgico con ECP: no hay evidencia para el tratamiento de ante-
colis de pacientes con EP con ECP de forma aislada, a no ser que se considere
como parte del tratamiento de otros síntomas.
En los casos en que predomina la miopatía se puede intentar tratamiento con cor-
ticoides o inmunosupresores en los pacientes en los que hay datos de miopatía
inflamatoria (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C)15.
Camptocormia
Se define como una flexión anormal (más de 45 grados) de la región toracolumbar

mientras el paciente está sentado o caminando y que desaparece casi por com-
pleto en decúbito supino. Se puede clasificar en camptocormia superior, cuando
la flexión del tronco se produce entre la zona torácica baja y lumbar alta (implica
bilateralmente a los músculos oblicuos externos e internos así como rectos abdo-
minales), y camptocormia inferior, cuando la flexión es a nivel de la cadera (implica
al iliopsoas y rectos abdominales). La prevalencia de este síndrome en la EP varía
entre 3 % y el 17,7 %. Los pacientes con EP que desarrollan camptocormia suelen
ser mujeres de edad avanzada con una EP más grave y con más síntomas no moto-
res. Los pacientes presentan inestabilidad y tensión de la musculatura abdominal.
En la exploración asocian rigidez axial importante, espasmo de rectos abdominales
y dolor de espalda.
La camptocormia en la EP se produce por varios factores: progresión de la enfermedad,

distonía asociada a la EP y miopatía secundaria a la propia enfermedad o concurrente
con los fármacos usados en su tratamiento (agonistas dopaminérgicos o neurolépticos).
El diagnóstico diferencial hay que plantearlo principalmente con problemas espondi-
loartrósicos (aplastamientos vertebrales, osteoporosis, fracturas); en este caso, la falta
de corrección de la postura en decúbito supino es el principal factor diferenciador16.
- 209 -
El manejo de la camptocormia consiste en:
wT
ratamiento no farmacológico: se puede valorar el empleo de corsés y tera-
pias de rehabilitación (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C).
wT
ratamiento farmacológico:
– La camptocormia se considera un signo que no responde a levodopa pero
se puede ajustar el tratamiento dopaminérgico si se observa fluctuación de
la postura según el estado motor. En casos seleccionados y jóvenes en los
que puede predominar el cuadro distónico se puede intentar el tratamietno
con anticolinérgicos.
– Toxina botulínica: no hay estudios con resultados positivos. Se recomienda
inyectar los músculos oblicuos externos en los casos en que no se encuen-
tre beneficio inyectado solo los rectos anteriores17 (nivel de evidencia 4,
grado de recomendación C).
– Inyección de lidocaína en los músculos oblicuos externos18 (nivel de evi-
dencia 4, grado de recomendación C).
w Tratamiento quirúrgico:
– ECP: los estudios realizados con ECP tanto en el NST como en el globo pálido
interno en series pequeñas de casos han mostrado resultados variables. La
indicación de ECP en camptocormia asociada a EP no debe considerarse ais-
lada sino dentro de la valoración global de la indicación de esta técnica, por sus
complicaciones motoras19 (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C).
– Cirugía ortopédica: se debe considerar la corrección de deformidades solo
en casos graves seleccionados, así como cirugía local descompresiva en
pacientes con fracturas y/o aplastamientos vertebrales que condicionen
radiculopatía y/o mielopatía asociada.
Síndrome de Pisa o inclinación lateral del tronco
Se define como la inclinación lateral del tronco (más de 10 grados) que se corrige de
forma pasiva o en decúbito supino. Hay que diferenciarla de la escoliosis, que es un tér-
mino ortopédico con rotación vertebral. El síndrome de Pisa puede tener o no asociada
una escoliosis. La fisiopatología es compleja y multifactorial: se ha relacionado con fárma-
cos (neurolépticos e inhibidores de la acetilcolinesterasa), distonía y, sobre todo, con un
desequilibrio en el funcionamiento de los ganglios basales y una alteración de la integra-
ción sensitivomotora que favorecerían la postura anormal. En la mayoría de los pacientes
con EP la curvatura suele ser hacia el lado contralateral al inicio de los síntomas20. El inicio
es crónico y curso progresivo. Los pacientes pueden tener desequilibrio, disnea y dolor.
El manejo del síndrome de Pisa se basa en:
wT
ratamiento no farmacológico: ortesis y rehabilitación (nivel de evidencia 4,
grado de recomendación C).
- 210 -
w Tratamiento farmacológico:
–S e debe comprobar si se ha añadido algún fármaco que pueda causar el
síndrome y retirarlo. Ajustar el tratamiento dopaminérgico si se observa
cambio de la postura según la situación motora del paciente. Se pueden
usar clozapina y anticolinérgicos (nivel de evidencia 4, grado de reco-
mendación C).
– Toxina botulínica: inyectar en la musculatura paravertebral, cuadrado lum-
bar e ileopsoas21 (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C).
w Tratamiento quirúrgico:
– ECP: en el NST ha mostrado resultados contradictorios y hay publicados
casos aislados que han mejorado con estimulación del núcleo pedunculo-
pontino (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C).
– Cirugía ortopédica: se debe considerar la corrección de deformidades solo
en casos graves seleccionados, así como la cirugía local descompresiva en
pacientes con fracturas y/o aplastamientos vertebrales que condicionen
radiculopatía y/o mielopatía asociada.
3. DISARTRIA Y DISFAGIA
Disartria
En la EP son frecuentes los trastornos de la voz y del habla, más aún con la progre-
sión de la enfermedad, pudiendo llegar a ser muy limitantes y mermar de forma
muy significativa la calidad de vida. Los más frecuentes son: bajo volumen (hipofo-
nía) y monotonía en el tono de la voz (disprosodia), articulación imprecisa, repe-
tición de palabras, aceleración del ritmo (palilalia, taquilalia), voz entrecortada y
temblor vocal. Algunos de ellos pueden deberse a la hipocinesia y a la rigidez (y
por ello pueden mejorar con la terapia dopaminérgica). También existe una mala
coordinación entre habla y respiración, y defectos en la percepción acústica con
alteración de la autopercepción.
A nivel farmacológico se debe optimizar la medicación dopaminérgica, aunque la

respuesta sea parcial. También se han comunicado mejorías en parámetros del habla
tras descensos en la medicación dopaminérgica. El tratamiento mediante estimula-
ción subtalámica en ocasiones provoca empeoramiento en la articulación (aunque
también se han descrito mejorías en pacientes disártricos). El empeoramiento pos-
quirúrgico puede ser reversible, y se ha hipotetizado que puede variar por los cam-
bios en la medicación o de los parámetros eléctricos.
La logopedia emplea ejercicios respiratorios, de fonación, articulación, prosodia y

entonación. Hay dispositivos de retroalimentación auditiva retardada (RAR) que, por
ejemplo, emiten una vibración cuando la señal acústica es menor que un umbral
- 211 -
fijado de forma individual. En fases avanzadas de la enfermedad puede ser necesario

emplear aparatos de comunicación (amplificadores de voz, tableros alfabeto, siste-
mas de salida de voz digitalizada, mensajes de voz grabados)22,23.
Existen dos revisiones sistemáticas de la literatura sobre tratamiento de la disartrofo-

nía en la EP realizadas por el movimiento Cochrane en 2012. Valoran estudios reali-
zados en un total de 159 pacientes. Concluyen que el Lee Silverman Voice Treatment
(LSVT) mejora más que los ejercicios respiratorios en diversos parámetros objetivos
(nivel de presión sonora y variabilidad de frecuencia en lectura y en monólogo,
comunicación y volumen del habla)24.
El LSVT es un método en el que se instruye al paciente a incrementar el volumen y

la inteligibilidad. Es el que, según los estudios publicados, es más eficaz en la EP. Al
comparar distintas modalidades de LSVT, en la EP es más eficaz el LSVT-LOUD que
el LSVT-ARTIC (en inteligibilidad del habla y nivel de presión sonora de lectura). El
LSTV-LOUD incluye ejercicios de intensidad de voz, entonación y movilidad facial que
mejoran las funciones respiratorias, laríngeas y articulatorias; se aplican 16 sesiones
de 60 minutos durante 1 mes. Se ha objetivado que en ocasiones la mejoría puede
mantenerse hasta 2 años. Emplea un sonómetro para calibrar el nivel de volumen
de la voz y hacer reconocer que deben aumentarlo para ser entendido (retroali-
mentación visual). Es un tratamiento también eficaz en la disfagia. Al comparar la
aplicación de la terapia LSTV-LOUD de manera presencial con el modo online no hay
diferencias significativas salvo la presión y la aspereza en la fonación vocal sostenida
a favor de la modalidad presencial.
Al comparar la eficacia de la RAR frente a la terapia tradicional, hay parte de resulta-

dos a favor de la RAR (articulación y tasa de conversación en lectura) y otros a favor
de la terapia tradicional (inteligibilidad de lectura).
En otra revisión en la que se agrupan resultados de un total de 41 participantes en

los que se compara el LSVT con la retroalimentación visual, comparados también
con la no intervención o el placebo, se encuentran algunas mejoras (algo mayores
para la retroalimentación visual que para el LSTV) pero concluyen que la evidencia
es insuficiente25.
Hay un ensayo en marcha que pretende reclutar más de 60 pacientes con un segui-
miento hasta el año para comparar el LSTV con un tratamiento estándar y con un
control (PD COMM Pilot).
No se encuentran publicaciones que traten de la repercusión sobre las actividades

de la vida o calidad de vida, el impacto en el cuidador ni estudios sobre el impacto
económico. El resultado clínicamente más relevante sería la inteligibilidad pero casi
ningún resultado en estos estudios es estadísticamente significativo.
- 212 -
w L a logoterapia en pacientes con enfermedad de Parkinson puede ser de ayuda
para mejorar el volumen de la voz y otros parámetros del habla (grado de reco-
mendación C).
wC
onsiderando el pequeño número de pacientes en los estudios, los resultados
heterogéneos y las dificultades metodológicas, la evidencia es insuficiente para
indicar o refutar de forma tajante una forma de terapia sobre otra en un paciente
concreto. Tampoco hay evidencia suficiente para avalar o refutar la logopeterapia
frente a la no intervención o placebo.
l LSVT, con un grado de recomendación B, es el único tratamiento con una
wE
efectividad relevante a corto plazo que puede mantenerse 24 meses.
wE
xiste evidencia limitada en favor del LSVT-LOUD sobre el LSVT-ARTIC y los ejer-
cicios respiratorios, y una no inferioridad de la versión online del LSVT comparada
con la técnica presencial. Se obtienen resultados de inteligibilidad a favor de la
terapia tradicional al compararla con la RAR. La RAR mejora más que la terapia
tradicional la articulación.
Disfagia
Los trastornos de la deglución son un problema muy relevante en la EP aunque

muchas veces infradiagnosticado. Incluso en fases iniciales de la enfermedad, si se
realizan estudios instrumentales se evidencian alteraciones hasta en un 80 % de los
pacientes. Género masculino, edad, tiempo de evolución de la enfermedad y demen-
cia son factores que de forma independiente incrementan el riesgo de disfagia. En
fases avanzadas puede provocar dificultades en la administración del tratamiento
oral y aumenta el riesgo de desnutrición y deshidratación así como de asfixias, neu-
monía por aspiración y muerte.
En la EP se pueden afectar todas las fases de la deglución: elaboración del bolo,

interferencias por movimientos anormales de la lengua (lingual pumping, lingual
rocking), acúmulos de comida en la valécula y el seno piriforme, alteración de la
relajación y menor apertura cricofaríngea, poca elevación del complejo hipolaríngeo,
retraso en el cierre glótico, hipoestesia en estructuras laríngeas con menos reflejos
protectores o alteraciones de la peristalsis esofágica26.
Su fisiopatología es compleja, relacionándose tanto con mecanismos dopaminérgi-

cos como no dopaminérgicos (por ejemplo, asociados a la degeneración de núcleos
colinérgicos del tronco). Recientes estudios necrópsicos en enfermos con disfagia
han demostrado depósitos de sinucleína en axones sensitivos en la mucosa del
tracto digestivo alto.
- 213 -
Existen dos cuestionarios para la detección precoz de disfagia que han sido valida-
dos específicamente en la EP: el Swallowing Disturbance Questionnaire y el Munich
Dysphagia Test-Parkinson’s Disease. El SWAL-QoL valora la calidad de vida relativa a
la deglución (duración de las comidas, fatiga, miedo a la asfixia, sueño, etc.).
Se están evaluando pruebas sencillas y sensibles para determinar los pacientes que
deben ser estudiados más en profundidad (flujo espiratorio durante la tos voluntaria,
inducción de tos por aerosoles, etc.). La prueba de volumen-viscosidad no ha sido
validada específicamente para la EP.
Dentro del algoritmo de valoración de la disfagia orofaríngea se cuenta con diferen-

