artículo de revisión/review article

Nuevos enfoques prometedores en el

tratamiento frente al virus chikungunya

Promising new approaches in the treatment

against the chikungunya virus

Carlos Moneriz Pretell1, Luz Nery Rojas Serrano2, Cristian Castro Salguedo3

Resumen

El virus chikungunya es un patógeno transmitido por mosquitos que tiene un impacto

importante en la salud de los seres humanos, causa enfermedad febril aguda, dolores en
las articulaciones y en muchos casos artralgia persistente que dura semanas o años. El
resurgimiento de este virus ha dado lugar a numerosos brotes en varios países del mundo,
con amenaza de propagarse aún más en un futuro próximo. Actualmente no hay fármacos
antivirales o vacunas registradas para la prevención y tratamiento de la infección por
chikungunya. En esta revisión se presentan las diferentes perspectivas del estado actual
de la investigación sobre fármacos antivirales y vacunas en fases de desarrollo para la
infección del virus chikungunya.
Palabras clave: chikungunya, VCHIK, fiebre, antivirales, vacunas.

Fecha de recepción: 26 de octubre de 2015

Fecha de aceptación: 3 de febrero de 2016
Abstract

Chikungunya virus is a mosquito-borne pathogen that has a major impact on the health of
humans, causing acute febrile illness, pain in joints and in many cases persistent joint pain
that lasts for weeks or years. The resurgence of this virus has led to numerous outbreaks
in several countries, threatening to spread further in the near future. There are currently
no vaccines or drugs for prevention and treatment of infection by chikungunya. In this
review, presents the different perspectives of the current state of research on antiviral drugs
and vaccines in development stages for chikungunya virus infection.
Keywords: chikungunya, VCHIK, fever, antivirals, vaccines.

1
Director Grupo Bioquímica yEnfermedad. Ph.D. Docente de Bioquímica, Facultad de Medicina,
Universidad de Cartagena (Colombia). [email protected]
2
Coinvestigadora Grupo Bioquímica y Enfermedad. Joven investigador de Colciencias. Facultad de
Medicina, Universidad de Cartagena (Colombia). [email protected]
3
Coinvestigador Grupo Bioquímica y Enfermedad. Joven investigador de Colciencias Facultad de
Medicina. Universidad de Cartagena. [email protected]
Correspondencia: Carlos Moneriz Pretell. Campus de Zaragocilla, Laboratorio de Bioquímica, Facultad
Vol. 32, N° 2, 2016
de Medicina, Universidad de Cartagena (Colombia). Teléfono: (055) 6698176, ext. 130; fax: (055) 6698177.
ISSN 0120-5552 [email protected]
ISSN digital 2145-9363

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INTRODUCCIÓN asociada con la enfermedad clínica justifica

con urgencia el descubrimiento de nuevas
El virus chikungunya (VCHIK) es un alfavirus, moléculas y vacunas (10, 11).
perteneciente a la familia Togaviridiae (1). Es
transmitido por picaduras de mosquitos del Si bien existen muchos candidatos a vacunas
genero Aedes (A. aegypti y A. albopictus princi- promisorios, solo algunos pocos se encuentran
palmente) (2). El VCHIK es el agente etiológico en estudios de fase clínica en humanos. Sin
de la fiebre chikungunya, enfermedad carac- embargo, sus resultados son prometedores e
terizada por altas temperaturas repentinas, impulsan la idea de una obtención muy pronta
mialgia, náuseas, fatiga, dolores de cabeza, de esta medida de prevención inmunológica.
erupción cutánea y dolores severos en las
articulaciones. Este último síntoma es el más En este trabajo se presenta una revisión ac-
representativo y puede perdurar por semanas, tual de los diferentes enfoques de antivirales
meses o incluso años (3), con posibilidades de y vacunas en fase de desarrollo utilizados
ocasionar artritis reumatoide en algunos casos para prevenir y tratar la infección por VCHIK,
(4, 5). Normalmente la enfermedad es autoli- enfermedad que ha recobrado interés en los
mitada, no fatal y de pronta resolución, aunque últimos años y que representa una amenaza
con el aumento del número de casos se han para la calidad de vida de las personas que
observado formas graves que anteriormente la padecen.
no habían sido reportadas, en las que puede
existir compromiso del sistema nervioso (6, 7). METODOLOGÍA

