Capítulo 15: Metabolismo de los lípidos.

Los lípidos son un grupo muy heterogéneo de compuestos, caracterizados en conjunto por ser insolubles en
agua y solubles en solventes orgánicos. Dentro de una de sus clasificaciones, pueden agruparse de acuerdo a la
complejidad de su estructura en:
● Simples: ácidos grasos, triglicéridos, ceras
● Complejos: fosfolípidos, glucolípidos, sulfolípidos, aminolípidos y lipoproteinas
● Asociados: prostaglandinas, terpenos, esteroides.
Los lípidos a estudiar son los triglicéridos o triacilgliceroles (TG o TAG), el colesterol, los fosfolípidos y los
ácidos grasos (AG o FA). Los AG pueden ser saturados o insaturados dependiendo de si no tienen o tienen
dobles enlaces, respectivamente. A su vez, los AG insaturados pueden ser cis o trans dependiendo cómo se
orienten los grupos a cada lado del doble enlace: cis es un AG insaturado que posee los grupos semejantes o
idénticos (generalmente grupos –H) en el mismo lado de un doble enlace, mientras que en los AG trans los –H
se disponen uno a cada lado (opuesto) del doble enlace. Destacan dentro de los AG el ácido linoleico (18 C,
ω-6) y el ácido linolénico (18 C, ω-3), que son ácidos grasos esenciales, por lo que deben ser incorporados en
la dieta, principalmente teniendo en cuenta que son componentes fundamentales de las membranas celulares.
¿Por qué se los considera esenciales? Muchos mamíferos, entre ellos los humanos, son incapaces de sintetizar
ciertos ácidos grasos poliinsaturados con dobles enlaces cerca del extremo metilo de la molécula, en particular
los dobles enlaces que se encuentren en ω-3 y ω-6. Recordar que los C se numeran a partir del grupo carboxilo
(COOH) pero los dobles enlaces se nombran ω y comienzan a contarse a partir del otro extremo, el extremo
metilo (CH3). En el ácido linoleico (ver imagen abajo) el doble enlace que nuestro cuerpo es incapaz de
sintetizar se encuentra en ω-6 (6° C contando desde CH3) o en el C-12 (contando desde COOH.

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Las funciones generales de los lípidos son:
● estructural: forman parte de las membranas biológicas
● energética: sirven como depósito de energía y son una fuente importante de calorías
● participan en vías de señalización celular
● agentes emulsionantes
● lubricantes
● aislantes térmicos y eléctricos (nervios mielinizados)

Digestión de lípidos
Los lípidos de la dieta incluyen TAG, fosfolípidos, colesterol, ésteres de colesterol y vitaminas liposolubles (A, D,
E, y K). Los más abundantes en alimentos comunes son TAG con ácidos grasos de cadena larga.
La digestión de estos compuestos insolubles en agua es favorecida por las sales biliares, que promueven su
incorporación en micelas.
De manera similar a como ocurre con aminoácidos, donde las distintas proteasas o peptidasas ubicadas en
distintos órganos y tejidos del sistema digestivo reconocen distintos patrones de proteínas o péptidos y los
degradan hasta aminoácidos; las lipasas participan digiriendo los diferentes lípidos hasta AG libres o
colesterol libre (no esterificado). Existen distintas lipasas con distinta afinidad para distintos sustratos (o
“tipos” de lípidos) y que escinden los enlaces de una u otra manera. Para los TG, las lipasas rompen los enlaces
éster entre el glicerol y cada ácido graso, pudiendo liberarse a partir de una molécula de TG, 3 ácidos grasos +
glicerol, 2 ácidos grasos + monoacilglicerol (MAG) o 1 ácido grasos y diacilglicerol (DAG), dependiendo el
grado de hidrólisis.

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El metabolismo de los lípidos comienza en la boca a través de la lipasa lingual secretada por las glándulas
salivales, que actúa a un pH óptimo de 4-5 y toma como sustrato TG y produce AG y DAG (diacilglicerol). Sin
embargo, esta lipasa salival o lingual no tiene importancia en el ser humano y el proceso de degradación de
lípidos comienza en el estómago por la lipasa gástrica, que ataca uniones éster de ácidos grasos en los
carbonos primarios del glicerol. Sus productos son ácidos grasos libres, 1,2-diacilgliceroles (DAG) y
2-monoacilgliceroles (2-MAG). Su actividad es responsable de la digestión del 10 al 30% del total de las grasas
neutras de la dieta.
Cuando el contenido gástrico pasa al duodeno, se encuentra con sales biliares, que favorecen la emulsión de
lípidos formando micelas. ¿Qué son las micelas? En disoluciones acuosas las moléculas anfifílicas (o anfipáticas,
es decir, moléculas que tienen “doble comportamiento” por tener tanto grupos polares como apolares) forman
micelas en las que los grupos polares están en la superficie y las partes apolares quedan inmersas en el
interior, en una disposición que elimina los contactos desfavorables entre el agua y las zonas hidrófobas y
permite la solvatación de los grupos de las cadenas polares. Los grupos polares quedan todos en contacto con

