Fenitoina

NORMA LQO–28
UNIVERSIDAD DEL VALLE

Universidad
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA FECHA D/M/A
del Valle 19/01/08
LABORATORIO DE QUÍMICA ORGÁNICA PREPARADO POR:
Braulio Insuasty Obando y Arnoldo
Ramírez Barco
SÍNTESIS DE LA FENITOINA REVISADO POR: Rodrigo Abonia G.
OBJETIVO
 Desarrollar de forma sencilla el proceso sintético a escala de laboratorio, de un

compuesto orgánico útil en el tratamiento de desordenes convulsivos.
INTRODUCCIÓN
La epilepsia es un mal del sistema nervioso central conocido desde la antigüedad. El

bromuro de potasio fue la primera droga anticonvulsiva que se introdujo para su
tratamiento en 1857. A comienzos de este siglo se empezó a usar fenobarbital, un
barbitúrico, y posteriormente se sintetizaron otras drogas anticonvulsivas de estructura
análoga al fenobarbital. Desde 1940 se sintetizó la fenitoína (5,5-difenilhidantoina (3)) la
cual se ha convertido en la droga líder en el tratamiento de desordenes convulsivos. Esta
droga se ha introducido en el mercado con los nombres registrados de dilabid, dilantin y
divulsan y ha sido la droga de elección para tratar la epilepsia. Además de la fenitoína, se
han encontrado otros compuestos que también son efectivos contra la epilepsia, como el
fenobarbital, pirimidona, carbamazepina, y ácido valproico
Un método de preparación de fenitoína parte de la reacción de urea (1) con benzilo (2) en
condiciones básicas, similar a la adición de derivados del amoniaco al grupo carbonilo con
la subsiguiente deshidratación.
Ph
Ph N C
HN C O -H2O OH-
C O + O C O
C O
H 2N NH2 Ph
1 Ph 2
H
H+ Ph
N Ph N
C Ph
O C O C
C Ph N
N O
-
H O H
1
MATERIALES Y REACTIVOS
1 Balón de fondo redondo de 10 mL 1 Vidrio de reloj pequeño

2 Mangueras Papel filtro
1 Condensador de reflujo Piedritas de ebullición o magneto pequeño
2 Pinzas con nuez Papel tornasol
1 Embudo con puntilla Etanol al 95%
1 Erlenmeyer con desprendimiento lateral Solución de HCl al 20
1 Baño de agua-hielo Benzilo
1 Erlenmeyer de 25 mL Urea
1 Plancha de calentamiento con agitación NaOH 6M
1 Espátula de acero
NORMAS DE SEGURIDAD
ETANOL
Compuesto extremadamente inflamable, se deben evitar las llamas, NO producir chispas,

NO poner en contacto con superficies calientes y NO fumar. Las mezclas vapor/aire son
explosivas. En caso de inhalación produce tos, somnolencia, dolor de cabeza, fatiga.
Proporcionar ventilación, aire limpio y reposo. En contacto con la piel y los ojos produce
enrojecimiento, dolor, sensación de quemazón. Enjuagar con agua abundante durante varios
minutos (quitar las lentes de contacto si puede hacerse con facilidad) y proporcionar
asistencia médica. En caso de ingestión produce sensación de quemazón, confusión,
vértigo, dolor de cabeza y pérdida del conocimiento. Enjuagar la boca y proporcionar
asistencia médica.
ÁCIDO CLORHÍDRICO
No combustible. En caso de incendio en el entorno: están permitidos todos los agentes

extintores. En caso de inhalación produce sensación de quemazón, tos, dificultad
respiratoria, jadeo y dolor de garganta. Proporcionar ventilación, aire limpio, reposo,
respiración artificial si estuviera indicada y asistencia médica. El contacto con la piel
produce quemaduras graves y dolor. Quitar las ropas contaminadas, enjuagar la piel con
agua abundante o ducharse y proporcionar asistencia médica. El contacto con los ojos
produce dolor, visión borrosa y quemaduras profundas graves. Enjuagar con agua
abundante durante varios minutos (quitar las lentes de contacto si puede hacerse con
facilidad) y proporcionar asistencia médica.
UREA
No combustible. En caso de incendio en el entorno están permitidos todos los agentes