La fiebre de chikungunya es considerada Se realizó una revisión bibliográfica narrativa

una enfermedad emergente, conocida por a partir de la búsqueda en las bases de datos
producir algunas epidemias esporádicas en PubMed y Science Direct. Se incluyeron di-
África y Asia (8). Sin embargo, desde 2004 se ferentes tipos de publicaciones, tales como
ha ampliado su área de distribución geográ- artículos originales y de revisión sobre los
fica en el resto del planeta (8). Hoy en día se nuevos enfoques prometedores de trata-
reportan periódicamente un alto número de mientos con relación a vacunas y moléculas
casos a nivel mundial y se ha convertido en antivirales frente a VCHIK. Se evaluaron los
un problema de salud pública en los países títulos de los artículos encontrados. En caso
en los que el virus está presente (9). de relacionarse con el objetivo de la revisión,
fueron analizados todos los resúmenes de
La enfermedad producida por VCHIK es trata- los artículos identificados con la finalidad de
da sintomáticamente y las medidas utilizadas realizar una nueva selección. Se seleccionaron
están encaminadas a aliviar sus manifestacio- 63 artículos, los cuales fueron considerados
nes clínicas mediante el uso de antipiréticos, por su pertinencia a la revisión temática y
analgésicos, antiinflamatorios y líquidos, los revisados en texto completo. Los artículos se
cuales en algunos casos no son suficientes (10). citaron a lo largo de esta revisión.

En la actualidad no existe una vacuna o molé- Ciclo viral

culas antivirales aprobadas para la infección
del VCHIK. El amplio comportamiento epide- El ciclo de replicación del VCHIK (figura 1)
miológico del virus y su morbilidad grave ha ofrecido un buen punto de partida para la

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identificación de posibles blancos terapéuticos por factores de virulencia durante la re-

en el desarrollo de compuestos antivirales. plicación viral intracelular. Además, estos
inhibidores podrían dirigirse a componen-
El virus VCHIK se compone de una cadena tes extracelulares y receptores de la célula
sencilla de ARN con polaridad positiva y en- huésped, los cuales son más accesibles y
vuelto en una cápside icosaédrica (10, 12). El reducen la dosis requerida y los límites de
genoma del VCHIK es de aproximadamente 11 citotoxicidad (12). La cloroquina, arbidol y
kb de longitud y se compone de dos marcos de derivados 10H-fenotiazinas han mostrado
lectura abiertos: un marco de 7 kb, que codifica actividad importante frente a este mecanis-
las proteínas no estructurales virales (nsP1, mo de acción (tabla 1).
nsP2, nsP3 y nsP4), implicadas en la replicación
del ARN, y un marco de 4 kb, que codifica las En el caso de la cloroquina, se ha sugerido
proteínas estructurales virales, incluyendo las que altera el proceso de endocitosis del vi-
proteínas de la cápside (C) y las proteínas de la rus, posiblemente a través de la prevención
envoltura (E1, E2, E3 y 6k), las cuales participan de la acidificación endosomal (12, 13). Sin
en la encapsulación y la liberación del virus de su embargo, la efectividad de este fármaco
célula huésped (10, 12). El virus entra en la célula antimalárico en estudios clínicos frente al
huésped por endocitosis mediada por recepto- VCHIK es controversial y aún no es suficien-
res; durante la fase temprana de la infección, temente clara (12, 14, 15).
las células más susceptibles de invasión son los
monocitos, aunque su reproducción también El arbidol es un antiviral de amplio espectro
es llevada a cabo en macrófagos, fibroblastos y utilizado en el tratamiento y profilaxis de la
células endoteliales, donde al ingresar el virus gripe y otras infecciones respiratorias (16).
fusiona su envoltura con la membrana endoso- Este fármaco ha mostrado tener potentes
mal. Seguidamente, se libera la nucleocápside efectos inhibidores frente a la infección de
en el citoplasma, la cual desprende el genoma VCHIK en modelos in vitro (17). Los estudios
viral (ARN 49S). Una vez que el genoma está realizados hasta la fecha sugieren que el ar-
en el citoplasma, se origina la traducción del bidol inhibe la entrada del VCHIK al prevenir
ARN viral por la maquinaria de traducción de su fusión a las células diana, igual como lo
la célula huésped, produciendo replicasa viral hace frente a los virus del tipo influenza (12,
y proteínas no estructurales virales (nsPs). La 16, 17). Su uso clínico durante más de 15
replicasa del virus genera más copias del geno- años en Rusia ha demostrado una óptima
ma viral, así como la de un ARN subgenómico tolerancia con mínimos efectos secundarios.
(26S), el cual codifica las proteínas estructurales. Además, no han sido reportadas hasta la
Finalmente, los componentes virales se ensam- fecha cepas del virus resistente a arbidol,
blan nuevamente en una nucleocápside que se lo cual lo convierte en una opción atractiva
libera fuera de las células infectadas (10, 12). como fármaco antiviral (18).

