GSIS por células β: características bioquímicas y clínicas

La glucosa en sí misma es el secretagogo fisiológico de insulina más potente (ver Glosario) y existe

Es un mecanismo bien caracterizado para GSIS por las células β, que depende del metabolismo de
la glucosa.

[1] (Figura 1). La glucosa entra en las células β a través de los transportadores facilitadores de
glucosa (GLUT), y La glucocinasa (GCK), el marcapasos para GSIS, la fosforila para producir glucosa
6-fosfato. (Glc-6-P). Glc-6-P se metaboliza a través de la glucólisis en piruvato y entra en la
mitocondria. donde se metaboliza aún más a través del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y
finalmente conduce a una ncremento en la relación ATP: ADP.

Una alta relación ATP: ADP cierra los canales de potasio dependientes de ATP, causando la
despolarización de la membrana y la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje, lo que
lleva Secreción hormonal [1]. Este proceso se conoce como la ruta de activación [1]. Además, hay
es una vía de amplificación que aumenta la eficacia de la exocitosis de insulina una vez que la vía
de activación Ha inducido una elevación del calcio intracelular.

Aunque permanece en gran parte sin caracterizar, La ruta de amplificación también depende del
metabolismo de la glucosa y de varios metabolitos / factores. de la vía de mitocondria y fosfato
pentoso están implicados como un posible acoplamiento agentes [1–3]. Como resultado, la
complejidad de la regulación intrínseca de GSIS no es completamente caracterizada

La secreción de insulina muestra un comportamiento oscilatorio que ayuda a mantener la glucosa

en la sangre dentro de una

rango estrecho, especialmente al aumentar la sensibilidad a la insulina hepática [4]. Secreción de

insulina oscilatoria

Es la consecuencia de las fluctuaciones en los niveles de metabolitos / factores que afectan el ATP:

Relación ADP, movilización de calcio y exocitosis, permitiendo que el flujo glicolítico sea
autorregulador [5].

Entre los muchos factores, la fructosa 1,6-bifosfato (Fru-1,6-P2) es una fuente principal de
oscilaciones glucolíticas.

en las células β, a través de la activación autocatalítica de la isoforma muscular de 6-fosfofructo-1-

quinasa (PFK) (PFKM), la enzima glucolítica clave que cataliza la fosforilación de la fructosa 6-

fosfato (Fru-6-P) en Fru-1,6-P2, y mediante la activación alostérica de la isoforma muscular 2

depiruvato quinasa (PK) (PKM2), la enzima que convierte la PEP en piruvato y ATP [5] (Figura 1).

Este bucle de avance permite un aumento de la tasa de glucolíticos y evita la acumulación de

glucolíticos.

intermedios Las células β también expresan otras isoformas de PFK [6,7] y PK [8,9], que tienen
diferentes

Sensibilidades hacia Fru-1,6-P2 [7,10]. Consecuentemente, cambios en la isoforma PFK y PK.

Las relaciones afectan las propiedades y actividades enzimáticas, lo que lleva a un flujo glucolítico
alterado y metabolismo metabólico.

Oscilaciones [7]. Por lo tanto, Fru-1,6-P2 es un metabolito fundamental para GSIS, que modula la
insulina oscilatoria.

secreción, que es fundamental para promover la sensibilidad a la insulina hepática para reducir
eficazmente la

Producción de glucosa [4]. En consecuencia, los individuos con diabetes presentan insulina
oscilatoria anormal

secreción [11]. En paralelo, la secreción de insulina bifásica (primera y segunda fase) se produce
enRespuesta a un bolo de glucosa intravenoso en individuos con tolerancia normal a la glucosa
[12]

(Figura 2). La secreción de insulina de primera fase es necesaria para suprimir eficientemente la
producción de glucosa hepática.

que es uno de los principales contribuyentes a la hiperglucemia en la diabetes [4,13]. Dado lo

esencial

papel de la glucólisis en GSIS, se espera que la interferencia con su flujo normal tenga un impacto
negativo

en el patrón oscilatorio y bifásico de la secreción de insulina y, por lo tanto, en la homeostasis de

la glucosa.