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el agua, el solvente y los grupos polares hacia adentro,
interactuando entre sí y “lejos” del agua. Esta disposición
que adoptan las moléculas anfipáticas, como los ácidos
grasos (grupo carboxilo polar, cadena hidrocarbonada
apolar) o los fosfolípidos (grupo fosfato polar, cadena
hidrocarbonada apolar), interactuando muchas de ellas
entre sí, es similar a una esfera.
A partir de esto, se activa la secreción de 3 enzimas
pancreáticas:
● lipasa pancreática: su sustrato son los TG y sus
productos son 2 ácidos grasos y 2-MAG. La
colipasa es un cofactor proteico necesario para la
actividad óptima de esta enzima
● colesterol esterasa: toma como sustrato ésteres
de colesterol (o colesterol esterificado) y produce
colesterol libre y AG
● fosfolipasa A2: sus sustratos son fosfolípidos, y
produce AG y un compuesto llamado lisofosfolípido

Absorción de lípidos
Los productos generados son absorbidos a favor de su gradiente por difusión pasiva a través del borde en
cepillo de los enterocitos. La hidrólisis total no es un requisito indispensable para la absorción de grasas
neutras; la mayor parte de la grasa ingerida es degradada a 2-monoacilglicerol, compuesto que ingresa en el
enterocito.
Los productos finales de la digestión (monoacilglicéridos o 2-MAG, AG de cadena larga, lisofosfolípidos y
colesterol y vitaminas liposolubles), son incluidos en micelas, lo que les permite difundir a través de la capa
que cubre el borde en cepillo. Es decir, si están unidos a sales biliares, su velocidad de absorción aumenta
significativamente.

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Dentro de la pared intestinal, los AG libres no pueden estar como tales ya que son tóxicos para la célula, por lo
que una vez hayan ingresado al enterocito como 2-MAG o como AG libre son transformados a TG nuevamente
(salvo los AG con longitud menor a 10C que pueden salir rápidamente intactos a circulación por vena porta).
Los AG libres son conjugados a CoA para formar un acil-coA a partir de la acil-CoA sintetasa y luego ese
acil-CoA a partir de G3P de la glucólisis o del 2-MAG puede regenerar un TAG. Estos TG formados no pueden
salir a la circulación libres (ver abajo lipoproteínas), sino que se asocian a colesterol libre, colesterol
esterificado, a fosfolípidos y a una apolipoproteína B para formar un quilomicrón, que sale por vía linfática y
luego a la circulación en general.

Lipoproteínas del plasma

Los lípidos absorbidos por el intestino (lípidos
de la dieta o lípidos exógenos), así como
también los lípidos endógenos (sintetizados
por el hígado y tejido adiposo) no pueden
circular libremente por la sangre debido a que
son insolubles en agua. Son transportados
como lipoproteínas, asociados a otros lípidos y
a proteínas que les otorguen una mayor
hidrofilicidad. Las partículas de lipoproteínas
están formadas por una capa superficial o
externa de moléculas anfipáticas (proteínas,
fosfolípidos y colesterol no esterificado)
dispuestas con sus grupos hidrofílicos hacia el
exterior; y en su interior el centro hidrofóbico o
no polar con los TG y el colesterol esterificado.
La porción proteica (hidrofílica, sobre la capa
superficial externa) se conoce como
apo(lipo)proteína.
Debido a que la grasa es menos densa que el
agua, la densidad de una lipoproteína
disminuye conforme se incrementa la
proporción de lípido en relación a la proteína. O
lo que es lo mismo, una lipoproteína es más densa mientras mayor sea su contenido proteico, y menos densa
mientras mayor sea su contenido lipídico no polar. En el plasma existen varios tipos de lipoproteinas, en orden
de densidad creciente son:
✔ Quilomicrones: derivan de la absorción intestinal de TAG y otros lípidos
✔ Lipoproteínas de muy baja intensidad (VLDL): derivadas del hígado para la exportación de TG
✔ Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL)
✔ Lipoproteínas de baja densidad (LDL): representan una etapa final del catabolismo de VLDL, el
lípido predominante es el colesterol
✔ Lipoproteínas de alta densidad (HDL): comprendidas en el transporte de colesterol y el
metabolismo de las LDL y de quilomicrones. Compuestas principalmente por colesterol.