Inhibidores de la entrada viral Los derivados 10H-fenotiazinas (clorpro-

mazina, perfenazina, etopropazina, tietilpe-
La inhibición de la entrada del VCHIK presenta razina, tioridazina y metdilazina) también
una estrategia terapéutica atractiva, debido a han mostrado capacidad para inhibir la
que puede ser minimizado el daño causado entrada del VCHIK a su célula huésped (19).

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Las fenotiazinas son fármacos antipsicóticos moleculares implicados en este proceso de

clínicamente aprobados, y su capacidad para multiplicación. Los siguientes compuestos
atravesar la barrera hemato-encefálica podría han sido estudiados debido a su demostrada
ser útil en casos de infección con VCHIK que eficacia para bloquear la capacidad del virus
cursan con complicaciones neurológicas (12, de producir nuevo material genético sin ne-
19). cesidad de atacar la replicasa viral.

Inhibidores de la replicasa viral Ribavirina

Aunque las etapas iniciales de la replicación También conocida como virazole, la ribaviri-
del VCHIK utilizan factores del huésped, la na es un nucleósido sintético con un amplio
replicación del genoma viral representa un espectro de actividad antiviral (24). Se ha
paso que se debe principalmente a factores observado in vitro una actividad antiviral
virales (12). Los esfuerzos para identificar directa frente al VCHIK con un efecto dosis
nuevos antivirales también han sido impulsa- dependiente, y la combinación de interferón-α
dos por el aislamiento de nuevos compuestos y ribavirina ejercen un efecto antiviral sinér-
procedentes de fuentes naturales. gico frente a dos alfavirus (VCHIK y SFV) (25).

Pohjala y col. (19) encontraron que cuatro com- Este fármaco ha sido administrado en perso-
puestos de origen natural (apigenina, crisina, nas que presentan dolores en las articulacio-
naringenina y silibina), los cuales contienen nes por lo menos dos semanas después de
en su estructura un anillo de 5,7 dihidroxi- un episodio de fiebre (26). Sin embargo, aún
flavonas, mostraban actividad inhibidora de se requieren más estudios para confirmar y
la replicasa viral. Estos compuestos también aclarar el mecanismo de acción de la ribavi-
han mostrado tener propiedades contra el rina contra el VCHIK.
cáncer (20).
6-azauridina
Allard y col. (21) realizaron bioensayos a
partir de extractos de la corteza de Trigonos- Es un análogo de nucleósido que ha demostra-
temoncherrieri y aislaron una nueva serie de do un amplio espectro de actividad antiviral
diterpenoides ortoésteres llamados trigo- (27). Sin embargo, su actividad antiviral ha
cherrinas y trigocherriolidos con actividad sido difícil de replicar en modelos in vivo (28).
inhibidora de la replicación del VCHIK. Este fármaco es un inhibidor de la descarboxi-
lasa de monofosfato de orotidina, la cual está
Otras moléculas como el ID1452-2 y el com- implicada en la síntesis de novo de pirimidi-
puesto 1 son capaces de inhibir la proteína nas. La eficacia de 6-azauridina requiere una
nsP2, afectando con ello la replicación del cuidadosa evaluación adecuada en modelos
ARN del virus (22, 23). in vivo para evaluar la infección por VCHIK.

Inhibidores de la replicación del genoma viral Ácido micofenólico

Aunque la replicasa viral es fundamental Es un inhibidor no competitivo de la IMP des-

para la generación de nuevas copias del ge- hidrogenasa, y se ha utilizado clínicamente
noma del VCHIK, existen más componentes como un inmunosupresor para prevenir el