El deterioro de la secreción de insulina de la primera fase es un marcador temprano de estados

prediabéticos [12,13]

(Figura 2). Por lo tanto, es una conclusión obvia que un mayor conocimiento de los mecanismos
celulares

que modulan la glucólisis y el patrón adecuado de secreción de insulina es imprescindible para

definir cómo

corregir las alteraciones presentes en los estados prediabéticos, lo que a su vez retrasaría el
desarrollo de

diabetes.

Enzimas gluconeogénicas en el páncreas

Durante muchos años, el supuesto más importante en el estudio de GSIS en células β fue su total

dependencia de la glucólisis para alimentar el ciclo del TCA, debido a la ausencia de

gluconeogenicidadenzimas G6Pase, FBP y PCK, que podrían interferir con la conversión de la
glucosa en piruvato

[14-16]. Juntas, estas enzimas se expresan en niveles altos en los tejidos gluconeogénicos,
como el hígado y el riñón, y juegan un papel importante en la producción de glucosa endógena
para mantener

Euglucemia durante el ayuno [17–19]. Sin embargo, aumento de la expresión / actividad de

gluconeogenic

las enzimas en estos tejidos se asocian con hiperglucemia y diabetes [20,21]. G6Pase,

FBP y PCK evitan los pasos de limitación de velocidad respectivos catalizados por GCK, PFK y PK en

La glucólisis para formar los llamados ciclos fútiles de glucólisis / gluconeogénesis que ahora se
consideran

Encrucijadas metabólicas clave para una regulación exquisita a corto plazo [22,23]. Una vista
limitada de

estas enzimas han obstaculizado su estudio durante mucho tiempo, ya que se asocian
principalmente con la gluconeogénesis

[24], que obviamente tiene el efecto de subestimar su contribución real al metabolismo.

Estas enzimas son esenciales en otras vías (por ejemplo, la síntesis de glicerol en el tejido adiposo
[17],

Síntesis de glucógeno en músculo [25]).

La idea original de que las células β no expresan enzimas gluconeogénicas, o que

Estas enzimas no afectan a GSIS, ahora se sabe que son falsas

G6Pase

La G6Pasa cataliza la hidrólisis de Glc-6-P en glucosa libre y fosfato inorgánico. La enzima,

que comprende subunidades catalíticas (G6PC) y transportadoras (G6PT), se encuentra en el

endoplásmico

retículo [18]. La actividad enzimática depende de la expresión de uno de los tres G6PC

subunidades descritas hasta la fecha, es decir, G6PC1–3 [18], que a su vez identifica todo el
complejo.

G6PC1 es mayor en tejidos gluconeogénicos [18]. Las células β humanas y de ratón expresan
G6PC2 con

menor actividad que G6PC1 [26,27]. El estudio de un ratón knockout global G6PC2 fue crítico

demostrar inequívocamente que G6PC2 está activo en los islotes pancreáticos y que está
involucrado en

GSIS, ya que estos ratones mostraron un fenotipo metabólico leve con una disminución de ~ 15%
en el ayuno

glucemia [28-30]. Este fenotipo concuerda con la idea de que la expresión específica de
G6PC2 en células β permite el consumo de Glc-6-P a través de un ciclo de sustrato con GCK [29]

(Figura 3). Por lo tanto, la ablación de G6PC2 aumenta la disponibilidad de Glc-6-P y GSIS, lo que
resulta en la

Se observó disminución de la glucemia [28,29]. G6PC2 upregulation también se ha asociado con

endoplasmic

estrés del retículo, movilización de Ca2 + deficiente y GSIS alterado en células β en lipotóxicos

tratamiento [31].

