PSICOFARMACOLOGIA PSICODINAMICA IV Actua PDF
PSICOFARMACOLOGIA PSICODINAMICA IV Actua PDF
PSICOFARMACOLOGIA PSICODINAMICA IV Actua PDF
Psicofarmacología Psicodinámica IV
Psicodinámica IV. Estrategias terapéuticas y
psiconeurobiológicas", se han basado en el "XII Curso Intensivo-
Psicodinámica IV
Interactivo de Actualización en Psicofarmacología Clínica", que
se llevó a cabo en el auditorio del teatro Pablo Neruda del
"Complejo La Plaza", en Buenos Aires, en el año 2002. La misma
es una reseña escrita y gráfica de los relatos científicos, que en
forma de presentaciones interactivas, realizan los docentes de
la Fundación de Docencia e Investigación Psicofarmacológica
(FundoPsi), con otros destacados profesionales invitados, desde
hace más de 10 años. Esta compilación abarca temarios
Actualizaciones 2003
específicos. Se actualizó las nuevas patologías, como son los
Trastornos por Estrés Post-Traumático y por Estrés Extremo. A
través de un estudio realizado en veteranos de la guerra de
Malvinas se pudo evidenciar con la Tomografía por Emisión de
Positrones (PET) diferentes alteraciones. El Tratamiento de la
depresión y ansiedad en la sociedad actual aporta evidencias
acerca de la necesidad del tratamiento psicofarmacológico
(Irss, Duales, Benzodiazepinas) con tratamientos
psicoterapéuticos, en formas aisladas o combinadas. Los
Julio Moizeszowicz
Antidepresivos y neuroprotección y la Neurodegeneración en
Esquizofrenia dan cuenta de los adelantos y tratamientos en
esta área. Dado que la mayor parte de la patología psiquiátrica
ocurre en la mujer, entre los 18-45 años se actualizó el uso de
los Psicofármacos en el embarazo y lactancia. En la parte de
Aldo Barsanti
Antipsicóticos, se informa de sí realmente los atípicos tienen un Silvia Bentolila
Julio Moizeszowicz
costo sensiblemente de mayor que los convencionales, sobre el
costo total de la enfermedad. En los Trastornos
Alfredo Cia
cardiovasculares y su repercusión ansiosa depresiva y Guillermo Dorado
viceversa, se trae a colación la necesidad del tratamiento
psicofarmacológico dado la mayor incidencia de la mortalidad. Patricia Frieder
El Uso de las benzodiazepinas a largo plazo permite poner en Fernando González
una justa balanza sus riesgos y beneficios, como así también
las Ventajas y Desventajas del uso sublingual. El Deterioro Roxana Galeno
Cognitivo Leve preocupa cada vez más a la población normal, Sergio Guala
loa que motivó una exhaustiva puesta al día. El Cuestionario
Interactivo, realizado al auditorio oportunamente con sus Alvaro Lista
respuestas puede utilizarse como test de auto-evaluación. Marcelo Marmer
Myriam Monczor
Adriana Pinto
Auspiciado por Emilia Suárez
Innovación para la salud Magdalena Tortorella
Alejandra del Val
Actualizaciones 2003
"Psicofarmacología Psicodinámica IV"
JULIO MOIZESZOWICZ
Compilación del XII Curso Intensivo-Interactivo
ISBN 987-43-6307-X
IMPRESO EN ARGENTINA
Se imprimieron 4.000 ejemplares en el mes de agosto de 2003.
37 2. Antidepresivos y neuroprotección
Dra. Patricia Frieder (FundoPsi)
51 3. Neurodegeneración en esquizofrenia:
el impacto de la enfermedad el estrés y los fármacos
Dr. Álvaro Lista (Psiconeurofarmacólogo, Director del Pharma Research
Group Ltda, Montevideo, Uruguay)
Julio Moizeszowicz
Médico psiquiatra graduado en la UBA (1965), realizó estudios especializados de
Psicofarmacología en la República Federal de Alemania. Se desempeñó como pro-
fesor adjunto de Salud Mental en la Facultad de Medicina de la UBA (1986-1994),
profesor temporario de la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad de
Salta, profesor visitante de la Universidad de Córdoba, profesor ayudante de psico-
patología del Instituto de Formación Psicoanalítica de Buenos Aires, profesor de
Psicofarmacología del Curso de Médicos Especialistas en Psiquiatría de la Asocia-
ción de Psiquiatras Argentinos. Fue coordinador y supervisor de Psicofarmacología
en el Servicio de Psicopatología del Hospital Israelita de Buenos Aires (1977-
1989). Desde 1990 es presidente y director docente de la Fundación de Docencia
e Investigación Psicofarmacológica (FundoPsi). Es autor de "Psicofarmacología
Psicodinámica IV. Estrategias terapéuticas y psiconeurobiológicas", Paidós, 1998;
de "Psicofarmacología y Territorio Freudiano. Teoría y clínica de un abordaje inter-
disciplinario", en colaboración con Mirta Moizeszowicz, Paidós, 2000 y de "Psico-
fármacos en Geriatría", en colaboración con Myriam Monczor, Mc Graw Hill-In-
teramericana, 2001. Es editor de "Psicofarmacología Psicodinámica IV. Actualiza-
ciones 2002". Es miembro de la American Psychiatric Association, de la Asociación
Psicoanalítica de Buenos Aires y de la Asociación de Psiquiatras Argentinos.
Aldo Barsanti
Médico egresado de la UBA, especializado en Medicina Interna. Fue médico y es
docente del Instituto de Investigaciones
Médicas "Alfredo Lanari".
Silvia Bentolila
Médica Psiquiatra, graduada en la UBA. Es Jefe del Servicio de Salud Mental del
Hospital Paroissien de Buenos Aires; Coordinadora de Salud Mental de la Region
Sanitaria VII del Ministerio de Salud de la provicnia de Buenos Aires; Supervisora
de los programas de atención primaria en salud mental; Directora del programa de
rehabilitación y reinserción social del paciente crónico; Directora del Curso
Superior de Psiquiatría y Psicología Médica del Distrito III del Colegio de Médicos
de la provincia de Buenos Aires; Coordinadora regional del programa de salud del
veterano de guerra bonaerense; docente del programa de salud del veterano
bonaerense y de Salud Mental en la Facultad de Medicna de la UBA. Es miembro
de Apsa. Es docente de FundoPsi
Guillermo Dorado
Médico Psiquiatra graduado en la UBA (1985). Es docente de FundoPsi y direc-
tor médico del "Centro Terapéutico Gens". Fue docente de Salud Mental (UBA) y
coordinador del equipo de psicofarmacología del Servicio de Psicopatología del
Hospital Israelita. Es miembro de la International Society for Adolescent Pshy-
chiatry y de Apsa.
Roxana Galeno
Médica Psiquiatra graduada en la Universidad de Mendoza. Se desempeña
como médica del Instituto de Salud Mental y de la Escuela de Medicina Nuclear
de Mendoza. Es docente de la Universidad del Aconcagua y de FundoPsi. Es
miembro de la Aap y de Apsa.
Fernando González
Médico Psiquiatra graduado en la UBA (1983). Fue residente en el Servicio de
Psicopatología del Hospital Italiano. Es miembro de la American Psychiatric
Association, de la World Federation of Biological Psychiatry y de Apsa. Es docente
de FundoPsi.
Sergio Guala
Graduado en el Master de Psicobiología (1982). Realizó estudios especializados
de neurobiología en el "Instituto de Investigaciones Cooper" (Houston) y en el De-
partamento de Ciencias Básicas en Drogas y Alcoholismo de la "Clínica Cleveland
Foundation" (Ohio), en EE.UU. Desarrolla la tesis doctoral en Psiconeurobiología
en la U. de San Luis. Fue Vicepresidente de la Fundación "Lumen Familis". Es ase-
sor científico en la Secretaría del Menor y la Familia, del Poder Judicial de la Na-
ción y en el Equipo de Psiconeurobiología "Alto Riesgo". Es miembro, de la Aso-
ciación Argentina de Ciencias del Comportamiento, de la International Union of
Psychological Sciences y de Apsa. Es Vicepresidente de la FundoPsi.
Álvaro Lista
Médico Psiquiatra (1983), graduado en Universidad de la República del Uru-
guay. Realizó su formación en el Instituto de Investigaciones Biológicas Clemente
Estable de Uruguay (1976-1985), en la Pontificia Universidad Católica de Chile
(1983-1984); en Synthelabo Research, Centro de la OMS para la formación de
neurociencias, París, Francia (1986-1988). Fue investigador y profesor visitante en
el, Departamento de Psiquiatría, McGill University, Montreal, Canadá (1988-
1991). Obtuvo el premio como investigador, "Ole Rafaelsen Fellowship Award", en-
tregado por el Colegio Internacional de Neuropsicofarmacólogos, Munich, Alema-
nia (1988). Es miembro de la New York Academy of Science; de la International
Brain Research Organization; American Association for the Advancement of Scien-
ce. Fue seleccionado para "Who’s Who in Science and Engineering", Estados Uni-
dos (1998-1999). Fue profesor agregado de Farmacología y Terapéutica y Psico-
neurofarmacología, de la Facultad de Medicina de Montevido (1990-1998). Es di-
rector, de Pharma Research Group y de Farma Consult (empresa de servicios cien-
tíficos y asesoría para la industria farmacéutica). Es fundador y director de www.a-
mericasalud.com. y de www.colegamedico.com. (portales para el profesional y la in-
dustria de la salud).
Marcelo Marmer
Médico Psiquiatra graduado en la UBA (1981). Es docente en la Fundación de
Docencia e Investigación Psicofarmacológica (FundoPsi). Fue docente de Salud
Mental (UBA) y coordinador del equipo de psicofarmacología en el Servicio de Psi-
copatología del Hospital Israelita. Es docente de la Escuela de Psicoterapia para
Graduados y miembro de Apsa.
Myriam Monczor
Médica Psiquiatra graduada en la UBA (1984). Es docente en la Fundación de
Docencia e Investigación Psicofarmacológica (FundoPsi). Fue docente de Salud
Mental (UBA) y coordinadora de los equipos de psicofarmacología y de urgencias
en el Servicio de Psicopatología del Hospital Israelita. Es miembro de Apsa.
Emilia Suárez
Médica Psiquiatra graduada en la UBA (1970). Es docente de FundoPsi. Fue do-
cente de Salud Mental (UBA) y coordinadora del equipo de psicofarmacología del
Servicio de Psicopatología del Hospital Israelita. Es miembro de Apdeba y de Apsa.
Magadalena Tortorella
Médica Psiquiatra graduada en la UBA (1981). Fue médica en el Servicio de
Psicopatología del Hospital Israelita. Es médica del Servico de Emergencias del
Hospital Psiquiátrico “Torcuato de Alvear. Es miembro de Apsa y docente en
FundoPsi.
Capítulo 1 | 11
1.
Tratamiento de la depresión y ansiedad en la
sociedad actual. ¿Hay evidencia de efectividad
de psicoterapias, benzodiazepinas, Irss y duales
solos o combinados?
JULIO MOIZESZOWICZ | MAGDALENA TORTORELLA
Recaida Recurrencia
Progresión sin trastorno
Recaida
Síntomas
Respuesta
Síndrome
Fases de tratamiento
Aguda Continuación Mantenimiento
(6-12 semanas) (4-9 meses?) (1 ó más años)
Tiempo
bio por la clínica, que en numerosas oportunidades, los revela a través de las prue-
bas cognitivas.
El objetivo será, entonces, no ya una disminución de la sintomatología depresiva
(evidenciable en las escalas de depresión de Hamilton o de Montgomery Äsberg en
un 50% menor que la cifra original de comienzo, sino continuar el tratamiento has-
ta lograr la remisión (es decir, que el paciente se encuentra asintomático con una
puntuación en la escala de depresión de Hamilton menor o igual a 7), o sea que el
enfermo se presente como psicosocialmente ocupado-restaurado (cuadro 2) (24).
Este principio terapéutico se torna en necesario cuando a la evidencia demuestra
que la prevención de la depresión-ansiedad se correlaciona de manera muy directa
con los estudios de neurodegeneración cerebral, que se tratarán en forma separada
en el presente Curso Intensivo de FundoPsi.
En la primera etapa del tratamiento agudo se mejoran los síntomas. En la segun-
da, se trata de prevenir la recaída. Este período, que originalmente comenzó con 4-
9 meses de tratamiento, en la actualidad, se lo está alargando a 1 ó 2 años. Cabe
destacar aquí, la importancia de mantener la dosis útil máxima y no la mínima, co-
mo se pensaba años atrás.
La pregunta que aún queda sin contestar, es si esta fase no se debiese fusionar
con la tercera etapa, de mantenimiento en el largo plazo, que implica no saber a
ciencia cierta su duración. En general esta decisión es tomada, en su gran mayoría
por los pacientes que abandonan el tratamiento. Ello se debe a sentirse mejor en ge-
neral o porque mejoraron de su depresión, pero los efectos secundarios (sobre la se-
xualidad o el aparato gastrointestinal los hace desistir del mismo).
Capítulo 1 | 13
Los estudios de evidencia de mayor seriedad (A1), que son los de tipo controlado, ran-
domizado, doble ciego, son creíbles por su metodología, sin embargo sólo es posible
demostrar sus afirmaciones con docenas o centenas de casos (cuadro 3).
Por otro lado están los meta-análisis, que son estudios controlados de los resultados de
numerosos estudios también controlados realizados en forma independiente por diferentes
investigadores, con o sin disponibilidad de los protocolos individuales de cada uno
de los casos, se estudian centenares y millares de casos, estos son creíbles no solo
por la metodología sino por la masividad de los casos estudiados.
En la actualidad la fidelidad de los estudios se caracterizan porque los investiga-
dores ponen a disposición, de los que estudian el tema, los protocolos individuales
de sus pacientes como prueba fidedigna de lo que se afirma, a través de las diferen-
tes bases especializadas sobre el tema vía Internet.
Respuesta Remisión
• Más de 2 episodios
• Depresión crónica, recurrente, psicótica, suicida
• Mala recuperación interepisódica
• Condiciones médicas que exacerben la recaída
• Mujeres solas (“never married”)
• Suspensión del tratamiento antidepresivo, antes de la remisión
100
En 1/2 año
90
80 Depresiones
con recurrencia (9 a 05)
Porcentaje de pacientes
En 5 años
70 asintomáticas
60
En 2 años
a las 8 semanas
50 (n:70)
En 7 años
40
Depresiones
30
subsindrómicas
20
a las 8 semanas
10
(n:25)
0
Distimia-Dm Todas las depresiones
do una muestra de 600 respuestas, que han podido procesarse de manera interac-
tiva con el auditorio de este XIII Curso Intensivo).
A la pregunta de: Sobre la base de los síntomas clínicos descritos por el/la paciente Ud.
ha efectuado el diagnóstico "depresión mayor con síntomas de ansiedad manifiestos". Ha
resuelto indicar psicoterapia combinada con psicofármacos o psicofármacos en forma ais-
lada. Señale con cuál de las siguientes opciones iniciaría tratamiento:
1. Benzodiazepinas de alta potencia
2. IRSS a dosis medianas ó altas
3. IRSS + Benzodiazepinas
4. Duales + Benzodiazepinas
5. Antidepresivos Duales.
6. Otros psicofármacos (Tricíclicos, antipsicóticos, beta bloqueantes)
La respuesta se puede observar en el cuadro 8.
Los antidepresivos que actúan sobre la depresión y ansiedad se los clasifica, de
forma arbitraria, por sus mecanismos de acción en selectivos (inhibidores selectivos de
la recaptación de serotonina, IRSS) y no- selectivos (inhibidores selectivos de la recapta-
ción de serotonina y noradrenalina, IRNS) (cuadro 9).
Los que han tenido mayor evidencia sobre este tipo de sintomatología son la pa-
roxetina, sertralina, venlafaxina y milnacipran.
Los no selectivos duales como son los inhibidores la monaminooxidasa (IMAO)
y los tricíclicos (cloimipramina), han caído en desuso por sus efectos secundarios
Las psicoterapias sin la administración de psicofármacos han demostrado
evidencias que pueden mejorar la sintomatología de la depresión mayor (25)
La efectividad de la psicoterapia puede en la actualidad documentars no sólo por
la mejoría clínica, sino por cambios que han podido comprobarse mediante los es-
Capítulo 1 | 17
(Según Kessler )
Cuadro 8 Resultados
REMISION
Capítulo 1 | 19
REMISION
Psicoterapia conductal
Paroxetina Placebo
para atención primaria
N: 137 N: 140
N: 138
Se puede, entonces, inferir con evidencia que se readaptaron mejor el grupo tra-
tado con el IRSS, que los que recibieron psicoterapia o placebo (cuadro 13).
Evidentemente la estrategia más adecuada en la actualidad es la combinación de
los tratamientos psicoterapéuticos con los psicofarmacológicos, en todo aquellos
casos que así lo permitan.