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rechazo de órganos trasplantados (29). Este mostró una importante inhibición del VCHIK,
ácido parece inhibir la replicación del VCHIK actuando como antagonista de su traduc-
por un mecanismo similar a la de ribavirina ción genómica, impidiendo así el ciclo de
con una reducción dosis dependiente del replicación viral, deteniendo la producción
número de copias del genoma del virus (30). de ARN viral y la expresión de importantes
proteínas (principalmente nsP3 y E2) (34).
Inhibidores de la traducción de proteínas Estos resultados, sumados a la baja citotoxi-
virales cidad de este compuesto, lo convierten en
un fármaco promisorio e interesante para
Como en la mayoría de los virus de ARN, la tra- el futuro tratamiento frente a esta infección.
ducción del genoma del VCHIK se lleva a cabo
por la maquinaria de traducción de la célula Inhibidores de la maduración de las glico-
huésped. El ARN de interferencia (ARNi) ofrece proteínas virales
un enfoque prometedor para la inhibición de
la expresión de proteínas virales atacando La infección por alfa virus puede ser inhibida
selectivamente la plantilla del genoma viral. in vitro mediante el bloqueo de la escisión in-
Se ha reportado que secuencias de ARN de tracelular de las glicoproteínas de la envoltura
interferencia pequeños (ARNsi) dirigidas frente viral E2 y E3. En el VCHIK, las glicoproteínas de
a genes NSP3 y E1 reducen significativamente la envoltura se producen inicialmente como
(P <0.05) el número de copias del genoma de un precursor (E3E2 o p62) y durante la madu-
VCHIK (31). Recientemente un plásmido basa- ración del virión estas proteínas se escinden
do en un ARN de horquilla pequeña (ARNhs) cerca de su extremo N para formar péptidos
se evaluó como un potencial antiviral frente al E2 y E3 residuales. Este proceso de escisión es
VCHIK. Clones celulares estables que expresan fundamental para lograr la maduración del
ARNhs contra E1 y nsP1 del VCHIK muestran virus y es llevado a cabo por proteínas con-
una inhibición significativa (P <0,05) y de la vertasas (PCs), principalmente las furinas (35).
infección por VCHIK (32).
Trabajos realizados por Ozdeny col. (36)
La aprobación de Vitravene1 (Fomivirsen) demostraron que en cultivos de células mus-
por la FDA en 1998 para el tratamiento de la culares humanas infectadas con VCHIK, y que
retinitis por citomegalovirus después de la fueron tratadas con decanoil-RVKR-clorometil
infección sugiere que la tecnología ARNi tiene cetona (D-RVKR-CMC), se reducía el nivel de
el potencial de ser desarrollada en aplicaciones infección al restringir significativamente el
terapéuticas (33). La eficacia de ARNsi in vitro procesamiento de glicoproteínas E3E2.
y ARNsh in vivo sugiere que ARNi podría ser
útil en la lucha contra la infección frente al El D-RVKR-CMC es un inhibidor de converta-
VCHIK (31). sa, el cual limita de manera directa la acción
de las furinas y conduce a la formación de
Harringtonina partículas virales inmaduras con incapacidad
viral de propagación (36).
La harringtonina es un éster de cefalotaxine,
aislado del árbol japonés Cephalotaxus harring-
tonia. En trabajos recientes este compuesto

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Moduladores de la respuesta inmune del sultados importantes y concretos. Entre los

huésped diseños utilizados están las vacunas virales
convencionales y las vacunas que recurren a
En la infección por VCHIK, la respuesta in- herramientas de ingeniería genética recom-
mune innata juega un papel principal en binante (tabla 2).
búsqueda del esclarecimiento de la enferme-
dad, sobre todo la activación del interferón de La inmunidad protectora inducida por
tipo I (IFN), por parte de los Toll-like receptor cada una de estas vacunas se cree que está
(TLR 3, 7, y 8) (37). asociada con la inducción de anticuerpos
neutralizantes dirigidos hacia glicoproteínas
Esto se fundamenta en la estimulación por de envoltura del virus, y aunque existen 4
parte del IFN de la transcripción de genes que linajes del VCHIK circulando mundialmente
codifican proteínas específicas con actividad (linaje Oriente, Centro y Sur de África (ECSA),
antiviral (38). Se ha demostrado que la defi- linaje de África Occidental, la cepa asiática y
ciente funcionabilidad en la señalización del el linaje del Océano Índico (LIO)), todos los
IFN tipo I se asocia con las manifestaciones linajes parecen comprender un único sero-
graves que se pueden presentar durante la tipo, y diversos estudios han demostrado
infección por este virus (39). Varios estudios in protección cruzada de larga duración entre
vitro han reportado inhibición de VCHIK cuan- los linajes, por lo que una sola vacuna debe
do se utiliza IFN-α (25, 40). Por otra parte, el ser suficiente para proteger contra todas las
ácido poliinosínico: ácido policitidílico (Poli: cepas CHIKV (46).
I-C), molécula que interactúa con receptores
de la respuesta innata (TLR3), ha mostrado Vacuna viva atenuada
capacidad para inhibir in vitro la replicación
de VCHIK (41), al inducir la producción de Edelman y col. (47) utilizaron células MCR-5
elementos con actividad inmune, principal- para atenuar el VCHIK (cepa 181/clon 25) y
mente el INF α y β (42, 43). desarrollaron una vacuna denominada TSI-
GSD-218, la cual generó resultados positivos
Todas estas evidencias de los efectos anti- hasta estudios clínicos de fase II en 73 volun-
virales in vitro de IFN, así como los efectos tarios sanos, y confirió al 98 % de los vacuna-
sinérgicos del mismo con otros fármacos, dos (59 personas) anticuerpos neutralizantes
justificaría aun más la exploración de este contra el virus, con permanencia de sueros
mecanismo en modelos in vivo (12). seropositivos hasta de un año después de la
inmunización y con pocos efectos secundarios
Vacunas (solo en un 8 % de los vacunados), exhibiendo
así alta cobertura inmune, con una respuesta
A través de los años, el método más efectivo protectora importante y buena seguridad.
para el control de las enfermedades infeccio- Para los años posteriores, las investigaciones
sas han sido las vacunas (44). Sin embargo, con esta vacuna se detuvieron y llevaron a la
en la actualidad no existe una vacuna apro- terminación de esta fase de estudio. Lo ante-
bada para el tratamiento del VCHIK (45). No rior debido a los cambios en la evaluación de
obstante, se han desarrollado estrategias las amenazas a las operaciones militares, junto
experimentales que van encaminadas a re- con la baja incidencia de la enfermedad en ese

