BCM Histología

Antony Píriz – Grupo 43 Fmed
ÍNDICE
Aviso:
• EL teórico de membranas no lo hice en digital, lo hice a papel por esa razón no está
• Lo de diferenciación y muerte celular es sólo lo que aparece en los videos, no tiene complementación del libro como los
demás
CITOESQUELETO .......................................................................................................................... 5
Filamentos de actina............................................................................................................................... 6
Micrografía electrónica de un filamento de actina g ....................................................................................... 8
Detención del crecimiento en uno de los extremos del filamento de actina (proteína tampón) .............. 10
Regulación de los filamentos de actina .......................................................................................................... 11
Organización de las estructuras celulares basadas en actina ..................................................................... 14
El entrecruzamiento de proteínas organiza los filamentos de actina en haces o redes (retículos) ........ 14
Microtúbulos ......................................................................................................................................... 16
Célula en interfase ............................................................................................................................................ 17
Crecimiento y disposición ............................................................................................................................... 18
A qué se debe la diferencia en el comportamiento de los extremos (+) ..................................................... 20
Células con cilias .............................................................................................................................................. 22
Las cilias ............................................................................................................................................................ 23
Proteínas motoras ................................................................................................................................ 26
Las miosinas...................................................................................................................................................... 28
Movimiento de miosina por ATP a lo largo de los filamentos de actina ..................................................... 29
Las kinesinas ..................................................................................................................................................... 30
Las dineínas....................................................................................................................................................... 32
Filamentos intermedios ........................................................................................................................ 33
Las proteínas de los filamentos intermedios se expresan de modo específico en los tejidos ................ 35
Imágenes de microscopía ................................................................................................................................ 36
Adhesión y uniones .............................................................................................................................. 38
Dibujo con todas las uniones celulares ......................................................................................................... 39
Moléculas de adhesión celular (CAM) y receptores de adhesión ................................................................ 41
Uniones célula-célula ....................................................................................................................................... 42
Desmosomas .............................................................................................................................................. 43
Uniones Adherentes .................................................................................................................................... 45
Uniones estrechas (zonula occludens) ....................................................................................................... 47
Uniones comunicantes ................................................................................................................................ 49
Uniones célula-matriz extracelular .................................................................................................................. 50
Hemidesmosomas ....................................................................................................................................... 51
Uniones focales o placas de adhesión........................................................................................................ 52
COMPARTIMIENTOS INTRACELULARES .................................................................................. 54
Esquema del direccionamiento de las proteínas ........................................................................................... 55
El núcleo ................................................................................................................................................ 56
Estructura básica que lo define como núcleo ............................................................................................... 59
El núcleo cuando la célula entra en mitosis .................................................................................................. 60
Transporte a través de los poros nucleares .................................................................................................. 61
Tipos de nucleoporinas .................................................................................................................................... 62
Las proteínas Ran y receptores del transportador nuclear (transporte hacia el interior del núcleo) ...... 64
Mecanismo de transporte de proteínas al interior del núcleo ...................................................................... 65
Mecanismo de exportación hacia el exterior del núcleo .............................................................................. 66
La mayoría de los mRNA se exportan desde el núcleo por un mecanismo independiente de Ran .......... 68
Movimiento de proteínas ...................................................................................................................... 73
Las proteínas y la translocación ..................................................................................................................... 75
Cuadro de señales de localización.................................................................................................................. 76
El RE y el movimiento de proteínas ..................................................................................................... 77
Cómo sucede la translocación co-traduccional en el RE ............................................................................. 79
El RER y REL ..................................................................................................................................................... 81
Transporte vesicular ............................................................................................................................. 84
Proteínas chaperonas ....................................................................................................................................... 85
Aparato de Golgi ................................................................................................................................... 87
Micrografía electrónica del golgi ..................................................................................................................... 88
Funciones del aparato de Golgi....................................................................................................................... 90
Salida de los materiales del golgi.................................................................................................................... 90
Endocitosis ........................................................................................................................................... 92
Endocitosis mediada por receptor .................................................................................................................. 93
El pH de las endosomas tardías y los complejos receptor-ligando ............................................................ 94
Ciclo de la transferrina, operativo en todas las células de mamífero en crecimiento ................................. 94
Entrega de las proteínas de la membrana plasmática al inferior del lisosoma para su degradación ........ 95
Fenómenos asociados a la endocitosis ......................................................................................................... 95
Lisosoma ............................................................................................................................................................ 96
Micrografías del lisosoma ................................................................................................................................ 97
Vesículas – Formación y transporte .................................................................................................... 99
Existen diferentes tipos de cubiertas ........................................................................................................ 102
Anclaje y fusión de las vesículas .................................................................................................................. 105
Mecanismo de anclaje y fusión de la vesícula ............................................................................................. 106
Diferentes tipos de cubiertas en distintos transportes entre compartimientos ...................................... 108
Etapas iniciales de la vía secretora ............................................................................................................... 109
El transporte anterógrado a través del Ap. de golgi ocurre por maduración de las cisternas .............. 111
Etapas finales de la vía secretora.................................................................................................................. 112
Las vesículas cubiertas con clatrina o proteínas adaptadoras median el transporte desde el trans-golgi
........................................................................................................................................................................... 113
Anormalidades que se relacionan con los organelos intracelulares .............................................. 114
Enfermedad de la células-I ............................................................................................................................. 114
Caso relacionado con el colesterol ............................................................................................................... 116
Hipercolesterolemia familiar .......................................................................................................................... 117
Esquema de la absorción de colesterol por parte de las células .............................................................. 118
Endocitosis - Micrografía de la absorción del colesterol (partículas de LDL) ......................................... 119
SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR ............................................................................................. 121

Señales extracelulares ....................................................................................................................... 121
Mecanismos moleculares de regulación de la fisiología celular ..................................................... 122
Esquema de la señalización mediante receptores de la superficie celular .............................................. 122
Existen 3 mecanismos de regulación de la fisiología celular .................................................................... 122
Ciclo de proteínas G ....................................................................................................................................... 123
Superfamilia de proteínas G monoméricas ............................................................................................... 126
Familia Rho/Rac/Cdc42 ........................................................................................................................ 126
Familia Ran ........................................................................................................................................... 126
Familia Ras ........................................................................................................................................... 127
Sar1/Arf – Rab ....................................................................................................................................... 127
Regulación de las proteínas G heterotriméricas ....................................................................................... 128
Existe una gran cantidad de tipos de subunidades alfa............................................................................ 128
Señalización por dímero beta-gamma ...................................................................................................... 129
Esquema de las señales intracelulares..................................................................................................... 130
Proteínas G activadoras o inhibidoras del efector .................................................................................... 132
Fosforilación de proteínas ............................................................................................................................. 133
La fosforilación es una modificación pos-traduccional.............................................................................. 133
Sistemas celulares regulados por fosforilación ......................................................................................... 134
Proteínas kinasas (quinasas) .................................................................................................................... 135
Regulación de las proteínas quinasas ...................................................................................................... 136
Ciclinas .................................................................................................................................................. 136
Segundos mensajeros........................................................................................................................... 137
El AMPc activa la proteína kinasa A mediante liberación de las subunidades inhibitorias .............. 139
Esquema del mecanismo de acción de la PCA – Niveles altos y bajos de AMPc ........................... 141
Cuadro - la activación por AMPc de la PCA produce diversas respuestas en diferentes células .... 142
Receptores ............................................................................................................................................ 143
Fosforilación .......................................................................................................................................... 144
Mecanismos por los que se producen los fenómenos de fosforilación ............................................ 146
Combinación de los mecanismos para la generación de distintos comportamientos .............................. 148
Ejemplos de cómo llega el mensaje al núcleo de la célula ante determinada orden ............................... 149
DIFERENCIACIÓN CELULAR .................................................................................................... 153
Procesos que se deben llevar a cabo para la organización armónica en un tejido ....................... 154
Experimento de Wolff, 1894 ........................................................................................................................... 154
Experimento de Robert Briggs, 1950 ............................................................................................................ 156
Experimento de John Gurdon, 1962.............................................................................................................. 157
El proceso de diferenciación es un camino con diferentes vías ............................................................... 158
Célula madre (concepto) ........................................................................................................................... 158
Restricción de los destinos de la diferenciación celular ............................................................................ 160
MUERTE CELULAR .................................................................................................................... 165

Descubrimientos acerca de la muerte celular .............................................................................................. 167
Necrosis y apoptosis ...................................................................................................................................... 168
Apoptosis ......................................................................................................................................................... 170
Cómo ocurre el proceso de apoptosis ...................................................................................................... 171
Genes que intervienen en la muerte celular ................................................................................................. 171
Ligandos extracelulares ................................................................................................................................. 172
Caspasas .......................................................................................................................................................... 174
Patologías asociadas a la apoptosis ............................................................................................................ 174
Necrosis ........................................................................................................................................................... 175
Cuadro comparativo entre necrosis y apoptosis ........................................................................................ 175
Existen otros procesos de muerte celular ................................................................................................... 176
Citoesqueleto
• Podemos preguntarnos de dónde sale la capacidad de resistencia mecánica que tienen determinadas
estructuras formadas por células, las cuales se vio anteriormente que tienen determinadas características,
como por ejemplo, que su medio intracelular es acuoso, poseen una membrana muy delgada, etc.
• Esta capacidad de resistencia y tracción que poseen determinadas estructuras formadas por células
dependen de dos componentes
o Matriz extracelular (fuera de la célula)
o Citoesqueleto
▪ Filamentos de actina (microfilamentos)
▪ Microtúbulos
▪ Filamentos intermedios
▪ Para comprender cómo se organizan en la célula todos estos elementos, es necesario
comprender ciertas propiedades fisicoquímicas, ya que estas propiedades son utilizadas por
la célula de un modo muy eficiente para cumplir con una serie de funciones
▪ Además, debemos comprender el dinamismo que tienen estos elementos
Filamentos de actina
• Se extienden en todo el citoplasma de la célula formando también la corteza bajo la membrana
• Están formados por una proteína globular llamada actina globular o actina g
• Esta molécula posee una hendidura como bolsillo donde se inserta un nucleótido, que puede ser
o ATP
o ADP
o Por lo tanto vamos a distinguir a la actina unida al ATP y otra al ADP
• Los filamento de actina se encuentran estabilizados en las microvellosidades de una célula intestinal
o La estabilización de los filamentos de actina provoca una inhibición rápida de la migración de una
célula
• Cómo se forman los filamentos de actina

o Estas moléculas de actina g van a formar un filamento, formado por un homopolímero, el cual está
conformado por dos cadenas unidas en hélice
o Cuando se coloca estas moléculas en un tubo de ensayo in vitro
▪ Las moléculas van a moverse hasta llegar a formar un núcleo
• El núcleo está formado por 3 moléculas de actina g a partir del cual se puede
empezar a construir el polímero
• La etapa en la que se forma el núcleo se denominada “etapa de nucleación”, en la
cual mientras más concentrado esté el tubo de subunidades de actina g, por lo que
su duración es variable
• Esta etapa está marcada por un periodo de retardo en el cual las subunidades de G-
Actina se combinan en dos o tres subunidades
• Cuando el oligómero alcanza tres subunidades de longitud, puede actuar como
semilla, o núcleo, para la fase siguiente
▪ Luego, se va a empezar a elongar el filamento que va a crecer por uno y por otro extremo
• Esta etapa se denomina elongación
• Durante esta fase el oligómero corto rápidamente incrementa su longitud por la
adición de monómeros de actina a ambos extremos
• A medida que los filamentos de F-actina crecen, la concentración de los monómeros
de G-actina disminuye hasta que se logra el equilibrio entre los extremos de los
filamento y los monómeros, alcanzándose el estado estacionario
▪ Llega un momento en el que la cantidad de subunidades que ingresan al polímero son la
misma que las que salen, es decir, se encuentran en un equilibrio, el cual se da en ambos
extremos por los que se elonga el polímero
• Esta etapa se denomina estado estacionario
• En este momento, si bien está ocurriendo polarización, también está ocurriendo
despolimerización
• Lo que ocurre es que no hay crecimiento neto
• Podemos hacer un gráfico de tamaño que tienen estos filamentos en función del tiempo
o Se observa que hay un crecimiento muy lento que corresponde al periodo de nucleación
o Luego hay un crecimiento rápido, en el cual se añaden subunidades en ambos extremos del
filamento, el cual corresponde a la elongación
o Finalmente, se llega a un periodo en el cual no hay un crecimiento neto, que corresponde al estado
estacionario
▪ En este periodo decimos que la concentración de moléculas en solución a alcanzado lo que
se llama “concentración crítica de actina soluble y de actina no polimerizada
o Podemos ver en el segundo gráfico cómo la etapa de retardo se debe a la nucleación, ya que esta
puede ser eliminada con la adición de un número pequeño de núcleos de F-Actina a la solución de
G-Actina
o Concentración de G-actina necesaria para el ensamblaje espontaneo
▪ Los científicos han encontrado que por debajo de cierta concentración, los filamentos no
pueden ensamblarse
▪ Por encima de esta concentración, los filamentos comienzan a formarse y, cuando se
alcanza el estado estacionario, la incorporación de más subunidades libres se equilibra con
la disociación de subunidades a partir de los extremos de los filamentos para dar como
resultado una mezcla de filamentos y monómeros
▪ La concentración a la cual los filamentos se forman se conoce como concentración crítica,
Cc, global
• Por debajo de la Cc, los filamentos no se formarán
• Por encima de la Cc, se forman filamentos
▪ En el estado estacionario, la concentración de la actina monomérica permanece en la
concentración crítica
Micrografía electrónica de un filamento de actina g

• Podemos asociarlo con las moléculas de miosina
o Las moléculas de miosina se disponen sobre el filamento, con figuras que asemejan puntas de
flechas, que estaría señalando en la imagen hacia la izquierda
▪ Punta de la flecha: Lado (-)
▪ Extremo ancho de la flecha: Lado (+)
• Si colocamos el filamento marcado con miosina, que se dice que está “decorado”, se podrá observar cómo
crece el filamento
o Se observa que el crecimiento por el extremo (-) es mucho menor al crecimiento por el extremo (+)
o Hay una asimetría en el filamento, ya que no es igual por ambos extremos
o La velocidad de adición de actina-G es cerca de 10 veces más rápida en el extremo (+) que en el
extremo (-)
o La velocidad de adición está determinada por la concentración de ATP-G-actina libre
o Los experimentos han mostrado que la velocidad de adición
▪ En el extremo (+) es de aproximadamente 12uM-1s-1
▪ En el extremo (-) 1,3uM-1s-1
▪ Esto significa que si se añade 1um de ATP-G-actina libre a filamentos preformados, se
añadirá un promedio de 12 subunidades al extremo (+) cada segundo, mientras que solo se
añadirán 1,3 al extremo (-)
o En cambio, la velocidad de disociación
▪ En el extremo (+) es de 1,4 s-1
▪ En el extremo (-) es de 0,8 s-1
o Como esta disociación simplemente es la velocidad a la cual las subunidades abandonan los
extremos, no depende de la concentración de ATP-actina libre
• Teniendo las velocidades de disociación y adición de actina en ambos extremos, podemos llegar a conseguir
la Cc (concentración crítica) de cada extremo, la cual se obtiene del cociente entre la velocidad de
disociación entre la velocidad de adición
o En el extremo (+), nos queda que Cc+=0,12uM
▪ Por encima de esta concentración de ATP-G-actina libre se produce la adición de
subunidades al extremo (+) y el crecimiento neto
▪ Mientras que, por debajo de esta concentración, hay una pérdida neta de subunidades y
tiene lugar el acortamiento
o En el extremo (-), nos queda que Cc-=0,8uM
▪ Menos de 0,6uM de ATP-G-actina libre, digamos 0,3uM, el extremo (-) perderá subunidades
• Nótese entonces que a una concentración de 0,3uM de ATP-G-actina libre el extremo (-) perderá
subunidades, pero el extremo (+) crecerá, ya que 0,3uM está por encima de la Cc+
o Dado que las concentraciones críticas son distintas en el estado estacionario, la ATP-G-actina libre
será una intermedia entre Cc+ y Cc-, de modo que el extremo (+) crecerá y el extremo (-) perderá
subunidades
▪ Este fenómeno se llama recambio rotatorio, porque las subunidades particulares, parecen
moverse a lo largo del filamento
Detención del crecimiento en uno de los extremos del filamento de actina (proteína tampón)
• Con proteína tampón, podemos tapar el extremo (-)
o De esta manera se va a impedir que ingresen subunidades o que salgan, es decir, que se deja fijo el
extremo (-)
o Por lo tanto, todo lo que ocurra tanto de crecimiento o decrecimiento, va a ocurrir exclusivamente por
el extremo (+)
o Cuando se hace el experimento en estas condiciones, se ve que la concentración para la cantidad de
moléculas que entran es igual a la que salen en el extremo (+) (la concentración crítica del extremo
más vale Cc=Cc+=0,1um
• Si ahora se tapa el extremo (+)

o Se verá que solamente se va a tener polimerización y despolimerización por el extremo (-)
o Se va a encontrar que la concentración crítica del extremo (-) va ser igual a Cc=Cc-=0,6um
• Por esta razón si estoy entre 0,1 y 0,6 um de concentración de actina g