En un estudio randomizado con más de 500 pacientes que presentaban comor-
bilidad de depresión-ansiedad se pudo tener evidencia de esta combinación tera-
péutica En un estudio randomizado de comorbilidad de depresión-ansiedad se
pudo constatar que el tratamiento combinado (psicoterapia con antidepresivos) au-
menta los índices de remisión.
Los pacientes que participaban tenían un puntaje en la escala de depresión de
Hamilton de 28 y presentaba en un 32,7% ansiedad previa.
Se observó una remisión (escala Hamilton-D menor a 8 puntos), en el 24% de
los pacientes que recibieron sólo psicoterapia (n: 173); en el 22% de los tratados
con un antidepresivo de características duales (nefazodone, n: 167) y en el 42% de
los tratados con psicoterapia más nefazodone (n: 179), o sea que la mejoría más sig-
nificativa se evidenció con el tratamiento combinado (cuadro 14) (15).
Un meta-análisis en la base de datos Cochrane, acerca de los tratamientos de la
depresión-ansiedad, en 8.515 pacientes que estuvieron randomizados en los mo-
mentos de elección de tratamientos reveló que el 51% estaba constituido por estu-
dios de depresión, 81.4% por estudios realizados con psicofármacos, 18.6% con
estudios con psicoterapias. El 25% de estudios fueron realizados en servicios hos-
pitalarios de asistencia primaria. Sólo el 4 % de los estudios tuvieron una duración
de 24 semanas (cuadro 15).
En otro meta-análisis en la base de datos de Cochrane sobre tratamientos de Páni-
co-Agorafobia en 5.011 se evidenció que la psicoterapia sola no demostró eficacia, en
6
Cuatro puntos de diferencia
5
Puntaje alto:
4 mal funcionamiento
3
2
Puntaje alto
1
Puntaje medio
0 Puntaje bajo
Paroxetina vs. placebo Psicoterapia
Capítulo 1 | 21
Meta-análisis: Tratamientos
Cuadro 15 Depresión-Ansiedad
(Tomado de Cochrane Collaboration Depression-Anxiety Neurosis Controlled
Trials Register Cochrane colloquium.)
Estudios randomizados
Crítica:
8.515 (100%):
• 51%: estudios de depresión Sólo el 4% de los
• 81.4%: estudios c/psicofármacos estudiostuvieron una duración
• 18.6%: estudios c/psicoterapias de 24 semanas
• 25%: de estudios en servicios hospitalarios de
asistencia primaria
3. IRSS + Benzodiazepinas
4. Duales + Benzodiazepinas
5. Antidepresivos Duales.
6. Otros psicofármacos (Tricíclicos, antipsicóticos, beta bloqueantes)
Desde los estudios de Rosenman y Friedman en 1994, fue siempre difícil estable-
cer los diagnósticos diferenciales para realizar una indicación psicofarmacológica
precisa, en los Pacientes que presentan trastornos en el eje II de la personalidad.
La encuesta realizada en 600 profesionales, en su mayoría psiquiatras reveló, que
en los 2 últimos años aumentó la precisión diagnóstica, mejorando la respuesta en
el diagnóstico de ansiedad generalizada con una precisión 15% mayor que en años
anteriores (cuadros 21, 22 y 23).
Sigue predominando el tratamiento con la asociacón de benzodiazepinas de alta
potencia con antidepresivos de tipo Irss o Duales por. En cambio, el uso de benzo-
dizepinas de alta potencia en forma aislada revela que sólo son usadas por el 20% de
los colegas, ello es indisto ya sea para ansieda general o poara el TAG (cuadro 24).
Ello se debe a que se fue haciendo evidente que la ansiedad se ha convertido en
un síntoma de diferentes trastornos. El clásico diagnóstico de personalidad de tipo
A, en donde no hay preocupación por los sucesos futuros (el clásico hombre de ac-
ción), con excesiva ambición, impaciencia, agresividad se traduce luego en una his-
(DSM-IV, 1994)
Cuadro 20 Aprensiones
5,2% 13,4%
En función del diagnóstico antes elegido. Ud. ha resuelto indi-
1,7% car psicoterapia combinada con psicofármacos o psicofárma-
cos en forma aislada. Señale, con cuál de las siguientes opcio-
20,3% nes iniciaría tratamiento.
Benzodiazepinas de alta potencia
IRRS
IRRS + Benzodiazepinas
51,8%
Duales + Benzodiazepinas
Antidepresivos Duales
7,6% Otros (Tricíclicos, antipsicóticos,
beta bloqueantes)
26 | Capítulo 1
60
Porcentaje de médicos
50
psiquiatras (N:600)
40
30
20 Ansiedad
10 en general
0 TAG
IRRS+DZ DZ A. Pol. Duales Duales + DZ IRRS Otros
...”En función del diagnóstico antes elegido. Ud. ha re- paciente Ud. ha efectuado el diagnóstico de “ansiedad
suelto indicar psicoterapia combinada con psicofárma- generalizada”. Ha resuelto indicar psicoterapia combi-
cos o psicofármacos en forma aislada. Señale, con cuál nada con psicofármacos o psicofármacos en forma ais-
de las siguientes opciones iniciaría tratamiento...” lada. Señale con cuál de las siguientes opciones inicia-
...”En base a los síntomas clínicos descritos por el/la ría tratamiento...”
IRSS DUALES
• 976 pacientes
Evaluación de: AD AD
• Sólo AD o combinados + BZ
• AD: tricíclicos, fluoxetina, mianserina
Abandonos del tratamiento 33% 22%
• BZ: triazolam, alprazolam, diazepam, clon-
azepam, hipnóticos Abandonos por efectos
14% 7%
• 8 semanas adversos
• Evaluación: Mejoría de la depresión, aban-
dono de tratamientos Mejoría de la depresión 52%
37%
(-%50 a la 4 semanas)
(Smith y col…)
25
Días sin
20 clonazepam
E-Hamilton-D
15 Fluoxetina
+ Placebo
10 (n:40)
5 Fluoxetina
+ Clonazepam
0 (n:40)
0 1 4 7 10 14 21 28 35 42 56
Tratamiento del Pánico: IRSS sólo Vs. combinado con BZ de alta potencia
Cuadro 28 (clonazepam)
(Goodard y col.)
Panic Disorder Severity Scale
3
2.5
2 Semanas sin
clonazepam Sertralina
1.5 + Placebo
(n:25)
1
0.5 Sertralina
+ Clonazepam
0 (n:22)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
(Pollack col.)
25
Puntuación total media
17
* Placebo (n:163)
0 Paroxetina (n:161)
0 1 2 3 4 5 6 7 8
* p < 0.05 Vs. Placebo
Semanas † p < 0.01 Vs. Placebo
90
Dosis media de
80 paroxetina 36.6 mg
70 *p<0.001 vs placebo
* *
60
*
50 *
Placebo (n:92)
*
40 * Paroxetina (n:91)
0 1 2 3 4 6 8 12
Semanas
20
15
10
5 Placebo (n:11)
0 Sertralina (n:11)
0 1 2 4 6 7 8 9
Semanas de tratamiento
(Thase y col .)
50
Porcentaje de pacientes
**
40
**
30 **
con remisión
20 **
Placebo
10 **
IRSS
0 Venlafaxina
1 2 3 4 6 8
Semanas
50
Índice de respuesta (%)
40 * Placebo (n=118)
*
Fluoxetina (n=119)
30
(dósis media
20 20.1-39.9 mg/día)
* * Venlafaxina XR (n=122)
10
* (dósis media
0 74.8-140.8 mg/día
1 2 3 4 6 8 12 Final
Semanas * p< 0.05 vs placebo
† p< 0.001 vs placebo
(HAM-D17 _7) de Venlafaxina (n: 851) Vs. Irss (Fluoxetina, Paroxetina,
Fluvoxamina, n: 748) y Placebo (n:446)
1.5
1
0.5 Placebo
CFF (Hz)
0 Amitriptilina
-0.5 Milnacipran
1
-1.5 (n: 22, 66-80 y 19-36
-2 años), con Milnacipran
-2.5 (75mg/d), Amitriptilina
0 10 20 30 40 50 60 70
(50 mg/d) y Placebo
(Tignol y col.)
• Eficacia similar
• En el ítem “somatización de la ansiedad”,
existe una diferencia significativa a favor
de milnacipran (p.= 0,07)
• El milnacipran no presenta efectos sobre
el rendimiento psicomotor y la función
cognitiva.
596 pacientes:
60 247 Milnacipran (50-100 mg)
50 249 Fluoxetina (20 mg) ó
40 Fluvoxamina (100mg/d)
Duración: 6-12 semanas
30
E. Hamilton: + 25
20
10 Resultados: Eficacia
Milnacipran: mejores resultados que los Irss en las Escalas
0 de Hamilton y Montgomery-Äsberg
Respuesta Remisión
Efectos secundarios
IRRS Milnacipran Irss: náuseas, ansiedad, tr. Gastrointestinales
Milnacipran: cefaleas, sequedad de boca, disuria
Capítulo 1 | 33
Porcentajes
Los Duales pueden tener una mayor eficacia con una mejor tolerabilidad a largo plazo, para la depresión y la
depresión-ansiedad:
• para lograr y mantener la remisión
• por los posibles efectos farmacoeconómicos favorables, respecto al funcionamiento social de los pacientes
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Capítulo 1 | 35
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a control drug", Rinsho Iyaku, 1995, 11: 819-842, 1995.
Capítulo 2 | 37
2.
Antidepresivos y neuroprotección
PATRICIA FRIEDER
Introducción
Neurobiología de la depresión
Durante los últimos 30 años estuvieron vigentes las teorías neuroquímicas. La lla-
mada"hipótesis catecolamínica de los desórdenes afectivos"planteaba que la reduc-
ción de los niveles de las monoaminas, fundamentalmente la noradrenalina y la
serotonina, eran las responsables de los episodios depresivos. Luego aparecieron da-
tos que contradecían un enfoque tan simplista.
En primer lugar, la inhibición de la recaptación de monoaminas es un fenómeno
que se produce en agudo (horas), mientras que los antidepresivos demoran sema-
nas en actuar, por lo que los patrones temporales de la acción terapéutica antide-
presiva y de su presunto mecanismo no coinciden (2).
38 | Capítulo 2
250 Anormalidades de la
corteza prefrontal
Volumen CPF (mm3)
200 Subgeniculada en
trastornos del ánimo
150
100
50
0
Control n=21 Bipolar n=21 Unipolar n=17
Volumen/área de Amígdala-hipocampo
Los datos indican que los trastornos depresivos mayores están asociados con de-
terioro de la neuroplasticidady resiliencia celular.
Un número importante de estudios pre-clínicos y clínicos han demostrado que
las vías de señalización involucradas en regular la supervivencia y la muerte celular,
son los "blancos" en el largo plazo de la acción de los antidepresivos. Actualmente
se sabe que los antidepresivos y el litio regulan un número de factores involucrados
en las vías de supervivencia celular (3).
La neuroplasticidad involucra tanto a las situaciones generadoras de la estructura
y funciones normales, como los cambios que operan en enfermedades afectivas, cog-
nitivas y neurodegenerativas. Estos procesos de neuroplasticidad actúan permanen-
temente, desde el desarrollo hasta el envejecimiento, regeneran, remodelan, hacen y
deshacen las prolongaciones neuríticas y sus espinas, los neurocircuitos de procesa-
miento, regulan hacia arriba (up) o hacia abajo (down) los sitios receptores. El siste-
ma nervioso está en un cambio permanente.
Capítulo 2 | 41
Volumen/Espesor Cortical
• Volumen de N. Accumbens (izq) Ganglios Basales (bilaterales) en TDM y TB
• Espesor cortical, en C. orbitofrontal rostral en TDM
• Tamaño de la C. parahipocámpica en suicidas
• Volumen de la CPF subgeniculada en TDM y TB familiar
Neuronas
• Densidad de neuronas no piramidales en la región CA2 en TB
• Capas específicas de Interneuronas en C. Cíngulo anterior en TB
• Capas específicas de Interneuronas en C. Cíngulo anterior en TDM
• Densidad de neuronas piramidales (capas III,V) en CPFDL en TB
• Densidad y tamaño neuronal en C. orbitofrontal rostral (capas II,III) en TDM
Glia
• Densidad y tamaño de glia en CPFDL y C. Orbitofrontal caudal en TDM y TB
• Número de Glia en CPF subgeniculada en TDM familiar (-24%) y en TB (-41%)
• Glia, Densidad glial y relación glia/neurona en amígdala
Cuadro 6
(Tomado de Dr. Alvaro Lista Varela.
Pharma Reserach Group Ltda. Montevideo. Uruguay)
Tiempo Envejecimiento
atrofia del hipocampo, que se corrigen luego del tratamiento quirúrgico. El volu-
men del hipocampo se incrementa proporcionalmente a la reducción de la con-
centración de cortisol (3).
El estrés y los glucocorticoides también reducen la resiliencia celular, aumentan-
do la vulnerabilidad del sistema nervioso central aotras noxas, como hipoglucemia,
anoxia, virus, excitotoxinas, resultando endaño celular. Sevan atrofiando las estruc-
turas neuronales y disminuyendo las arborizaciones del árbol dendrítico ylas espinas.
Cuando el estrés se prolonga se produce finalmente la muerte celular, por lo tan-
to, el estrés recurrente, y los episodios afectivos recurrentes asociados con hipercor-
tisolemia, disminuyen el umbral para la muerte / atrofia celular en respuesta a una
variedad de eventos fisiológicos (envejecimiento) y patológicos.
Por ello es necesaria una permanente interrelación entre estímulos excitatorios e
inhibitorios, que luego de su procesamiento resultan en neurogénesis y aumento de
espinas dendríticas por un lado o muerte celular y podas sinápticas por el otro.
Por un lado se encuentran los factores genéticos y del desarrollo,y hay teorías que
postulan que en situaciones intra-útero, con estrés materno, se generan cambios a
nivel de los receptores de los glucocorticoides.
Por otro lado, la exposición prolongada a los glucocorticoides por estrés crónico
reduce la capacidad de las neuronas para resistir a distintas noxas.
No se conocen los mecanismos precisos por los que los glucocorticoides ejercen
su efecto deletéreo sobre el hipocampo, pero estaría involucrado el incremento de
la vía gluatamatérgica.
El estrés activa la vía del glutamato, aumentando el calcio intraneuronal,que pro-
Capítulo 2 | 43
Depresión
Glutamato Otros
GR
Ca++ BDNF
Gluco-corticoides NA Y 5HT
BDNF BDNF
Neuronas CA3
Atrofia
Apoptosis
Las neuronas pueden morir por dos mecanismos diferentes: necrosis y apoptosis.
Se habla de necrosis o muerte "accidental" por injuria traumática aguda (general-
mente por agresiones de naturaleza isquémica, física, química o infecciosa) y se ca-
racteriza por lisis rápida de la membrana celular.
La apoptosis (término que introdujo Wyllie en 1972, utilizando la palabra griega que
señala el desprendimiento de los pétalos de una flor), es una muerte por "suicidio", es
Capítulo 2 | 45
inducen la actividad de la BAG-1 (Bcl-2 Associated atanogen), que es una proteína ata-
nogénica (favorecedora de la muerte), que se fija e inhibe la actividad de la Bcl-2.
Neurogénesis en adultos
Se ha podido demostrar que en el cerebro adulto existe neurogénesis en el hipo-
campo y en el bulbo olfatorio.
Estudios recientes demostraron que la neurogénesis se encuentra disminuida co-
mo respuesta al estrés crónico y que esto también está mediado por el aumento de
los glucocorticoides. La atrofia del hipocampo observada en los episodios depresi-
vos, la enfermedad de Cushing y el Trastorno por Estrés-Postraumático, podría de-
berse a la disminución de la neurogénesis. (4)
En 1997, Duman (7) demostró que una importante vía implicada en la supervi-
vencia celular y la neuroplasticidad, es la cascada del AMPc-CREB, que se up-re-
gulaba con el uso crónico de antidepresivos. El tratamiento crónico con
antidepresivos aumenta la expresión de CREB y de BDNFy de su receptor TrkB,
por lo que tendrían efectos neuroprotectores (cuadro 10).
Así, los antidepresivos inducen la regeneración de los axones terminales en la cor-
teza cerebral, incrementan la plasticidad sináptica hipocampal y podrían atenuar la
NA 5HT NA
5HT
5HT2 α1AR
5HT BAR
4,6,7
Adenil Adenil
ciclasa ciclasa Gi Gi
Gs Gs
Kinasas Ca++
núcleo dependientes
AMPc
ACCIONES TRÓFICAS
CREB BDNF
Aumento de la Función
PKA y Remodelado sináptico
Capítulo 2 | 47
atrofia de las neuronas piramidales CA3 hipocampales inducida por el estrés. Tam-
bién se investigó los efectos de los antidepresivos en la neurogénesis hipocampal, de-
mostrándose que incrementaban la proliferación y supervivencia neuronal. Esto
podría correlacionarse con los trastornos de la memoria y de funciones neurovege-
tativas observados en los trastornos depresivos, que mejoran con el tratamiento con
antidepresivos (cuadros 10 y 11) (6). Además los antidepresivos normalizan los ni-
veles de glucocorticoidescon lo que se previene el daño neuronal.