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A su vez, según el origen de su composición lipídica las podemos clasificar en:
✔ Lípidos exógenos: Quilomicrones
✔ Lípidos endógenos: HDL, LDL, IDL y VLDL

El colesterol es transportado en la sangre en diferentes lipoproteínas. Unas se encargan de sacar el colesterol

que sobra de las células y llevarlo al hígado para que sea eliminado a través de la bilis por las heces, estas son
las HDL (lipoproteínas de alta densidad, compuestas principalmente por proteínas y una pequeña cantidad de
colesterol) que son las que llevan el que coloquialmente llamamos colesterol "bueno" (colesterol‐HDL). En
definitiva lo que hacen es eliminar colesterol y ayudar a reducir los niveles en sangre; tienen, por tanto, un
efecto protector. Otras lipoproteínas, las llamadas LDL (lipoproteínas de baja densidad, compuestas
principalmente de colesterol), se encargan de llevarlo a las células y depositarlo en los tejidos y cuando están
en exceso también lo depositan en las paredes de las arterias contribuyendo a formar la placa de ateroma. Se
dice que las LDL transportan el
colesterol "malo" (colesterol‐LDL)
y su exceso supone un riesgo para
la salud. A su vez, un contenido
mayor de colesterol y menor de
apolipoproteína (contrariamente
a las HDL que tienen mayor
cantidad de apoproteína y son por
ende más densas), contribuye
justamente, a una menor
solubilidad y mayor probabilidad
de deposición sobre las paredes
arteriales.

Apolipoproteínas
En cuanto a la parte proteica de las lipoproteínas, éstas pueden simplemente formar parte de la estructura de
la lipoproteína, ser cofactores
enzimáticos o actuar como ligandos para
interactuar con receptores. Podemos
encontrar:
● quilomicrones: B-48, C-II y E
● VLDL: B-100, C-II y E
● IDL: B-100 y E
● LDL: B-100
● HDL: A-I, C-II y E

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Metabolismo de lipoproteínas
Una vez digeridos y absorbidos los lípidos exógenos de la dieta formando quilomicrones; o sintetizados los
lípidos endógenos y formando las demás lipoproteínas, estas partículas deben transportarse entre los diversos
tejidos y órganos para su utilización y almacenamiento. Una enzima crucial en este proceso es la lipoproteína
lipasa o LPL. Está localizada sobre las paredes de los capilares sanguíneos y -como otras lipasas- provoca la
hidrólisis de los TG (en este caso de los TG de quilomicrones y VLDL). No es activa en hígado, más bien tiene
ubicación en los tejidos extrahepáticos: músculo cardíaco y esquelético, tejido adiposo, glándulas mamarias en
lactancia. Esta enzima necesita de apo C-II como cofactor para su funcionamiento (por eso hidroliza
quilomicrones y VLDL), mientras que apo C-III actúa como inhibidor (por eso no es activa en hígado).

Vamos a ver este intrincado proceso de transporte sanguíneo, intercambio de lípidos y apoproteínas y
utilización por parte de los órganos y tejidos blanco por partes:
Quilomicrones (lípidos exógenos o dietarios; intestino a tejidos blanco + hígado)
El quilomicrón naciente (la forma en que por exocitosis es liberado desde las células intestinales a circulación)
tiene una sola apoproteína, la apoproteína B (B-48). Este quilomicrón al ingresar a la circulación, toma apo
C-II y apo C-III; y apo E transferidas desde HDL (más puntualmente desde un pool de HDL de la circulación) y
cuando lo hace pasa a ser un QM de suero o maduro. El QM maduro va a ser delipidado (“perder” o “romper”
sus lípidos) en los tejidos periféricos (tejido adiposo, tejidos muscular esquelético y cardíaco y glándulas
mamarias en lactancia -los tejidos que tienen LPL-). En el endotelio de capilares sanguíneos de los distintos
tejidos extrahepáticos, los quilomicrones interaccionan con la mencionada lipoproteína lipasa o LPL, activada
por apo C-II, que cataliza la hidrólisis de TG contenidos en el interior de la partícula hasta AG, que se absorben.
La apo C que se agregó anteriormente es en realidad una mezcla de apo C-II y apo C-III; la apo C-II sirve como
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activador de la enzima LPL pero la apo C-III inhibe el receptor hepático (evita que el QM sea directamente
captado por el hígado, entonces así puede seguir el curso de la delipidación). Sin embargo, apo C-III también
puede inhibir a la propia LPL. Pero frecuentemente la apo C-III no está en cantidades suficientemente elevadas
revistiendo al QM como para inhibir a la LPL de los tejidos extrahepáticos pero sí es suficiente para inhibir al
receptor hepático E.
Entonces, una vez hidrolizado el QM maduro por la LPL de los distintos tejidos extrahepáticos para dar AG
libres, éstos se utilizan para dos cosas: o para sintetizar TAG y almacenarlos (en tejido adiposo), o para
oxidarlos y obtener energía (en músculo esquelético y cardíaco). El otro producto de la hidrólisis, el glicerol, es
tomado del plasma y metabolizado principalmente por hepatocitos.
A medida que se hidrolizan los TG de los QM por la LPL, aumenta su proporción de colesterol y se pierde apo C,
la cual vuelve al reservorio plasmático de las HDL para poder ser transferida a otras lipoproteínas. Como
resultado se obtiene un QM remanente rico en apo E y colesterol esterificado, que entonces va al hígado donde
es -ahora sí- reconocido por el receptor hepático E (ya prácticamente no tiene más apo C-III que inhibe al
receptor). Dentro del hígado, el QM pierde las proteínas (lo que queda de apo E y apo B-48) en forma de
aminoácidos, el colesterol esterificado en forma de colesterol libre y los TG que queden (muy pocos) van a ser
hidrolizados a glicerol y AG libres. El colesterol es utilizado en la síntesis de ácidos biliares, o excretado como
tal en la bilis; también puede ser exportado a la sangre en partículas de VLDL. Los ácidos grasos son oxidados
para obtener energía o utilizados en la síntesis de TAG.