tes pruebas instrumentales:
wF
ibroendoscopia de la deglución (FEES): permite la visualización directa de
toda la superficie mucosa de la faringe y vestíbulo laríngeo, objetivando el posi-
ble residuo de secreciones o de alimentos y el riesgo de penetración/aspira-
ción. No provoca radiación pero no permite la valoración de la fase oral.
wV
ideofluoroscopia (VFS): proporciona un registro funcional de todas las fases
de la deglución. Se utiliza material de contraste en diferentes volúmenes y con-
sistencia. Permite valorar la eficacia de las modificaciones compensatorias de
la dieta, posturas y maniobras deglutorias. Es la prueba más sensible para la
detección de aspiración.
Debe tenerse en cuenta el estado motor del paciente en el momento de aplicación

de las pruebas, para poder interpretar adecuadamente los resultados.
En cuanto al tratamiento de la disfagia, a nivel farmacológico se debe optimizar la

medicación dopaminérgica, aunque la respuesta sea parcial. Levodopa, apomorfina
y rotigotina han demostrado su eficacia en algunos pacientes. Pequeños estudios
han demostrado efectos beneficiosos de la estimulación magnética transcraneal.
El diseño del plan de tratamiento debe ser individualizado, en función de las altera-
ciones objetivadas en las pruebas, de los hábitos alimenticios, de la presencia o no
de deterioro cognitivo y del soporte familiar.
Existen revisiones sistemáticas que analizan la literatura disponible sobre las prác-
ticas compensatorias o rehabilitadoras en el manejo de la disfagia orofaríngea en
la EP27,28.
Hay que hacer conocer al paciente y a la familia normas para una adecuada deglu-
ción, como realizar la ingesta de los alimentos en situación on, no forzarla y de modo
atento, sin distractores, comer lentamente y en pequeñas cantidades, y asegurarse
de vaciar la boca antes de ingerir de nuevo.
- 214 -
Como tratamientos rehabilitadores se recomiendan ejercicios de motricidad oral,

ejercicios para potenciar la musculatura espiratoria, maniobras de protección, correc-
ción postural o estimulación termotáctil.
Las revisiones analizan la eficacia de diversos tratamientos compensatorios (con-

sistencias y espesores diferentes, estimulación termotáctil, postura con el mentón
abajo) y tratamientos rehabilitadores (ejercicios de deglución, el LSVT), deglución
forzada con biorretroalimentación, fortalecimiento de la musculatura espiratoria,
aplicación de estimuladores cutáneos y ayuda de vídeos. Como conclusiones expo-
nen que las aproximaciones compensatorias pueden producir alivio inmediato de
los síntomas de disfagia, pero estos métodos pueden hacer poco por mejorar la cali-
dad de vida a largo plazo. El bajar la barbilla hacia el pecho, postura frecuentemente
recomendada, solo protegió de aspiración a un 41 % de los pacientes con EP. El uso
de la postura de bajar la barbilla hacia el pecho con líquidos poco espesos es menos
eficaz en la prevención de la aspiración en comparación con utilizar líquidos espesos
solos y no reduce eficazmente la incidencia de neumonía en las poblaciones con EP
y demencia. Respecto a la modificación de consistencias del bolo se necesita más
investigación sobre el uso de espesantes de líquidos en relación con su efectividad
en algunos tipos de disfagia. Los tratamientos rehabilitadores tienen el potencial
de reducir o resolver la disfagia en sí misma, lo que puede mejorar la seguridad y
calidad de vida pero con una ganancia más lenta. El LSVT mejora los trastornos de
la movilidad y disminuye los residuos. También la terapia de fortalecimiento de la
musculatura espiratoria ha demostrado eficacia, así como algún estudio con estimu-
lación eléctrica de la zona submental.
En un ensayo controlado prospectivo aleatorizado doble ciego29 se evaluaron los

efectos de la terapia de deglución asistida por vídeo (VAST) frente al tratamiento
convencional (ejercicios de deglución y estrategias compensadoras) en 42 pacientes
con EP sin demencia, donde cada grupo recibió seis sesiones de 30 minutos de tera-
pia durante 6 semanas. A las 6 semanas, el grupo VAST presentaba menos residuos
en la faringe. También mejoraron algunos parámetros de calidad de vida, disfrute de
la comida y calidad del cuidado.
En otro estudio30 no se encontraron diferencias entre pacientes sometidos a trata-

miento convencional frente a tratamiento convencional más estimulación eléctrica
superficial.
La realización de ejercicios de disminución de la velocidad y de entonación mejora

los parámetros de inteligibilidad31.
En ocasiones puede ser requerida la sonda nasogástrica provisional no solo para

asegurar la nutrición sino para permitir la administración de fármacos. En fases avan-
zadas, cuando la disfagia es grave, se debe recomendar la gastrostomía.
- 215 -
w L a disfagia debe ser identificada precozmente y tratada de forma individualizada
(grado de recomendación C).
◗ Las
aproximaciones compensatorias (espesor de tipo pudin o néctar, postura de
barbilla hacia abajo, estimulación termotáctil) pueden aliviar los síntomas de dis-
fagia en pacientes con EP pero no mejoran en sí el problema de la deglución. Los
tratamientos rehabilitadores (ejercicios de deglución, LSVT, deglución con biorre-
troalimentación, entrenamiento de la musculatura espiratoria) tienen el potencial
de reducir la disfagia en sí misma pero con una ganancia más lenta (grado de
recomendación C).
wS e recomienda valorar la utilización de las técnicas LSVT y VAST para el manejo de
los problemas de deglución en personas con EP. El tratamiento de fortalecimiento
de la musculatura espiratoria y el VAST pueden ser eficaces solos o en combina-
ción con terapia dopaminérgica (grado de recomendación B).
wS e recomienda no considerar como primera línea la utilización de la técnica de
bajar la barbilla junto con líquidos poco espesos para disminuir la incidencia de
neumonía por aspiración.
w L as propuestas de intervención son muy heterogéneas, con poca consistencia
y no concluyentes, por lo que no se puede establecer la relevancia e impacto
clínico de forma global. Hay que tener en cuenta que muchos de los pacientes
no se benefician de ninguna de las intervenciones estudiadas. Deberían rea-
lizarse estudios controlados con un seguimiento mayor de los pacientes para
comprobar verdaderamente si la eficacia es mantenida. Se recomienda abor-
dar de manera multidisciplinar los trastornos de la deglución formando equipos
de trabajo coordinados que incluyan especialistas en endocrinología y nutrición,
rehabilitación, logopedas, enfermeras y terapeutas ocupacionales (grado de
recomendación D).
Bibliografía
1. Nonnekes J, Snijders AH, Nutt JG, Deuschl G, Giladi N, Bloem BR. Freezing of gait: a
practical approach to management. Lancet Neurol. 2015;14:768-78.
2. Giladi N, Treves TA, Simon ES, et al. Freezing of gait in patients with advanced Parkin-
son’s disease. J Neural Transm. 2001;108:53-61.
3. Devos D; French DUODOPA Study Group. Patient profile, indications, efficacy and
safety of duodenal levodopa infusion in advanced Parkinson’s disease. Mov Disord.
2009;24(7):993-1000.
4. Espay AJ, Dwivedi AK, Payne M, et al. Methylphenidate for gait impairment in Parkin-
son disease: a randomized clinical trial. Neurology. 2011;76:1256-62.
- 216 -
5. Xie T, Vigil J, MacCracken E, et al. Low-frequency stimulation of STN-DBS reduces

aspiration and freezing of gait in patients with PD. Neurology. 2015;84:415-20.
6. Moreau C, Defebvre L, Destee A, et al. STN-DBS frequency effects on freezing of gait
in advanced Parkinson disease. Neurology. 2008;71:80-4.
Neurol. 2013;20:5-15.
8. Mehrholz J, Friis R, Kugler J, Twork S, Storch A, Pohl M. Treadmill training for patients
with Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2010;1:CD007830.
9. Henderson E, Lord SR, Brodie MA, et al. Rivastigmine for gait stability in patients with
Parkinson’s disease (ResPonD): a randomised, double-blind, placebo-controlled pha-
se 2 trial. Lancet Neurol. 2016;15(3):249-58.
10. Li F, Harmer P, Fitzgerald K, et al. Tai chi and postural stability in patients with Parkin-
son’s disease. N Engl J Med. 2012;366(6):511-9.
11. Yang Y, Li XY, Gong L, Zhu YL, Hao YL. Tai chi for improvement of motor function,
balance and gait in Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS
ONE. 2014;9(7):e102942.
12. Sharp K, Hewitt J. Dance as an intervention for people with Parkinson’s disease: A
systematic review and meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2014;47:445-56.
13. Doherty KM, Van de Warrenburg BP, Peralta MC, et al. Postural deformities in Parkin-
son’s disease. Lancet Neurol. 2011;10:538-49.
14. Revuelta GJ, Montilla J, Benatar M, et al. An 18F-FDG PET study of cervical muscle in
parkinsonian anterocollis. J Neurol Sci. 2014;340(1-2):174-7.
15. Savica R, Kumar N, Ahlskog JE, Josephs KA, Matsumoto JY, McKeon A. Parkinso-
nism and dropped head: dystonia, myopathy or both? Parkinsonism Relat Disord.
2012;18(1):30-4.
16. Srivanitchapoom P, Hallett M. Camptocormia in Parkinson’s disease: definition, epi-
demiology, pathogenesis and treatment modalities. J Neurol Neurosurg Psychiatry.
2016;87(1):75-85.
17. Wijemanne S, Jimenez-Shahed J. Improvement in dystonic camptocormia following
botulinum toxin injection to the external oblique muscle. Parkinsonism Relat Disord.
2014;20(10):1106-7.
18. Furusawa Y, Mukai Y, Kawazoe T, et al. Long-term effect of repeated lidocaine injec-
tions into the external oblique for upper camptocormia in Parkinson’s disease. Parkin-
sonism Relat Disord. 2013;19(3):350-4.
19. Umemura A, Oka Y, Ohkita K, Yamawaki T, Yamada K. Effect of subthalamic deep
brain stimulation on postural abnormality in Parkinson disease. J Neurosurg.
2010;112:1283-8.
20. Castrioto A, Piscicelli C, Perennou D, Krack P, Debu B. The pathogenesis of Pisa syn-
drome in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2014;29(9):1100-7.
21. Dupeyron A, Viollet E, Coroian F, Gagnard C, Renard D, Castelnovo G. Botulinum To-
xin-A for treatment of Pisa syndrome: A new target muscle. Parkinsonism Relat Disord.
2015;21(6):669-70.
- 217 -
22. Bloem BR, De Vries NM, Ebersbach G. Non pharmacological treatments for patients
with Parkinson’s disease. Mov Disord. 2015;30:1504-20.
23. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Guía de Práctica Clínica para el
Manejo de Pacientes con Enfermedad de Parkinson. Guías de práctica clínica en el
SNS. Edita: Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud; 2014. NIPO: 680-14-162-9.
24. Herd CP, Tomlinson CL, Deane KH, et al. Comparison of speech and language therapy
techniques for speech problems in Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev.
2012;8:CD002814.
25. Herd CP, Tomlinson CL, Deane KH, et al. Speech and language therapy versus placebo
or no intervention for speech problems in Parkinson’s disease. Cochrane Database
Syst Rev. 2012;8:CD002812.
26. Kim YH, Oh BM, Jung IY, Lee JC, Lee GJ, Han TR. Spatiotemporal characteristics of
swallowing in Parkinson’s disease. Laryngoscope. 2015;125(2):389-95.
27. Suttrup I, Warnecke T. Dysphagia in Parkinson’s disease. Dysphagia. 2016;31(1):24-32.
28. Van Hooren MR, Baijens LW, Voskuilen S, Oosterloo M, Kremer B. Treatment effects
for dysphagia in Parkinson’s disease: a systematic review. Parkinsonism Relat Disord.
2014;20(8):800-7.
29. Manor Y, Mootanah R, Freud D, Giladi N, Cohen JT. Video-assisted swallowing therapy
for patients with Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19(2):207-11.
30. Baijens LW, Speyer R, Passos VL, et al. Surface electrical stimulation in dysphagic Par-
kinson patients: a randomized clinical trial. Laryngoscope. 2013;123(11):E38-44.
31. Martens H, Van Nuffelen G, Dekens T, et al. The effect of intensive speech rate
and intonation therapy on intelligibility in Parkinson’s disease. J Commun Disord.
2015;58:91-105.
- 218 -
URGENCIAS Y
HOSPITALIZACIÓN
COORDINADORES
11
Juan Carlos Martínez Castrillo y Francisco Vivancos Matellano
AUTORES
Iciar Avilés Olmos, Fátima Carrillo García,
Francisco Javier Carrillo Padilla, Antonio Koukoulis Fernández
y Mónica Kurtis Urra
11. Urgencias Y HOSPITALIZACIÓN
1. REVISIÓN DE LOS MOTIVOS DE CONSULTA MÁS FRECUENTES