14%
12%
10%
(bromo-deoxiuridina)
8%
6% Control
4% TEC
FLUO
2%
TCP
0% REB
(Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman,
Psychopharmacology Bull 2001)
Glu GCs
Trk A Trk B
NMDA
PI3-K Ca
GSk-3β
ROS GR
Akt β-catenina
GRB2
RESILENCIA SOS
Ruta de
las CASPASAS CELULAR GTP Trk B
GDP
BAD CASPASA
Bcl-x RasGTP
BAG-1
Apaf1
BAX Bcl-2
Raf
∆ϕm Citocromo C
CREB
MEK
Bcl-2
RSK-2
ERK
ElK-1
p53
Capítulo 2 | 49
Cuadro 14 continuación
nuevas estrategias terapéuticas que tengan como "blancos" estas moléculas y casca-
das intracelulares.
Actualmente se están investigando:
- Antagonistas del CRH
- Antiglucocorticoides
- Antagonistas del glutamato
- Sustancias que incrementen los factores neurotróficos
- Inhibidores de la GSK 3B
- Sustancias que mejoran la interacción de las cascadas de MAP KINASAS y de
Bcl-2
- Inhibidores de fosfodiesterasa, (que destruye el AMPc). El rolipram, es uninhi-
bidor de la PDE4 (fosfodiesterasa 4), que incrementa la proliferación celular en
la capa subgranular del hipocampo.
Bibliografía
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Charney, S.; Nestler, E.; Bunney, B., The Neurobiology of Mental Illness, Oxford University Press,
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nal of Neuroscience, 2000: 20: 9104-9110.
Capítulo 3 | 51
3.
Neurodegeneración en esquizofrenia:
El impacto de la enfermedad, el estrés y los fármacos
ALVARO LISTA
Introducción
En este trabajo se tratará de resumir las evidencias que apunten a mostrar que
existen procesos neurodegenerativos asociados a la patología de la esquizofrenia.
Recientemente han aparecido datos concluyentes acerca de la neurobiología de la
enfermedad.
Desde hace mucho tiempo se reconoce que la esquizofrenia es un trastorno etio-
lógicamente heterogéneo. Múltiples estudios de neuroimágenes e histopatología
demuestran alteraciones precisas en el SNC de pacientes esquizofrénicos.
Todos los datos disponibles señalan alteraciones cerebrales compatibles con dis-
rupciones en la neurogénesis temprana, pero actualmente han aparecido evidencias
que fortalecen la hipótesis de que hay procesos neurodegenerativos asociados a la
patología de la enfermedad. Hay pérdidas de neuronas en zonas específicas del SNC
y una disminución de la conectividad sináptica cortical y cortico-subcortical.
Desde el punto de vista de las alteraciones macrocircuitales, hay hechos morfoló-
gicos y bioquímicos, recientemente demostrados, fundamentalmente a nivel del sis-
tema glutamatérgico y gabaérgico y también en el sistema dopaminérgico y el
serotoninérgico.
Sistema Glutamatérgico
En el sistema glutamatérgico a nivel de las láminas II y IIIa en la corteza cerebral,
fundamentalmente la corteza cingular anterior, hay un aumento de la densidad de
axones verticales de hasta un 25 al 78%. Debido a la hiperactividad glutamatérgica
en estos sectores, hay una disminución en la sensibilidad de los receptores AMPA-
52 | Capítulo 3
Sistema Gabaérgico
El sistema gabaérgico muestra alteraciones aun más severas, con disminuciones
tan marcadas que llegan al 85% de actividad gabaérgica en la corteza cingular, lá-
minas II y III, y similar patrón en cortex prefrontal dorsolateral. Hay una disminu-
ción muy marcada de la actividad gabaérgica en el hipocampo (CA1 y CA3 ), con
un aumento reactivo a esta caída, de la actividad gabaérgica de RGABA-A en CA3.
Sistema Dopaminérgico
Con respecto al sistema dopaminérgico, hay evidencias que demuestran la dismi-
nución de la actividad y del número de sinapsis en la corteza cingular y entorrinal.
Sin embargo hay un aumento de terminales, en un 300%, en neuronas gabaérgicas
en la capa II en la corteza cingular, mostrando el trastorno de cableado (mis-wi-
ring), en el desarrollo de estas estructuras. La dopamina controla estas estructuras
tratando de disminuir la hiperactividad glutamatérgica cortical.
Sistema Serotoninérgico
En el sistema serotoninérgico comienzan a aparecer otro tipo de datos muy intere-
santes, como por ejemplo, la modulación de la actividad glutamatérgica facilitada por
los receptores 5HT2A, y de la actividad dopaminérgica facilitada por los receptores
5HT1A, lo que es un efecto fundamentalmente presináptico.
Actualmente, se están comenzando a entender las alteraciones básicas en la neu-
robiología de la enfermedad, que pasan por las profundas alteraciones del cableado
neuronal, en zonas precisas del sistema nervioso. Comparando la corteza cerebral
de un sujeto normal y un sujeto esquizofrénico, se observa que las aferencias que
vienen del núcleo anterior del tálamo y de la amígdala BL (que son aferencias glu-
tamatérgicas), están muy aumentadas en la esquizofrenia. Hay un aumento de la
densidad en algunas estructuras como la corteza cingular, donde puede llegar has-
ta el 70% de aumento de densidad de axones glutamatérgicos, por lo tanto también
hay un aumento de la salida glutamatérgica en estas estructuras, fundamentalmen-
te hacia el hipocampo (cuadro 1).
Al mismo tiempo la disminución por desaparición de interneuronas gabaérgi-
cas inhibitorias hace que esta salida glutamatérgica sea aun mayor (cuadro 2).
A nivel del hipocampo también las alteraciones son severas, y se observan dife-
rencias entre sujetos normales y pacientes esquizofrénicos, en como se distribuyen
la interneuronas gabaérgicas en la administración y control del flujo de información
en la salida de ambas estructuras, neuronal y piramidal. En la esquizofrenia hay una
pérdida masiva de neuronas gabaérgicas inhibitorias que regulan el proceso de in-
formación a este nivel.
En la actualidad se acepta que el aumento de la actividad glutamatérgica también
Capítulo 3 | 53
Neurobiología de la esquizofrenia.
Cuadro 1 Alteraciones a nivel de macrocircuitos cerebrales
(Benes FM, Brain Res Rew 31:251-269, 2000; Carlsson A et al, Annu Rev Pharmacol
Toxicol 41:237-260,2001)
Normal Esquizofrenia
I
II
III
IV
V
VI
Aferencias
corticorticales,
N. Ant. Tálamo y Hipocampo Terminalglutamatérgico
BL amígdala Terminalgabaérgico
Neurobiología de la esquizofrenia.
Cuadro 2 Alteraciones a nivel de microcircuitos cerebrales
(Benes FM, Brain Res Rew 31:251-269, 2000; Carlsson A et al, Annu Rev Pharmacol
Toxicol 41:237-260,2001)
CA 1 CA 3
Normal
Esquizofrenia
54 | Capítulo 3
Fueron monitoreados cada 2-3 años con el mismo aparato, exactamente a la misma
edad e intervalos en los 2 grupos. Además se usó un grupo control de 10 sujetos de la
misma edad y sexo con diagnóstico de otro tipo de psicosis, no esquizofrénicos, pero
que estaban recibiendo la misma medicación que el grupo de pacientes esquizofréni-
cos (como grupo control por el efecto de la medicación).
Hasta los 20 años el cerebro evoluciona en forma estructural, y en las imágenes de
los esquizofrénicos se observan grandes focos de pérdida neuronal estadísticamente
significativa con respecto a la pérdida de materia gris cortical de los sujetos normales.
Se puede observar en imágenes de sujetos normales, sujetos esquizofrénicos y la
diferencia entre los promedios de los resultados de los estudios de ambos grupos,
en qué zonas los sujetos esquizofrénicos están perdiendo neuronas a lo largo de la
evolución de su cerebro.
El estudio compara imágenes al comienzo y 5 años después. Se observa una pér-
dida muy importante de estructura gris, de materia gris, de neuronas, en la corteza
cerebral de los sujetos con esquizofrenia (cuadros 3, 4 y 5)
En conclusión el estudio demuestra:
1. Una pérdida marcada de materia gris cortical, llegando en algunas áreas a más
del 5% anual en pacientes esquizofrénicos;
2. La tasa de pérdida neuronal es mayor en los jóvenes;
3. La corteza parietal y motora sufren una pérdida marcada temprana que puede
llegar hasta el 20% de la masa gris cortical; l
4. Los cambios estructurales progresan luego del comienzo de la psicosis.
Normales Esquizofrénicos
Promedio
anual de
la pérdida
56 | Capítulo 3
p-value
p-value
Capítulo 3 | 57
Evidencias Histopatológicas
Evidencias bioquímicas
El estrés es un elemento que debe ser tenido, más aún en vista de los cambios im-
perantes en nuestra sociedad.
58 | Capítulo 3
Un sujeto con esquizofrenia, sufre el mismo estrés al que están sometidos el res-
to de las personas, más todo lo que le produce la enfermedad.
El estrés por sí mismo, como vía final común, produce una serie de alteraciones
neurológicas que ya son conocidas:
- la caída de neurotrofinas como BDNF;
- la caída en la actividad serotoninérgica en diferentes zonas del cerebro, muy es-
pecialmente en el hipocampo. Esta caída de la actividad serotoninérgica se in-
crementa aún más por mecanismos del estrés no bien entendidos, que producen
una disminución en la expresión del gen para receptores 5HT1A en neuronas
del hipocampo, típicamente en CA3, que es una zona muy rica en este tipo de
receptores.
- se sabe que el BDNF es un factor neurotrófico fundamental para el manteni-
miento de la herborización dendrítica y del contacto interneuronal.
- el aumento de la actividad glucocorticoidea evidenciado en cualquier situación
de estrés, incrementa la actividad glutamatérgica y el calcio intraneuronal en las
neuronas que están siendo bañadas por glucocorticoides y por glutamato.
- la corteza entorrinal es la zona más sensible del sistema nervioso central al es-
trés y a las alteraciones neurodegenerativas, siendo el sitio donde comienza la
enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades neurodegenerativas. La corte-
za entorrinal resume información asociativa que es transmitida por la vía perfo-
rante (que es una neurona glutamatérgica) al núcleo geniculado del hipocampo
que también es glutamatérgico y por las fibras musgosas se conecta con CA3 y
por las colaterales va a CA1, ambas glutamatérgicas. Es uno de los pocos luga-
res del cerebro donde hay 5 neuronas glutamatérgicas, una a continuación de
otra, por lo que los fenómenos de excitotoxicidad son muy frecuentes debido a
una hiperactividad desencadenada por estrés, sin olvidar que en la esquizofre-
nia ya existe un aumento de la actividad descendente glutamatérgica.
El estrés produce además la expresión de receptores GABAα4 que son menos
sensibles al GABA e insensibles a las benzodiazepinas, por lo que el cerebro de un
paciente con esquizofrenia está en un set-point muy negativo para poder procesar to-
dos los cambios o alteraciones bioquímicas que conducen a los fenómenos neuro-
degenerativos.
Por lo tanto, el estrés aumenta la psicopatología y favorece las disregulaciones que
predisponen efectos psicomotores negativos como el aumento de cortisol, y la caída
de la serotonina (con la caída de la actividad psicomotora primaria). Esto lleva al fe-
nómeno llamado Sensory Overload, es decir a no poder frenar la entrada de informa-
ción sensorio-perceptiva en el sistema nervioso central, lo que ya se conoce hace
mucho en esquizofrenia, por ejemplo por la inhibición o pérdida de la inhibición
pre-pulso de los potenciales evocados auditivos. Este fenómeno está mediado por
una caída de la actividad 5HT1A, y también por una alteración o mutación en la ma-
yoría de los sujetos con esquizofrenia en los receptores RNα7 que regulan la entra-
da de información, lo que explica porque casi todos los pacientes esquizofrénicos
Capítulo 3 | 59
fuman, porque tratan de darse un input nicotínico exógeno para disminuir la Sen-
sory Overload, es decir la entrada de información abrumadora al sistema nervioso.
El estrés produce caída de BDNF, aumento del glutamato con disregulación de la
concentración del calcio, y también disminución de la actividad dopaminérgica a ni-
vel prefrontal, ya disminuida en pacientes esquizofrénicos por la propia enfermedad.
Resumiendo, el estrés produce (cuadro 6):
1. Aumento de Cortisol. ⇒ ⇐
2. Disminución de 5HT (R5HT 1A).
3. Sensory Overload (RNα7).
4. Disminución del BDNF. ⇒
5. Aumento del Glutamato [Ca++].
6. Disminución de la Dopamina prefrontal
(Modificado de: McEwen Bs and Magariños AM, Hum Psychopharmacol clin Exp. 16:57-
19,2001)
ESTRES
BDNF
Dendritas Corteza
apicales entorrinal
R5HT 5HT
as
RM+RG
CA3 Colaterales
de Schafer
RNMDA
Glu Interneuronas E
CA1 GABAenérgicas
Evidencias Experimentales
genes del complejo PSYN (presinaptic secretory function gene group), que controlan la
actividad presináptica están alterados en todos los sujetos con esquizofrenia. Sin
embargo, los genes más afectados del complejo PSYN variaron entre los diferentes
pacientes, sugiriendo que la enfermedad tiene alteraciones moleculares diferencia-
les (transcriptomas diferentes).
En la corteza prefrontal de pacientes esquizofrénicos se encontró una reducción
del 50 al 84% en la expresión del gen para la proteína RGS4. La familia de proteí-
nas RGS (regulators of G-protein signalling) son proteínas activadoras de GTP-asa
(GAP) y se unen a la subunidad Gα activada para bloquear su actividad. La RGS4
regula la duración de la respuesta postsináptica a la liberación de neurotransmiso-
res que se ligan a los receptores acoplados a proteínas G (5HT2 y D2).
Los niveles de RGS4 cambian en respuesta al estrés, por lo que la expresión dis-
minuida de este gen en la corteza cerebral de los pacientes esquizofrénicos puede ser
una de las señales más relevantes desde el punto de vista genético, en la exacerba-
ción de la sintomatología psicótica por el estrés con sus consecuencias neurodegene-
rativas. El gen RGS4 se encuentra en la región cromosómica 1q 21-22, la cual ha
sido implicada como un locus que confiere alta susceptibilidad para la esquizofrenia.
Estudios en primates no humanos de la expresión de genes del complejo PSYN
y RGS4 luego de la administración de Antipsicóticos, muestra que los fármacos no
alteran el transcriptoma de los mimos, sugiriendo que las alteraciones transcripcio-
nales en humanos están relacionadas con la genética de la esquizofrenia.
Estas alteraciones en el funcionamiento sináptico en la esquizofrenia, pueden ser
la base molecular del fenómeno estructural (post-prunning) caracterizado por una
pérdida masiva de sinapsis (y neuronas) en el período de la niñez tardía y adoles-
cencia, que se asocia con el comienzo de la enfermedad.
Estas alteraciones neurodegenerativas son auto progresivas, comenzando en la
corteza parietal asociativa y progresando frontalmente hacia la corteza frontal y
temporal.
Con respecto a los fármacos hay alteraciones vinculadas a la enfermedad que pro-
mueven cambios bioquímicos estructurales que ponen a las neuronas del sistema
nervioso central en condiciones de altísimo riesgo para fenómenos neurodegenerati-
vos. Las alteraciones bioquímicas propias de la enfermedad también son compatibles
con este riesgo enorme de producir muerte neuronal.
Farmacodinamia del fármaco
1. Antagonismo D2
2. Antagonismo ACh (M1)
3. Antagonismo D1
4. Antagonismo 5 HT2 A/C
62 | Capítulo 3
100 78 80
% de ocupación receptorial
80
48 42
60
40
17
NL
20
CLZ
0
RD2 RD1 5HT2A
100 89
80
% de ocupación receptorial
80
80
48
60
40
CLZ
20
RIS
0
RD2 5HT2A
Neurolépticos Si Si No
Risperidona
Clozapina No Si Si
Metoclopramida Si No No
Envejecimiento cerebral
El envejecimiento celular es sin duda otro factor importante. A medida que el cere-
bro envejece se producen una serie de efectos que se observan en todos los cerebros:
1. disminución de dopamina ;
2. aumento de glutamato;
3. aumento de las especies reactivas del oxígeno;
4. aumento de la concentración de calcio (no solamente por el aumento de cor-
tisol, sino también porque hay una disminución en la eficiencia de los canales
de calcio para sacarlo);
5. disminución de DHEA que es uno de los frenos naturales del cortisol para neu-
tralizar los daños que produce el estrés.