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periodo(48). Años más tarde, la propagación cual lleva a eventos adversos después de la
del VCHIK en diferentes zonas de África y administración de la vacuna (47). Para evitar
Asia en 2006 obligó a la reactivación de los lo anterior se han desarrollado una serie de
esfuerzos por esta vacuna, la cual promete estrategia de atenuación genética para produ-
buenos resultados, complementada con los cir vacunas que conserven las ventajas de las
avances de las tecnologías actuales (48). vacunas vivas atenuadas y eviten los efectos
adversos de la misma.
Vacuna muerta o inactiva
Un ejemplo de esto es la atenuación el clon
Los primeros intentos de producción de una infeccioso LR2006-OPY1 del VCHIK, mediante
vacuna inactivada contra VCHIK se desarro- la eliminación de una gran parte del gen que
llaron a finales de los años 60 y se preparó a codifica nsP3 (MutanteΔ5nsP3) o la supresión
partir de una cepa VCHIK genotipo asiático, de todo el gen que codifica la 6K (Mutante
la cual fue aislada en Tailandia en 1964. Aun- Δ6K). Los estudios iniciales in vitro con esta
que esta preparación mostró inicialmente metodología en ratones C57BL/6 revelaron una
resultados alentadores sin efectos adversos, excelente estabilidad y perfil de atenuación.
inmunogénicamente no cumplió con las ex- Estos candidatos con una sola inmunización
pectativas esperadas para pasar a estudios (105 pfu del CHIKV) provocaron altas concen-
de fase clínica (49). traciones de anticuerpos neutralizantes, así
como una fuerte activación de células T CD8.
Recientemente Tiwari y col. (50) elaboraron un Posteriormente, en un segundo ensayo, los
prototipo de vacuna preparando un cultivo títulos de anticuerpos aumentaron, lo cual
de células Vero inactivado con formalina. En protegió a los animales de una alta viremia y
estos ensayos se utilizaron cepas del VCHIK evitó la inflamación en sus articulaciones (51).
implicados en la epidemia ocurrida en 2006
en India. El virus altamente purificado corres- Muy recientemente investigaciones apoyadas
pondía al subtipo ESCA. Los hallazgos encon- por el ICRES (Integrated Chikungunya Re-
trados sugieren que este prototipo de vacuna search) y diferentes centros de investigación de
tiene muy buen potencial inmunogénico para la Unión Europea entregaron resultados muy
neutralizar la infección del virus, y aumenta promisorios con respecto a un nuevo candi-
la respuesta inmunitaria tanto humoral como dato a vacuna, basado en cepas de poxvirus,
mediada por células, por lo cual sería un can- virus Vaccinia Ankara Modificado (MVA), la
didato prometedor, seguro y eficaz para una cual denominaron MVA-VCHIK (Virus Vaccinia
vacuna humana (50). Ankara-Chikungunya). Este nuevo candidato
es una vacuna con un vector viral altamente
Vacunas vivas atenuadas-recombinantes atenuado, que expresa las proteínas de VCHIK
(C, E3, E2, 6K, E1) y genes estructurales. El MVA-
Las vacunas vivas atenuadas para el VCHIK VCHIK con una sola dosis en modelos animales
pueden ofrecen diferentes ventajas, entre demostró ser altamente inmunogénico (52).
las cuales sobresalen: relativa sencillez me-
todológica y una rápida protección con una Weger-Lucarelli y col. (53) han descrito y ca-
sola dosis e inmunidad de larga duración. racterizado la construcción de un candidato
Lamentablemente, los enfoques tradiciona- a vacuna para el VCHIK, también utilizando
les de atenuación pueden ser inestables, lo cepas de virus Vaccinia Ankara Modificado,

