nmunológico,y

órganoslinfoides
"Amad la verdad, pero disculpad el error."
Voltaire

Los linfocitos se encuentran en la san- aplica a los tejidos y órganos linfoides

gre y la linfa, ademásde aisladosen el te- donde tiene lugar la maduración de las cé-
jido conectivoy en los epitelios,pero tam- lulas madre linfocitarias a linfocitos no
bién se encuentrancomo masasmás den- comprometidos inmunocompetentes(lin-
samenteempaquetadasen el tejido conec- focitos B en la médula óseay linfocitos T
tivo laxo denominado tejido linfoide, Al- en el timo, respectivamente),mientras
gunos órganos están compuestos en su que los tejidos y órganos linfoides secun-
mayor parte por tejido linfoide y se deno- darios son las pa¡tes del sistemainmuno-
minan órganos linfoides. Iógico donde tienen lugar las reacciones
El tejido linfoide se puede definir como inmunes, e incluyen los ganglios linfóti-
un tejido conectivo reticular en el cual los cos, el bazo y varias agrupacionesde tejí
linfocitos representan Ia mayor parte de do linfoide asociado a mucosas (MALT)
las células.Los grupos de linfocitos adop- (ing. mucoso associatedlymphoid fissue).
tan distintas estructurasy funciones (co- Son ejemplosde MALT los cúmulos de fo-
mo se verá más adelante).Pueden tener lículos linfoides parcialmente encapsula-
caracterÍsticasdifusas, el teiido linfoide dos por tejido conectivo que conforman
difuso, a diferencia del tejido linfoide fo- las amígdalas,las placas de Peyerno cap-
licular (o nodular) donde los linfocitos suladasen el intestino delgado,los cúmu-
forman cúmulos densoscasi esféricos(fig. los folicula¡es del apéndicev los numero-
16-1.).Hay transicionesregularesentre el sos folÍculos solitaiios de Íos intestinos
tejido linfoide y la presenciamás aislada delgadoy grueso.
de linfocitos en el teiido conectivo.
Los teiidos y órganos linfoides princi-
pales o primarios comprenden Ia médula Sistema inmunológico
ósea y el timo y esta denominación se
El sistema inmunológico se compone
Tejidolinfoidenodular Tejidolinfoidedifuso de los órganos linfoides (primarios y se-
cundarios), todos los cúmulos de tejido
linfoide en órganos no linfoides, los linfo-
citos de la sangrey Ia linfa, y todos los lin-
focitos dispersos en el tejido conectivo y
Ios tejidos epiteliales del organismo.
Las células del sistema inmunológico
incluyen a linfocitos y células madre lin-
focitarias, células plasmáticas, macrófa-
gos, células dendríticas y leucocitos gra-
nulares y mastocitos.Estas células ya se
vieron en los capítulos sobretejido conec-
tivo (cap. 8) y sangre(cap. 10), pero se ve-
rá¡ a continuación con más detalle. En e1
tejido linfoide las células inmunes estón
ubicadas entre las mallas de un tejido re-
ticular o retículo (las células madre se en-
cuentran en el espacio hemopovético de
Ia médula ósea,v^éase cap. 1i, iag. zss).
En el timo esteretículo se caracterizaoor
ser sólo celula¡, mientras que en el resto
del tejido linfoide se compone de una
Fig. 16-1. Fotomicrogra- combinación de fibras reticulares y células
fía de tejido linfoide di- reticulares. El retículo del tejido linfoide
fuso y nodular en la lá- conforma un esqueleto o estroma, dado
mina propiadel apéndice. oue forma un reticulado tridimensional de
Corte coloreadocon he- malla fina (véasefig. B-15,pág. 208). Las
matoxilina-eosina. x1 10. células reticulares son grandes y emiten

CAPITULO ,o SISTEMAINMUNOLÓGICO,YTEJIDOSYÓRGANOS LINFOIDES 401

prolongaciones citoplasmáticas ramifica- los. A éstos se agregaun mecanismo ex-
das que acompañan las ramificaciones de traordinariamente efectivo, la inmunidad
las fibras. Las prolongacionesde las célu- adquirida (específica),mediada por linfo-
Ias reticulares adyacentesse adosan.Esta citos, que incluye la forrñación de anti-
red de grandes células ramificadas o retí- cuerpos y linfocitos activados que atacan
culo celular se coüesponde con la red fi- y destruyenun agresorespecífico.La pro-
brosa o retículo extracelular rodeado por piedad especial del sistema inmunitario
las células reticulares. Por Io generai se específico es, entonc.es,su capac-idadpa-
emplea la expresión retículo al referirse al ra reconocer y reaccionar específicamente
retículo extracelular, dado que éste se de- contra macromoléculas exfuañas al orga-
muestra con facilidad mediante tinciones nismo. Esta capacidadse relaciona con el
selectivas,por ejemplo, impregnación ar- componente celular más importante del
géntica, que tiñe de negro a las fibras (véa- sistemainmunitario, el linfocito. Cuando
se fig. B-30).En la actualidad muchos au- los linfocitos registranla presenciade ma-
tores consideran a las células reticulares cromoléculas "extrañas" -es decir, con
mesenquimáticas como una forma de fi- composición química diferente de las ma-
broblastos,dado que es difícil distinguir- cromoléculasdel individuo en que se en-
las por su morfología, y porque también cuentra el linfocito- poseen la capacidad
producen componentesde la matriz como de inicia¡ una reacción defensivaespecífi-
las fibras reticulares, compuestos en su ca, una respuesta inmunológica. Así, el
mayor parte por colágeno tipo III y una sistema inmunitario es capaz de diferen-
cubierta de proteoglucanos. ciar entre lo "propio" y Io "no propio", es
En los preparadoscomunesteñidos con decir, la base del desarrollo de una res-
HE suele ser difícil diferenciar entre célu- puesta inmunológica ante el ingreso de
Ias reticulares, células dendríticas y ma- microorganismoso sus toxinas. Se deno-
crófagos,dado que los núcleos presentan mina tolerancia a la ausenciade reacción
aspectosimilar y a menudo el citoplasma del organismo, mediante una respuesta
está oculto por los linfocitos densamente inmunológica, frente a sus propios com-
empaquetados,en especial las delgadas ponentes.El sistemainmunitario se carac-
prolongacionesde los dos tipos celulares teriza por su gran universalidad,dado que
mencionadosen orimer término. Sin em- es capaz de reaccionar específicamente
bargo, es posible separarlosmediante mé- frente a millones de moléculas extrañas
todos inmunohistoquímicos,por determi- diferentes, El sistema inmunitario tam-
nación de moléculas específicasexpresa- bién tiene memoria, fenómeno conocido
das sobrela superficie de la membranace- durante siglos debido a que los indivi-
lular. Antes de ingresarcon mayor detalle duos sobrevivientesa una enfermedadin-
en los distintos órganoslinfoides se verán fecciosa, por ejemplo viruela, presentan
primero algunos de los rasgosfundamen- una predisposición mucho menor a con-
tales de Ia conformación y la función del traer la enfermedaden una epidemia pos-
sistemainmunitario. terior, mientras que no se modifica su pre-
disposición a contraerotras enfermedades
Inmunidad infeccÍosas.Se sacaventaja de esta situa-
ción con la vacunación,por la cual se in-
El organismo es constantementeame- troduce en el organismouna variante ino-
nazado por Ia invasión de microorganis- cua de un microorganismopatógenoo un
mos lesivos (bacterias,virus, protozoos, germen transformado en inocuo, o tan só-
etc.), Para defendersede esta amenazaha lo partes de ellos, y se desarolla una in-
desarrollado varios mecanismos defensi- munidad específicasimilar a la obtenida
vos que, en conjunto, confieren al indivi- al sobrevivif a la enfermedad.
duo cierta insensibilidad frente a las in- Las inmunidades congénitay adquirida
fecciones debidas a los respectivos mi- no son independientes,sino complemen-
croorganismos, denominadi inmunidad tarias, dado que la respuestainmunológi-
(laI. immunis, libre de). Algunos de los ca específicaactúa como complementode
mecanismos defensivos que intervienen, los mecanismos defensivos congénitos
denominados en conjunto inmunidad inespecíficosv refuerzasus efectos.De es-
congénita,representanla primera línea de ta mánerase óbtieneuna reacción conjun-
defensadel organismocontra las infeccio- ta mucho más efectiva. En la mayoría de
nes e incluyen fenómenosmás generales, los casosen los que un individuo sano se
por ejemplo una piel relativamenteimpe- enfrenta con microorganismos,los meca-
netrable, secreción de ácidos fuertes por nismos defensivos del sistema inmunita-
el estómago,fagocitosis,reaccionesjni'la- rio congénito son capacesde eliminarlos
matorias, etc. Son todos inespecíficos,es aI cabo de pocos días,y por lo generalsó-
decir, dirigidos contra muchas formas di- lo se desencadenauna reacción inmuno-
ferentesde microorganismoso sustancias Iógca específicaen los casosen los que el
con potencial invasivo, sin discriminar- microorganismo invasor logra resistir los

402 SISTEMA INMUNOLOGICO,YTEJIDOSY ORGANOS LINFOIDES CAPíTL

 mecanismos defensivos inespecíficos de Como se mencionó antes,por lo general
la inmunidad congénita. las sustanciasantigénicasson moléculas
Existen dos formas de inmunidad espe- grandes,pero el sistemainmunitario o los
cífica, diferentes en principio, pero muy linfocitos T o B (véasemás adelante)no
relacionadas:las inmunidades celular y reconoceno registranla totalidad de ellas.
humoral. En la inmunidad celular se pro- El reconocimiento se basa sobre la confi-
ducen grandes cantidades de células T guración espacialde pequeñaszonasen la
efectoras(véasemás adelante)capacesde iuperficie de las grandes moléculas, de-
eliminar específicamentela sustanciaex- nominadas determinantes antigénicos o
traña por activación de fagocitosprofesio- epitopes. En consecuencia,la especifici-
nalesb oor eliminación directa de las cé- dád de las sustanciasantigénicases deter-
lulas que contienen la sustancia extraña minada por los epitopes,que son las re-
(p. ej., células infectadaspor virus). En_la giones con actividad inmunológica en el
inmunidad humoral (lat. humor, fluido, antígeno,es decir, las zonas que se unen
es decir, referido a los líquidos del orga- realmente con el receptor de un linfocito
nismo) el organismosintetiza anticuerpos T o B. Esto explica por qué ciertas molé-
circulantes producidos por las células culas pequeñas,que no son de por sí a!tí-
plasmáticasformadas a partir de linfoci- genos, pueden adquirir esta capacidad
ios B en la respuestainmunológica humo- por acoplamientoa otras moléculas gran-
ral (véasemás adelante).Los anticuerpos des. Estas pequeñas moléculas antigéni-
son globulinas capacesde unirse específi- cas se denominan haptenos (gr. haptein,
camente con el correspondienteantígeno adosar,fijar).
y neutralizarlo o eliminarlo. La mayoría Los factores genéticos desempeñanun
de los antígenos desencadenanuna res- papel fundamental en las rcacciones in-
puesta inmunológica celular y la produc- munológicas,lo cual tiene gran importan-
ción de anticuerpos. cia en relación con el transplante.La es-
Antes de continuar, se analizarán los tructura de los tejidos y, por Io tanto, sus
determinantes antigénicos, están genéti-
camente determinados,como se vio en el
capítulo 5. Por lo tanto, en general,en el
trasplantedesdeun individuo, donantea
ofio, receptor o huésped, se inducen una
producción de antígenosy una respuesta
inmunolóeica celular tanto más fuertes
cuanto -énot reiacionadosesténlos dos
como extraño o no propio. Los antígenos individuos (dado que aumenta el grado
son moléculas grandes,puesto que la ca- del ca¡ácterde extraño del antígenoo de
pacidad inmunogénica aumenta con el Ios antígenos).
mayor peso molecular, y suele reqlerir Anticuerpos. Como se mencionó antes,
valores superiores a 10.000 para ser detec- con la respuestainmunológica humoral se
table. Por lo general son buenos antíge- producen moléculas de anticuerpo. Un
nos, es decir poseenbuen poder inmuno- ánticuerpo es una molécula de globulina
génico, las proteínas, los polisacáridos y de elevado peso molecular perteneciente
Ios ácidosnucleicos.Todoslos inmunóge- a la fracción de inmunoglobulinas (Ig)
nos bacterianosson proteínas, grandes dentro de las proteínas plasmáticas (las
polisacáridoso glucosaminoglucanos. inmunoglobulinas también se denominan
La reacción entre antígeno y anticuetpo gammaglobulinas debido a su movilidad
es de naturaleza estereoquímica, dado électroforética).Las inmunoglobulinas di-
que tiene lugar entre moléculas con confi- sueltas en Ia sangrey los líquidos tisula-
guración complementaria,es decir, que se res son secretadaspor las células plasmá-
correspondenen la morfología"como una ticas, pero también hay inmunoglobulinas
llave con su cerradura". La unión entre Iigadai a membranasobrela superficie de
antígenoy anticuerpo es reversible,pues los linfocitos B, donde representanlos re-
no se producen enlacesquimicos covalen- ceptores fijadores de antígeno. Existen
tes entre ellos. La unión se realiza a través 5 clasesde inmunoglobulinas, a saber:in-
de puentes hidrógeno, enlaceselectrostá- munoglobulina G (IgG), IgE, IgM, IgA e
ticos e interaccionesde van der Waals e IgD. La IgG es Ia más abundantede las que
hidrófobas. Dado que estas fuerzas de componen la lracción de inmunoglobuli-
unión quÍmica actúan a corta distancia, nas del plasmasanguíneo.
una unión fuerte entre antígeno y. antj- A grandesrasgos,una molécula de anti-
cuerpo presupone una correspondencla cuerpo tiene forma de Y, dado que se com-
espaéialmuy exactaentre las dos molécu- pone por dos cadenas pesadas (H) (ing'
laJ, lo cual es precisamentela base de la heavy\, cada una con peso molecular de
gran especificidad de las uniones antíge- alrededor de 50.000,y dos cadenaslivia'
no-anticuerpo. nas (L) (ing. light), cadauna con peso mo-

CAPITULO 16 SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOSY ÓRGANOS LINFOIDES 403

 Fig. 16-2. D
mático de la
de una molé
t¡cuerpo.

Lt
o
Unióncon
el antígeno o)
E
E
IL

Efecto
biológico

IL
o
o
E
o,
g
ll-

Moléculade anticuerpo

lecular de alrededor de 25.000,donde las cias dan origen a las cinco clases de in-
cadenasestán unidas por puentes disulfu- munoglobulinas). Los dos brazos de la Y
ro (fig. 16-2).Cadabrazo de la Y poseeun representan los fragmentos Fab, mien-
sitio fiiador de antígeno (semuestra como tras que el tronco de Ia Y conforma el
ondas en Ia fig, 16-2)idénticos entre sí (es fragmento Fc. Las denominaciones Fab
decir, el sitio sobreun brazo es idéntico al y Fc se deben a que la enzima proteolíti-
sitio sobre eI otro). Las cadenas liviana v ca papaína es capaz de escindir la molé-
pesada intervienen en la con-formación cula de anticuerpo en la-región bisagra,
del sitio fijador del antígeno, dado que la por lo que se forman dos fragmentos Fab
porción de cada cadena interviniente re- que mantienen la capacidad fijadora de
presenta una región variable, denomina- antígeno (ing. antigen-binding), mien-
das V, y Vr. En Ia región variable varía Ia tras que el fragmento C puede cristalizar
secuenciade aminoácidosde las molécu- (ing. cristalize). Mientras que /o capaci-
las de anticuerpo,por Io que éstasse unen dad fijadora de antígeno se relaciona
específicamente cada una a determinado con las regiones variables de las cade-
antígeno, La variación de la secuencia de nas liviana y pesada, Ios efectos biológi-
aminoácidosse limita sobretodo a las tres cos o funciones efectorasde la molécula
regiones hipervariables de las cadenas de anticuerpo se relacionan con las re-
pesaday liviana, respectivamente, cones- giones constantes. La función biológica
pondientes a las tres crestasde Ia onda en de las cinco clases diferentes de anti-
la figura '16-2,y los contactos con estas 6 cuerpo varía en correspondenciacon las
regiones variables son los responsablesde variaciones de sus porciones Fc, Así, Ia
la complementariedad estereoquímicaen- IgG que se encuentra en mayor concen-
tre las moléculas de antígeno y de anti- tración en el plasma es especialmente
cuerpo. efectiva para la eliminación de antÍge-
El resto de las cadenas livianas v oe- nos. Como se vio al estudiar macrófagos
sadas se componen de una región óons- en el capítulo B (pág,210),las moléculas
tante, denominadas C" y C", respectiva- de anticuerpo se unen, mediante sus si-
mente (ing.' consfanfl, dado que sólo tios fijadores de antígeno, primero a la
presentan escasasvariaciones en las se- superficie de las bacterias a combatir
cuencias de aminoácidos llas diferen- por un proceso denominado opsoniza-

404 SISTEMAINMUNOLÓGICO,Y TEJIDOSY ÓRGANOS LINFOIDES CAPíTI)

 ción, tras lo cual las moléculas de anti- miotóctico secretadopor las células epi-
cuerpo se fijan a la porción Fc de los re- teliales del timo embrionario (véasemós
ceptoresFc en la superficie de los ma- adelante, baio timo). Allí las células per-
crófagos, lo cual favorece la fagocitosis manecen cierto tiempo, durante el cual
de las bacterias. Por otra parte, la IgG atraviesan un periodo de madutación no
puede atravesar la barrera placentaria, dependientedel an|ígeno,que las Irans-
por lo que la inmunidad pasiva se trans- forma en Iinfocitos comprometidos (lat.
fiere de la madre al hijo (véasecap. 22). committere, encomendar una tarea), es
La IgM es especialmenteefectiva para la decir, adquieren Ia capacidadpara reac-
neutralización de virus y la aglutinación cionar en forma específica frente a un
de bacterias. También es un efectivo ac- antígeno determinado mediante recepto-
tivador del complemento.La IgA es ca- res de superficie fijadores de antígeno.
racterísticade las secreciones,por ejem- El receptor de la célula T, TCR, es un
plo, Ia saliva y Ia leche,por lo que se en- heterodímero compuesto por dos cade-
cuentra como IgA sectetora (véasecon n a s p e p t í d i c a sd e n o m i n a d a sa l f a y b e t a
mayor detalle en cap. 1B). La IgE se fija ( c , F ) ( p a r aa l r e d e d o rd e l r % d e I a s c é l u -
mediante la porción Fc a los receptores las son cadenasgamma y delta, T Y 6),
de la superficie de los mastocitosy gra- unidas por puentes disulfuro. Los extre-
nulocitos basófilos, y media el vacia- mos N terminales de las dos cadenas
miento de los gránulos celularesdebido p e p t í d i c a ss o b r e s a l e nd e l a s u p e r f i c i e
a la unión con el antígenoespecífico.La iefular v en coniunto forman una hendi-
IgD y la IgM se encuentrancomo molé- dura fijádora de antígeno en el receptor
culas receptorasen Ia superficiede célu- de Ia célula T. De modo similar al sitio
las B no comprometidas.Las moléculas
de anticuerpo eiercensus efectoscontra
las infeccionespor activación del siste-
ma del complemento (véasecap. B, pág.
220) y por fijación a las toxinas bacteria-
nas para neutralizarlas,ademásde unir- do, para el que será específicoel recep-
se a los virus, por lo que disminuye la tor. El linfocito T poseesóio ese tipo de
caoacidadinfecciosa viral sobre las cé- TCR en su superficie (unos 10srecepto-
Iulas del huésped. res por célula). Durante el proceso de
maduración aDarecenvarios clones de
Tipos de linfocitos linfocitos T, dónde los linfocitos de cada
clon presentanel mismo tipo de recep-
Como se vio antes, las inmunidades tor en Ia superficie,mientras que los clo-
nes son diferentesen lo que respectaal
tipo de receptor. Por lo tanto, la gran
cántidad de clones es específica para
una cantidad equivalente de antígenos
diferentes (un mínimo de 108)' Esta
pero sobreIa base de sus funciones y las enorme variación polifacéticaen la con-
moléculas de superficie se clasifican en formación de la configuración de la hen-
dos poblacionesprincipales, los linfoci- didura fijadora de antígenoen el recep-
tos T y los linfocitos B, responsablesde tor de la célula T -es decir, la variación
mediar las respuestasinmunológicasce- de la secuenciade aminoácidos en Ias
porciones de las cadenasalfa y beta que
intervienen en la hendidura- se debe a
que durante el proceso de maduración
tiene lugar una redistribución de los ge-
nes que codifican las porciones varia-
ósea,y han sido "programados"por an- bles de las cadenaspeptídicas. Así, es
t i c i p a d o p a r a " r e c o n o c e r "y r e a c c i o n a r posible formar 10sreceptoresco! distin-
frente a un antígeno determinado, dado ia especificidad,pero la cantidad de clo-
que sólo poseenreceptoresde superficie nes distintos disminuye debido a los
para unirse específicamentecon ese an- Drocesosde seleccióndurante la madu-
tígeno. iación en el timo (véasemás adelantey
Linfocitos T. Se generan a partir de Ia bajo timo).
célulo madre linlocitario común en la A diferencia de Ias moléculas de anti-
médula ósea, que da origen alas células cuerpo que forman el receptor de las célu-
madre de linfocitos T. Estas comienzan a Ias B, el receptor de las células T es inca-
abandonarla médula ósea alrededot de paz de reconocerun antígenosolo, requie-
la octava semana de vida fetal y por el ie que el antÍgenoestéunido a moléculas
torrcnte sanguíneo llegan hasta el timo, de CMH (Complejo Mayor de Histocom-
dado que son atraídas por un factot qui- patibilidad). Durante el procesode madu-