extintores. El contacto con la piel y los ojos produce enrojecimiento. Aplicar abundante
agua durante varios minutos, después consultar a un médico.
2
HIDRÓXIDO DE SODIO
No combustible. El contacto con la humedad o con el agua, puede generar el suficiente

calor para producir la ignición de sustancias combustibles. En caso de incendio en el
entorno: están permitidos todos los agentes extintores. ¡EVITAR LA DISPERSION DEL
POLVO! ¡EVITAR TODO CONTACTO! ¡CONSULTAR AL MEDICO EN TODOS LOS
CASOS!. La inhalación produce sensación de quemazón, tos y dificultad respiratoria.
Proporcionar aire limpio, reposo, respiración artificial si estuviera indicada y asistencia
médica. En caso de contacto con la piel y los ojos produce enrojecimiento, graves
quemaduras y dolor. Quitar las ropas contaminadas, enjuagar la piel con agua abundante o
ducharse y proporcionar asistencia médica. En caso de ingestión produce dolor abdominal,
sensación de quemazón, diarrea, vómito y colapso. Enjuagar la boca, NO provocar el
vómito, dar a beber agua abundante y proporcionar asistencia médica.
PROCEDIMIENTO
En un balón de fondo redondo de 10 mL se disuelve 0.525 g de benzilo y 0.300 g de urea

en 6 mL de etanol. Se agrega luego 1.2 mL de solución de (NaOH) 6M, se introduce unas
piedritas de ebullición (o un magneto), se le adapta el condensador y se someta a reflujo por
1.5 horas en un baño de arena. Se deja enfriar la mezcla de reacción y se remueve por
filtración a gravedad cualquier material sólido formado (producto secundario-
difenilacetilendiureína).
Se enfría el filtrado en un baño de agua–hielo y se agrega ácido clorhídrico al 20 gota a

gota, hasta que el papel tornasol indique acidez de la mezcla de reacción. La fenitoína
precipita en forma de cristales incoloros, se filtran al vacío y se secan al aire en un vidrio de
reloj. El producto es de pureza razonable pero se puede recristalizar de etanol al 95 si se
requiere. Se determina el punto de fusión (p.f. reportado 295–298 C, con descomposición)
y el rendimiento de la reacción.
RECOMENDACIONES
Recuerde que las uniones esmeriladas deben engrasarse entre el balón y el condensador, y
al terminar el reflujo deben aflojarse antes de que el aparato se enfríe.
PREGUNTAS
1. Por qué se realiza la reacción en medio básico?
2. El pKa de la fenitoína es 8.3. Si se determina el peso equivalente de este compuesto por

titulación con NaOH será más aconsejable usar agua–acetona como disolvente?
Explique.
3
3. En el espectro IR de la fenitoína se observan las siguientes señales. Asignarlas a
vibraciones de enlaces en la estructura: 3275, 3205, 3064, 1740, 1719, 1599, 1496, 747
y 690 cm-1.
4. El espectro RMN-1H de la fenitoína en cloroformo deuterado muestra señales a 7.3, 9.2,

y 10.9 ppm con integraciones relativas de 10:1:1 respectivamente. Haga las
asignaciones con base en la estructura.

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 Desarrollar de forma sencilla el proceso sintético a escala de laboratorio, de un

La epilepsia es un mal del sistema nervioso central conocido desde la antigüedad. El

1 Balón de fondo redondo de 10 mL 1 Vidrio de reloj pequeño

Compuesto extremadamente inflamable, se deben evitar las llamas, NO producir chispas,

No combustible. En caso de incendio en el entorno: están permitidos todos los agentes

No combustible. En caso de incendio en el entorno están permitidos todos los agentes

No combustible. El contacto con la humedad o con el agua, puede generar el suficiente

En un balón de fondo redondo de 10 mL se disuelve 0.525 g de benzilo y 0.300 g de urea

Se enfría el filtrado en un baño de agua–hielo y se agrega ácido clorhídrico al 20 gota a

1. Por qué se realiza la reacción en medio básico?

2. El pKa de la fenitoína es 8.3. Si se determina el peso equivalente de este compuesto por

4. El espectro RMN-1H de la fenitoína en cloroformo deuterado muestra señales a 7.3, 9.2,

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