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que expresan glicoproteínas de envoltura E3 Vacuna de partículas similares al virus (VLP)

y E2 del VCHIK. En este estudio también se
demuestra el potencial de MVA para expresar La inmunización con vacunas diseñadas
eficazmente proteínas del VCHIK y generar de partículas similares al virus de alfavirus
respuestas inmunes protectoras (53). (virus-like particles, VLPs) representa una im-
portante estrategia para detener la propaga-
Otro aspirante promisorio con fuerte poten- ción de VCHIK. Este diseño está constituido
cial como vacuna humana, para proteger por virus que contienen proteínas inductoras
contra la infección VCHIK y reducir su trans- de inmunidad, mas no contienen el material
misión y propagación, son las candidatas IRES genético necesario para la multiplicación
VCHIK (54). Este candidato a vacuna, además viral, por lo tanto, este mecanismo permite
del virus vivo atenuado, utiliza un sitio de promover una protección humoral de alto
entrada de ribosoma interno del picornavirus grado y de bajo riesgo (57).
(IRES); lo anterior para reducir la expresión
de los genes de la proteína estructural VCHIK. Los primeros resultados prometedores con
Todos los modelos animales que se han ex- esta vacuna se obtuvieron de trabajos con
puesto a esta versión de la vacuna mostraron primates no humanos, los cuales al ser ino-
una protección significativa contra la viremia culados con VLPs se les estimuló la produc-
aguda y expresaron pocos cambios fisiológi- ción de anticuerpos neutralizantes contra
cos en comparación con los datos del grupo proteínas de la envoltura de diferentes cepas
control de referencia (54). VCHIK (58).

Vacuna Sarampión-Chikungunya Posteriormente, en un estudio de fase I en 25

(VS-VCHIK) individuos voluntarios sanos, a los cuales se
les suministró tres inyecciones de pseudopar-
Esta vacuna recombinante utiliza genes del tículas virales en diferentes dosis, se obtuvie-
subtipo ESCA del VCHIK en cepas Schwartz de ron resultados prometedores al conseguir un
la vacuna contra sarampión. Inicialmente el producto seguro, bien tolerado, altamente
efecto de esta vacuna se demostró en modelo inmunogénico y fácil de producir (59).
con ratones, los cuales desarrollaron anticuer-
pos neutralizantes que confirieron una protec- En ese trabajo los VLPs fueron producidos
ción completa contra la infección por VCHIK por la transfección de células VRC293 con
(55). A comienzos de 2015 se obtuvieron resul- un plásmido de ADN que codifica los genes
tados que demostraron la inmunogenicidad de estructurales del virus chikungunya en un
esta vacuna contra el VCHIK en seres humanos riñón embrionario humano.
sanos. Aunque aún es necesario comprobar
su seguridad, tolerabilidad y protección en El próximo paso con respecto a esta vacuna
posteriores ensayos clínicos, estos resultados es probarla en individuos constantemente
iniciales cimientan futuras investigaciones y expuestos al VCHIK en zonas endémicas (59).
la convierten en uno de los candidatos más
prometedores y cercanos para combatir la
infección por VCHIK (56).