VLDL, IDL y LDL (lípidos endógenos no dietarios; hígado a tejidos extrahepáticos)

Las VLDL son de origen hepático y constituyen el transporte de los TG desde el hígado hasta los tejidos
extrahepáticos. Los TG sintetizados en hepatocitos son incorporados a partículas de VLDL, junto con ésteres de
colesterol y apo B-100 (ojo que no es la B-48 de QM). Las partículas son secretadas por exocitosis y llegan al
torrente sanguíneo. De forma similar a los QM, las VLDL toman del pool de HDL apo C (apo C-II y apo-CIII) y
apo E. Ahora como VLDL de suero o madura, la VLDL viaja hacia los tejidos extrahepáticos y, nuevamente, la
apo C-II actúa como cofactor para activar a la LPL provocando la hidrólisis de los TG de VLDL en AG libres que
pueden ser utilizados como almacenamiento o para ser oxidados.

Con esta hidrólisis la VLDL pierde TG y prácticamente todo su contenido de apo C y la molécula resultante es
una IDL, partícula de densidad intermedia con apo B-100, apo E, alto contenido de colesterol esterificado y
pequeña cantidad de TG (al perder TG por hidrólisis de la LPL, se enriquece en el contenido de colesterol). La
IDL puede ahora tomar dos caminos: puede unirse al receptor E en el hígado y ser removida de circulación (ya
que tiene muy poco de apo C-III y no alcanza a inhibir el receptor hepático); o puede ser hidrolizada por la LPL
o la LH (lipasa hepática, ubicada en los capilares hepáticos) y ser transformada en LDL, que representa el
producto final de las modificaciones de los VLDL desde su llegada a la sangre. En este caso, pierde todo su
contenido de apo E, quedándose únicamente con apo B-100; y pierde el poco resto de TG que le quedaban,
enriqueciéndose así en un alto contenido de colesterol esterificado y fosfolípidos. Como la LDL no tiene más
apo E, no puede unirse al receptor hepático E y ser captada por hígado, aunque sí puede hacerlo en otras
células mediante el receptor B-100. En la superficie de todas las células existen estos receptores específicos
llamados receptores para apo B-100. Las LDL son captadas por estos receptores, introducidas por endocitosis
y sus componentes son hidrolizados por enzimas lisosomales. Los productos resultantes (aminoácidos de la
apo B-100, colesterol y ácidos grasos de la LDL) pasan al citosol. El colesterol es incorporado a membranas y

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en algunas células como las de la corteza suprarrenal, el ovario y el testículo es utilizado para síntesis de
hormonas esteroides.

Eventualmente, la LDL puede ser removida en el hígado que también posee un receptor B-100, pero el camino
de esta lipoproteína es fundamentalmente hacia los tejidos periféricos.
HDL
Son sintetizadas en el hígado y, muy en menor proporción, en el intestino. Tienen forma discoidal. Poseen apo
A-I, C-II y E, y fosfolípidos. Desarrollan diversas actividades:
✔ Transferencia de apolipoproteínas: sus apoproteínas apo C y E son transferidas a quilomicrones y VLDL
para su metabolismo. Apo C-II es activador de LPL, y cuando esta enzima cumple su acción, la apoproteína
apo C-II retorna a la HDL en circulación. La apo E regresa a HDL desde IDL cuando esta lipoproteína se
hidroliza y se convierte en LDL. Los QM y gran parte de las IDL retornan al hígado siendo reconocidas por a
través del receptor de apo E del hígado, por lo cual estas partículas no ceden apo E a las HDL.
✔ Transporte invertido de colesterol: a través de la pared de capilares de tejidos extrahepáticos, las HDL
interactúan con la membrana plasmática de células subyacentes, en un proceso en el cual interviene Apo
A-I. El colesterol intracelular es movilizado hacia la superficie de la célula y transferido a la partícula HDL,
lo que aumenta su tamaño. Este colesterol libre es esterificado por lecitina-colesterol-aciltransferasa (LCAT),
activada por Apo A-I. Esta adquisición de ésteres de colesterol (colesterol esterificado), cambia su forma de
discoide a esférica y son incorporados por las HDL. De esta manera, las HDL remueven el colesterol de las
células para incorporarlo a otras lipoproteínas y que luego éste pueda ser eliminado por el hígado.
✔ Remoción de HDL: Una pequeña proporción de HDL es captada y retirada de circulación por hepatocitos. El
colesterol de estas HDL ingresa al hígado y es finalmente excretado como tal o transformado en ácidos
biliares.