DE PACIENTES CON ENFERMEDAD DE PARKINSON A LOS SERVICIOS
DE URGENCIAS. COMORBILIDAD
Frecuentación de los servicios de Urgencias
Las cinco principales causas de hospitalización de los pacientes con enfermedad

de Parkinson (EP) reflejadas en revisiones sistemáticas y en un estudio multicén-
trico internacional fueron la cirugía electiva, caídas/fracturas, infecciones, trastornos
psiquiátricos y neumonía aspirativa1,2. En general, una limitación destacable es la
existencia de pocos estudios sobre estos aspectos en los que se haya especificado
cuáles fueron los criterios diagnósticos de inclusión utilizados en relación con la EP3
y escasos los que analizan separadamente los sexos; otros se centran en pacientes
jóvenes con la EP, incluyen aspectos de impacto económico o carecen del grupo
control que permita diferenciar lo atribuible a la edad de lo propio de la EP.
En los estudios con pacientes con EP y controles se objetiva un patrón de mayor fre-
cuentación de los servicios de Urgencias, estimándose que el 16-45 % de estos enfer-
mos acuden al menos una vez al año3. También se observa un incremento de admisio-
nes hospitalarias, en un rango de frecuencia de hospitalización entre el 7 % y el 28 %
por año, entre 1,2 a 1,45 veces por encima de los controles. Por último, en la población
de EP de edad avanzada se aprecia una prolongación de días de estancia, que se estima
en torno a 2-14 días más de estancia, o unas 1,19-1,20 veces más que los controles3,4,
reseñándose que los pacientes con EP tienen casi el doble de probabilidades de per-
manecer en el hospital más de 3 meses (ratio 1,90; IC95 % 1,83, 1,97). Sin embargo,
otros estudios no han mostrado diferencias entre las estancias hospitalarias5,6 y dis-
crepan entre las tasas de mortalidad6. Las comorbilidades no agudas parecen contri-
buir a estas cifras, siendo las causas más comúnmente implicadas la patología de ojos
y oídos (89 %), psiquiátricas (68 %), musculoesqueléticas (64 %), gastrointestinales
bajas (62 %), respiratorias (60,5 %), gastrointestinales altas (59,2 %) y genitourinarias
(53,9 %). Respecto a la polifarmacia, hay una relación entre frecuentación de Urgencias
y pacientes con EP mayores de 65 años consumidores de más de cinco fármacos.
Este perfil de utilización de servicios sanitarios es multifactorial: se debe a factores

propios de la enfermedad, a la comorbilidad o a los efectos directos del tratamiento
antipsicótico y de la medicación dopaminérgica. Pero también por la falta de fami-
liaridad con la EP entre el personal sanitario de Urgencias y en las salas de hospita-
lización no neurológica, o por los problemas relacionados con la medicación, que
acontecen entre el 39 % y el 89,9 % de los pacientes con EP, fundamentalmente en
los 2 primeros días. En el área de Urgencias-Hospitalización se ha descrito tanto la
interrupción de la medicación (5 %) como cambios en la medicación parkinsoniana
(29 %), fallos en su administración (34 %) que suponen que los pacientes no lleguen
a recibir el 10 % de las dosis prescritas1, o un 3 % de autoadministración; carencia
- 221 -
de stock en farmacia; horarios de prescripción alterados (61-79 %) así como altas

tasas de prescripción (7-40 %) y administración (21,2-23 %) de medicamentos anti-
dopaminérgicos3,7, siendo el principal factor de riesgo para el deterioro de la función
motora y la causa de la prolongación de las estancias hospitalarias.
Durante la primera visita al servicio de Urgencias o la primera hospitalización entre

el 4,9 % y el 21 % de los pacientes con EP fueron diagnosticados como tales. Pero en
el 80 % de los casos el motivo de admisión al servicio de Urgencias no fue originado
por el cuadro motor/no motor primario sino por una comorbilidad no específica
de la enfermedad5, aunque la psicosis sí fue la principal razón para las repetidas
readmisiones1. En relación con el género, en ambos sexos eran más frecuentes las
infecciones, principalmente respiratorias, mientras que el traumatismo era significa-
tivamente mayor en varones5. En relación con la edad, en los pacientes menores de
40 años los motivos de admisión no diferían de los recogidos en los de edad avan-
zada, observándose también en este subgrupo que tanto la duración de la hospitali-
zación como el número de diagnósticos al alta fueron mayores que en los controles.
La mitad de los pacientes presentaron una complicación y un tercio más de una
durante su ingreso, principalmente confusión seguida de infecciones. En cuanto a
las especialidades más consultadas, fueron Cirugía (24 %), Medicina Interna (22 %),
Traumatología (15 %), Urología (13 %) y Cardiología (11 %)7.
Comorbilidad
Las comorbilidades agudas no específicas de la enfermedad representan el 80 % de

las causas de ingreso. Entre ellas destacan:
w I nfecciones pulmonares y genitourinarias. La neumonía representa entre el

6 % y el 13,5 % de las causas de admisión y es la principal causa de muerte
en pacientes con EP, tratándose generalmente, y salvo en pacientes institu-
cionalizados previamente, de una neumonía de la comunidad. Las infecciones
pulmonares se ven favorecidas por la alteración de los mecanismos de la tos y
por la enfermedad restrictiva pulmonar, condicionadas por la rigidez muscular,
la medicación y la progresión de la propia enfermedad. También la disfunción
orofaríngea y la laríngea incrementan el riesgo de neumonía aspirativa, que se
produce entre el 2,4 % y el 3,6 % de los pacientes con EP frente al 1,0 % de
los controles, aconsejándose para prevenirlas medidas activas de fisioterapia
pulmonar. Las infecciones genitourinarias originan entre el 9 % y el 33 % de las
causas de admisión y muy frecuentemente se acompañan de delirio. Si se aña-
den otros problemas urológicos como hiperreflexia del detrusor, presente en el
70-90 % de los pacientes, irritabilidad y obstrucción vesical, con prevalencia del
27-39 %, o prostatitis, originan hasta el 20% de las admisiones en hombres5.
Algunos pacientes perciben que los antibióticos pueden empeorar su movili-
dad, pero ningún antibiótico particular ha sido específicamente implicado.
- 222 -
wS
índrome confusional, delirio y encefalopatía. Se han descrito como motivo
para hospitalización la encefalopatía (7 %) y el delirio (5-7 %), aunque estas
cifras varían según la ubicación geográfica de los centros, ya que en un estudio
multinacional eran notificadas en el 6 % de los centros estadounidenses frente
al 38 % en otros países1. También la presencia de agitación, confusión e hiper-
termia fue observada en un 28 % durante la hospitalización, interpretándose
que era originada por la propia hospitalización, la infección intercurrente, los
cambios de tratamiento, los efectos de la anestesia o en el contexto de una
demencia preexistente.
wS
íncope e hipotensión. Representan el 4 % de las causas de admisión, mien-
tras que la hipotensión ortostática, que es muy común en la EP, se observa en
aproximadamente el 11 % durante la hospitalización.
wA
lteraciones gastrointestinales. Originan entre el 11 % y el 15% de las razones
de ingreso, destacando la oclusión intestinal (11 %) sobre otras causas como
disfagia (6 %), hemorragia digestiva alta (3 %), diarrea/vómitos (2 %) o estre-
ñimiento (2 %)4.
wU
rgencias cardiovasculares. Se han descrito como causa de ingreso en el 12 %
y son fundamentalmente por angina (6 %), insuficiencia cardiaca (6 %) e infarto
de miocardio (2 %), ictus/isquemia cerebral transitoria (2-3,6 %), arritmia car-
diaca (2 %) y trombosis venosa profunda (1 %)4.
wO
tras causas de ingreso. Se han descrito: neoplasias (4-7 %) -aunque signifi-
cativamente menores que en los grupos controles, especialmente en hombres-,
procedimientos quirúrgicos (11 %), sustitución protésica por artrosis (7 %) y
causas metabólicas o alteraciones de electrolíticos y de fluidos.
wC
omorbilidades relacionadas directamente con la EP. Solo representan entre
el 15 % y el 25 % de las causas de ingreso3, y no solo corresponden a las com-
plicaciones motoras, sino también a los síntomas psiquiátricos y sensoriales,
disfunción autonómica, trastornos del sueño y efectos secundarios de los fárma-
cos antiparkinsonianos. En general son debidas a complicaciones de las últimas
etapas de la EP o a los propios tratamientos. Durante la hospitalización, entre
una quinta parte y el 38 % de todos los pacientes experimentan deterioro de sín-
tomas motores de la EP, objetivándose un empeoramiento de la rigidez (12 %),
temblor (9 %), problemas de equilibrio (3 %), bradicinesia (3 %) y discinesias
(8 %), de tal forma que se ha descrito que al alta la función motora puede ser
peor hasta en el 28 % de los pacientes, con un incremento medio de más de
5 puntos en la UPDRS-III7 (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, Sección
III). Dos de las grandes causas de ingreso relacionadas directamente con la EP
son los trastornos neuropsiquiátricos y las caídas. De los trastornos neuropsi-
quiátricos cabe destacar que los cuadros psicóticos son el origen de ingreso en
el 8-23 % de los pacientes, aumentando hasta el 25 % en pacientes jóvenes6.
La depresión, con una prevalencia del 30 % al 40 % en la EP, o la ansiedad, del
40 %, pueden también requerir hospitalización. Todos los trastornos psíquicos
descritos contribuyen a los síntomas motores de la EP, a las complicaciones
- 223 -
motoras, a las dificultades de la marcha, a los episodios de congelación, a las

fluctuaciones on-off, al deterioro cognitivo y a la discapacidad. En cuanto a las
caídas, el 60,5 % (35-90 %) de pacientes incluidos en una revisión sistemática
reciente sufrían al menos una caída, siendo recurrentes en al menos un 39 %
(18-65 %). Las caídas representan en las distintas series entre el 12,6 % y el 14 %
de los motivos de consulta en Urgencias, mientras que la fractura de cadera es
motivo de ingreso (aproximadamente el 4,3 %) y se presenta con una frecuencia
cuatro veces superior a lo esperable, particularmente en el estadio III de la cla-
sificación de Hoehn y Yahr. El riesgo de caídas está aumentado en comparación
con los controles debido a la inestabilidad postural, festinación de la marcha,
freezing, debilidad de la musculatura de las piernas, alteración cognitiva e hipo-
tensión ortostática7. Mientras que en las mujeres con EP la fractura es la principal
causa de hospitalización, en los hombres, frente a controles, solo lo es el trauma
en general. Las dos principales complicaciones a las que se enfrentan además
estos pacientes durante la hospitalización son la neumonía y el delirio.
w L os pacientes con enfermedad de Parkinson tienen un mayor riesgo de ingresar
que los sujetos de su misma edad sin enfermedad, y de que este ingreso se
prolongue entre 2 y 14 días más que los controles. La mayoría de estos ingresos
son no programados, es decir, ocurren a través de Urgencias.
wD
ebe revisarse siempre la medicación independientemente del motivo de con-
sulta urgente (grado de recomendación C) y se aconseja, para mejorar los
resultados de la hospitalización, la valoración precoz por parte del neurólogo
wA
nte un paciente con enfermedad de Parkinson que acude a Urgencias por
empeoramiento de su estado motor o mental debe realizarse un cribado de pro-
cesos intercurrentes, especialmente de infecciones pulmonares o genitourinarias
wE
n vista de la variedad de complicaciones descritas, y pese a la escasez de estu-
dios publicados6, cada centro hospitalario debería disponer de una vía clínica de
manejo del paciente con enfermedad de Parkinson en Urgencias/Hospitalización
2. SÍNDROMES INDUCIDOS POR FÁRMACOS
La principal causa de parkinsonismo de rápida instauración es la exposición a fárma-

cos bloqueantes dopaminérgicos. La situación más extrema tras la exposición a los
mismos es el síndrome neuroléptico maligno (SNM), pero también han de tenerse
- 224 -
en cuenta otros síndromes importantes inducidos por fármacos como el síndrome

parkinsonismo-hiperpirexia, el síndrome discinesia-hiperpirexia, el síndrome seroto-
ninérgico y otras causas de parkinsonismo agudo8,9.
Síndrome neuroléptico maligno
El SNM es una complicación grave del tratamiento con neurolépticos que puede
surgir hasta en el 0,2 % de los pacientes que los toman, independientemente de la
dosis usada ya que se trata de un problema idiosincrásico10,11. Aunque la mayoría de
casos son provocados por neurolépticos también se ha descrito con el uso de otros
fármacos bloqueantes o deplecionadores dopaminérgicos.
Los factores de riesgo para su aparición son deshidratación, cansancio/agotamiento,