CAPITULO 16 SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOS Y ORGANOS LINFOIDES 405

 ración en el timo, los linfocitos se diferen- mucho más retrasada, por lo que es de
cian en dos líneas celulares,de las cuales menor importancia respecto del trata-
una conduce a Ia formación de linfocitos miento del trasplante. Los numerosos
T helper (linfocitos Th), que se reconocen sistemasdiferentes de tipos tisulares hu-
por expresar la molécula accesoria de manos determinan cada uno un número
membrana CDa, y los linfocitos citotóxi- definido de antígenos de tipos tisulares,
cos (linfocitos TcJ, que se reconocen por dado que en sentido amplio los tipos ti-
expresar la molécula accesoriade mem- sulares incluyen todos los antígeno de
brana CDB. importancia para el allotrasplante. El
Los linfocitos Th sólo son capacesde CMH se caracterizapor mostrar gran po-
registrar un antígeno extraño y unirse a él limorfismo genético, con gran número
cuando éstese presentaunido a la hendi- de alelos correspondientesa cada locus,
dura de una molécula de CMH claseII. Es- lo cual da como resultado una cantidad
tas moléculas son tipos propios que no re- muy elevada de moléculas distintas y
quieren la intervención de una célula pre- muchos tipos tisulares diferentes en la
sentadorade antígeno (célula dendrítica, ooblación.
^
macrófagoo linfocito B), Ias únicas célu- En el ser humano el CMH también se
las que presentanmoléculas de CMH cla- denomina sistema HLA (HL indica en
se II en su superficie,en condicionesnor- ing. human leucocyte, mientras que A
males. En consecuencia,los linfocitos Th indica que fue el primer sistemadescu-
estánsujetosa Ia restricción del CMH cla- bierto) (en ratones, el CMH se designó
se II (véasemás adelante). sistemaH-2 y así se utilizan distintas de-
De modo similar, los linfocitos Tc só- nominaciones en otras especiesanima-
lo pueden registrar un antígeno extraño les). Los genes del CMH se organizan en
y unirse a él si está unido a la hendidu- tres rcgiones, denominadas clase I, clase
ra de moléculas de CMH clase I, otro ti- II y clase III, que codifican 3 tipos dife-
po propio. Por lo tanto, los linfocitos Tc rentes de moléculas,las moléculasclose
están sujetos a la restricción del CMH I, clase IIy clase11LLas moléculas clase
clase I. I y clase II están relacionadas directa-
Complejo Mayor de Histocompatibili- mente con las reacciones inmunológi-
dad (CMH). Se denomina así a un com- cas, mientras que las moléculas clase III
plejo o conjunto de genesacopladosen están relacionada con el sistema inmu-
hilera en un único cromosoma(el núme- nológico en algunoscasosy no en otros,
ro 6 para humanos).Los genesCMH co- y en apariencia estos genes pertenecen
difican glucoproteínas que se expresan al grupo de CMH por casualidad. Las
sobre la superficie celular y así contribu- moléculasclaseI y claseII son glucopro-
yen a determinar si el tejido trasplanta- teínas de transmembrana compuestas
do de un individuo a otro, dentro de la por dos cadenas peptídicas, dónde Ia
misma especie,o allotransplante(p. ej., mayor parte de la molécula se localiza
entre dos personaaso dos cerdos),es re- en la superficie celular, dado que esta
chazadopor una reaccióninmune. Debi- porción determina la especificidad anti-
do a esto, Ios genesCMH se denominan génica de la molécula de CMH. Así, las
genes de la histocompatibilidad y los moléculas clase I y clase II presentan
productos de esos genes (las moléculas una .hendidu¡o orientada hacia el entor-
de CMH) se denominan antígenos de la no celular, que es el sitio de unión para
histocompatibilidad o antígenos de ti- péptidos pequeños (de unos 10-20 ami-
pos tisulares. También se emplea la de- noácidos de longitud). Mientras que la
nominación antígenos de trasplante, da- unión entre un antígeno y el respectivo
do que Ios antígenosde los tipos tisula- receptor sobre un linfocito es muy espe-
res pueden causarel rechazode un teii- cíficá, como entre una cerradura y su lia-
d o t r a s p l a n t a d oE. x i s t e nv a r i o s s i s t e m a s ve, la especificidades mucho meno. pa-
de tipos tisulares en el tejido del orga- ra la unión entre las moléculas de CMH-
nismo, donde cada sistema incluye un I y CMH-II y los péptidos antigénicos
conjunto de propiedades bajo la forma unidos a ellas, por lo que cada molécula
de moléculas codificadas por un grupo de CMH es capaz de fijar varios cientos
de genes acoplados,como por ejemplo, de péptidos diferentes.
el CMH. Así, todos los vertebradospo- Las moléculas de CMH clase I se en-
seen un sislemo fuerle o complejo ma- cuentran en la superficie de casi todas
yor de histocompatibilidad que codifica Ias células nucleadas (una de las muy
antígenos de trasplante fuertes (mayo- pocas excepciones son las células ner-
res), que desencadenanun rechazorápi- viosasl y en el fondo de la hendidura
do y severo del trasplante, además de orientada hacia el exterior de cada molé-
varios sisfemosdébiles que codifican an- cula de CMH se localiza un péptido que
tígenos débiles (menores).Éstos últimos en todas las céIulas normales es parte de
desencadenanuna reacción de rechazo una de las propias proteínas de la célula,

406 SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOSY ÓRGANOS LINFOIDES CAPíTU

 Sobre la nomenclatura CD
Las células del sistemainmunológico, membrana de los leucocifos. Todos los
en especial los linfocitos, expresan va- anticuerpos monoclonales que reaccio-
rias moléculas de membrana diferentes, narr con Ia misma molécula de superficie
de importancia por su propiedad de re- de la membranase agrupa.ronen un "cú-
conocery reaccionarfrente a antígenosy mulo de diferenciación (CD)" (ing. clus-
determinadasmoléculas de adhesión en ter of differentiation), con el agregadode
las paredes vasculares, por lo que se un número oue determina la molécula
orienta Ia migración y la recirculación de de membraná en cuestión. Por ejemplo,
estas células en el organismo, como se CD4 determina una molécula de adhe-
verá más adelante en este capítulo. Las sión sobre la suoerficie de los linfocitos
moléculas de membra¡a se eipresan en T helper, que cóntribuye a fijarlos a las
distintas combinaciones sobre las dife- moléculas de CMH de claseII relaciona-
rentes líneas celulares y para los diver- das con la reacción del linfocito T helper
sos estadiosde maduración o de diferen- con una célula presentadorade antígeno.
ciación, por lo que la demostración de CDB correspondea una molécula de ad-
las moléculas de membrana mediante hesión sobre la superficie de los linfoci-
anticuerposmonoclonaleses de gral im- tos T citotóxicos que contribuye a unir-
portancia como medio para distinguir Ios con moléculas de CMH clase L En
las distintas subpoblaciones celulares consecuencia, también se indican los
enhe sí. Las diversasmoléculas de mem- Iinfocitos T helper como linfocitos Th
brana fueron designadas con diferentes CD4*,para señalarque son positivos pa-
nombres por los varios grupos de inves- ra CD4. v de modo similar. los linfocitos
tigadores,a medida que se descubrieron T citotóxicos se designan linfocitos Tc
mediante anticuerpos monoclonales y CD8*, Otros ejemplos de moléculas CD
técnicasde clonación biomoleculares,lo son el CD32, que designa el receptor Fc
cual condujo a gran número de denomi- para las moléculas de IgG, mientras que
naciones,donde a menudo Ia misma mo- CD35 indica el receptor para el compo-
lécula de membrana recibía distintos nente del complemento C3 (en realidad,
nombres. En consecuencia,en 1982 se el C3b).
reunió el "Primer Grupo de Trabajo In- La identificación y la cuantificación
ternacional sobre Antígenos de Diferen- de las subooblacionesde leucocitos so-
ciación de Leucocitos Humanos" ("First bre Ia basé de las moléculas CD como
International Workshop on Hr¡ma¡ Leu- marcadorestiene gran importancia clíni-
cocyte Differentiation Ánügens"), con la ca, por ejemplo, en relación con la clasi-
intención de desarrollar una nomencla- ficación de las leucemias y la investiga-
tura estó.ndar paro las moléculas de ción de defectosinmunológicos.

y se denomina péptido propio. Cada cé- si una célula expresa moléculas de CMH
lula presentaen todo momento miles de clase I de tipo propio unido a péptidos
moléculasde CMH-I localizadasen la su- de tipo no propio (p. ej., péptidosvirales)
perficie celular, qluepresentan así frag- los linfocitos T del tipo linfocitos citotó-
mentos de péptidos sintetizados por la xicos (linfocitos Tc) Ia reconocen como
célula (seconsideraque de estemodo ca- no propia y )a eliminan (severá más ade-
da célula expresaunas 200 copias de ca- lante con mayor detalle el procesode re-
da una de las proteínasintracelulares).Si conocimientoy de eliminación de estas
la célula es normal son sólo péptidos célulasmodificadas).De estemodo el or-
propios, pero si la célula estó infectada, ganismo es capaz de combatir las infec-
por ejemplo, por un virus, algunos de los cionesvirales, dado que el virus siempre
péptidos presentadosderivan de pépti- e s i n t r a c e l u l a ry , e n c o n s e c u e n c i ai n. a c -
dos virales, ahora también sintetizados cesiblepara las moléculasde anticuerpo,
por la célula, y serán péptidos no pro- al igual que las bacterias intracelulares.
pios. Todaslas célulasdel organismoson También las células tumorales pueden
controlados permanentementepor las cé- p r e s e n t a rp é p t i d o sn o p r o p i o s m ó d i f i c a -
Iulas T del sistema inmunitario y todas dos en su suoerficie.unidos a las molé-
Ias células que en su superficie presen- culas de CMH claseI, por lo que las célu-
tan moléculas de CMH-I de tipo propio las tumoralestambién pueden ser elimi-
unidos a péptidospropios en la hendidu- nadaspor los linfocitos Tc.
ra son registradoscomo normalesy se Ies Si bien todas las células del organis-
permite seguir su curso. Po¡ el contrario, mo (con muy escasasexcepciones)pue-

CAPíTULO 16 SISTEMA INMUNOLOGICO,Y TEJIDOS Y ORGANOS LINFOIDES 407

den así presentarpéptidos relacionados parte, Ios receptoresde superficie de los
con las moléculas de CMH clase I en sus linfocitos B (compuestospor anticuer-
superficies,por convención no se deno- pos unidos a membrana)tienen capaci-
minan "células presentadorasde antíge- dad oara reconocer v reaccionar frente
no", sino células blanco. La denomina- antíginos disueltos no presentadospor
ción células presentadoras de antígeno moléculas de CMH. Los receptores de
se reservaexclusivamentepara el grupo los linfocitos B sólo pueden reaccionar
más limitado capaz de presentar pépti- con los sitios antigénicosen Ia superfi-
dos unidos a moléculas de CMH clase II cie de la partícula extraña, mientras que
en sus superficies (véasecon más detalle los linfocitos T, debido a la degradación
más adelante).Es característicoque los intracelular de la partícula (ya seaen cé-
péptidos unidos a moléculas de CMH lulas en general,infectadaspor ejemplo,
clase I siemore son sintetizados en la por virus, o en macrófagosrelacionados
misma célula-,es decir, son endógenos,y con la presentacióndel antígeno) tam-
sólo son registrados,o "presentadosa" bién pueden reaccionarcon los compo-
los linfocitos Tc (CDB.),mientras que los nentesantigénicosque se encuentranen
péptidos presentadossobre las molécu- el interior de Ia partícula.
las de CMH clase II siemore son de ori- En las células,el tratamiento de los an-
gen extraño (derivados de partículas o tígenosy su acoplamientoa las moléculas
microorganismosingresadosal organis- de CMH es distinto para los antígenos
mo desde el exterior) o exógenos,y son exógenosy endógenos.
registrados por, o "presentados a" los Los antígenos exógenos son tratados
linfocitos Th (CD4.). por Ia vía endocitótica (íng. endocyfotic
Las moléculas de CMH clase I[ se en- pathway), dado que primero la célula
cuentran sólo sobre Ia suoerficie de las captaei antígenopor endocitosis(fagoci-
células presentadoras dé antígeno, es tosis o oinocitosis en el caso de los ma-
decir, macrófagos,células dendríticas y crófagoi,endocitosismediada por recep-
Iinfocitos B, dado que estascélulas pre- tores para los linfocitos B y pinocitosis
sentanfragmentosde péptidos extraños, para las células dendríticasJ y luego Io
exógenos,unidos a Ia hendidura de las degradaa fragmentospeptídicos median-
moléculas de CMH clase II (de tipo pro- te las enzimas lisosómicas,en el trans-
pio), a los linfocitos T helper (linfocitos curso de Ia vía endocitótica (fig. 16-3a,
Th CD4-). La reacción entre la célula véaselisosomasy endocitosisen cap. 3,
presentadorade antígeno y el linfocito pág, 79), Las moléculas de CMH clase II
Th desencadenaentoncesuna respuesta son sintetizadas en el RER v transporta-
inmunológica dirigida a combatir el or- das a un endosomatardío o lisosotirasu-
ganismo extraño introducido (véasemás cundario, donde los fragmentospeptídi-
adelante).Al igual que (casi) todas las cos se unen a la hendidura de Ia molécu-
demás células nucleadas, ias células Ia de CMH, tras Io cual el complejo antí-
presentadorasde antígeno expresan geno-CMHes transportadoa la superficie
también moléculasde CMH claseI en su de la célula, donde es presentado.El
superficie, por Io que, en los casos de transporte se realiza por el aparato de
infecciones virales son destruidas por Golgi y por vesículassecretorascorres-
Ios linfocitos Tc, que registranlos pépti- oondientes a la secreción constitutiva.
dos virales extraños unidos a las molé- Ál igual que otras células nucleadas,Ias
c u l a s d e C M H c l a s eI p e r o , c o m o s e v i o células presentadoras de antÍgeno tam-
a n t e s ,l a s c é l u l a sp r e s é n t a d o r ads e a n t í - bién sintetizanmoléculasde CMH claseI
geno se caracterizantambién por expre- en RER, donde fijan fragmentos peptÍdi-
sar moléculasde CMH claseII. Dado oue cos endógenossintetizados en el cito-
los linfocitosT sólo puedenreaccionar plasma celular y transportadoa las cis-
contra antígenos extraños cuando se ternas del RER. En consecuencia,es ne-
oresentan unidos a moléculas de CMH cesario impedir que las moléculas de
ólaseI (para los linfocitos Tc) o molécu- CMH claseII se unan a los mismos pép-
las de CMH clase II (para los linfocitos tidos endógenos,por lo que no estarían
Th) se dice que están sujetos a restric- disponibles para Ia unión de Ios frag-
ción de CMH (o restricción de CMH pro- mentos peptídicosexógenosdespuésdel
pio). Además,los linfocitos Tc sólo pue- transoorteal endosomao al lisosoma.Es-
den reaccionar con el antÍgeno extraño to ocurre porque, despuésde ser sinteti-
relacionado con las moléculas de CMH zada en el RER, la molécula de CMH cla-
clase I, por lo que se dice que están su- se II reaccionacon una proteína,Ia cade-
jetos a restricción de CMH-I, mientras na invariante. oue se une a Ia hendidura
que los linfocitos Th, que sólo pueden de la molécula de CMH claseII y así im-
reaccionar con el antígeno relacionado pide que los fragmentospeptídicosendó-
con las moléculasde CMH claseII, están genos se fijen mientras la molécula de
suietos a restricción de CMH-II. Por su CMH clase II permanece en el RER. Una

408 SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOS Y ÓRGANOS LINFOIDES CAPíTL

Fig. 16-3. Dibujoesque-
máticode (a) la vía en- CITOSOL
docitótica y (b) la vía ESPACIO
(interna) del citosol, res- EXTRACE-
pect¡vamente,de la pre- LULAR
sentación del antígeno
(véaseel texto para los
detalles).

Complejo
antígeno-CM
claseI

b VíA DEL CITOSOL

vez que la moLéculapasa al endosomao la superficie celular por vía del aparato
al lisosomasecundariolas enzimasliso- de Golgi y vesículasde secreción.
sómicas degradanla cadena invariante y Durante Ia maduración de los linfoci-
así los fragmentospeptÍdicos exógenos tos T en el timo se observauna activa di-
se pueden unir a Ia hendidura de Ia mo- visión de las células,pero Ia mayor parte
Iécula de CMH claseII (secalculaalrededordel 9B%) muere por
EI tratamiento de los antígenos endó' apoptosis,como paso de los procesosde
genosocurre por la vía del citosol (inter- selecciónmadurativa.Se dice que los es-
na) (fig. 16-3b). El antígeno endógeno, tadios madurativosmás tempranosen el
que también puede ser una proteína vi- timo son negativos dobles, dado que no
ral codificada Dor un virus infectante o expresanCD4 ni CDB.Después,Ias célu-
proteínastumolales "extrañas",son sin- Ias comienzan a reorganizar los genes
ietizadaspor la célula y se degradandes- TCR y Ia molécula accesoriaCD3, que
pués a fragmentospeptídicosen un com- forma complejocon TCR (lo cual es nece-
plejo similar a un proteasoma,denomi- s a r i op a r a q u e é s t es e u n a c o n e l a n t Í g e -
nado LMP (ing. low molecular-mass no y Ia molécula de CMH al mismo tiem-
peptide, péptido de baia masa molecu- po). Las células expresan ahora CD4 y
Iar), y los fragmentospeptídicosson lue- CDB,por Io que se denominan positivas
go transportadosa travésde las membra- dobles.
nas del RER hasta Ia luz de esta organe- Las células positivas dobles que so-
la por una proteína denominada TAP breviven el siguiente proceso de secre-
(ing. fronsporter of antigenic peptide, ción y además expresan el complejo
transportadorde péptido antigénico).En TCR-CD3,se desarrollanentoncesa lin-
la luz del RER los fragmentos se unen a focitos Th (CD4.) positivos simples o a
Ia hendidura de las moléculas de CMH linfocitos Tc (CDat) positivos simples.
claseI, tras lo cual los complejosantíge- En el proceso de selección tiene lugar
no-CMH clase I son transpottadoshasta primero una selección positiva, que eli-

CAPITULO 16 SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOS Y ÓRGANOS LINFOIDES 409

 mina los linfocitos T cuyo TCR es inca- B en las aves. Se mantiene el nombre,
paz de reconocerel CMH propio, un pre- dado oue la B ahora señalala inicial en
supuestoesencialpara la restricción de inglés-de médula ósea:bone marcow).
CMH. A continuación se eliminan oor Durante el proceso de maduración, los
selección negaliva los linfocitos cuyo linfocitos B se comprometen,dado que
TCR poseegran capacidadde unión con adquieren receptoresde superficie con
el antígenopropio unido al CMH propio capacidad específicapara unirse a de-
o a las moléculas de CMH propio solas. terminado antígeno y, de modo similar a
Esto lleva a la capacidad de aceptar lo los linfocitos T, aparecegran número de
propio, es decir, la tolerancia.En conse- clones de linfocitos B, donde las células
cuencia. sólo se permite la maduración de cada clon poseen el mismo receptor
completa de los linfocitos T que poseen de superficie,mientras que los distintos
un complejo TCR-CD3específicopara la clones se diferencian en cuanto a esDe-
combinación antígeno extraño más mo- cificidad. Al igual que los linfocitoJ T,
léculas de CMH propio. Se piensa que cada linfocito B ooseeunas LOsmolécu-
los procesosde selecciónincluyen a ma- Ias receptorasen su superficie.EI recep-
crófagos y células dendríticas, además tor del linfocito B está formado Dor mo-
de células epitelialestímicas de la corte- lécu]as de anticuerpo y. como se vio an-
za del timo, donde tiene lugar la madu- tes, Ios linfocitos B, a diferencia de los
ración, dado que todas estascélulas ex- linfocitos T, pueden reaccionar con eI
presanelevadosniveles de moléculasde antígeno sin iequerir céIula presentad.o-
CMH clase I y de CMH clase II. De este ro relacionada con una molécula de
modo pueden presentara los linfocitos CMH; sin embargo, en una respuesta
T en proceso de maduración los antíge- efectiva contribuyen los Iinfocitos T
nos propios del organismounidos a las ( v é a s e m á s a d e l a n t e ) .S e p i e n s a q u e
moléculas de CMH de tipo propio, lo existen por lo menos 108 clones distin-
cual conduce a una selección neqativa tos de linfocitos B, donde cada clon es-
de los linfocitos T y a la toleranciifren- taría compuestopor 103-106células (po-
te a los tejidos propios del organismo.Si siblemente los mismos valores para los
se permitiera que estascélulas comple- clones de linfocitos T).
taran su procesode maduración y aban- Como se vio antes,Ios linfocitos B tam-
donaran el timo, podrían desencadenar bién pertenecen a las células presentado-
una reaccióninmunológica contra los te- ras de antígeno profesionales, dado que
jidos del organismo,es decir autoinmu- por su constitución expresan moléculas
nidad (véasemás adelante,bajo timo). de CMH clase II en su superficie (aunque
Aún falta aclarar gran parte de los meca- se deben activar antes de exDresarIa mo-
nismos exactosrelacionadoscon Ia se- lécula coestimuladoraB7).
Iección negativay positiva. A diferencia de Ios linfocitos T, la ma-
Los linfocitos Th y Tc maduros abando- duración de los linfocitos B transcurre
nan el timo y a continuación se denomi- sólo por una línea celular.Durantela ma-
nan linfocitos no comprometidos o "naif' duración tiene lugar un procesocon se-
dado que aún no han reaccionadocon su Iección negativa, dado que los linfocitos
respectivoantígeno. Son células en repo- B con receptoresespecíficospara antíge-
so que se encuentran en el estadio Godel nos propios son eliminados por apopto-
ciclo celular y recirculan entre la sangre, sis. Los linfocitos B inmaduros sólo ex-
el teiido linfoide y Ia linfa, puesto que rea- presan IgM en su superficiey se piensa
Iizan una vigilancia inmunológica del or- que el enlace cruzado de estainmunoglo-
ganismo (véase más adelante). Si estos bulina con el antígeno propio causa Ia
linfocitos T naif no encuentran el antíge- apoptosis (en experienciasin vitro se de-
no correspondientedurante la recircula- mostró que las uniones cruzadas de IgM
ción no sé activan (véasemás adelante)y en la superficie de células B inmaduras
tienen una vida media relativamentecor- pueden tausar la muerte celular en la
ta, pues mueren al cabo de unas semanas médula ósea).Las células inmaduras no
o meses. eliminadaspor seleccióncomienzanen-
Linfocitos B. AI igual que los linfoci- tonces a expresarIgM e IgD, Io cual es ca-
tos T, estascélulasse originan a partir de racterísticode las células B no comDro-
la célula madre linfocitaria común, que metidas maduras que abandonanla mé-
también da origen a las células madre dula ósea. Sin embargo, como se verá
linfocitarias B. A diferencia de las célu- más adelante al describir el timo, en el
las madre de los linfocitos T, las células organismoexistenantígenospropios que
madre de los linfocitos B permanecenen no aparecenen la médula ósea, por Io
la médula ósea,donde tiene lugar la ma- que no intervienen en la selección nega-
duración (la denominación linfocitos B tiva. Por lo tanto, algunos linfocitos B
tiene su origen en la bursa de Fabricio, maduros que abandonan la médula ósea
el sitio donde se maduran los linfocitos podrían reaccionar con antígenos pro-