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Catabolismo de TAG: lipólisis

Los TAG deben ser hidrolizados totalmente en ácidos grasos y glicerol antes de su utilización por los tejidos.
Gran parte de esa hidrólisis afecta a las grasas de depósito en tejido adiposo. Hay permanente lipolisis de TAG
de reserva catalizada por lipasas cuya actividad está regulada por las necesidades del organismo. Los
productos formados (AGL y glicerol) son liberados al plasma, donde los AGL circulan unidos a la albúmina
(recordar que los lípidos no pueden circular libremente en plasma, no son solubles).
⮚ Metabolismo de glicerol
La utilización del glicerol exige activación por fosforilación, por lo que solo metabolizan glicerol, dando
glicerol-3P, los tejidos que poseen gliceroquinasa (hígado, riñón, intestino y glándula mamaria lactante).
Entonces, luego de un par de reacciones, el glicerol que ingresa puede seguir la glucólisis o el ciclo de Krebs
para ser oxidado; o también puede hacer gluconeogénesis para formar glucosa.
⮚ Catabolismo de ácidos grasos
Muchos tejidos tienen la capacidad para oxidar ácidos grasos, especialmente hígado, riñón, músculo
esquelético y cardíaco, glándula mamaria y tejido adiposo.
El principal proceso catabólico es la β-oxidación, cuyas enzimas están en la matriz mitocondrial. Esta cercanía
con la cadena respiratoria facilita la transferencia de equivalentes de reducción (NADH y FADH2) y la
producción de ATP por fosforilación oxidativa. Sin embargo, catabolismo no es igual que β-oxidación: el
catabolismo es un proceso más amplio, que implica dos etapas anteriores: una etapa citosólica donde los AG
son activados con CoA produciendo los acil-CoA correspondientes, y una etapa de transporte a la mitocondria
donde, ahí sí, se llevará a cabo la β-oxidación.

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 1. Activación de ácidos grasos (citosol)
La primera etapa es la formación de un compuesto con capacidad para participar en las siguientes reacciones.
Es catalizada por tioquinasa. El ácido graso se une a coenzima A (CoA) mediante un enlace tioéster y da como
resultado un acil-CoA (nota: existen varios acil-CoA; el término “acil” engloba y hace referencia a la cadena
carbonada. Por lo tanto, por ej., el ácido palmítico da origen a un determinado acil-CoA, el palmitoil-CoA). En esta
reacción, ocurre simultáneamente la hidrólisis de dos enlaces fosfato del ATP, dando como resultado AMP +
PPi, el cual es rápidamente hidrolizado por la pirofosfatasa, haciendo irreversible a la reacción. Como se
consumen las dos uniones de alta energía del ATP, se considera como si este proceso consumiera 2 ATP.
¿Por qué es necesario este paso? Las enzimas de la β-oxidación, como vimos, se localizan en la matriz
mitocondrial, pero ésta es impermeable a los ácidos grasos libres. Por lo tanto, los AG libres que penetran en el
citosol procedentes de la sangre no pueden pasar directamente a través de las membranas mitocondriales,
sino que deben sufrir antes esta transformación enzimática para dar un acil-CoA que puede ser transportado
por un transportador específico.

2. Transferencia de acil-CoA de citosol a matriz mitocondrial

Cuando el acil-CoA tiene más de 12 C, debe ingresar a mitocondria por un transportador. Si es menor de 12,
ingresa sin necesidad de ser transferidos a carnitina.
● El acil-graso se une transitoriamente a la carnitina para formar un acil graso-carnitina, a través de una
reacción catalizada por la carnitina aciltransferasa I ubicada en la membrana mitocondrial externa.
● Este compuesto pasa hacia la matriz mitocondrial por difusión facilitada a través del transportador
acil-carnitina/carnitina ubicado en la membrana interna.
● En la cara interna (hacia la matriz) de esta membrana interna mitocondrial, se encuentra una enzima
carnitina aciltransferasa II, que regenera el acil-CoA (que penetra en la matriz) y la carnitina (que
vuelve hacia la membrana externa para unirse a un nuevo acil-CoA).
Este acil-CoA que pasó desde el citosol hacia la matriz mitocondrial por este mecanismo de transporte ahora
puede seguir las reacciones de β-oxidación.