Curiosamente, los SNP que afectan la expresión / actividad de G6PC2 se han mapeado en el gen
G6PC2

y son determinantes importantes de las variaciones en la glucemia en ayunas en humanos [26,32].

sin embargo, el

El efecto de G6PC2 en GSIS es complejo. Regulación a la baja de G6PC2 en islotes de sujetos

diabéticos

[33] y los ratones hiperglucémicos [34] se asocian con la acumulación de glucógeno, que se
propone

ser tóxico para las células β [34]. Además, los SNP G6PC2 asociados con un aumento de la glucosa
en sangre en ayunas

a su vez se asocian con una mayor secreción de insulina [32]. Una posible explicación es que

G6PC2 afecta las oscilaciones de la secreción de insulina al retener el calcio en el retículo

endoplásmico

[26,28,31]. A la G6PC3 se le ha asignado una función similar en la captación de glucosa por los
astrocitos humanos

[35]. Tomando estos hallazgos juntos, la expresión específica de G6PC2 en las células β agrega un
nuevo nivel de

Control a GSIS.

FBP

La FBP cataliza la hidrólisis de Fru-1,6-P2 en Fru-6-P y fosfato inorgánico [36]. Existen

Dos isoformas bien caracterizadas codificadas por genes separados: FBP hepática (FBP1), presente
en

tejidos gluconeogénicos y se considera un jugador clave que contribuye a la homeostasis de la

glucosa [19],

y FBP muscular (FBP2) que se expresa predominantemente en el tejido muscular donde se

propone
para regular la síntesis indirecta de glucógeno a partir de lactato [25]. A pesar de la evidencia
original de que el páncreas

los islotes carecen de actividad de FBP [14], FBP1 se expresa funcionalmente en el páncreas de
rata y también fue

detectado en islotes pancreáticos humanos [37] (Figura 3). FBP2 mRNA también se ha detectado
en murino

Páncreas [34]. La actividad de FBP1 es inhibida por AMP, Fru-2,6-P2 y Fru-1,6-P2 [36], siendo una
claveSensor de estado de energía intracelular. Por el contrario, AMP, Fru-2,6-P2 y Fru-1,6-P2 se
activan

PFKM [38], un candidato para el comportamiento oscilatorio de la secreción de insulina.

Curiosamente, la específica

El par ‘FBP1 / PFKM’ también se ha detectado en células espermatogénicas, donde se propone

desempeñar un papel clave en la generación de señales metabólicas [39].

FBP1 desempeña un papel destacado en GSIS por las células β. Como se esperaba, debido a la
hidrólisis de Fru-1,6-P2,

FBP1 regula negativamente la secreción de insulina. Regulación a la baja / inhibición de FBP1 en

células βaumenta la secreción de insulina tanto en la primera como en la segunda fase en ratones
[40]. Por el contrario, la insulina bifásica.

la secreción es inversamente proporcional al aumento en la expresión de FBP1 [41] (Figura 2). En

consecuencia,

FBP1 está regulada al alza en islotes pancreáticos de ratas hiperglucémicas [42], ratones diabéticos
[34] y

Sujetos diabéticos [41]. FBP2 también está regulada al alza en islotes de animales diabéticos
hiperglucémicos

modelos [34], aunque su participación en GSIS sigue siendo desconocida. La expresión PFKM
también es

reducción en los islotes de pacientes diabéticos [43], lo que indica que las alteraciones opuestas
combinadas

en la expresión de estas enzimas es una característica de la falla de las células β, lo que resulta en
un deterioro adicional

de flujo glucolítico normal y GSIS.