o Voy a tener que un estado estacionario en el cual no hay crecimiento neto
o Ya que las moléculas de actina g entran por el extremo (+) (ya que la concentración de actina g es
mayor que la concentración crítica del extremo (+)) y van a salir por el extremo (-) (ya que la
concentración de actina g es menor que la concentración crítica del extremo (-))
o Se observa un desplazamiento hacia el extremo (-), ya que hay entrada por el extremo (+) y salida
por el extremo (-)
Regulación de los filamentos de actina
• Dentro de la célula encontramos otras proteínas van a regular este fenómeno
• Como se ve en la imagen
o A nivel del extremo (+) se va a encontrar moléculas con actina ATP, que son las que han entrado
o Luego se ha producido una hidrólisis del ATP y esas moléculas de actina quedan unidas al ADP y
pueden abandonarlo por ser más inestables en el polímero
• Regulación
o Profilina
▪ Es una molécula que captura moléculas de actina g unidas al ADP
▪ Es una proteína pequeña que une G-actina en el lado opuesto al surco que une al nucleótido
▪ Cuando la profilina se une a la ADP-actina, abre el surco e incrementa en gran medida la
pérdida de ADP, que es reemplazado por el ATP celular más abundante
▪ Lo cual da como resultado un complejo profilina-ATP-actina
• Este complejo no puede unirse al extremo (-) porque la profilina bloquea los sitios
presentes en el G-actina para el ensamblaje del extremo (-)
• Sin embargo, este complejo puede unirse de modo eficiente al extremo (+), y la
profilina se disocia después de que la nueva subunidad de actina está unida
▪ Esta función de la profilina por sí misma no aumenta la velocidad del recambio rotatorio, pero
proporciona un suministro de ATP-actina a partir de la ADP-actina liberada
▪ En consecuencia, esencialmente toda la G-actina en la célula tiene ATP unido
o Cofilina
▪ Lo que hace es capturar moléculas de actina unidas a ADP de manera que
permanentemente está bajando la concentración de actina ADP que hay en el citosol
▪ Por lo que está desplazando el equilibrio hacia la despolimerización
▪ Es una proteína que se encuentra involucrada en el intercambio rotatorio de la actina, pero
se une específicamente a la F-actina, en la cual las subunidades contienen ADP, que son
subunidades más viejas en el filamento próximas hacia el extremo (-)
▪ La Cofilina se une formando enlaces entre dos monómeros de atina e induce un pequeño
cambio en el giro del filamento
▪ Este pequeño giro desestabiliza al filamento, rompiéndolo en porciones pequeñas
▪ Al romper el filamento de este modo, la Cofilina genera muchos más extremos (-) libres y, por
lo tanto, incrementa en gran medida el desensamblaje del extremo (-) del filamento
o Las subunidades de ADP-actina liberadas luego son recargadas por la profilina y añadidas al
extremo (+)
▪ De este modo, la profilina y la Cofilina pueden incrementar el recambio rotatorio in vitro más
de 10 veces, hasta los niveles vistos in vivo
o Como podría anticiparse, la célula emplea vías de transducción de las señales para regular tanto la
profilina como la Cofilina, y por tanto, el recambio de los filamentos de actina
o Timosina
▪ Es una proteína que es muy importante porque lo que hace es tener una gran afinidad a las
moléculas de actina ATP
▪ En la célula hay una concentración altísima de actina que está muchas veces por encima de
la concentración crítica
• Se dice que la mitad de la actina presente en la célula es actina no polimerizada
• Dado que las concentraciones de actina celular pueden alcanzar 100-400uM, esto
significa que puede haber entre 50-200uM de actina no polimerizada
▪ Sin embargo, no ocurre el crecimiento, ya que todas estas proteínas están secuestradas por
la timosina
▪ La timosina puede ser muy abundante, por ejemplo, en las plaquetas de la sangre humana
• Estos fragmentos discoidales celulares son muy abundantes en la sangre y, cuando
se activan durante la coagulación, sufren un estallido de ensamblaje de actina
▪ La timosina se comporta como un amortiguador de actina no polimerizada para cuando se
requiera
▪ En ciertas condiciones en que se requiere una polimerización rápida, el equilibrio se puede
desplazar y estas moléculas pueden dejar de estar unidas a la timosina y pasar a formar
parte del polímero
o Además, hay proteínas que pueden tapar los extremos

o El recambio rotatorio y la dinámica de los filamentos de actina están regulados adicionalmente en las
células por las proteínas de encasquetamiento, que se unen de manera específica a los extremos de
los filamentos
o Si eso no fuese así, los filamentos de actina seguirían creciendo y desensamblándose de modo
descontrolado
o Se han descubierto dos clases de proteínas, unas que se unen al extremo (+) y otra que se une al
extremo (-)
▪ CapZ
• Tapan el extremo (+)
• La concentración de capZ en las células generalmente es suficiente como para
formar un casquete rápidamente en cualquier extremo (+) recién formado
• Dos mecanismos regulan la capZ
o 1) La actividad de formación de casquete de capZ se ve inhibida por el lípido
regulador PI (4,5) P2, presente en la membrana plasmática
o 2) Trabajos recientes han demostrado que ciertas proteínas de regulación
son capaces de unirse al extremo (+) y simultáneamente protegerlo de la
capZ, mientras que aún se permite que se realice allí el ensamblaje
• Así, las células han desarrollado un mecanismo elaborado para bloquear el
ensamblaje de los filamentos de actina en sus extremos (+), excepto cuándo y dónde
se requiera ensamblaje
▪ Tropomodulina
• Tapan el extremo (-)
• Esta proteína se encuentra de modo predominante en las células en la cuales los
filamentos de actina necesitan tener una alta estabilidad
• Ejemplo serían, los filamentos de actina cortos de la corteza de los glóbulos rojos y
los filamentos de actina en el músculo
▪ Otras proteínas pueden formar un casquete sobre el extremo (+)
• Estas proteínas pueden también seccionar los filamentos de actina
• Un miembro de esta familia, la gelsolina, está regulada por las concentraciones
incrementadas de los iones de Ca2+
o Al unirse al Ca2+, la gelsolina sufre un cambio conformacional que le permite
unirse al costado de un filamento de actina y luego insertarse entre las
subunidades de la hélice, rompiendo el filamento
o Luego, permanece unida y forma un casquete en el extremo (+), lo que
genera un nuevo extremo (-), que puede desensamblarse
Organización de las estructuras celulares basadas en actina
• Docenas de proteínas en las células de los vertebrados organizan estos filamentos en distintas estructuras
funcionales
• Un problema fascinante, del cual se sabe muy poco, es de qué manera las células se ensamblan en
diferentes estructuras que emplean actina dentro del mismo citoplasma de una célula
o Parte de esta organización podría deberse a la regulación local
El entrecruzamiento de proteínas organiza los filamentos de actina en haces o redes (retículos)
• Cuando uno ensambla filamento de actina en un tubo de ensayo, éstos forman una red
enmarañada
• En las células, los filamentos de actina se encuentran en una diversidad de estructuras distintas,
como los haces de filamentos muy ordenados de las microvellosidades o la red característica del
borde conductor
• Estas organizaciones diferentes están determinadas por la presencia de proteínas de
entrecruzamiento de la actina
• Para poder organizar a la actina, una proteína de entrecruzamiento de actina debe tener dos
sitios de unión de F-actina
• El entrecruzamiento de la F-actina puede lograrse con dos sitios de unión de actina en un mismo
polipéptido, como ocurre con la fimbrina, una proteína presente en las microvellosidades que
forman haces de filamentos con la misma polaridad
• Otras proteínas de entrecruzamiento de la actina tienen un único sitio de unión a la actina en una
cadena polipeptídica y luego dos cadenas asociadas para formar dímeros que mantienen juntos
dos sitios de unión a la actina. Estas proteínas de entrecruzamiento diméricas pueden ensamblarse
para genera un bastón rígido que conecte los dos sitios de unión, como ocurre con la alfa-actinina
o Al igual que la fimbrina, la alfa-actinina también forma haces paralelos de filamentos de
actina, pero mucho más separados que la fimbrina
• Otra proteína llamada espectrina es un tetrámero con dos sitios de unión a la actina
o La espectrina expande una distancia aún mayor entre los filamentos de actina y forma redes
bajo la membrana plasmática
• Otros tipos e proteínas de entrecruzamiento, como la filamina, tienen una región muy flexible entre
los dos sitios de unión, operando como un resorte de plano, de modo que pueden estabilizar los
entrecruzamientos entre los filamentos de una red, como se encuentran en el borde conductor de
las células móviles
• El complejo Arp2/3, también es una proteína de entrecruzamiento importante, al unir el extremo (-)
de un filamento al lado de otro filamento
Microtúbulos
• Son estructuras alargadas, pero son huecas, son tubulares
• La polaridad estructural de las células está unida a la orientación de microtúbulos dentro de ella
• La despolimerización de los microtúbulos provocará una inhibición directa y rápida de la secreción de una
proteína
• Tienen una distribución distinta en la célula
• Todos tienen un origen común, a partir de un centro organizador de los microtúbulos y partir de allí emergen
todos los microtúbulos que hay en la célula formando una compleja red
• Como pasaba con los filamentos de actina, son polímeros
• Lo primero que se tiene que ver en qué momento se está estudiando la célula, si se trata de una célula en
interfase o en un proceso de mitosis
• Algunas neuronas poseen axones largos y los microtúbulos juegan un papel importante en el
mantenimiento de la forma de estas prolongaciones celulares
o Dado que los microtúbulos se caracterizan por tener una estructura inestable (inestabilidad
dinámica) los axones podrían estar sujetos a cambios continuos en su forma y longitud
o Estos cambios continuos no suceden porque ambos extremos de los microtúbulos se encuentran
cubiertos por proteínas “tapón” (capping) que impiden el recambio de subunidades
Célula en interfase
• Los microtúbulos tienen un origen en el centro organizador a partir de allí se extienden formando una
compleja red en todo el citoplasma
• Esta estructura cambia dramáticamente en la mitosis
o Todo se desarma y los componentes se cambian, se utilizan los mismos ladrillos constituyentes, pero
se forma una estructura distinta que es el huso mitótico, mediante los cuales de van a traccionar los
cromosomas hacia los polos de la célula
• Las unidades constitutivas, los monómeros son heterodímeros, formados por dos moléculas
globulares
o La tubulina alfa y beta unidas por enlaces no covalentes
▪ El comportamiento de las moléculas del citoesqueleto de tubulina varía dependiendo de si se
encuentran aisladas en un tubo de ensayo o dentro de una célula, eso se debe a la
presencia de proteínas accesorias que regulan su polimerización y despolimerización en
la célula
o Estas solo se encuentran como heterodímeros
• Cada monómero tiene un lugar para un GTP
o El GTP unido a la tubulina alfa queda físicamente atrapado en la interfase del dímero nunca puede
ser hidrolizado o expulsado, considerándose parte integral del heterodímero, el nucleótido unido a la
tubulina beta puede ser tanto GTP como GDP, pudiendo ser hidrolizado
• Estos heterodímeros van a formar protofilamentos, 13 protofilamentos paralelos, los cuales se van a unir
dejando una luz central, formando la estructura microtubular de 1,25 nM de diámetro
• Se producen dos tipos de contacto proteína-proteína
• A lo largo del eje longitudinal del microtúbulo, la cabeza de una molécula de tubulina beta se une con la cola
de una tubulina alfa del heterodímero adyacente
o Tipo de unión muy similar a la que mantiene juntos a los monómeros en el dímero, siendo la energía
de unión muy elevada
• Perpendicularmente a esas interacciones se forman contactos laterales entre protofilamentos, en la que los
principales son entre monómeros del mismo tipo alfa-alfa o beta-beta
• Los contactos múltiples mantienen a las subunidades en su lugar, por lo que la adición o sustracción de ellas
se da a nivel de los extremos exclusivamente
• Esos contactos también le dan rigidez a los microtúbulos, caracterizada por su longitud continua, que
describe cuál debe ser su longitud antes de que las fluctuaciones térmicas aleatorias provoquen su
curvamiento
• Son los elementos más rígidos y rectos de la mayoría de las células animales
Crecimiento y disposición
• Se presenta una asimetría en la estructura de los microtúbulos, hacia el extremo (+) están las subunidades
beta y hacia el extremo (-) las subunidades alfa
• El extremo (-) se estabiliza gracias a su capacidad de anclarse en el centrosoma o centro celular
• En ambos extremos de los microtúbulos puede producirse la adición y la pérdida de subunidades
• Por lo general, cerca del núcleo, se encuentra el centro organizador, allí hay un par de organelos
denominados centríolos y una nube proteica difusa alrededor
• Este centro organizador va a albergar los extremos (-), de los microtúbulos y los extremos (+) van a estar
dirigidos hacia la periferia
• Todos los extremos (-) tienen un origen común e irradian desde allí en los extremos (+)
• Cuando estos extremos (+) están libres, pueden ganar subunidades o perderlas, en la medida que las ganen
esos microtúbulos se vana agrandar y en medida que los pierdan se van a encoger
• A partir de este centro organizador donde están los extremos (-), los extremos (+) pueden tener diferentes
comportamientos
A qué se debe la diferencia en el comportamiento de los extremos (+)
• El extremo (+) incorpora las moléculas de tubulina que tienen unido GTP, en este caso el nucleótido que las
activa para la polimerización no es el ATP como pasaba con la actina, sino que es el GTP
• Cuando están unidas con GTP, rápidamente pueden pasar a formar parte del extremo (+) así polimerizarse
• Una vez que pasar a integrar ese microtúbulo, ese GTP se hidroliza y pasa a ser GDP, que es una molécula,
la de tubulina-GDP, con una menor afinidad por el microtúbulo
• Cuando hay una gran concentración de tubulina-GTP, la adición ocurre a una velocidad más rápida que la
hidrólisis del GTP, por lo que se va a producir un crecimiento, un microtúbulo que está creciendo, que va a
llevar siempre en su extremo una marca de moléculas de tubulina que aún tienen GTP, ya que el proceso de
adición es más rápido que el de hidrólisis
• Cuando esto se detiene, decae en el tiempo, la hidrólisis alcanza finalmente este extremo en el cual se
agregan las moléculas de tubulina, por lo que el microtúbulo comienza a despolimerizarse y se va a producir
un acortamiento
• Esto está pasando en todo momento, aumenta y disminuye, polimeriza y despolimeriza
• Una alteración en el centrosoma de la célula afectará directamente a los micotúbulos
• Eso da lugar a que si uno mide la longitud del microtúbulo en función del tiempo
o Podemos ver que el microtúbulo aumenta de tamaño y los disminuye
o Eso es un ciclo que se denomina ciclo de rescates y catástrofes
o Catástrofe es cuando se desarma y despolimeriza
o Rescate es cuando se vuelve al proceso de crecimiento
• Para que este proceso no ocurra, cuando el extremo (+) se encuentra con unas proteínas que sellan los
extremos (+), se detiene este ciclo de crecimiento sin catástrofes y los microtúbulos alcanzan una longitud
constante y se vuelven una población estable de microtúbulos, al contrario de los otros que son microtúbulos
inestables, no es malo que sean inestables, sino que tienen otra función
• Lo que sucede en el huso mitótico

o El material se duplica y aparecen 2 centros en los cuales se ubican los extremos (-) y la tubulina se
desarma y forma nuevos microtúbulos y jalan los cromosomas
Se va a formar 4 tipos distintos de microtúbulos
Células con cilias
o La célula tiene un centro organizador de microtúbulos (centrosoma), a partir del cual vana irradiar
todos los microtúbulos que van a formar la estructura de la célula
o Pero además en la base de cada cilia tiene otro centro organizador llamado cuerpo basal, a partir del
cual se organiza una población de microtúbulos estables que forman el esqueleto de la cilias
Las cilias
• Estos microtúbulos que forman la cilia, están en dobletes, uno de los miembros de cada par es completo y el
otro es incompleto
o El incompleto utiliza parte de la pared del microtúbulo compañero
• De estos hay 9 dobletes y en el medio hay un par central
• Esta estructura con todas las otras proteínas adicionales que forman toda esta estructura se denomina
axonema
• La manera en la que estos microtúbulos y las proteínas se deslizan entre sí, son los responsables del batido
ciliar
• Cilias y flagelos
o Son estructuras móviles muy especializadas y eficientes formadas por microtúbulos y dineína
o Son apéndices celulares filiformes
o Contienen un haz de microtúbulos en su interior
o Se encuentra la proteína dineína tanto en cilios como en flagelos
• Flagelos
o Su movimiento ondulante permite a las que las poseen, nadar por líquidos
• Cilias
o Son prolongaciones de la superficie celular que poseen un esqueleto central formado por
microtúbulos
o Más cortos que los flagelos y están organizados
o Realizan un movimiento similar a una brazada
o El movimiento de las cilias depende de la inclinación de los microtúbulos impulsada por dineínas
• Los microtúbulos se extienden de forma continua a lo largo del axonema de 10 a 200 um
• Distintas proteínas accesorias entrecruzan estos microtúbulos, en posiciones determinadas y regulares a lo
largo de los mismos
• Alrededor de la circunferencia del axonema, las moléculas de dineína ciliar forman puentes entre los dobletes
de microtúbulos vecinos
o Al activarse el dominio motor de la dineína, las unidas a un doblete de microtúbulos intentan
desplazarse hacia el doblete siguiente, forzando a los microtúbulos adyacentes a deslizarse unos
sobre otros
o La presencia de otras uniones entre los dobletes de microtúbulos impide el deslizamiento y la fuerza
de la dineína se convierte en movimiento de flexión
o La longitud de los flagelos está cuidadosamente regulada
• En algunas alteraciones, como por ejemplo en el síndrome de kartagena, que hace que las cilias de las
células ciliadas del epitelio bronquial sean inmóviles
o Observando las micrografía se ve que la estructura de estas cilias es totalmente anormal y en
algunos casos irreconocible
o Se caracteriza por el engrosamiento de los bronquios y almacenamiento de mucus en el interior, con
las consiguientes infecciones recurrentes
Proteínas motoras
• Se diferencian en el tipo de filamento al que se unen, el sentido en el que se desplazan a lo largo del
filamento y la carga que transportan
o Algunas transportan orgánulos de membrana a localizaciones específicas, otras inducen a los
filamentos a ejercer tensión o deslizarse unos contra otros, generando fuerzas que posibilitan la
contracción muscular, el batido de los cilios o la división celular
• Se desplazan unidireccionalmente a lo largo del polímero
o La dirección depende de la polaridad estructural de la vía
o Todas generan un desplazamiento acoplado a la hidrólisis de nucleótidos trifosfato a cambios
conformacionales a gran escala de la proteína
• Estas proteínas se asocian a sus vías de filamentos mediante regiones apicales o “cabeza”, llamados
“dominios motores”, que unen ATP y lo hidrolizan
o Estos dominios motores determinan la identificación de la vía y la dirección del desplazamiento
• Las colas de las proteínas motoras determinan el tipo de carga y por ende la función biológica de cada
proteína motora
• A través del ciclo mecánico-químico de unión al filamento, cambio conformacional, liberación del filamento,
relajación conformacional y unión de nuevo al filamento, la proteína motora y su carga asociada se
desplazan, paso a paso a lo largo del filamento
• Tienen cabezas globulares que se unen al citoesqueleto y son ATPasas que a medida que los hidrolizan se
genera un cambio de conformación, esto hace que mientras una cabeza está unida, la otra se desplaza,
como si caminaran
• Miosinas
o Se asocian con la actina
• Kinesinas
o Se asocian con los microtúbulos
• Dineínas
o Se asocian con los microtúbulos
• Estas proteínas motoras tienen una cabeza globular y una cola
• Esas cabezas globulares se unen al elemento del citoesqueleto
• Son ATPasas y a medida que hidrolizan ATP cambian de conformación y ese cambio de conformación hace
que mientras una de las cabezas que está unida, la otra se desplaza, de manera que es como caminar por
encima del microtúbulo, por ejemplo
• Algunas tienen ese desplazamiento hacia el extremo (-), las dineínas, por ejemplo
o Las cargas asociadas a las dineínas irán de la periferia o la membrana hacia las zonas más centrales
• Las kinesinas se desplazan hacia el extremo (+)
o Las cargas asociadas a las kinesinas irán de las zonas más centrales de la célula hacia su periferia o
la membrana
• Las miosinas, se asocian con los filamentos de actina y se desplazan hacia el extremo (+)
Las miosinas
• Son una superfamilia de proteínas motoras basadas en actina
• La miosina ll, es la miosina del músculo esquelético que genera la fuerza de contracción del músculo
• Consiste en un dominio globular de cabeza y un dominio lago de cola, conectados por un dominio de cuello
flexible
• Proteína alargada formada por dos cadenas pesadas y dos copias de dos cadenas ligeras
• Cada cadena pesada tiene un dominio apical globular en su extremo N.terminal que contiene la maquinaria
generadora de la fuerza, seguida de una secuencia de aác. muy larga que forma un dominio helicoidal que
favorece la dimerización de la cadena pesada
• Las dos cadenas ligeras se unen con las colas de otras moléculas de miosina
o Estas interacciones cola-cola forman grandes “filamentos gruesos” bipolares formados por cientos de
cabezas globulares, que en los extremos de estos filamentos gruesos están orientados en sentidos
opuestos
o Las cuatro subunidades remanentes del complejo de miosina son de tamaño más pequeño y son las
que se conocen como cadena ligera
• Las colas de las dos cadenas pesadas de la miosina se entretejen, de modo que las regiones de la cabeza
se encuentran próximas
• Cada cabeza de miosina une e hidroliza ATP, usando la energía para caminar hacia el extremo (+) del
filamento de actina
• La dirección opuesta de las cabezas en el filamento grueso hace que el filamento sea eficiente para deslizar
pares de filamentos de actina orientados de forma opuesta, acercándolos entre sí
• En el músculo esquelético, donde los filamentos de actina están organizados cuidadosamente y alineados
formando filamentos finos que envuelven a los gruesos, el deslizamiento dirigido por ATP provoca la
contracción muscular
• El músculo cardíaco y liso tienen también miosina ll dispuesto en forma similar, pero es codificado por otros
genes
Movimiento de miosina por ATP a lo largo de los filamentos de actina