66 | Capítulo 3
NL
⇑ relación
BAX/Bcl-2 ⇑ p53
Conclusiones
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Capítulo 4 | 67
Introducción
A partir de este scanner se van captando los electrones, por medio de sistemas
computarizados, y a partir del armado de un sinograma y un gráfico, se pueden vi-
sualizar las imágenes.
Las áreas de mayor metabolismo se ven en rojo, le siguen las amarillas, las verdes
y las azules, que son las áreas más frías o menos metabólicas. Siempre la corteza ce-
rebral está en situación de reposo. El área occipital suele estar en mayor funciona-
miento, ya sea porque los pacientes abren los ojos, o porque imaginan algo que
activa el área occipital de la visión primaria.
En los cortes transversales, sagitales, se pueden observar las áreas frontal, parie-
tal y occipital, y en los cortes coronales se visualizan los lóbulos temporales y el área
de la amígdala y del hipocampo.
Uno de los inconvenientes que tiene el PET es que al ser un estudio funcional,
no permite objetivar bien las estructuras, por lo que se superponen las imágenes con
un atlas, que está organizado por cortes milimétricos del cerebro, lo que permite
ubicar la estructura específica.
De esta manera se puede objetivar, a través del PET, lo que sucede en el sistema
nervioso central, desde el de un recién nacido donde aún no hay corteza cerebral fun-
cionante y organizada; a los 3 meses de edad, donde se visualizan las áreas subcorti-
cales, y a los 6 meses, donde existe una corteza cerebral funcionante. A los 6 años de
edad hay un podado (prunning) normal de ramificaciones y de neuronas. El estrés y
las situaciones de la vida cotidiana afectan para que este podado sea mayor o menor.
Se observa hipometabolismo del núcleo caudado dere- Se observa hipometabolismo temporal mesial anterior
cho, asimetría en la corteza temporal y parietal. y medio, bilateralmete.
Hipermetabolismo DLPF izquierdo. Leve hipometabolismo latero parietal izquierdo leve
Resto sin particularidades. hipometabolismo del cuerpo del núcleo caudado dere-
cho. Resto sin particularidades.
Capítulo 4 | 71
En los trabajos publicados, se describen alteraciones a nivel del hipocampo. Hay es-
tudios de resonancia magnética, donde se observa disminución del hipocampo izquier-
do y derecho, con diferentes condiciones de porcentaje, y aumento de la amígdala. Se
ha intentado correlacionar estos hallazgos con los síntomas, como por ejemplo la seve-
ra disociación con las alteraciones hipocampales. En otros estudios se describe el au-
mento de la activación del cíngulo anterior y de la corteza orbito-frontal.
En todos estos estudios, mientras se realizaba el PET, se los sometía a la re-expe-
rimentación de los eventos de la guerra, activándose el cíngulo anterior y la corte-
za orbito-frontal. También se describió la activación de la ínsula anterior y el polo
temporal anterior, y otros estudios han demostrado disminución de la activación de
la corteza fronto-orbitaria.
Las estructuras cerebrales que están involucradas son:
1. el sistema reticular activador ascendente;
2. el núcleo talámico e hipotalámico;
3. el sistema límbico, la amígdala y el hipocampo;
4. el sistema cortical.
El sistema reticular activador ascendente sería el encargado de mantener la acti-
vación del arousal. Estas áreas utilizan distintos neurotransmisores: el locus coeru-
leus con neuronas noradrenérgicas, el rafe dorsal con neuronas serotoninérgicas, el
segmento lateral dorsal con neuronas acetilcolinérgicas y el sistema mesolímbico y
mesocortical con neuronas predominantemente dopaminérgicas.
72 | Capítulo 4
Resultados
(Modificado de Hyman.)
Hipocampo CA1
SC Dentate
Granule cell
Gyrus
CA3 Vía mf
Glucocorticoides 5-HT y Na
BDNF BDNF
Hiperactivación
Hipervigilancia
*IRSS
*ATD. V. I. Axonica (sero) en BTC
Fuerte disminución
Duales
V. I. A en BTC
V. I. Axonica
Dopa-Nora
Diferencias
Base Provocación a favor del
tratamento
HR Antes 91 118 + 27
después 78 88 + 10
STAI Antes 55 72 +17
después 46 47 +1
Estrés y apoptosis
apoptosis. Para comprender este fenómeno es necesario definir dos tipos de proteí-
nas: parapoptóticas y antiapoptóticas.
Las proteínas apoptóticas provocan ataque a la membrana mitocondrial y rup-
tura del ADN. Entre ellas se encuentran: Bax, Bad, Bak, Bik, Mec y Caspasas (cis-
teino-proteinasas Ca dependientes).
Las proteínas antiapoptóticas son las que mantienen la supervivencia y clono-
genicidad: las más conocidas son: Genes "Suvivir Naip", BCL2, BCL XL, CED 9,
ABL (oncogénica) y proteínas proapoptóticas (cuadro 7).
Alcanzar un conocimiento global del proceso apoptótico produce una ventaja clí-
nica significativa, ya que diferentes drogas frecuentemente utilizadas en la práctica
clínica recientemente fueron descubiertas como antiapoptóticas produciendo efec-
tos beneficiosos al proceso neurodegenerativo.
Con relación a la psicoeducación, conocer el factor neurodegenerativo produci-
do por el estrés crónico- agudo, como así también los factores antiapoptóticos de
los psicofármacos, resultaría altamente eficaz para generar conciencia en el pacien-
te tanto del efecto agresivo del estrés como del efecto protectivo de los psicofárma-
cos sobre la neurona.
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Capítulo 4 | 85
No puedo, no puedo, tengo que salir. Mi ser está afuera.Voy en busca de él,
yo se que me espera. Lo encontré en la esquina, caminando lo veré. Él sabe
que lo busco, por primera vez. Mi vista mira al frente, y se hace aguda por el
viento. ¿Quién sabe donde esté mi ser?, tal vez paseando por el tiempo.
Más que tiempo, juraría que mi mente y mi ser quedaron congelados en el
ayer.
¿La guerra de Malvinas no fue ayer?. Han pasado 16 años y sigo tan per-
dido, como a la vuelta de Malvinas, sin encontrarme en una esquina. ¿Será
que mi vida quedó en Malvinas?
Si es así, quiero volver a Malvinas, A buscar mi vida.
Qué lástima que estés tan lejos, Añoranza de mi vida (1).
con la clínica sintomatológica, medido a través de los valores de las Escalas aplica-
das para la evaluación de este trastorno.
La población estudiada fueron 21 veteranos de la guerra de Malvinas (35-45
años), de los cuales 15 presentaban sintomatología compatible con los criterios pa-
ra PTSD, según el DSM-IV. Y seis veteranos como grupo control, ya que no reu-
nían los criterios para el diagnóstico de PTSD.
Se realizó a todos los pacientes un wash-out de psicofármacos, 5 días previos a la
evaluación.
Criterios de exclusión: historia de enf. Bipolar, Esquizofrenia u otros Trast. Psi-
cóticos, Enf. Mental Orgánica (adicciones),Trast. Facticios, Diag. Primario de: De-
presión Mayor, TOC, otros Trast. De Ansiedad, Enf. Médica Aguda o Crónica
Los pacientes fueron evaluados con:
1) Historia Clínica
2) Escala de Hamilton de Ansiedad
3) Escala Montgomery-Äsberg para Depresión
4) Escala de Eventos
5) C.A.P.S.
6) Escala Calidad de Vida
7) SCID I
8) SCID II
9) Resonancia Magnética Nuclear Cerebral (RMN)
10) Tomografía por Emisión de Positrones (PET)
11) Dosaje de cortisol plasmático
En Argentina, país con una historia marcada por situaciones que podrían encua-
drarse fácilmente como "experiencias Traumáticas", resulta llamativo que en el área
de la Salud Mental y específicamente en la Psiquiatría, hace sólo escasos años, sal-
vo valiosas experiencias aisladas, el campo del TEPT haya sido poco explorado.
Quizá, en consonancia con el hecho de que el trauma, como factor etiológico en la
génesis de la psicopatología, fue ampliamente ignorado desde el final de la segunda
guerra mundial hasta después de la culminación de la guerra de Vietnam. Es, pre-
cisamente, como respuesta a la necesidad de "capturar" los efectos psicopatológicos
de la traumatización en los veteranos de esta última guerra que el PTSD es creado
para su inclusión en el DSM-III (7).
Para el DSM-IV, el trastorno por estrés postraumático se encuentra comprendi-
do en el apartado de trastornos de ansiedad y partiendo de que "la persona ha esta-
do expuesta a un acontecimiento traumático en el que han existido muertes o amenazas
para su integridad o de los demás, y ha respondido con temor, desesperanza u horror in-
tensos", el trastorno se manifiesta a través de tres grandes grupos de síntomas (8):
1. Evitativos (disociativos): Alteraciones de la Memoria, respecto de situacio-
nes, lugares, personas, pensamientos relacionados con el evento traumático,
sensación de desapego, hipobulia, aislamiento, desesperanza, desafectivización,
despersonalización.
Capítulo 4 | 87
Tipo de trauma 0-5 años 7-12 años 13-18 años + de 19 años Toda la vida
% % % % %
Negligencia 58.2 71.4 81.1 80.0 91.4
Separación y pérdida 47.10 61.4 81.4 84.3 98.6
Abuso Emocional 51.4 77.1 85.7 82.9 85.7
Abuso Físico 41.4 54.3 55.7 50.0 80
Abuso Sexual 25.7 41.4 41.4 44.3 74.3
Testigo de Violencia 54.3 71.4 78.6 70.0 87.1
Otros Traumas 50.0 55.7 65.7 82.9 91.4
Familia con abuso 40.0 50.0 67.1 65.7 75.7
de sustancias
La prevalencia del PTSD varía considerablemente según los autores, los criterios
diagnóstico utilizados, la población objeto de estudio (DSM IV) (cuadro 3).
Se ha convertido en un diagnóstico común en pacientes psiquiátricos. Un estu-
dio sobre los registros de 384.000 personas asistidas por Medicare en Massachus-
sets (1997/8), reveló que el PTSD y la depresión constituían los diagnósticos
psiquiátricos más frecuentes. Las estadísticas oscilan desde 6% al 12.3% (22, 23,
24). El Estudio Nacional de Co-morbilidad (EE.UU.) estimó la prevalencia en un
7,8 % (25).
Las tasas se incrementan significativamente en la población expuesta a eventos trau-
máticos como la guerra, atentados, abuso sexual, violaciones, incendios, violencia ur-
bana, asaltos, accidentes, adquiriendo relevancia, (Yehuda y Mc. Farlane 1994), por
el aumento exponencial de estas situaciones en la sociedad actual (cuadro 4).
La Epidemiological Catchment Area encontró una prevalencia mayor al 20% en la
población expuesta al riesgo (31).
El 60,7% de los hombres y el 51,2% de las mujeres, sufre una situación traumá-
tica a lo largo de su vida. (National Comorbidity Survey, EE.UU.). Más del 25%
experimenta múltiples situaciones traumáticas, de estos un porcentaje variable de-
sarrollará el PTSD (25).
Resulta relevante señalar que en la población investigada de veteranos de la gue-
rra de Malvinas residentes en el conurbano de la ciudad de Buenos Aires, se com-
probó una tasa de prevalencia del 39,8%, manifestando formas incompletas del
cuadro el 27 % (32).
El PTSD, es quizás uno de los pocos trastornos que tienen claramente identifi-
cado un agente externo entre las causas que lo generan. Se deben considerar al me-
nos tres dimensiones:
90 | Capítulo 4
10%
5%
0%
Davinson Breslau Kessler Breslau Resnick Regier Norris
1991 1991 1995 1998 1993 1998 1992
60%
50%
40%
30%
20%
Prevalencia del trauna
10%
en la población
0% Prevalencia del TEPT
Testigo
Accidentes
Amenazas
Ataque
Abuso
Combate
Abuso
infantil
Violación
en traumatizados
Comorbilidades
Diagnóstico Diferencial
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Capítulo 4 | 101
Los objetivos del tratamiento del TEPS se los puedee agrupar en los descrtio por
por Davidson y Van der Kolk:
a) Mejoría de la sintomatología.
- Reducir los síntomas intrusivos y la tendencia a interpretar los estímulos como
recurrencia del trauma.
- Disminuir la conducta de evitación.
- Mejorar el embotamiento, el distanciamiento, y el humor.
- Disminuir la hiperactivación, tanto tónica como la desencadenada por la expo-
sición a un recuerdo del trauma.
- Disminuir la impulsividad y los síntomas psicóticos o disociativos.
b) Aumento de la capacidad de adaptación al estrés.
c) Disminución del riesgo de comorbilidad.
d) Mejora del funcionamiento del paciente.
e) Mejora de su calidad de vida.
del tratamiento como la escala de 8 ítems para los resultados del tratameinto del
tept (TOP-8 o la de Indice Global de Duke de Mejoría del TEPT.
Describiremos esquemáticamente algunos de estos instrumentos desde el punto
de vista conceptual, de utilización y de validez psicométrica (cuadro 1)
Tratamiento farmacológico
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Capítulo 5 | 107
5.
Ventajas y desventajas del uso
de benzodiazepinas a largo plazo
GUILLERMO F. DORADO
GABA-T Ketoglutarato
Glutamato
H2N O
Ciclo de Krebs
CH2 CH2 C OH Glucosa
CH GAD
SSAD
GABA O H
II2 CII2 CII2 CII2 C OII
N
GABA-T
Semialdehido Succinico
Canal cloro
Sitio de unión BZD
Antagonistas
Agonistas Gabaérgicos
Antagonistas (Muscimol)
inversos (DBI)
Convulsivantes Agonistas Gabaérgicos
(Bicuculina)
Barbitúricos
Picrotoxina Alcohol
Superficie
hidrofóbica Neuroesteroides
( + ) GABA ( - ) GABA
Ansiolítico Ansiogénico
Anticonvulsivante Proconvulsivante
Sedativo Alerta
Amnésico Promnésico
Miorrelajante Miotónico
Hiperrefléxico
contienen γ2-S son insensibles al etanol, aunque si presentan sensibilidad a los otros
ligandos (8, 14).
El zinc inhibe la actividad del receptor GABA-A por bloqueo de la subunidad γ2,
actuando clínicamente como una agonista inverso y reduciendo así la frecuencia de
apertura del canal. Existe además evidencia de una modulación equivalente en el
receptor NMDA (8). Algunos anticonvulsivantes actúan potenciando la actividad
gabaérgica interactuando con las subunidades β2-3, pero no así con la β1. Si bien
estos estudios están en etapas preliminares, abren un campo muy interesante para
la investigación clínica con estas moléculas.
La gran diversidad de receptores GABA-A presentes en el SNC permite estable-
cer toda una serie de diferentes circuitos para una rápida inhibición del sistema. Ca-
da cambio de una isoforma puede introducir una variedad de receptor distinta con
diferentes parámetros de unión de los respectivos ligandos, o lo que es lo mismo una
_
diferente actividad del canal de Cl frente a los distintos moduladores endógenos (5).
Por eso la actividad del principal agonista endógeno del sistema, el GABA, variará
en función de circuitos, localización neuronal, distintas estructuras cerebrales, mo-
dulación neuropeptídica y neurohormonal. Además, esta diversidad permite estable-
cer distinto grado de respuesta en receptores a nivel dendrítico (proximal o distal),
somático y axonal, con la riqueza subsiguiente en posibilidades de modulación.
Un dato muy interesante de la comparación del cerebro adulto con uno en desa-
rrollo deriva en la existencia de ARN mensajero para la subunidad α6 solamente en
las células granulares cerebelosas del adulto, en oposición a una localización talá-
mica y cortical en el neonato (15). En este último, el GABA puede tener acción tró-
fica y excitatoria en algunas regiones cerebrales, lo que determina una
conformación de receptores sustancialmente diferente. De esta observación a esta-
blecer una hipótesis donde la ansiedad patológica, por ejemplo, podría estar cons-
tituida a nivel neurobiológico en una conformación anómala de isoformas en el
receptor con la consiguiente modificación en su respuesta y sensibilidad hay un pe-
queño aunque muy atractivo paso.
El principal y más abundante subtipo de receptor GABA-A en el cerebro se ca-
racteriza por la combinatoria de subunidades α1 β2 γ2, y si bien su distribución es
muy amplia, es manifiestamente superior en interneuronas de la corteza cerebral e
hipocampo, neuronas gabaérgicas cerebelosas y de la formación reticular (16). En
los circuitos con esta configuración de receptores, la respuesta a los agonistas ben-
zodiacepínicos adquiere la máxima expresión.