PCK

Aunque ampliamente estudiado en el contexto de la gluconeogénesis, PCK debe considerarse un

Enzima cataplerótica implicada en la eliminación de los intermedios del ciclo del ATC [44]. Aunque
el

Las isoformas citosólicas (PCK1) y mitocondriales (PCK2) son proteínas homólogas (~ 71% de
identidad)

y depende de GTP para convertir oxaloacetato en PEP, PCK1 ha eclipsado por mucho tiempo la
contribución

de PCK2 [45]. Después de los primeros informes sobre la ausencia de PCK1 en las células β [16], se
demostró

que las células β murinas expresan PCK2 [46] (Figura 3). En particular, PCK2 no desempeña un
papel que está en

de cualquier manera, la misma que la de las otras dos enzimas gluconeogénicas, FBP1 y G6PC2,
como, más bien,

estimula GSIS [46]. Aunque el efecto estimulante de PCK2 sobre GSIS es de alguna manera
contradictorio

a su función 'gluconeogénica' preestablecida, su presencia explica la conexión

entre GSIS y el ciclo del piruvato [46]. Ciclo del metabolismo del piruvato en las células β, que
participa.

en la ruta de amplificación de GSIS mediante la traducción del estado del metabolismo

mitocondrial en

Señales citosólicas, se producen a través de al menos cuatro ciclos diferentes; a saber, el piruvato /
malato,

Ciclos de piruvato / citrato, piruvato / isocitrato y piruvato / PEP [2,3,46]. PEP es un intermedio
glucolítico.

que se convierte en piruvato por reacción PK. Entonces, el piruvato entra en la mitocondria.

y se convierte en oxaloacetato a través de la piruvato carboxilasa (PC), que se expresa en alto

Niveles en células β murinas [47]. PCK2 convierte el oxaloacetato de nuevo en PEP, lo que deja la
mitocondria

y se mezcla con la piscina citosólica, completando el ciclo [46] (Figura 3). Mientras que el

Se proponen otros ciclos de piruvato para acoplar el metabolismo mitocondrial a GSIS por
generación

de NADPH citosólico (ver [2,3] para revisiones detalladas del ciclo de piruvato en células β),
hidrólisis de

El GTP mitocondrial por PCK2 para producir PEP es la conexión propuesta para el ciclo de
piruvato / PEP [46].
El GTP es producido por la succinil-CoA sintetasa en proporción a la actividad del ciclo TCA y es
crítico

para GSIS [48]. Además, la regeneración de PEP por PCK2 podría agregar otro punto de regulación
a las oscilaciones

en GSIS controlando negativamente la actividad PFKM [38]. No hay información definitiva sobre

La expresión alterada de PCK2 en la diabetes se ha informado hasta ahora, aunque tanto la

regulación a la baja

en la línea de células β del ratón MIN-6 [49] y el aumento progresivo en los islotes de rata [50] se
observaron en el

Presencia de glucosa.

La expresión de PCK2 no se ha abordado en las células β humanas. Sin embargo, la expresión de

PC,

La enzima mitocondrial que proporciona la mayor parte del sustrato oxaloacetato para la
propuesta

el ciclo del piruvato a través de PCK2 es más bajo en las células β murinas [6,47]. Por lo tanto, la
relevancia

de PCK2 en GSIS por células β humanas queda por definir completamente.

Intervención farmacológica en GSIS dirigiéndose a las enzimas gluconeogénicas

G6Pase

La sal inorgánica tungstato de sodio, ampliamente estudiada debido a sus potentes propiedades
antidiabéticas y

la falta de efecto hipoglucémico [51], actúa como inhibidor de G6PC1 y G6PC2 in vitro [27] (Tabla
1),

aunque no influye en la actividad FBP1 [52]. Tungstato ha demostrado inducir glucógeno renal

Acumulación en ratones knockout para IRS2, que se ha atribuido en parte a la inhibición de G6PC1

actividad [53]. También se ha demostrado que el tungstato mejora la secreción de insulina basal y
GSIS en

la línea de células β BRIN-BD11 [54] de rata y el páncreas de rata perfundido [55] (Tabla 1). Sin
embargo, terapéutico.

El uso del tungstato sigue siendo controvertido debido a la posibilidad de que se produzcan
efectos indeseables significativos.