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Vacunas de ADN Vacunas quimeras

Estos estudios se fundamentan en la pro- Estas vacunas son producidas mediante

ducción de ADN sintético con capacidad sustitución de genes del VCHIK, con genes
de expresar glicoproteínas del VCHIK, para similares pertenecientes a virus de la misma
posterior utilización en ensayos de neutra- familia de Alfavirus.
lización viral (60).
En 2008, Wang y col. (62) diseñaron diferen-
En 2008, Muthumani y col. (61) utilizaron tes modelos para vacuna de VCHIK basados
la técnica de electroporación de corriente en este enfoque quimérico. Recurriendo a
constante, para inmunizar ratones C57BL/6, tecnología de ADN recombinante utilizaron
con una inyección intramuscular de plásmido cepas atenuadas de la encefalitis equina ve-
codificante para las proteínas de cápside, E1 nezolana (VEEV), virus de la encefalitis equina
y E2 del VCHIK. En este estudio se determinó oriental (VEEE) y cepas de virus Sindbis (VSIN)
que los inmunógenos sintéticos inoculados como molde estructural, las cuales fueron
son capaces de inducir títulos altos de anti- complementadas con genes de las proteínas
cuerpos capaces de reconocer antígeno nativo estructurales de VCHIK (VEEV / VEEE-CHIKV).
y también de generar considerable respuesta
celular in vivo (61). Este diseño fue dirigido para promover la
replicación más eficaz del genoma viral, la
Partiendo de este trabajo, posteriormente transcripción del RNA subgenómico, la tra-
Mallilankaraman y col. (60), aparte de medir ducción eficiente de proteínas estructurales y
la eficacia de esta molécula de ADN sintético además conocer su capacidad inmunogénica.
en ratones, también estudiaron la posibilidad
de generar niveles protectores de respuesta Aunque algunos resultados mostraron una
inmune en primates no humanos. Los in- presencia importante de potencial neutrali-
vestigadores diseñaron una molécula que zante contra la infección en modelos murinos
inducía mayor producción de anticuerpos con una sola dosis, no se determinó la dosis
neutralizantes, designada como pMCE321, exacta necesaria para lograr la inmunidad y
que fue una modificación optimizada de protección adecuada contra la exposición, lo
la vacuna utilizada por Muthumani y col., cual hace necesario investigaciones comple-
y derivada de una nueva cepa aislada del mentarias (62).
VCHIK denominada PC-08.
Chattopadhyay y col. (63) han reportado
Los datos obtenidos de los ratones y primates trabajos de construcción de vacunas experi-
inmunizados con la vacuna pMCE321 indica- mentales quimeras para el VCHIK, basados en
ron que origina una fuerte respuesta celular, la el virus de la estomatitis vesicular (VSV), con
cual es mediada por células T CD8+, así como capacidad de expresar poliproteína del virus
una respuesta humoral con altos títulos de VCHIK (E3-E2-6K-E1), en lugar de su glicopro-
IgG neutralizante. Estos datos son similares teína G (vacuna nombrada como VSV-ΔG).
a los niveles observados en seres humanos
durante una infección por VCHIK activo (60).

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Los resultados obtenidos indican que los títu- Vacuna con subunidad E2 recombinante e
los generados de anticuerpos neutralizantes a inactivada
raíz de la inmunización de una sola dosis con
el vector VSVΔG-CHIKV fueron comparables Kumar y col. (64) desarrollaron un modelo
a los reportados para las quimeras VEEV/ que emplea cepas del genotipo ESCA. Inicial-
VEEE-CHIKV (63), lo cual fundamenta su uso mente purificaron y expresaron los genes
y posteriores ensayos. que codifican la proteína E2 del VCHIK, para
después utilizar el virus completo inactivado
Este candidato quimera vector VSV ΔG po- químicamente con formalina o β-propio-
dría servir como un modelo general para lactona (BLP). Además usaron adyuvantes
la construcción de vacunas para la familia (alumbre) para comparar la eficacia de la
de alfa virus, por su alta capacidad de in- vacuna en diferentes grupos evaluados.
corporar de manera eficiente glicoproteínas
diferentes a las propias y por la robustez de la El modelo produjo una equilibrada respuesta
respuesta inmune que produce. Sin embargo, de Th1/Th2 con anticuerpos neutralizantes del
es necesario seguir realizando estudios de virus en ratones BALB/C.
seguridad, que comprueben que la vacuna
no genera efectos adversos derivados de su Los títulos de anticuerpos en cada modelo
administración (63). fueron dependientes de la dosis para todas las
formulaciones del inmunógeno, y se resalta la
continua protección a la exposición del virus
5 meses después de las segundas dosis (64).

Salud Uninorte. Barranquilla (Col.) 2016; 32 (2): 276-291 285

 Carlos Moneriz Pretell, Luz Nery Rojas Serrano, Cristian Castro Salguedo

Virus
Chikungunya

Endocitosis
(A)
Entrada
viral Replicación ARN 49S

Genoma VCHIK
(D) Trasncripción
Traducción (B)

nsPs ARN 26S

E2-E3-6k-E1
IFN-α

Proteínas estructurales RE
Replicasa viral
Células Sistema (F) (C)
immune innato
(E)
Cápside
Golgi

Liberación
progenie VCHIK

pE2-E1

Fuente: propia de autores.