agitación, escalado de dosis abrupto, uso de formulaciones depot, sexo masculino,
pacientes jóvenes, uso concomitante de litio e inhibidores de la recaptación de sero-
tonina (ISRS), altas temperaturas, presencia de síndromes extrapiramidales y el haber
tenido previamente SNM. Puede prevenirse su aparición instaurando los tratamientos
antidopaminérgicos de forma paulatina, con incrementos de dosis escalonados.
Suele iniciarse en torno a la semana (3-10 días) de haber instaurado o incrementado

la dosis del fármaco causal, la clínica se desarrolla en horas, con un incremento en
la gravedad a lo largo de los 2-3 primeros días y permanece durante 1-2 semanas.
El cuadro clínico consiste en fiebre, rigidez, alteración del estado mental, disfunción
autonómica y otros trastornos del movimiento como temblor, distonía y mioclo-
nías. Además, se acompaña de alteraciones de laboratorio que incluyen leucocitosis,
aumento de creatina-cinasa (CK), alteración de las pruebas de función hepática y
renal y de la coagulación, acidosis metabólica y alteraciones electrolíticas; por otra
parte, los reactantes de fase aguda pueden estar disminuidos.
El cuadro clínico puede verse complicado, a veces de forma irreversible, con la pre-
sencia de fracaso renal debido a la rabdomiólisis, fallo respiratorio, neumonía por
aspiración, así como por otras complicaciones secundarias a la inmovilidad como
trombosis venosa profunda/tromboembolismo pulmonar o úlceras por presión.
Todo ello condiciona una situación de gravedad con una mortalidad que puede
llegar al 20-30 %.
Existen unos criterios diagnóstico mayores (fiebre, rigidez y aumento de CK) y unos
menores (taquicardia, presión arterial anómala, taquipnea, alteración del nivel de
consciencia, diaforesis y leucocitosis). La presencia de los tres criterios mayores,
o dos mayores y cuatro menores permite establecer con una alta probabilidad el
diagnóstico de SNM en el contexto clínico apropiado. El diagnóstico diferencial más
importante debe realizarse con el síndrome serotoninérgico, la hipertermia maligna
y la catatonía.
- 225 -
No existen ensayos clínicos prospectivos aleatorizados al respecto del tratamiento

del SNM. El tratamiento consiste en la supresión inmediata del agente causal, el
uso de medidas de soporte vital, fármacos dopaminérgicos y relajantes musculares,
así como el manejo de las complicaciones. Clásicamente se ha usado bromocrip-
tina (habitualmente 2,5 mg/8 horas, máximo 60 mg/día), si bien cualquier agente
dopaminérgico puede ser eficaz. Por otra parte el dantroleno (entre 2-3 mg/kg/8
horas hasta un máximo de 10 mg/kg/día), un relajante muscular inespecífico, puede
usarse para disminuir la rigidez muscular y minimizar la rabdomiólisis en los casos
más graves o que no respondan bien al agente dopaminérgico. Este tratamiento
debe mantenerse al menos 7-10 días, teniendo en cuenta la vida media del agente
causal, y debe esperarse al menos 2 semanas desde la resolución del cuadro para
reintroducir, siempre de forma lenta, el tratamiento neuroléptico10,11.
Síndrome parkinsonismo-hiperpirexia
Se trata de un síndrome prácticamente indistinguible del SNM salvo por que ocu-
rre en pacientes ya diagnosticados de parkinsonismo. Tiene lugar cuando a estos
pacientes se les retira o reduce de forma abrupta la medicación dopaminérgica.
Clásicamente ocurría cuando se realizaban vacaciones de levodopa, y si bien actual-
mente esta situación ya no se da, sí se puede observar este síndrome en el con-
texto de cambios terapéuticos “agresivos” en relación con cirugía de estimulación
cerebral profunda (ECP) en pacientes con EP, en caso de falta de cumplimiento
terapéutico o en relación con ingresos hospitalarios por otras patologías cuando
no se respeta la pauta dopaminérgica previa. Igualmente se han comunicado casos
tras disfunción de estimuladores cerebrales profundos. Es posible que el SNM, el
parkinsonismo-hiperpirexia y la crisis acinética y la acinesia aguda sean el espectro
de un mismo síndrome12.
Puede verse precipitado por la presencia de factores como deshidratación, infec-

ciones y alteraciones metabólicas. Cursa con hipertermia, disautonomía, alteración
del nivel de consciencia, rigidez intensa y aumento de CK, y puede complicarse con
los mismos procesos que el SNM (trombosis venosa, tromboembolismo pulmonar,
neumonía por aspiración, fallo renal).
El tratamiento consiste en medidas de soporte junto con la restitución del tratamiento

dopaminérgico. Puede usarse dantroleno en caso necesario. En un pequeño ensayo
aleatorizado encontraron que el uso de dosis altas de metilprednisolona intravenosa
era eficaz como tratamiento complementario para reducir el tiempo de recuperación8.
Síndrome discinesia-hiperpirexia
Se caracteriza por la aparición de discinesias graves que llevan al agotamiento mus-

cular, rabdomiólisis, hipertermia y confusión mental en pacientes parkinsonianos8,9.
- 226 -
Comparte ciertas características con el síndrome parkinsonismo-hiperpirexia, salvo

que predominan las discinesias frente a la rigidez y el tratamiento consiste en la
reducción cautelosa de fármacos dopaminérgicos en vez del aumento necesario en
el síndrome parkinsonismo-hiperpirexia.
Síndrome serotoninérgico
Se trata de un síndrome ocasionado por un incremento rápido en la actividad bio-

lógica de la serotonina, usualmente causado por cualquier fármaco que incremente
la transmisión serotoninérgica. Actualmente aparece en pacientes que toman dos o
más fármacos con esta acción (Tabla I), habitualmente a dosis terapéuticas. El sín-
drome serotoninérgico se debe a una toxicidad farmacológica, no es un fenómeno
idiosincrásico11,13.
Muchas de sus manifestaciones clínicas se solapan con las del SNM; sin embargo, el
síndrome serotoninérgico presenta como características clínicas diferenciales mioclo-
nías, hiperreflexia, crisis y alteraciones del estado de ánimo en forma de inquietud o
ánimo exaltado. El inicio del cuadro suele ser agudo, tras la introducción o aumento
del agente causal, aunque a veces hay casos de curso insidioso o recurrentes, con
aparición de cambios sutiles en el rendimiento cognitivo, trastornos de conducta y
temblor que duran de días a semanas antes de la aparición del cuadro florido.
Diferenciar entre síndrome serotoninérgico y SNM puede resultar dificultoso: aun-

que a priori los agentes causales son diferentes, en la práctica clínica los pacientes
con frecuencia pueden estar en tratamiento con ambas familias de fármacos. Los
hallazgos clínicos más importantes para realizar esta diferenciación son la hiperre-
flexia, frecuentemente en forma de clonos de predominio en miembros inferiores,
el clono ocular y el temblor en el síndrome serotoninérgico, mientras que en el SNM
el hallazgo es la presencia de un síndrome bradicinético-rígido con hiporreflexia11,13.
El tratamiento consiste en la supresión del agente causal, medidas de soporte y, en

casos graves, ciproheptadina. La ciproheptadina es un antihistamínico y un antago-
nista de la serotonina que debe pautarse en dosis divididas hasta un máximo de
Tabla I. Sustancias relacionadas con el síndrome serotoninérgico
• Inhibidores de la monoaminooxidasa • Buspirona

• Inhibidores selectivos de la recaptación • Opiáceos (excepto morfina)
de serotonina • Litio
• Inhibidores de la recaptación de serotonina- • Triptanes
noradrenalina • Éxtasis
• Antidepresivos tricíclicos • Anfetaminas
• L-triptófano • Cocaína
- 227 -
32 mg/día. Por otra parte, es necesario tratar algunas manifestaciones clínicas y com-
plicaciones (crisis, arritmias, coagulopatía, hipertermia, etc.). El pronóstico puede ir
desde una resolución rápida y completa hasta ser potencialmente fatal (rango de
mortalidad entre el 2,4 % y el 12 %)11,13.
Parkinsonismo agudo
La aparición de forma aguda o subaguda de un cuadro parkinsoniano entraña un

amplio diagnóstico diferencial (Tabla II)8,9. Cuando este se desarrolla en cuestión
de días o incluso semanas siempre debe considerarse la posibilidad de una causa
secundaria, entre las que merece especial atención la lista de fármacos.
El empeoramiento agudo de los síntomas motores en la EP no relacionado con la

progresión de la enfermedad habitualmente tiene lugar por una enfermedad inter-
currente, típicamente una infección del tracto urinario o respiratorio, o por alteracio-
nes metabólicas o neurológicas añadidas.
El tratamiento debe ir encaminado a la causa responsable. En todo caso los agen-

tes dopaminérgicos son de elección, y en caso de alteración de la deglución se
usarán vías alternativas a la oral como la transdérmica (rotigotina) o subcutánea
(apomorfina)8,9.
Tabla II. Causas de parkinsonismo agudo
• Lesiones estructurales • Cianuro

• Ictus • Metanol
• Hematoma subdural • Infecciones/postinfeccioso/inflamatorio
• Hidrocefalia • Encefalitis vírica
• Tumores • Virus de la inmunodeficiencia humana
• Inducido por fármacos • Enfermedad de Whipple
• Neurolépticos • Autoinmune
• Antiepilépticos • Metabólico
• Antidepresivos • Mielinólisis central pontina
• Agentes quimioterápicos • Uremia diabética
• Amiodarona • Encefalopatía hepática
• Tóxicos • Hereditario
• MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6- • Enfermedad de Wilson
tetrahidropiridina) • Distonía-parkinsonismo de inicio rápido
• Monóxido de carbono • Psiquiátrico
• Disulfito de carbono • Catatonía
• Manganeso • Psicógeno
- 228 -
3. URGENCIAS RELACIONADAS CON LA ESTIMULACIÓN CEREBRAL

PROFUNDA EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Urgencias relacionadas con el procedimiento quirúrgico
wH
emorragia (intraventricular, subdural, epidural, subaracnoidea, intrace-
rebral). La frecuencia es del 0,6-3,3 %. Se deben al daño de vasos sanguíneos
por el microrregistro (MER) y/o pasos del macrorregistro14. El diagnóstico se
realiza mediante TC craneal. En cuanto al tratamiento, requiere el ingreso en la
Unidad de Cuidados Intensivos y medidas conservadoras de soporte vital en la
mayoría de los casos.
w I nfarto venoso. Debido al daño de venas corticales en el contexto de edema y
hemorragia que condiciona estasis venosa e hipertensión.
wT ormenta discinética. Ocurre sobre todo en pacientes con graves discinesias
en el periodo preoperatorio. Se debe al MER, la localización de la cánula y/o la
localización del electrodo en la porción sensitivomotora del núcleo subtalámico
(NST). Su aparición indica buen pronóstico. Solo en casos muy extremos con
presencia de discinesias y rabdomiólisis puede requerir sedación con propofol
intravenoso.
wA lteración comportamental y trastornos cognitivos en el postoperatorio
precoz. La incidencia de confusión es del 5 %. Estas urgencias están relaciona-
das sobre todo con la cirugía del NST, el tratamiento con anticolinérgicos (para
la EP o la incontinencia urinaria) y la edad. Se debe siempre hacer un cribado
de las posibles causas tratables (infección del tracto urinario, hemorragia, fár-
macos). La alteración cursa con alucinaciones y delirios. Se debe manejar como
una emergencia, con cribado de las posibles causas orgánicas (TC craneal, bio-
química completa) y el tratamiento será el de la causa responsable y/o neuro-
lépticos atípicos (quetiapina/olanzapina)14,15.
w I ntento de suicidio. No queda del todo claro si la ECP aumenta el riesgo de
suicidio o este es equivalente al que presentan los pacientes con EP. Se ha visto
asociado a la existencia de intentos de suicidio previos, presencia de trastor-
nos del control de impulsos, disregulación dopaminérgica, depresión y apatía
postoperatorias y pacientes solteros. Por tanto, es muy importante la evaluación
neuropsicológica y psiquiátrica preoperatoria. Los pacientes deben ser ingre-
sados para recibir un abordaje multidisciplinar (terapia cognitivo-conductual,
terapia psicológica, ajuste del estimulador y tratamiento médico)14.
w I nfarto agudo de miocardio. Es importante la revisión preoperatoria de la
comorbilidad médica. Los pacientes en tratamiento con antidepresivos tricícli-
cos tienen mayor riesgo con la anestesia general. La incidencia de angina y
arritmias tras la ECP es del 0,3 %.
wE mbolismo aéreo. Su incidencia es del 3 %. Se debe a la entrada de aire al sis-
tema venoso; por ello deben cubrirse con cera los bordes del trépano e irrigarse
bien el campo quirúrgico durante todo el procedimiento.
- 229 -
Urgencias relacionadas con el hardware
w Infección. La incidencia de infección y erosión es del 0,15-2 %. El tratamiento