Los receptores configurados por α2 β3 γ2, o α3 β3 γ2 abundan en regiones don-
de no se expresa la subunidad α1 o lo hace a muy bajos niveles, sobre todo en sep-
tum lateral, núcleo reticular del tálamo, diversos núcleos subcorticales, células
piramidales hipocámpicas, neuronas serotonérgicas del rafe y neuronas colinérgicas
de ganglios basales. En etapas embrionarias, predominan los receptores contenien-
do subunidades α2, y son progresivamente reemplazadas por las α1 durante el neu-
rodesarrollo (16).
Capítulo 5 | 113
Bibliografía
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116 | Capítulo 5
Capítulo 6 | 117
6.
Emergencias en trastornos de ansiedad
ALFREDO H. CIA
Diagnóstico
En primer lugar, deberá efectuarse el diagnóstico del, o los trastornos, del Eje I
que han traído al individuo a la consulta, así como de los posibles trastornos de per-
sonalidad (Eje II) que existan en comorbilidad, dado que la presencia de estos úl-
timos o de otras patologías del eje I en comorbilidad complican el cuadro y son
indicadores de un peor pronóstico y una menor respuesta terapéutica. Para cumplir
esta etapa nos regimos por los criterios de los sistemas categoriales actualmente vi-
gentes, en particular el DSM-IV- TR (APA, 2001). Puede ser de utilidad emplear
entrevistas estructuradas (SCID-I-SCID II, First y col, 1999) basadas en dicho sis-
tema clasificatorio (cuadro 1).
De hecho, si el paciente aun no ha sido evaluado y nos encontráramos ante una
primera entrevista, en una situación definida como de emergencia, haremos un diag-
nóstico de aproximación e implementaremos inmediatamente las medidas terapéuti-
cas consideradas convenientes para el caso, si éste lo requiere.
Como criterios para ponderar si esta intervención es de urgencia, tendremos en con-
sideración: el grado de sufrimiento del paciente, puesto de manifiesto por el carácter
agudo del cuadro, la intensidad o gravedad de la constelación de síntomas presentes y
el carácter perturbador o invalidante que tienen en ese momento. Plantea una urgen-
cia similar, la inminencia o la necesidad de que el sujeto se exponga a una situación que
considere inabordable, si la misma lo atemoriza o amenaza su estabilidad emocional.
Resumiendo, para evaluar si un trastorno ansioso plantea una emergencia tera-
péutica deben tenerse en cuenta los siguientes factores:
1. Síntomas intensos, de carácter agudo, o su aparición es inminente. O si hay una
Capítulo 6 | 119
Areas de Proyección
Hipoglucemia (amígdala, talamo,
+ hipocampo, neocorteza)
Estrés o amenaza
+
Locus Ceruleus
Estímulos
sensoriales + + Desafíos a la
dolorosos y Termoregulación
no dolorosos + + +
Reducción presión
sanguínea
Distensión estomacal Reducción volúmen
o intestinal Hipercapnia sanguíneo
Tratamiento
Psicoeducación
Apenas esbozado, en la primera entrevista, el diagnóstico debe ofrecérsele al pa-
120 | Capítulo 6
Cuadro 2 Tratamiento
Terapia farmacológica:
Benzodiacepinas
Antidepresivos
Otros fármacos
Intervenciones psicosociales:
Psicoeducación
Técnicas de relajación y entrenamiento respiratorio
Cambio cognitivo
Técnicas conductuales
Integración de ambos recursos
Cuadro 3 Farmacoterapia
Cambio cognitivo
Los pacientes con trastornos de ansiedad tienden a presentar una visión negativa
de si mismos, a vivenciar catastróficamente sus síntomas y a considerar muchas si-
tuaciones como atemorizantes, por lo cual tienden a evitarlas. Su autoestima se en-
cuentra disminuida y muchas circunstancias, que antes de la enfermedad eran
consideradas normales, pasan a ser amenazantes. Todo esto se ve particularmente
agravado cuando el consultante llega en medio de una crisis o sintiendo que no po-
drá afrontar en un futuro inmediato alguna situación que active su fobia. Se siente
por un lado incapaz de enfrentar lo temido, considera que estos temores son absur-
dos pero se encuentra a su vez dominado por ellos, y por otra parte, necesita supe-
rar los obstáculos que lo limitan y restringen su accionar (Cía, 1999).
El terapeuta puede aportarle la confianzaza y el apoyo necesario para cambiar sus
distorsiones cognitivas, que han ido estrechando cada vez más sus entornos. El sim-
plemente transmite que lo suyo tiene solución, inicia una tarea compartida en pos
de la recuperación, brinda su empujón inicial de confianza, el cual deberá ser afian-
zado con intervenciones posteriores. El explicarle que sus síntomas de por si no im-
plican ningún peligro o riesgo es otro recurso que contribuye al cambio cognitivo y
el mismo puede aplicarse de manera inmediata.
Asimismo resulta operativo hacerle saber que sus pensamientos negativos o catas-
tróficos, detectables a través del registro de su autodialogo silenciosos, son la base
122 | Capítulo 6
que perpetua y agrava su enfermedad. Y que los mismo pueden ser gradualmente
cambiados por otros más positivos, los que podrá expresar a modo de autoafirma-
ciones, las que le serán útiles en sus momentos difíciles, por ejemplo:"Esto ya me
ocurrió en otras situaciones y no me paso nada, si bien esta situación es incomoda
y me gustaría no tenerla, siento que puedo manejarla".
Cada paciente podrá ser ayudado a descubrir cuales son sus pensamientos negati-
vos y se le ofrecerán las pautas para que redacte por sí mismo frases alternativas o po-
sitivas que serán de utilidad en situaciones de crisis o afrontamiento.
Farmacoterapia
Benzodiazepinas
Esta clase contiene los fármacos más ampliamente utilizados para tratar la ansie-
dad. Las benzodiazepinas son extraordinariamente seguras, con un elevado índice
terapéutico y una baja letalidad en sobredosis, al ser administradas como monodro-
gas. Son más útiles en el manejo agudo de la ansiedad y para esta indicación exis-
ten numerosos datos. Las benzodiazepinas difieren entre sí en su rapidez de acción,
en su vida media, en sus pasos metabólicos, en sus indicaciones y en su posibilidad
Capítulo 6 | 123
Una teoría ha propuesto que los estados de ansiedad son causados por una defi-
ciencia relativa de un compuesto endógeno de acción ansiolítica, y en apoyo de es-
to han sido halladas BZs naturales tanto en animales como en vegetales, como la
papa y el maíz (Klotz, 1991 y De Blass, 1988).
Cuadro 4 Farmacoterapia
Administración sublingual
La vía sublingual de administración de BZAPs es la de elección para el manejo
inmediato de diferentes situaciones enumeradas precedentemente, como emergen-
cias en trastornos de ansiedad o en patologías, que se presenten con síntomas agu-
dos de ansiedad. Su prescripción es recomendable en tres diferentes instancias:
1. En pacientes vírgenes de medicación o actualmente sin ella, que presentan al-
guno de los cuadros mencionados (por ej: crisis de pánico durante una prime-
ra entrevista)
2. En pacientes ya medicados, que se encuentren en situación de crisis, durante
la latencia del efecto terapéutico de un antidepresivo.
3. Cuando el esquema terapéutico administrado de manera sistemática (benzo-
diacepinas, antidepresivos o su combinación) resulta insuficiente para cubrir lo
que consideramos una emergencia ansiosa.
4. En el manejo de lo síntomas agudos de ansiedad en la clínica en general que
requieran una respuesta terapéutica inmediata
Capítulo 6 | 127
De todas manera debe tenerse en cuenta que la vía sublingual constituye habitual-
mente un recurso complementario a un plan racional y sistemático de medicación,
diseñado específicamente para tratar el o los trastornos que sufra determinado pa-
ciente. La administración de BZAPs vía sublingual se hará según necesidad, aunque
es recomendado instruir al paciente para su uso racional, limitándolo a la situacio-
nes específicas consideradas de emergencia. De esta forma se puede aliviar conside-
rablemente en minutos, el sufrimiento del paciente y mejorar su calidad de vida.
Actualmente existen en nuestro país formas sublinguales para tres benzodiazepi-
nas de alta potencia, el lorazepam, el alprazolam y el clonazepam.
Desde hace ya muchos años se encuentra disponible en nuestro medio el loraze-
pam sublingual, desde hace aproximadamente un año el alprazolam, y recientemen-
te se ha incorporado el clonazepam. Este último fármaco presenta ventajas
farmacocinéticas ampliamente conocidas respecto a lo dos primeros, que resumire-
mos a continuación:
Una vida media prolongada con la que se evita el fenómeno de rebote de ansiedad
interdosis, una menor potencialidad de generar dependencia y una mayor facilidad
para su discontinuación luego de su uso prolongado. El clonazepam sublingual pre-
senta las mismas propiedades farmacocinéticas que la formulación oral, habiéndose
demostrado que la administración sublingual de este fármaco es bioequivalente a la
administración oral (Schere y col., 2003), con la ventaja adicional de presentar una
rápida absorción y un inicio de acción casi inmediato (cuadros 6, 7, 8).
Por estas características consideramos que constituye la medicación de elección
para tratar las diferentes emergencias que enumeramos al comienzo. Nuestra expe-
riencia indica que un comprimido de 0,25 mg de clonazepam sublingual resulta su-
ficiente para calmar la ansiedad aguda en pacientes libres de medicación o que están
recibiendo bajas dosis de benzodiazepinas. En caso de no obtener alivio en 5 a 10
minutos, puede administrarse otro comprimido. Una dosis inicial de dos comprimi-
dos es recomendable para pacientes que se encuentren ya medicados con dosis más
elevadas de benzodiazepinas de alta potencia y que aún manifiesten síntomas ansio-
sos en forma de crisis.
Según nuestro criterio, es recomendable manejar con una sola molécula, el clona-
zepam (vía oral o sublingual) todas las posibles manifestaciones de al ansiedad agu-
da, por exhibir el mismo inicio de acción rápida, con un efecto más duradero, debido
a sus ventajas farmacocinéticas. Con ello no es necesario mezclar diferentes BZs de
alta potencia, algunas de las cuales presentan, como ya mencionamos, una mayor po-
tencialidad adictiva, como alprazolam o lorazepam.
Recordemos que la forma sublingual provee un eficaz complemento al tratamien-
to farmacológico específico de base. Por otra parte, la disponibilidad de medicación
sublingual para aliviar la ansiedad en situaciones consideradas de emergencia, per-
mite al paciente afrontar con mayor seguridad diferentes circunstancias temidas, con
lo que se acortan los plazos de tratamiento. Es conveniente instruirlo respecto a su
uso, para que no la sobreutilice ni la subutilice.
128 | Capítulo 6
25
20
0
15
10 0 2
5
Oral
0 Sublingual
-5
0 24 50 100 Tiempo (hs.)
Antidepresivos
Todos los antidepresivos, tanto los tradicionales (IMAOS y tricíclicos) como los
ISRSs y los más recientemente utilizados para el manejo de la ansiedad como la
venlafaxina y la mirtazapina, presentan la desventaja de tener una demora en el ini-
cio de su efecto (latencia terapéutica) de 2 a 3 semanas, la cual se prolonga más
tiempo en algunas patologías, como el TOC y la ansiedad social (6 a 8 semanas).
Por consiguiente, es recomendable coadministrar sistemáticamente benzodiazepi-
nas de alta potencia, en particular clonazepam, durante el período inicial de trata-
miento, para cubrir este hiato terapéutico.
Los ISRSs (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) han sido im-
plementados desde hace más de una década en el tratamiento de la ansiedad y sus
Capítulo 6 | 129
Otros fármacos
Desde hace tiempo se utilizan los betabloqueantes en psiquiatría para tratar la an-
siedad de desempeño, aunque su uso principal es el tratamiento de la hipertensión
y algunas disfunciones cardíacas. Sus ventajas incluyen a una escasa posibilidad de
abuso y pocos o nulos efectos sobre la memoria y el desempeño psicomotor (Green-
blatt y col. 1993). Entre sus eventos adversos puede haber retraso en la conducción
cardíaca, exacerbación o precipitación de una falla cardíaca o asma, impotencia, fa-
tiga, depresión y elevación de la glucemia, por inhibición de la liberación de insuli-
na. Estos efectos son poco probables que ocurran cuando éstos fármacos son
utilizados de manera racional. Su uso esta contraindicado en personas con asma,
bloqueos cardíacos e insuficiencia cardíaca. Los receptores betadrenérgicos ubica-
dos en el corazón son del subtipo beta 1, mientras que los bronquiales son beta 2.
Hay más receptores beta 1 en el cerebro y algunas evidencia apoyan la idea que el
bloqueo de este último subtipo es le más importante para la ansiólisis (Lader,
1990). En este sentido, el atenolol y el metoprolol son más efectivos para los recep-
tores beta 1 que el propranolol y el nadolol. Ambos pueden ser una medicación
complementaria en casos de ansiedad social de desempeño con predominio de sín-
tomas somáticos como la taquicardia. Es necesario un examen cardiológico previo
a su administración.
En los pacientes que presentan despersonalización y/o desrealización como sín-
toma dominante de la crisis de pánico y esta sensación se prolonga más allá de las
mismas, la experiencia clínica nos ha demostrado que la adición de pequeñas dosis
de antipsicóticos, tanto típicos como atípicos, a la medicación habitual, permite un
alivio rápido de esta sintomatología. Son suficientes 0,25 a 0,50 mg diarios de olan-
zapina, los cuales pueden administrarse durante un corto plazo, no mayor a un mes.
Recordemos finalmente que las presentaciones sintomáticas de los diferentes
trastornos de ansiedad suelen ser muy variadas, incluyendo alteraciones en diversos
sistemas de neurotransmisión y neuromodulación. En los enfermos refractarios es
necesario prescribir fármacos con diferentes mecanismos de acción, los cuales de-
130 | Capítulo 6
Conclusiones
Actualmente existe una amplia gama de recursos terapéuticos que pueden imple-
mentarse ante las situaciones consideradas como emergencias en patologías que
cursen con ansiedad, estén o no incluidas dentro de los denominados trastornos de
ansiedad. Mediante una aplicación racional de los mismos, luego de considerar ca-
da caso en particular, es posible aliviar rápidamente el sufrimiento del paciente y
mejorar su calidad de vida. Para finalizar plantearemos algunas:
Recomendaciones para el manejo de emergencias con predominio de síntomas
ansiosos:
• Brindar contención y apoyo, intentando establecer una relación de confianza
con el paciente y sus familiares.
• Psicoeducación.
• Recursos psicosociales: emplearlos de acuerdo a las necesidades del paciente y
a las posibilidades concretas derivadas de la situación.
• Farmacoterapia para proveer ansiólisis inmediata, aliviando el temor, la ansiedad
anticipatoria o los síntomas panicosos. Instruir sobre el uso de medicación su-
blingual como complemento de un plan racional de medicación.
• Una vez superado el episodio, proponer un plan de tratamiento integrado que
incluya sesiones de terapia cognitiva-comportamental como complemento de la
medicación, para lograr una mejor recuperación en el mediano plazo y reducir
la cronicidad.
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132 | Capítulo 6
Capítulo 7 | 133
7.
Ventajas y desventajas de los antipsicóticos a largo plazo
MARCELO MARMER
Las conclusiones de los estudios de Cochrane fueron que la Risperidona fue lige-
ramente superior a Haloperidol en la mejoría de la esquizofrenia. Efecto válido tan-
to para síntomas que hacen al diagnóstico como para síntomas asociados como
trastornos cognitivos o la depresión.
134 | Capítulo 7
Las diferencias son más importantes a largo plazo, este es un dato fundamental,
precisamente porque el uso de medicaciones antipsicóticas a largo plazo no es úni-
camente para evitar las recaídas, sino también para mejorar el estilo de vida y la me-
joría en otros síntomas que hacen al diagnóstico de la enfermedad.
Existen reportes sobre casos de manía por Risperidona. Sin embargo según estos
resultados por meta-análisis no está demostrado que risperidona produce manía, in-
clusive reduce síntomas positivos y maníacos, en esquizoafectivos, en bipolares, ya
que mejora los síntomas depresivos. (3)
Los estudios de tolerabilidad por meta-análisis, indican a) menor incidencia de
extrapiramidalismos y sedación diurna que con haloperidol y b) es más aceptada
por los pacientes que los convencionales en general, lo que provoca mejor cumpli-
miento y adherencia al tratamiento.
Olanzapina
Ziprasidona
Esta es una droga más nueva y no ha sido tan comparada. El efecto global y el es-
tado mental con Ziprasidona en los meta-análisis de Cochrane, dieron superioridad
para esta droga, tanto a largo plazo como a corto plazo.