Las kinesinas
• Se desplazan a lo largo de los microtúbulos
• Es una proteína responsable del transporte anterógrado de orgánulos
• Son estructuralmente similares a la miosina ll
o Cada motor activo tiene 2 cadenas pesadas y dos ligeras
o Formando 2 cabezas globulares que actúan como dominios motores y una cola helicoidal alargada
responsable de la dimerización de la cadena pesada
• La molécula comprende un par de dominios de la cabeza globulares conectados por un dominio vinculante
flexible coto a un tallo central largo y terminando en un par de dominios de la cola globulares pequeños que
se asocian con las cadenas ligeras
o El dominio de la cabeza se une a los microtúbulos y al ATP y es responsable de la actividad motora
de la kinesina (cinesina)
o El dominio vinculante es crítico para la movilidad hacia adelante
o El dominio de tallo está implicado en la dimerización de las dos cadenas pesadas
o El dominio de la cola es responsable de la unión a los receptores en la membrana de las cargas
• Son una superfamilia cuyo elemento común es el dominio motor
• Existen al menos 14 familiar distintas
• La mayoría tiene dominio motor en el extremo N-terminal y se dirigen hacia el extremo (+) de los
microtúbulos
• Existe una familia particularmente interesante que dispone de dominios motores en el extremo C-
terminal y se desplaza en forma opuesta, a los extremos (-)
• Algunas cadenas pesadas actúan como monómeros, otras como homo o heterodímeros
• Muchas tienen papeles específicos en la formación del huso mitótico y meiótico, así como en la separación
de los cromosomas en la división celular
Las dineínas
• Se dirigen hacia los extremos (-) pero están relacionadas con la superfamilia de las kinesinas
• Transporta orgánulos de forma retrógrada
• Están formadas por
o Dos o tres cadenas pesadas que incluyen un dominio motor y un gran número y variable de cadenas
intermedias y ligeras asociadas
o Consiste en un tallo al cual se le unen otras subunidades de la dineína y que se asocia con su carga
a través de la dinactina
o La siguiente parte de la cadena pesada es un enlazador que desempeña una función crítica durante
la actividad motora dependiente del ATP
o Una gran parte de la cadena pesada de la dineína constituye la cabeza que contiene el dominio AAA
ATPasa, el cual consiste en 6 repeticiones que se ensamblan en una estructura con forma de flor,
dentro de la cual radica la actividad de la ATPasa
• Esta familia tiene dos ramas principales
o La ancestral que tiene las dineínas citoplasmáticas
▪ Homodímeros de cadenas pesadas con dos dominios motores grandes como cabeza que se
encuentran en casi todas las células eucariotas, importantes para el tráfico vesicular y la
localización del aparato de Golgi cerca del centro de la célula
o La otra gran rama son dineínas axonemales, heterodímeros o heterotrímeros
▪ Con dos o tres dominios motores o cabezas respectivamente
▪ Especializadas en el desplazamiento deslizante eficiente y rápido de los microtúbulos en los
cilios y flagelos
o Una tercera rama comparte semejanzas de secuencia con las citoplasmáticas, pero parece que
participa en el movimiento de cilios y flagelos. Son los motores de mayor tamaño y más rápidos
Filamentos intermedios
• No participan en el desplazamiento celular, ni en movimientos celulares, y tampoco se asocian a
proteínas motoras. Estables, no poseen inestabilidad dinámica ni asimetría
• Tamaño intermedio de 10nm
• Subunidades filamentosas como bastones alfa-helicoidales
• Su principal función es darle resistencia mecánica a las células y tejidos
• No se fijan nucleótidos, no se requiere la hidrólisis de ATP ni de GTP para estabilizar le polímero
• Los filamentos intermedios se extienden a través del citoplasma, a la vez que tapizan el interior de
la envoltura nuclear de las células animales en interfase
• Los filamentos intermedios tienen varias propiedades únicas que los distinguen de los
microfilamentos y los microtúbulos
o En primer término, son mucho más heterogéneos desde el punto de vista de la bioquímica
(es decir, existen muchas subunidades diferentes de filamentos intermedios, aunque
evolutivamente relacionadas) y con frecuencia se expresan de modo dependiente de los
tejidos
o En segundo lugar, tienen una gran fuerza ténsil, como lo demuestran claramente el pelo y
las uñas, que consisten primariamente de filamentos intermedios de células muertas
o En tercer lugar, carecen de polaridad intrínseca tal como los microfilamentos y los
microtúbulos y sus subunidades constituyentes no unen un nucleótido
o En cuarto lugar, dado que carecen de polaridad intrínseca no resulta extraño que no haya
motores moleculares que los empleen como vías
o En quinto lugar, aunque son dinámicos en términos de intercambio de subunidades, son
mucho más estables que los microtúbulos y microfilamentos porque la velocidad de
intercambio es mucho más lenta
o Ambos extremos del filamento son iguales (algo que no sucede en los filamentos de actina
o microtúbulos)
• Los filamentos intermedios no están presentes en todos los eucariotas
o Los hongos y los vegetales no tienen filamentos intermedios
o Los insectos solo tienen una clase de ellos, representados por los dos genes que expresan
lámina A/C y B
o Los FI están codificados en el genoma humano por 70 genes diferentes en al menos 5
subfamilias
• La característica definitoria de la proteína de los filamentos intermedios es la presencia de un
dominio conservado en forma de bastón helicoidal alfa de aproximadamente 310 residuos, que
tiene las características de secuencia de un motivo de espiral enrollado
• Flanqueando este dominio de bastón se encuentran dominios no helicoidales C-terminal y N-
terminal de diferentes tamaños, característicos de cada clase de filamentos intermedios
• La estructura
o El bloque estructural primario de los filamentos intermedios es un dímero que mantienen
unidos los dominios con forma de bastón que se asocian como una espiral enrollada
▪ Sus subunidades se ensamblan formando haces
o Estos dímeros luego se asocian en forma inclinada para formar tetrámeros en los que los
dos dímeros se encuentran orientados en oposición
o Los tetrámeros se ensamblan de extremo a extremo y quedan asegurados uno con el otro
en largos protofilamentos
o 4 protofilamentos asociados forman una protofibrilla
o 4 protofibrillas se asocian lado a lado para generar el filamento de 10nm
o Así, un filamento intermedio tiene 16 protofilamentos
• Dado que el tetrámero es simétrico, los filamentos intermedios carecen de polaridad
Las proteínas de los filamentos intermedios se expresan de modo específico en los tejidos
• Los filamentos intermedios pertenecen al menos a cinco clases de homología diferentes, cuatro de las cuales
muestran una fuerte correspondencia entre la clase de secuencia y el origen de desarrollo del tipo celular en
el cual se expresa la proteína del filamento intermedio
• Las queratinas
o Constituyen las clases l y ll
o Se encuentran en los epitelios y proveen fuerza a sus células
• Vimentina
o Constituyen la clase lll
o Se encuentran por lo general en las células de origen mesodérmico
• Neurofilamentos
o Constituyen la clase IV
o Presentes en las neuronas
• Laminas
o Constituyen la clase V
o Se encuentran recubriendo el núcleo de todas las células animales
Imágenes de microscopía
• Imagen 1
o La microscópica es de la biopsia de un tumor tomado del hígado
o No se sabía qué tipo de tumor era, se trata de metástasis, tumor secundario
o Se ve en marrón intenso la inmureactividad específica de la clase lll que solo ocurre en las células
gliales del SNC, proteína glial ácida
o Las únicas células que contienen esa proteína en los filamentos intermedios son los astrocitos
o Encontrar un tumor hepático significa que esa célula cancerosa se originó a partir de un tumor
primario originado en un astrocito
• Imagen 2
o El dibujo muestra lo que sería que en el interior del núcleo hay unos filamentos celestes que se
encuentran formando las laminas nucleares
o En celeste se observa filamentos intermedios de la clase V
o Forman un armazón de sostén
o La malla entrecruzada es la lámina nuclear vista desde el interior del núcleo, por lo que la estructura
de la malla, cuando la célula entra en mitosis, y hay que romper la envoltura nuclear, la lámina
deberá ser desarmada
• Cuando la célula entra en mitosis, lo que va a ocurrir es que estas proteínas que forman la lamina nuclear, se
fosforilan, incorporan grupos fosfato por acción de proteínas denominadas quinasas, y al fosforilarse se
sueltan de la malla
• La envoltura nuclear pasa a formar parte del sistema de membranas del retículo endoplasmático, el material
cromosómico queda libre, se organizan los pronúcleos y alrededor de ellos se organizan nuevamente el
sistema de membranas formando la envoltura
• En la célula lo que se ve como luminoso corresponde a los filamentos de queratina

• Si bien los filamentos intermedios son mucho más estables que los microtúbulos y los microfilamentos, las
subunidades proteicas de los filamentos intermedios han mostrado encontrarse en equilibrio dinámico con el
citoesqueleto de filamentos intermedios existente
• En un experimento, una queratina tipo 1 marcada con biotina fue inyectada a los fibroblastos
• Al inyectarse nuevas moléculas de queratina marcadas con biotina, se ve que las nuevas moléculas están
sueltas 20 min luego de la inyección
• Luego de 4 horas todas las moléculas marcadas, se integraron con los filamentos de queratina que ya
estaban
• Todo indica que si bien no son tan inestables como los filamentos de actina y microtúbulos, sí son estructuras
que la célula puede recambiar y renovar
• Si se desea identificar un tipo celular (por ejemplo, una célula muscular de la epidermis) en base a sus
elementos del citoesqueleto, se estudiarían los filamentos intermedios
Adhesión y uniones
• Cuando dos células se reconocen entre sí, se adhieren y forman una estructura permanente, esto se denomina
“complejo de unión”, es una estructura estable microscópica
• Poseen elementos del citoesqueleto asociado
• Estos complejos de unión pueden ser de tipo
o Adherente
▪ Mantienen unidas dos células entre sí o hace que las células se adhieran fuertemente a la lámina basal,
a la matriz
o Oclusivas o de sello
▪ Forman sello entre las células endoteliales separando dos compartimientos
▪ Por ejemplo, en el epitelio del intestino, la unión oclusiva me separa la luz del intestino y el medio
interno del organismo (la región basolateral de la célula)
o Uniones que forman canales de comunicación entre células
▪ En estas uniones es posible el transporte desde el citoplasma de una célula al citoplasma de la otra sin
pasar por el espacio extracelular
• Las uniones en el caso de estar asociadas a elementos del citoesqueleto (puede no pasar) únicamente lo harán con los
filamentos de actina o los filamentos intermedio, pero no a microtúbulos
• Las unidades funcionales implicadas en la adhesión celular suelen ser complejos multiproteicos compuestos por tres
clases de proteínas
o Las moléculas de adhesión celular (CAMs)
▪ Generalmente son glicoproteínas transmembrana que median uniones con otras moléculas de
adhesión de células adyacentes o con proteínas de la matriz extracelular
▪ Determinan la especificidad del reconocimiento célula-célula y célula-ECM
▪ En este grupo estarían individuos de la superfamilia de
• Inmunoglobulinas
• Integrinas
• Cadherinas
• Selectinas
o Las proteínas de la matriz extracelular (ECM)
▪ Son generalmente glicoproteínas de gran tamaño como
• Colágeno
• Fibronectina
• Laminina
• Proteoglicanos
▪ Que se asocian formando fibras u otros complejos macromoleculares
o Las proteínas de la placa citoplasmática
▪ Establecen un puente de unión entre el complejo de adhesión y el citoesqueleto
▪ Están implicadas en la regulación de las funciones de las moléculas de adhesión y en la transducción
de señales iniciadas en la superficie celular por las moléculas de adhesión
o En la cara intracelular de la membrana plasmática, las moléculas de adhesión se encuentran asociadas a
proteínas de la plaza citoplasmática o a proteínas de la membrana
o Las proteínas transmembrana que forman parte de las uniones de anclaje entre las células epiteliales se unen a
proteínas idénticas a si mismas (uniones homotípicas u homofílicas) (es porque está hablando de las de
anclaje y dentro de ellas las que son célula-célula, que serían las uniones adherentes y desmosomas)
Dibujo con todas las uniones celulares

Moléculas de adhesión celular (CAM) y receptores de adhesión
o Las unidades funcionales implicadas en la adhesión celular suelen ser complejos multiproteicos compuestos por tres
clases de proteínas
o Las moléculas de adhesión celular (CAMs)
▪ Generalmente son glicoproteínas transmembrana que median uniones con otras moléculas de
adhesión de células adyacentes o con proteínas de la matriz extracelular
▪ Determinan la especificidad del reconocimiento célula-célula y célula-ECM
▪ En este grupo estarían individuos de la superfamilia de
• Inmunoglobulinas
• Integrinas
• Cadherinas
• Selectinas
Uniones célula-célula
• Existen 4 tipos de estructuras de adhesión
o Desmosomas
o Uniones adherentes
o Uniones estrechas u oclusivas
o Uniones comunicantes
Desmosomas
• De las uniones célula-célula son las que establecen un acoplamiento más fuerte
• Su elevada fuerza de adhesión se basa en las múltiples interacciones no covalentes entre sus componentes
moleculares
• La estructura básica de los desmosomas está constituida por proteínas pertenecientes a 3 tipos de familias
o El componente transmembrana de los desmosomas incluye miembros de la superfamilia de las
moléculas de adhesión celular dependientes de Ca (CAMs), conocidas como cadherinas
desmosomales: desmogleínas (Dsg) y desmocolinas (Dsc)
o Otro tipo de proteínas de los desmosomas son aquellas relacionadas estructuralmente con la
superfamilia de las proteínas armadillo, que incluyen la placoglobina (Pg) y las placofilinas (PKP)
▪ Estas proteínas interaccionan directamente con los dominios citoplasmáticos de las
cadherinas desmosomales
o Por último, las proteínas de la familia de las plaquinas, y en particular la desmoplaquina (DP), que
proporcionan el vínculo de unión estructural de los desmosomas con los filamentos intermedios
(queratina, vismentina y desmina)
▪ Un desensamblaje de los filamentos intermedios desestabilizará los desmosomas que unen
dos células
• Desmosoma
Uniones Adherentes
• Son las estructuras de adhesión más conservadas a lo largo de la evolución
• Constituyen el tipo de unión más abundante en los tejidos de mamíferos, donde adoptan diferentes formas
como
o Zonula adherens en epitelios polarizados
o Fasciar adherens en músculo cardíaco
o Puncta adherens en células mesenquimales y neuronales
• Cumplen múltiples funciones entre las que se encuentran
o La iniciación y estabilización de las adhesiones célula-célula
o El control de proliferación y motilidad celular
o La regulación de la polaridad y diferenciación celular
o La regulación del citoesqueleto de actina
o La señalización intracelular
o Regulación transcripcional
• Este tipo de uniones implica interacciones entre glicoproteínas transmembrana de la superfamilia de las
cadherinas clásicas, y miembros de la familia de las cateninas como beta-catenina, placoglobina, alfa-
catenina y p120-catenina
o Todas estas proteínas controlan la formación, mantenimiento y función de las uniones adherentes
o La alfa-catenina es el vínculo de unión del complejo cadherina-beta-catenina con el citoesqueleto
de actina
o Las uniones mediadas por las cadherinas clásicas son calcio-dependientes
▪ En su estructura presentan un dominio extracelular que consta de 5 subunidades
denominadas repeticiones de cadherinas EC (EC1-EC5) cada una de las cuales presenta
secuencias de unión a calcio
▪ La unión de este catión es fundamental para que el dominio extracelular de la cadherina
adopte la conformación correcta que haga posible la unión de las cadherinas
▪ El dominio citoplasmático se puede dividir en dos partes
• El dominio juxtamembrana (JMD) que interacciona con p120-catenina y está próximo
al dominio transmembrana
• El dominio C-terminal (CBD) de unión a beta-catenina o a placoglobina de manera
excluyente
• Constituyentes proteicos de las uniones de adherencia

Uniones estrechas (zonula occludens)