requiere la retirada urgente del sistema y el cultivo del aspirado del bolsillo del
generador de impulsos implantado. Es muy importante la prevención prequirúrgica
y posquirúrgica con tratamiento antibiótico. También se puede realizar instilación
local con tratamiento antibiótico antiestafilococo (neomicina o polimixina) sobre la
herida quirúrgica. Según la afectación se valorará el tratamiento conservador frente a
la retirada del hardware, y dependiendo de si el electrodo está afectado o no se pro-
cederá a la retirada parcial (solo el generador) o total (generador, extensión y elec-
trodo). Habrá que esperar 6-8 semanas como mínimo para valorar el reimplante15-17.
wM
alfuncionamiento. La pérdida repentina de funcionamiento puede ser debida
a fractura de electrodo, rotura de la extensión, fallo del generador o manipu-
lación del generador por parte del paciente. Se debe hacer una medición de
impedancias y examinar el sistema mediante imagen, y de no encontrar solu-
ción de continuidad se han de medir impedancias en el quirófano.
wM
igración del electrodo. Se debe al malfuncionamiento de los dispositivos de
anclaje, al crecimiento del cráneo o a movimientos vigorosos cefálicos. Ante la
sospecha de migración del electrodo se ha de realizar una prueba de imagen,
probar a cambiar los contactos activos y revisión quirúrgica si precisa. Se debe
tener cuidado con la posibilidad de extensión de la corriente a áreas vecinas y
los consiguientes posibles efectos secundarios, que en algunos casos pueden
mejorar con el ajuste de la programación de modo temporal.
wM
ala localización del electrodo. Se debe al fallo del sistema que asegura el
electrodo, el desplazamiento cerebral intraoperatorio (por pérdida de líquido
cefalorraquídeo) o error en la planificación. Ante una baja relación efecto tera
péutico/efectos adversos se ha de realizar prueba de imagen postoperatoria
para verificar la localización del electrodo.
Urgencias relacionadas con la estimulación
wS
íntomas motores. Pueden aparecer discinesias, corea, balismo, trastorno de
la marcha, disartria e hipofonía. La mayoría mejoran con estrategias de repro-
gramación.
wS
íntomas no motores. Incluyen parestesias, alteración del comportamiento,
problemas cognitivos, síntomas pseudobulbares, depresión y manía. Se deben
a la irradiación de corriente a áreas asociativas y límbicas. Requieren estrategias
de reprogramación y/o ajustes de medicación. En casos graves (sobre todo
ante depresión y manía) pueden requerir ingreso hospitalario con verificación
de la localización del electrodo, reprogramación y/o ajuste de la medicación.
Siempre se debe adoptar un abordaje multidisciplinar.
wA
pagado accidental del sistema. Puede ocurrir en presencia de determinados
detonantes ambientales (congelador magnético, cajas fuertes muy potentes).
- 230 -
Con el propio controlador del paciente se puede revisar la condición de esti-

mulación y revertir a modo on. Se deben evitar campos magnéticos potentes.
wR
ebote de sintomatología preoperatoria. Puede ocurrir al finalizar la batería
del generador. La posibilidad de que ocurra rebote es mayor cuanto más bene-
ficiosa haya sido la terapia. Se puede producir rebote de síntomas motores y no
motores. Son muy importantes las revisiones periódicas del generador así como
el recambio de este previo a su completa finalización.
Otras urgencias: tormenta distónica
Se suele desencadenar por infecciones, traumatismos o intervenciones quirúrgicas.

La primera medida es el tratamiento oral (pimozida, risperidona, olanzapina, halo-
peridol, tetrabenacina, trihexifenidilo). De no ser eficaz se debe pasar a formulación
intravenosa, intratecal y sedación (midazolam, propofol).
El paciente ha de ser ingresado en la Unidad de Cuidados Intensivos para vigilar el

compromiso respiratorio, la hipertermia, la deshidratación, la rabdomiólisis y la insu-
ficiencia renal. De no conseguir mejoría sintomática con las medidas anteriores, se
ha de considerar la cirugía mediante ECP del globo pálido interno tras la persistencia
de los síntomas durante semanas/meses18.
4. URGENCIAS RELACIONADAS CON LA PERFUSIÓN INTESTINAL DE

LEVODOPA Y CON LA PERFUSIÓN SUBCUTÁNEA DE APOMORFINA
Urgencias relacionadas con la perfusión intestinal de levodopa
El porcentaje de complicaciones por el tratamiento con perfusión intestinal de levo-

dopa es alto en las distintas series19-21, aunque la mayoría de complicaciones son
leves y tienen una incidencia especialmente alta la primera semana tras el inicio del
tratamiento. Además, la mayoría de las complicaciones y las más graves están rela-
cionadas fundamentalmente con el procedimiento endoscópico.
Urgencias relacionadas con el procedimiento quirúrgico
El tratamiento de forma permanente con perfusión intestinal de levodopa conlleva

la realización de gastrostomía endoscópica percutánea para la colocación de una
sonda interna a nivel duodonal y una sonda externa que conecte con la bomba de
perfusión. Dicho procedimiento es el que ocasiona las complicaciones y por tanto
los motivos de consulta a Urgencias más graves relacionados con este tipo de tera-
pia. Entre ellos cabe destacar el neumoperitoneo, la peritonitis y las neumonías
aspirativas20,21, aunque en general se suelen solventar con medidas conservadoras y
antibioterapia y rara vez suelen conllevar la retirada del dispositivo.
- 231 -
Otras complicaciones dentro de este grupo más banales y que no suelen ser motivo
frecuente de consulta en Urgencias son el dolor abdominal, dolor orofaríngeo, estre-
ñimiento, flatulencia y enrojecimiento a nivel del estoma. Aunque tienen una alta
incidencia en las distintas series20,21, suelen ser leves y autolimitadas.
Urgencias relacionadas con el sistema de perfusión
Los motivos de urgencias vinculados al propio sistema de perfusión suelen incluir

la obstrucción de la sonda interna, la migración de la misma especialmente hacia
el estómago, la rotura de las conexiones o de la propia sonda interna y el fallo en
la bomba de perfusión. Si alguna de estas complicaciones sucede es aconsejable
parar la bomba de perfusión y reintroducir tratamiento dopaminérgico oral a la
espera de poder resolverse20,21.
Uno de los motivos más frecuentes de consulta urgente en pacientes con perfusión
intestinal de levodopa lo constituyen las infecciones periestomales, las cuales suelen
ser locales y leves y rara vez provocan celulitis extensa o abscesos a nivel de la pared
abdominal22. Ante la sospecha de infección periestomal debe tratarse de entrada con
antibioterapia empírica, realizándose cultivo y antibiograma del exudado simultá-
neamente para conocer el germen patógeno responsable y la adecuada sensibilidad
del mismo a los distintos antibióticos. De esta manera se garantiza la resolución de
la infección o se modifica la pauta antibiótica de inicio si fuera necesario. Dado que
esta terapia conlleva de forma permanente la colocación de una sonda externa, no
es infrecuente la colonización e infección del sistema por pseudomonas22. Para la
prevención de infecciones periestomales es fundamental la adecuada higiene y lim-
pieza de la piel y del estoma.
También los granulomas a nivel del estoma suponen un motivo de consulta en Urgen-
cias22 dado que suelen sangrar espontáneamente o con el roce, y esto constituye un
motivo de alarma para los pacientes. No obstante, los granulomas a nivel del estoma
no suponen una urgencia en sí misma y deben tratarse con la aplicación de nitrato de
plata una vez al día hasta su resolución. Es frecuente la recidiva.
Urgencias relacionadas con la medicación dopaminérgica
Este grupo de urgencias son las propias de cualquier paciente con EP que se encuen-
tre en tratamiento con levodopa. Aunque la forma de administración de la levodopa
a través de la perfusión intestinal continua a modo de gel aumenta claramente la
biodisponibilidad del fármaco, la incidencia de este tipo de complicaciones es similar
a la observada en pacientes que se encuentran en tratamiento con levodopa oral19.
Dentro de los motivos de consulta a Urgencias en este grupo cabe destacar las
siguientes: discinesias, psicosis, alucinaciones e hipotensión ortostática19. Este tipo
- 232 -
de complicaciones suelen conllevar el ajuste individualizado del tratamiento dopa-

minérgico. Se han documentado casos esporádicos de polineuropatía aguda en
pacientes en tratamiento con perfusión intestinal de levodopa, aunque se desco-
noce el posible papel del tratamiento en la fisiopatología del cuadro clínico22.
Urgencias relacionadas con la perfusión subcutánea de apomorfina
Los motivos de consulta a Urgencias en pacientes con EP en tratamiento con perfu-

sión subcutánea de apomorfina están relacionados especialmente con los efectos
secundarios que pueda ocasionar el fármaco en sí mismo y no con la vía de admi-
nistración23. Dentro de estos se incluirían los siguientes:
wH
ipotensión, que suele ser leve y rara vez constituye motivo de consulta a
Urgencias. Suele ser manejada con medidas no farmacológicas tales como
aumento en la ingesta de sal y líquidos, medias compresivas, etc.
wL
os síntomas neuropsiquiátricos como psicosis, alucinaciones, o confusión sue-
len ser leves e infrecuentes, pero hasta en un 10 % de los casos pueden ser
graves y por tanto constituir motivo de consulta a Urgencias23. Otros síntomas
neuropsiquiátricos como el trastorno del control de impulsos, el punding o el
síndrome de disregulación dopaminérgica pueden ocurrir como con cualquier
otro agonista dopaminérgico.
wL
as náuseas intensas que constituyan un motivo de consulta a Urgencias son
infrecuentes y puede controlarse con domperidona o trimetobenzamida previa-
mente al inicio del tratamiento con perfusión subcutánea de apomorfina.
wL
a anemia hemolítica constituye un proceso potencialmente grave e idiosincrá-
tico en pacientes en tratamiento con apomorfina. Aunque su incidencia es baja,
menor al 1 %, es preciso conocerlo por su gravedad23.
wE
l síndrome eosinofílico es también una complicación muy infrecuente y rara
vez suele ocasionar manifestaciones graves como daño hepático o cardiaco. Su
aparición conlleva la retirada del tratamiento con apomorfina23.
Dentro de las complicaciones propias de la vía de administración de la apomor-