Figura 1. Ciclo de replicación del VCHIK en las células infectadas y sitios de acción de compuestos
antivirales. Los compuestos antivirales en fase de estudio hasta la fecha se han clasificado en los siguientes
mecanismos de acción: inhibidores de la entrada viral (A), inhibidores de la traducción de proteínas virales (B),
inhibidores de la replicasa viral (C), inhibidores de la replicación del genoma viral (D), Inhibidores de la madu-
ración de las glicoproteínas virales (E) y moduladores de la respuesta inmune del huésped (F). Virus chikun-
gunya (VCHIK), Proteínas no estructurales virales (nsPs), Retículo endoplásmico (RE), Interferon (IFN).

Tabla1. Compuestos prometedores con actividad inhibidora frente a VCHIK

Compuesto Tipo de ensayo/huésped VCHIK Referencias

Inhibidores de la entrada viral
Cloroquina In vitro (células vero) (13)
Arbidol In vitro (células vero) (17)
Derivados 10H-fenotiazinas In vitro (células BHK) (19)
Inhibidores de la replicasa viral
Derivados 5,7 dihidroxiflavonas In vitro (células BHK) (19)
Protipendilo In vitro (células BHK) (19)
Trigocherrinas y Trigocherriolidos In vitro (células vero) (21)
ID1452-2 y análogos In vitro (células HEK-293T) (22)
Cribado virtual (nsP2 VCHIK)
(Compuesto 1) porción activa de 3,4-dietoxifenilo (23)
In vitro (células vero)
Continúa...

286 Salud Uninorte. Barranquilla (Col.) 2016; 32 (2): 276-291

 Nuevos enfoques prometedores en el tratamiento frente al virus chikungunya

Compuesto Tipo de ensayo/huésped VCHIK Referencias

Inhibidores de la replicación del genoma viral
Ribavirina In vitro (células vero) (25)
6-Azauridina In vitro (células vero) (25)
Ácido micofenólico In vitro (células vero) (30)
Inhibidores de la traducción de proteínas virales
siRNA In vitro (frente a nsP3 y E1) (31)
shRNA In vitro (células Hela y BHK) (32)
Harringtonina In vitro (células BHK) (34)
Inhibidores de la maduración de las glicoproteínas virales
Decanoil-RVKR-clorometil cetona In vitro (células LHCN-M2) (36)
Moduladores de la respuesta inmune del huésped
IFN-α In vitro (células vero) (25)
Ácido Poli (I:C) In vitro (células vero) (41)
Fuente: Datos tabulados por los autores.

Tabla 2. Principales vacunas candidatos contra la infección por virus chikungunya

Convencional Diseño vacuna Fase Referencia

TSI-GSD-218 Viva atenuada Clínica fase II (47)
VCHIK-ESCA Inactiva con formalina Pre clínica (50)
No convencionales Diseño vacuna Fase Referencia
VS-VCHIK Viva atenuada recombinante Clínica fase I (56)
VLP Recombinante-Transfucción de células HEK 293 Clínico fase I (59)
MVA-VCHIK Viva atenuada-recombinante Preclínica (52)
VCHIK IRES Viva atenuada-recombinante Preclínica (54)
ADN VCHIK ADN sintético Preclínica (60)
VEEV/VEEE/VCHIK Quimera-recombinante Preclínica (62)
VSVΔG-VCHIK Quimera-recombinante Preclínica (63)
E2 recombinante Subunidad E2-recombinante- Preclínica (64)
Fuente: Datos tabulados por los autores.

CONCLUSIÓN cífico para esta enfermedad. Sin embargo,

la utilización de herramientas moleculares,
Después de su importante reaparición en genéticas y bioinformáticas han acelerado
2005, el VCHIK se ha extendido rápidamente la identificación de nuevos candidatos a
en diferentes países en todo el mundo, con- fármacos y vacunas. Los estudios hechos
virtiéndose en una seria amenaza para la hasta el momento con posibles candidatos
salud pública. farmacológicos muestran inicialmente resul-
tados promisorios. Por lo tanto, es necesaria
Actualmente no existe una vacuna con una cuidadosa evaluación que sostenga la
licencia disponible ni un tratamiento espe- efectividad de estos compuestos y valore

Salud Uninorte. Barranquilla (Col.) 2016; 32 (2): 276-291 287

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