Efectos [56,57]. Curiosamente, un inhibidor selectivo de G6PC2 ha sido reportado que no inhibe
G6PC1 [27], lo que sugiere que se pueden diseñar inhibidores específicos contra G6PC2. Sin
embargo, al contrario

Para la intuición, los SNP G6PC2 no están asociados con un mayor riesgo de desarrollo de

diabetes, que probablemente se deba a la dependencia de sus efectos sobre la glucemia, ya que

Se ha demostrado que los niveles de glucosa en la sangre eliminan el impacto negativo [32]. Esto
puede ser explicado

por la regulación negativa de G6PC2 observada durante la hiperglucemia crónica [33,34], lo que
sugiere

que su aporte se vuelve menos importante durante la progresión de la enfermedad. Inhibición de

G6PC2 podría reducir la glucemia en ayunas en estados prediabéticos cuando esta isoforma
todavía contribuye

A la patología de la enfermedad.

FBP

Se han diseñado muchos inhibidores de la FBP con diferentes modos de acción, aunque pocos
tienen

avanzar hacia un mayor desarrollo [58]. En particular, el inhibidor de FBP MB05032 exhibe

alta potencia y especificidad para FBP1 y FBP2 humanos [59] (Tabla 1). In vitro, MB05032
estimulado.

tanto la secreción de insulina basal como GSIS en la línea de células β MIN6 y los islotes aislados de
ratón,

mientras que la administración del profármaco MB05032, MB06322 (CS-917), mejoró la

Secreción de insulina de segunda fase en ratones [40] (Tabla 1 y Figura 2). MB06322 de primera
generación

llegó a un ensayo de Fase I y IIb pero se suspendió [58]. MB07803 de segunda generación es
actualmente

siendo evaluado por su valor clínico, habiendo completado con éxito cinco ensayos de Fase I en

voluntarios sanos, un ensayo de fase Ib en pacientes diabéticos mal controlados y un ensayo de

fase IIa

como un estudio inicial de prueba de concepto en pacientes diabéticos, que muestra una
significación estadística y clínicamente significativa

reducciones de la glucemia en ayunas sin efectos hipoglucemiantes [58,60]. Por lo tanto, FBP

Los inhibidores son terapias atractivas para la mejora de GSIS.

PCK
Aunque PCK2 fue la primera isoforma descrita [61], su función metabólica permanece en gran
parte sin resolver.

Idealmente, los inhibidores de PCK son terapias antidiabéticas atractivas, pero este papel es en
gran medida dependiente

en su especificidad contra PCK1 en tejidos gluconeogénicos resistentes a la insulina para mejorar

control glucémico [62]. Dado el alto grado de identidad de secuencia entre PCK1 y PCK2,

todavía no se ha identificado ningún inhibidor específico de la isoforma [63]. Aunque es un

potente inhibidor competitivo.

contra PCK1 humano se ha informado [64], se espera que inhiba PCK2 también debido a la relativa

Naturaleza idéntica de las arquitecturas de sitio activo. Otro inhibidor de PCK, 3-

mercaptopicolínico

ácido, muestra inhibición mixta, unión al sitio activo y a un sitio alostérico novedoso de PCK1 [63].

Es teóricamente posible que se puedan desarrollar análogos para inhibir diferencialmente PCK1 y
PCK2

a través de la unión a este bolsillo alostérico [63]. La inhibición selectiva de PCK1 es claramente
importante si

La actividad de PCK debe orientarse en una capacidad terapéutica, ya que PCK2 tiene un efecto
positivo en GSIS

[46]. De acuerdo, la secreción de insulina se redujo en ratas tratadas con ácido 3-

mercaptopicolínico

[65] (Tabla 1), lo que sugiere que la inhibición global de PCK es negativa para GSIS.