• Se localizan principalmente en células epiteliales y endoteliales
• Este tipo de uniones presentan fundamentalmente dos funciones
o Impedir que se produzca la mezcla de las proteínas de membrana entre la membrana apical y
basolateral
▪ Impiden que las proteínas integrales de membrana del sector apical difundan hacia el
sector basolateral de la membrana
o Permitir que tenga lugar el paso de iones y solutos entre las dos células implicadas en la unión
intercelular a través del espacio paracelular
• Las uniones estrechas contienen dos tipos de proteínas transmembrana, las ocludinas y las claudinas, que
son las que confieren estas funciones, además de otras proteínas (tricelulina y proteínas del grupo JAM,
CAR, ESAM)
• En las uniones estrechas están presentes proteínas de la placa citoplasmática que conectan estas
estructuras con los filamentos de actina (ZO 1-3, cingulina) y con las uniones adherentes (ZO 1-3)
• Ocludinas
o Presentan 4 dominios transmembrana con dos loops extracelulares
o El dominio C-terminal es necesario para la asociación de las ocludinas con ZO-1
o Los dominios extracelulares intervienen en la localización de las ocludinas en las uniones estrechas y
regulan la permeabilidad de la barrera entre las células
o Además, el segundo loop extracelular puede interaccionar con claudina y con moléculas de adhesión
JAM
o Existen 2 isoformas de ocludinas, que son el resultado de un splicing alternativo del ARNm
▪ Ambas isoformas se encuentran localizadas en las uniones estrechas y son reguladas por
fosforilación
▪ Las ocludinas no fosforiladas se encuentran en la membrana basolateral y en vesículas
citoplasmáticas
▪ Las ocludinas fosforiladas se localizan en las uniones estrechas
▪ Un amplio número de quinasas y fosfatasas se han postulado como reguladores de los
estados de fosforilación de las ocludinas y su localización y función en las uniones estrechas
• Claudinas
o Son componentes cruciales en la estructura y funcionalidad de las uniones estrechas
o Desempeñan un papel importante en la regulación de la permeabilidad celular y el mantenimiento de
la polaridad celular en las células epiteliales y endoteliales
o Presentan una estructura muy similar a la de las ocludinas
o Poseen 4 dominios transmembrana y dos loops extracelulares
o Todas las claudinas, a excepción de la claudina-12, presentan en su dominio C-terminal una
secuencia de unión a las proteínas ZO-1, ZO-2 y ZO-3
o Las claudinas controlan directamente el flujo de iones y pequeñas moléculas a través de los canales
paracelulares de las uniones estrechas, los cuales presentan características similares al resto de los
canales iónicos, como selección de la carga iónica o permeabilidad dependiente de la concentración
del ión
• La imagen siguiente representa esquemáticamente los diferentes componentes moleculares implicados en

las uniones estrechas
Uniones comunicantes
• La unión comunicante se puede establecer entre dos células que se encuentran separadas a una distancia
de aproximadamente 2nm
• Estas uniones están constituidas por dos conexones, localizados en la membrana plasmática de dos células
adyacentes, que se alinean para generar poros o canales
• Cada conexón es el resultado de la oligomerización en hexámeros de las conexinas, que son proteínas
integrales de membrana
• Los conexones pueden ser homoméricos (constituidos por 6 conexinas iguales) o heteroméricos (formados
por diferentes conexinas)
• Estas estructuras similares a canales, son capaces de generar una conexión citoplasmática directa entre las
células, y por tanto, una vía de comunicación intercelular directa
• La comunicación a través de estos canales está limitado a moléculas pequeñas (de tamaño menos a 1 kDa)
como iones y segundos mensajeros
o Este proceso es crítico para el mantenimiento de la homeostasis celular y la regulación de los
eventos de control celular como la proliferación, diferenciación y apoptosis
Uniones célula-matriz extracelular

• La adhesión celular a la matriz extracelular (ECM) es esencial para el desarrollo de múltiples procesos
biológicos como
o La homeostasis tisular
o La diferenciación de las células madre
o El desarrollo embrionario
o Cierre de heridas
• Los complejos de unión que permiten el anclaje de una célula a la lámina basal tienen la característica de
que los elementos del citoesqueleto asociados pueden corresponder con filamentos intermedios o
filamentos de actina
• Las interacciones con la matriz extracelular se inician generalmente por la unión de receptores de adhesión a
moléculas de la ECM y la agregación de estos receptores en los puntos de unión
• El reclutamiento posterior de moléculas adaptadoras adicionales permite la unión de estos receptores a los
filamentos de actina, permitiendo la maduración de la adhesión a ECM
• Muchas de las interacciones célula a matriz extracelular están mediadas por las integrinas (receptores de
adhesión heterodiméricos)
• Mediante la combinación de diferentes subunidades alfa y beta de las integrinas, las células pueden ajustar
su repertorio de receptores de adhesión a las moléculas de adhesión presentes en un determinado tejido
• Existen 2 tipos de estructuras responsables de las uniones entre célula y ECM
o Hemidesmosomas
o Uniones focales o placas de adhesión
Hemidesmosomas
• Son complejos multiproteicos de adhesión que contribuyen al anclaje de las células epiteliales a la membrana
basal permitiendo
o La polarización celular
o Su organización espacial
o La arquitectura tisular
• Este tipo de unión celular es del tipo heterfílico
• La organización molecular de las hemidesmosomas se basa en 3 clases proteínas
o Las integrinas son las que forman parte de las hemidesmosomas
o Las integrinas participan además en el anclaje de las células epiteliales a la lámina basal
o Las proteínas de la placa citoplasmática
▪ Actúan como moléculas de unión entre el citoesqueleto y la cara citoplasmática de la
membrana plasmática
▪ Constituida por las proteínas BP230 y plectina
▪ La plectina actúa como una molécula de unión multifuncional del citoesqueleto
• Su dominio C-terminal puede unir filamentos intermedios
o Proteínas transmembrana
▪ Sirven como receptores celulares que conectan el interior celular con la matriz extracelular
o Proteínas asociadas de la membrana basal de la matriz extracelular
Uniones focales o placas de adhesión

• Son agrupaciones de receptores transmembrana de la familia de las integrinas que unen mecánicamente el
citoesqueleto de actina con la matriz extracelular a través de una gran variedad de proteínas de unión de
actina
• La composición de las adhesiones focales no es única y depende del tipo de integrinas y su estado de
activación
• Entre la cantidad de proteínas que se encuentran involucradas en las uniones focales, las más importantes
son
o Integrinas
o Vinculina
o Talina
Compartimientos intracelulares
• Los organelos se encuentran delimitados por membranas
• A modo de estudio de los organelos, nos preguntaremos cómo es el transito de materiales hacia el interior y
exterior de los organelos y qué papel cumplen todos esos organelos en las grandes vías de síntesis de
materiales y secreciones celulares en las grandes vías de inclusiones celulares, de endocitosis, etc.
• Se verá la síntesis de proteínas y su clasificación intracelular y a medida que se estudian se irá recorriendo
los distintos organelos
Esquema del direccionamiento de las proteínas

El núcleo
• El núcleo es topológicamente equivalente al citosol celular
• Cuántos núcleos tiene la célula
o Por lo general tienen uno
o Pero es relativamente frecuente en el organismo encontrar células binucleadas, como en un
hepatocito
o También pueden ser multinucleadas, como en las células del músculo esquelético
o Los osteoclastos poseen varios núcleos
o Algunos tejidos placentarios, como los del sincitiotrofoblasto son multinucleados
• En qué posición se encuentran
o Puede ocupar una posición basal
o También puede submembranoso o superficial, como en la célula muscular esquelética
o En ocasiones es excéntrico, es decir, se encuentra en uno de los polos de la célula, por ejemplo, en
los plasmocitos
• Qué tamaño tienen

o En diferentes células se presentan diferentes tamaños de los núcleos
• Forma del núcleo
o Pueden ser redondeados, alargados, muy alargados, etc.
o Algunos tienen formas muy irregulares como en los neutrófilos, que son poliglobulados y con forma
de medialuna
Estructura básica que lo define como núcleo
• Tienen una envoltura la cual está formada por dos membranas y un espacio entre ellas
o La membrana nuclear externa
o La membrana nuclear interna
o Además del espacio perinuclear (espacio entre ambas membranas)
o Ambas membranas forman lo que se denomina envoltura nuclear
o Esta envoltura le permite interactuar con el RE
• Las membranas de la envoltura presentan discontinuidades llamados poros nucleares, los cuales son
complejos muy grandes, de aprox. 80 millones de Da
• La membrana nuclear externa es continua con el retículo endoplásmico de modo que la luz, la cavidad que
queda entre la membrana nuclear interna y externa es continua con la luz del retículo endoplásmico
o En muchos núcleos es posible ver, en la superficie citosólica de la membrana nuclear externa, una
serie de ribosomas adheridos como si se tratara de una cisterna del RER
o El espacio perinuclear es continuo con el lumen del RE (interior del RE)
• Adherido a la MNI se encuentra la lámina nuclear
o Formada por las proteínas lamina (de filamentos intermedios) que forman una malla que da forma al
núcleo
• Estructuralmente se observan fibras que se denominan cromatina
• Podemos ver una estructura llamada nucleolo
o Que está formado por un conjunto de moléculas de ARN y enzimas
El núcleo cuando la célula entra en mitosis
• Este núcleo debe desarmarse cuando la célula entra en mitosis
• Debe desarmarse la envoltura nuclear que pasa a formar parte del sistema del RE
• Las laminas son fosforiladas, se desprenden de esa red que estaban formando y permiten el movimiento de
ese material genético
• Luego se vuelven a generar los pronúcleos
• De modo que se vana formar los núcleos en las células hijas a partir de estas cisternas del retículo
endoplásmico con el citoesqueleto de las laminas que quedará en su interior
Transporte a través de los poros nucleares
• Cada poro está formado por una estructura elaborada denominada complejo de poro nuclear (CPN)
o Es uno de los ensamblajes proteicos más grandes en la célula
o La masa total es de 60 a 80 millones de Da en los vertebrados (16 veces un ribosoma)
o Está constituido por múltiples copias de aproximadamente 30 proteínas denominadas nucleoporinas
• Si observamos una micrografía se podrá observar las discontinuidades que presenta la envoltura nuclear
o Se observa que, al llegar al poro, la membrana nuclear interna se refleja con la membrana nuclear
externa
• Si observamos los poros desde dentro del núcleo y miramos hacia afuera
o Se observa que en cada poro hay una especie de anillo en el cual hacia el interior del núcleo son una
especie de canasta
• Si observamos los poros nucleares desde el lado del citoplasma
o Vemos que hay filamentos que se extienden hacia el citoplasma
Tipos de nucleoporinas
• Nucleoporinas estructurales
o Forman el esqueleto del poro nuclear, que es un anillo de simetría octogonal que atraviesa ambas
membranas de la envoltura nuclear y crea un anillo
o Un conjunto de 7 nucleoporinas estructurales forman una estructura con forma de Y de
aproximadamente el tamaño del ribosoma, que se conoce con el nombre de complejo Y
▪ 16 copia del complejo Y conforman el esqueleto estructural básico del poro, que tiene
simetría bilateral a través de la envoltura nuclear, y simetría rotacional octogonal en el plano
de la envoltura
▪ Un motivo estructural repetido varias veces dentro del complejo Y está muy relacionado con
una estructura que se encuentra en las proteínas COPII, que impulsan la formación de las
vesículas recubiertas dentro de las células
▪ La función básica de este elemento puede consistir en formar una red proteica que, en un
complejo con las nucleoporinas de la membrana, deforme la membrana y la torne una
estructura muy curva
• Nucleoporinas de la membrana
o Las membranas de las lamelas atraviesan interna y externa de la envoltura nuclear se conectan con
el complejo del poro nuclear (CPN) por medio de una región muy curva de la membrana que contiene
nucleoporinas de membranas
• Nucleoporinas FG
o Tapizan el canal del complejo del poro nuclear y se encuentran asociadas con la cesta nuclear y los
filamentos citoplasmáticos
o Contienen múltiples repeticiones de secuencias hidrofóbicas cortas ricas en residuos de fenilalanina
(F) y glicina (G) (repeticiones FG)
o Se cree que las repeticiones FG hidrófobas se presentan en regiones de cadenas polipeptídicas
extendidas, por lo demás hidrófilas, que llenan el centro del canal transportador
o Las nucleoporinas FG son esenciales para la función del CPN, sin embargo, el CPN sigue siendo
funcional aún si hasta la mitad de las repeticiones FG han sido delecionadas
o Se considera que las nucleoporinas FG forman una matriz gelatinosa flexible, con propiedades
generales que permiten la difusión de moléculas pequeñas y excluyen las proteínas hidrofílicas no
chaperonadas superiores a 40KDa
• Cuando las moléculas son pequeñas pueden pasar a través del poro
• Moléculas más grandes como enzimas o ácidos nucleicos, no pueden atravesar libremente el poro sino que
son detenidas por él y son transportadas desde el citoplasma hacia el núcleo o del núcleo hacia el
citoplasma, por un proceso especial que requiere de transportadores que están altamente regulados y que
incluso requiere energía
• El complejo del poro es dinámico, es decir, puede estirarse y aumentar su diámetro, o disminuir a un estado
basal, por lo que el transporte puede darse por
o Difusión simple
▪ No requiere dilatar el complejo del poro
o Transporte activo
▪ Sí requiere dilatar el complejo
▪ Requiere ATP
• Las proteínas que se encuentran en el núcleo (histonas, factores de transcripción y las DNA/RNA Pol) se
sintetizan ene l citoplasma y se incorporan en el interior del núcleo a través de complejos de poro nucleares
o Estas proteínas contienen una señal de localización nuclear (SLN) que dirige su transporte selectivo
hacia el núcleo
• Señal de localización nuclear: indica a las proteínas a qué lugar de la célula deben ir
o Está formada por estos principales aminoácidos: Lys-Lys-Lys-Arg-Lys (señal de importación)
o Esta secuencia puede ser mutada
o Intercambiando la arginina por una tirosina:
▪ Lys-Lys-Lys-Thr-Lys (señal de importación mutada)
▪ En dicho caso las células no pudieron adecuarse a lo que es el transporte nuclear
Las proteínas Ran y receptores del transportador nuclear (transporte hacia el interior del núcleo)
• Proteínas Ran
o Es una proteína G monomérica, pequeña que existe en conformaciones unidas a GTP o GDP
• El receptor de transporte nuclear se une tanto a la SNL (señal de localización nuclear) de una proteína
carga que será transportada al interior del núcleo, como a las repeticiones FG de las nucleoporinas
• Mediante un proceso físico que aún no se conoce con certeza, uniéndose transitoriamente a las repeticiones
FG, los receptores de transporte nuclear tienen la capacidad de atravesar con rapidez la matriz que contiene
las repeticiones FG, los receptores de transporte nuclear tienen la capacidad de atravesar con rapidez la
matriz que contiene las repeticiones FG en el canal central del poro
o Mientras que las proteínas de tamaño similar que carecen de esta propiedad son excluidas del canal
central
• Los receptores de transporte nuclear pueden ser monoméricos, con un solo polipéptido que puede unirse
tanto a las SNL como las repeticiones FG, o también pueden ser diméricas, con una subunidad que se une a
las SNL, y la otra a las repeticiones FG
Mecanismo de transporte de proteínas al interior del núcleo
• Receptores libres de transporte nuclear,
presentes en el citoplasma, se unen a
sus SNL semejantes en una proteína
carga y forman un complejo importina-
carga
• Luego, el complejo de carga se transloca
a través del canal del CPN cuando el
receptor de transporte nuclear interactúa
con las repeticiones FG
• El complejo de carga rápidamente llega
al nucleoplasma y, allí, el receptor del
transportador nuclear interactúa con
Ran-GTP, lo que provoca un cambio
conformacional en el receptor del
transportador nuclear que desplaza la
SNL y libera la proteína carga al
nucleoplasma
• El complejo receptor del transportador
nuclear-Ran-GTP difunde nuevamente a
través del CPN
• Una vez que el complejo receptor del
transportador nuclear-Ran-GTP llega al
lado citoplasmático del CPN, la Ran
interactúa con una proteína activadora
de la GTPasa (Ran-GAP), que es un
componente de los filamentos
citoplasmáticos del CPN
• Esto estimula la Ran para que hidrolice su GTP unido, y lo pase a GDP, lo que produce una conversión a una
conformación con baja afinidad por el receptor de transporte nuclear, de modo tal que el receptor de
transporte nuclear libre se libera al citoplasma, donde puede participar de otro ciclo de importación
• El Ran-GDP se desplaza nuevamente a través del CPN hacia el nucleoplasma, donde se encuentra con un
factor de intercambio-guanina nucleótido (Ran-GEF) que hace que la Ran libere su GDP unido a favor del
GTP
o La Ran-GEF es capaz de activar a la proteína Ran
• El resultado neto de esta serie de reacciones es el acoplamiento de la hidrólisis de GTP a la transferencia de
una proteína que lleva SNL desde el citoplasma hacia el interior del núcleo y proporciona, de este modo, una
fuerza conductora para el transporte nuclear
• Aunque el complejo receptor de transporte nuclear-carga se desplaza a través del poro por difusión al azar, el
proceso completo de transporte de la carga hacia el interior del núcleo es unidireccional
o Dada la rápida disociación del complejo de importación del receptor de transporte nuclear-carga a
través del CPN
▪ Elevado en el citoplasma, donde el complejo se ensambla, y bajo en el nucleoplasma, donde
se disocia
▪ El gradiente de concentración es causante de la naturaleza unidireccional de la importación
nuclear
▪ Un gradiente de concentración similar impulsa el receptor de transporte nuclear del núcleo
nuevamente al citoplasma
▪ La concentración del complejo receptor de transporte nuclear-Ran-GTP es más elevada en
nucleoplasma, donde se ensambla, que en el lado citoplasmático del CPN, donde se disocia
o Finalmente, la dirección del proceso de transporte depende de la distribución asimétrica de la Ran-
GEF y de la Ran-GAP
▪ La Ran-GEF del nucleoplasma mantiene la Ran en el estado de Ran-GTP, en el que
promueve la disociación del complejo carga
▪ La Ran-GAP del lado citoplasmático del CPN convierte Ran-GTP en Ran-GDP, por
disociación el receptor del transporte nuclear-Ran-GTP y liberación del receptor de transporte
nuclear al citosol
Mecanismo de exportación hacia el exterior del núcleo
• Se utiliza un mecanismo semejante para exportar proteínas, tRNA y subunidades ribosómicas desde el
núcleo hacia el citoplasma
• Inicialmente, este mecanismo fue descubierto en estudios de complejos nucleicos ribonucleares que “se
trasladan” entre el núcleo y el citoplasma
• Estas proteínas “de traslado” contienen una señal de exportación nuclear (SEN) que estimula su exportación
desde el núcleo hacia el citoplasma a través de los poros nucleares, además de una SLN que es captada por
el núcleo
• Se han descubierto diferentes tipos de SEN
o Una secuencia rica en leucina que se encuentra en el PKI (un inhibidor de la proteína cinasa A) y en
la proteína Rev del VIH
o Dos secuencias identificadas en dos partículas ribonucleoproteicas heterogéneas (hnRNP)
o Las características estructurales significativas, desde el punto de vista funcional, que explican la
exportación desde el núcleo aún son poco conocidas
• El mecanismo por el cual las proteínas de traslado se exportan del núcleo se comprende mejor en los casos
de aquellos que contiene la SEN rica en leucina
• De acuerdo con el modelo actual
o Un receptor de transporte nuclear específico en el núcleo, denominado exportina 1, primero forma un
complejo con la Ran-GTP
o Luego, se une a la SEN en una proteína carga
o La unión de la exportina 1 al Ran-GTP causa un cambio conformacional en la exportina 1, que
incrementa la afinidad por la SEN
▪ De modo que forma un complejo carga trimolecular
o Como sucede con otros receptores de transporte nuclear, la exportina 1 interactúa transitoriamente
con las repeticiones FG y difunde a través del CPN
o El complejo de carga se disocia cuando encuentra el Ran-GAP en los filamentos citoplasmáticos del
CPN, lo que estimula la Ran a hidrolizar el GTP unido, y produce a la Ran un cambio conformacional
con baja afinidad por la SEN, lo que libera la carga al citosol
o La dirección del proceso de exportación es impulsada por la disociación de la carga desde la
exportina 1 hacia el citoplasma, lo que genera un gradiente de concentración desde el complejo de
carga a través del CPN, que es alta en el nucleoplasma y baja en el citoplasma
o Luego, la exportina 1 y la Ran-GDP se transportan nuevamente hacia el núcleo a través del CPN
• Comparando este modelo (el de exportación nuclear) con el de la importación nuclear, podemos observar
una diferencia
o La Ran-GTP es parte del complejo de carga durante la exportación, pero no durante la importación
• Fuera de esta diferencia, los dos procesos de transporte son notablemente similares
▪ En ambos, la asociación de un receptor de transporte nuclear con Ran-GTP en el
nucleoplasma provoca un cambio de conformación que afecta su afinidad por la señal de
transporte
• Durante la importación, la interacción provoca la liberación de la carga
• Durante la exportación, la interacción promueve la asociación con ésta
▪ Tanto en la importación como en la exportación, la estimulación de la hidrólisis Ran-GTP en
el citoplasma, por el Ran-GAP, produce un cambio de conformación en la Ra que libera el
receptor de señal de transporte
▪ En el transcurso de la exportación nuclear, la carga también se libera
▪ La localización de la Ran-GAP y Ran-GEF en el citoplasma y el núcleo,
respectivamente, constituye la base del transporte unidireccional de proteínas de carga a
través del CPN
o De un modo paralelo con su similitud de función, ambos tipos de receptores de transporte nuclear
son homólogos en secuencia y estructura
▪ La familia de receptores de transporte nuclear tiene 14 miembros en las levaduras y más de
20, en las células de mamífero
▪ Las SEN o SLN, a las cuales de unen, han sido determinadas solo pasa una parte del
proceso
▪ Algunos receptores de transporte nuclear funcionan tanto en la importación como en la
exportación
o Un mecanismo de transporte similar se ha mostrado para la exportación de otras cargas desde el
núcleo
▪ Por ejemplo, la exportina-t funciona para exportar tRNA
• La exportina-t se une a tRNA completamente procesado en un complejo con la Ran-
GTP que difunde en los filamentos citoplasmáticos del CPN
• Esto produce la liberación del tRNA en el citosol
▪ También se requiere un rpoceso dependiente de Ran para la exportación nuclear de las
subunidades ribosómicas a través del CPN, una vez que los componentes RNA y proteína se
han ensamblado de manera adecuada en el nucléolo
▪ De modo similar, cientos de mRNA específicos, que se asocian con proteínas hnRNP
particulares, pueden ser exportados por un mecanismo dependiente de Ran
La mayoría de los mRNA se exportan desde el núcleo por un mecanismo independiente de Ran
• Una vez que el procesamiento del mRNA se ha completado en el núcleo, permanece asociado con proteínas
específicas hnRNP en un complejo mensajero proteína ribonuclear o mRNP
• El principal transportador de mRNP hacia el exterior del núcleo es el exportador de mRNP
o Una proteína heterodimérica compuesta por
▪ Una subunidad grande denominada factor 1 de exportación nuclear (F1XN)
▪ Una subunidad pequeña, el transportador 1 de exportación nuclear (T1XN)
• Múltiples dímeros F1XN/T1XN se unen a las mRNP nucleares a través de interacciones cooperativas con el
RNA y otras mRNP adaptadoras, que se asocian con los pre-mRNA nacientes durante la elongación de la
transcripción y el procesamiento del pre mRNA
• En muchos aspectos, la F1XN/T1XN actúa como un receptor de transportador nuclear que se une a una SLN
o a una SEN, en el sentido en que ambas subunidades interactúan con los dominios FG de las nucleoporinas
FG y les permiten difundir a través del canal central del CPN
• El proceso de exportación de las mRNP no requiere Ran
o De este modo, para el transporte unidireccional de mRNA hacia el exterior del núcleo, es necesaria
una fuente de energía distinta de la hidrólisis del GTP por la Ran
• Una vez que el complejo mRNP-F1XN (T1XN llega a la cara citoplasmática del CPN, F1XN y T1XN llega a la
cara citoplasmática del CPN, F1XN y T1XN se disocia de las mRNP, con ayuda de la helicasa RNA, Dbp5,
que se asocia con los filamentos citoplasmáticos del CPN
o Las helicasas de RNA utilizan la energía derivada de la hidrólisis del ATP para desplazarse a lo largo
de las moléculas de RNA, separando las cadenas de RNA bicatenario y disociando los complejos
RNA-proteínas
o Esto conduce a la idea simple de que Dpb5, que se asocia con la cara citoplasmática del CPN, actúa
como un motor impulsado por ATP para eliminar el F1XN/T1XN de los complejos con mRNP, a
medida que surgen en la cara citoplasmática del CPN
• EL ensamblaje de F1XN/T1XN dependiente de ATP sobre las mRNP, en la cara nucleoplasmática del CPN y
el posterior desensamblaje del complejo F1XN/T1XN de las mRNP en la cara citoplasmática del CPN, crea
un gradiente de concentración de mRNP-F1XN/T1XN que impulsa la exportación unidireccional
• Luego de ser eliminados de las mRNP, las proteínas F1XN y T1XN que han sido separadas del mRNP por la
helicasa Dbp5 se importan nuevamente hacia el núcleo mediante un proceso que depende de la Ran y de un
receptor del transporte nuclear
• En la exportación nuclear dependiente de Ran, la hidrólisis del GTP por la Ran de la cara citoplasmática del
CPN provoca la disociación del receptor del transporte nuclear de su carga
o En una descripción básica, la exportación independiente de Ran analizada aquí opera de un modo
similar, excepto en que la Dbp5p de la cara citoplasmática del CPN emplea la hidrólisis de ATP para
disociar el exportador de las mRNP del mRNA
• Transporte de hormonas esteroideas