410 SISTEMA INMUNOLOGICO,Y TEJIDOSY ORGANOS LINFOIDES CAPITL

 pios, dado que expresanautoanticuerpos 30 minutos, en el torrente sanguíneo,los
en su superficie. En estudios experimen- linfocitos vuelven a abandonarlopara mi-
tales se ha demostrado que este tipo de grar a los tejidos y órganos linfoides se-
c é l u l a s n o r e a c c i o n a nc u a n d o e n c u e n - cundarios. Cada linfocito recorre un ciclo
tran el antígenopropio, es decir, se trans- recirculatorio completo entre la sangrey
forman en anérgicos (gr. on, \oi erge,Ita' los órganos linfoides L-2 veces por día,
bajo). Se desconoceel mecanismode la dado que permaneceun número variable
anergia, pero radica en una incapacidad de horas en el tejido u órgano linfoide se-
oara la transducciónde señaleshacia el cundario, de acuerdo con el tipo de este
interior de la célula relacionadacon la último. Durante la recirculación en los
unión entre el antígeno y el receptor (la órganos linfoides secudarios,los linfoci-
molécula de anticuerpo superficial del tos no comprometidos se desplazana tra-
linfocito B). Algunos linfocitos B que vés de determinadaszonaspara los linfo-
reaccionancon antígenospropios no son citos T y B, respectivamente (las zonas
anérgicosy mueren por la reacción con dependientesde T y B) que se verán más
el antígeno, del mismo modo que duran- adelanteJ.
te la selecciónen Ia médula ósea. El ingreso de sustanciasextrañas,por
Cuando finaliza Ia maduración en la ejemplo microorganismos patógenos,
médula ósea se han formado linfocitos B puede ocurrir a través de la piel o las
maduros, denominados linfocitos B no mucosasen distintos sitios del organis-
comprometidos o naif, que oún no han mo, donde Benerareaccionesinflamato-
entrado en contacto con el antígeno es- rias, pero por Io general el patógenoin-
pecífico. AI igual que los linfocitos T no vasor o partesde él llegan rápidamentea
comorometidos,los linfocitos B no com- los tejidos u órganoslinfoides secunda-
orometidos se encuentran en el estadio rios por las vÍas linfoides aferentes(a los
C^ ael ciclo celular, Como se mencionó ganglios linfáticos), con el torrente san-
antes, Ias moléculas de anticuerpo que guíneo (al bazo), o mediante células M
conforman los receptoresde superficie (al MALT) (véasemás adelante en este
de los linfocitos no comprometidosson capítulo), y los tejidos y órganos linfoi-
de tipo IgM e IgD. Los linfocitos B no des secundariospasan entoncesa ser si-
comorometidos abandonan la médula tios de encuentÍo entre los )infocitos no
óseay rccirculan igual que los linfocitos comprometidosy los antígenosinvaso-
T no comprometidos,entre la sangre,los ¡es. Los órganos linfoides secundarios
tejidos linfoides y Ia linfa hasta que en- poseen especialcapacidadpara fijar las
cuentransu antígenoespecíficoy se acti- sustanciasantigénicasingresadas,dado
van. Si estono ocurre,mueren al cabode que éstas son captadaspor las células
4-B semanas. presentadorasde antígenoprofesionales
(sobretodo las células dendríticas)o se
Vigilancia inmunológica y recirculación fijan a las superficiesde Ias células den-
de linfocitos dríticas foliculares (véasemás adelante).
De este modo, los linfocitos no compro-
Las distintas r¡artesdel sistema inmu- metidos circulantes pueden encontrar
nitario estón esfrechamente re]acionadas sus antígenosespecífitos y, si esto ocu-
rre, los linfocitos reaccionancon el antí-
geno y quedan en el órgano linfoide se-
cundario, mientras que el resto (en can-
tidad mucho mayor) de linfocitos no
comprometidos recirculantes, que no
abandonanla médula óseay el timo, res- han hecho contactoespecíficocon el an-
pectivamente,y pasan al torrente sanguí- tígeno, abandonanel órganolinfoide se-
neo. Poseen ahora inmunocompetencia, cundario por las vías linfáticas eferen-
con capacidad para reaccionar específi- tes. Sólo áquí -en el microambiente es-
camente con un antígeno determinado, pecializadó del tejido y los órganos lin-
con Ia condición de que el linfocito lo en- foides secundarios- que tiene )ugar la
cuentre (cuando está en el organismo). activación de Los linfocitos no compro-
Esto se logra mediante la vigilancia inmu- metidos, donde comienza la respuesta
nológica del organismo por parte de los inmunológico. Sólo uno de alrededorde
linfocitos en Ia recirculación, es decir, cien mil linfocitos es específicopara un
abandonan el torrente sanguíneo en los antígeno determinado,pero debido a la
tejidos y órganos linfoides secundarios y activarecirculación,por lo que los linfo-
despuésde permanecercierto tiempo allí citos no comprometidosrecirculan per-
se desplazancon Ia linfa y vuelven al to- manentementepor todo el tejido y los
rrente sanguíneopor el conducto torácico órganos linfoides secundarios, aumenta
y el conducto linfático derecho.Después mucho la posibilidad del encuentro en-
de permanecerun corto período, de unos tre el linfocito y el antígeno específico,

CAPíTULO IO SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOSY ÓRGANOS LINFOIDES 41 1

 por lo que se asegura la producción de
una respuesta inmunológica. Los Iinfoci-
tos efectores y Ios linfocitos memoria así
formados abandonan el órsano linfoide
secundario y comienzan alecircular. al
iguai que los linfocitos no comprometi-
dos, pero con un patrón diferente.
Se denomina "homing" al fenómeno
de recirculación de )os linfocitos de
acuerdo con un patrón especial, que va-
ría para los distintos tipos de linfocitos.
Mientras que los linfocitos no compro-
metidos recirculan a través de todos Ios
órganos linfoides secundarios sin demos-
trar preferencias, los linfocitos efectores
y memoria, además de seguir una circu-
Iación similar, muestran una definida
lendencio a recirculor por zonos con in-
flamación y por tejidos que no son linfoi-
des, por ejemplo, Ias mucosas, las articu-
laciones y la pie). Además tienen tenden-
cia a recircular ("buscarel origen") por la
z o n a t i s u l a r p o r d o n d e i n g r e s oe l a n t Í g e -
n o e s p e c í f i c op o r p r i m e r a v e z ( d o n d e s e -
rá mayor 1aprobabilidad de que los lin-
focitos memoria puedan encontrar el an-
tígeno específico ante un segr.rndoingre-
so en el organismo).
La base del homing radica en que los i
Iinfocitos recirculantes expresan de-
!
t e r m i n a d o s r e c e p t o r e s ,d e n o m i n a d o s r e -
ceptores de homing en su superficie,
que reaccionan con las correspondientes
moléculas de adhesión celuLar esoecífi-
cas o adresinas vasculares exprósadas Fig. f 6-4. lmagenobtenidapor microscopia
sobre la superficie luminal de las células electrónicade un linfocito en la luz de una
endoteliales de las HEV (ing. high-en- vénula de endotelio alto (HEV) en un gan-
dothelial venoles. vénulas de endotelio glio linfáticoEl linfocitose adhiere a la su-
p e r f i c i el u m i n a ld e d o s c é l u l a se n d o t e l i a l e s
alto; véase más adelante en este capítu-
como paso inicial del pasaje a través de la
l o ) e n l o s l e i i d o s y ó r g a n o sl i n f o i d e s s e -
pared endotelial hacia la cortezaprofunda
cundarios y en el endotelio del tejido in- d e l g a n g l i ol i n f á t i c oE n l a s c é l u l a se n d o t e l i a -
flamado y ciertos tejldos no linfoides l e s s e o b s e r v a nn u m e r o s a vs e s Í c u l a ys , e n l a
(fig. 16-+). Las condiciones coinciden d e l a d e r e c h a u. n c o m p l e j od e G o l g ib i e nd e -
con lo que se observó respecto de la mi- s a r r o l l a d oc,o m o e x p r e s i ó n d e u n a u m e n t od e
gración de los leucocitos (p. ej., Ios gra- l a p r o d u c c i ód n e a d r e s i n a vs a s c u l a r e s( C
. edi-
nulocitos) a través de las vénulas posca- d o p o r M . C l a é s s o n)
pilares relacionada con la inflamación
(véase cap. B, pág.221). Por Io tanto, el
proceso se inicia con una fase primaria
de adhesión, donde los linfocitos "rue- desconoce el mecanismo molecular de
dan" sobre las células endoteliales con esta última fase de migración). En sí, el
unión variable a la superficie celular, pasaje primero es transcelular, es decir,
mediada por una reacción entre L selec- los linfocitos atraviesan la célula endo-
tina de la superficie de los linfocitos (re- telial, pero la abandonan por la superfi-
ceptor de homing) y CD3a o GIuCAM-1 cie celular lateral y después continúan
en las células endoteliales (dos adresi- el pasaje por la hendidura intercelular
nas vasculares del tipo similar a la muci- del endotelio, hacia el espacio extracelu-
na). Mientras los linfocitos "ruedan", se lar. Durante el pasale tránsendotelial se
activan las moléculas de integrina de la forma un poro transitorio de migración,
superficie del tipo LFA. quele unen a del mismo modo que en el pasaje trans-
las moléculas de adhesión celular de ti- celular en Ios sinusoides de la médula
po ICAM. En consecuencia, en esta fase ó s e a f v é a s ec a p . 1 1 , p á g . 2 5 8 ) . C o n I a a c -
secundaria de adhesión los linfocitos se tivación de los linfocitos no comDrome-
fijan con fuerza al endotelio y lo atravie- t i d o s r e l a c i o n a d ac o n u n a r e s p u e s t ai n -
san para pasar al espacio extracelular (se munológica. Ios linfoci tos efectores y

412 SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOS Y ÓRGANOS LINFOIDES CAPITU

Fig. 16-5. Dibujoesque- Célulablanco
máticode (a) la reacción Moléculade CMH clase I
entre un linfocito Th no
comprometido ("naif") Y
una célula presentadora
de antígeno y (b) la Fragmento
reacción entre un linfo- de antígeno
citoTc no comprometi-
do ("naif") y una célula
blanco. cD8
TCR
LinfocitoTc naif

memoria formados expresarán niveles ño al organismo, se desencadenaIa res-

elevadosde varios (y otros) tipos de mo- puesta primaria, dado que el antígeno
léculas de adhesión,y estasnuevascom- reaccionacon los linfocitos no compro-
binaciones de receptores de iroming metidos correspondientesal clon cuyos
reaccionarán con Ias correspondientes receptores de superficie son específicos
moléculas de adhesión específicasen el para el antígenoen cuestión. Para que se
endotelio de las vénulas poscapilares, produzcauna respuestainumológica efe-c-
por ejemplo en las zonasde inflamación, iiva es necesarioque, ademásde los linfo-
la dermis o la lámina propia de la muco- citos, intervengan células presentadoras
sa intestinal (véanselas capasde la piel de antígeno, debido a que /os rcspuestas
'l'8,
inmunológicas celulares y humorales rc-
y el tracto digestivo en los cap. 1'7y
iespectivamente).El endotelio de las vé- quieren de la colaboración de los linfoci-
ttr,,lasposcapilares de otras zonas distin-íos T helper (linfocitos Th CD4.) activa-
tas de los teiidos y órganoslinfoides se- dos despuésde ser presentadosal antíge-
cundariosno es del tipo HEV, pero de to- no por uno célulo presentadorade antíge-
dos modos también expresa determina- no (casitodoslos antÍgenosdesencadenan
das combinaciones(distintas)de adresi- respuestasinmunológicascelularesy hu-
nas vasculares.Por eiemplo,el endotelio morales).
de las vénulas poscapilaresde Ia muco- Respuestainmunológica secundaria.
sa intestinal exDresauna adresinavascu- Esta respuesta inmunológica se inicia
lar baio la formá de la molécula de adhe-cuando la célula presentadorade antíge-
sión celular Mad-CAM-1. Cabe destacar no (célula dendrítica,macrófagoo linfo-
que mientras todos los demás teiidos y cito B) capta el antígenopor endocitosis,
órganoslinfoides secundariostienen vé- lo hace atravesarla vía endocitótica y
nulas poscapilaresdel tipo HEV éstos expresalos fragmentospeptÍdicos sobre
no se éncuentran en el bazo, donde se Ia iuperficie celular, ligados a Ia hendi-
observancondicionescirculatoriasespe- dura de las moléculas de CMH clase II
ciales (véasemás adelante). (véasecélulas dendríticas en el cap. B,
pág. 21.2,y fig. 16-3a).A continuación,
La recirculación puede tener lugar en la
médula ósea,que así es capaz de ejercer él antígeno es presentado a un linfocito
funciones de órgano linfoide primario y Th (CD4') no comprometido, Y se forma
secundario (en realidad, en la médula un enlaceentre el receptorde Ia céIula T
ósea se produce la gran mayoría de las (TCR) en la superficie del linfocito Th y
moléculas de anticuerporelacionadascon el fragmento peptídico antigénico especí-
Ia respuestainmunológica de las células fico de la hendiduradel CMH (fig. 16-5a).
plasmáticas),mientras que la recircula- Al mismo tiempo, la molécula CD4 de la
suoerficie del linfocito Th se une a la
ción no tiene lugar en el timo, el otro ór-
gano Iinfoide primario. mólécula de CMH, dado que el CD4 ac-
túa como molécula de adhesión celular
En el ser humano casieI 75o/"de los lin-
focitos recirculantes son linfocitos T, oue refuerza notablemente el enlace en-
mientras que el testo son linfocitos B. tie TCR y el antígeno (estosenlaces son
Además,Ios linfocitos B por lo generalpa-bastantedébiles, p. ei., son mucho más
recen recircular con menor velocidad que débiles que el enlace entre un antígeno y
los linfocitos T. la correspondiente molécula de anti-
cuerpo). La formación del complejo de
Respuestasinmunológicas primaria unión entre TCR, antígeno Y CMH fun-
y secundaria ciona como primer paso (se-ñol1) en Ia
activación del linfocito Th, pero este
Respuestainmunológica primaria. An- procesorequiereademásuna señal coes-
te eI primer ingreso de un antígenoextra- iimuladora (señal 2) suministrada por Ia

CAPíTULO 16 SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOS Y ORGANOS LINFOIDES 413

 LinfocitosTh Fig. 16-6. Dit
memona máticooue mr
tivación de lc
Th no comprr
("naif") y los
Tc naif, y sus
ReceptorlL-2 nes (véaseel
los detalles).

LinfocitosTh
efectores

Célulapresentadora LinfocitoTh naif

de antígeno

LinfocitosTh2

Linfocitos
Tc memoria

LinfocitoTc
activado
Molécula
de CMH
clase I
LinfocitosTc
efectores
(crL)

unión entre la molécula B7 en Ia suDer- superficiales.Además, el clon de linfo-

ficie de la célula presentadorade aniÍge- citos Th específicopara el antígeno en
no y Ia molécula CD2B en la superficie cuestión se ha incrementado notable-
del linfocito Th. La activación induce e1 mente, fenómeno que se denomina ex-
paso del linfocito Th desdeGoa G, en eI pansión clónica. Ambas condicionestie-
ciclo celular. Además, debido a la acti- nen importancia frente a una respuesta
vación, el linfocito Th comienzaa secre- inmunológica posterior (secundaria)de-
far grandes cantidades de interleuquina bida a Ia exposición al mismo antígeno
2 (IL-2) y a exprcsor el receptor de IL-2 (véasemás adelante).Tambiénse produ-
en su superficie (fig. 16-6). En conse- ce una selecciónclónica, dado quó la es-
cuencia, el linfocito Th se autoestimula pecificidad del antígenopor el TCR im-
(efecto autocrino), dado que las molécu- plica que precisamenteesteclon haya si-
Ias de IL-2 secretadasse fijan a los pro- do seleccionadopor Ia reacción entre el
pios receptoresde la célula y, al cabo de TCR y el antígeño. IJna vez formados,
24-48hons posterioresa la activación, el Ios linfocitos Th memoria pasan a la fa-
linfocito Th crece en tamaño y se trans- s e G oy s u e l e ns e ¡ c é l u l a sd e l a r g a v i d a ,
forma en un linfoblasto que sufre varias que en ocasionesmueren con el indivi-
divisiones.Por último, lai célulasforma- duo, si bien variasinvestigacionessugie-
das se diferencian despuésde 5-7 días en ren que existen excepcionesa estaregla.
Iinfocitos Th memoria o linfocitos Th Se sabe con certezaque el efecto de la
efectores. vacuna contra el tétanos, por ejemplo,
Desde el punto de vista morfológico, sólo dura unos 10 años.
los linfocitos Th memoria son isuales a Los linfocitos Th efectores también
los pequeños linfocitos Th no óo-p.o- presentan aspecto similar al de los pe-
metidos,pero se diferencianpor activar- queñoslinfocitos no comprometidospe-
se con mayor facilidad y por expresaren ro, al igual que los linfocitos Th memo-
mayor grado las moléculas de adhesión ria, se activan con mayor facilidad y ex-

414 SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOS Y ÓRGANOS LINFOIDES CAPíTU

 presan gran cantidad de moléculas de se forman por selección clónica y consti-
adhesiónsuperficiales.Además secretan tuven una notable expansión del clon de
varias citoquinas, sobre la base de lo Ioé hnfocitos Tc específicospara el antí-
cual se clasifican por su función en lin- geno en cuestión (expansión clónica).
focitos Th' que secretanIL-2, interferón Además, se activan con mayor facilidad,
gamma y factor beta de necrosis tumoral exDresan mavor cantidad de moléculas
y qre activan los linfocitos citotóxicos diadhesión iuperficiales y tienen larga
(Tc) et relación con una respuestainmu- vida, dado que pasana la fase Go(aunque
nológica celular, y los linfocitos Th' que con algunas excepciones).
secretan IL-2, lL-4 e IL-5 y que actúan No se sabe con certeza cómo tiene lu-
como células coadyuvantes en la activa- gar la acción de las citoquinas de las cé-
ción de los linfocitos B, en una respues- lulas Th, sobre las células Tc. No es muy
ta inmunológica humoral (véase más orobable el contacto físico real entre los
adelante). dos tipos celulares,pero en los tejidos
En la fase inicial de Ia respuestain- linfoides, por ejemplo, de Ios ganglios
m u n o l ó g i c ac e l u l a r ,e l a n t í g e n óa, m e n u - linfáticos (véasemás adelante), las célu-
do un virus, ingresaen una de las célu- las dendríticas interdigitantes, que son
las normales del organismo y la infecta. células presentadorasde antígeno profe-
El virus utiliza el aparatode síntesisce- sionales, pueden a la vez presentar los
Iular para su replicáción, y las proteínas fragmentos peptídicos virales unidos a
virales (no propias) formadas son trata- las moléculas de CMH clase II a Ias célu-
das en la vÍa del citosol, por Io que los las Th no comprometidas y (como casi
fragmentos peptídicos de las proteínas todas las células nucleadas)expresarlos
virales se expresanen Ia superficiecelu- fragmentos peptídicos virales unidos a
lar unidos a Ia hendidura de una molé- las moléculasde CMH claseI en la super-
cula de CMH claseI (véasefig. 16-3b).A ficie. Éstos seránregistradospor linfoci-
continuación, el antígeno es registrado tos Tc no comprometidos,por lo que am-
por linfocitos citotóxicos no comprome- bos tipos de linfocitos T no comprometi-
tidos (linfocitosTc CDB+)correspondien- dos podrán reaccionarcon la misma cé-
tes al clon cuyo receptor de células T luta dendríticay así estaren contigüidad
(TCR) es específicopara el antígeno en física durante la activaciónlen condicio-
c u e s t i ó n .S e c r e a a s Í u n a u n i ó n e n t r e e l nes normales, las citoquinas, incluso la
TCR y el fragmentopeptídico antigénico IL-2, sólo eiercensu efectodentro de dis-
específicode la hendidura del CMH (fig. tanciasmuy cortas).En general,las célu-
1,6-5b),al mismo tiempo que la molécu- las dendríticasson más pasiblesde infec-
Ia CDBde Ia superficiedel linfocito Tc se ciones por numerosostipos de virus que
fija a la molécula de CMH, dado que otras células del organismo,Io cual au-
CDB, al igual que CD4 para las células menta la probabilidad de esta forma de
Th, actúa como molécula de adhesión interacción. Además, por reacción con
celular con notable refuerzo de la unión un complejo antígeno-CMHclaseI en la
entre TCR y el antígeno. La formación superficie de una célula dendrítica, el
del complejo de unión entre TCR, el an- linfocito Tc no comprometido es capaz
tígenoy el CMH induce la activacióndel de aceptar una señal coestimuladora (se-
linfocito Tc (seño/ l), que ahora pasa de ñal 2, óriginadapor Ia unión de CD2Ben
Goa G, en el ciclo celular y ademásco- el linfocito Tc con B7 en Ia célula dendrí-
mienza a exprcsaÍ el receptor de IL-2 en tica), lo cual posiblemente estimule Ia
la superficiey a secretar1l-2. Estasecre- activación de los linfocitos Tc no com-
c i ó n e s m u y e s c a s ap, o r I o q u e e n m u y prometidos, en algunasinfecciones.Sin
pocos casoses suficiente para autoesti- embargo,en aparienciano es indispensa-
mular el linfocito Tc, con la consecuente ble la señal coestimuladorapara la acti-
activación plena. En la mayorÍa de los vación de los linfocitos Tc nocomprome-
casosse requiere una estimulación adi- tidos, en relación con la reacción con
cional con IL-2 secretadapor los linfoci- una célula blanco, dado que éstasno ex-
tos Th activadosdel tipo Th, (fig. 16-6). presanB7 [como se vio en el cap. B, sólo
La acción de Ia IL-2 transforma el linfo- expresanB7 las célulaspresentadorasde
cito Tc activado en un linfoblasto que antígenoprofesionales).
sufre varias divisiones hasta que las cé- tos CTL (linfocitos citotóxicos efecto-
lulas formadas se diferencian en linfoci- res) comienzon a eliminar Las células
tos Tc memoria y linfocitos citotóxicos blanco, es decir, Ias células infectadas
efectores.
' denominados CTL. por el virus en cuestión,por Io que expre-
Los linfocitos Tc memoria suelen pre- san fragmentos peptídicos virales en su
sentar las mismas característicasque los superficie, relacionados con moléculas
linfocitos Th memoria, es decir, por su de CMH clase I. La unión entre TCR y el
morfología se conesponden con los pe- complejo antígeno-CMH (fig. 16-7J con-
queños linfocitos Tc no comprometidos. duce a una redistribución de las organe-