Relevancia fisiológica y fisiopatológica de las enzimas gluconeogénicas en

Células β

Las células β detectan los niveles de glucosa en la sangre y secretan insulina en respuesta. Esta
maquinaria sensora de glucosa.

es tan específico que las células β poseen un estricto programa de represión para evitar la
activación de

Vías metabólicas que pueden interferir con él [66]. Luego, expresión de enzimas gluconeogénicas.

en las células β debe proporcionar alguna ventaja, a pesar de su desregulación durante la diabetes,
contribuyendo finalmente

GSIS deteriorado.

Las células β acumulan glucógeno en condiciones de hiperglucemia [34,66–69], lo que es un

potencial
vía para la desintoxicación del exceso de glucosa [69]. El glucógeno se acumula linealmente con al

menos hasta 25 mM de exposición a la glucosa durante 1 h en la línea de células β INS-1 (832/13)

[69]. En acuerdo,

La inhibición de la glucógeno fosforilasa, la enzima que cataliza la descomposición del glucógeno,

mejora

Función de las células β [70]. La acumulación de glucógeno también se ha sugerido como una
adaptación

mecanismo para aumentar la sensibilidad a la glucosa en la hiperglucemia, durante la progresión

de la diabetes,

y precede a la pérdida de GSIS debido a la glucotoxicidad [71,72]. Dado que la magnitud de

la acumulación de glucógeno depende de la extensión de la exposición y de la concentración de

glucosa [34,

67,68], se propone que el almacenamiento transitorio de glucógeno puede ser un mecanismo

protector durante

hiperglucemia a corto plazo, pero que la acumulación crónica de glucógeno es perjudicial, lo que
refleja la

Alteraciones metabólicas a través de las cuales la hiperglucemia finalmente conduce a una

disfunción de las células β [34,68,73].

El primer paso en el metabolismo de la glucosa de las células β es su fosforilación para producir

Glc-6-P catalizado.

Por GCK, el marcapasos para GSIS. Glc-6-P es tanto el precursor como un activador alostérico para

síntesis de glucógeno [74]. Sin embargo, la expresión / actividad de GCK se reduce tanto en
pacientes con

Forma monogénica de diabetes relacionada con mutaciones del gen GCK que afectan
negativamente su actividad.

[75] y en modelos animales de diabetes [76]. Incluso cuando GCK expresión no puede verse
afectada en

pacientes diabéticos poligénicos [6,43], se propone que el potencial total de GCK disminuya
debido a

a la alteración de otros mecanismos reguladores que a su vez modulan la actividad de GCK [77,78].
Dado

que GCK ejerce el mayor control sobre la capacidad de fosforilación de la glucosa de las células β,
incluso reducciones pequeñas
En la actividad GCK se harán reducciones paralelas en la producción de Glc-6-P. Puede la
hiperglucemia crónica

inducir la acumulación de glucógeno en el caso de la actividad reducida de GCK en la célula β? Una

posibilidad

es que el glucógeno se sintetiza indirectamente a partir de Glc-6-P proporcionado por la actividad

gluconeogénica [34].

Como se mencionó anteriormente, la expresión de FBP1 se regula al alza en los islotes de ratones
hiperglucémicos y

ratas [34,42] y podrían participar en la reducción de Fru-1,6-P2 y la glucólisis, redirigiendo

Los intermediarios glicolíticos regresan a Glc-6-P para la síntesis de glucógeno. Cabe destacar que
la FBP

el inhibidor MB06322 estimuló GSIS en ratones no diabéticos de control [40], lo que indica que la
expresión

y la actividad de la FBP es lo suficientemente alta en las células β normales in vivo, por lo que su
inhibición influye

GSIS (Figura 2). En otras palabras, FBP puede tener un papel fisiológico en GSIS.

Curiosamente, FBP interactúa con la aldolasa Fru-1,6-P2 (ALDO), que cataliza la conversión
reversible

de Fru-1,6-P2 al gliceraldehído 3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato [79-81].

Esta interacción proteína-proteína reduce la sensibilidad a los inhibidores y aumenta la

canalización del sustrato.