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 3. β-oxidación
El acil-CoA inicia en la matriz el proceso de oxidación. Requiere cuatro reacciones distintas. A lo largo del
proceso, se va acortando de a 2 C la cadena del acil-CoA, liberándose acetil-CoA. Se repiten los ciclos tantas
veces como sea necesario para reducir toda la cadena a segmentos de 2 C (acetil-CoA).
Reacciones:
1. Primera oxidación
2. Hidratación
3. Segunda oxidación
4. Ruptura de la cadena y liberación de acetil-CoA

El ciclo de oxidación se repite

con el acil-CoA resultante hasta
degradarlo completamente a
moléculas de acetil-CoA (tantas
moléculas como múltiplos de 2 C
tenga el acil-CoA; ej el ácido
esteárico de 18 C dará 9
acetil-CoA). Los acetil-CoA
generados entran al ciclo de
Krebs para su oxidación final a
CO2 y H2O. A su vez, durante las
reacciones de β-oxidación
también van dando NADH y
FADH2, que se pueden sumar de
igual forma al ciclo de Krebs.

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Los AG con número impar de carbonos también entran en β-oxidación, y en el último ciclo queda un resto de 3
carbonos llamado propionil-CoA. Este es el único producto del catabolismo de ácidos grasos que puede entrar
a un ciclo gluconeogénico.
Balance energético.
● En el proceso de activación (paso 1 de catabolismo), la enzima tioquinasa consume 2 ATP por
molécula de ácido graso.
● Luego, y como se mencionó anteriormente, durante los primeros pasos de la β-oxidación hay dos
etapas (1 y 3) durante las cuales se transfieren hidrógenos a NAD+ y FAD, originándose NADH y FADH2.
Al igual que como ocurría para la glucólisis, cada molécula de NADH equivale a 3 ATP y cada molécula
de FADH2, a 2 ATP. Por lo tanto, las primeras 3 etapas de la β-oxidación dan 5 ATP por vuelta.
● Al final del proceso, se obtiene, como vimos, una molécula de acetil-CoA por cada par de C que tenga el
acil-CoA original, que puede ingresar al ciclo de Krebs. Si tenemos en cuenta el balance energético del
ingreso de una molécula de acetil-CoA al ciclo de Krebs, se obtienen 12 ATP por cada una.
IMPORTANTE: el primer paso de activación (-2 ATP) es por molécula de ácido graso, es decir, se tiene en
cuenta una sola vez. El segundo paso (+5 ATP) se debe tener en cuenta cada vez que se produce una vuelta, es
decir, cada vez que se va liberando un acetil-CoA; por ende se multiplica n-1 veces (si se producen 4 acetil-CoA,
se debe multiplicar x3 la cantidad de ATP en este paso). Por último, los 12 ATP producidos en el ciclo de Krebs
son por molécula de acetil-CoA, por lo que hay que multiplicarlos por la cantidad total de acetil-CoA generados
en función del ácido graso original.
Entonces, ej: ácido palmítico (16 C)
● activación: -2 ATP
● β-oxidación: 7x5 ATP = +35 ATP
● ciclo de Krebs: 8x12 ATP = +96 ATP
TOTAL: -2+35+96 = 129 ATP

Biosíntesis de cuerpos cetónicos - Cetogénesis

La cetogénesis o formación de cuerpos cetogénicos es una vía catabólica alternativa. Sucede cuando hay un
alto índice de oxidación de ácidos grasos, por lo tanto la acumulación subsecuente de acetil-CoA se utiliza en
esta vía alternativa no para una posterior oxidación sino para la formación de estos compuestos. Es decir, el
acetil-CoA formado en el hígado durante la oxidación de AG puede entrar en el ciclo del ácido cítrico o, en
condiciones de una elevada tasa de oxidación, puede ser convertido a cuerpos cetónicos para ser exportados a
otros tejidos. Sin embargo, esta vía es bastante reducida en individuos sanos.
Se denominan cuerpos cetónicos al acetoacetato, 3-hidroxibutirato (β-hidroxibutirato) y acetona. Se
realiza en mitocondrias del hígado a partir de acetil-CoA. La acetona, producida en menores cantidades que los
demás cuerpos cetónicos, se exhala. El acetoacetato y el hidroxibutirato son transportados por la sangre a
tejidos extrahepáticos, donde se oxidan en el ciclo de Krebs para proporcionar gran parte de la energía
necesaria para tejidos como los músculos esquelético, cardíaco y la corteza renal. El cerebro, que usa
fundamentalmente glucosa como combustible, puede adaptarse al uso de cuerpos cetónicos durante períodos
de inanición.