Hubo superioridad también en relación con Haloperidol cuando se usó en forma
aguda por vía intramuscular. Sin embargo los estudios por meta-análisis para sínto-
mas negativos no demostraron mayor superioridad, y este estudio necesita un peso
estadístico mucho mayor que un estudio común, porque en general todos los tra-
bajos, inclusive los randomizados y controlados a largo plazo muestran superiori-
dad de los atípicos con relación a síntomas negativos. Lo que sucede es que
estadísticamente para un meta-análisis es corto el período a evaluar y que permita
afirmar que Ziprasidona sea estadísticamente superior a los clásicos para tratar los
síntomas negativos.
Con relación a los típicos, los efectos adversos más importantes de la Ziprasido-
na son las náuseas y los vómitos, sin embargo este dato es similar a placebo, por su-
puesto disminuyen los trastornos extrapiramidales, inclusive acatisia, y no hubo
cambios en electrocardiograma.
¿Hay riesgo cardíaco con Ziprasidona? Los trabajos no dan alteraciones electro-
cardiográficas, no hay evidencias hasta la fecha de asociación con torsades de poin-
tes en mas de 150.000 pacientes tratados a largo plazo.
Los datos de estudios clínicos indican una prolongación del QTc de 2,86 mseg
en los pacientes tratados con Ziprasidona. El informe de la Evaluación Farmacéu-
tica Europea de la Olanzapina señala una prolongación media de 2,82 mseg.
Las conclusiones de los meta-análisis en esquizofrenia son:
1) es más efectivo que placebo;
2) es tan efectivo y aceptable como Haloperidol;
3) los estudios a corto y largo plazo, evidenciaron menores trastornos extrapira-
midales y trastornos de movimientos;
4) puede causar mayor incidencia en vómitos y náuseas, pero este dato no alteró
la compliance en los estudios de meta-análisis hechos por Cochrane.
Clozapina
Clozapina, es una de las drogas psicotropas más estudiadas por meta-análisis. Se-
gún los datos obtenidos por la base de datos Cochrane, es el mejor y más comple-
to anti-psicótico y el más recomendado en pacientes resistentes.
Existen revisiones de 30 trabajos randomizados de más de 26 semanas de trata-
miento, es decir que revelaron su utilidad en el largo plazo.
Con relación a los convencionales Clozapina mostró superioridad en todas las es-
calas de valoración, con mayor aceptabilidad al tratamiento, y con un bajo nivel de
136 | Capítulo 7
Antipsicóticos de depósito
Conclusiones
Según Kane, con los antipsicóticos atípicos existe una mejoría en:
1) la psicopatología global;
2) en síntomas positivos y negativos;
3) en síntomas afectivos y cognitivos.
Con relación a estos síntomas existen diferencias entre las diferentes moléculas.
La Ziprasidona, produce específicamente mejoría en trastornos afectivos porque los
síntomas afectivos como la depresión, no necesariamente están asociados con los
síntomas negativos. Es un síntoma aparte de los síntomas negativos y, la Ziprasido-
na tiene específicamente un efecto de inhibición de la recaptación de la serotonina,
y en ese sentido, la mejoría en la depresión con la Ziprasidona, es por su caracterís-
tica receptorial.
Las desventajas de los atípicos: a) los efectos adversos de cada molécula, b) el cos-
to directo de cada medicación, qué es un problema cuando tiene que hacerse car-
go directamente la persona, pero a pesar de lo caro de las medicaciones nuevas hay
numerosos trabajos que muestran un costo-efectividad a favor de los atípicos.
La eficacia es superior a placebo, la efectividad es similar a convencionales en sín-
tomas positivos. Es importante aclarar que por las características de estas drogas, y
si bien falta mas tiempo para saber acerca de lo que sucederá con las disquinesias
tardías, es muy probable que disminuyan en los próximos años utilizando atípicos,
por el tipo de acción en receptores.
Es evidente que el tratamiento a largo plazo con antipsicóticos dejó de ser sólo el
de la prevención de recaídas para dar lugar a otros objetivos ineludibles para el psi-
quiatra clínico. Hoy la reinserción familiar, social y laboral del paciente psicótico de-
138 | Capítulo 7
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8) Tollefson, G. D. y col.: "Double-blind comparison of olanzapine versus clozapine in schyzophrenic
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9) Wahlbeck K.y col. : "Evidence of Clozapine s effectivness in schizophrenia: A systematic review
and meta-analysis of randomized trials", American J. Psychiatry 1999; 156: 990-999.
Capítulo 8 | 139
8.
Psicofármacos en el embarazo y la lactancia
EMILIA SUÁREZ
1) Teratogenicidad somática;
2) Teratogenicidad sobre el neurocomportamiento;
3) Toxicidad directa sobre el feto;
4) Toxicidad sobre el parto y el alumbramiento;
5) Toxicidad sobre la lactancia.
Es importante tener en cuenta que los casos reportados no incluyen otras varia-
bles como: alcohol, tabaco, consumo de drogas ilícitas, exposición a tóxicos ambien-
tales, edad y salud materna, antecedentes genéticos, nutrición, polifarmacia, etc.
Obviamente, la mayoría de estos datos son comunicacionales, ya que por motivos
de índole ética es imposible realizar estudios controlados sobre el efecto de los dis-
tintos fármacos en la mujer embarazada (cuadro 3).
Las categorías de riesgo según la FDA son las siguientes:
A: Estudios controlados que no mostraron riesgos.
B: No hay evidencia de riesgo.
142 | Capítulo 8
Antidepresivos
Imao
Existen pocos datos con escaso número de pacientes. Se los ha asociado a mal-
formaciones fetales y en estudios con animales de experimentación se han demos-
trado efectos teratogénicos (6). Por otra parte las restricciones dietarias por el riesgo
hipertensivo ya constituyen de por sí una contraindicación en las embarazadas.
Existe acuerdo en sus contraindicaciones absolutas durante la gestación.
Otros antidepresivos
Maprotilina: favorece hipertensión y episodios convulsivos en la madre.
Trazodone: se ha descripto síntomas de toxicidad fetal y efecto teratogénico en
animales. Existen pocos datos en humanos. El 1% se excreta por leche materna. No
se aconseja su uso.
Nefazodone y Reboxetina: no existe información suficiente. Se desaconseja el
uso en embarazo y lactancia.
Venlafaxina: hasta ahora no han sido reportados efectos teratogénicos, pero dada
la escasa experiencia se desaconseja su uso en embarazo y lactancia. En animales de
experimentación se la ha relacionado con el bajo peso de las crías.
Mirtazapina, Milnacipram, Mianserina, Bupropion, Tianeptina: no se han
encontrado efectos teratogénicos en animales. En general hay pocos datos en hu-
manos por lo que se desaconseja su uso en embarazo y lactancia.
Antipsicóticos
Hace ya más de tres décadas que se usan las fenotiazinas en el tratamiento de la hi-
perémesis gravídica, aunque en bajas dosis. Por el momento ninguna medicación an-
tipsicótica ha sido catalogada como clase A o X por la FDA (cuadro 4).
En múltiples trabajos se ha encontrado una significativa asociación entre el uso
del haloperidol, clorpromazina y perfenazina y malformaciones congénitas im-
portantes.
También se ha descripto en animales de experimentación, expuestos prenatal-
mente a antipsicóticos, fallas permanentes en el aprendizaje y la memoria. En hu-
manos y hasta los cuatro años de edad no se encontraron diferencias significativas
en los valores de CI, en niños, cuyas madres habían recibido bajas dosis de fenotia-
zinas (10). En general faltan datos sobre su efecto en el neurodesarrollo (8, 9, 10).
Los antipsicóticos han sido usados ampliamente por más de tres décadas.
Dados los escasos datos acerca de la relación entre los neurolépticos y los déficits somáti-
cos congénitos o del neurodesarrollo, se puede inferir que los riesgos con estas medicacio-
nes son mínimos.
Tal como ocurre con otros fármacos, es preferible no administrarlos durante el 1er. trimes-
tre del embarazo y suspenderlos 15 días antes del parto.
Benzodiazepinas
Diazepam
Con el uso de diazepam en animales de experimentación se observó: paladar hen-
dido, retraso madurativo y neoplasias post-natales (20, 21, 22).
Dado en el 1er trimestre se ha asociado a hernia inguinal, estenosis pilórica y mal-
formaciones cardíacas; administrado en el 2do. trimestre, con hemangiomas y de-
146 | Capítulo 8
Se recomienda la disminución de las BZD en forma progresiva antes del parto, alcanzando los
niveles mínimos posibles
Clonazepam
Parece tener mínimo riesgo teratogénico, pertenece a la categoría C. Las dosis
maternas por encima de los 5 mg/d son peligrosas para el feto, produciendo hipo-
tonía y letargo. No se detecta clonazepam en sangre del cordón, cuando las dosis
Capítulo 8 | 147
diarias son de 0.5-1mg/día. Hay ausencia de toxicidad neonatal, con dosis de 0.5-
3.5 mg /día. El riesgo se incrementa, con dosis mayores a 5 mg/día. Es la única BZD
que no produce síndrome de discontinuación en la lactancia.
Lorazepam
Alcanza en el feto una concentración inferior a la materna, pero su excreción es
más lenta. En el recién nacido puede producir depresión respiratoria y el síndrome
del Floppy infants (25).
Alprazolam
En casi el 6% de los recién nacidos expuestos intraútero se ha detectado anoma-
lías congénitas. No parece ser riesgosa administrada luego del 1er. trimestre. Pasa a
leche materna y produce letargo, disminución de peso y quejido, irritabilidad y llan-
to, que desaparecen luego de tres días de suspendida. Su dosis habitual como an-
siolítico es 1-1.5 mg/d.
De manera similar al diazepam se supone que el pasaje placentario es directo. No
se le han atribuido malformaciones congénitas cuando la exposición es posterior al
primer trimestre.
Hay informes sobre estenosis pilórica, anquiloglosis, hernia umbilical, alteracio-
nes en miembros inferiores y polimalformados, pero no se puede demostrar real-
mente una asociación directa con el alprazolam.
En los casos en que se asocian varias benzodiazepinas y abuso de alcohol, la in-
cidencia de malformaciones es mayor, pero no se pudo relacionar directamente con
las benzodiazepinas exclusivamente.
Se supone que la excreción en leche es igual que la del diazepam y que produce
pérdida de peso y letargo en el lactante. Son muy pocos los casos reportados, pero
los síntomas más frecuentes en lactantes de madres con dosis entre 3-8 mg/d son:
irritabilidad, quejido y llanto que ceden espontáneamente entre los 2-3 días de sus-
pendida la droga.
Benzodiazepinas Hipnóforas
Estazolam, Flurazepam, Temazepam y Triazolam, pertenecen a la categoría X de
riesgo.
En general no conviene administrar ninguna benzodiazepina hasta después de la
10ª semana de gestación, cuando se produce el cierre del paladar. También convie-
ne evitarlas en lactancia
El 13% de la dosis materna de diazepam y el 7% de la de lorazepam pasan
a leche materna.
Ante un cuadro de ansiedad grave es preferible administrar un antidepresivo de
tipo sedante IRSS que una benzodiazepina.
Conviene tener presente que durante el 1er. y 2do. trimestre, los cuadros de an-
siedad mejoran por el efecto ansiolítico de la progesterona (aún el pánico) y que por
148 | Capítulo 8
Otros tranquilizantes
Ciclopirrolonas (zopiclona): los datos son escasos, hasta el 50% de la dosis pa-
sa a leche. Se desaconseja su uso durante el 1er trimestre y en lactancia.
Imidazobenzopiridinas (zolpidem): escasos datos. Pasa a leche materna en muy
escasa cantidad, (0.02%). No ha sido teratogénico en animales. La Academia Ame-
ricana de Pediatría lo considera compatible con la lactancia.
Pirazolopirimidinas (zaleplon): categoría C, se desaconseja su uso en embara-
zo y lactancia.
Barbitúricos: su uso se asocia a aumento de defectos congénitos faciales, digita-
les y de cadera. Pueden producir enfermedades hemorrágicas y síndrome de absti-
nencia en el recién nacido.
Según la Academia Americana de Pediatría el Secobarbital sería compatible con
la lactancia, no así el Fenobarbital.
Betabloqueantes: no parecen ser teratogénicos. Algunas comunicaciones los aso-
cian a fístulas traqueoesofágicas y a retardo del crecimiento.
En el recién nacido pueden producir bradicardia e hipoglucemia, por lo que con-
viene suspenderlos 10-15 días antes del parto.
Se excretan en baja cantidad por leche ( 0.1% de la dosis) por lo tanto la con-
traindicación es relativa y dependerá de la dosis materna.
Conclusiones (2):
- Se pueden usar en el embarazo: en cualquier procedimiento quirúrgico, en el
"Abruptio placentae", durante la inducción del parto, en la ruptura de membranas
con inicio prematuro del trabajo de parto, en las crisis de pánico
- Se las debe evitar en el primer trimestre.
- Se deben usar la mínima dosis efectiva.
- Vigilar su administración durante el trabajo de parto y el período expulsivo.
- Las más utilizadas son el lorazepam y el clonazepam
- Las malformaciones de paladar hendido, persistencia del ductus (no tienen con-
firmación de tener mayor incidencia que en la población general).
- Vigilar el síndrome de deprivación a los 21 días en el recién nacido (irritabili-
dad, insomnio, etc.), cuando las madres recibieron dosis mayores a 12-15 mg-
/día de diazepam o equivalentes.
Capítulo 8 | 149
Antirrecurrenciales
Litio
Es bien conocida la relación estrecha entre el uso del litio en el primer trimestre
del embarazo y la enfermedad de Ebstein (alteración congénita de la válvula tricús-
pide con insuficiencia tricúspidea, ductus arterioso persistente, hipoplasia del ven-
trículo derecho, estenosis o atresia pulmonar, prolapso de válvula mitral y síndrome
de Wolf Parkinson White).
Es conveniente realizar un ecocardiograma fetal entre las 16-18 semanas, la en-
fermedad de Ebstein, se puede diagnosticar antes de la 23ª. de gestación.
Los estudios actuales contradicen los iniciales, mostrando un aumento mucho
menor en estas malformaciones (cuadro 6).
Durante el embarazo:
Es conveniente realizar un ecocardiograma fetal entre la 16ª y 18ª semana.
Carbamazepina
En el embarazo el clearance puede aumentar al doble, por lo que puede ser posi-
ble tener que aumentar en un 100% la dosis.
Su uso se asocia a espina bífida 10 veces más que en la población general y a de-
fectos del tubo neural. Los defectos del tubo neural se detectan dosando alfafeto-
proteínas entre las semanas 16-18.
También se la ha asociado a disminución de la circunferencia craneana, longitud
corporal y peso (20%); anomalías craneofaciales (11%) e hipoplasia ungueal (11%).
Tanto en el recién nacido, como en la madre puede producir hemorragias y alte-
raciones en la coagulación. (al igual que el ácido valproico ), con la posibilidad de
hemorragia cerebral y daño neurológico irreversible.
El riesgo de defectos del tubo neural puede reducirse administrando desde el co-
mienzo del embarazo y hasta la semana 12, ácido fólico en dosis de 4mg/d.
A pesar de excretarse en muy baja cantidad en leche materna se desaconseja la
lactancia. No parece afectar el CI ni el lenguaje. Se desconoce su mecanismo tera-
togénico.
Capítulo 8 | 151
Ácido Valproico-Divalproato
También relacionado con defectos del tubo neural (1-2%) y con espina bífida (1-
5%), 20-50 veces más que en la población general.
También puede producir en el recién nacido un síndrome fetal con malformacio-
nes faciales, digitales, pulmonares y urogenitales (53%).
La alteración más frecuente es el retardo del crecimiento intrauterino. Asimismo
se lo ha asociado a diversos grados de deficiencia mental o inteligencia borderline
(28, 29).
Si la madre debe recibir ácido valproico en el embarazo, en el último trimestre
deberá administrarse 10-20 mg/d de vitamina K e inmediatamente, en el recién na-
cido 1mg de vitamina K IM.
La detección precoz de defectos del tubo neural por ac. valproico es por 1) eco-
grafía de alta resolución en semana 16-18, 2) dosaje de alfafetoproteínas en la ma-
dre y en líquido amniótico, 3) amniocentesis para medir anticolinesterasa. Así se
detecta entre el 90-95% de los defectos.
Se desaconseja su uso en lactancia.
Oxcarbamazepina
Es teratogénica en animales, con aumento de la mortalidad embrionaria y retar-
do del crecimiento. En el hombre se ha asociado a paladar hendido. De ser impres-
cindible su administración, complementar con ácido fólico antes y durante el
embarazo y con vitamina K en las últimas semanas del embarazo y en el RN.
En leche materna alcanza el 50% de la concentración plasmática. Se desaconse-
ja su uso en lactancia.
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154 | Capítulo 8
Capítulo 9 | 155
9. Trastornos de memoria
9.1. Diagnóstico diferencial de los trastornos de memoria.
Su tratamiento actual.