CAPíTULO to SISTEMA INMUNOLOGICO,Y TEJIDOS Y ORGANOS LINFOIDES 415

Ias en el CTL. oue se localizan cerca del docitótico despuésde ser fagocitadospor
sitio de unión. ?or ejemplo, se observan Ios macrófagos,por ejemplo, los bacilos
ahora numerosos gránulos electronden- de Ia tuberculosis, pero mediante la acti-
sos que contienen varias sustancias,las vación de los macrófagosse aumenta no-
más importantes de las cuales son una tablemente su capacidad de destrucción
proteína formadora de poros, denomina- de estasbacterias,como consecuenciade
da perforina, y varias proteasas,las gran- la explosión respiratoria. Este tipo de
zimas o fragmentinas. La secreción de reacción suele ser mediado oor un sub-
perforina lleva a la formación de un poro g r u p o e s p e c i a ld e l i n f o c i t o s T h a c t i v a -
oroteico en la membrana celular de la cé- dos, los linfocitos Tdth (ing. delayed ty-
iula blanco, por lo que la fragmentina se- pe hypersensibility, hipersensibilidad re-
cretada puede pasar a través del poro al tardada,véasecap. B, pág. 213), una va-
interior de la célula, donde activa el pro- riante especial de la respuestainmunoló-
grama interno de apoptosis de la célula. gica celular.
A continuación se seoarael CTL de la cé- Como ya se mencionó, las células NK
lula blanco y el CTL puede entrar en con- pertenecena un grupo de linfocitos de-
tacto con una nueva célula blanco v reDe- nominados células 0, es decir linfocitos
tir el proceso.Durante Ia apoptosiéla té- sin marcadores de superficie CD4 o CDB,
Iula se destruye, por lo que la elimina- TampocoposeenTCR. Por su morfologÍa
ción de la célula blanco también se deno- se asemejana los grandes linfocitos gra-
mina lisis (gr. lysis, disolución) celular. nulares (aunque sólo después de su acti-
La destrucción de la célula blanco oor vación), es decir, como un linfocito de
apoptosispresentala ventaja de que la unos 10-15 pm con citoplasma granula-
fragmentaciónde DNA tÍpica de estepro- do. Representanuna porción menor de Ia
cesotambién incluye el DNA (o RNA) vi- población linfocitaria (5-1,0%de los lin-
ral, lo que impide la diseminación de focitos recirculantes).Las células NK se
nuevos virus por la célula blanco, una activan por las citoquinas secretadaspor
vez que ésta muere, puesto que de otro Ios linfocitos Th activados e intervienen
modo los virus oodrían infectar las célu- en Ia reacción temprana frente a la infec-
las vecinas. ción por ciertosvirus v bacteriasintrace-
En algunos casos,una CTL induce la lularés. Eliminan lai células huésoed
muerte de una célula al exDresaren su su- mediante un mecanismosimilar al uiili-
perficie una proteÍna similar al factor ne- zado por los CTL (con liberación de grá-
crosantetumoral, que se fija a un receptor nulos de perforina y granzima e induc-
inductor de apoptosis en la superficie de ción de la apoptosis), pero a diferencia
Ias células blanco, denominado Fos. AI de los CTL son citotóxicos constitutivos,
igual que en el mecanismode la perforina dado que de antemano poseen gran can-
y Ia granzima,estaunión lleva a la activa- tidad de gránulosque contienen las sus-
ción del programainterno de apoptosisde tanciascitotóxicas.Estoles permite com-
la célula. b a t i r d e s d ee l p r i n c i p i o l a s ó é l u l a si n f e c -
El mecanismodescrito,con muerte ci- tadas por virus, en el período que trans-
totóxica directa de células infectadas oor curre hasta que aparecenlos CTL, como
virus Llevadaa cobo por CT'L.es típica de consecuenciade la respuestainmunoló-
la respuestainmunológica celular frente eica
- celular.
a microorganismos de formación intrace- Las células NK también intervienen
lular en eI citosol. Es característicade vi- en la desf¡ucción de céIulas cancerosas
rus, pero también se observa para algu- que a menudo producen péptidos extra-
nas bacteriasy protozoos,por ejemplo ños al organismo.No obstante,se desco-
Toxoplasma gondii (causal de Ia toxo- noce cómo las células NK reconocenlas
plasmosis).Además de contribuir en Ia células propias modificadas, dado que
activación de los linfocitos Tc, con for- no poseenreceptoresespecíficosde an-
mación de CTL específicosde antígeno, tígeno. Se propuso una explicación, el
por su propia secreción de citoquinas, modelo de dos receptores,por el cual las
entre ellas, interferón gamma e IL-2, los células NK en parte tienen un receptor
linfocitos Th, también inducen Ia activa- denominado NKR-PI, que se fija a los
ción de células no específicasque favore- oligosacóridos anclados en la superficie
cen la respuesta inmunológica celular, de una célula tumoral o infectada por
como los macrófagosy las células nafu- virus, Io cual envía una señal a la célula
ral killer (células NK). Los macrófagos NK que induce a Ia desftucción, y otro
activados son mucho más efectivos en la receptor denominado Ly49, qluese une a
fagocitosis de bacterias extracelulares y las moléculasde CMH claseI y así envía
en su posterior eliminación intracelular una señal de no destruir a Ia célula NK.
(véasemacrófagosen el cap. B, pág. 212). Muchas células tumorales o infectadas
Ciertasbacteriasposeenla capacidadde por virus presentanmenor expresión de
resistir la destrucción en el sistema en- las moléculas de CMH superficiales,por

416 SISTEMA INMUNOLÓGICO.Y TEJIDOS Y ÓRGANOS LINFOIDES CAPíTI)

Fig. 16-7. Dibuioesque-
máticoque muestrala
destrucción de una cé-
lula blanco por un linfo- Formaciónde
cito citotóxico efector
(crL)
Gránulos

Célulablanco CTL

Seoaracióndel CTL
de la célulablancoy
orobablecontacto Secreciónde
con una nueva perforina
y
célulablanco fragmentinas

(
\

Lisis
t-:))
t- \1
(:_) o'

lo que disminuye la señal negativa, de mismas específicaspara el antígeno,ad-

no destruir,lo cual conduce al predomi- quieren Ia especificidad a través de la
nio de Ia señalNKR-PI, destructorade la molécula de anticuerpo, como adapta-
célula. dor entre Ia célula lisante y la célula
Los macrófagosy las células NK (ade- blanco.
más de los granulocitosneutrófilosy eo- En principio, el rechazo de tejido
sinófilos)también intervienenen un me- trasplantado es mediado por una res-
canismo denominado citotoxicidad ce- puesta inmunológica celular. En el
lular dependiente de anticuerpo (ADCC) trasplante de un individuo a otro genéti-
(ing. antibo dy-dependent cell-mediated camente diferente, dentro de la misma
citotoxicity). Todos estos tipos celulares especie animal, por ejemplo dos seres
expresanreceptorespara la porción Fc humanos no gemelos idénticos, o allo-
de las moléculasde anticuerpoen su su- trasplante, las células del trasplante
perficie (como se vio antes,estotambién contiene alloantígenos, es decir, mate-
tiene importancia para Ia efectivización rial antigénico extraño que desencadena
de la fagocitosisrelacionadacon la opso- una respuestainmunológica celular en
nización). Cuando el anticuerpo se une el receptor.En principio, la respuestaes-
al receptorFc, despuésde fijarsea la cé- tá dirigida contra Ias moléculas de CMH
lula blanco, el macrófagoo la célula NK extrañas (no propias) y tienen lugar reac-
oueden desencadenarla lisis de Ia célu- cionesDTH y citotoxicidad mediada por
la blanco, posiblementepor secreciónde CTL. En ambos casos desemPeñanun
sustanciascitotóxicas con actividad líti- papel central las células Th activadas y
ca en el sitio de unión de la porción Fc su síntesisde citoquinas,del mismo mo-
con la molécula de anticuerpo. Si bien do que en otras reacciones inmunológi-
las células que intervienen no son en sí cas mediadaspor células.

CAPíTULO 16 SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOS Y ORGANOS LINFOIDES 417

 Los linfocitos T efectores, tanto los pertenecenal grupo de células presenta-
linfocitos Th activados, como los CTL y doras de antígeno profesionales. Por
los linfocitos Tdth, tienen corta vida, otra parte, el enlace cruzado de los re-
que se extiende desdeunos pocos días a ceptores de anticuerpo por el antígeno
escasassemanas.Se consideraque exis- representa el primer eslabón (señal l)
te una población de linfocitos T que ate- en una señal de competencia que lleva
núa la respuesta inmunológica celular al linfocito B desde Goa G, del ciclo ce-
como medio de control, de modo análo- lular, como parte de la activación del
go, por ejemplo, a los factoresregulado- linfocito B. La activación posterior re-
res del sistema del comolemento.Estas quiere Ia contribución de un linfocito
células se han denominádo linfocilos T Th activado a linfocito Th efector (del
supresores,pero nunca se aislaron ni se tipo linfocito Thr) por haber sido pre-
catacterizaron. sentado al antígeno mediante una célula
Respuesta inmunológica humoral. presentadorade antígeno.La célula Th
Esta respuesta se inicia con una res- puede haber sido presentadaal antígeno
puesta inmunológica primaria, cuando por una célula dendrítica o por un ma-
el antígenoextraño que ingresareaccio- crófago, pero a menudo la célula pre-
na con los receptoresde superficie de sentadorade antígenoes un linfocito B
los linfocitos B no comprometidos que que ha reaccionadocon el antígeno(ca-
pertenecenal clon cuyos receptoresson be recordar que los linfocitos T y B tie-
específicospara el antígenoen cuestión. nen especificidadpara el mismo antÍge-
Es característicoque los receptoresde no) y lo presentasobre su superficie ce-
anticuerpo en los linfocitos B son capo- lular. Esto ocurre especialmentecuando
ces de reconocer el antígeno aislado, es la concentraciónde antígenoes baja, da-
decir, sin que los fragmentos antigéni- d o q u e d e b i d o a s u e s p e c i f i c i d a dp o r e l
cos sean presentadosunidos a la hendi- antígeno,Ios linfocitos B pueden captar
dura de úna molécula de CMH clase II. el antígenopor endocitosismediada por
Esto se contraponea Ia reacción entre el receptor en cantidades suficientes aun
antÍgenoy el ieceptor TCR, que requie- con concentraciones mucho menores
re Ia presentación del antígeno. Ade- que las requeridaspor los macrófagosy
más, en Ia respuestainmunológica hu- las células dendríticas, que no poseen
moral, el antígenose caracterizapor ser especificidadpara el antÍgeno.En todos
extracelular,mientras que es típico que Ios casos,la activación completa del lin-
la eliminación de los antÍgenosde loca- focito requiere contacto físico con el
lízacíón intracelular (los virus en las cé- Iinfocito Íh qr.e,si no estácomprometi-
lulas infectadaspor esos microorganis- do (es decir, no ha sido presentadoaún
mos, Ias bacterias intracelularesy pro- al antígeno)a su vez es activado a linfo-
teínas modificadas en las células cance- cito Thr. El contacto fÍsico entre los lin-
rosas) sea llevada a cabo por células focitos Th y B se estableceasí como una
efectorasen la respuestainmunológica presentación de antígeno "normal". El
celular, como se vio antes. En la reac- enlace lieva a la activación de la célula
ción del antígeno con los receptoresde Th, pero seguida por la expresión de
linfocitos B (fig. 16-8) se produce un en- una molécula de superficie denominada
lace cruzado entre dos moléculas veci- CD40L, una molécula de unión o ligan-
nas de mlg (m indica inmunoglobulina do para otra molécula, CD40, en la su-
ligada a membrana),dado que el antíge- perficie del linfocito B. La reacción en-
no reaccionacon el sitio fiiador del an- tre estasdos moléculas confiere al linfo-
t Í g e n oe n c a d a u n o d e e l l o s ( a m e n u d o cito B el paso faltante (señal 2) en la se-
los antígenos son bivalentes, es decir, ñal de competencia,por lo que a conti-
con dos epitopes idénticos uno al lado nuación, el linfocito B pasa de Goa G,
del otro. EI antígeno puede ser poliva- Las citoquinas (IL-2, IL- e IL-S) secÍeta-
lente, con varios epitopes idénticos ve- das por el linfocito Th ahora activado
cinos). El enlacecruzado de los recepto- median una "señal de progresión" dado
res de anticuerpo desencadenados reac- que se unen a receproresque se expresan
ciones en el linfocito B. Por una oarte e1 en la superficie del linfocito B como
en]ace cruzodo lavorece la endácitosis consecuenciade la activación. La señal
del antígeno mediada por receptor, con de progresión induce la diferenciación
tratamiento del antígeno mientras atra- del linfocito en linfoblasto, que sufre
viesa la vía endocitótica,y presentación varias divisiones en los sieuientes
de los fragmentos peptídicos antigéni- 4 - 5 d Í a s , L a s c é l u l a s f o r m a d a s " s ed i f e -
cos en la hendidura de las moléculas de rencian en linfocitos B memoria o plas-
CMH claseII en la superficie del linfoci- mablastos.
to B. Además, el linfocito B expresa Los linfocitos B memoria oresentan el
ahora la molécula coestimuladoraB7 en mismo aspectomorfológico que los pe-
su superficie, dado que los linfocitos B queños linfocitos B no comprometidos,

418 SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOS Y ÓRGANOS LINFOIDES CAPíTU

Fig. 16-8. Dibujoesque- Enlace cruzado del antígeno Unión entre CD40 y CD40L
máticoque muestrala ac- (señal 1 de señal de competencia) (señal 2 de señal de
tivación de un linfocito competencia)
B no comprometido Fragmento
("naif") en relación con cD40 de antígeno
una respuesta inumoló-
gica humoral.
._

LinfocitoB naif Moléculade CMH clasell

O
ReceptoreslL

Secreciónde lg

Célulasolasmáticas

pero mientras que éstos sólo expresan gar ulterioresredistribucionesde los ge-
IgM e IgD como receptoresde superficie, nes que codifican Ia respectivamolécula
Ios linfocitos B memoria también expre- de anticuerpo,lo cual conduce a que la
san IgG,IgA e IgE. Además,los linfocitos cadenapesadavaríe de un isotipo a otro,
B memoria también expresanuna mavor mientras que Ia porción variable perma-
cantidad de moléculas de adhesión iu- nece sin modificaciones,es decir, la es-
perficiales. Al igual que los linfocitos T pecificidad de Ia molécula de anticuerpo
memoria, los linfocitos B memoria se ac- Dermanececonstante,a diferenciade las
tivan con mayor facilidad. Después de propiedadesbiológicasrelacionadascon
formarsepasan a la fase Godel ciclo celu- la porción Fc. Así, por ejemplo,una mo-
lar y viven durante períodos variables, lécula de IgM se puede transformar en
dado que algunos tienen vidas tan pro- una de IgG con la misma especificidad.
Iongadascomo los linfocitos T, es decir, La variación de clase es causadapor de-
posiblementetan largas como Ia vida del terminadas combinaciones de citoqui-
individuo. nas, pero también depende del microam-
Los linfocitos B memoria son caDaces biente donde tiene lugar Ia proliferación.
de expresarotrasclasesde inmunoglobu- Por ejemplo, casi todas las células plas-
linas, o isotipos, que los linfocitos B no máticas que se originan por diferencia-
comprometidos debido a que durante la ción final en los ganglios linfáticos intes-
proliferación de un linfocito no compro- tinales producen IgA, mientras que las
metido se produce lo que se denomina células olasmáticas formadas en el bazo
variación de clase (ing. class switching). casi exclusivamente producen IgG. Los
Como se mencionó al describir las molé- linfocitos B memoria originados del mis-
culas de anticuerpo, Ias distintas funcio- mo clon en el mismo microambientepre-
nes biológicasde las varias clasesde an- sentarán moléculas receptorasde anti-
ticuerpo se relacionancon la porción Fc, cuerpo superficialesde Ia clase corres-
es decir, con las porcionesconstantesde pondiente a la que producen las células
Ias cadenaspesadas.La variación de cla- plasmáticasformadas.
se ocurre debido a que durante Ia prolife- Otro fenómeno que diferencia los lin-
ración del linfocito B activado tienen Iu- focitos B memoria y las células plasmá-

CAPíTULO to SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOS Y ÓRGANOS LINFOIDES 419

ticas de los linfocitos B no comprometi- seleccionados para proseguir con Ia di-
dos de donde orovienen es la denomi- ferenciación en linfocitos B memoria y
nada maduraci-ón por afinidad. Durante plasmablastos. De este modo, Ios linfo-
las divisiones del linfocito B no com- citos B memoria formados poseen recep-
prometido activado tienen lugar nume- tores de superficie con mayor afinidad
rosas mutaciones en los genes que codi- por el antígeno en cuestión que los lin-
fican las zonas variables de la molécula focitos B no comprometidos originales,
de anticuerpo, de allí su especificidad. v lo mismo vale para las moléculas de
Esta gran frecuencia de mutaciones so- ánticuerpo secretldas por las células
móticas se denomina hipermutaciones plasmáticas formadas a partir de los
somáticas 0a frecuencia es casi 1 millón olasmablastos. Debido a estos mecanis-
de veces mayor que la frecuencia de mu- mos, la afinidad entre el antígeno y las
taciones espontáneas en otros genes, Io moléculas de anticuerpo secretadas au-
cual conduce a una mutación somática menta durante la respuesta inmunológi-
cada 1-2 mitosis) y dado que el fenóme- ca primaria.
no es al azar, aparecerán células que si Los plasmablastos continúan su dife-
bien son todas específicas para el mis- renciación a células plasmáticas, que
mo antígeno definido, debido a peque- carecen de moléculas de anticuerpo uni-
ñas desviaciones del sitio fijador de an- das a la membrana superficial, pero en
tígeno poseen distinta capacidad de fi- cambio sintetizan grandes cantidades de
jación o afinidad para el antígeno res- moléculas de anticuerpo, que son secre-
pectivo. Los linfocitos B así generados tadas hacia el exterior (esto se iogra por
también se denominan centrocitos, una variación en la cadena pesada). AI
ue los linfocitos B activados
m i e n t r a s o-por p r i n c i p i o d e l a r e s p u e s t ai n m u n o l ó g i c a
formados proliferación se llaman primaria transcurre una semana, el pe-
cenlroblastos (las denominaciones se riodo de latencia (ing. lag phase) duran-
deben a Ia reiación con los centros ser- te la cual no se observa una producción
minativos en el tejido linfoide donde notable de anticuerpos (medida como
tiene lugar Ia proliferación, véase más concentración plasmática de anticuer-
adelante, en los ganglios linfáticos). A po), que corresponde a Ia fase de inicia-
continuación, los centrocitos reaccio- ción, con selección y expansión clóni-
nan con un antígeno que aparece como cas, hasta que se producen células plas-
compiejo de antígeno-anticuerpo en la máticas maduras. A continuación hay
superficie de células dendríticas, y to- un período durante el cual se produce
dos los centrocitos incaoaces de unirse IgM, seguido por síntesis de IgG. La res-
al antígeno o con afinidad demasiado puesta inmunológica humoral primaria
baja con éste (en ambos casos debido a se puede extender por período variables,
modificaciones nroducidas en relación de acuerdo con la existencia continuada
con las mutaciones somáticas orisina- o no de antÍgeno, desde unos pocos días
das durantela maduraciónpor afinidad) hasta varias semanas (la mayoría de las
se separan por selección y sufren apop- c é l u l a s p l a s m á t i c a ss o n c é l u l a s c o n d i f e -
tosis. Por el contrario, los centrocitos renciación terminal, con una vida pro-
con gran afinidad por el antígeno son m e d i o d e 1 . - 2s e m a n a s ) .

SIDA

Como se vio antes, los linfocitos Th B-10 años tiene lugar una disminución
juegan un papel decisivo en las respues- gradual de la cantidad de linfocitos Th
tas inmunológicascelular y humoral. Es- que, en la mayoría de los casostermina
to se ilustra trágicamente en el SIDA, con una brusca caída.Cuando la concen-
donde el virus infectante (HIV) se une a tración de linfocitos Th llega a niveles
CD4 (jtnIo con la proteína receptora /u- determinados (menos de 200 por pL de
sina, que debe estar expresadaen Ia su- sangre, para un valor normal de unos
perficie celular con CD4 para que el HIV 1.100), el paciente presentamayor sus-
pueda penetraren la célula) en los linfo- ceptibilidad para las infecciones, que
citos Th (el virus también se une a ma- tarde o temprano causan su muerte. Se
crófagos,células dendríticasy microglia, piensa que Iá susceptibilidada las infec-
entre otros tipos celulares)y penetra en ciones se debe sobretodo a la baja canti-
la célula. Esto causa la destrucción de dad de linfocitos Th CD4* en Ia sangre,
los linfocitos Th v. en el curso de unos que a vecesllegan a ser indetectables.

420 SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOS Y ÓRGANOS LINFOIDES CAPITU

 Cápsula

Trabéculas

Corteza

de unaseccióndel
Fig.16-9. Fotomicrografía Timo
conhemato-
timo de un niño.Cortecoloreado
x25.
xilina-eosina.
Ei timo (gr. thymos, tomillo; el parén-
quima en estadofrescose asemeiaa los ra-
Respuesta inmunológica secundaria. cimos del fruto del tomillo) es un órgano
Se presenta ante un posterior ingreso al linfoide primario, osiento de Ia madura-
organismodel mismo antígenoque desen- ción de los linfocitos T inmaduros a linfo-
cadenó Ia respuestainmunológica prima- citos T no comprometidosmaduros e in-
ria. La respuestainmunológica secundaria munocompetentes.
-está
se caracterizaDor ser mucho mós fuerte v El timo localizado en la parte supe-
rópida queIa iespuestainmunolólica pri- rior de la cavidad torácica, por detrás del
maria. Esto se debe a que ahora existe un esternón.Alcanza su peso máximo, unos
gran clon de linfocitoJ memoria (linfoci- 50 gramos,durante la infancia y en la pu-
tos Th memoria, Iinfocitos Tc memoria y bertad comienza a involucionar. EI timo
linfocitos B memoria) específicospara el estácompuestopor dos lóbulos, derechoe
antÍgeno en cuestión. Como se vio antes, izquierdo, unidos mediante tejido conec-
Ios linfocitos memoria se diferencian en tivo en Ia parte media. Se desarrollaa par-
varios puntos de los linfocito T v B no tir de los epitelios ectodérmicoy endodér-
comprornetidos.Se activancon maior faci- mico del tercet surco branquial externo e
hdaá v exDres¿üI niveles superioreéde mo- interno, respectivamente,pero con la pos-
léculai de adhesiónde membranasuperfi- terior invasión de células madre de linfo-
ciales.El periodo de latencia para la pro- citos T se transforma en un órgano linfo-
ducción de anticuerpo es de sólo 1-2 días epitelial.
y Ia cantidad de anticuerpo producido es
muy superior y permanece durante más
tiempo (meseso años).Además, los anti- Características histológicas
cuerpos producidos ahora son de Ia clase del timo
o las clases cuya actividad biológica se
adecua especialmentepara enfrentar los Los dos lóbulos del timo están rodea-
efectos lesivos del antígeno infectante y, dos por una delgadacápsula de teiido co-
debido a la maduración por afinidad, Ios nectivo que emite numerosos tabiques
anticuerposposeenuna capacidadmucho que se extienden desdela cápsulahacia el
mayor para unirse al antígeno. Todas es- interior del órganoy dividen cada uno de
tas propiedades contribuyen a impedir Ios dos lóbulos en numerosos lobulillos
que ocuffo una enfermedad, es decir, eI (fig. L6-9).Los lobulillos son poliédricos y
individuo se inmuniza contra el patógeno miden 0,5-2 mm de diámetro. Cada lóbu-
en cuestión. lo se divide en una zona periféricamás os-

CAPíTULO 16 SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOSY ÓRGANOS LINFOIDES 421

 Cápsula Fig. 16-10. Di
máticode las c
ticas histológi
damentales dr
los distintostiD
res de la corte
Células dula.
nodriza