fina se encuentra la aparición de nódulos subcutáneos en los puntos de perfusión.
Esta complicación no suele constituir un motivo de consulta a Urgencias a pesar de
tener alta incidencia en pacientes en tratamiento con perfusión de apomorfina. Su
manejo y resolución representan la clave para poder mantener el tratamiento a largo
plazo. Es fundamental prevenir su aparición con medidas conservadoras tales como
rotación en el punto de perfusión, adecuada higiene de la piel, uso de parches de
silicona, agujas de Teflon®, etc. Una vez que aparecen los nódulos, la aplicación de
ultrasonidos constituye el único tratamiento efectivo23.
- 233 -
5. MANEJO PERIOPERATORIO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Se debe destacar en primer lugar que los pacientes con EP deben ser sometidos
a cirugía si está indicada. Esta aseveración se da por sentada en casos de cirugía
urgente, pero también debe ser evidente en las cirugías electivas. Sin embargo, es
frecuente que en diferentes ámbitos quirúrgicos se rechace a los candidatos con EP
porque pese más el temor a las posibles complicaciones que la obtención de bene-
ficio del paciente. Es innegable que la EP es compleja y su abordaje perioperatorio
debe tener en cuenta todos sus síntomas, motores y no motores, así como las posi-
bles interacciones farmacológicas. Con una planificación adecuada y un abordaje
multidisciplinar (equipos de Cirugía, Neurología, Enfermería, Nutrición y Fisioterapia)
se pueden anticipar las complicaciones, prevenir la morbimortalidad nosocomial,
disminuir los tiempos de ingreso y mejorar la tasa de éxito quirúrgico. El objetivo de
este apartado es dar unas pautas claras para el manejo del paciente con EP antes,
durante y después de la cirugía.
Manejo preoperatorio
wS
i el paciente estuviera tomando un inhibidor de la monoaminooxidasa B
(IMAO-B) como selegilina, rasagilina o safinamida, este se debe suspender
2-3 semanas antes de la intervención por su posible interacción con algunos
opioides24.
wS
i el paciente está tomando un anticolinérgico (trihexifenidilo) también se debe
suspender por su posible interacción con otros fármacos y precipitación de un
síndrome confusional24.
wS
i el paciente presenta sialorrea, se puede infiltrar con toxina botulínica en las
glándulas parótidas para disminuir la salivación y así reducir el riesgo de bron-
coaspiración perioperatoria25.
wD
esde el momento del ingreso se debe continuar con la medicación habi-
tual (salvo el IMAO suspendido) según el régimen que el paciente tomaba en
casa. Esta directriz, aparentemente tan sencilla, es muy difícil de cumplir en
el ambiente hospitalario. En los estudios de manejo prequirúrgico los errores
de tratamiento reportados oscilan entre el 30 % y el 71 %26. Los errores más
frecuentes son de prescripción (por ejemplo, cambio de horario), el retraso de
las tomas e incluso la omisión de alguna. Se debe concienciar a todo el equipo
médico y de enfermería de la importancia del seguimiento estricto del trata-
miento pautado, respetando su horario, ya que se ha demostrado que los erro-
res de tratamiento prolongan de forma significativa la estancia hospitalaria26.
Por tanto, la recomendación es realizar todas las tomas de medicación, hasta
las 6 horas habituales de ayunas antes de la cirugía. Si el paciente está en tra-
tamiento con levodopa (vida media de 1,5 horas), dependiendo de la gravedad
de su enfermedad se pueden administrar 100-250 mg de levodopa (con una
cucharada de agua o gelatina) con la premedicación 1 hora antes de la cirugía.
- 234 -
wS
i el paciente tiene una enfermedad muy avanzada y requiere tomas de levo-
dopa frecuentes o va a estar a dieta absoluta durante más de 12-24 horas, se
deben considerar tratamientos alternativos a la vía oral. No solo porque el cese
abrupto del tratamiento antiparkinsoniano durante más de 24 horas puede ser
potencialmente mortal ya que se puede desencadenar un síndrome de parkin-
sonismo-hiperpirexia, como se ha descrito previamente (sus síntomas princi-
pales son fiebre, disautonomía, alteración del nivel de consciencia o confusión,
acinesia, rigidez y elevación de CK), sino para permitir la mejor movilidad y
comodidad del paciente. Si el paciente tiene una enfermedad leve-moderada,
la mejor opción es la rotigotina, un agonista dopaminérgico que tiene un for-
mato de parche transdérmico de 24 horas de duración. Se debe calcular la dosis
que precisa el paciente según las equivalencias conocidas27. Se debe vigilar la
aparición de efectos secundarios frecuentes como el eccema cutáneo en la
región del parche, náuseas y somnolencia.
wS
i el paciente tiene una enfermedad más avanzada, requiere altas dosis de levo-
dopa (más de 1.000 mg) o va a precisar dieta absoluta de forma prolongada,
se puede considerar un tratamiento alternativo con apomorfina en infusión
continua. Este agonista dopaminérgico tienen un perfil de actividad similar a
la levodopa (actúa sobre los receptores D1/D2) y puede pautarse en forma de
perfusión subcutánea calculando las dosis equivalentes27. Este cambio se debe
prever con tiempo ya que la apomorfina puede causar náuseas y vómitos que
son evitables con premedicación (domperidona a dosis de 10 mg en desayuno,
comida y cena desde 3 días antes). Se debe hacer el cambio de la medicación
oral a la perfusión subcutánea la semana previa a la cirugía para optimizar el
control de los síntomas y vigilar la posible aparición de hipotensión, somnolen-
cia o ataques de sueño.
Manejo intraoperatorio24,25
wE
l propofol es el fármaco de elección. Puede mejorar el parkinsonismo, pero
también inducir discinesias.
wS
e debe evitar la ketamina porque puede provocar una respuesta simpática
exagerada. Se debe evitar el tiopental porque puede reducir la liberación de
dopamina a nivel estriatal.
wS
e debe evitar el halotano porque puede interaccionar con la levodopa y
aumentar la sensibilidad cardiaca a las catecolaminas.
wL
os relajantes musculares no despolarizantes son seguros y el rocunorio es de
elección.
wS
e deben evitar fármacos con efectos serotoninérgicos en pacientes que toman
IMAO (si no se han podido suspender en las semanas previas), ya que la inte-
racción puede producir agitación, rigidez, diaforesis, hiperpirexia e incluso un
síndrome serotoninérgico y la muerte. Algunos opioides con actividad inhibito-
ria sobre la recaptación de serotonina son la meperidina y en menor medida el
- 235 -
tramadol, la metadona, el dextrometorfano y el propoxifeno. Los opioides más

seguros son la morfina a dosis bajas, la codeína, la oxicodona y la buprenorfina.
A su vez, los IMAO inhiben el metabolismo hepático de los narcóticos, por lo
cual se debe ajustar la dosis.
wE
n el manejo del dolor, los opioides, y en particular el fentanilo, pueden empeo-
rar la rigidez. Si el origen del dolor es la rigidez parkinsoniana el mejor trata-
miento será el propio de la enfermedad.
wL
os neurolépticos como las fenotiacinas, butirofenonas y la metoclopramida
pueden empeorar la EP y por tanto no deben emplearse nunca en estos
pacientes.
wL
a indicación de intubación es más frecuente en pacientes con EP que en la
población de edad similar porque la disfagia y la bradicinesia de la musculatura
respiratoria les hace especialmente vulnerables a sufrir neumonías por bron-
coaspiración.
wS
i el paciente fuera portador de un neuroestimulador, es recomendable apagar
el estimulador durante el procedimiento quirúrgico porque puede interferir con
el bisturí eléctrico. Si se debe electrocauterizar se recomienda la cauterización
bipolar.
Manejo postoperatorio
wL
a mayoría de las complicaciones perioperatorias de los pacientes con EP ocu-
rren durante el postoperatorio. Por su enfermedad basal estos pacientes tienen
mayor riesgo de presentar alteraciones motoras, disautonómicas y cognitivas.
Los problemas posquirúrgicos más frecuentes son las infecciones (del tracto
urinario, de la herida quirúrgica o pulmonares), el síndrome confusional, la
hipotensión, las caídas y el mal control de la EP. Se deben anticipar estas com-
plicaciones y considerar aspectos particulares del enfermo parkinsoniano para
su mejor manejo (Tabla III)25.
wC
omo se ha señalado con anterioridad, es prioritario que el paciente reciba su
medicación antiparkinsoniana lo antes posible tras la cirugía. Para ello se debe
evaluar periódicamente su nivel de consciencia y su capacidad de ingesta oral.
Si la vía oral no es posible en las primeras horas del postoperatorio, se debe
valorar el poner una sonda nasogástrica para medicación o administrar la medi-
cación antiparkinsoniana por vía transdérmica o subcutánea.
wS
e debe comenzar la fisioterapia respiratoria de forma precoz para evitar infec-
ciones respiratorias, la inmovilidad, las contracturas, las trombosis y el estreñi-
miento.
wE
l síndrome confusional es frecuente, incluso en pacientes sin deterioro cog-
nitivo previo, y puede ocurrir de forma diferida tras 36 horas de la cirugía en
hasta un 70 % de los pacientes26. Generalmente se trata de un cuadro de alte-
ración del ritmo sueño-vigilia, acompañado de alucinaciones o delirio y agita-
ción. Como en todo paciente, se debe hacer un estudio para detectar la posi-
- 236 -
Tabla III. Riesgos y complicaciones en el manejo postoperatorio
Riesgos Complicaciones Consideraciones

Problemas Bradicinesia/ Contracturas (dolor) Reiniciar tratamiento
motores rigidez Neumonía y seguir horario de
de la EP Úlceras de decúbito forma ESTRICTA (SNG, vía
Trombosis venosa profunda transdérmica o subcutánea)
Embolia pulmonar Fisioterapia respiratoria y física
Síndrome confusional precoz
Colchón antiescaras
Cambios posturales
Discinesias Movimientos involuntarios Valorar anestesia total
en cirugías con anestesia Ajustar tratamiento
local o parcial antiparkinsoniano
Problemas Gástricos: Neumonía aspirativa Cama a 45 grados
no motores disfagia, Estreñimiento Dieta triturada
de la EP sialorrea, Íleo paralítico Líquidos con espesantes
enlentecimiento Malabsorción de Laxantes
del tránsito medicación oral Enemas de limpieza
Malnutrición
Urinarios: Infección del tracto urinario Retirar sonda vesical lo antes
retención, posible
incontinencia Urocultivo
Deterioro Síndrome confusional Estudio etiológico
cognitivo Caídas Medidas físicas (luz, barras,
acompañante)
Evitar neurolépticos (solo
quetiapina o clozapina)
Limitar el uso de BZD
Fluctuaciones de Hipotensión ortóstatica Suspender IMAO antes de cirugía
tensión arterial Hipertensión Control de tensión arterial
Asegurar hidratación
Problemas Dolor Inmovilidad/rigidez Tratamiento adecuado
derivados Insomnio Fisioterapia
de la Síndrome confusional Evitar interacción de IMAO con
cirugía algunos opioides
Náuseas Vómitos y broncoaspiración Evitar neurolépticos
Negativa a toma de Domperidona u ondansetrón
medicación o alimento en
pacientes con demencia
Empeoramiento de
parkinsonismo con
antieméticos habituales
Infecciones Interacción de antibióticos Ajustar tratamiento
con medicación antiparkinsoniano
antiparkinsoniana
BZD: benzodiacepinas; EP: enfermedad de Parkinson; IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa;

SNG: sonda nasogástrica.
- 237 -
ble causa (alteraciones metabólicas, infecciones intercurrentes o interacciones