[79-81]. La interacción proteína-proteína entre enzimas secuenciales se ha convertido en un

medicamento popular.

objetivo para la interrupción o estabilización de complejos de multienzimas, que son cada vez más
reconocidos

Como mecanismos reguladores clave [82]. El complejo FBP / ALDO es isoforma específico: FBP2

interactúa con el músculo ALDO (ALDOA) y FBP1 interactúa con el hígado ALDO (ALDOB) [79–81].

La constante de asociación FBP1 / ALDOB depende del estado metabólico de la célula: inhibidores
de FBP1

disminúyalo mientras que los metabolitos que estimulan la gluconeogénesis aumentan [79]. Por
otra parte, similar

a FBP1, ALDOB se regula al alza en las células β de los sujetos diabéticos [6,83] y a corto plazo

hiperglucemia in vitro [50], lo que indica que tanto el aumento de las cantidades de estas enzimas
y el contexto metabólico alterado contribuye a la actividad mejorada del complejo FBP1 / ALDOB

(Figura 3). Esta evidencia indica que la interrupción de las interacciones proteína-proteína entre
FBP1

y las enzimas ALDOB podrían ayudar a restaurar la homeostasis de la glucosa en los diabéticos.

Recientemente, Fru-1,6-P2 ha demostrado regular la proteína quinasa activada por AMP (AMPK)
[84].

AMPK se activa por la falta de glucosa y juega un papel clave en la reducción de GSIS e insulina.

expresión génica [85]. Sin embargo, se ha determinado que la producción reducida de Fru-1,6-P2

(al derribar PFKM o la sobreexpresión de FBP1) la activación de AMPK inducida incluso en el

Presencia de glucosa alta, siendo esta capacidad dependiente de la presencia de ALDO para la
detección

Niveles de Fru-1,6-P2 [84] (Figura 3). Aunque este mecanismo de detección no ha sido
demostrado.

en las células β, sin embargo, puede agregar otra explicación de cómo la hiperglucemia crónica
causa glucotoxicidad

en las células β. Es de destacar que las enzimas citoplásmicas limitantes de la velocidad

involucradas en la glucólisis /

La gluconeogénesis (PFK, FBP, PK y PCK) se dividen en grupos en células humanas.

líneas [86]. Un complejo multienzimático similar formado por PFKM, FBP1, ALDOB y PKM2, todos

Los regulados por Fru-1,6-P2, pueden estar presentes en las células β, lo que permite una
regulación estricta de la glucosa.

Flujo y actividad AMPK, que a su vez regula GSIS.

Es de destacar que la FBP2 también está regulada al alza en los islotes de animales diabéticos
hiperglucémicos [34]. A pesar de que

FBP2 se propone participar en la síntesis indirecta de glucógeno [25], se ha informado

recientemente

que el aumento de la actividad de FBP2 no induce la síntesis de glucógeno, sino que aumenta la
insulminación

la captación de glucosa en el músculo esquelético, lo que sugiere que los inhibidores de la FBP
pueden tener una

impacto negativo en el metabolismo muscular si no es lo suficientemente específico para

diferenciar entre las isoformas
[87]. La actividad de FBP2 depende en gran medida de la expresión de ALDOA para la
desensibilización

hacia la inhibición de AMP y Ca2 + [80]. La expresión de ALDOA está regulada a la baja en islotes
de diabéticos.

Temas [43]. En resumen, la participación de FBP2 / ALDOA en el metabolismo de las células β

necesita más

estudio (figura 3).

Se ha asociado el aumento de la expresión de enzimas glucolíticas después de la estimulación de la

glucosa a corto plazo.

con mayor sensibilidad a la glucosa de las células β [88] pero también con glucotoxicidad [50],
mientras que

La exposición crónica disminuyó la expresión de enzimas glucolíticas y se asocia con

GSIS deteriorado [43,89,90]. Cuarenta y ocho horas de hiperglucemia induce un aumento de todos
los glucolíticos

Niveles intermedios en células β, con niveles particularmente mayores de Glc-6-P y Fru-6-P [91].
Acumulación

De estos metabolitos podría ser la consecuencia de un bloqueo del metabolismo posterior.