Linfocitos
(timocitos)
Corteza
Célula reticular
epitelialcortical
@@

Célulareticular
eoitelialmedular

Céluladendrítica Macrófago
interdigitante

cura y rica en células,la corteza,y lnazo- destaca su característica epitelial por la

na más clara y menos celular, Ia médula. unión de las prolongaciones mediante
Los tabiques sólo Ilegan hasta el límite desmosomas. Por otra parte. a diferencia
corticomedular. En un corte tangencial
cercanoa la superficie, algunos de los lo-
bulillos parecen estar totalmente separa-
dos de los circundantes,dado que toda la Fig. 16-11. Fotomicrografíadel timo, en la que
médula estárodeadapor corteza.Sobrela se observauna parte de la corteza y de la mé-
base de cortes seriados transversalesse dula, respectivamente.Nóteseel núcleogrande
y muy claroen las célulasreiicularesepitelia-
distingue que el tejido medular se conti-
les. Además,obsérvenselos linfocitosmás den-
núa de un lobulillo a otro dentro de cada samenteagrupadosen la corteza,por lo que
lóbulo. ésta aparecemás oscuraque la médula.Corte
La corteza y la médula están entreteji- coloreadocon hematoxilina-eosina. x440.
das por una estroma laxa compuestapor
células rcticulares epiteliales.En las ma- Célulasreticulares
llas del retículo aparecen linfocitos, em- Linfocitos epiteliales Corteza Médula
paquetadoscon mayor densidaden la cor-
Ieza, y macrófagos y cé)ulas dendríticas
interdigitantes (fig. 16-10).
EI aspecto de las células reticulares
epiteliales es muy variable y, mediante
técnicasinmunohistoquímicas,se demos-
tró que se componen de varios subtipos.
En general poseen abundante citoplasma
eosinófilo y un gran núcleo ovalado, muy
claro, con 1-2 nucléolos (fig. 16-10).Las
células presentan gran cantidad de pro-
Iongacionesen forma de estrella, que se
relacionanentre sí. De estemodo se forma
ttn retículo celular, cuyas mallas están
ocupadaspor células libres, como se men-
cionó antes,sobretodo por linfocitos. Por
su aspecto,las células se asemejana las
células reticulares mesenouimáticas de
los ganglioslinfáticos y el-bazo,pero se

422 SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOS Y ÓRGANOS LINFOIDES CAPíTU

 de los ganglioslinfáticos y el bazo, las cé- cial, esto vale para las células epiteliales
Iulas no se relacionan con una red de fi- de la corteza subcapsular externa,donde,
bras reticulares. Las células reticulares debido a su efectosobrela maduración de
epiteliales corticales tienen origen endo- los linfocitos, las células se denominan
dérmico,mientras que las célulasreticula- células nodriza (ing. nurse, cuidar, aten-
res medularesy subcapsula¡estienen ori- der) (fig. 16-10).Estas células poseen lar-
gen ectodérmico. gas prolongacionescon plegamientos de
Las células reticulares epiteliales con- la membranacelular, en los que se pueden
forman una capa continua de células pla- ubicar numerosos linfocitos oor cada cé-
nas en la periferia de la corteza(fig. 16-10) lula nodriza.
y alrededorde los vasossanguíneos.En la Los macrófagos aparecen en cantidad
cara orientada hacia el teiido conectivo, moderada en la corteza, pero son más
esta capa epitelial estárecubiertapor una abundantesen la médula. Se encuentran
capa de sustancia correspondientea una en las mallas del retículo epitelial y a me-
Iámina basal, que separapor completo el nudo se detectala oresenciade restosnu-
parénquima del tejido conectivo de la clearesorovenientásde linfocitos muertos
cápsula, los tabiques y alrededor de los fagocitados. Con el microscopio óptico
vasos. por lo generales difícil distinguir Ios ma-
En la médula aparecenmuchas más cé- crófagosde las célulasreticularesepitelia-
Iulas reticulares epiteliales que en la cor- les en los preparadoscomunes.
Ieza, y además de ingresar en el retículo Las células dendríticas interdigitantes
celular, aquí forman Ios corpúsculos de se encuentran en gran cantidad en el lí-
Hassall, estructurasredondeadasu ovales mite corticomedular y también en la mé-
compuestaspor capasconcéntricasde cé- dula. AI igual que los macrófagosse ubi-
Iulas epiteliales aplanadas,como las catá- can entre las mallas del retículo eoitelial
filas de una cebolla (fig. 16-12).Sólo se y tienen largasprolongaciones.ahifica-
encuentran en el timo, Su tamaño es va- das,en íntimo contacto con Brancantidad
riable, desde20 a más de 100 ¡rm de diá- de linfocitos. Las células dendríticas in-
metro, y por lo general aumenta con la terdigitantes y los macrófagos expresan
edad. Las células centralesse tiñen inten- ambos (como células presentadorasde
samente con eosina y pueden contener antígeno profesionales) moléculas de
gránulos de queratohialina, dado que en CMH clase I y clase II en sus superficies
apariencia están cornificadas en parte y, al igual que las célulasreticularesepi-
(véasecornificaciónen cap. 17). Además teliaies,intervienenen la maduraciónde
pueden degeneraro sufrir calcificación y los linfocitos.
no se le ha oodido atribuir con certeza Los linfocitos del timo son similares en
ninguna función. aspectoa los linfocitos de otros tejidos y
Todas las células reticulares epiteliales órganos(fig. 16-L1).Se localizanentre las
exDresanniveles elevadosde moléculas mallas del retículo epitelial y en la corte-
de-CMH clase I y clase II en su superficie za aparecentan densamenteempaqueta-
y presentan cierto grado de contacto con dos que ocultan casi por completo las
los linfocitos, sobre cuya maduración tie- prolongacionesde las células reticulares
nen influencia fundamental (véase más epiteliales.Por el contrario, los linfocitos
adelante, bajo histofisiología). En espe- son mucho más escasosen la médula.En
la cortezasubcapsularexterna los linfoci-
tos son grandes (alrededor de 15 pm),
Coroúsculos
de Hassall mientras que en el resto de la cortezay en
la médula son todos pequeñoslinfocitos.
Como se verá al estudiar Ia histofisiolo-
gía, estos grandes linfocitos subcapsula-
res reDresentanlos linfoblastos inmadu-
ros más primarios (en el procesode ma-
duración de los linfocitos T), que sufren
mitosis activa.
A medida oue avanza la involución
ap¿rrecen,además de las células tímicas
específicas,cantidadescrecientesde adi-
pocitos, dado que el parénquima es reem-
Fig. 16-12. Fotomicrogra- plazadopor tejido adiposo.
fía de corpúsculos de
Hassall (corpúsculostí- Irrigación e inervación
micos)en la méduladel
timo.Corte coloreadocon Vasos sanguíneos.Las arterias ingresan
hematoxilina-eosina. al timo por el tejido conectivo de la cáp-
x440. sula y los tabiques.De estemodo, las arte-

CAPíTULO to SISTEMA INMUNOLOGICO,Y TEJIDOS Y ORGANOS LINFOIDES 423

riolas llegan hasta el límite corticomedu- ginaciones tubulares a cada lado se ex-
lar sin atravesat el parénquima de la cor- tienden en direccionescaudal y medial y
teza y penetran en los lobulillos a lo largo ráoidamente se transforman en cordones
de este límite y emiten capilares que in- eoiteliales masivos.Los extremosinferio-
gresanen la corteza.En la zona periférica rés se engrosanmientras que la unión con
del parénquima cortical los capilaresfor- la faringe involuciona y desaparece.Poco
man una red anastomosaday reingresan despuésse unen los dos extremos engro-
capilaresa la médula, que se unen y pasan sadosen Ia línea media, pero siemprese
a vénulas de paredesfinas a lo largo del lí- mantienen las característicaspares. Las
mite corticorñedulary dentro de lá médu- células epiteliales emiten señales(de ori-
la. No obstante,algunoscapilaresabando- gen aún desconocido)que atraen células
nan la cortezaa lo largo de su periferia pa- formadas en Ia médula ósea, células ma-
ra continuar como venas en el teiido co- dre de linfocitos T, monocitosy células si-
nectivo interlobular. milares a monocitos, que evolucionan a
La médula recibe numerosasarteriolas macrófagosy células dendríticas interdi-
que conforman una red capilar, que nue- gitantes en el primordio del timo. En la
vamente se vacía en vénulasmedularesde novena semana de vida fetal, Ios linfoci-
finas oaredes.Estas vénulas v las prove- tos y las demáscélulas comienzana inva-
nientésdel límite corticomedúlartránscu- dir el primordio epitelial y lo transforman
rren desde el parénquima del timo hasta en un retículo celular, donde las células
Ios tabiquesde tejido conectivo, donde se epiteliales de Ia cortezason de origen en-
forman venosinterlobula¡es,de las cuales dodérmico,mientras que las células epite-
la mayoría se vacían en una única vena tí- Iiales medulares y subcapsularesson ec-
mica eferente. todérmicas,dado que en forma gradual se
El endotelio de los capilaresestárodea- observala división en lóbulos y la separa-
do por una gruesalámiña basal.Como se ción de la cortezay la médula. Algunas de
describió antes,la cortezasólo es irrigada Ias células epiteliales de la médula co-
por capilares, mientras que la médula mienzan a foimar corpúsculosde Hassall.
también contiene arteriolasy vénulas. Se Las célulasmadre de l,oslinfocitos T se di-
demostró, además,que las macromolécu-
Ias (incluso los antígenos)atraviesancon
gran dificultad la pared de los capilares
del parénquima de Ia corteza. Se piensa Fig.16-13.Fotomicrografía deltimo de una
oue la baseestructuralde estabarrera he- personaadulta,dondese ha producido una
matotímica está compuesra,en su mayor ¡mportante involuciónetaria(compárese
parte, por las zonulae occludentesdemos- al timode un
con la fig.16-9,correspondiente
niñoprepúber, en el queaúnno existensig-
tradasentre las células endotelialesde los Nótesequegranpartedel
nosde involución).
capilares corticales. Las pequeñas canti- parénquima ha sidoreemplazado portejido
dades de sustanciasmacromoleculares adiooso. Cortecoloreadoconhematoxilina-eo-
que atraviesanla capa de endotelio son fa- sina.x20.
gocitadas de inmediato por los macrófa-
gos perivasculares.Se crce que la banera Te.¡ido
adiposo Médula Corteza
hematotímica protege los linfocitos en
proceso de proliferación y de maduración
en ]a corteza contra las acciones de sus-
tancias antigéni cas circ ul antes.
Vías linfáticas. Los vasos linfáticos
transcuüen por los tabiques de tejido co-
nectivo hasta Ia cápsula v drenan, en su
mayor parte,en los ganglióslinfáticosme-
diastínicos anteriores.

Histogénesis

EI timo se origina a fines de la sextase-

mana de vida fetal como primordios pa-
res, uno a cada lado de Ia Iínea media, a
partir (en el ser humano) del revestimien-
to epitelial endodérmico del tercer surco
branquial interno y del revestimientoepi-
telial exodérmico del surco branquial ex-
lerno vecino. También contribuyé el me-
sodermo intermedio, dado que forma la
porción de tejido conectivo. Las dos eva-

424 SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOS Y ÓRGANOS LINFOIDES CAPíTI)

 ferencian en linfocitos T inmaduros (lin- La involución etaria Darece deberse a la
foblastosT) que inician su maduración a acción de hormonas séxuales, dado que
linfocitos T no comprometidos y sufren en exoerimentos con animales se demos-
activa proliferación (véasecon más deta- tró que es posible inhibir la involución
lle en histofisiología). Para el momento por castración de machos jóvenes.
del nacimiento el timo humano estátotal-
mente desarrollado.
Histofisiología

Involución El timo representa una parte funda-

mental del sistema inmune. Es necesario
Como se vio antes,el timo alcanzasu para el desarrollo de los linfocitos T, la
peso máximo en el periodo previo a la basede Ia inmunidad celular, y asimismo
pubertady la producción de linfocitos T contribuye a la respuesta inmunológica
es mucho mayor en este lapso de tiem- humoral.
po. En Ia pubertadcomienzaa disminuir El timo recibe las célulasmadre de los
el peso y la transformación del parén- linfocitos T del saco vitelino, el hÍgado
quima en tejido adiposo (la disminución y, más tarde, de Ia médula ósea,a través
de la cantidad de linfocitos en el timo del torrente sanguíneo.Las células pro-
comienza ya a la edad de un año). Esta genitorasinvaden la corteza,donde en la
involución etaria ocurre con rapidez al porción subcapsular se diferencian en
p r i n c i p i o p e r o d e s p u é sd i s m i n u y el a v e - Iinfocitos T inmaduros o timocitos (la
locidad en la edad adulta. En forma gra- denominación timocitos se utiliza con
dual se reemplazaIa mayor parte del pa- frecuenciaresoectode todos los linfoci-
rénquima,sobretodo los linfocitos corti- tos del timo. pero en sentido estricto só-
c a l e s ,p o r t e j i d o a d i p o s o( f i g . L 6 - 1 3 ) ,e n Io es correctaDaralos linfocitos T inma-
el que se observanzonasdispersasde cé- duros). Los timocitos comienzan enton-
lulas reticulares eoiteliales. Sin embar- ces una maduración independiente de
go, durante toda lá vida persistenrestos antígeno (con Io que se entiende una
de parénquima y tanto las investigacio- maduración indeoendientede las accio-
nes en animales como las exoeriencias n e s d e u n a n t í g e n oe x t r a ñ o ,c o m o o c u r r e
c l í n i c a ss u g i e r e nq u e e l t i m o p e r m a n e c e en la respuestainmunológica). Durante
funcionante con capacidadpara produ- e l p r o c e s od e m a d u r a c i ó n ,l o s t i m o c i t o s
cir nuevos linfocitos T. La extiroación se transforma\ en comprometidoso in-
del timo sólo afectaen grado mÍnimo las munocompetentes,es decir, adquieren
funciones de los linfocitos T y, en apa- la capacidadpara reaccionarespecífica-
riencia, no es necesariala producción de mente con un antígeno determinado, a
grandescantidadesde nuevas células T travésde receptoresde superficiefijado-
una vez que se ha formado un pool de res de antígeno.En este estadio inicial
Iinfocitos T periféricos suficiente, lo de Ia maduración, Ios timocitos son ne-
cual en seres humanos ocurre ya en el gativos dobles, dado que no expresan
nacimiento. CD4 ni CDB. A continuación las células
La importancia del timo para las fun- comienzan a reorganizar los genes de
ciones inmunológicas se demuestra me- TCR (el receptor de la célula T) y gra-
diante la extirpación experimental del ti- dualmente adquieren la capacidadpara
mo en ratonesrecién nacidos(en los cua- expresarTCR en su superficie (en este
les la población periférica de linfocitos T estadiose denominan preTCR,dado que
no se ha cubierto en el nacimiento), lo durante la maduración posterior tienen
cual conduce a una disminución abrupta Iugar reorganizacionesulteriores de los
de Ia cantidad de linfocitos T y a Ia inca- genes de TCR). Además, Ias células ex-
pacidad de reaccionarmediante respuesta presan entoncesCDa y CDB, por lo que
inmunológica celular, por Io que los ani- se dice que son positivos dobles.A con-
males mueren en un estado de deterioro tinuación, las células positivas dobles
crónico caracterizadopor infecciones ge- comienzana sufrir proliferaciónmuy ac-
neralizadas. También falta Ia caoacidad tiva, y tiene lugar luna selección positiva
d e p r o d u c i r a n t i c u e r p o sc o n t r a n u m e r o - por contacto entre el receptor de TCR y
sos antígenos. el CMH de las células reticulares eoite-
En el ser humano existeun defectocon- l i a l e s c o r t i c a l e si,n c l u s o d e l a s c é i u l a s
génito en el desarrollo del timo, denomi- nodriza !lue, como se describió antes,
nado síndrome de DiGeorge,en el que se expresanmoléculas CMH clase I y clase
observa la corresoondiente ausencia de II en sus superficies.Mediante la selec-
linfocitos T circulintes y la incapacidad ción positiva se separanlos timocitos ca-
para generarrespuestasinmunológica ce- paces de reconocerel CMH propio, que
lulares, lo cual causamayor frecuenciade sobreviven, mientras que los timocitos
infecciones(véasefig. 4-36). incaoacesde esereconocimientoson eli-

CAPíTULO to SISTEMA INMUNOLOGICO. Y TEJIDOS Y ORGANOS LINFOIDES 425

minados por apoptosis, como conse- tiva proliferación. En la porción restante
cuenciade una señalrecibida de la célu- de Ia corteza,más profunda, hay predomi-
las reticular epitelial; en consecuencia, nio de pequeños timocitos positivos do-
hay restricción de CMH. También se eli- bles, en procesode atravesarselecciónpo-
minan todos los timocitos en los cuales sitiva. Por último, en la médula se en-
Ia reorganizaciónde los genes TCR no cuentran algunostimocitos positivos sim-
conduio a la formación de un TCR fun- ples que sufren allí selección negativa,
cionante.Los timocitos que sobrevivena ademásde linfocitos T no comprometidos
l a s e l e c c i ó np o s i t i v a s e - d e s a r r o l l a ne n - maduros.
tonces a positivas simples, ya seatimoci- Como se mencionó antes,cada uno de
tos CD4* (es decir, linfocitos Th inmadu- los linfocitos T no comprometidosmadu-
ros) o timocitos CDB* (linfocitos Tc in- ros poseesólo TCR con la misma especi-
maduros).Luego los timocitos positivos ficidad para antígeno en su superficie,
simples migran a Ia médula donde el pero durante el proceso de maduración,
TCR entra en contacto con una molécula con Ia selecciónnegativay positiva, apa-
de CMH en Ia superficie de células den- recen por proliferación cierto número de
dríticas interdigiiantes ubicadas en el lí- clones de linfocitos T, en los cuales los
mite corticomedular o en la médula, o linfocitos de cada clon presentanla mis-
de macrófagos(ambosexpresanmolécu- ma especificidadpara ántígenodel tipo
Ias de CMH clase I y clase II), y sufren de receptor superficial, mientras que los
selecciónnegativa.De este modo se eli- clones son diferentesentre sí, con espe-
minan los timocitos cuyos TCR poseen cificidadesantigénicasdistintas.Los clo-
gran capacidadde unión con autoantíge- nes son específicospara una cantidadco-
nos fijados a CMH propio o a moléculas rrespondientede antígenosdistintos (por
de CMH propio aislados.Se logra así la lo menos 108),dado que hay una varia-
aceptaciónde Io propio en los timocitos ción equivalenteenormeen la conforma-
no eliminados, es decir, Ia tolerancia. ción dé Ia configuraciónde Ia hendidura
Como resultado,sólo se permite que los fijadora de antígeno en TCR. La reorgani-
timocitos poseedoresde TCR específicos zación de los genes para TCR posibilita
para la combinación antígeno extraño Ia formación de 1.0r5receptorescon dis-
más moléculasde CMH propio terminen tinta especificidad,pero Ia cantidad de
el proceso de maduración a linfocito T clones diferentes disminuye debido a los
no comprometidosmaduros (los linfoci- Drocesosde seleccióndurantela madura-
tos Th y Tc, respectivamentel.Durante iión en el timo. Se obtiene una idea
Ios procesosde seleccióntambién tiene aproximada de la importancia de Ia pro-
Iugal la restricción para CMH claseII de liferación en relación con estosprocesos
Ios timocitos CD4*positivos simples,co- a l a n a l i z a rq-en
u e d e I o s c a s i 1 0 8t i m o c i t o s
mo ocurre con los linfocitos Th no com- oue existen el timo de un ratón adul-
prometidos maduros, mientras que los tb joven, alrededorde la terceraparte re-
timocitos CDB. positivos simples ad- presentala producción diaria real, de la
quieren Ia restricción para CMH clase I, cual sólo rn 2ok abandonael timo bajo la
como ocurre con los linfocitos Tc no forma de linfocitos T no comprometidos
comprometidos maduros. Las células maduros.
maduras abandonandespuésla médula Durante los orocesosde selección es
del timo y comienzana recircular por el importantepodér presentarlos timocitos
tejido linfoide y los órganoslinfoides se- a todos los péptidos propios del organis-
cundarios, como se describió antes. De mo para (a través de la selección negati-
los linfocitos T no comprometidoslibe- va) eliminar todos los timocitos capaces
rados. hav casi el doble de linfocitos Th de reconocerlos(unidos a las moléculas
(CD4.) que de linfocitos Tc (CDB*).Con de CMH propias),dado que, de otro mo-
la eliminación de las células por selec- do, si se permitiera a estostimocitos ma-
ción positiva y negativay de las células durar v desouésintervenir en las reaccio-
sin TCR funcionante,casi el 98% de los n e s i n h u n ó l ó g i c a sd e l o r g a n i s m og, e n e -
timocitos formados sufren apoptosis y rarían autoinmunidad y destruirían el te-
son fagocitadospor los macrófagos,que jido propio. Los péptidos propios pre-
como se vio antes a menudo contienen sentadosen el timo son de tipo más uni-
restosnuclearesde linfocitos en el cito- v e r s a l y s e e x p r e s a ne n t o d ó s l o s t i p o s
plasma. Se desconocela forma en que celulares del organismo [es decir, a gran-
las células epitelialesde la cortezay los des rasgos,los péptidos y las proteínas
macrófagosy las células dendríticasson codificadas por los genes de manteni-
capacesde inducir la apoptosisde los ti- miento interno, véase cap. 5, pág. 152),
mocitos. por lo que también se expresan en el ti-
En la cortezasubcapsularaparecencasi mo. Algunos péptidosy proteínasson es-
con exclusividad grandestimocitos nega- pecíficosde determinadosórganoso teli-
tivos dobles (linfoblastos),que sufren ac- dos,por lo que sólo se expresanallí, o re-

426 SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOS Y ÓRGANOS LINFOIDES CAPITU

Fig. 16-14. Fotomicrogra- Folículoslinfáticosen
fía de un ganglio linfáti- la cortezaexlerna
co. Corte coloreadocon medulares
Cordones I Cortezaprofunda Vaso linfáticoeferente Hilio
hematoxilina-eosina. x15.