o Las hormonas esteroideas se caracterizan por tener importantes roles en la transcripción de ciertos
genes
o Además, son hidrofóbicas, pero aún así llegan al núcleo, que es un compartimiento que es bastante
selectivo con las moléculas que entran
o Para que esto ocurra necesita
▪ Que la hormona se una a proteínas con lugares de unión de la hormona y una proteína
chaperona, que ayuda a llevar a la hormona unida a la proteína al núcleo
▪ La proteína receptora de la chaperona tiene una secuencia que permite abrir el poro, y
además una zona de unión al ADN que actúa como enhancer, por lo que al entrar al núcleo
se une al ADN y potencia la transcripción de algunos genes
• Hay una familia de proteínas denominada conjuntamente como carioferinas que pueden ser importinas o
exportinas y que son responsables de seleccionar qué moléculas han de cruzar a través del poro nuclear
o Las proteínas que tienen que ser importadas al nucleoplasma poseen una secuencia de
aminoácidos denominada secuencias de localización nuclear
o Las proteínas que tienen que ser exportadas, poseen una secuencia de exportación nuclear
o Estas secuencias de aminoácidos no son idénticas para todas las proteínas que viajan a través de
los poros nucleares, pero serán reconocidas o bien por las importinas (reconocen secuencias de
entrada) o bien por exportinas (reconocen secuencias de salida)
o Hay distintos tipos de importinas y exportinas que tienen más o menos afinidad por las diferentes
secuencias
• El nucleolo
o Se sabe que el nucleolo es una fábrica de ribosomas
o Hay síntesis y procesamiento de los ácidos nucleicos que codifican para todos los elementos de los
ribosomas
o Cuando una célula sintetiza mucha proteína, por lo general tiene nucleolos grandes porque va a
tener un importante desarrollo de sitios donde se general los ribosomas
• Tienen en generar los ribosomas un componente fibrilar y un componente amorfo o granular
• Hay activos complejos enzimáticos que se dedican a transcribir el ARNr y vana procesar y ensamblar las
subunidades, por lo que vamos a tener una fábrica de ARNr
Movimiento de proteínas
• Cuando se quiere pasar una molécula o algo de un sitio de la célula a otro, si este cambio de localización
implica que vamos a atravesar un límite de un compartimiento, vamos a atravesar la membrana, decimos que
esa molécula (o lo que se está trasladando) está sufriendo una translocación
• Supongamos que se tiene un material que se encuentra en un organelo delimitado por una membrana y que
tiene que pasar a otro para continuar su procesamiento, y que el organelo al que se traslada el material
también está delimitado por membrana
o Lo que sucede es que el compartimiento A lo que hace es emitir un pequeño paquete de material
rodeado por membrana, una vesícula de transporte, que va a contener el material que se desea
transportar
o Y esa vesícula rodeada por membrana, se va a desplazar por el citosol
o Luego se va a fusionar con la membrana del organelo blanco y va a llevar entonces al otro organelo
el material que se ha transportado
o Quiere decir que ese material nunca atravesó una membrana que limite compartimientos
o Debido a esto, decimo que ambos compartimientos (el de origen y el blanco) son topológicamente
equivalentes
Las proteínas y la translocación
• Las proteínas son sintetizadas donde se encuentran los ribosomas, los cuales se encuentran todos en el
citosol
• Esto quiere decir que todas las proteínas comienzan su síntesis y elongación de la cadena peptídica en el
citosol
• Translocación pos-traduccional
o Sucede con las proteínas que van al núcleo, los cloroplastos, las mitocondrias y los peroxisomas
o Son sintetizadas totalmente en el citosol y luego que culmina el proceso de traducción son entonces
translocadas a los organelos, es decir, van a atravesar la membrana para ir a su localización en el
organelo
• Translocación co-traduccional
o Las proteínas que van a RE y que van a ir al aparato de Golgi, a los lisosomas, al exterior celular, a
las vesículas secretorias
o Van a ser translocadas al interior del retículo, pero en el momento que comienza la síntesis de estas
o Se inicia la síntesis en el citosol, y cuando comienza a aparecer el péptido naciente ya se produce la
translocación
o La proteína se va translocando a medida que va siendo traducida
Cuadro de señales de localización
o Los distintos destinos que van a sufrir las proteínas dependen de su propia secuencia, es decir, los
propios motivos estructurales de la proteína son como etiquetas que poseen en su propia estructura
y que determinan su destino
El RE y el movimiento de proteínas
• El plasmocito es una célula especializada en la producción y secreción de anticuerpos (proteínas capaces de

reconocer células y partículas extrañas al organismo)
o El plasmocito presenta abundante RER
• El RE es un orgánulo grande, con convoluciones, constituido por túbulos y sacos aplanados, cuya membrana
se continua con la membrana nuclear
• La membrana del RE es el lugar de síntesis de lípidos celulares, y es el sitio donde se ensamblan la mayoría
de las proteínas de la membrana, incluso de la membrana plasmática y la de los liposomas, el RE y el golgi
• Todas las proteínas solubles que finalmente serán secretadas por la célula (así como aquellas destinadas a
la luz del RE, el golgi o los lisosomas) son enviadas inicialmente a la luz del RE
• Para simplificar, nos referimos a todas las proteínas inicialmente direccionadas hacia el RE como “proteínas
de secreción”, pero hay que tener en cuenta que, en realidad, no todas las proteínas direccionadas hacia el
RE son secretadas desde la célula
• En el citosol se encuentran subunidades ribosomales sueltas, los ribosomas como tales (subunidad mayor y
subunidad menor unidas) solo se forman cuando están leyendo el mensajero
• Una secuencia de señalización N-terminal hidrófoba dirige las proteínas secretoras nacientes hacia el RE
o Es una secuencia de 16 a 30 aminoácidos
o El ribosoma va leyendo el mensajero y a medida que el mensajero es leído, se observa el péptido
naciente
o Todas contienen uno o más aminoácidos con carga positiva adyacentes a un tramo continuo de 6 a
12 residuos hidrófobos (conocidos como núcleo hidrófobo)
▪ El núcleo hidrófobo es esencial para la función de la secuencia de señalización
▪ Por ejemplo, en un experimento en el que ocurre una deleción específica de varios de los
aminoácidos hidrófobos de una secuencia de señalización o la introducción de aminoácidos
cargados en el núcleo hidrófobo por mutación puede abolir la capacidad del extremo N-
terminal de una proteína para funcional como secuencia de señalización
• Como consecuencia, la proteína modificada permanece en el citosol, incapaz de
atravesar la membrana del RE hacia su luz
o En el momento en el que la cadena polipeptídica comienza a emerger, la secuencia de aminoácidos
corresponde con la de la importación al RE (en la tabla anterior está la secuencia), esa secuencia
hace que la proteína se dirija al RE, el ribosoma se va a quedar adherido a la superficie citosólica de
la membrana del RE, y ese péptido naciente va a seguir elongándose y va a seguir creciendo, peor lo
hará hacia el interior de la luz del RE
• Como la proteína está atravesando la membrana del RE, está sufriendo una translocación, y como lo está
haciendo mientras es traducida, es una translocación co-traduccional
Cómo sucede la translocación co-traduccional en el RE

• Cuando el péptido naciente tiene la secuencia señal en el aminoterminal, la señal es reconocida por una
partícula que está en el citosol, que se denomina partícula de reconocimiento de señal
• La partícula de reconocimiento de señal, es reconocida por un receptor ubicado en la membrana del
retículo endoplásmico que se llama receptor de la partícula de reconocimiento de señal
o Este receptor está asociado a un canal de translocación que también se encuentra en la membrana
del RE
• Entonces cuando este complejo, está en la proximidad del translocador, se va a producir la translocación
• El ribosoma solo estará unido a la membrana del RE cuando se encuentre realizando el proceso de síntesis
de proteínas
• Los dos componentes principales en el direccionamiento de las proteínas hacia la membrana del RE, para
que allí sea sintetizada, son
o Partícula de reconocimiento de señal (PRS)
▪ Partícula ribonucleoproteicas citosólica que, de manera transitoria, se une tanto a la
secuencia de señalización del RE de una proteína naciente como a la subunidad ribosómica
grande y forma un complejo grande
▪ Luego la PRS direccional el complejo proteína naciente-ribosoma hacia la membrana del RE,
al unirse al receptor de la partícula de reconocimiento de señal de la membrana
o Y el receptor de la PRS
▪ Proteína integral de la membrana del RE
• En la secuencia peptídica que se va traduciendo, puede haber diferentes señales que van indicando
diferentes dinámicas en este proceso
o Tenemos una secuencia señal inicial que va a hacer que la proteína se transloque hacia la luz del
retículo, o puede quedar en la membrana y formar una proteína transmembrana
o Todas las señales son cortadas, por una peptidasa que se encuentra en el retículo que se llamada
peptidasa de la señal, de modo que la proteína va a crecer de ese segmento inicial, de esa señal de
translocación
o Puede haber otras señales a lo largo de la cadena, como por ejemplo puede haber señales de stop
de la transferencia a través de la membrana, por lo que cuando el péptido esté creciendo, esto va a
dar lugar a diferentes conformaciones
• Las proteínas de la membrana del RE

El RER y REL
• El RER en general está formado por cisternas claras
o La presencia en la membrana de canales de translocación receptores en gran cantidad, hace que
estas membranas sean muy ricas en proteínas
o Esta riqueza en proteínas las torna un poco más rígidas y menos deformables, por lo que tienen a
adoptar formas planas denominadas cisternas
o Se ven además puntos densos a un lado y otro, a los ribosomas que se encuentran adheridos en la
membrana
o Algunas células tienen muchas cisternas
• Muchas veces, el RE, la luz, fabrica tanta proteína en algunos tipos celulares que las cisternas del RE se
empiezan a dilatar y llenarse de contenido antes de que puede ser llevado a otros organelos en la vía
biosintética y por esa razón se observan las dilataciones en las cisternas del retículo
• Las cisternas del REL son muy distintas al aspecto que tiene el RER, ya que la membrana parece mucho
más flexible y forman por lo general presentan un aspecto túbulovesicular
o El REL participa en la síntesis de lípidos
o Es el organelo predominante en las células con un activo metabolismo lipídico
Transporte vesicular
• ¿Entre quiénes se realiza este tráfico de vesícula?
o Se realiza entre los organelos que son topológicamente equivalentes
o Las vesículas de transporte brotan a partir del RE
o Se incorporan sumando cisternas en el aparato de Golgi
o A partir de la cara opuesta del aparato de Golgi, llamada cara trans, se produce el brotamiento de
más vesículas de transporte
▪ Estas vesículas de transporte pueden dirigirse directamente a fusionarse con la membrana
plasmática
▪ De modo que entonces el contenido que estaba en las vesículas va a salir al exterior
o También estas vesículas pueden llevar el material a las endosomas y luego a los lisosomas
o Además, si tiene que haber un transporte anterógrado
▪ Que vaya del retículo al Golgi de forma permanente
▪ A los efectos de que el retículo no desaparezca, no se vacíe totalmente, tiene que existir un
mecanismo de transporte retrógrado, de los materiales, que vuelvan al RE y volver a
restablecer la integridad del compartimiento
Proteínas chaperonas
• Antes de que salgan materiales del retículo al Golgi, lo primero que ocurre en el RE es un control de calidad
de la carga (lo que se transporta), es un control de esas proteínas que deben ser trasladadas del RE al golgi
• Las proteínas inadecuadamente plegadas retenidas dentro del RE, por lo general, se encuentran unidas a las
chaperonas BiP y a la calnexina
o Ayudan al plegamiento de las proteínas, evitando su agregación, y se unen a las proteínas mal
plegadas para retenerlas en el RE
• Existen una serie de proteínas denominadas chaperonas, que son capaces de reconocer y pegarse a
proteínas que no estén correctamente plegadas, que no hayan alcanzado la configuración tridimensional que
deben tener
o Estas proteínas mal construidas, defectuosamente plegadas son retenidas por las proteínas
chaperonas en RE, y no dejan que avance en la vía, ya que no la dejan introducirse en las vesículas
de transporte
• La existencia de proteínas incorrectamente plegadas en el RE, hace que se activen receptores presentes en
la membrana del RE que reconocen a estas proteínas, las cuales se activan y activan activadores de la
transcripción que se encuentra en el citosol, los cuales se activan, entran al núcleo a través del poro nuclear,
regulan activamente la transcripción de genes de proteínas chaperonas y se va a producir entonces, la
producción de mensajeros y nuevas proteínas chaperonas, que van a ser sintetizados y van a aumentar la
cantidad de proteínas chaperonas en el RE
• La propia existencia de estas proteínas alteradas, genera un aumento de la síntesis de proteínas chaperonas
que las van a retener y van a impedir que progresen como mecanismo de seguridad
o Porque una proteína que inicie todo el proceso de transporte de retículo al golgi, y se encuentre
incorrectamente plegada va a dar como resultado un producto ineficiente, que no va a poder cumplir
con su función
Aparato de Golgi
• Es un organelo bastante complejo, en el cual se pueden reconocer distintos compartimientos
o Tiene una cara llamada cara cis
▪ Una red tubular de vesículas que se están fusionando denominada red-cis
▪ Esa red-cis confluyen en cisternas (cisternas cis)
o Tiene otra cara llamada cara trans
▪ Presenta cisternas trans mediales
▪ A partir de la cisterna trans salen vesículas por una red que se llama red-trans de golgi
▪ Esas vesículas que salen de la red trans van a llevarse a otros destinos
• El exterior celular
• Los lisosomas
• Etc.
• En la luz de los diferentes compartimientos que constituyen el aparato de Golgi podemos encontrar
Glucosiltransferasas
• El aparato e golgi es muy dinámico
o La dirección de los materiales se da desde la cara-cis hacia la cara-trans
• En las distintas cisternas del aparato de golgi ocurren diferentes reacciones
o Esto se debe a que cada cisterna presenta distintos sets de enzimas que posee cada cisterna
o Todas estas enzimas trabajan sobre residuos glucídicos de las proteínas
▪ De modo que cuando llegan proteínas que han sido sintetizadas en el RE, que llegan por
vesículas de transporte al aparato de golgi, trayendo una primer a cadena que se ha
incorporado en el retículo, esa primera cadena es modificada de diversas formas en el
aparato de golgi
▪ Hasta que los productos procesados van a salir por la red trans
Micrografía electrónica del golgi