MYRIAM MONCZOR
Clasificación
respuestas músculo
emocionales esquelético
Neurobiología y memoria
Trastornos de la memoria
Se observó que la relación entre la queja por falta de memoria y el déficit es ba-
ja. Personas con mayor nivel de educación presentan más queja, al igual que los pa-
cientes depresivos.
O sea, que la queja por falta de memoria tiene un alto componente subjeti-
vo que no se correlaciona con los tests.
En el envejecimiento, las quejas más frecuentes sobre la memoria están referidas a
los nombres propios, donde se han dejado las cosas, los números de teléfono y me-
nos sobre las palabras y hechos (9).Se altera la memoria episódica, sobre todo el re-
cuerdo libre que mejora en los tests con la facilitación. Hay déficits de la memoria
de trabajo. La memoria implícita no se altera. El funcionamiento global es normal.
Se produce degeneración neurofibrilar en hipocampo y más tardíamente depósi-
to de placas seniles, predominantemente en neocórtex.
La apolipoproteína E (APOE-4), se asocia a los déficit de la memoria en el enve-
jecimiento y en las demencias (6, 39).
En estudios estructurales por neuroimágenes, se observa agrandamiento ventri-
cular e hiperintensidades a predominio periventricular. Es los estudios funcionales
puede observarse hipoflujo o hipometabolismo frontal.
Capítulo 9 | 159
60%
29%
40%
20%
0%
Envejecimiento Deterioro Alzheimer Alzheimer
(n:130) cognitivo leve leve moderado
(n: 72) (n: 73) (n: 130)
Memoria y depresión
Según un estudio del Área Epidemiológica del Instituto de Salud Mental esta-
dounidense (Epidemiologic Catchment Area, 1997), la prevalencia de la depresión en
gerontes es la siguiente (61):
1º) Depresión subsindrómica: 18%;
2º) Distimia: 8,1%;
3º) Depresión mayor: 6,3%.
Como se pudo comprobar la depresión subsindrómica es la más frecuente en ge-
rontes. La distimia y la depresión ocupan el segundo y tercer lugar. Con la presen-
tación clínica y atípica de la depresión en esta edad (tristezas, somatizaciones), hace
al subdiagnóstico del trastorno.
Se podría considerar que, la depresión en la tercera edad, es un espectro hetero-
géneo en el que en un extremo están los pacientes con comienzo temprano de la
Capítulo 9 | 161
Tratamiento farmacológico
Estrategias procolinérgicas
- inhibidores de la colinesterasa
Estrategias para el retraso del comienzo
- estrógenos
- antinflamatorios
Estrategias para retardar el deterioro
Capítulo 9 | 165
- inhibidores de la colinesterasa
- antioxidantes
Tratamiento no-farmacológico
Inhibidores de la colinesterasa
Los inhibidores de la colinesterasa son: el tacrine, la rivastigmina, el donepezil y la ga-
lantamina. Hay otros inhibidores de la colinesterasa que están en fase de investigación.
Los inhibidores de la colinesterasa son los fármacos más estudiados para la enfer-
medad de Alzheimer Son, en la actualidad, el tratamiento de elección ya que existe
evidencia que pueden mejorar síntomas cognitivos y psiquiátricos en las etapas más
precoces.
Tienen eficacia en la enfermedad de Alzheimer leve a moderada; por eso la impor-
tancia de su diagnóstico precoz. En general son bien tolerados (15, 16, 25).
La galantamina, el donepezil y el tacrine inhiben a la acetilcolinesterasa en forma
reversible, y la rivastigmina en forma pseudoirreversible. La galantamina modula,
además, receptores nicotínicos. En el cuadro 4, se puede apreciar las características
más importantes, de cada uno de ellos. El promedio de mejoría fue del 25 al 58%,
y los efectos adversos fueron del 6 al 58% si se incluye la hepatotoxicidad del Tacri-
ne. Excluida esta última disminuyen entre el 6 al 28% (3, 13, 14, 17, 24, 31, 34, 58,
62, 63, 64, 66, 72, 79, 84)
Wilkinson1997 Galantamina 24 - 32 24 36 - 48 28 20
Wilcok (84) (1.042)
Totales de total: 25 - 58 6 - 58
todos los grupos (n: 6.874)
166 | Capítulo 9
Estrógenos
Se han descrito efectos protectores de los estrógenos sobre la enfermedad de Alz-
heimer en diferentes niveles:
- tienen acción trófica sobre neuronas colinérgicas (tienen co-localización de re-
ceptores para estradiol y para Factor de Crecimiento Nervioso);
- reducen la excitotoxicidad por regulación de los receptores NMDA glutama-
térgicos;
- tienen acción antioxidante;
- disminuyen los niveles plasmáticos de APOE y tendrían efecto sobre el proceso
inflamatorio.
Hay varios estudios que demuestran los efectos beneficiosos de los estrógenos,
mientras que otros ponen en duda su efectos protectores (8, 29, 32, 38, 78).
En un estudio del año 1996, donde se comparó el tacrine en monoterapia y aso-
ciado a estrógenos versus placebo, la asociación fue más eficaz que el tacrine en mo-
noterapia (71).
Hay que considerar los riesgos/beneficios de la terapia estrogénica. Los riesgos se-
rían el aumento de la incidencia del cáncer de mama y de endometrio y los benefi-
cios serían la disminución de los porcentajes en las demencias y en las enfermedades
cardiovasculares. En recientes estudios de meta-análisis no se observaron efectos
beneficiosos, aunque se consideró su potencial en la prevención (30, 40).
Vitamina E
La vitamina E bloquea la peroxidación lipídica y es un potente antioxidante. Se
observó en diferentes estudios que produce mejoría cognitiva leve, con un rango de
dosis diaria entre los 400 y 3.000 UI.
Produce buena tolerancia y los síntomas adversos son infrecuentes: cataratas, ries-
go de hemorragias en pacientes con deficiencia de vitamina K, y síncope. Tendría
efectos protectores sobre la respuesta inmunológica y las enfermedades cardíacas.
En el único estudio controlado con vitamina E en comparación con selegilina,
placebo, y la asociación de vitamina E con selegilina, se observó un retardo del de-
terioro senil, con la vitamina E (2.000 UI/día) y la selegilina en monoterapia que
asociadas. (68)
Antinflamatorios
Los estudios retrospectivos de pacientes que toman antinflamatorios a largo pla-
zo como por ejemplo pacientes con artritis, presentan menor incidencia de la enfer-
medad de Alzheimer, que los pacientes que no utilizan antinflamatorios (1, 10, 41,
65, 77). Los estudios son controvertidos. Hay algunos que muestran efectos protec-
tores con el uso de antinflamatorios, incluso uno de ellos con meta-análisis de 17
estudios que hizo (40).
En un estudio con indometacina a 6 meses, se observó que pacientes con placebo
tuvieron un deterioro 8.4% mayor pacientes tratados con indometacina.
Capítulo 9 | 167
En un estudio que se realizó con 1.686 pacientes, se observó que pacientes tra-
tados con ibuprofeno e indometacina presentaban mejores efectos protectores, con
relación a los tratados con aspirina y acetaminofeno.
Tratamiento no farmacológico
El tratamiento no farmacológico consiste en el cuidado del paciente a través de
la implementación de entrevistas psicoterapéuticas y de estimulación. La rehabili-
tación de la memoria es un recurso sin duda importante.
La adecuación del medio, el trabajo con la familia y con los cuidadores del paciente
será prioritaria. Debido a la necesidad de cuidado de éstos pacientes, las personas a car-
go del mismo constituyen un pilar del tratamiento no farmacológico.
La psicoeducación es importante ya que puede producir cambios conductuales,
y disminuir la necesidad de tratamiento sintomático, al igual que el establecer una
rutina ordenada, la evitación del aislamiento, el estímulo cognitivo cuando es posi-
ble, y la contención afectiva (46).
El ejercicio físico tiene un efecto beneficioso sobre la memoria.
Tratamiento de la depresión
(Doraiswami ,22)
0,75
0,50 0.57* 0.7*
0,25
Mejoría 0,00
-0,25
Working
-0,50
-0,75
Sertralina
Nortriptilina
-0.31
Semana 2 Semana 12 *p<0.001
Capítulo 9 | 169
menta la expresión del BDNF y aumenta la expresión del receptor a BDNF, TrkB
e incrementa la neurogénesis en el hipocampo.
El tratamiento de la depresión mejora en algunos casos la pseudodemencia de-
presiva (prueba terapéutica con antidepresivos). Se debe utilizar antidepresivos con
bajos efectos anticolinérgicos para que no empeoren los síntomas de déficit cogni-
tivos (cuadro 6 y 7) (45).
Se consideran diferentes grados de toxicidad sobre la memoria de los diferentes
antidepresivos (80). Los trastornos de la memoria nos presentan cuestiones sin re-
solución actual relacionadas con el diagnóstico diferencial temprano, su prevención
y sus estrategias terapéuticas. Sin embargo, en los últimos años se ha avanzado in-
tensamente en el conocimiento de la neurobiología y el funcionamiento cerebral.
Son muchos los estudios de investigación en curso, por lo que esperamos tener
prontas respuestas.
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172 | Capítulo 9
Semiología de la memoria
ciente que se queja sobre algún aspecto de su memoria tiene o no un algún síndro-
me amnésico ó no y expresarlo en forma cualitativa y cuantitativa.
A veces el profesional solicita un re-test evolutivo una vez que se determinó an-
teriormente una línea de base para:
- controlar la progresión de una enfermedad diagnosticada, o con dudas aún so-
bre su diagnóstico
- la recuperación luego de un traumatismo craneal ó un accidente vascular
- el seguimiento de un tratamiento farmacológico, quirúrgico o de rehabilitación.
- colaborar con fines medico-legales (si puede continuar con determinadas tareas,
reintegrarse a ocupaciones anteriores, si puede hacerse cargo de su patrimonio,
etc.)
Los pacientes consultan a su profesional por la gran ansiedad que este síntoma le
provoca, no importando si el origen es funcional o lesional, manifiestan no rendir
como antes en sus tareas, temen perder el trabajo, perder su jerarquía en la organi-
zación, aparecen conflictos con la familia porque olvidan lo que le dicen. No en-
cuentran objetos que ha guardado, no recuerdan una conversación reciente, se
olvida de citas, tiene dificultad para comentar películas, empiezan a sentir que le es
difícil mantener un hilo conductor del pensamiento e interactuar socialmente.
En la anamnesis de debe determinar las alteraciones mas frecuentes, para selec-
cionar la batería de test más sensible a esos déficits, que se podrían agrupar en ol-
vidos y disminuciones atencionales.
6. Disminuciones atencionales:
Se presentan episodios en los que se instala una sensación muy fuerte en su
conciencia de no recordar lo que estaba haciendo ó dudas de lo que se proponía
hacer, que no encuentra cosas que están delante y luego aparecen sin buscarlas,
que se encuentra objetos guardados en lugares inverosímiles, (un vaso vacío en
la heladera, una billetera en el cajón de los repasadores, etc.)
En los cuadros 1, 2 y 3 se pueden observar las diferencias de la memoria entre pa-
cientes con enfermedad de Alzheimer, depresión mayor comparados con normales
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Ensayo 1 Ensayo 2 Ensayo 3 Ensayo 4 Ensayo 5 Distractor Rec. Inm. Rec. Dif. Reconoc. Rec. c/ayu
1 2 3 2 3 3 1 1 3 3
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Ensayo 1 Ensayo 2 Ensayo 3 Ensayo 4 Ensayo 5 Distractor Rec. Inm. Rec. Dif. Reconoc. Rec.c/ayuda
2 3 4 5 5 2 4 1 8 8
12
10
8
6
4
2
0
Ensayo 1 Ensayo 2 Ensayo 3 Ensayo 4 Ensayo 5 Distractor Rec. Inm. Rec. Dif. Reconoc. Rec. c/ayuda
4 5 6 7 9 3 6 10 10 11
Conclusiones
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182 | Capítulo 9
Capítulo 10 | 183
10.
Trastornos cardiovasculares y su repercusión
ansiosa-depresiva. Trastornos ansiosos- depresivos
y su repercusión cardiovascular.
ALDO BARSANTI
Introducción
1.198 Hombres egresados de Johns Hopkins University seguidos por 35 años. Los que desarro-
llaron depresión tuvieron un RR = 1.68 de padecer infarto de miocardio con respecto a aquellos
libres de depresión. En promedio, la primera comunicación de depresión, precedió la primera co-
municación de enfermedad coronaria en 10 años (Ford, Circulation,1994)
5.355 personas de 40-64 años, seguidas por 6.6 años. Los individuos con depresión tuvieron ma-
yor riesgo, tanto de desarrollar enfermedad coronaria, como de morir a causa de la misma que los
individuos libres de depresión. Las diferencias se mantuvieron luego del control por edad, nivel
educacional y factores de riesgo tradicionales para enfermedad coronaria, incluyendo el hábito
de fumar (Aromaa,Acta Psychiatr Scandinavica, 1994, Mini-Finland Health Survey)
2.428 Hombres,sin historia de angina de pecho ni de infarto de miocardio seguidos por un período
de 6 años. Los pacientes con depresión tuvieron mayor posibilidad de padecer un infarto de miocar-
dio (Everson Psychosom Med 1996, The Kuoppio Ischemic Heart Disease Study )
4.493 Personas _ 65 años, libres de enfermedad coronaria, seguidos por 6 años. Aquéllos con los
scores más altos de depresión tuvieron 40-50 % de incremento en el riesgo de padecer enfer-
medad coronaria con respecto de aquellos con los scores más bajos de depresión
(Ariyo, Cardiovascular Health Study,Circulation, 2000)
186 | Capítulo 10
Todos lo estudios coinciden en que los individuos con puntajes más elevados de
depresión, tenían un 65% de incremento de posibilidades de desarrollar enferme-
dad coronaria, así como incremento de mortalidad por causas naturales, nuevamen-
te generación y mortalidad y aún los pacientes con disforia tenían un riesgo
intermedio entre aquellos con depresión mayor y aquellos sin depresión (3).
Algunos investigadores discreparon, en cuanto a la importancia del diagnóstico
de depresión o de los puntajes de depresión para el desarrollo de enfermedad car-
diovascular, sin embargo encontraron algunas vinculaciones interesantes. En un es-
tudio de hipertensión sistólica en el anciano, que abarcó a 4.736 personas mayores de
60 años con hipertensión sistólica aislada, seguidas por un promedio de casi 5 años,
y se evaluaron los síntomas depresivos cada 6 meses se comprobó que niveles basales
de síntomas depresivos no fueron predictivos para ello de eventos cardiovasculares fu-
turos. Sin embargo se apreció un incremento en el puntaje de depresión previo a la
ocurrencia del infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte (cuadro 3).
Applegate W. B.; Pressel S.; Wittes J. y col.: “Impact of the treatment of isolated systolic
hypertension on behavioral variables: results from the Systolic Hypertension in the
Elderly Program (SHEP) Study”, Archives Internal Medicine 1994; 154: 2154
4.736 personas _ 60 años con hipertensión sistólica aislada seguidos durante 4.5 años en pro-
medio. Se evaluaron síntomas depresivos cada 6 meses. Los niveles basales de síntomas depre-
sivos no fueron predictivos de eventos cardio-vasculares futuros. Se observó, sin embargo, un in-
cremento en el score de depresión previo a la aparición del infarto de miocardio, accidente cere-
brovascular o muerte.
(Peennix, 6)
100
Porcentaje de sobrevida
80
60
40 Depresión crónica
Depresión reciente
0 Sin depresión
0 Años de evolución 5
Tratamiento Psicosocial
En un estudio de la American Heart Association (2001), donde se siguieron du-
188 | Capítulo 10
40
con puntajes patológicos
Porcentaje de pacientes
35
30
25
20
15
10 Controles (N:62)
5 Coronarios estables (N:77)
0 Coronarios inestables (N:57)
rante 41 meses a 2.500 pacientes con infarto agudo de miocardio con depresión y
se randomizaron e tratamiento médico usual o terapia cognitiva individual y grupal
con seguimiento promedio de 41 meses.
Los pacientes que fueron tratados con psicoterapia cognitiva mejoraban de la de-
presión pero no de la mortalidad.
Sin embargo un estudio de Frasure-Smith, demostró en 461 hombres con infarto
agudo de miocardio, que el tratamiento psicosocial generó beneficios adicionales con
respecto a la rehabilitación cardiaca estándar, pero no solamente en cuanto a reducir
el distrés psicológico sino también en bajar la presión arterial sistólica, mejorar la fre-
cuencia cardiaca y niveles de colesterol, provocando una disminución del 41% de la
mortalidad cardiaca y del 46% en la ocurrencia de eventos cardíacos no fatales (13).
Otro trabajo de los mismos autores sobre casi 1.000 pacientes en el que se obser-
vó que con infarto de miocardio, el 32% tuvo depresión leve a moderada, y la mis-
ma se asoció con aumento de la mortalidad cardiaca en un seguimiento por un año.