Seno cortical Seno Seno CáosulaTrabécula

medular subcapsular

cién se expresan en determinados perio- Una vez que Ios linfocitos T no compro-
dos de la vida, por ejemplo, despuésde metidos maduros abandonan el timo, re-
Ia pubertad.Estospéptidos propios pue- circulan como se describió antes Dor la
den aparecer en el torrente sanguíneo y sangre,Ios tejidos y órganoslinfoides se-
así llegar al timo, dado que en aparien- cundariosy Ia linfa. Durante Ia permanen-
cia, por lo menosen Ia vida fetal,no exis- cia en los ganglioslinfáticos y el bazo, Ios
te el freno de una barrera hematotímica y linfocitos T adoptan determinadaslocali-
posiblementetampoco despuésdel naci- zaciones,denominadaszonas timodepen-
miento (mientrasque se piensa que esta dientes, como la corteza profunda de los
barrerahematotímicaproteje los timoci- ganglios )infóticos y las rzoinos periarte-
tos en proceso de maduración contra la rioles del bazo (véasecon mayor detalle
acción de antígenos extraños]. Se cono- en la siguiente sección). También en el
cen algunos ejemplos de antígenos tisu- tracto digestivose encuentranzonastimo-
lares que han permanecido fuera del to- dependientes, las zonas interfoliculares
rrente sanguíneo,por Io que existen lin- de las amígdalas,el apéndicey Ias placas
focitos T con especificidad para estosan- de Peyer. Hasta el presente se consideró
tígenospropios, por ejemplo en el crista- oue si los linfocitos T recirculantesno en-
lino del ojo. Se ha demostradoasí que la cuentran el antígeno correspondiente y,
Iiberaciónde estospéptidos puede llevar en consecuencia,no se activan, tienen
a la formación de autoanticuerDosen de- una vida media relativamente corta y
terminadoscasos. mueren a las 6 semanas(por muerte pro-
Los células reticulares epiteliales pro- gramadapor apoptosis),pero estudios re-
ducen -ho¡monasque, en estudios experi- cientessugierenque es posible que tengan
mentales,demostrarontener importancia una vida media más prolongada, por lo
para la maduración de los timocitos y que menos en algunos casos.
posiblemente también tengan efectos so-
bre los linfocitos T de la periferia. Son
hormonasbien estudiadasde origentími- Ganglios linfáticos
co Ia alfa, timosina, la betantimosina, la
timopoyetina y Ia timolina, pero se des- Los ganglios linfáticos son pequeños
conoce el papel que desempeñacada una órganosaplanados con forma arriñonada
de estashormonas en el proceso de ma- o de haba, que se encuentraninterpuestos
duración. Además, las células producen en el transcursode las vías linfáticas. Va-
citoquinas que intervienen en la madura- rían en tamaño desdeunos pocos milíme-
ción de los timocitos, entre ellas varias tros hasta 2 cm, y a menudo forman gru-
interleuquinas(p.ej.,IL-1, IL-6, IL-7 elL- pos bien definidos que reciben la linfa de
15), que se ha demostrado tienen efecto determinadasregionesdel organismo,por
estimulador sobre el crecimiento de los lo que se denominan ganglios linfáticos
timocitos. regionales.Los ganglios linfáticos son es-

CAPITULO to SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOS Y ÓRGANOS LINFOIDES 427

 Vaso linfático F i g . 1 6 - 1 5 .D i
aferente máticode las r
ticas histológ
damentales d
glio linfático.
Vaso linfático ilustraademás
aferente de pasajede l
Cápsula travésdel gan
Seno subcaosular llo claro).
Seno cortical Trabéculas

Seno medular

Vasolinfático
aferente Vasos
linfáticos
Folículolinfático eferentes
1l
Corteza
profunda

Cordón
medular

Vaso linfático
aferente
Vasolinfático
aferente

pecialmente abundantesen el cuello, Ias netran los vasos sanguíneos al órgano

oil"r y las ingles, ademásde a lo largo de(fig. 16-15).Desde la superficie interna
los grandesvasos del mediastino y el ab- de la cáosula se extienden cantidadesva-
oomen. riables de trabéculas ramificadas de teji-
-Los ganglios linfáticos son órganoslin- do conectivo denso hacia el interior del
foides secundarios,todos ellos controla- teiido linfoide.
dos y supervisadospor los linfocitos re- En cortes teñidos con hematoxilina-
circulantes, y son el sitio en el cual Ioseosina (H-EJ,observadoscon escasoau-
linfocitos encuentran antígenos extraños mento, se distingue una zona central, la
y pueden ser activadoscomo paso inicial médula, que se continúa con el tejido co-
de Ia respuestainmunológica. nectivo del hilio y es algo más clara y eo-
sinófila que la corteza circundante (fig.
1,6-1,4).La diferencia se debe, sobre todo,
Característicashistológicas a que la médula contiene mayor cantidad
de los ganglios linfáticos de senos linfáticos (véasemás adelante),
mientras que en la corteza predominan
Un gangliolinfático está rodeadode los linfocitos basófilos densamenteagru-
una cápsula de tejido conectivo de colá- pados. En la corteza externa, más perifé-
geno denso que en su superficie externa rica, los linfocitos forman, además,folí-
se continúa con el tejido conectivo cir- culos (nódulos-l,separadospor tejido lin-
cundante (fig. 16-1a).En uno de los bor- foide interfolicular difuso, mientras que
des se distingue una hendidura, el hilio, Ia corteza profunda (o paracorteza) se
donde la cápsula es más gruesa.Numero- compone de tejido linfoide difuso.
sas vías linfáticas aferentesatraviesanla La estroma de un ganglio linfático se
cápsula en distintos sitios de la superfi- compone de un retículo delicado de fibras
cie convexa, mientras que escasasvías y células reticulares, cuyas mallas están
linfáticaseferentesabanáonanel ganglio ocupadaspor células libres. En los prepa-
Iinfático por el hilio, donde además pe- rados comunes teñidos con H-E sólo se

428 SISTEMA INMUNOLÓGICO,YTEJIDOSY ÓRGANOS LINFOIDES CAPíTU

Fig. 16-16. Fotomicrogra- Fibrasreticulares Centrogerminativo Cordónmedular Senos medulares
fía de la corteza de un
ganglio linfático,donde
se demuestrala red de f¡-
bras reticulares median-
te la técnicade impreg-
nación argéntica. Nótese
la carenciade fibrasen
los centrosgerminativos.
Tinciónde Bielschowsky.
x165. i

:t
,s'

distinguen los grandes núcleos claros ova- de una secciónde

Fig. 16-18. Fotomicrografía
Ies de las células reticulares del retículo, la médula de un ganglio linfático.Corteteñi-
do con hematoxilina-eosinax440.
dado que el citoplasma y las fibras apenas
se adivinan como trazos eosinófilos claros
(véase fig 16-18). Por el contrario, me-
diante impregnación argéntlca se destaca
el retículo con nltldez (fig. 16-16), con as- bién hay macrófagos y células dendríticas
pecto de gruesas mallas o ausente por interdigitantes y foliculares. Los macrófa-
completo en los centros germinativos gos se encuentran en la médula y la corte-
(véasemás adelante). za. mientras que las células dendríticas
Las célu\as libres en las mallas del retí- interdigitantes predominan en la corteza
culo son, sobre todo, linfocitos de distin- profunda. Los macrófagos y las células
tos tipos (véase más adelante), pero tam- dendríticas interdigitantes expresan mo-
léculas de CMH clase II en sus superficies,
dado que son células presentadoras de an-
tígeno profesionales (véase también cap.
Cápsula B, pág. 21.2). Se cree que las células den-
dríticas interdigitantes son células de
Casquete Langerhans (de la epidermis cutánea) o
células dendríticas intersticiales (prove-
nientes del tejido conectivo de varios ór-
ganos, p. ej., el tracto gastrointestinal) que
Zona clara después de haber captado el antígeno lle-
garon a los ganglios linfáticos regionales
oor las vías linfáticas aferentes. Las célu-
las dendríticas foliculares sólo se en-
Centro germinativo cuentran en los folículos de la corteza y se
caracterizan por no ser células presenta-
doras de antígeno, dado que no expresan
moléculas de CMH clase II en sus superfi-
Zona oscura cies. Sin embargo, están especializadas

Fig. 16-17. Fotomicrografíade un folículo lin-

fático de la corteza externa de un ganglio
Corleza profunda linfático. Corte coloreadocon hematoxilina-eo-
s i n a .x 1 3 5 .

CAPITULO IO SISTEMA INMUNOLOGICO,Y TEJIDOS Y ORGANOS LINFOIDES 429

para fijar complejos de antígeno-anticuer-
po sobre sus superficiesdurante períodos
prolongados,meses e incluso años, dado
que expresangran cantidad de receptores
Fc en sus superficies.
AI igual que en el timo, en los prepara-
dos teñidos con H-E suele ser difícil dis-
tinguir entre las células del retículo (que
en los ganglioslinfáticos son mesenqui-
máticas),las células dendríticasy los ma-
crófagos,dado que por lo general sólo se
distinguen los núcleos uniformes, mien-
tras que el citoplasmaestácasi oculto por
las masasde linfocitos. Todoslos tioos ce-
lulares,incluso Ios distintoslinfocitos,se Trabécula
pueden identificar sobre la base de de- r- i

mostracionesinmunohistoouímicasde las
distintas moléculas especificasexpresa-
das sobrela suoerficie de la membranace-
lular. Seno cortical
Como se mencionó en la introducción,
los folículos linfáticos (nódulos linfáticos)
son agrupacionesesféricasde tejido linfoi-
de. PuedenDresentarcaracterísticasde fo- Fig.16-19.Fotomicrografía de unasección de
lÍculos primarios, compuesros por una la porciónsuperficialde la cortezade un
masa uniforme de pequeños linfocitos gangliolinfático.
Corteteñidoconhematox¡li-
densamenteempaquetados(fig. 16-14), na-eosina x275
ubicados en estrecharelación con un reti-
culado de prolongacionesde las células
dendríticas foliculares. En este caso, son culo primario, es decir, linfocitos B no
todos linfocitos B, sobre todo linfocitos B comprometidos v linfocitos B memoria
no comprometidos,pero también hay lin- despiazadospor-la expansión del centro
focitos B memoria. Ante la estimulación germinativo.
antigénicacreceel folículo en tamañoy se Así, los folículos linfoides primarios y
transformaen folículo secundario,con un secundarios conforman Ia zona depen-
centro claro redondo u oval, el centro ger- diente de la médula del ganglio linfático,
minativo, rodeado por tejido linfoide más dado oue son asientode los linfocitos B
oscuro que forma una condensaciónespe- (comose mencionó,hay escasos linfocitos
cial o calota alrededorde uno de los polos T, mientras que se observanpocos linfoci-
del centro germinativo (fig. 16-17).En los tos B en la cortezaprofunda, véasecon
centros germinativos totalmente desarro- mayor detalle bajo histofisiología). AsÍ,
lladoq-este polo se distingue como una hay total ausencia de folículos primarios
zona clara que, en el "ecuador" del centro y secundariosen la cortezade los ganglios
germinativo muestra una transición gra- linfáticos de niños que padecen defectos
dual hacia :unazona oscuÍa, orientada en de linfocitos B. La formación de centros
dirección opuestaa la calota. La zona os- germinativos con transformación de folí-
cura está cübierta por grandes linfocitos culos primarios en secundariossó1otiene
densamenteempaquetados,que se ha de- lugar después de la estimulación antigé-
mostrado son linfoblastos B activados,en nica (ya sea ante la primera aparición del
proceso de proliferación activa, ahora de- antígenoo después,ante una respuestain-
nominados centroblastos (véasecon ma- munológica secundaria),por lo que no se
yor detalle bajo histofisiología). La zona observan en el período inmediato poste-
clara contiene,sobretodo, células dendrí- rior al nacimiento. El resto de la corteza,
ticas foliculares, mientras que hay menos es decir, Lacortezaprofunda representaIa
linfocitos pequeños,denominadoscentro- zona dependiente del timo, sitio de loca-
citos. Estascélulas son casi con exclusivi- lización de los linfocitos T en el ganglio
dad linfocitos B, aunque se demuestran linfático.
algunos linfocitos Th. También hay plas- En la médula, el tejido linfoide presen-
mablastosy macrófagos,cuyo citoplasma ta condensacionescon forma de cordones.
suele contenerrestosnuclearesde linfoci- los cordonesmedulares, separadosde los
tos fagocitados.La condensaciónperiféri- senos linfáticos medulares (figs. 16-L5 y
ca de pequeños linfocitos que rodea el 16-18).Los cordonesmedularesestánra-
centro germinativo, incluso la calota, se mificados y contienen pequeños linfoci-
compone de la población original de pe- tos, céIulas plasmáticasmaduras e inma-
queños linfocitos no estimuladosdel folí- duras y gran cantidad de macrófagos.

430 SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOS Y ÓRGANOS LINFOIDES CAPITU

Fig. 16-20. lmagenobte- vías linfáticas eferentes,que abandonan el
nida con microscopio
ganglio linfático al atravesarel tejido co-
electrón¡code barridode
la luz del seno subcap- nectivo del hilio.
sular de un ganglio lin- La pared sinusalestárecubierta por cé-
fático. Se distinguencon Iulas aplanadas,cuya identidad se discu-
claridadlas prolongacio- te, pero que en la actualidad por lo gene-
nes de las célulasreticu- ral se consideran como una forma de cé-
larescruzandola luz sinu- lulas endoteliales, a veces denominadas
sal. x840. (SegúnFujita, células simil endoteliales. No existen
Miyoshiy Murakami.) complejos de contacto entre las células,y
Ias prolongaciones de los macrófagos,
concentradosen gran cantidad alrededor
de los senos,pasan a Ia luz, que también
presenta entrecruzamientos de numero-
sas prolongacionesde las células reticu-
Célulasreticulares lares que forman una vaina alrededor de
las fibias reticulares(figs.16-18y 16-19).
La luz irregular de los senosse destacaen
forma característicamediante la micros-
Senoslinfáticos copia electrónicade barrido (fig. 16-20).
No hay lámina basal, pero la pared sinu-
Las vías linfáticas perforan la cáosulav sal adquiere rigidez por la presencia de
se abren en un gran seno subcápsulai una condensación del retículo, que se
(figs.16-15y 16-19),espacioaplanadoen- continúa con el retículo del parénquima
tre la cápsula y la corteza.Las valvas de linfoide circundante. Además, las fibras
Ios vasos aferentesse abren hacia el seno reticulares se continúan directamente
subcapsular,mientras que Ias valvas de con el esqueletode colágenode la cápsu-
las vías linfáticas eferentes,que abando- la y las trabéculas,por lo que se mantie-
nan el ganglio a través del hilio, se abren ne el retÍculo.
en dirección opuesta.En consecuencia,el La pared sinusol es atravesada sin in-
flujo linfático a travésdel ganglio siempre convenientespor los componentes de )a
tiene Ia misma dirección. linfa, y Las células migrantes Ia cruzan
Desde el seno subcapsulartranscurren constantementeen su camino a través de
senoscorticales hacia el interior del gan- la linfa y el parénquima sinusales.
glio, por pasajeentre los folículos linfáti-
cos a lo largo de las trabéculas.En la mé- Irrigación sanguínea
dula se continúan en los senos medula-
res, que separanlos cordonesmedula¡es. Las arteriasingresanpor el hilio y emi-
Los senos medulares son más grandes, ten ramificaciones arteriolaresque trans-
más irregularesy más numerososque los curren por las trabéculas.Pronto las aban-
certicales,Io que confiere a la médula el donan y pasan a los cordonesmedulares,
aspectoeosinófilo más claro. En el hilio, que son irrigados por capilares. Algunas
los senos medulares se continúan en las de las arteriolascontinúan por los cordo-
nes hasta la corteza, dondé forman una
red capilar, y luego corren vénulas posca-
pilares de regreso a través de la corteza
profunda hasta los cordones medulares,
donde se unen p¿rraformar vénulas algo
más grandes,que acompañana las ramifi-
cacionesarteriolareshacia el exterior del
ganglio linfático.
Las vénulas poscapilares de Ia corteza
profunda poseen tn endotelio cúbico a
cilíndrico (fig. L6-21, véase también fig.
16-4),por lo que son vénulas de endotelio
alto (HEV).Como se mencionó en la intro-
ducción de este capítulo, los pequeños
Fig. 16-21. Fotomicrogra-
fía de una vénula posca-
linfocitos recirculantes pasan de Ia sangre
pilar (vénula de endote- al paÉnquima del ganglio linfótico a tra-
lio alto, HEV) de la corte- vés de Ia pared de estas vénulas poscapi-
za profundade un ganglio Iares de endotelio o1¿o.Son linfocitos T y
linfático.Nóteseel endo- B (no comprometidos,pero posiblemente
telio cúbico.Corte colo- también algunos linfocitos memoria); Ios
readocon hematoxilina- linfocitos T permanecenen la cortezapro-
eosina.x660. funda, mientras que los linfocitos B mi-

CAPíTULO t6 SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOSY ÓRGANOS LINFOIDES 491

gran a los folículos primarios de la corte- especialde la médula. Estascélulas fago-
za externa.Durante su permanenciaen el citan con gran efectividad las bacteriasde
ganglio linfático Ios linfocitos se fiian Ia linfa e incrementan en muy alto grado
(mediantemoléculas de adhesióncelular) Ia capacidadde los ganglioslinfáticos pa-
a las células presentadorasde antígeno ra impedir Ia diseminación de la infec-
que encuentran en su camino, dado que ción al torrente sanguíneo.Si la infección
buscanen ellos el antígenoextrañoque el no se combatecon rapidez, aumentanota-
linfocito es capaz de reconocery así acti- blemente Ia cantidad de macrófagosen el
varse. Los linfocitos B buscan los antíge- ganglio linfático.
nos unidos a Ia superficie de las células Los ganglios linfáticos sólo retienen
dendríticasfoliculares,porque los linfoci- parte de las células cancetosastransporta-
tos B no requieren de Ia presentacióndel das por Ia linfa. Si estascélulas pasan al
antígenopara reaccionarcon é1.Si el lin- sistemalinfático pueden difundir al orga-
focito encuentra su antígeno específico nismo por el torrente sanguíneo,proceso
permaneceen el ganglio linfático, puesto denominado metástasis (gr. metastasis,
que se inicia una respuestainmunológica mudanza).
(véasecon mayor detalle bajo histofisiolo- La acción filtrante de los ganglios linfó-
gía). Por el contrario, si los linfocitos no ticos en enfermedades infecciosas y ma'
encuentransu antígenoespecífico(lo que lignas a menudo causa aumento de su ta-
ocurre para Ia gran mayoría de los linfoci- maño e incluso de sensibilidod.En conse-
tos recirculantes,dado que como se men- cuencia, Ia búsqueda de ganglios linfáti-
cionó antes,sólo uno de alrededor de 108 cos aumentadosde tamaño y dolorososes
de los Iinfocitos es específicopara un an- un importante eslabón en el diagnóstico
tígeno determinado),tanto los linfocitos T clínico y, especialmenteen las enfermeda-
como los B abandonanel ganglio linfático des malignas, tiene gran valor al evaluar
por las vías linfáticas eferentesdespués el pronóstico (gr.prognosis).
de un períodode unas 12 horas.Se desco-
noce ei mecanismopor el cual los linfoci- Funcionesinmunológicas
tos se localizan en las dos zonas mencio-
nadas, pero es posible que tengan impor- Si Ia linfa que ingresapor las vías linfá-
tancia los distintos tipos de células den- ticas aferentesal ganglio linfático contie-
drÍticas. También puede desempeñarun ne un antígenoextraño (ya sealibre o uni-
papel Ia diferencia de los tipos de molécu- do a células presentadorasde antígeno)
Ias de adhesión sobre la superficie de los que aparecepor primera vez en el organis-
linfocitos T y B. mo, se produce una respuestainmunoló-
gica primaria en el ganglio linfático. El
antígeno es retenido en el ganglio al ser
Histofisiología captado y presentadopor células dendrí-
ticas interdigitantes y macrófagos,y por
I fijación a la superficie de las células den-
Filtración y fagocitosis
dríticas foliculares; debido al encuentro
Los ganglios linfáticos ejercen una ac- con los linfocitos no comprometidos re-
ción filtrante sobrela linfa que los atravie- circulantes con receptoresespecíficospa-
sa. La linfa fluye a escasavelocidad a tra- ra el antÍgeno, los linfocitos no compro-
vés de los senosy los filamentos reticula- metidos se activan y se inicia la respuesta
res oue los cruzan actúan como filtro me- inmunológica. Esta respuestasiempre se
cániio, que detieneo disminuye la veloci- inicia con Ia activación de linfocitos Th
dad de paso de microorganismosinfeccio- no comprometidos de la corteza profunda
sos y otras células. De este modo, éstos (la zona dependientedel timo), que unas
son presa fácil para la fagocitosispor los 48 horas despuésde Ia activación aumen-
macrófagos. Mediante la filtración, los tan de tamañby se desarrollana linfoblas-
ganglioslinfáticos pueden retenermás del tos que sufren varias divisiones (véanse
90% de los antígenosque ingresanpor las Ios detalles de la activación en secciones
vías linfáticas aferentes. La linfa suele anterioresde estecap.,pág.413).Así, des-
atravesarpor lo menos dos ganglioslinfá- pués de cinco días se observagran canti-
ticos en su camino desdelos tejidos hacia dad de linfoblastos en Ia corteza profun-
la sangre.De este modo, en condiciones da. oue entoncesse diferencian a linfoci-
normales,los ganglioslinfáticos eliminan tos th efectoresy memoria, por lo que
bacterias y partículas de tamaño equiva- también se encuentragran cantidad de pe-
lente que se encuentranen la linfa circu- queños linfocitos en la corteza profunda.
lante. En consecuencia,ante una infec- Si el antígeno extraño es intracelular, lo
ción aguda se produce una rápida dilata- cual ocurre con frecuencia, por ejemplo
ción de los senosde los ganglioslinfáticos con virus, también se infectan las células
de drenaje, con ingreso de granulocitos dendríticas, que presentan el virus rela-
neutrófilos desdelos vasossanquíneos,en cionado con moléculas de CMH clase I y

432 SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOS Y ÓRGANOS LINFOIDES CAPITL

 asÍ inician la activación de los linfocitos da, una pequeña cantidad de los linfoci-
Tc. Con la ayuda de los linfocitos Th (de tos B y Th activadosabandona los peque-
tipo THr), se activan por completo los lin- ños focos primafios y migra a los folículos
focitos Tc y se tranforman en linfoblastos primarios de la corteza externa. Tras la
proliferantes.Las células formadas se di- activación total de los linfocitos B, con
lerencian en linfocitos citotóxicos efecto- formación de un conjugadocon los linfo-
res (CTL) y linfocitos Tc memoria, que re- citos Th, los linfocitos B se transforman
presentanparte de la cantidad incremen- en linfoblastos. que comienzan a sufrir
tada de pequeñoslinfocitos en Ia corteza muy activa proliferación en Ia porción
profunda. Las células efectorasformadas central del folículo orimario. Estos linfo-
ábandonanen gran número el ganglio lin- blastostambién se dénominan centroblas-
fático y, dado que Ia diferenciaciónmodi- tos, y su proliferación catsa proliferación
fica la expresión de las moléculas de ad- de un centro germinativo en el folículo,
hesión, las células se ubican en las zonas que así se transforma en un folículo se-
inflamadas (véaserecirculación en Ia in- cundario. En esteproceso,los linfocitos T
troducción de este capítulo) donde co- originales, no activados (no específicos
mienzan a combatir el antíseno. para el antígenoen cuestión),son empuja-
Al mismo tiempo que oJrrr.eeslaparte dos hacia la periferia del folículo, donde
celular de la respuestainmunológica en el conformanla condensaciónperiférica que
ganglio linfático, casi siempre también incluye a la calota. Los centroblastosen
tiene lugar rápidamente despuésde la ac- proceso de proliferación se desplazanen
tivación de los linfocitos Th tna activa- forma gradual hacia una mitad del centro
ción de los linfocitos B no comprometi- germinativo, donde generanIa zona oscu-
dos, con el consiguienteinicio de una res- ra, mientras que gran número de peque-
puestainmunológica humoral. La primera ños linfocitos originados como sucesores
fase de esta respuestatambién comienza de las células en procesode proliferación,
en Ia cortezaprofunda, dado que linfoci- y denominadoscentrocitos, migran hacia
tos B no comprometidosallí ubicados, la mitad contraria del centro germinativo,
con receptoresespecíficospara el antíge- donde. iunto con numerosascélulas den-
no en cuestiónreaccionancon él (cabere- dríticas foliculares allí presentes,forman
cordar que los linfocitos B pueden reco- la zona clara.
nocer el antígenosolo, sin su presenta- Durante Ia proliferación, los centroblas-
ción unida a una moléculade CMH). Los tos sufren hioermutación somática con
linfocitos B no comorometidosson reclu- maduración por afinidad (véasep. 420),
tados por migracióñ desde los folÍculos por lo que los centrocitos generadosad-
primarios en lh corteza hacia la corteza quieren diferente afinidad por el antígeno
profundao por'pasajea travésde la pared ingresante (si bien todos son específicos
de las vénulas poscapilaresde endotelio para eseantígeno,también tienen distinta
alto. Después de unirse al antígeno, los capacidad de unión). A continuación, en
linfocitos B no comprometidos lo captan la zona clara tiene lugar una selección,da-
por endocitosismediada por receptory Io do que los centrocitosreaccionancon el
presentana los linfocitos Th activados(de antígenounido a la superficie de las célu-
tipo Thr) o a linfocitos Th no comprome- las dendríticas,y todos los centrocitossin
tidos que asÍ se activan por presentación capacidadde unirse al antígenoo con ba-
del antígeno.En ambos casos,el conjuga- ja afinidad por él son descartadosy sufren
do de linfocitos T y B con contacto fÍsico muerte por apoptosis,p¿rradespuésser fa-
entre sí conduce a Ia activación del linfo- gocitados por los macrófagos.Sólo una
cito B como consecuenciade la función au- cantidad menor de Ios centrocitoscon ele-
xiliar del linfocito Th, por lo que el linfoci- vada afinidad por el antígeno son selec-
to B se diferencia a linfoblasto v sufre pro- cionadospara proseguirla diferenciación,
liferación durante los siguientés+-5 d-Ías. con formación de linfocitos B memoria y
De este modo se generanpequeñosfocos plasmablastos.Algunos linfocitos B me-
en la cortezaprofunda, y las células plas- moria permanecenen el folículo y pasana
máticas oue allí se forman secretananti- formar parte de la condensaciónperiféri-
cuerpos (igM e IgG) que llegan al torrente ca que incluye la calota, pero el resto
sanguíneocon la linfa eferente.Durante la abandonael ganglio linfático por las vías
respuesta inmunológica primaria la ma- linfáticas eferentesy recirculan. Los plas-
yor parte del anticuerpo formado por las mablastosmigran hacia la médula, donde
células plasmáticasproviene de estos fo- se diferencian en células olasmáticasv- se
cos. Gradualmente tiene lugar la migra- ubican en los cordonesm-edulares.
ción de las células plasmáticas hacia la Una vez seleccionadoslos centrocitos
médula, donde se ubican en los cordones con elevada afinidad D¿rrasu diferencia-
medulares. ción, pueden sufrir variación de clase,por
Pocos días despuésde la formación de lo que la cadenapesadavarÍa de un isotipo
los pequeñosfocós en la corteza profun- a otro, mientras que la porción variable