• En las micrografías electrónicas se reconoce la cara cis y la cara trans
o La cara cis es convexa
o La cara trans es cóncava
• Puede variar el tamaño, pero siempre tiene varias cisternas
• En los externos de las cisternas tiene dilataciones
• Se ven numerosas vesículas en la proximidad cis como trans
Funciones del aparato de Golgi

• Es uno de los principales centros de glicosilación de proteínas
o Se añaden y modifican glúcidos que formarán parte de las glicoproteínas, proteoglicanos,
glucolípidos y polisacáridos como la hemicelulosa de las plantas
o En el aparato de Golgi se añaden los grupos sulfatos a los glucosaminoglicanos
o Se produce la fosforilación, palmitoilación, metilación y otras
▪ En él se fosforilan los residuos de manosa pertenecientes a las enzimas lisosomales
o Todas las funciones relacionadas con los glúcidos se llevan a cabo por las glicosiltransferasas y
glicosidasas
▪ De ambas hay una desigual distribución cuando se comparan los dominios cis y trans
• Se terminan de sintetizar las esfingomielinas y los glicoesfingolípidos
Salida de los materiales del golgi

• Algunas de estas moléculas que van a secretarse van a incluirse en vesículas que se van a dirigir
directamente a los lisosomas
o Estas son las proteínas que van a formar parte de los lisosomas
o Se llaman hidrolasas ácidas
o Todas las hidrolasas ácidas, van a ser dirigidas hacia los lisosomas
o ¿Cómo se reconocen?
▪ Tienen una marca que es un residuo de manosa-6-fosfato
▪ Ese residuo de manosa-6-fosfato se incorpora durante el proceso de síntesis a las hidrolasas
ácidas
▪ En la cisterna donde se clasifica todo, en la trans, si hay manosa-6-fosfato en la proteína, es
reconocida como hidrolasa ácida y llevada a los lisosomas
• De lo contrario, pueden formar parte los procesos de secreción celular, es decir, salida al espacio extracelular
o Hay dos grandes tipos
▪ Secreción constitutiva
• Vesículas que se desprenden permanentemente de la cara trans y sin que medie
ningún tipo de regulación, se van a fusionar con la membrana plasmática
• Llevando de esa manera, moléculas de membrana, de la matriz extracelular, etc.,
hacia el espacio extracelular o a la membrana
▪ Secreción regulada
• Por ejemplo, una hormona de naturaleza peptídica, como la insulina
o La insulina se va a acumular en vesículas de transporte
o Estas vesículas no van inmediatamente a fusionarse con la membrana
plasmática, sino que van a quedar en el citoplasma de la célula, esperando
allí, como un organelo que se denomina vesícula secretoria, esperando una
señal que llegue a este sistema indicando que es momento de que ocurra la
secreción
Endocitosis
• Existen otros procesos, que involucran tránsito y flujo de membranas, inversos a la secreción, que son los
fenómenos de endocitosis
• Algunas moléculas o complejos, son reconocidos por receptores ubicados en la membrana de la célula
o Las células pueden internalizar materiales de su entorno y clasificarlos a destinos particulares
• Unos pocos tipos celulares (por ejemplo, macrófagos) pueden tomar una bacteria completa y otras proteínas
grandes por fagocitosis, un proceso no selectivo mediado por actina en el cual extensiones de la membrana
plasmática envuelven el material ingerido formando vesículas grandes llamadas fagosomas
• Las LDL de la imagen son las que trasportan colesterol en sangre
o LDL: Lipoproteína de densidad baja
• Todas las células eucariotas están comprometidas en la endocitosis, un proceso en el cual una pequeña
región de la membrana plasmática se invagina para formar una vesícula rodeada por membrana con un
diámetro aproximado de 0,05-0,1 um e diámetro
• En una forma de endocitosis, llamada pinocitosis, se captan pequeñas gotas de líquido extracelular y
cualquier material disuelto en él de forma no específica
Endocitosis mediada por receptor
• EN este tipo de endocitosis, un receptor específico de la superficie celular se une estrechamente a un ligando
macromolecular extracelular que reconoce
o La región de la membrana plasmática que contiene el complejo receptor-ligando se invagina luego y
se desprende, transformándose en una vesícula de transporte
• En las macromoléculas comunes que internalizan las células de los vertebrados por endocitosis mediada por
receptor se encuentran
o Las partículas que contienen colesterol, llamadas lipoproteínas de baja densidad (LDL)
o La proteína transportadora de hierro transferrina
o Muchas hormonas proteicas (como la insulina)
o Ciertas glucoproteínas
• La endocitosis mediada por receptor de tales ligandos en general ocurre vía vesículas recubiertas de
clatrina/PA2 y vesículas en un proceso similar al empaquetamiento de las enzimas lisosómicas por la unión
de anora-6-fosfato (M6F) en la red trans-golgi
• Algunos receptores de M6F se encuentran sobre la superficie celular y participan en la endocitosis mediada
por receptor de las enzimas lisosómicas que se secretan de forma errónea
• En general, las proteínas receptoras integrales de la membrana operan en la captación de ligandos
extracelulares que se internalizan desde la superficie de la célula durante la endocitosis y, luego, son
seleccionadas y recicladas nuevamente a la superficie de la célula de forma similar al reciclado de los
receptores M6F a la membrana plasmática y el trans-golgi
• Estas partículas de LDL se unen a sus receptores específicos en la membrana plasmática
• La activación de estos receptores de unión con esta partícula, estimula la producción de vesículas
endosíticas, que van a tener atrapada a la partícula de LDL
• Luego esa vesícula se fusiona con la membrana de la endosoma y luego el colesterol es pasado al lisosoma
donde es degradado
El pH de las endosomas tardías y los complejos receptor-ligando
Ciclo de la transferrina, operativo en todas las células de mamífero en crecimiento

Entrega de las proteínas de la membrana plasmática al inferior del lisosoma para su degradación
Fenómenos asociados a la endocitosis

• Reciclaje de los materiales
• Otro es que muchas veces los materiales son degradados como pasaba con la partícula de LDL
• Hay un caso especial en el que algunos materiales son endocitados a nivel de una de las caras de la célula y
luego son exocitados en otro polo de la célula
o El material pasa de un lugar, que podría ser el lado apical, al lado intercelular, por ejemplo
o Este fenómeno se conoce como transcitosis
▪ Acoplamiento de la endocitosis con la exocitosis
Lisosoma
• Los lisosomas se caracterizan por tener bombas de protones que gastan bastante energía y que permiten
bombear mucho protón hacia su interior de modo que hay un pH muy ácido
o El pH del interior es de aproximadamente 5 y en el citosol es de 7,2 aproximadamente
o La diferencia de pH entre el interior y el exterior del lisosoma es mantenida por la bomba, con gasto
de energía
• Dentro del lisosoma se encuentra una variedad de hidrolasas que degradan ácidos nucleicos, proteínas,
glúcidos, lípidos, etc.
• Todas estas hidrolasas, se llaman “hidrolasas ácidas” porque su pH óptimo para trabajar es el ácido
o Quiere decir que estas hidrolasas están contenidas, en un organelo que tiene un pH óptimo para que
ellas puedan trabajar
o De modo que cuando las endosomas se fusionan con los lisosomas, los materiales que vienen de las
endosomas, van a estar en contacto con todas las hidrolasas ácidas, las cuales vana estar a un pH
óptimo para ellas
o El estado de pH un mecanismo de seguridad, ya que en caso de romperse la membrana del
lisosoma y se produzca la salida de las hidrolasas ácidas, estas no van a causar daño ya que no se
encuentran a un pH de su actividad
Micrografías del lisosoma

• En general los lisosomas y fagolisosomas, tienen un aspecto bastante diverso
o Están formados por una única membrana
o Tienen un contenido diverso
o Esa variedad se debe a la variedad de elementos que se están fagocitando
• A veces las cosas que se están fagocitando pueden ser partes de la propia célula, que son rodeadas por
vueltas del RE y unidas a los lisosomas, en un proceso especial
• Se pueden observar lisosomas primarios, que no han comenzado el proceso de digestión
Vesículas – Formación y transporte
1. Unión de Sar1 a la membrana – Intercambio GTP
a. Una proteína G, en este caso Sar1, que se encuentra a nivel del citosol y unida a GDP (estado
inactivo), esa proteína intercambia GDP por GTP, porque hay proteínas de membrana del RE las
cuales catalizan ese intercambio (llamadas Sec12, que son un intercambiador de guanina-
nucleótido en la membrana del RE, catalizan el intercambio de GTP a GDP unido a en la Sar1)
i. Esas proteínas Sec12, son proteínas que van a integrar las vesículas de transporte
b. En el lugar donde se va a formar esta vesícula de transporte, que es donde se encuentra Sec12, la
proteína Sar1 se va a activar, pasando de tener un GDP a tener un GTP
i. Cuando ocurre el cambio, la Sar1 sufre un cambio conformacional, que expone su extremo
N-terminal hidrófobo, que, entonces, queda inmerso en la bicapa fosfolipídica y ata el SAR1-
GTP a la membrana del RE
2. Ensamblaje de la cubierta COPll

a. Una vez Sar1 se asocia a la membrana, esta proteína va a reclutar, hacia la membrana, a proteínas
citosólicas que se llaman proteínas de cubierta, las cuales se van a pegar a la membrana por el lado
del citosol, toda esta estructura se mantiene armada, por interacciones proteína-proteínas y porque la
proteína Sar1 permanece activada, unida a GTP
b. De esta manera se va a unir la membrana de la célula, formando la vesícula
c. Cómo se forma esa forma esférica de la vesícula
i. La membrana es plana, y cuando estas proteínas de cubierta se comienzan a unir a la
membrana por el lado citosólico, la membrana torna una conformación geométrica entre
ellas, que va redondeando, traccionando la membrana y dándose esa forma esférica
d. Luego de formada la esfera se desprende de la membrana
3. Hidrólisis del GTP

a. Lo que se desprendió es una vesícula que tiene membrana, una carga, una carga soluble, además
cargas que son proteínas de membrana, que también forman parte de la vesícula
b. Además de todo eso va a tener a la proteína G (Sar1) y la cubierta
c. Una vez que se desprende de la membrana, y pasa a llamarse vesícula cubierta, ocurre la hidrólisis
de ese GTP, entonces las Sar1 vuelven a estar unidas a GDP y ahora hacen que la cubierta pierda
afinidad por la proteína de la membrana
4. Desensamblaje de la cubierta
a. Debido a que la cubierta perdió la afinidad por las proteínas de la membrana, la misma se desprende
de la vesícula, así como lo hace la proteína G (Sar1)
b. Quedando una vesícula desnuda, pronta para fusionarse con una membrana
• Para transportar vesículas que muevan proteínas específicas de un compartimiento al siguiente, los brotes
vesiculares deber ser capaces de discriminar entre proteínas potenciales de la membrana y proteínas carga
solubles y de aceptar solo aquellas proteínas carga que avanzarán al comportamiento siguiente, excluyendo
las que deberían permanecer como residentes en el compartimiento donante
o Además de esculpir la curvatura de la membrana donante, la cubierta de la vesícula funciona como
selectora de proteínas específicas en su calidad de proteínas carga
o El mecanismo primario mediante el cual la cubierta de la vesícula selecciona las moléculas carga es
por unión directa a secuencias específicas o señales de clasificación en la porción citosólica de las
proteínas carga de la membrana
• Cuadro de señales de clasificación que dirigen las proteínas a vesículas de transporte específicas
Existen diferentes tipos de cubiertas

• Existen distintos tipos de cubiertas
• La primera que se describió fue la cubierta de clatrina que se asocia en subunidades denominadas
trisqueliones de clatrina
o Posee una cadena pesada y una liviana
o Las cubierta rodea en forma de canasta a la vesícula
• Existen otras cubiertas, como las de COP1 o COP2

• No todas las vesículas tienen el mismo tipo de cubierta
• Proteína G mutante no hidrolítica
• Análogo no hidrolizable de GTP
o Al no hidrolizarse el GTP, la cubierta no se desprende, por lo que la vesícula no puede fusionarse
con su blanco
o En la imagen se puede ver que está detenido el proceso de desprendimiento de la cubierta
• Las vesículas COPII transportan proteínas del RE al aparato de Golgi

• Las vesículas COPI transportan principalmente proteínas en dirección retrógrada, entre las cisternas del
Golgi y desde el cis-golgi hacia atrás, en dirección al RE
• Las vesículas de clatrina transportan proteínas de la membrana plasmática (superficie celular) y la red trans-
golgi a los endosomas tardías
Anclaje y fusión de las vesículas
• Una vez que esa vesícula desnuda se aproxima al blanco, y va a haber un proceso de interacción entre
proteínas de una gran especificidad entre proteínas que están en la membrana blanco y proteínas que están
en la vesícula, que van a corresponderse entre sí con una especificidad muy grande
• Esa llave la forman los complejos t-SNARE del blanco y de la vesícula
• Se forma una unión entre las proteínas SNARE del blanco y de la vesícula
o La vesícula se puede fusionar con el organelo gracias a los SNARE que están en la membrana de
los blancos, sino no puede
Mecanismo de anclaje y fusión de la vesícula
• Los SNARES vesiculares se van a asociar con los SNARE de la membrana blanco
• Van a formar un complejo, que se llama complejo SNARE

▪ Es un complejo extremadamente resistente y casi insoluble
• Mientras el complejo está formado, las vesículas no se pueden fusionar

• Una vez que el complejo es formado la célula debe desarmar este complejo
• El complejo es desarmado por proteínas llamadas NSF que es una ATPasa y se separan los componentes
• Ahora la membrana de la vesícula puede fusionarse con la membrana blanco
• Las proteínas Rab, participan en el direccionamiento de las vesículas a la membrana diana adecuada
o Al igual que SAR1 y ARF, las Rab pertenecen a la superfamilia GTPasa de proteínas interruptoras
o La conversión de Rab-GDP citosólica a Rab-GTP catalizada por un factor de intercambio de guanina-
nucleótido induce un cambio de conformación en la Rab que le permite interactuar con una proteína
de superficie sobre una vesícula de transporte en particular e inserta su ancla isoprenoide en la
membrana de la vesícula, se cree que interactúa con varias proteínas diferentes, conocidas como
efectores Rab, unidas a la membrana diana
o La unión del Rab-GTP a la diana Rab mantiene fija la vesícula sobre una membrana diana adecuada
o Después de que ocurre la fusión de la vesícula, el GTP unido a la proteína Rab se hidroliza a GDP,
desencadenando la liberación de Rab-GDP, que luego, puede sufrir otro ciclo de intercambio, unión e
hidrólisis GDP-GTP
• Uno de los ejemplos mejor comprendidos de fusión mediada por SNARE ocurre durante la exocitosis de las
proteínas secretadas
o En este caso, la v-SNARE conocida como VAMP (vehicle-associated membrane protein, proteína
asociada a la membrana de la vesícula) se incorpora a las vesículas secretoras a medida que estas
brotan de la red trans-golgi
o Las t-SNARE son la sintaxina, una proteína integral de la membrana plasmática, y la SNAP-25, que
está unida a la membrana plasmática mediante un ancla lipídica hidrófoba en medio de la proteína
o La región citosólica de las 3 proteínas SNARE contiene una secuencia héptada repetida que permite
que cuatro hélices alfa (una de la VAMP, una de la sintaxina y dos de la SNAP-25) se enrollen,
alrededor de la otra, para formar un haz de 4 hélices
• La disociación de los complejos SNARE después de la membrana es impulsada por la hidrólisis del ATP
o Después de que una vesícula y su membrana efectora se han fusionado, los complejos SNARE
deben disociarse para que las proteínas SNARE individuales estén disponibles para eventos de
fusión adicionales
▪ Dada la estabilidad de los complejos SNARE que se mantienen juntos por numerosas interacciones
intermoleculares no covalentes, su disociación depende de proteínas adicionales y del ingreso de energía
o Posteriormente a los estudios bioquímicos y genéticos iniciales que identificaron el SNF y el alfa-
SNAP se desarrollaron estudios de transporte in vitro más sofisticados
▪ Empleando estos ensayos nuevos, los investigadores han mostrado que las proteínas NSF y alfa-SNAP no
son necesarias para la fusión real de las membranas, sino que se requieren para regenerar las proteínas
SNARE libres
▪ El NSF un hexágono de subunidades idénticas, se asocia con un complejo SNARE con ayuda de alfa-SNAP
(soluble NSF attachment proteín, proteína de unión soluble al NSF)
▪ Luego, el NSF unido hidroliza ATP, liberando energía suficiente para disociar el complejo SNARE
▪ Evidentemente, los defectos en la fusión de las proteínas de las vesículas observados en los ensayos de
fusión previos in vitro y en las levaduras mutantes después de la pérdida de la Sec17 o la Sec18 eran
consecuencia de que las proteínas SNARE libres rápidamente fueran secuestradas en complejos SNARE no
disociados y, por tanto, no estuvieran disponibles para medir la fusión de las membranas
Diferentes tipos de cubiertas en distintos transportes entre compartimientos