medicamentosas). En su manejo son importantes las medidas no farmacoló-
gicas (entrada de luz natural, reloj visible, acompañamiento de familiares) y se
deben evitar los neurolépticos típicos (haloperidol) y la mayoría de los atípicos
(risperidona, olanzapina, aripriprazol, ziprasidona). El uso de estos fármacos
empeora el pronóstico de estos pacientes26. En la práctica general el neurolép-
tico más utilizado es la quetiapina porque tiene poco efecto sobre el receptor
D2 y por tanto no agrava el parkinsonismo y no precisa monitorización. Sin
embargo, si pese a dosis altas (200 mg) no se controla el cuadro confusional,
se debe recurrir a la clozapina ya que es el único fármaco que verdaderamente
ha demostrado eficacia en el control de los síntomas psicóticos28. La agranulo-
citosis como posible efecto secundario es muy poco frecuente (0,38 %) y en el
contexto hospitalario la realización de hemogramas seriados es relativamente
sencilla. En el uso de ambos fármacos se deben tener en cuenta sus posibles
efectos secundarios, fundamentalmente la hipotensión y la somnolencia. Se
pueden utilizar benzodiacepinas para el insomnio a dosis bajas teniendo en
cuenta la posibilidad de depresión respiratoria secundaria.
Conclusiones
wE
n el manejo perioperatorio de la enfermedad de Parkinson, anticiparse a las
complicaciones previene la morbimortalidad nosocomial y disminuye los tiempos
de ingreso.
w L as complicaciones más frecuentes aparecen en el postoperatorio e incluyen las
infecciones, el síndrome confusional, la hipotensión, las caídas y el mal control de
la enfermedad de Parkinson.
wE s prioritario cumplir el tratamiento antiparkinsoniano del paciente de forma
estricta y evitar los neurolépticos con efecto antiparkinsoniano como el haloperi-
dol o la metoclopromida. Los errores de pautas, omisiones de medicación o uso
de fármacos parkinsonizantes agravan el pronóstico del paciente.
wP ara el control del síndrome confusional los fármacos de elección son la que-
tiapina o la clozapina y para el control de náuseas y vómitos se puede utilizar
domperidona por vía oral u ondansetrón intravenoso.
Niveles de evidencia
El nivel de evidencia encontrado es bajo. No hay estudios controlados con un
número adecuado de pacientes. El mejor nivel de evidencia es III y IV.
- 238 -
Bibliografía
1. Chou KL, Zamudio J, Schmidt P, et al. Hospitalization in Parkinson disease: a survey of
National Parkinson Foundation Centers. Parkinsonism Relat Disord. 2011;17:440-5.
2. Skelly R, Brown L, Fakis A, Walker R. Hospitalization in Parkinson’s disease: A survey
of UK neurologist, geriatricians and Parkinson’s disease nurse specialists. Park Relat
Disord. 2015;21:277-81.
3. Oliver HH, Gerlach OH, Winogrodzka A, Weber WE. Clinical problems in the hospitali-
zed Parkinson’s disease patient: systematic review. Mov Disord. 2011;26:197-208.
4. Woodford H, Walker R. Emergency hospital admissions in idiopathic Parkinson’s disea-
se. Mov Disord. 2005;20:1104-8.
5. Braga M, Pederzoli M, Antonini A, et al. Reasons for hospitalization in Parkinson’s di-
sease: a case-control study. Parkinsonism Relat Disord. 2014;20:488-92.
6. Aminoff MJ, Christine CW, Friedman JH, et al. Management of the hospitalized patient
with Parkinson’s disease: Current state of the field and need for guidelines. Parkinso-
nism Relat Disord 2011;17:139-45.
7. Gerlach OH, Broen MP, van Domburg PH, et al. Deterioration of Parkinson’s disease
during hospitalization: survey of 684 patients. BMC Neurol. 2012;12:13.
8. Robottom BJ, Weiner WJ, Factor SA. Movement disorders emergencies. Part 1: Hypo-
kinetic disorders. Arch Neurol. 2011;68:567-72.
9. Munhoz RP, Scorr LM, Factor SA. Movement disorders emergencies. Curr Opin Neurol.
2015;28:406-12.
10. Tse L, Barr AM, Scarapicchia V, Vila-Rodriguez F. Neuroleptic Malignant Syndrome: A
review from clinically oriented perspective. Curr Neuropharmacol. 2015;13:395-406.
11. Perry PJ, Wilborn CA. Serotonin syndrome vs neuroleptic malignant syndrome: a con-
trast of causes, diagnosis, and management. Ann Clin Psychiatry. 2012;24:155-62.
12. Onofrj M, Thomas A. Acute akinesia in Parkinson disease. Neurology. 2005;64:1162-9.
13. Boyer EW, Shannon M. The serotonin síndrome. N Engl J Med. 2005;352:1112-20;
erratum: N Engl J Med. 2007;356:2437.
14. Morishita T, Foote KD, Burdick AP, et al. Identification and management of deep brain
stimulation intra- and postoperative urgencies and emergencies. Parkinsonism Relat
Disord. 2010;16:153-62.
15. Bronstein JM, Tagliati M, Alterman RL, et al. Deep brain stimulation for Parkinson di-
sease: an expert consensus and review of key issues. Arch Neurol. 2011;68:165-71.
Neurol. 2013;20:5-15.
17. Sillay KA, Larson PS, Starr PA. Deep brain stimulator hardware-related infections: inciden-
ce and management in a large series. Neurosurgery. 2008;62:360-6; discussion: 366-7.
18. Allen NM, Lin JP, Lynch T, King MD. Status dystonicus: a practice guide. Develop Med
Child Neurol. 2014;56:105-12.
19. Slevin JT, Fernandez HH, Zadikoff C, et al. Long-term safety and maintenance of blind
pivotal study in advanced Parkinson´s disease patients. J Parkinsons Dis. 2015;5:165-74.
- 239 -
20. Olanow CW, Kieburtz K, Odin P, et al. Continuous intrajejunal infusion of levodopa-car-
bidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson´s disease: a randomised,
controlled, double-blind, doble-dummy study. Lancet Neurol. 2014;13:141-9.
21. Fernandez HH, Standaert DG, Hauser RA, et al. Levodopa-Carbidopa intestinal gel
in advanced Parkinson´s disease: final 12 month, open-label results. Mov Disord.
2015;30:500-9.
22. Nyholm D. Duodopa treatment for advanced Parkinson´s disease: a review of efficacy
and safety. Parkinsonism Relat Dis. 2012;18:916-29.
23. Trenkwalder C, Chaudhuri KR, García Ruiz PJ, et al. Expert consensus group report on
the use of apomorphine in the treatment of Parkinson´s disease - Clinical practice
recommendations. Parkinsonism Relat Dis. 2015;21:1023-30.
24. Mariscal A, Medrano IH, Alonso-Cánovas A, et al. Manejo perioperatorio de la enfer-
medad de Parkinson. Neurologia. 2012;27:46-50.
25. Katus L, Shtilbans A. Perioperative management of patients with Parkinson’s disease.
Am J Med. 2014;127:275-80.
26. Gerlach OH, Winogrodzka A, Weber WE. Clinical problems in the hospitalized Parkin-
son’s disease patient: systematic review. Mov Disord. 2011;26:197-208.
27. Tomlinson CL, Stowe R, Patel S, et al. Systematic review of levodopa dose equivalency
reporting in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2010;25:2649-53.
28. Seppi K, Weintraub D, Coelho M, et al. The Movement Disorder Society Evidence-Ba-
disease. Mov Disord. 2011;26 Suppl 3:S42-80.
- 240 -
ANEXOS
ANEXO I
ALGORITMO PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA
ENFERMEDAD DE PARKINSON
ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO DE LA
ENFERMEDAD DE PARKINSON EN FASE INICIAL
ENFERMEDAD DE PARKINSON AVANZADA:
TERAPIAS DE SEGUNDA LÍNEA
ANEXO II
NIVELES DE EVIDENCIA DE DIFERENTES
GUÍAS CONSULTADAS
ANEXOS
AUTORES
José Matías Arbelo González, Ernest Balaguer Martínez,
Víctor Manuel Campos Arillo, Ana Rojo Sebastián,
Julia Vaamonde Gamo y Francesc Vallderiola Serra

ANEXO I
ALGORITMO PARA EL DIAGNÓSTICO

DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Ana Rojo Sebastián y Julia Vaamonde Gamo
DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON EN ATENCIÓN PRIMARIA
Sospecha de EP si:
• Torpeza, lentitud, acinesia
• Rigidez
• Temblor de reposo
• Otros: otros temblores, depresión, trastorno del sueño REM, etc.
• Inicio paulatino y asimétrico
Persiste
la clínica
¿Consume fármacos que puedan inducir parkinsonismo?
NO SÍ Retirada
Parkinsonismo
Desaparece la clínica
por fármacos
¿Cumple criterios
clínicos de posible
EP según criterios
UKPDSBB? Considerar otros parkinsonismos
secundarios y de causa tratable:
• Si la clínica sugiere alteración tiroidea
o hepática: analítica
• Si la clínica sugiere hidrocefalia, tumor,
SÍ NO enfermedad vascular cerebral, infección,
etc.: TC/RM
• Si hay clínica psiquiátrica, hepática,
hemólisis, distonía, historia familiar, etc.
y sospecha de enfermedad de Wilson:
Derivación a especialista sin examen oftalmológico, cobre en sangre
tratamiento dopaminérgico y orina, ceruloplasmina, etc.
- 245 -
ANEXOS
DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON EN ATENCIÓN SECUNDARIA
Paciente derivado a especialista Considerar otros parkinsonismos

sin tratamiento dopaminérgico secundarios y de causa tratable:
• Si la clínica sugiere alteración tiroidea
o hepática: analítica
• Si la clínica sugiere hidrocefalia, tumor,
enfermedad vascular cerebral, infección,
etc.: TC/RM
¿Hay mejoría significativa al • Si hay clínica psiquiátrica, hepática,
instaurar tratamiento con agonista hemólisis, distonía, historia familiar, etc.
dopaminérgico o levadopa? y sospecha de enfermedad de Wilson:
examen oftalmológico, cobre en sangre
y orina, ceruloplasmina, etc.
SÍ NO
Reconsiderar diagnóstico durante

el seguimiento.
¿Aparecen datos atípicos?
Considerar revisión diagnóstica,

otros parkinsonismos o patologías:
• Plantear neurosonografía, marcador
asociado fuertemente a EP y útil en el
NO SÍ diagnóstico diferencial con el temblor
esencial, parkinsonismo vascular y
parkinsonismo atípico.
• Plantear RM para diagnóstico diferencial
con otros parkinsonismos
Persiste la sospecha de diagnóstico • Plantear SPECT 123I-FP para diferenciar
de EP con temblor esencial con rasgos
parkinsonianos y parkinsonismo psicógeno
Plantear donación a banco de
cerebros para confirmación • Valorar la realización de test genéticos
del diagnóstico en casos familiares o juveniles
- 246 -


ENFERMEDAD DE PARKINSON EN FASE INICIAL
Víctor Manuel Campos Arillo y Ernest Balaguer Martínez
Tratamiento de la enfermedad de Parkinson inicial
Tratamiento no Síntomas motores Síntomas no motores

farmacológico Considerar: • Trastornos del sueño
• Educación y apoyo • Repercusión funcional • Estreñimiento
psicológico • Edad • Depresión/alteraciones
• Ejercicio físico • Síntoma predominante del ánimo
y fisioterapia • Estilo de vida • Fatiga
• Terapia cognitiva • Comorbilidades • Dolor
• Terapia ocupacional • Preferencias del paciente • Impotencia
• Logopedia
Ninguna/Leve REPERCUSIÓN FUNCIONAL Moderada/Grave
• IMAO-B (rasagilina) < 65-70 años > 65-70 años

• Anticolinérgicosa
o amantadina
1.º Agonista dopaminérgico 1.º Levodopa
CONSIDERACIONES 2.º Levodopab 2.º Agonista dopaminérgico

AL ALGORITMO
El mejor conocimiento
de los síntomas no
motores y premotores
(ya sean dopaminérgicos
o no) está cambiando el
concepto de “repercusión
a
Temblor predominante y joven.
funcional” y cuestiona la En pacientes jóvenes se debe intentar no superar la dosis de 400-600 mg/día
b
abstención terapéutica de por el mayor riesgo de discinesias (Estudio STRIDE-PD, ELLDOPA).

épocas pasadas. IMAO-B: inhibidores de la monoaminooxidasa B.
- 247 -
ANEXOS

ENFERMEDAD DE PARKINSON AVANZADA:
TERAPIAS DE SEGUNDA LÍNEA
Francesc Vallderiola Serra y José Matías Arbelo González
Enfermedad de Parkinson con buena respuesta a levodopa y complicaciones

motoras/no motoras no controlables farmacológicamente
< 70 años
Sin deterioro cognitivo
Discinesias Cualquier edad con
< 70 años
como problema deterioro cognitivo
Sin deterioro cognitivo
predominante leve/moderado
o
Temblor refractario
Levodopa/carbidopa
en infusión
enteral continua
Bomba de infusión
de apomorfina
Bomba de infusión
subcutánea
de apomorfina
subcutánea
Estimulación cerebral
profunda del núcleo
subtalámico
Levodopa/carbidopa
en infusión enteral
continua
Esquema terapéutico en la enfermedad de Parkinson avanzada
Derivación a un centro especializado:

• Apomorfina en bomba de perfusión subcutánea
• Duodopa
• Cirugía subtalámica
- 248 -

ANEXO II
NIVELES DE EVIDENCIA DE DIFERENTES

GUÍAS CONSULTADAS
AAN, American Academy of Neurology (2006)
Clasificación de los estudios clínicos
Clase I. Estudio clínico aleatorizado controlado, de una intervención de interés, con resultados en-
mascarados o con evaluación objetiva, en una población representativa. Las características relevan-
tes basales entre los dos grupos de tratamiento se presentan y son sustancialmente equivalentes
o hay un ajuste estadístico apropiado si se presentaran diferencias.
Las siguientes condiciones también deben satisfacerse:
a. Ocultamiento de la asignación.
b. Clara definición del (los) resultado(s) principal(es).
c. Clara definición de los criterios de inclusión y exclusión.
d. Adecuada descripción de pérdidas de pacientes (al menos el 80% de los sujetos deben com-
pletar el estudio) y de cruzamientos con números suficientemente bajos como para tener un
potencial mínimo de sesgo.
e. En caso de ensayos clínicos de no inferioridad o equivalencia que buscan probar la eficacia de
una o las dos medicaciones evaluadas, se requieren también los siguientes requisitos*:
1. El tratamiento estándar que se utiliza en el estudio es sustancialmente similar al utilizado en
los estudios previos para establecer la eficacia del tratamiento estándar (por ejemplo, para un
fármaco, el modo de administración, la dosis y los ajustes de dosificación son similares a los
que han demostrado ser eficaces previamente).
2. Los criterios de inclusión y exclusión para la selección de los pacientes y los resultados de los
pacientes en el tratamiento estándar son sustancialmente equivalentes a los de los estudios
previos que establecen la eficacia del tratamiento estándar.
3. La interpretación de los resultados del estudio se basa en el análisis de casos observados.
Clase II. Estudio clínico aleatorizado controlado, de una intervención de interés, con resultados
enmascarados o con evaluación objetiva, en una población representativa, que carezca de una de
las características a-e de la Clase I, o un estudio de cohorte prospectivo apareado con resultados
enmascarados o con evaluación objetiva, en una población representativa, que cumpla las caracte-
rísticas b-e de la Clase I. Las características relevantes basales entre los dos grupos de tratamiento
se presentan y son sustancialmente equivalentes o hay un ajuste estadístico apropiado si se pre-
sentaran diferencias.
Clase III. Todos los otros estudios controlados (incluyendo controles de historia natural bien de-
finidos o pacientes utilizados como su propio control) en una población representativa, donde
el desenlace sea independientemente evaluado o independientemente derivado por medición
objetiva del mismo.
Clase IV. Estudios que no cumplan los criterios de las Clases I, II o III, incluyendo consenso u
opinión de expertos.
- 249 -
ANEXOS
Grados de recomendación
Tenga en cuenta que las recomendaciones pueden ser positivas o negativas.
Establecido como eficaz, ineficaz o perjudicial para la condición dada en la población

A
especificada. Requiere al menos dos estudios Clase I.
Probablemente eficaz, ineficaz o perjudicial para la condición dada en la población espe-

B
cificada. Requiere un estudio Clase I o dos estudios Clase II consistentes.
Posiblemente eficaz, ineficaz o perjudicial para la condición dada en la población especi-

C
ficada. Requiere un estudio Clase II o dos estudios Clase III consistentes.
Datos inadecuados o contradictorios; dado el conocimiento actual, el tratamiento no está

U
comprobado. Estudios que no cumplen los criterios de la Clase I a la Clase III.
Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice parameter: diagnosis and prognosis
of new onset Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards
Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006;66(7):968-75.
NICE, National Institute for Health and Care Excellence (2006)
Niveles de evidencia para estudios de intervención
Nivel de
Tipo de evidencia
evidencia
Metaanálisis de gran calidad, revisiones sistemáticas de ECA o ECA con muy bajo
1++
riesgo de sesgos.
Metaanálisis bien realizados, revisiones sistemáticas de ECA o ECA con bajo riesgo
1+
de sesgos.
1– Metaanálisis, revisiones sistemáticas de ECA o ECA con alto riesgo de sesgo.
2++ Revisiones sistemáticas de alta calidad de estudios de casos-controles o de cohortes.