[91], que puede atribuirse a una expresión reducida de G6PC2 y una mayor expresión / actividad

de FBP1 / ALDOB, respectivamente. La inducción de FBP1 ya se ha detectado a las 24 h en los

islotes de

ratones diabéticos hiperglucémicos [34] y ALDOB a las 18 h en islotes de rata cultivados con alto
contenido de glucosa [50],

mientras que el ARNm de G6PC2 muestra una tendencia a la reducción a las 24 h y una regulación
negativa significativa

después de 4 semanas en ratones diabéticos hiperglucémicos [34] y también en sujetos diabéticos

[33]. Además,

La inducción de FBP1 se revirtió cuando se cultivaron células β cultivadas a alto nivel de glucosa
durante 24 h

de vuelta a la glucosa baja [34]. Sin embargo, después de 4 semanas de hiperglucemia, la

regulación positiva de FBP1 no se

normalizado cuando la euglucemia se restauró con un tratamiento farmacológico [34], lo que

indica una

Desajuste de su regulación normal. Esto también puede ser cierto para ALDOB. Por lo tanto,
aumentado
pero la expresión reversible de FBP1 / ALDOB en el contexto de inalterado o ligeramente reducido

La expresión de G6PC2 durante la hiperglucemia a corto plazo puede contrarrestar el exceso de

glucosa

metabolismo redireccionando los productos intermedios glucolíticos a la síntesis de glucógeno,

como se apoya más adelante

por la regulación positiva aguda de PPP1R3C en respuesta a la hiperglucemia a corto plazo [34,50],
que

Activa fuertemente la síntesis de glucógeno [92]. Por el contrario, aumento y desregulación de la

expresión.

de FBP1 / ALDOB en el contexto de la expresión reducida de G6PC2 durante la hiperglucemia

crónica

puede contribuir a una mayor acumulación de glucógeno como una forma desesperada para que
las células β puedan lidiar con el exceso

Glc-6-P una vez que el flujo glucolítico se reduce como uno de los muchos mecanismos que
median la glucotoxicidad.

Observaciones finales y direcciones futuras

La disfunción de las células β se explica parcialmente por las alteraciones en la expresión /

actividad de muchos

Enzimas del metabolismo de la glucosa, que afectan la detección de glucosa y la secreción de

insulina. Contrariamente a

la idea previa de que las células β no expresan enzimas "gluconeogénicas" porque interfieren

Con el metabolismo unidireccional de la glucosa en piruvato, ahora sabemos inequívocamente que

estas enzimas están presentes y juegan un papel importante en el metabolismo de las células β.
Estas enzimas

a saber, G6PC2, FBP1 y PCK2 - se postulan para permitir el ajuste fino de GSIS mediante la
modulación

Ciclos de sustrato clave. Sin embargo, dado el papel crítico de la glucólisis en GSIS, las
interferencias crónicas

con su flujo normal tiene un impacto negativo en la secreción de insulina y su patrón oscilatorio.
Esto es

El problema con el aumento de la actividad de las enzimas gluconeogénicas en las células β,

especialmente durante la prediabetes.

Los estudios adicionales de estas enzimas serán de gran importancia para entender tanto las
normales
y alteró GSIS (ver Preguntas pendientes), especialmente porque dos de ellas, G6PC2 y

FBP1, son moduladores conocidos del metabolismo de las células β humanas y constituyen
objetivos atractivos para

Intervención farmacológica en la secreción de insulina.

Expresiones de gratitud

Este trabajo fue apoyado por el Fondo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (FONDECYT)
del Estado de Chile,

otorgue 11160854 a R.B. El financiador no tuvo ningún rol en el diseño del estudio, la recopilación
y el análisis de datos, la decisión de publicar o

Preparación del manuscrito.