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 1. Formación de acetoacetil-CoA
Dos moléculas de acetil-CoA se unen para formar acetoacetil-CoA. Reacción catalizada por tiolasa.
2. Formación de HMG-CoA
El acetoacetil-CoA reacciona con otra molécula de acetil-CoA para dar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (o
HMG-CoA), que es también intermediario en la biosíntesis de colesterol. Catalizada por HMG-CoA sintasa.
3. Formación de acetoacetato
A partir del HMG-CoA se pueden formar los 3 cuerpos cetónicos:
● El HMG-CoA se escinde en acetoacetato y acetil-CoA, reacción catalizada por la HMG-CoA liasa.
● El acetoacetato puede ser:
○ reducido a β-hidroxibutirato, mediante una reacción catalizada por la β-hidroxibutirato
deshidrogenasa, consumiendo NADH.
○ descarboxilado para formar acetona

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Utilización de cuerpos cetónicos
El hígado es el principal órgano productor de cuerpos cetónicos ya que dispone de todas las enzimas para su
síntesis, pero es incapaz de usarlos con fines energéticos. Los cuerpos cetónicos pasan desde las mitocondrias
de los hepatocitos hacia la circulación general, desde donde son captados por los tejidos periféricos.
En condiciones normales, el cerebro no utiliza cuerpos cetónicos, solo en condiciones de ayuno prolongado el
SN sintetiza la enzima tioforasa para utilizarlos con fines energéticos. El músculo esquelético, corazón, y otros
tejidos los metabolizan y obtienen energía de ellos.
En el organismo normal existe un equilibrio entre producción y consumo de cuerpos cetónicos. Por lo tanto su
concentración es muy baja. Si se produce un exceso es eliminado por orina. La acetona es eliminada por el
aliento.
La presencia de cantidades más altas que lo normal de cuerpos cetónicos en la sangre o la orina constituye la
cetonemia (hipercetonemia) o cetonuria, respectivamente. El estado general se llama cetosis. La forma básica
de la cetosis sucede en la inanición, y comprende agotamiento de los carbohidratos disponibles junto con
movilización de AGL.

Biosíntesis de colesterol
Casi todos los tejidos tienen capacidad de
síntesis de colesterol. El proceso se puede
dividir en 3 etapas:
1. Conversión de acetatos en
mevalonato: se divide a su vez en 3 fases.
2. Conversión de mevalonato en
escualeno
3. Conversión de escualeno en
colesterol

El primer paso consiste en una primer etapa

en las mismas reacciones de biosíntesis de
cuerpos cetónicos, realizadas en las mitocondrias. 2 moléculas de acetil-coA condensan por la tiolasa para
formar acetoacetil-CoA y luego la HMG-CoA sintasa forma HMG-CoA (mismos 2 pasos que la cetogénesis). A
partir de allí, el HMG-CoA es una encrucijada metabólica; es intermediario de la biosíntesis de colesterol y en la
de cuerpos cetónicos, pero las enzimas participantes no son las mismas. Las de la síntesis de colesterol están
en citoplasma, la de cuerpos cetónicos en mitocondrias. Si el HMG-CoA es tomado por la HMG-CoA reductasa,
se sigue el proceso de síntesis de colesterol en citoplasma, convirtiéndose en mevalonato y siguiendo las
etapas 2 y 3. Esta enzima es el principal sitio de regulación de todo el proceso: es inhibida por colesterol
exógeno, ácidos biliares, glucagón y ciertos fármacos; y es estimulada por insulina.

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Biosíntesis de ácidos grasos
Cuando la dieta supera las necesidades calóricas, el exceso de acetil-CoA es derivado hacia la síntesis de acilos,
y estos incorporados en TAG (lipogénesis), que contribuyen a aumentar los depósitos de grasas.
Al revés que para la β-oxidación, la biosíntesis de ácidos grasos parte de acetil-CoA para ir adicionando
consecutivamente estos fragmentos de 2 C, elongando el extremo carboxilo de la cadena de acilo en
crecimiento. Sin embargo, como ocurría para hidratos de carbono, la biosíntesis de ácidos grasos no es
exactamente la inversa a la β-oxidación ya que es catalizada por un grupo de enzimas diferentes y tiene lugar
en una parte de la célula distinta. Ocurre en hígado, glándula mamaria, tejido adiposo, riñón, pulmones y
cerebro. Tiene 3 etapas fundamentales, compartimentalizadas en 3 sitios celulares distintos (sentido inverso a
la oxidación, acá es de mitocondria al citosol y eventualmente REL):
● formación de acetil-coA: mitocondria
● síntesis de ácidos grasos de hasta 16 C (palmitato): citosol
● elongación de ácidos grasos a partir de 16 C: retículo endoplasmático liso (REL)