Etapas iniciales de la vía secretora

• Las vesículas COPII median el transporte del RE al aparato de Golgi
o Ciertas proteínas integrales de la membrana del RE son reclutadas específicamente en la vesículas
COPII para ser transportadas al aparato de Golgi
o En la sigueinte imagen se muestras las proteínas de la cubierta de COPII
• Las vesículas COPI medial el transporte retrógrado entre el aparato de Golgi hacia el RE
o Está cubierta está formada por complejos citosólicos llamados coatómeros, compuestos de 7
subunidades polipeptídicas
o La mayoría de las proteínas residentes solubles del RE llevan una secuencia KDEL en su extremo C-
terminal
o Esta señal de clasificación KDEL es condición necesaria y suficiente para que una proteína que la
detecta se localice en el RE
• Los receptores de KDEL que traen las proteínas que se fueron por error al golgi y que pertenecer al RE, lo
hacen porque el pH que se encuentra en la luz del golgi es ligeramente más básico (alcalino), en el cual las
proteínas KDEL tienen afinidad por las proteínas del péptido KDEL
• Una vez que llegan al RE, donde el pH es más ácido que en el golgi, pierden la afinidad por la proteína y la
sueltan en la luz del RE
El transporte anterógrado a través del Ap. de golgi ocurre por maduración de las cisternas
• El complejo de golgi está organizado en tres o cuadro subcompartimientos, dispuestos con frecuencia como
un conjunto apilado de sacos aplanados llamados cisternas
• Los subcompartimientos del Ap. de golgi difieren entre sí de acuerdo con las enzimas que contienen
• La mayoría de las enzimas son glucosidasas y glucosilo transferasas implicadas en la modificación de los
hidratos de carbono unidos por el N o el O a las proteínas durante su tránsito en el aparato de golgi
• En su totalidad el complejo de golgi opera como una línea de ensamblaje en la que las proteínas se mueven
en secuencias a través del complejo, sirviendo las cadenas de hidratos de carbono modificadas del
compartimiento siguiente
Etapas finales de la vía secretora
• A medida que las proteínas carga se mueven del cis-golgi al trans-golgi por maduración de las
cisternas, sufren modificaciones en sus cadenas de oligosacáridos por acción de las enzimas
residuales en el aparato de golgi
• El tránsito retrógrado de vesículas COPI de los compartimientos tardíos a los compartimentos
iniciales de golgi mantienen niveles suficientes de estas enzimas modificadoras de los hidratos de
carbono en sus compartimientos funcionales
• Finalmente, las proteínas carga adecuadamente procesadas llegan a la red trans-golgi, el
compartimento más distar del aparato de Golgi
o Allí son clasificadas en uno entre varios tipos diferentes de vesículas para ser enviadas a su
destino final
Las vesículas cubiertas con clatrina o proteínas adaptadoras median el transporte desde el trans-golgi
• Las vesículas mejor caracterizadas que brotan de la red trans-golgi (RTG) tienen una cubierta de dos capas
o Externa de clatrina (proteína fibrosa)
o Interna de proteínas adaptadoras (PA)
• Cuando la clatrina se polimeriza sobre la membrana donante, lo hace asociándose con complejos PA, que
llenan el espacio entre la red de clatrina y la membrana
• Las vesículas que brotan desde la red trans-golgi en su camino al lisosoma por medio del endosoma tardío
tienen cubiertas de clatrina asociadas con PA1 o con GGA
• Algunas vesículas que brotan desde la red trans-golgi tienen cubiertas compuestas por el complejo PA3
o Las vesículas cubiertas por PA3 median el tráfico al lisosoma, pero parecen evitar el endosoma tardío
y se fusionan directamente con la membrana del lisosoma
• Los residuos de manosa-6-fosfato dirigen proteínas solubles a los lisosomas
Anormalidades que se relacionan con los organelos intracelulares
Enfermedad de la células-I
o La fosfotransferasa que es la encargada de que las enzimas lisosomales tengan en su tránsito por el
aparato de golgi tengan la incorporación del residuo de manosa-6-fosfato
o Esta enzima en esta patología falla
o Las enzimas lisosomales carecen del residuo de manosa-6-fosfato
o Lo que ocurre es que las enzimas lisosomales no pueden llegar al compartimiento lisosomal
o Por lo tanto, cuando estas células toman elementos del medio extracelular para ser digeridos, los
mismo no serán digeridos ya que los lisosomas actúan defectuosamente
o Administración de enzimas lisosomales marcadas con manosa-6-P, como tratamiento para la

carencia de enzimas lisosomales
Caso relacionado con el colesterol
o El colesterol circula por la sangre, pero como es una molécula que es soluble en medio acuoso,
única manera de que circule por un medio acuoso sanguíneo es acomplejada con proteínas,
formando partículas lipoproteicas
o Existen distintos tipos de partículas lipoproteicas, las cuales se diferencian entre sí por su densidad, y
así podemos clasificarlas en partículas lipoproteicas de densidad baja, alta, etc.
o Cómo es capturado por las células ese colesterol

▪ Las células poseen receptores específicos en su membrana para partículas por ejemplo de
LDL
▪ Una vez que el receptor se une a la partícula LDL, se activa y desencadena la formación de
una vesícula cubierta por clatrina
▪ Se da la endocitosis mediada por un receptor
▪ Esta vesícula que contiene la partícula de LDL, pierde su cubierta y se va a unir al
compartimiento endosomal y luego al lisosoma
▪ Allí, partícula va a ser digerida por todo este componente enzimático de los lisosomas
▪ El colesterol va a ser liberado al citoplasma de la célula ya que éste difunde a través de la
membrana del lisosoma
▪ Se reutilizan los receptores de LDL que pasan nuevamente a la membrana plasmática
Hipercolesterolemia familiar
• Se tienen valores altos de colesterol en la sangre y es debido a una mutación genética que se puede
transmitir
• En esta patología hay una importante cantidad de partículas de LDL en sangre

o Esto puede deberse a:
▪ Porque no hay receptor
▪ Porque el receptor no funciona correctamente
▪ Porque el receptor no fije la LDL
▪ Puede que el receptor sea incapaz de desencadenar la formación de una vesícula y por tanto
la endocitosis
o En cualquiera de los casos aumentará la concentración de colesterol fuera de la célula
• Los niveles altos de colesterol en sangre se relacionan puede producir efectos importantes
o Presentan trastornos cerebrovasculares, coronarios, a edades muy tempranas
• En pacientes heterocigotos para mutaciones en el gen LDLR, los niveles de colesterol están
incrementados al doble de los normal
o Por lo general, desarrollan enfermedades cardiovasculares aproximadamente 10 años antes que las
personas normales
• En aquellos que tienen los dos genes LDLR defectuosos (homocigotos), los niveles de colesterol están
incrementados entre 4 y 6 veces con respecto a lo normal
o Mueren de forma habitual por ataques cardíacos antes de completar la tercera década de vida
• Cuando el colesterol entra en la célula, el colesterol que sale de ella inhibe a la síntesis de colesterol, que
ocurre en la propia célula
• Cuando la partícula de LDL no se puede endocitar, el efecto va a ser el doble
o Aumenta la concentración afuera, y por otro lado, deja de inhibirse la síntesis de colesterol, así que
además de haber mucho colesterol fuera de la célula, sintetiza además mucho colesterol, porque
interpreta que no hay
• Produce ese acúmulo de colesterol en las articulaciones, además de a nivel vascular que puede dar
aliteraciones cerebrales y coronarias
Esquema de la absorción de colesterol por parte de las células
Endocitosis - Micrografía de la absorción del colesterol (partículas de LDL)
Observamos las partículas de LDL

que se ven como puntitos negros,
ya que están marcadas con una
sustancia que se llama ferritina
Se está formando una vesícula
revestida por clatrina y está
trayendo al LDL
Se observa que ya se ha formado

la vesícula y se está endocitando
Ya encerró las partículas de LDL
Se completa el proceso de
endocitosis
El filtro que se ve alrededor, es la
clatrina
Se observan las partículas de LDL,

metidas en el compartimiento
fagolisosomal
Señalización intracelular
• Moléculas que constituyen las señales
o Moléculas solubles
o Moléculas de adhesión y reconocimiento
o Moléculas de la matriz extracelular
Señales extracelulares
• Hormonas, neurotransmisores, citoquinas, linfoquinas, factores de crecimiento y diferenciación, moléculas de
la matriz extracelular, moléculas de adhesión y reconocimiento celular
o Ejercen su efecto fuera de la célula, nunca entran a la célula
o Para provocar un efecto biológico, estas señales extracelulares requieren de todo un sistema
constituido por
▪ Un receptor
• Ubicado en la membrana
• Es capaz de recibir esa señal y sufrir una serie de cambios que habiliten y activen
vías de señalización intracelular que son las que van a llevar a la producción del
efecto biológico
o Hay algunas moléculas que son capaces de atravesar la membrana, son liposolubles, y si son
señales, pueden actuar directamente dentro de la célula y no pasan por las etapas de una molécula
que es reconocida por el receptor ni nada, sino que lo hacen directamente
Mecanismos moleculares de regulación de la fisiología celular

Esquema de la señalización mediante receptores de la superficie celular
Existen 3 mecanismos de regulación de la fisiología celular

• Regulación alostérica
• Ciclo de proteínas G
• Ciclo de fosforilación de proteínas
Ciclo de proteínas G
• Se llaman proteínas G porque son capaces de fijar los nucleótidos GTP o GDP
• Pueden estar unidas a GTP o GDP, de forma reversible
o Cuando están unidas a GTP pueden hidrolizar el GTP y pasarlo a GDP
o Cuando están unidas a GDP pueden intercambiarlo por un GTP
• La hidrólisis del GTP por parte de la proteína G es catalizado (activado, mejor dicho) por proteínas
activadoras de esa GTPasa
o Las proteínas G tienen una actividad muy baja de GTPasa, por esa razón requieren de los factores
reguladores que se llaman GAP (proteínas activadoras de la actividad GTPasa)
• El intercambio de nucleótido, de GDP por un GTP, es estimulado por GEF (factores intercambiadores
guanina-nucleótido)
• La cinética que presenta el pasaje de un estado a otro (de proteínas G-GTP a proteína G-GDP y viceversa)
es muy baja, por lo que se encuentran sometidas a regulación
• Proteínas G
o Monoméricas
▪ No se unen a los receptores, sino que cumplen funciones cruciales en muchas vías que
regulan la división y la movilidad celulares, como lo evidencia el hecho de que mutaciones en
los genes que codifican estas proteínas G frecuentemente llevan al cáncer
▪ Tienen tridimensionalmente una especie de bolsillo o hendidura, en el cual va a entrar el
nucleótido
▪ Según la proteínas G esté unida a GTP o a GDP, la forma de la molécula (debido a esas
interacciones moleculares que establece con el nucleótido) es distinta
o Heterotriméricas (subunidades alfa, beta y gama)

Recuadro de la actividad de la proteína G y sus estados (GTP y GDP)
• Las proteínas G tienen ácidos grasos insertados de manera pos-traduccional (enlace covalente) y hace que
estas proteínas queden asociadas a la membrana por la inserción de estos ácidos grasos a la monocapa
citosólica de la membrana plasmática
Superfamilia de proteínas G monoméricas

Familia Rho/Rac/Cdc42
• Ordena y remodela diferentes elementos del citoesqueleto
• Particularmente tiene que ver con la actina
Familia Ran
• Se la vio asociada con las importinas y la regulación del pasaje de moléculas desde el citosol al núcleo y
viceversa
Familia Ras
• Señalización
• Es una proteína G activada indirectamente por la activación de receptores que son a su vez activados por
señales extracelulares
o Ello desencadena una serie de cambios y vías intracelulares que culminan incluso en la modificación
de la expresión génica
Sar1/Arf – Rab
• Se vio que lesta proteína se encontraba en la regulación de brotamiento de vesículas, como vesículas
cubiertas
o Que involucraba el ensamblado y luego la hidrólisis que provocaba el desensamblado de las
vesículas
Regulación de las proteínas G heterotriméricas

• Están formadas por subunidades alfa, beta y gama
o Cuando estas subunidades se encuentran unidas, se encuentran en un estado de reposo
o La subunidad alfa liga un nucleótido, se encuentra unida a GDP, que es así cuando se encuentra en
el estado de reposo
• Las proteínas G heterotriméricas están unidas a receptores
o Cuando este receptor, que está ubicado en la membrana, reconoce y se fija a su ligando, la proteína
G se asocia al receptor
o El receptor actúa como un factor intercambiador de nucleótido (GEF)
o El GDP se va y la subunidad alfa se une a GTP
o Esto hace que la proteína G cambie su conformación y se separe en la subunidad alfa por una lado y
el heterodímero por otro (beta y gamma)
Existe una gran cantidad de tipos de subunidades alfa

o Los diferentes tipos tienen efectos diferentes
Señalización por dímero beta-gamma
o Tienen una serie de efectores moleculares a los cuales pueden regular
Esquema de las señales intracelulares

• En la siguiente imagen se muestran tres componentes del mecanismo de señalización de proteína
heterotriméricas
o Receptor
o La proteína G heterotrimérica
o Un efector
▪ El cual se encuentra inactivo y va a cambiar su actividad
o En la imagen se muestra en estado de reposo
• Cuando la señal extracelular, que sería por ejemplo la hormona, se une al receptor, va a hacer que el
receptor que se encuentra inactivo cambie su conformación
o Al cambiar su conformación, va a poder adaptarse y unirse a la proteína G-GDP
o Entonces el receptor se va a comportar con un intercambiador de nucleótidos y el GDP se
intercambia por GTP
↓
o Pero, como la proteína G cambia su conformación al estar unida a GTP, el cambio, la modificación
que provoca el GTP hace que la subunidad alfa se separe del complejo y pueda interactuar
directamente con el efector, a quien va a activar
o Entonces la unión de la hormona con el receptor a través del intermediario, que es la proteína G,
provoca la activación de este efecto
▪ Normalmente el efector es una enzima que provoca la formación de un segundo mensajero
↓
Proteínas G activadoras o inhibidoras del efector

• El efector, que puede ser por ejemplo el adenilato ciclasa (que productora de un segundo mensajero, que es
el AMPc), puede ser activado o inhibido, en respuesta a distintas señales extracelulares que tiene la célula
o Y en ambos casos, su efecto, el efecto final de la señal, depende de proteínas G
o Pero son proteínas G de distintos tipos
▪ Existen proteínas G que cuando se activan son capaces de activar el efector
▪ Existen proteínas G que cuando unen GTP, son capaces de inhibir a la molécula efectora
Fosforilación de proteínas
• Es una reacción que pueden sufrir muchas proteínas, la cual consiste en que la proteína incorpora un fosfato,
proveniente del ATP, pasando a ser una fosfo-proteína
o La reacción de fosforilación es cataliza por las enzimas llamadas quinasas
• La reacción de fosforilación es reversible
o El fosfato que se incorporó a la enzima puede ser hidrolizado
o Esta reacción se da por acción de la enzima fosfatasa
• Este fenómeno es entonces bidireccional (fosforilación e hidrólisis (se quita el fosfato)), lo cual lo convierte en
un tipo de mecanismo molecular apto para trabajar en la señalización, activando e inhibiendo funciones
La fosforilación es una modificación pos-traduccional

• Es una modificación pos-traduccional covalente reversible
o Fosforila las proteínas que ya han sido traducidas
• Consiste en la formación de una unión de tipos fosfoéster
o Entre uno de los residuos aminoacídicos de la proteína y el fosfato gamma del ATP
• No cualquier residuo aminoacídico de la proteína puede ser fosforilado
o Solo poden ser fosforilados los residuos de Serina, Treonina y Tirosina
• La reacción, debido a la energía libre que libera el enlace del ATP, está desplazada hacia la formación de la
fosfo-proteína (en la imagen sería hacia la derecha)
o Entonces, esta reacción se va a producir sin problemas termodinámicos, siempre y cuando las
quinasas estén activas
o Por lo tanto, toda la regulación de la fosforilación de proteínas, se basa fundamentalmente en la
regulación de las enzimas que regulan el estado de regulación de proteínas
Sistemas celulares regulados por fosforilación

• Señales extracelulares pueden cambiar el estado de fosforilación de proteínas
• Controladores del ciclo celular
• En el caso de los organismos unicelulares, como podría ser la falta de nutrientes pueden desencadenar la
fosforilación de proteínas
• Qué ocurre cuando se altera el estado de fosforilación del citoesqueleto, factores de transcripción, canales,
bombas, etc.
o Se genera una respuesta, quiere decir que estas señales van a producir una respuesta a través de
estos mecanismos
Proteínas kinasas (quinasas)

• Serina, treonina y tirosina son los aminoácidos que pueden ser fosforilados
• Son fosforilados por 2 tipos de proteínas-kinasas diferentes
o Tirosinas quinasas, que catalizan la fosforilación de la tirosina
o Serina/treonina quinasas, que fosforilan los residuos de treonina y serina
o Esta clasificación inicial tiene un interés biológico-celular
▪ Ya que ambas familias de quinasas, son reguladas de distinta manera, se activan de distinta
manera y regulan distintas funciones
• Existen muchas proteínas kinasas

o 2% de genes eucariotas codifican proteínas kinasas
o 30% de todas nuestras proteínas pueden ser modificadas por fosforilación
o En humanos
▪ 518 genes
▪ 244 implicados en enfermedades incluyendo cáncer
Regulación de las proteínas quinasas