Se vio que los pacientes con depresión y enfermedad coronaria tienen menos so-
porte social y familiar que aquellos que no están deprimidos, otorgándoles trata-
miento psicosocial para este aspecto, (y no solamente la rehabilitación coronaria
convencional), los pacientes lograron disminuir la mortalidad por enfermedad co-
ronaria (cuadro 6 y 7).
Tratamiento Psicofarmacológico
Los antidepresivos tricíclicos, plantean un problema, ya que son altamente efec-
tivos para el tratamiento de la depresión pero tienen efectos cardiovasculares, fun-
damentalmente la hipotensión ortostática, aproximadamente en el 10% de los
pacientes.
Capítulo 10 | 189
Síntomas de Depresión en el 33% de los pacientes que han sufrido un Infarto Agudo de Miocar-
dio (IAM) (Zegelstein, JAMA, 2001; Schleifer, Arch Intern Med, 1989; Hance, Gen Hosp Psy-
chiatry, 1996)
En el mismo grupo las muertes se correlacionaron en los pacientes con depresión y _ de 10 ex-
trasístoles ventriculares por hora (OR = 29.1)
A los 12 y 18 meses los pacientes sin depresión mayor, pero con un score > 10 en la Escala de
Beck, tuvieron una mortalidad similar a aquellos con depresión mayor
(Frasure-Smith, Circulation, 1995)
En los jóvenes puede ser tolerable, en los adultos mayores puede provocar frac-
turas, caídas y accidentes cerebrovasculares. Además, prolongan la conducción no-
dal intraventricular y, pueden producir bloqueos auriculo-ventriculares completos
cuando el paciente tiene enfermedad del sistema de conducción intraventricular.
Poseen las propiedades antiarrítmicas de tipo 1A, esto significa, que a diferencia de
lo que ocurre en dosis tóxicas, en dosis fisiológicas o terapéuticas los antidepresivos tri-
cíclicos tienen efecto antiarrítmico del tipo 1A. Cuando se usaban antiarrítmicos del ti-
po 1A en los infartos del miocardio, aumentaba la mortalidad, porque la interacción
de este tipo de antiarrítmicos con el miocardio isquémico, genera arritmias ventricula-
res. Por lo tanto los antidepresivos tricíclicos no constituyen un tratamiento de elección
para el manejo de la depresión en estos pacientes con enfermedad cardiovascular.
El Bupropión es efectivo y no tiene grandes efectos adversos cardiovasculares, a
veces hipertensión arterial, pero la experiencia es muy escasa.
Los IRSS son altamente efectivos para el tratamiento de la depresión, práctica-
mente no tienen efectos adversos cardiovasculares, y eventualmente presentan, por
la depleción serotoninérgica de las plaquetas alguna actividad de antiagregación
plaquetaria.
190 | Capítulo 10
14
12
10
8
6
4
2 BDI < 10
0 BDI ≥ 10
Menos de 64 65 a 72 73 a 78 79 o más
La ansiedad fóbica y los estados de pánico se asocian a largo plazo con el aumento de la mor-
talidad cardiovascular, especialmente con la muerte súbita (corto plazo ?).
A diferencia de lo que ocurre con la depresión, en individuos inicialmente sanos, mayores nive-
les de ansiedad general no parecen estar asociados con mayor riesgo de desarrollar enfermedad
coronaria (20, 21, 22).
vio al infarto y la ocurrencia de muertes en seres significativos, mostró que 1-6 me-
ses previos del IAM fue de 0,6/día y de 9/día, en toda la cohorte, el día anterior al
infarto (cuadros 9 y 10).
Por consiguiente los eventos vitales estresantes, mas allá de la ansiedad fóbica o
el pánico sostenido, pueden tener mucha importancia.
Situaciones de vida estresantes (Stressful life events) ocurrieron en el 40% de los pacientes con
muerte súbita oMyers R.; Dewar H. A.: “Circumstances surrounding sudden death from coro-
nary artery disease”, British Heart Journal, 1975; 37: 1113.
La pérdida del cónyugue en la edad media de la vida, incrementó el 40% de la mortalidad en los
primeros 6 meses, luego de la pérdida de la pareja. Parkes C. M. y col.: “A statistical study of
increased mortality among widowers”, British Medical Journal, 1969; 1: 740.
Se interrogó sobre la muerte de un ser querido en el año previo al IAM. La ocurrencia de muertes
de seres queridos previos al IAM fueron:
- 1-6 meses previos: 0.6/d; - día anterior: 9/d.
Mittleman M. A.; Maclure M.; Sherwood J. B. y col.: “Death of a significant person increased
the risk of acute MI onset”, Circulation,1996; 93: 621A
(Willimas, 23)
La relación entre la ira (trait anger) y la enfermedad coronaria fue evaluada en el ARIC
(Atherosclerosis Risk in Communities Study), en aproximadamente 13.000 pacientes, comparan-
do bajos y altos rasgos de ira en sujertos normotensos.
Los que presentaron rasgos de ira elevada tuvieron mayor riesgo, para cualquier evento coronario
(IAM, mortalidad cardíaca, infarto silencioso y procedimientos de revascularización coronaria).
Por el contrario no existió correlación entre los rasgos de ira (trait anger) y la enfermedad coro-
naria en sujetos hipertensos.
Capítulo 10 | 193
Los que presentaron rasgos de elevada ira tuvieron mayor riesgo para cualquier
evento coronario, incluyendo IAM, mortalidad cardiaca, infarto silencioso y proce-
dimientos de revascularización coronaria.
Por el contrario no existió correlación entre los rasgos de ira (trait anger) y la en-
fermedad coronaria en sujetos hipertensos, como que existiría un factor distinto,
mucho más poderoso, como generador de enfermedad coronaria, que desvanecería
a la ira, pero por el momento, todo ello aún son especulaciones.
Con respecto a los eventos vitales traumáticos en los desastres ocurre algo similar:
- En el terremoto de Los Ángeles (1994), que ocurrió temprano por la mañana,
el riesgo de muerte cardiaca relativa fue de 2,4 con respecto a una comparación
en la misma época del año anterior.
- En el terremoto de San Francisco (1989) que se desencadenó por la tarde no
sucedió lo mismo.
25.000
66.635
Número de infartos
0 (esperados)
6.000
Número de muertes
Angina inestable
16
12
4
N= 2589
% de población
0 P <0.001
IAM no-Q
16
12
0 N= 728
0:00 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00
P= 0.006
1:59 5:59 9:59 13:59 17:59 21:59
Factores Fisiopatológicos
Los factores fisiopatológicos que actúan fundamentalmente en la depresión y
también en la ansiedad para generar eventos cardiovasculares son los siguientes
(cuadro 13):
1. La variación circadiana ejerce una crucial importancia en el IAM y la muer-
te súbita. El pico matinal entre las 06.00 y 12.00 AM aumenta la presión arterial,
la frecuencia cardiaca, el tono vascular y la agregación plaquetaria.
Esta observación indica que los eventos coronarios no ocurren al azar y que pue-
Zonas gatillo
Ruptura Trombo
de placa oclusivo
196 | Capítulo 10
den ser gatillados por la activación del sistema simpático, se pudo comprobar en pa-
cientes con diabetes y neuropatía autonómica que no tenían ritmo circadiano.
Lo mismo sucede en aquellos pacientes que toman beta-bloqueantes o aspirina,
que bloquean la a agregación plaquetaria.
Existe una variabilidad circadiana en la capacidad fibrinolítica, que puede ser otro
factor en el incremento matinal de la isquemia miocárdica, la actividad del PAI-1 es
máxima (temprano a la mañana), mientras que la actividad del TPA está en su nadir.
Por consiguiente existe un aumento de la mortalidad coronaria por muerte súbi-
ta, por infarto de miocardio, de angina de pecho inestable, y de infarto no-Q (in-
farto no transmural), entre las 06.00 y las 12.00 hs.
2. La disfunción autonómica está presente sin duda alguna en la depresión y en
la ansiedad en el momento agudo y muy probablemente en el tiempo sostenido, por
lo tanto la ansiedad y la depresión son capaces de producir aumento de la presión
arterial, de la frecuencia cardiaca, del tono vascular y de la agregación plaquetaria.
Esto implica una disfunción autonómica con activación del sistema simpático.
Los pacientes que tienen activación del sistema simpático o disminución del pa-
rasimpático presentan disminución de la variabilidad de la frecuencia cardiaca. Esa
disminución se pudo observar en más de 800 pacientes con monitoreo electrocar-
diográfico de 24 hs., trabajo muy importante de hace un año. Los pacientes con de-
presión tienen disfunción autonómica demostrada por disminución en la
variabilidad de la frecuencia cardiaca.
Es muy importante la ruptura de la placa arterial, que puede provocar una dis-
rupción menor que lleve a una trombosis no oclusiva. Esto puede provocar una an-
gina inestable, un infarto no-Q
De lo contrario un trombo oclusivo puede producir un infarto de miocardio
transmural o una muerte súbita.
Los factores de activación del sistema simpático como el aumento de la presión,
el aumento de la frecuencia cardiaca y el aumento de la agregación plaquetaria son
fundamentales para producir una placa inestable, que se rompe ante los cambios de
tensión de la pared arterial produciendo la exposición a determinantes trombogé-
nicos que generan la agregación plaquetaria y la producción del trombo oclusivo o
no oclusivo de acuerdo al cuadro clínico que corresponda:
Tanto en la ansiedad como en la depresión (donde fue muy bien estudiada), hay
activación del sistema simpático y aumento de la agregación plaquetaria, Con dis-
Capítulo 10 | 197
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198 | Capítulo 10
11.
Psicofarmacologia basada en la evidencia
Consultas al auditorio por el sistema interactivo
Antidepresivos y Neuroprotección
Dra. Patricia Frieder
Neurodegeneración en esquizofrenia
Dr. Alvaro Lista
4) En base a los síntomas clínicos descritos por el/la paciente Ud. Ha efectua-
do el diagnóstico de “ansiedad generalizada”, Ha resuelto indicar psicote- 1 17.5%
rapia combinada con psicofármacos en forma aislada. Señale con cuál de
2 14.1%
las siguientes opciones iniciaría tratamiento
3 42.6%
1. Benzodiazepinas de alta potencia
2. IRRS a dosis bajas a medianas 4 10.6%
3. Benzodiazepinas + IRRS 5 13.7%
4. Benzodiazepinas + duales. 6 1.5%
5. Antidepresivos duales.
6. Otros psicofármacos (Tricíclicos, antipsicóticos, beta bloqueantes)
2000 2002
5) Un paciente de 42 años consulta por dolor precordial, taquicardia, disnea, 17.3% 21.5%
insomnio temprano, disminución de la libido, antecedentes familiares y per- 3.8% 4.0%
sonales de HTA, ideación persistente en relación a las dificultades somáti- 16.5% 11.3%
cas, laborales y económicas, e irritabilidad. ¿Cuál sería el primer diagnósti- 39.8% 53.1%
co que Ud. Consideraría? 22.6% 10.1%
1. Cardiopatía en una personalidad tipo A
Capítulo 11 | 201
2. IRRS. 4 13.4%
3. Benzodiazepinas + IRRS. 5 5.2%
4. Benzodiazepinas + duales .
6 1.7%
5. Antidepresivos duales.
6. Otros (Tricíclicos, antipsicóticos, beta bloqueantes)
1
8) ¿Cuál de la siguiente opción son los trastornos de comorbilidad más
76.2%
frecuentes del PTSD?
1. Depresión mayor + alcoholismo
2
2. Trastorno de ansiedad generalizada + depresión Mayor 17.2%
10) Señale cuales de las siguientes afirmaciones son correctas para diferenciar
1 1.2%
antipsicóticos convencionales de los atípicos
1. Los atípicos producen, con excepción de olanzapina, más extra- 2 6.1%
piramidalismos que clozapina. 3 11.0%
2. Se ha demostrado similar efectividad y tolerancia entre clozapi- 4
8.1%
na y los nuevos atípicos, aunque se recomiendan estudios para
5 73.6%
confirmarlo
3. Clozapina es más efectiva que los convencionales en la reduc-
ción de los síntomas de la esquizofrenia
4. Los pacientes manifestaron estar más satisfechos con el trata-
miento con clozapina que con haloperidol
5. Todas son correctas
12) Señale cuáles de las siguiente afirmaciones tienen relación con la quejas 1 1.5%
de pérdida de memoria 2 1.1%
1. Son proporcionales al déficit 3 0.7%
2. No tienen relación con el déficit
4 7.4%
3. Son más frecuentes en personas con menor nivel educacional
5 11.1%
4. Son más frecuentes en personas deprimidas
5. 1 + 3 son correctas 6 78.2%
6. 2 + 4 son correctas
1
17) Señale cuál de las siguientes afirmaciones NO es correcta: 14.3%
1.Las BDZ son moduladores alostéricos del GABA
2. Las BDZ pueden actuar como agonistas, agonistas inversos o 2 44.8%
antagonistas del receptor GABA-A
3. Los solventes volátiles tienen acción agonista inversa sobre el
3 40.9%
receptor GABA-A
204 | Capítulo 11
2. (α)3, β, γ 2 7.8%
3. α, (β) , (γ)
2 2
3 26.5%
19) ¿Cuál de las siguientes afirmaciones no es un ejemplo de emergencia
ansiosa?
1. Crisis de pánico espontáneas a repetición.
1 11.9%
2. Afrontamiento inescapable de una fobia específica invalidante
(Ej: un fóbico al avión, que luego de no hacerlo por años, debe 2 1.3%
20) ¿Cuál de las siguientes opciones es la de primera elección para tratar una
emergencia ansiosa que puede reiterarse, en un paciente que no ha estado 1 17.1%
medicado? 2 4.6%
1. Una BZ de alta potencia via sublingual.
3 0.6%
2. Una BZ de alta potencia via oral, combinada con algun ISRS oó
4 0.0%
Dual, para prevenir la aparición de posibles nuevas crisis en los
próximos días o semanas. 5 1.7%
3. Un antirrecurrencial con un antipsicótico atípico a bajas dosis. 6 76.0%
4. La buspirona a altas dosis.
5. Todas son correctas.
6. 1 + 2 son correctas.
Psicofarmacología Psicodinámica IV
Psicodinámica IV. Estrategias terapéuticas y
psiconeurobiológicas", se han basado en el "XII Curso Intensivo-
Psicodinámica IV
Interactivo de Actualización en Psicofarmacología Clínica", que
se llevó a cabo en el auditorio del teatro Pablo Neruda del
"Complejo La Plaza", en Buenos Aires, en el año 2002. La misma
es una reseña escrita y gráfica de los relatos científicos, que en
forma de presentaciones interactivas, realizan los docentes de
la Fundación de Docencia e Investigación Psicofarmacológica
(FundoPsi), con otros destacados profesionales invitados, desde
hace más de 10 años. Esta compilación abarca temarios
Actualizaciones 2003
específicos. Se actualizó las nuevas patologías, como son los
Trastornos por Estrés Post-Traumático y por Estrés Extremo. A
través de un estudio realizado en veteranos de la guerra de
Malvinas se pudo evidenciar con la Tomografía por Emisión de
Positrones (PET) diferentes alteraciones. El Tratamiento de la
depresión y ansiedad en la sociedad actual aporta evidencias
acerca de la necesidad del tratamiento psicofarmacológico
(Irss, Duales, Benzodiazepinas) con tratamientos
psicoterapéuticos, en formas aisladas o combinadas. Los
Julio Moizeszowicz
Antidepresivos y neuroprotección y la Neurodegeneración en
Esquizofrenia dan cuenta de los adelantos y tratamientos en
esta área. Dado que la mayor parte de la patología psiquiátrica
ocurre en la mujer, entre los 18-45 años se actualizó el uso de
los Psicofármacos en el embarazo y lactancia. En la parte de
Aldo Barsanti
Antipsicóticos, se informa de sí realmente los atípicos tienen un Silvia Bentolila
Julio Moizeszowicz
costo sensiblemente de mayor que los convencionales, sobre el
costo total de la enfermedad. En los Trastornos
Alfredo Cia
cardiovasculares y su repercusión ansiosa depresiva y Guillermo Dorado
viceversa, se trae a colación la necesidad del tratamiento
psicofarmacológico dado la mayor incidencia de la mortalidad. Patricia Frieder
El Uso de las benzodiazepinas a largo plazo permite poner en Fernando González
una justa balanza sus riesgos y beneficios, como así también
las Ventajas y Desventajas del uso sublingual. El Deterioro Roxana Galeno
Cognitivo Leve preocupa cada vez más a la población normal, Sergio Guala
loa que motivó una exhaustiva puesta al día. El Cuestionario
Interactivo, realizado al auditorio oportunamente con sus Alvaro Lista
respuestas puede utilizarse como test de auto-evaluación. Marcelo Marmer
Myriam Monczor
Adriana Pinto
Auspiciado por Emilia Suárez
Innovación para la salud Magdalena Tortorella
Alejandra del Val