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Formación de acetil-CoA: ocurre en la matriz mitocondrial a partir de piruvato (mayoritariamente) y es
catalizada por el complejo multienzimático piruvato deshidrogenasa (PDH).
Síntesis de AG en el citoplasma (hasta 16 C): dado que la síntesis de ácidos grasos a partir de acetil-CoA se lleva
a cabo en el citosol, el acetil-CoA presente en la mitocondria, producto de la oxidación del piruvato y el
catabolismo de los esqueletos carbonados de los aminoácidos, debe transportarse al citosol. Recordar que
prácticamente no hay acetil-CoA en el citosol; las fuentes de acetil-CoA son por oxidación del piruvato (como
en la glucólisis), de los esqueletos de aminoácidos o por la β-oxidación de los ácidos grasos, todos procesos que
ocurren en la mitocondria. Por eso, es necesario transportarlo. Otro detalle a tener en cuenta: el acetil-CoA que
se produce en la β-oxidación de AG no representa una fuente significativa de acetil-CoA para este proceso de
biosíntesis, ya que ambas rutas (contrarias en sentido metabólico o fisiológico) están finamente reguladas
entre sí y no ocurren en simultáneo.
El problema en este caso es que la membrana interna de la mitocondria es impermeable a Acetil-CoA, y el
sistema transportador de carnitina como el que está presente para la β-oxidación, funciona únicamente con
distintos acil-CoA de cadena larga. Entonces, el acetil-CoA se une al oxalacetato (intermediario del ciclo de
Krebs que ocurre en la mitocondria) y forma el citrato. El citrato ahora puede pasar de la mitocondria al
citoplasma a través de un transportador de citrato. Ya en el citosol, se regenera acetil-CoA y el oxalacetato
vuelve como piruvato a la mitocondria a través de un transportador específico, donde se regenera nuevamente
el oxalacetato. Esta serie de reacciones y transportadores para transportar acetil-CoA a la mitocondria
constituye la lanzadera de citrato.

Ya estando el acetil-CoA en el citosol, el primer paso de la síntesis citosólica propiamente dicha es la formación
de malonil-CoA a partir del acetil-CoA mediante un proceso de carboxilación con bicarbonato. La reacción está
catalizada por al acetil-CoA carboxilasa o ACC. Esta etapa es irreversible y es el principal sitio de regulación
de la biosíntesis de ácidos grasos. Los ácidos grasos de cadena larga, principalmente el palmitato (16 C),
producto principal de la biosíntesis (del proceso en general no de esta etapa) son inhibidores de esta enzima
acetil-CoA carboxilasa, funcionando como retroalimentación negativa (la acumulación del propio producto
impide que se siga formando más). El citrato, en cambio, es un activador.

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A partir de malonil-CoA, un complejo multienzimático denominado ácido graso sintasa (formado por 2
subunidades idénticas que actúan en estrecha asociación) cataliza la reacción de elongación de la cadena de
ácido graso hasta 16 C. Es decir, se van agregando unidades de 2 C (acetil-CoA) a malonil-CoA y luego al
acil-CoA en crecimiento hasta llegar a palmitato (16 C). Para ello, debe recorrerse 7 veces el ciclo. Cada adición
requiere malonil-CoA y libera CO2. Esta descarboxilación provee energía para formar la nueva unión C-C.

Elongación de ácidos grasos a partir de 16 C: el sistema ácido graso sintasa produce principalmente palmitato
(16C). Ácidos grasos de cadena más larga se sintetizan a partir del palmítico por adhesión de 2C. El primer
paso es la activación del acilo por la tioquinasa para formar Palmitoil-CoA. Intervienen dos sistemas:
✔ Sistema microsomal: se encuentra en citosol de REL, utiliza malonil-CoA y NADPH. Es la vía más importante
✔ Sistema mitocondrial: utiliza acetil-CoA y NADH o NADPH.

Biosíntesis de TG
La síntesis de triglicéridos tiene lugar en el retículo endoplásmico de casi todas las células del organismo, pero
es en el hígado (hepatocitos) y en el tejido adiposo (adipocitos) donde este proceso es más activo y de mayor
relevancia metabólica. Sin embargo, hay una diferencia clave en la forma en que estos TG se sintetizan y en su
significado metabólico. En el hígado, la síntesis de triglicéridos está normalmente conectada a la secreción de
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y no se considera un sitio de almacenamiento fisiológico de lípidos
(la acumulación anormal da lugar al hígado graso). Por el contrario, el tejido adiposo tiene por principal
función la acumulación de energía en forma de triglicéridos; los almacena.

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