CAPíTULO 16 SISTEMA INMUNOLOGICO,Y TEJIDOS Y ORGANOS LINFOIDES 433

permanecesin modificaciones,es decir,no mós intensos.Como se vio antes, esto se
ie modifica la especificidadpor el antígeno debe a que existe un gran clon de linfoci-
fvéasepág. 418). Por ejemplo, de estemo- tos T y B memoria específicospara el antí-
do una molécula de IgM se puede hansfor- geno en cuestión y a que es más fácil acti-
mar en una molécula de IgG con la misma var los linfocitos memoria.No obstante,es
especificidad.La variación de clasedepen- muy importante que ya existan anticuer-
de del medio en que tiene lugar la prolife- pos circulantes con elevada afinidad por
ración, y así las células plasmáticas origi- el antígeno,por Io que grandescantidades
nadas en los gangliosintestinalescasi to- de complejo antígeno-anticuerpollegan
das producirán IgA, mientras que las célu- hastalos ganglioslinfáticos regionalescon
las plasmáticasgeneradas,por ejemplo,en la linfa aferente.AIIí se unen con la super-
el bazo,casi exclusivamenteproducenIgG. ficie de las prolongacionesde las células
Es típico que los centros germinativos dendríticas foliculares donde son reteni-
comiencen a aparecer alrededor de una dos durante períodos prolongados,hasta
semanadespuéi de la exposición al antí- años.En consecuencia,tiene lugar una ac-
geno,y experimentoshan demostradoque tivación notable de los linfocitos B, por lo
todos los linfocitos B de cada centro ger- que las célulasdendríticasfoliculares,cu-
minativo se originan a partir de una úni- yas prolongaciones presentan engrosa-
ca célula o de unos pocos linfocitos B ac- mientos como cadenasde perlas, liberan
tivados, y todos son específicos para el las "oerlas" como estructuras limitadas
mismo antígeno. por membrana densamentecubiertas por
Una vez interrumpido el estímulo anti- complejos de antígeno-anticuerpoen la
génico,por ejemplo por eliminación de la superficie.Estasestructuras,denominadas
infección, involucionan los centrosgermi- icCosomasson captadaspor los linfocitos
nativos y los linfocitos B parecen sufrir B por endocitosismediada por receptores
muerte celular programada. despuésde Ia unión del antígeno,ubicado
Durante la respuesta inmunológica se sobre la superficie del iccosoma, con los
observaun notable incremento de la cor- receptoresáe superficie del linfocito B.
teza profunda, al mismo tiempo que se Además, es característicode Ia respuesta
forman los centros germinativos, por lo inmunológica secundaria (y una posible
que aumentan de tamaño los folículos y, terciaria, y las posteriores)que Ia mayor
en consecuencia,todo el ganglio linfático. parte de la gran cantidad de plasmablastos
El grado de modificación de las cortezas que ahora se forman abandonenel ganglio
profunda y externa depqnde del tipo de linfático y se ubiquen en la médula ósea,
estimulación antigénica ) Ia reacción es donde se diferencian en células plasmáti-
más notable en la cortezaprofunda en una cas secretorasde anticuerpo. Así se de-
respuestainmunológica a predominio ce- mostró que hasta el 90% de las moléculas
Iular (donde dominan los linfocitos T en de anticuerpo producidas por inmuniza-
procesode proliferación),por ejemplode- ciones repetidas provienen de estascélu-
bido a un trasplante de piel genéticamen- Ias plasmáticasen Ia médula ósea.
te incompatible.
EI aumentode tamaño del ganglio linfá-
tico también se debea que .loestimulación Bazo
antigénicaincrementa la intensidad de la
recirculación, por Io que es mayor Ia can- El bazo (lat. lien; gr. splen) es un órgo-
tidad de linfocitos que atraviesanel gan- no linfoide secundario localizado en Ia
glio linfático desde el torrente sanguíneo, parte superior del abdomen,por debajode
con mayor probabilidad de que lo encuen- la cúpula diafragmáticaizquierda.El peso
tren los linfocitos no comprometidos es- es muy variable, en un adulto es de 150 a
pecÍficos para el antígeno.AsÍ, durante Ia 200 g, con un tamaño de alrededor de 4 x
respuesta inmunológica, en Ia linfa efe- B x 12 cm.
rente se detectan anticuerpos secretados Al igual que los ganglios linfáticos, el
por las células plasmáticalgeneradasen bazo tiene característicasde filtro comple-
el ganglio linfático y también se observa io, pero esfá interpuesto en el tonente
gran cantidad de linfocitos, como conse- sanguíneo.El bazo elimina de la sangre
cuencia de la mayor circulación y de la Ias células sanguíneasdañadasy las partí-
formación de nuevos linfocitos por Ios culas extrañas,y es asientode las reaccio-
procesos proliferativos durante la res- nes inmunológicas frente a antígenos
puesta inmunológica. transportadospor la sangre.Estos antíge-
Ante una respuesta inmunológica se- nos son captadospor células presentado-
cundaria por un nuevo ingresoal organis- ras de antígenoy se fijan a la superficie de
mo del mismo antígeno extraño que de- células dendríticas foliculares, por lo que
sencadenóla reacción inmunológica pri- son retenidas, del mismo modo que los
maria. se observanlos mismos procesos antígenosque ingresancon la linfa son re-
antes decritos,pero mucho mós rópidos y tenidos en los ganglioslinfáticos.

434 SISTEMA INMUNOLOGICO, Y TEJIDOS Y ORGANOS LINFOIDES CAPíTL

Fig. 16-22. Fotomicrogra-
fía de una seccióndel ba-
zo. Corte coloreado con Cápsula
hematoxilina-eosina.x30.
Trabécula

Pulpa blanca

Arteriacentral

Pulparoja

Sinusoides
esplénicos

Cordondes
esplénicos

Características histológicas del bazo está muy engrosada.A través del hilio pe-
netran al órgano vasos senguÍneos, vías
EI bazo está rodeado por una cápsula linfáticas y neruios.
de tejido conectivo denso de colágeno El parénquima se denomina pulpa del
(fi9. 1,6-22)en la que además se disti-ngue bazo (Iat. pulpa, denomi¡a la porción gra-
escasamusculatura lisa. Desdela cápsula sa o carnosadel organismo,pero en anato-
se extienden numerosas trabéculas de te- mía se aplica al parénquima blando). Me-
jido conectivo denso hacia el interior del diante un corte hansversal de unbazo fres-
parénquima, aI que confieren rigidez y co se distingue la mayor parte de Ia pulpa
que así se divide en gr¿Incantidad de sec- como una masa blanda, de color rojo oscu-
ciones comunicadas entre sí. En la por- ro, la pulpa roja, por su histologÍa com-
ción de lá superficie medial orientada ha- puesta por gr¿Ir:Idesvasos sanguíneosirre-
cia el estómago se encuentra una hendi- gulares de paredesdelgadas,los sinusoides
dura alargada, eI hilio, donde la cápsula esplénicos, separadospor placas o cordo-

CAPíTULO 16 SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOSY ÓRGANOS LINFOIDES 435

 Capilaresa la Arteria Fig. f 6-23.
pulpa blanca penicilada mático de l¿
sanguínea
Arteria central (SegúnHan
con folículo Sinusoide

Capilararterialque se
vacía en la pulpa roja
(circulación"abierta")

Capilararterialque se
vacía en un sinusoide
Zona marginal (circulación"cerrada")

Vena trabecular
Arteriacentralcon
vaina periarterial

Venatrabecular
Arter¡atrabecular

nes tisulares, los cordones esplénicos. El Pulpa blanca

color rojo se debe a la gran cantidad de eri-
trocitos que hay en los sinusoides y en los La pulpa blanca estácompuestapor te-
cordones esplénicos.Dispersasen Ia pulpa jido linfoide que, bajo la forma de vainas
se observan pequeñas zonas ovales o re- linfoides periarteriales (VLP) rodean los
dondeadasde color gris blanquecino de al- vasosa¡terialesdesde que abandonanlas
rededor de 1 mm de di¡imet¡o, la pulpa trabéculasy casi hastala formación de los
blanca (tarnbién denominada corpúsculos capilares (figs. 76-22y 1,6-23).Las vainas
esplénicosde Malpighi), compuestapor te- son cilíndricas y la denominación arteria
jido linfoide difuso y folicular. central se debe a la ubicación casi central
de estevaso en las vainas cilÍndricas. Las
Circulación del bazo

El bazo recibe sangre arterial por la ar- Fig.1&24. Fotomicrografía

de unaarteria
teria esplénica que peneha por el hilio, y centralde la pulpablancadel bazo.Corteco-
que poco antes se divide en varias remas loreadoconhematoxil¡na-eosina. x110.
esplénicas que penetran en las trabéculas
como arterias trabeculares (fig. 1,6-23).
Estas arterias continúan en Ia pulpa blan-
ca, donde se denominan arterias centra-
les, y cuyas ramificaciones casi todas ter-
minan en la zona marginal entre las pul-
Arleriace
pas roja y blanca. El tronco principal con-
tinúa hasta la pulpa blanca, donde la san-
gre pasa a los sinusoides esplénicos, que
se vacían en las venas de la pulpa, que
pasan a las trabéculas como venas trabe-
culares. Estas forman la vena esplénica Folículo
li
en el hilio, que abaadonael bazo. (corpúsc
En el hombre sólo se encuentran vías de Malpi
linfáücas en la cápsula y en las trabécu-
las. Dado que el bazo está interpuesto en
el torrente sanguíneo, sólo posee vías lin-
fdticas eferentes,al igual que todos los de-
más órganos, salvo los ganglios linfáticos.

436 SISTEMAINMUNOLÓGICO.YTEJIDOSY ÓRGANOS LINFOIDES CAPíT

Fig. 16-25. Fotomicrogra- y la mayor parte de los linfocitos pertene-
fía de una arteria penici- cen al oool recirculante de linfocitos T.
lada de la pulpa roja del
Las vainas periarteriales representan así
bazo.Corte coloreadocon
hematoxilina-eosina. la zona dependiente del timo en el bazo.
x440. En su mayór parte, Ias células son linfoci-
tos Th. v el resto son linfocitos Tc. A lo
largo de-las vainas linfoides a menudo se
observan ensanchamientos como folícu-
los linfáticos. ya sean primarios o secun-
darios (frecuentes) que contienen centros
germinativos. Desde el punto de vista ma-
croscóoico. los folículos linfáticos se ob-
servan como las zonas gris blanquecinas
redondeadas de pulpa blanca. A menudo,
los folículos desplazan -posición a las arterias cen-
trales hacia una excéntrica en la
vaina periarterial. Los folículos primario
y secundario contienen en su mayor parte
linfocitos B y tienen la misma estructura y
composición celular que los ganglios lin-
fáticos ya descritos (así también contie-
nen células dendríticas foliculares). Re-
presentan, en consecuencia, la zona de-
iendiente de Ia médula ósea en el bazo.
Cordónesplénico Arteria Sinusoide For sn parte más externa, la puipa blanca
penicilada limita contra Ia pulpa roja a través de una
zona de transición, la zona marginal,
donde las células están menos empaque-
vainaslinfoides correspondena la adven- tadas. La zona marsinal es rica en linfoci-
ticia de otrosvasosarteriales.Al igual que tos B v también se éncuentran abundantes
en Los gangiios linfáticos, el retículo se células dendríticas interdigitantes.
comDonede células r, fibras reticulares. En realidad, la arteria central es una ar-
Las iélulas libres son en su mayor parte teriola con un pared con 1-2 capas de cé-
pequeñoslinfocitos,pero tambiénhay nu- lulas muscuiares lisas (fig. 16-24), que
merososmacrófagosy células dendríticas emite numerosas ¡amos radiales que
interdisitantes.La estructurarecuerdaa la t r a n s c u r r e n h a c i a I a p e r i f e r i a d e l a p u i p a
cortezaprofunda de los ganglioslinfáticos blanca. Algunas de las ramas irrigan la

Láminabasal

Fig. 16-26. Dibujoesque-

máticooue muestraen
tres dimens¡oneslas ca-
racterísticas ultraestruc-
turales de un sinusoide
esplénicohumano.Nó-
tense las grandesfenes-
tracionessemejantesa ci-
suras en la membrana
basal y la carenciade
complejosde unión de las
célulasendoteliales,por
lo oue se observannume-
rosascélulassanguÍneas
atravesandola paredsi-
nusal.(SegúnCheny Célula Fibra reticular
Weiss.) endotelial

CAPITULO 16 SISTEMA INMUNOLOGICO,Y TEJIDOS Y ORGANOS LINFOIDES 437

pulpa blanca, pero la mayoría corren ha- Fig. 16-27. F
fía de un capi
cia la zona marginal. Por último, algunas
nado o "elips
de las ramas abandonan por compieto la pulpa roja del
pulpa blanca y terminan en Ia pulpa roja. coloreadocon
Incluso el tronco principal de la arteria na-eosina.x4,
central se divide como en un oincel antes
o d e s p u é sd e l l e g a r a l a p u l p á r o i a ( v é a s e
más adelantel.

Pulpa roja

La mayor parte de la pulpa roja está

compuesta por los sinusoides, separados
por cordones esplénicos.
Los cordones esplénicos son cordones
coherentes o placas de tejido que ocupan
el espacio entre los sinusoides (fig. 16-25).
Conforman una masa tisular semejante a
una esponja, donde los espacios están for-
mados por los sinusoides. Los cordones Capilarenvainado
están compuestos por un retículo de fi-
bras y células reticulares, en cuyas mallas
se encuentran todos los tipos de células nusoides de los cordones esplénicos. En
sanguíneas, dado que la mayor parte de algunos casos. las hendiduras entre las
los vasos arteriales se vacían en ios cordo- bandas circuiares tienen apenas 0,5 ¡rm de
nes (véase más adelante). También hay ancho, por lo que Ios eritrocitos deben ex-
gran cantidad de macrófagos y células hibir flexibilidad máxima para pasar por
olasmáticas. esas hendiduras angostas. Los eritrocitos
Los sinusoides esplénicos se pueden anormales o "envejecidos" y desgastados
considerar como una forma modificada de son más rígidos que los normales, por lo
capilares de gran diámetro, hasta de unos que se pueden lesionar o destruir en los
50 pm (fig. 1,6-25),compuestos por células cordones esplénicos, donde son fagocita-
endoteliales alargadas con extremos ahu- dos por los macrófagos (véase con mayor
sados paralelas al eje Iongitudinal del si- detalle bajo histofisiología).
nusoide (fig. 16-26). En un corte transver-
sal de un sinusoide aDarecen las células Circulación intermedia del bazo
endoteliaies con forma redondeada o casi
cúbica. Las céiulas endoteliales están en Se entiende oor circulación intermedia
contacto entre sí a través de las suoerfi- del bazo eI paiaje de la sangre desde las
cies laterales. pero casi no hay complejos arteriolas (arterias centrales) hasta las vé-
de contacto, dado que sólo se encuentran nulas (las venas menores de la pulpa). Ha
escasos contactos de oclusión pequeños sido objeto de controversia, y aún se dis-
corresoondientes a los extremos afilados cute su presencia, en parte debido a las di-
de las-células. En consecuencia. la pared ficultades técnicas oara determinar Ia cir-
s i n u s a l e s a t r a v e s a d ac o n [ a c i l i d a d o ó r l o s culación y en parte por las grandes varia-
elementos figurados de la sangre. que pa- ciones entre especies. Los nuevos méto-
san entre las células endoteliales. Estas dos de investigición que utilizan medi-
células poseen un citoesqueleto bien de- ciones de Ia velocidad de fluio v micros-
sarrollado que les confiere rigidez, pero cooia electrónica de barrido de modelos
que quizá también permita que las células de-perfusión obtenidos de bazos humanos
varíen su forma, lo cual resulta en modifi- noimales frescos han arrojado mayor cla-
caciones del tamaño de las hendiduras in- ridad al brindar información más nueva y
tercelulares. segura, que se intentará integrar a conti-
Alrededor del endotelio se encuentra nuación.
tna lómina bosol con grandes fenestra- Como se vio al estudiar la pulpa blanca,
ciones como hendidu¡os. disouestas con la arteria central emite durante su trans-
r e g u l a r i d a d ,p o r l o q u e l a l á m i n a b a s a l ( e n curso numerosas ramas radiales hacia la
humanos) casi adquiere características de pulpa blanca, p¿rrapor último, justo antes
banda circular de 1 ¡rm de diámetro, sepa- o después de ingresar en la pulpa rcja, di-
rada por fisuras de hasta 5 pm de ancho vidirse en varias ramas terminales delga-
(fig. 16-26). Las bandas circulares se unen das de transcurso recto, que inadian des-
mediante escasos filamentos delsados de un punto de ramificación común. Se
longiludinales,pero las células y lai sus- denominan arterias peniciladas, debido a
tancias oarticuladas atraviesan con facili- esta disposición de ramificación especial.
dad las fenestraciones y llegan así a los si- Poseen endotelio casi cúbico y una única

438 SISTEMA INMUNOLOGICO,Y TEJIDOS Y ORGANOS LINFOIDES CAPíTU

 capa de musculaturalisa (fig. 16-25).Cada teriorados, como se mencionó antes. Por
pincel se divide en gran cantidad de capi- último, los vasos de Ia zona marginal, so-
lares arterialesde endotelio bastantealto, bre todo el seno marginal, es sitio de mi-
que pueden estarrodeadospor una vaina gración de los linfocitos recirculantes,
elipsoide de macrófagosy fibras reticula- donde los linfocitos T migran hacia las
res, denominada elipsoide. Los capilares vainas perilinfoides, mientras que los lin-
con eliosoide circundante se denominan focitos B migran hacia los folículos prima-
capilar-esenvainados (fíg. 1.6-2r).La ma- rios en la periferia de las vainas. Después
yor parte de los capilares arteriales se va- de una permanencia de unas 5 horas,
cían en Loscordones de Ia pulpa roja, co- abandonan el bazo. También antíseno ex-
mo un "embudo abierto", mientras que al- traños transportados por el torrenle san-
gunos continúan a Los sinusoides.El va- guíneo, por ejemplo, bacterias, atraviesan
ciamiento directo de la sangrede los capi- las paredes de los vasos de Ia zona margi-
lares arterialesa la pulpa roja se denomi- nal, por lo que las células dendríticas in-
na "circulación abierta", mientras que terdigitantes allí ubicadas pueden captar
[como es normal en otros sitios del orga- el antígeno y presentarlo a los linfocitos
nismo), la continuación de los capilares Th no comorometidos recirculantes en Ia
a¡teriales en los sinusoides se denomina vaina periaiterial, por donde se despiazan
"circulación cerrada" [fig. 16-23). las células dendríticas.
Las ¡omos de la artefia central se emi-
ten en sentido radial, y algunas forman
una red capilar que irriga la pulpa blanca, Histogénesis
incluso los folículos, pero la mayoría
transcurre hacia la zona marginal, donde EI primer signo de primordio de bazo
forma la red capilar. Los capilares de la aparececomo un pequeño engrosamiento
pulpa blanca y la zona marginal se vacÍan del mesénquima del mesogastrio dorsal
en el seno marginal localizado entre Ia del feto humano de cinco semanas.Du-
pulpa blanca y la zona marginal más peri- rante el crecimiento posterior se diferen-
férica. El espesordel seno marginal es de cian las células mesbnouimáticasv for-
sólo 5-10pm, por lo que tiene característi- m a n e l r e t í c u l od e l a s p ú l p a sb l a n c áy r o -
cas de espacio de hendidura, recubierto ja, mientrasque los linfocitosen partetie-
por endotelio. La pared es discontinua ha- nen origen en el timo (linfocitosT) y en
cia la zona marginal, dado que las células parte se originan en la médula ósea(linfo-
sanguíneas, incluso los eritrocitos,son ca- citos B); estoúltimo tambiénvale para los
paces de atravesarIa pared externa y pa- macrófagosy ias céluias dendríticas. El
sar a la zona marginal. El senomarginal es primordio del bazo pronto recibe una rica
difÍcil de distinguir en los preparadoshis- irrigación sanguínea y airededor de Ia
tológicos comunes. La sangre del seno quinta semana de vida fetal ya se distin-
marginal pasa,en su mayor parte, directa- guen con claridad las vainas linfoides pe-
mente a la pulpa roja e ingresaasÍ a la cir- riarteriales. mientras oue los sinusoides
culación abierta,pero una porción menor recién se detectanmás iarde. Los folículos
se vacía en el seno cavernosoperimargi- secundarios sólo aparecen después del
nal, compuesto por espacios vasculares nacimiento, en relación con la exposición
comunicantesaplanados,con característi- a antígenosextraños(véasecon mayor de-
cas similares a las del seno marginal, que talle bajo histofisiología).
se ubican justo por fuera de la zona mar- Como se vio en el caoítulo 10. el bazo
g i n a l . L a s a n g r ed e l s e n oc a v e r n o s op e r i - fetal es hemopoyético(-sobretodo eritro-
marginal se vacía en los sinusoides de la poyético) durante un período en el segun-
pulpa roja, es decir, en la circulación ce- do trimestre del embarazo.No obstante,Ia
rraoa. actividad hemopoyética disminuye des-
Se ha demostrado oue alrededor del pués del quinto mes de vida fetal y des-
90% de la sangreque atiaviesa elbazo por pués del nacimiento sólo tiene lugar la
unidad de tiempo pasa por la circulación formación de linfocitos. En casosoatoló-
cerrada, donde el período de tránsito es gicos,por ejemploleucemias,el bazonue-
del orden de unos 2 minutos. No obstan- vamente puede adquirir capacidadhemo-
te, como se vio antes,gran parte de los ca- poyética, condición denominada meta-
oilares arteriales terminan en la circula- plasia mieloide.
óión abiertay la mayoría de la sangreque, En mamíferos es escasaIa canacidad
en determinadomomento se encuentraen regenerativadel bazo despuésde una le-
el bazo, pertenece a este pool que lenta- sión local. Las ramasesnlénicasde la arte-
mente filtra a través de la pulpa roja para ria esplénicaposeencaiacterÍsticas de ar-
pasar a los sinusoides. En este caso, el terias terminales por su fisiología y el cie-
iiempo de pasajees de 30 a 60 minutos y rre de una rama mayor causainfarto, que
es aquÍ donde el bazo ejercesus funciones cura con formación de cicatriz de tejido
filtrantes, con captación de eritrocitos de- conectivo.