Estudios de casos-controles o de cohortes de alta calidad, con muy bajo riesgo de
confusión, sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relación sea causal.
2+ Estudios de casos-controles o de cohortes bien realizados, con bajo riesgo de
confusión, sesgos o azar y una moderada probabilidad de que la relación sea causal.
2– Estudios de casos-controles o de cohortes con alto riesgo de confusión, sesgos o

azar y un riesgo significativo de que la relación no sea causal.
3 Estudios no analíticos (por ejemplo informes de casos y series de casos).
4 Opinión de expertos, consenso formal.
ECA: ensayo clínico aleatorizado.

Parkinson’s Disease: NICE guideline DRAFT (Enero 2006): página 29 de 37.
- 250 -

Clasificación de las recomendaciones sobre intervenciones
Grado de
Evidencia
recomendación
A • Al menos un metaanálisis, revisión sistemática o un ECA categorizados como

1++, que sea directamente aplicable a la población diana, o
• Una revisión sistemática de ECA o un volumen de evidencia que consista
principalmente en estudios categorizados como 1+, que sea directamente
aplicable a la población diana y demuestre globalmente consistencia de los
resultados, o
• Evidencia extraída de una evaluación de tecnología de NICE.
B • Un volumen de evidencia que incluya estudios categorizados como 2++, que
sea directamente aplicable a la población diana y que demuestre globalmen-
te consistencia de los resultados, o
• Evidencia extrapolada de estudios categorizados como 1++ o 1+.
C • Un volumen de evidencia que incluya estudios categorizados como 2+, que
sea directamente aplicable a la población diana y que demuestre globalmen-
te consistencia de los resultados, o
• Evidencia extrapolada de estudios categorizados como 2++.
D • Evidencia nivel 3 o 4, o
• Evidencia extrapolada de estudios categorizados como 2+.
• Consenso formal.
• Un punto de buena práctica (PBP) es una recomendación para la mejor

D (PBP)
práctica basado en la experiencia del grupo que elabora la guía.

Clasificación de las recomendaciones para estudios de diagnóstico
Grado de
Evidencia
recomendación
A (ED) Estudios con un nivel de evidencia Ia o Ib
B (ED) Estudios con un nivel de evidencia II
C (ED) Estudios con un nivel de evidencia III
D (ED) Estudios con un nivel de evidencia IV
ED: estudios diagnósticos.

- 251 -
ANEXOS
Niveles de evidencia para estudios sobre la precisión de pruebas diagnósticas
Nivel de Tipo de evidencia

evidencia
Ia • Revisión sistemática (sin variaciones o con variaciones menores en la dirección

y grado de los resultados entre estudios) de estudios de nivel 1, los cuales son
estudios que usan:
– Una comparación ciega de las pruebas con una referencia estándar validada
(gold standard).
– Una muestra de pacientes que refleja la población a la cual se aplicaría la
prueba.
Ib • Estudios nivel 1.
II • Estudios nivel 2, los cuales son estudios que tienen solo uno de lo siguiente:
– La población es limitada (la muestra no refleja la población a la cual se apli-
caría la prueba).
– Se usa un estándar de referencia pobre (definido como aquel en el cual “la
prueba” está incluida en la “referencia”, o donde la “realización de la prueba”
afecta la “referencia”.
– La comparación entre la prueba y la referencia estándar no es ciega.
– El estudio es un estudio de casos-controles.
• Revisiones sistemáticas de estudios nivel 2.
III • Estudios nivel 3, los cuales son estudios que tienen al menos dos de las caracte-
rísticas enumeradas para los estudios nivel 2.
• Revisiones sistemáticas de estudios nivel 3.
• Consensos, informes u opiniones de comités de expertos y/o experiencia clíni-

IV ca sin una valoración crítica explícita; o basados en la fisiología, investigación de
laboratorio o “principios básicos”.
- 252 -

SING, Scottish Intercollegiate Guidelines Network (2010)
Clave de las declaraciones de evidencia y grados de recomendación
Niveles de evidencia
1++ Metaanálisis de gran calidad, revisiones sistemáticas de ECA o ECA con muy bajo riesgo de sesgos.
1+ Metaanálisis bien realizados, revisiones sistemáticas o ECA con bajo riesgo de sesgos.
1– Metaanálisis, revisiones sistemáticas o ECA con alto riesgo de sesgos.
2++ Revisiones sistemáticas de alta calidad de estudios de casos-controles o de cohortes.

Estudios de casos-controles o de cohortes de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusión
o sesgos y una alta probabilidad de que la relación sea causal.
2+ Estudios de casos-controles o de cohortes bien realizados, con bajo riesgo de confusión o

sesgos y una moderada probabilidad de que la relación sea causal.
2– Estudios de casos-controles o de cohortes con alto riesgo de confusión o sesgos y un riesgo

significativo de que la relación no sea causal.
3 Estudios no analíticos, por ejemplo, informes de casos, series de casos.
4 Opinión de expertos.
Grados de recomendación
Nota: el grado de recomendación se refiere a la fuerza de la evidencia en la que se basa la

recomendación. No refleja la importancia clínica de la recomendación.
• Al menos un metaanálisis, revisión sistemática o un ECA categorizados como 1++, que sea
directamente aplicable a la población diana; o
A • Un volumen de evidencia que consista principalmente en estudios categorizados como 1+,
que sea directamente aplicable a la población diana y demuestre globalmente consistencia
de los resultados.
• Un volumen de evidencia que incluya estudios categorizados como 2++, que sea directamente
B aplicable a la población diana y demuestre globalmente consistencia de los resultados; o
• Evidencia extrapolada de estudios categorizados como 1++ o 1+.
• Un volumen de evidencia que incluya estudios categorizados como 2+, que sea directamente
C aplicable a la población diana y demuestre globalmente consistencia de los resultados; o
• Evidencia extrapolada de estudios categorizados como 2++.
• Evidencia nivel 3 o 4; o
D
• Evidencia extrapolada de estudios categorizados como 2+.
PUNTOS DE BUENA PRÁCTICA
✔ Mejor práctica recomendada basada en la experiencia clínica del grupo que elabora la guía.

SIGN. Diagnosis and pharmacological management of Parkinson’s disease. A national clinical guideline.
January 2010. Disponible en: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign113.pdf.
- 253 -
ANEXOS
Canadian Guidelines on Parkinson´s Disease (2012)

Sistema de clasificación simplificada de las guías NICE, EFNS y AAN
Grado de
Evidencia
recomendación
Establecido como eficaz, ineficaz o perjudicial para la condición dada en la

A
población especificada.
Probablemente eficaz, ineficaz o perjudicial para la condición dada en la

B
población especificada.
Posiblemente eficaz, ineficaz o perjudicial para la condición dada en la po-

C
blación especificada.
D Opinión de expertos, consenso formal.
Datos inadecuados o contradictorios dado el conocimiento actual, el trata-

U
miento no está comprobado.
PBP Punto de buena práctica.
Canadian Guidelines on Parkinson´s Disease. Can J Neurol Sci. 2012;39:Suppl 4:S1-S30.
- 254 -
XXXXXXXXXXXXXXXX

Guia Parkinson

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Guia Parkinson

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Guia Parkinson

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

XXXXXXXXXXXXXXXX

Realización: LUZAN 5 HEALTH CONSULTING, S.A

Título original: Guías diagnósticas y terapéuticas de la Sociedad Española de

COORDINADOR COMITÉ ASESOR

José Matías Arbelo González José Chacón Peña

Eduardo Tolosa Sarro

Renée Ribacoba Montero Francisco Vivancos Matellano

Julia Vaamonde Gamo Rosa Yáñez Baña

Javier Arbizu Lostao Esther Cubo Delgado

Begoña Ares Pensado Oriol de Fabregues Nebot

Mónica Kurtis Urra Ignacio Javier Posada Rodríguez

Inés Legarda Ramírez Víctor Manuel Puente Periz

Lydia López Manzanares Carmen Rodríguez Blázquez

Irene Martínez Torres Ángel Sesar Ignacio

Cuando el coordinador de la Guía oficial de práctica clínica en la enfermedad de

Se trata de un trabajo colaborativo muy bien estructurado, e importante, en el que

En todo momento se mantiene la prioridad de la toma de decisiones basada en

Y aunque la colaboración con la industria farmacéutica es necesaria y útil, en la

Quisiera asegurar a los posibles lectores que indudablemente se beneficiarán de su

Dr. Óscar Fernández

La EP es un proceso crónico y progresivo provocado no solo por la degeneración

La etiología sigue siendo desconocida y multifactorial. La prevalencia es aproximada-

El diagnóstico en la actualidad es exclusivamente clínico, y precisa de revisiones

Esta guía pretende ser un proyecto de directrices y recomendaciones sobre la EP

Se ha desarrollado un temario de interés general orientado hacia los miembros del

Se han marcado los siguientes objetivos:

Para la elaboración de la guía se ha propuesto la mayor participación posible de miem-

Para el desarrollo de esta guía se ha garantizado la total independencia financiera,

José Matías Arbelo González

PARTE PRIMERA. DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD

PARTE SEGUNDA. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

CAPÍTULO 10. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199

CAPÍTULO 11. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219

1. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson (EP) sigue siendo clínico. En este

El diagnóstico correcto de la EP es un requisito fundamental para el manejo del

Es posible que en un futuro, y a medida que avance el conocimiento, podamos

Obtener una certeza diagnóstica completa en vida es imposible. En los estudios

Recientemente, el grupo de trabajo de la MDS ha presentado tres documentos de

En el primero de ellos10 se revisa la definición de la EP y los aspectos críticos que la

En el segundo de los trabajos11 se describen los criterios diagnósticos y la metodolo-

Tabla I. Criterios diagnósticos del Banco de Cerebros de la Sociedad

Paso 1. Diagnóstico de parkinsonismo

Paso 2. Hallazgos que excluyen la enfermedad de Parkinson como causa

Paso 3. Hallazgos que apoyan el diagnóstico de enfermedad de Parkinson

En otro estudio recientemente publicado, Nalls et al.12 han desarrollado y testado

Finalmente, en el tercer trabajo13 la MDS ha presentado sus Criterios diagnósticos

Criterios diagnósticos para la enfermedad de Parkinson de la International

En la creación de los criterios de diagnóstico existe un conflicto inherente entre sen-

Los Criterios MDS-PD incluyen dos niveles distintos de certeza:

wC  aracterísticas negativas y positivas. Las primeras son aquellas que van en

Criterios para el diagnóstico de parkinsonismo

Parkinsonismo se define como bradicinesia, en combinación con temblor de reposo,

res cuando el paciente se encuentra en una posición relajada y el examinador

Aunque la inestabilidad postural es una característica del parkinsonismo, no se con-

Criterios diagnósticos de la enfermedad de Parkinson

Una vez establecido el diagnóstico de parkinsonismo se aplican los criterios MDS-PD

El diagnóstico de EP clínicamente establecida requiere:

1. La ausencia de criterios de exclusión absoluta.

wC aracterísticas negativas y positivas. Las primeras son aquellas que van en

1. La ausencia de criterios de exclusión absoluta.

1. Una respuesta clara al tratamiento dopaminérgico. Para cumplir este criterio el

1. Anormalidades cerebelosas demostradas de forma inequívoca a la exploración

1. Una progresión rápida del trastorno de la marcha que lleve a la utilización, de

La disfunción autonómica es un hallazgo frecuente en la EP. Este criterio pre-

w L os test farmacológicos agudos con levodopa y apomorfina han mostrado una

Espectroscopia por resonancia • Disminución del cociente N-acetil aspartato/

Difusión ponderada • ADC mayor en putamen en la AMS y mayor en

Tensor de difusión • Incremento de trace en putamen y pálido en