Efecto Del Ibuprofeno.

Organización y Control Celular II
Grado en Bioquímica, 2020-21 Jorge Gutiérrez Seijo
Leyenda:
Efecto del Ibuprofeno en respuesta al Dolor y la Inflamación - Fosfolipasa A2 PLA2
- Fosfocolina PC
Células del SNC - Fosfatidil inositol 4,5 bifosfato PIP2
- Acido araquidónico AA
- Ciclooxigenasas 1 y 2 COX
- Ibuprofeno IB
- Prostaglandinas G2, H2 y E2
- Porteina G heterotrimérica (ɑs,β,γ)
- Adenilato ciclasa AC
- ATP
- AMP cíclico
β γ - Proteína quinasa A (2 sub reguladoras, 2 catalíticas)
- Factor de transcrición CREB
- Calcio
- Citoquinas proinflamatorias: IFNγ, IL12, IL2
- Lisofosfatidilinositol LPI
- Lisofosfatifilcolina LPC
- Inositol 3 fosfato IP3 y su receptor
- Vía de proteínas quinasas ERK y MAPK ERK MAPK
Figura 1. Propagación de la señal de dolor y de la

inflamación por el aumento de PGE2. La activación de la
Activación canales
iónicos
PLA2 produce un aumento de los niveles de ácido
araquidónico a partir de distintos sustratos. La doble
funcionalidad de la ciclooxigenasa resulta clave para obtener
Propagación precursores de prostaglandinas. PGE2 inicia una cascada de
señal del dolor
CREB señalización en las células neuronales que permite activar
IFNγ, IL12, IL2
- iónicos y al factor de transcripción CREB para
canales
CREB P propagar la señal del dolor a células neuronales vecinas. La
RE
activación de CREB en el resto de las células permite emitir
Señales señales proinflamatorias dirigidas a mastocitos y
Proinflamatorias macrófagos. El ibuprofeno es capaz de atravesar la
Citoplasma membrana plasmática e inhibir Cox2 principalmente,
provocando una pérdida de las funcionalidades descritas.
1
Resumen:
El aumento de los niveles citoplasmáticos de Calcio y la fosforilación por MAPK, permiten que la PLA2 se transloque a la membrana para estar
completamente activa. Una vez anclada, PLA2 es capaz de aprovechar compuestos como PIP2 y PC para obtener el ácido araquidónico. Este lípido es
esencial para la obtención de compuestos eicosanoides, y el primer paso para su conversión está dirigido por la enzima ciclooxigenasa.
Existen dos isoformas, COX1 y COX2, que poseen una función bifuncional al tener dos centros activos: una actividad ciclooxigenasa que convierte el
araquidónico en PGG2, y una actividad hidroperoxidasa que convierte el PGG2 en PGH2. Se diferencian las dos isoformas en que la COX1 se expresa de
manera constitutiva y tiene funciones homeostáticas como proteger el tracto gastrointestinal, y la COX2 tiene funciones inflamatorias y es sobre la cual
tiene mayor efecto los AINEs como el ibuprofeno. Esta inhibición la llevan a cabo acetilando una serina del centro activo, imposibilitando la funcionalidad de
COX.
El PGH2 es el precursor principal del resto de prostaglandinas, por lo que dependiendo de las necesidades celulares se obtendrán unas u otras. Gracias a una
isomerasa se obtiene la PGE2 que tiene un papel fundamental en la regulación de los procesos inflamatorios y en la propagación de las señales de dolor en
el SNC. A pesar de que su mayor producción se da en los riñones, puede expresarse en todos los tejidos, y cobra un papel relevante en las neuronas para
comunicar a las células vecinas.
La cascada de señalización se inicia con el receptor de PGE2 (EP2 o EP4), que activan una proteína Gɑs para aumentar los niveles de AMPc por la Adenilato
ciclasa. EL AMPc posibilita la activación de las subunidades catalíticas de PKA uniéndose a las subunidades reguladoras.
A nivel neuronal, la actividad catalítica de PKA y el AMPc activaran canales iónicos con los que propagar las señales del dolor a células vecinas. Otra de las
funcionalidades de la PKA, y que se dará también en el resto de los tejidos, será la de translocarse al núcleo para fosforilar y activar el factor de transcripción
CREB , que promoverá la secreción de citoquinas proinflamatorias que serán identificadas por mastocitos y macrófagos.
Por tanto, el Ibuprofeno es capa de mitigar el dolor y los procesos inflamatorios al disminuir los niveles de prostaglandinas mediante la inhibición de COX2.
Cabe destacar que, aunque en menor medida, también afecta a COX1, provocando que se puedan dar úlceras estomacales ante una sensibilidad alterada o
un consumo excesivo del medicamento.
2
Referencias:
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https://doi.org/10.5001/omj.2010.49
- Wen, A. Y., Sakamoto, K. M., & Miller, L. S. (2010). The role of the transcription factor CREB in immune function. Journal of immunology (Baltimore,
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- Nakanishi, M., & Rosenberg, D. W. (2013). Multifaceted roles of PGE2 in inflammation and cancer. Seminars in immunopathology, 35(2), 123–137.
https://doi.org/10.1007/s00281-012-0342-8
- Sobolewski, C., Cerella, C., Dicato, M., Ghibelli, L., & Diederich, M. (2010). The role of cyclooxygenase-2 in cell proliferation and cell death in human
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- Meijide, J. G. A. (2000, 1 enero). Fisiopatología de la ciclooxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2 | Revista Española de Reumatología. Elsevier.
https://www.elsevier.es/es-revista-revista-espanola-reumatologia-29-articulo-fisiopatologia-ciclooxigenasa-1-ciclooxigenasa-2-8546
- PharmGKB summary: ibuprofen pathways. Pharmacogenetics and genomics. 2015. Mazaleuskaya Liudmila L, Theken Katherine N, Gong Li, Thorn
Caroline F, FitzGerald Garret A, Altman Russ B, and Klein Teri E.

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