CAPITULO 16 SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOS Y ÓRGANOS LINFOIDES 4gg

 A menudo se forman bazos secunda- estoscomponentesen los eritrocitos pue-
rios capacesde hipertrofiarse (en forma de expresarla disminución de la función
compensatoria)hasta cierto punto si se esplénica.
extirpa el bazo. Las plaquetas sanguíneastambién son
atrapadasen el bazo, donde se almacenan
en gran cantidad como pool de reserva(en
Histofisiología un bazo normal, hasta la tercera parte de
la cantidad total de plaquetas sanguí-
Función filtrante neas).Se desconocesi el almacenamiento
tiene lugar en los sinusoideso en eI espa-
La base de la función filtante del bazo cio de la pulpa. Este depósito de plaque-
es el pasaje de gran parte de la sangre a tas sanguíneases liberado nuevamente a
través de las mallas del retículo de la pul- la sangrefrente a la necesidadaguda,por
pa roja, por Io que los elementos figura- ejemplo en situaciones de estrés, en las
dos y el plasma entran en íntimo contacto cuales puede haber mayor necesidad de
con los macrófagosallÍ ubicados, al mis- ellas para deteneruna hemorragia.
mo tiempo que disminuye la velocidad de Las especiesanimales con cápsula es-
flujo. plénica cbntráctil (p. ei., el perroJpueden
Así, el bazo elimina sustanciasparticu- almacenareritrocitos,que son liberados a
ladas de la sangre.Si, por ejemplo, se in- la sangrepor contracción del bazo en si-
vectan por vía endovenosapa¡tículas de tuaciones agudas. En el hombre el bazo
óa¡bón b macromoléculaseitrañas, éstas sólo tiene escasaimportancia como depó-
son eliminadas rápidamente del torrente sito de eritrocitos (el bazo humano sólo
sanguíneopor el bazo, dado que el mate- contiene alrededor del 3% de la cantidad
rial es fagocitadopor los macrófagosde la total de eritrocitos del organismo).
zona marginal y de Ia pulpa roja.
También son filtradas células en el ba- Funciones inmunológicas
zo. Así, los macrófagosesplénicospueden
eliminar bacteriasde la sangrepor fagoci- El bazo reacciona sobre todo con una
tosis, y las bacteriemias(presenciade bac- respuestainmunológica f¡ente a material
terias en la sangre circulante), complica- antigénico (bacterias,virus o macromolé-
ciones de ciertas infecciones que ponen culas extrañas) que ingresa aI tonente
en peligro Ia vida humana, son más fre-
cuentes despuésde la esplenectomía(ex-
tirpación del bazo), en especial si ésta se Luz intestinal
realiza en la infancia. Los eritrociúos que Célulaepitelial Célulaepitelial
se encuentranen las últimas etapasde su del intestino Célula M del intestino
ciclo vital o estándeterioradosson reteni-
dos en los cordonesesplénicosy fagocita-
dos por los macrófagos.En estascélulasse
separael hierro que, unido a Ia proteína
plasmática transferrina, es transportado
hacia la médula ósea, donde se reutiliza
D¿rra nuevoseritrocitos.Partedel hierro es
áImacenadoen los macrófagoscomo ferri-
tina o hemosiderina,de fácil accesop¿Ira
eI transporte a Ia médula ósea cuando se
requiera. La porción hemo es degradada
por los macrófagosa bilirrubina que es
transportadaal hígado,unida a la albúmi-
na plasmática.En las células hepáticases
trarisformadaen glucurónido de bilirrubi-
na que se elimina con la bilis.
Durante el pasaje a través de Ia pared
del sinusoide, ésta ejercetambién la fun-
ción de "descarozado" (ing. "petting
function"), por la cual los restos de nú-
cleoscelulareso mitocondrias,demasiado
rígidos p¿ra ser deformados,son elimina-
dos junto con una pequeña porción del
eritrocito durante el pasajea través de las
muy estrechashendiduras de las paredes
de los sinusoidesy quedan en la pulpa ro- Fig. 16-28. D
ja, donde son fagocitadospor los macrófa- máticode un¿
gos. En consecuencia,el incremento de en el epitelio

440 SISTEMAINMUNOLÓGICO,YTEJIDOSYÓRGANOS LINFOIDES CAPITL

 sanguíneo. Esto tiene gran importancia, sistema inmune, cuya importancia se
dado que estaspartículas no serían atra- destaca,por ejemplo por el hecho de que
padas en los demás órganoslinfoides se- la cantidad de células plasmáticas en el
cundarios,en especiallos ganglioslinfáti- MALt en conjunto es mucho mayor que
cos, que sólo reciben el antígeno con la la cantidad total de células plasmáticas
linfa. Si falta la función del bazo. por en la médula ósea,los ganglioslinfáticos
ejemplo tras su extirpación. Ias bacterias y el bazo juntos.
en la sangre podrán formarse en gran can- En su estructura,el MALT presentano-
tidad sin desencadenaruna respuestain- tablesvariaciones,desdelinfocitos ubica-
munológica y es especialmenteesta con- dos entre las células de los epitelios, pa-
dición que causael mayor riesgode infec- sando por cúmulos difusos y foliculares
ciones que ponen en peligro la vida, des- en la lámina propia de las mucosas,hasta
pués de Ia esplenectomía, sobre todo estructurasmás organizadasen el tracto
cuando se realiza en la infancia. En conse-digestivo, que forman amígdalas,placas
cuencia, se recomiendavacunar a las per- de Peyery el apéndice (severán las carac-
sonas esolenectomizadascontra neumo- terísticashistológicasen el cap. 1B).El te-
cocos (lJmayoría de las infecciones Bra- iido linfoide asociadoal intestino (GAIT)
ves, entre ellas, meningitis, son causadas (ing. gut-associatedlymphoid úissue)ha
en estospacientespor Ia bacteria Strepto- sido objeto de intensos estudios,por lo
coccus pneumoniae) y quizá tratar con que se verá con mayor detalle como eiem-
antibióticos preventivos durante toda Ia plo del MALT. La capa epitelial orientada
vida. Estas óondiciones también son Ia hacia la luz contiene linfocitos intraepite-
causade que, en lo posible, hoy se inten- liales (IEL) de los cuales la mayoría son
te por todos los medios posiblesmantener linfocitos Tc, en gran parte activados, es
el bazo tras lesionesque lo afecten,en es- decir, CTL (véaseantes en este capítulo),
pecial en niños. que representan una línea avanzada de
Los rasgosmorfológicosy los procesos defensacontra patógenosinfecciosos.En
celularesde Ias reaccionesinmunológi- las zonasdifusas,la lámina propia contie-
ca en el bazo se corresoondencon las re- ne gran cantidad de células plasmáticas,
laciones descritaspará un ganglio linfá- linfocitos Th activados y macrófagos,
tico. Las reaccionestienen lugar en la mientras que los linfocitos B se encuen-
pulpa blanca, dado que, tras pasar a la tran en folículos solitarios v en las placas
zona marginal, el antígeno extraño es de Peyer,más organizadas(véasetambien
captado por células dendríticas interdi- fig. 1B-5a),como folículos primarios y se-
gitantesque allÍ se encuentran.Estascé- cundarios con centrosgerminativos.
lulas migran hacia la vaina periarterial, Las zonasmás estructuradasdel teiido
donde activan los linfocitos Th, y luego asociado a mucosas (incluso GALTJ,
Ios linfocitos Tc y B. Al igual que en el donde se encuentranfolículos linfáticos
ganglio linfático, en la vaina periarterialsolitarios o como placas de Peyer no re-
se forman pequeñosfocos, desde donde ciben vías linfóticas aferentes.Como es-
Ios linfocitos T y B activadosmigran ha- Iabón en Ia inmunidad inespecÍfica,la
cia los folículos primarios y allí dan ori-estrechaunión entre las células epitelia-
gen a la formación de centros germinati- I e s m e d i a n t ec o n t a c t o sd e o c l u s i ó nl l e v a
vos (véanse con mayor detalle las reac- a que (por fortuna) sea muy difícil que
ciones en la descripción bajo ganglios los antígenosatraviesenel epitelio. En
linfáticos). corresoondenciacon las zonas folicula-
res, de-nominadas sitios inductivos, apa-
recen células en el epitelio superior, de-
Teiido linfoide asociado nominadas células M (debido a micro-
a mucosas (MALT) pliegues en lugar de microvellosidades
en la superficie celular) especializadasen
lo que se refiere al transporte de muestras
El tejido linfoide asociado a mucosas de antígenos extraños desde Ia luz del
(MALT) (ing. mucosa-associatedlymp- tracto digestivo, Ias vías aéreasy las vías
hoid tissue) es una denominación co- urinarias hacia el teiido linfoide asociado
mún dada a una parfe muy notable del a mucosas subyacente[fig. 16-28). Las
sistema inmune, relacionada con Las células M tienen profundas invaginacio-
mucosas del tracto digestivo, Ias vías aé- nes correspondientesa Ia membranace-
reas y el sistema urogenital, bajo Ia for- lular basolateral,donde se ubican cúmu-
ma de linfocitos y tejido linfoide. La los de linfocitos T y B, y macrófagos.Las
gran superficie de estas mucosas, muy células M captan antígenos luminales
fáciles de lesionar y en constantecontac- por endocitosisy los transportanen ve-
to con antígenosextraños,sobretodo en sículas hasta la membrana basolateral,
el tracto gastrointestinal y las vías aé- donde se vacían al esoacio intercelular.
reas,es controladapor estaavanzadadel Las células M expreian moléculas de

CAPíTULO ,o SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOS Y ÓRGANOS LINFOIDES 441

CMH clase II en su superficie, pero se pág. 217), Los mastocitos también se en-
desconocesi por sí mismas son capaces cuentran en gran cantidad en las respecti-
de tratar el antígenoy presentarlosobre vas mucosas.
las suoerficies celulares basolaterales. Algunos patógenos aprovechan las cé-
No obJtante, se ha demostrado que Vi- lulas M como vía de ingreso durante la in-
brio choleraella bacteriacausaldel cóle- vasión del microroganismo, por ejemplo
ra) es liberado al espacio extracelular, el ya nombrado Vibfio cholerae, y tam-
donde es captado por macrófagos,que bién muchos tipos de Salmonella y el vi-
luego presentanel antígenoa los linfoci- rus de la polio.
tos de los folículos linfáticos en la lámi-
na propia. Esto causa, también para
otros antígenos,la formación de células Teiido linfoide asociado
plasmáticas,que abandonan los folícu-
Ios linfáticos. La gran mayoría de Ias cé-
con la piel (SALT)
lulas plasmáticas secretan anticuerpos
del tipo IgA, capaz de ser captado por Del mismo modo, pero en mayor gra-
las células epiteliales,donde se les ado- do que las mucosas, Ia piel representa
sa un polipéptido denominado compo- u n a s u p e r f i c i ed e a t a q u ep a r a m i c r o o r g a -
nente secretor, con formación de un nismos patógenosy otros antÍgenosex-
complejo de IgA y ei componentesecre- traños. Sin embargo,como eslabónen Ia
tor, en conjunto denominado IgA secre- inmunidad pasiva,la piel poseealto gra-
tora. Esta sustanciaes secretadaa la iuz, do de impenetrabilidad para los mi-
donde reacciona con el antígeno. Los c r o o r g a n i s m o sc,o m o c o n s e c u e n c i da e I a
precursores de las células plasmáticas capa córnea de la epidermis (véasecap.
productorasde IgA también pueden iie- 17) pero, al igual que en las mucosas,
gar al torrentesanguíneopor las vías lin- hay un tejido linfoide asociadoa Ia piel,
fáticas eferentesy localizarse en otras SALT, (ing. skrn-ossociated lymphoid
mucosas o glándulas (así, p. ej., se de- fissue).Hay linfocitos intraepidérmicos
muestra IgA en leche materna con espe- correpondientesa los linfocitos intraepi-
cificidad por microorganismosdel tracto teliales del MALT, pero en su mayor par-
digestivo de Ia madre). Como conse- te se encuentranlinfocitos Th, v las cé-
cuencia de la gran cantidad de céluias lulas dendrÍticas presentadorasde antí-
plasmáticasen la lámina propia del teji- geno aparecencomo células de Langer-
do linfoide asociadoa mucosas,es muy hans. Además, los queratinocitos pue-
importante Ia cantidad de IgA secretada den ser inducidos a expresarmoléculas
en las diversassecrecionesmucosas(en d e C M H c l a s eI I , p o r l - oq u e e s p o s i b l e
humanos de unos 10 g por día). que puedan actuar como células presen-
Una cantidad discreta de células olas- tadorasde antígeno.En la dermis subya-
máticas del MALT secretaIgG e lglvt que centehay una cantidad variable de linfo-
se cree tienen funciones de defensaloca- c i t o s a i s l a d o s ,l i n f o c i t o s T h y T c , a d e -
les en Ia lámina propia. Además,algunas más de macrófagos.Se ha demostrado
secretanIgE, que media la liberación de que la mayor parte de los linfocitos dér-
histamina por los mastocitos, por unión micos son linfocitos activadoso linfoci-
con su superficie (véasetambién cap. B, tos memoria.

442 SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOS Y ÓRGANOS LINFOIDES CAPíTU

 Cuestionario sobre sistema inmunitario y teiidos y órganos linfoides

1. ¿Quése entiende por tejido linfoi- 15. Describael aspectode un corpúscu-

de? lo de Hassall observadocon un mi-
2. ¿Cómose denominan los dos princi- croscopioóptico.
pales órganoslinfoides y qué tipo 16. ¿Cuáles Ia base estructural de la ba-
de linfocitos no comprometidosse rrera hemato-tímica?
'1.7.
o¡ipina en cada uno de ellos? ¿Enqué parte del timo existen las
s. Nombre algunos de los mecanismos seleccionespositiva y negativa,res-
de defensaoue intervienen en la in- oectivamente?
munidad congénita. 18. ;Qué porciones de un ganglio linfá-
a. ¿Quése entiende por antígeno? tico representanlas zonas depen-
5. ¿Cómose denominaia porción de ia diente e independiente del timo,
moléculade anticuerporelacionada resoectivamente?
con los efectosbiológicos(funcio- t9. Describalas características de un se-
nes efectorasl? no en un ganglio linfático.
6. ¿Cómose denominan las dos pobla- 20. ¿Quéfunciones tienen las células
ciones principales de linfocitos? dendríticasfoliculares?
7. ¿CráIes Ia denominación del grupo 21. ¿Quése entiende por maduración
de genesestrechamenteacoplados por afinidad y dónde tiene lugar en
oue codifican el llamado sistema el ganglio linfático?
fuerte de antígenode tipos de teji- 22. ¿Quéfunción tienen los ganglios
do? Iinfáticos, ademásde Ia inmunoló-
B. ¿Cómose produce la presentación gica?
de un antígenopor la vía endocitó- 23. ¿Dóndese encuentranlas zonasde-
tica? pendientesdel timo y de Ia médula
9. ¿Cómose presentael antígenoen ósea,respectivamente, en el bazo?
una infecciónr,iral? 24. ;Cómo se denominanlos dos com-
1 0 .¿ C ó n r os e c o m p o n ee l r e c e p t o d
re !onentes fundamentalesde la pulpa
linfocito B? roja del bazo?
11. ¿Quétipo linfocitario se relaciona 25. ¿Cuálesson las características histo-
especiaimente con la respuestain- lógicasde ios cordonesdel bazo,ob-
munoiógica humoral? servadascon el microscopioóptico?
12. ¿Quémarcadoresde superficie,de- 26. ¿Cómolleganantígenosextrañosal
signadoscon CD y un número,son bazo?
característicosde los linfocitos Th y 27. ¿Qréocurre con los eritrocitos du-
Tc. resoectivamente? rante la filtración de Ia sangrepor la
13. ¿Quécápasembrionariasdan origen puipa roja del bazo?
a las céiulas reticularesepiteliales 28. ¿Tieneimportancia Ia extirpación
de Ia coriezay de Ia médüla,res- del bazo?Fundamentesu respuesta.
oectivamente.del timo? 29. Enuncie ejemplos de tejido linfoide
14. ;En qué parte del timo aparecencorr asociadoa mucosas(MALT).
mayor frecuencialas céluias dendrí- 30. ¿Dóndese encuentrancélulasM y
ticas interdisitantes? qué ftrnción tienen?

Lecturas adicionales sugeridas

Anderson G, Moore NC,Owen JJT, Boman HG. Mánniskans egna

JenkinsonEl. Cellular interactions in antibiotika - det medfódda immun-
thymocyte development.Annu Rev fórsvaret. Nord Med. 1996;6:
Immunol.'1.996.147 3-99. 1,76-179.
BendtzenK, Feldt-RasmussenUF. Brittenden J, Heys SD, RossJ, Eremin
Kemokiner og HlV-infektion. Ugeskr O. Natural killer cells and cancer.
Laeger.1997;159:1956-L957. 67: 1 2 2 6- 12 4 3 .
Ca n ce r . ' 1 . 9 9: 7
Birkeland SA. Nyretransplantation. Butcher EC, Weissman IL. Lymphoid
UgeskrLaeger.1998;160:794-799. tissuesand organs.En Fundamental
Bockman DE. Developmentof the thy- Innumology,2aed. (ed.W.E.Paul),
lnus. Microsc Res Tech. 1997:38: pp. 1.1.7-1,37. RavenPressLtd., Nueva
209-215. York tg8g.

CAPiTULO It) SISTEMA INMIJNOLOGICO,Y TEJIDOS Y ORGANOS LINFOIDES 443

 Butcher EC, Picker LJ. Lymphocyte McMulin M, lohnston G. Long term
homing ald homeostasis..Science. managément of patients after
L996:272:6O-66. splenectomy.BMJ. 1,993 ;3o7:L372-
Caligaris-Cappiofl Ferrarini M. B cells 1373.
and their fate in health and disease. Miskowiak J. Behandling af traumatiske
Immunology Today. L996;'17 :2O6-2O8. miltlaesioner. Uge skr Laeger.
Cho Y. de Bruvn PPH. Internal structure 1996;158:6069.
of the postcapillary high-endothelial Neutra MR, Frey A, Kraehenbuhl l-P.
venules of rodent lymph nodes and Epithelial M cells: Gatewaysfor
Peyer'spatchesand the transendothe- mucosal infection and immunization.
lial lymphocyte passage.Amer I Cell. 1996;86:345-348.
7:481.-490.
Anat. L986'.']-.7 O'Brien SL Dean M. In searchof AIDS-
De Waal EJ,LHPM. Rademakers: resistantgenes.Sci. mer. Sept,1997,
Heterogeneityof epithelial cells in pp. 28-35.
the rat thymus. Microsc Res Tech. Paul WE. Infectious diseasesand the
'1997;38:227-236. immune system.Sci Amer. Sept.
EngelhardVH. How cells processanti- 1 9 9 3 ,p p . 5 7 - 6 3 .
gens.Sci Amer. Agosto 1994, pp. PedersenBK, Aladdin H, Ullum H.
44-5't. Virus Narrer droeberceller.Ugeskr
Groettrup M, SozaA, Kuckelkorn U, Laeger. 1998;160:181L-'l.B'J.2.
Kloetzel P-M. Peptide antigen pro- PellasTC, Weiss L. Migration pathways
duction by the proteasome:complex- of recirculating murine B cells and
ity provides efficiency.Immunology CD4. y CDB.T lymphocytes.Amer I
'1990;L87 :355-373.
today. 1.996;L7 :429-435. Anat.
Haurum IS. Det cellemedierede PaerregaardA. Patogenetarmbakterier:
immunrespons. Uge skr Laeger. Adhaesionog invasion.Ugeskr
L995;157:3887-3893. Laeger.1997;159:1417 j1.422.
Haynes BF. Human thymic epithelium Schmidt EE, MacDonald IC, Groom AC.
and T cell development:current Microcirculatory pathways in normal
issuesand future directions. Thyrnus. human spleen, demonstratedby
1990;16:1437 - 1. 5 scanningelectron microscopy of cor-
laneway CA Jr, TraversP.Immuno- rosion casts.Amer I Anat.'l.9BB;
biology. The Immune System in 181:253-266.
Health and Disease.3aed. Churchill Schwartz TW 7TM-receotorer- fra-
Livingstone,Londres1997. Iugtesansog nye hormoner til HIV-
Kagnoff MF. Mucosal immunology: new infektion. Ugeskr Laeger. 1,997;
frontiers. Immunol Today. 1"996; 1,59:'1,239-'1,245.
1 , 7 : 5-75 9 . Ushiki T, Ohtani O, Abe K. Scanning
KlareskogL, Kárre K, Móller E, Wigzell electron microscopic studies of retic-
H. Nobelprisen for opdagelsenaf det ular framework inthe rat mesenteric
cellemedieredeimmunforsvar. lymph node. Anat Rec.1,995;241,:
UgeskrLaeger.1996;158:7379-7383. 11.3-'122.
KristensenK. Vaccination af splenek- Westerma¡n J, PabstR. How organ-spe-
'naive'
tomerede born. Ugeskr Laeger. cific is the migration of and
'memory'T
1994;1 5 6 :L9 1 - 1 9 3 . cells? Immunol Today.
Kuby l. Immunology, 3aed. WH. L996:17:278-282.
Freeman and Company, Nueva York Zinkernagel RM, Bachmann MF,
1,997. Kündig TM, Oehen S, Pirchet H,
Melennan ICM. Germinal centers. HengartnerH. On immunological
Annu Rev Immunol. L994:L2:LL7- memory. Ann Rev Immunol. 1.996;
139. L4:.333-367.

444 SISTEMA INMUNOLÓGICO,Y TEJIDOS Y ÓRGANOS LINFOIDES CAPITU,