• Se intenta generalizar un mecanismo que pueda explicar la regulación de todas las proteínas
• Las kinasas pueden presentar run estado inactivo y uno activo
o La diferencia entre los estados la da la asociación con un activador, que lo que hace es unirse a un
sitio regulador y liberar un sitio catalítico
o Muchas veces el regulador y el sitio catalítico, están en la misma cadena peptídica y otras veces
están en cadenas separadas, pero asociadas de igual modo
o Esta molécula que expone el sitio catalítico puede ser
▪ Ciclinas
▪ Segundos mensajeros
▪ Puede ser la unión con ligando extracelulares como receptores
▪ Fosforilación de la kinasa
Ciclinas
• La kinasa pasa de un estado inactivo a un estado activo cuando se une a una proteína reguladora del ciclo
celular denominada ciclina
• Cuando las células recorren el ciclo celular en distintas fases, sintetizan ciclinas que son proteínas
reguladoras de proteínas quinasas
o Eso activa a esas proteínas quinasas
o Luego las ciclinas son degradadas para que las quinasas se inactiven
Segundos mensajeros
• Los segundos mensajeros no son proteínas, sino que son moléculas muy pequeñas
• Se unen al sitio regulador y liberan de esa manera la actividad catalítica
• En muchas células eucariotas, una elevación en el AMPc desencadena la activación de una kinasa particular,
una kinasa A, que a su vez fosforila proteínas diana específicas para inducir cambios específicos en el
metabolismo celular
• En algunas células, el AMPc regula la actividad de ciertos canales de iones
• Debido a que los segundos mensajeros como el Ca2+ y el AMPc se difunden a través del citosol mucho más
rápido que las proteínas, pueden utilizarse en las vías en las que la diana corriente abajo se localiza en un
organelo intracelular (tal como vesícula secretora o el núcleo) distante del receptor de la membrana
plasmática donde se genera el mensajero
• Otra ventaja de los mensajeros es que facilitan la amplificación de una señal extracelular
o La activación de una única molécula receptora de la superficie celular puede resultar en un aumento
de tal vez miles de moléculas de AMPc o iones de Ca2+ en el citosol
o A su vez, cada una de estas afecta a actividad de múltiples proteínas corriente abajo mediante la
activación de la proteína diana
o En muchas vías de transducción de la señal, la amplificación es necesaria debido a que los
receptores de la superficie celular son típicamente proteínas de baja abundancia, presentes en solo
unas miles de copias por célula
o
• Una señal puede unirse a un receptor y a través de una proteína G, activar una enzima productora de
segundo mensajero (por ejemplo, el adenilato ciclasa)
o El aumento de concentración citosólico de segundos mensajeros va a tener este efecto
▪ Va a activar de esta forma alguna kinasa que podría ser la Ser/Treo quinasa
• Un ejemplo con respecto al segundo mensajero

o La proteína kinasa A (PKA)
o Una hormona puede actuar en un receptor de membrana asociado a una proteína G heterotrimérica,
la cual va a activar al adenilato ciclasa, que aumenta la producción de AMPc (que es un segundo
mensajero)
o El AMPc va a activar a la proteína kinasa A (PKA= proteína kinasa dependiente del AMPc)
o La proteína kinasa A, tendrá una serie importante de blancos efectores a nivel de la célula
El AMPc activa la proteína kinasa A mediante liberación de las subunidades inhibitorias

• El segundo mensajero AMPc, sintetizado por la adenilciclasa, transduce una variedad de señales fisiológicas
en diferentes tipos de célula en los animales multicelulares
• Virtualmente todos los diversos efectos de AMPc son mediados a través de la activación de la proteína
kinasa A (PCA), también llamada proteína dependiente de AMPc, que fosforila diversas proteínas diana
expresadas en diferentes tipos celulares
• PCA inactiva es un tetrámero que consiste en dos subunidades reguladoras (R) y dos subunidades catalíticas
(C)
o Cada subunidad R se une al sitio activo en un dominio catalítico e inhibe la actividad de las
subunidades catalíticas
• A su vez, PCA inactiva es encendida por la unión de AMPc
o Cada subunidad tiene dos sitios activos de unión a AMPc diferentes, llamados CNB-A y CNB-B
o La unión de AMPc a ambos sitios sobre una subunidad R causa un cambio conformacional en la
subunidad R que lleva a liberar la subunidad C asociada, desenmascaras su sitio catalítico y activar
así su actividad kinasa
• El metabolismo del glucógeno está regulado por la activación inducida por hormona de la proteína kinasa A
(PCA)
o El glucógeno, un polímero de glucosa grande, es la principal forma de almacenamiento de glucosa
en los animales
o Al igual que todos los biopolímeros, el glucógeno es sintetizado por un grupo de enzimas y
degradado por otro
o La degradación de glucógeno, o glucogenólisis, involucra el paso de eliminación de residuos de

glucosa desde le extremo del polímero mediante una reacción de fosforólisis, catalizada por la
glucógeno fosforilasa, que da glucosa-1-fosfato
o Tanto en células hepáticas como musculares, la glucosa-1-fosfato producida a partir de glucógeno es
convertida en glucosa-6-fosfato
o En las células musculares, este metabolito entra en la vía glucolítica y es metabolizado para generar
ATP que se utiliza para impulsar la contracción muscular
o A diferencia de las células musculares, las hepáticas contienen una fosfatasa que hidroliza la
glucosa-6-fosfato a glucosa, la cual es exportada a partir de estas células principalmente por un
transportador de glucosa (GLUT2) en la membrana plasmática
o Así, el glucógeno almacenado en el hígado es principalmente degradado a glucosa, la cual es
liberada de inmediato a la sangre y transportada a otros tejidos, en particular músculos y cerebro,
para nutrirlos
o La activación de adenilciclasa, estimulada por adrenalina, resulta en el incremento de AMPc, y por

consiguiente, la activación de la proteína kinasa A (PCA) amplifica la conversión de glucógeno a
glucosa-1-fosfato en dos formas
▪ Al inhibir la síntesis de glucógeno
▪ Al estimular su degradación
o La PCA fosforila y, al hacerlo, inactiva la glucógeno sintasa (GS), la enzima que sintetiza el
glucógeno
▪ La PCA estimula la degradación de glucógeno indirectamente mediante fosforilación y, por
ende, activa una kinasa intermediaria, la glucógeno fosforilasa sintasa (GPCK), que a su vez
fosforila y activa la glucógeno fosforilasa (GP), la enzima que degrada el glucógeno
▪ Estas kinasas son contrarrestadas por una fosfatasa llamada fosfoproteína-fosfatasa (PP)
o A concentraciones elevadas de AMPc, la PCA fosforila un inhibidor de la fosfoproteína-fosfatasa (IP),
el cual mantiene este fosfato en su estado inactivo
o EL proceso completo se invierte cuando se elimina la adrenalina y desciende la concentración de
AMPc, lo cuan inactiva la proteína kinasa A (PCA)
o Cuando la PCA está inactiva, ya no puede fosforilar el inhibidor de la fosfoproteína-fosfatasa (IP), por
lo tanto, esta fosfatasa comienza a activarse
o La fosfoproteína-fosfatasa (PP) elimina el residuo de fosfato añadido previamente por la PCA a la
glucógeno sintasa (GS), la glucógeno fosforilasa kinasa (GPC) y la glucógeno fosforilasa (GP)
o Como consecuencia, la síntesis de glucógeno por medio de la glucógeno sintasa es amplificada y la
degradación de glucógeno por parte de la glucógeno fosforilasa está inhibida
o Por lo tanto, la glucogenólisis inducida por adrenalina exhibe una regulación dual
▪ Activación de las enzimas que catalizan la degradación de glucógeno
▪ Inhibición de las enzimas que estimulan su síntesis
▪ Tal regulación dual proporciona un mecanismo eficiente para la regulación de una respuesta
celular particular y es un fenómeno común en la biología celular
Esquema del mecanismo de acción de la PCA – Niveles altos y bajos de AMPc
Cuadro - la activación por AMPc de la PCA produce diversas respuestas en diferentes células
Receptores
• Tenemos algunas kinasas que son proteínas transmembrana
o Tienen su dominio kinasa en el citosol
o Pero tienen un dominio extracelular
▪ Puede reconocer ligandos extracelulares
• Pueden ser factores de crecimiento
• Factores de diferenciación
▪ Los ligandos se unen a los dominios receptores y hacen que se activen las kinasas
• Las kinasas se activan por fosforilación, porque los dímeros que se forman (a veces
tetrámeros) se fosforilan entre sí (autofosforilación heteromolecular)
• Entonces, la unión de un ligando extracelular al dominio receptor extracelular de la kinasa puede determinar
su activación
• Pasos para la activación por un ligando extracelular

o En un principio se tienen monómeros inactivos con sus receptores en el lado extracelular
o Por unión con el ligando extracelular, ocurre la formación de un dímero
o Como resultado las kinasas se fosforilan entre sí en el lado citosólico
o Ambas quedan fosforiladas y eso provoca que las quinasas queden activadas
Fosforilación
• Primeramente, se tiene una kinasa inactiva, que puede ser fosforilada en distintos lugares de la molécula y
eso provoca su activación
• Por ejemplo
o Se tiene en la membrana plasmática a una tirosina quinasa citosólica, denominada SRC
o Se encuentra normalmente plegada sobre sí misma en una conformación muy reprimida
o El sitio catalítico lo tiene la PTK, el cual se encuentra reprimido
▪ Cuando esta kinasa cambia su conformación el sitio queda en una conformación abierta y la
enzima queda activa
o Existe una fosforilación en la tirosina 527
▪ Cuando esa tirosina está fosforilada, se puede unir a otra parte de la molécula llamada
dominio SH2 y eso provoca que la molécula se pliegue
▪ Si esa tirosina 527 no está fosforilada, se desfosforila, la molécula se abre
o Existe una mutación en una forma de SRC que hace que en lugar de tener una tirosina en le lugar
527, tenga una fenilalanina
▪ La fenilalanina no susceptible a ser fosforilada por lo tanto esta molécula de SRC mutada,
siempre va a estar activada y el resultado es la producción de un sarcoma (un cáncer)
• Ya que la SRC regula el ciclo celular
o Tenemos un gen que produce una proteína que se llama “quinasa del extremo C-terminal de SRC”,
cuyo único blanco molecular reconocido es la tirosina 527 del SRC
Mecanismos por los que se producen los fenómenos de fosforilación

• Amplificación
o La señal actúa sobre un receptor que provoca la activación de sistemas generadores de segundos
mensajeros
o Los segundos mensajeros difunden en el citoplasma y afectan a numerosas moléculas de kinasas
(cada una de ellas tiene distintos blancos)
o A partir de una señal se produce un fenómeno de amplificación muy importante
o Esta forma es más común en las Ser/Treo kinasas
o En general se regulan funciones que tienen que ver con el metabolismo celular o cambio que no son
dramáticos desde el punto de vista de su activación o inhibición
• Señalización en cascada
o Comienza con una señal que actúa en un receptor
o En este caso el receptor suele actuar sobre una kinasa
o Luego va a activar la actividad de una segunda kinasa
o Y luego esa kinasa modifica la actividad de una tercera kinasa
o Haciendo un fenómeno de cascada de kinasas
o Esta forma es más común en las Tirosina kinasas
o Son utilizados por tirosina kinasas en funciones donde es mucho más importante la preservación de
la vida, del ciclo celular o la diferenciación de esa célula
o Este mecanismo es muchísimo más complejo, pero tiene la ventaja de que cada uno de los pasos es
a su vez haciendo regulación
▪ Quiere decir que una señal tiene varias chances de ser frenada o ser modulada antes de
producir el efecto final
• Ejemplo de una señal una amplificación de una señal extracelular
o La unión de una molécula de adrenalina a una molécula acoplada a proteína G induce la activación
de varias moléculas de adenilciclasa, y cada una de estas enzimas sintetiza una gran cantidad de
moléculas de AMPc, el primer nivel de amplificación
o Dos moléculas de AMPc activan una molécula de kinasa A (PCA), pero cada PCA fosforila y activa
múltiples proteínas diana
▪ Este segundo nivel de amplificación puede involucrar diversas reacciones secuenciales en
las cuales el producto final de una reacción, activa la enzima que caliza la siguiente reacción
▪ Cuanto más pasos en una de tales cascada, mayor será la amplificación de la señal posible
Combinación de los mecanismos para la generación de distintos comportamientos
• La célula en ausencia de señales la célula podría llegar a la muerte
• En presencia de señales la célula podría cambiar su diferenciación, de manera que pueda proliferar
Ejemplos de cómo llega el mensaje al núcleo de la célula ante determinada orden

• Drosophila melanogaster
o El ojo de drosophila está formado por muchos ojos simples denominados omatidios
o Cada omatidio está formado por 8 fotorreceptores
o Esos fotorreceptores en el estado en desarrollo de la mosca, se van desarrollando según una
secuencia predefinida, estereotipada (como en la imagen)
o El último en formarse es el fotorreceptor R7
o Una mutación en el fotorreceptor R8, sirvió para determinar cuál era la señal que enviaba el R8 para
que la célula se transforme en R7
o El R8 posee una molécula en su membrana denominada “boss”, que interactúa con otra molécula
ubicada en la membrana de la futura R7
▪ Se trata de una interacción de dos proteínas de membrana específicas
o Boss genera una señal en Sev (molécula de la membrana de futura R7)
o De la interacción se produce la activación de Sev que trae aparejado la activación de una proteína G
monomérica de la familia Ras
o Para que se active Ras, debe primero fijarse al fotorreceptor una molécula intermediaria, que recibió
el nombre de Sos
▪ Sos activa a Ras
• Caenorabditis elegans
o Este nematodo desarrolla en determinado momento un aparato reproductor y en el desarrollo de ese
aparato reproductor, dos tipos de células interactúan
o Una célula de anclaje envía una señal soluble, una proteína a otra, la célula que se va a diferenciar
para formar las células de la vulva
o La señal activa una vía intracelular (observando a la presencia de Ras)
o Esto lleva al desarrollo de la vulva a partir de esa célula de la hipodermis
o Desarrollo de la vulva en C. elegans
▪ Se observa la presencia de una proteína G de la familia de Ras
• En células de mamífero en cultivo, precursores de neuronas, neuroblastos
o En el desarrollo de los neuroblastos, la diferenciación de estos, se activa una vía en la cual
intervienen señales solubles, factores de diferenciación y, además, la actividad de una proteína G
monomérica de la familia Ras}
o Se observa la presencia de Sos
o Continua la vía y sucede una cascada de quinasas (cascada de map quinasas) que culminan en la
fosforilación de sustratos citoplásmicos y nucleares por la acción de una enzima determinada
o La cascada no solamente está presente en las células de mamíferos, sino que está presente casi en
todos los tipos celulares, llegando incluso a las levaduras, donde también existe esta cascada, y
cada uno de sus miembros tiene un representante específico
Diferenciación celular
• Nuestro organismo está formado por el agrupamiento armónico en conjunto de diferentes tipos celulares, que
se organizan entre sí, y trabajan juntos entre sí, conformando un organismo multicelular
• Qué es la diferenciación
o En nuestro organismo tenemos diferentes tipos de tejidos (epiteliales, nerviosos, muscular, etc.)
o Los tipos celulares, sus formas y funciones especializadas son muy diferentes
o La diferenciación celular es ese proceso complejo mediante el cual las células alcanzan ese grado de
especialización, se diversifican, a partir de una estructura simple (en apariencia)
▪ Eso implica que para formar los tejidos las células deben proliferar (de un modo controlado)
o Las células tienen ciclos de vida, que varían mucho
▪ Tenemos células como por ejemplo las nerviosas, que si se las compara con las epiteliales
estas tienen un ciclo de vida muy breve
o Esas células deben desarrollar un mecanismo de señalización específicos
▪ Tienen que poder contactarse y saber qué están haciendo cada una de ellas con el fin de
funcionar como un todo armónico
Procesos que se deben llevar a cabo para la organización armónica en un tejido

• Para alcanzar y organizarse en diferentes tejidos, tienen que sufrir una serie de procesos importantes
o Las células deben proliferar
o Tienen que se capaces de adquirir la capacidad de interactuar entre ellas
▪ Además de moverse y de sufrir fenómenos mecánicos
o También diferenciarse y alcanzar un grado de especialización
Experimento de Wolff, 1894

• Tomó un embrión de un anfibio, una salamandra
o Los anfibios tienen una característica, en la cual las etapas embrionarias, son de vida libre, lo que
permite que uno pueda experimentar con ese organismo en desarrollo en un laboratorio
• Lo que hizo fue tomar el embrión de la salamandra y le quitó el cristalino en desarrollo
• Lo que observó Wolff fue que, a nivel de un labio del iris, comienza a crecer un cristalino que reemplaza al
cristalino extirpado
o Eso quiere decir que las células del iris, no solo son capaces de formar iris, sino que pueden formar
cristalino
• Esta demostración fue criticada, debido a que se dijo que esas células del iris ya se encontraban
diferenciadas, y lo que ocurrió fue un fenómeno en el que las células diferenciadas de una manera podrían
diferenciarse en otras, el cual se llama metaplasia transdiferenciación
Experimento de Robert Briggs, 1950

• Lo que hizo fue tomar un embrión en un estado mucho más precoz en desarrollo
• Tomar una célula del macizo celular interno
o Masa de células que se origina en las etapas iniciales del desarrollo
• Posteriormente, le inserta el núcleo de una célula del macizo celular interno, en un ovocito que había sido
fecundado, al cual Briggs le quitó el material genético
• Es decir que, tomó un ovocito fecundado, le extirpa el material genético, y lo reemplaza por el núcleo de una
célula que ya había comenzado su proceso embrionario
• Lo que obtiene es un adulto, obtiene, por lo cual dice que ese genoma se está conservando
o Una célula que estaba avanzada en el proceso, dio lugar a la formación de un adulto
• Fue criticado por el hecho de que el núcleo que estaba incorporando era el núcleo de una célula que aún no
estaba diferenciada, por lo tanto, eso no estaba demostrando eso que él quería demostrar
Experimento de John Gurdon, 1962

• Irradió un ovocito fecundado para alterar y destruir el material genético
• Sustituyó ese núcleo, por el núcleo de una célula del epitelio del intestino de un renacuajo
• La diferencia con el experimento anterior, es que la célula epitelial utilizada es una célula que ya está en
etapa de diferenciación terminal, es un epitelio activo (la célula)
• Obtuvo adultos
• Esto sí indica que una célula por el hecho de diferenciarse no ha perdido los genes que tenía al desarrollo,
los conserva en un ambiente adecuado, pareciendo ser capaz de revivir ese momento y utilizando toda esa
información que aún se encuentra disponible
• Las células de todos los tejidos, sí tienen todo el material genético, pero lo que las vuelve diferentes, es que
no es que pierdan o mediquen los genes, sino que se da en qué genes se expresan y cuales no
• Cada uno de los procesos que intervienen secuencialmente desde la orden que está dada desde el genoma,
hasta tener una proteína en estado activo pueden ser regulados y definen qué genes se expresan
El proceso de diferenciación es un camino con diferentes vías
• El proceso de diferenciación se puede comparar a un largo camino que emprenden las células y que, en
cada división, las células deben tomar una decisión, que es, permanecer indiferenciadas o tomar un camino u
otro camino de diferenciación
• A medida que van avanzando en las encrucijadas, van progresivamente perdiendo la capacidad de elegir qué
destino tomar, van restringiendo los destinos posibles
• Ejemplo
o Empezamos con un blastómero
o Este puede diferenciarse en una célula del endodermo, mesodermo o ectodermo
o Al diferenciarse en una célula del endodermo, ya restringió la diferenciación a células que tienen
como precursora a la célula del endodermo
o Si la célula se diferencia en una célula pancreática, restringe nuevamente la posibilidad de haberse
diferenciado en una célula del revestimiento del estómago, o también pudo haber sido o del intestino,
etc.
o Si, además, esa célula pancreática, como el páncreas es un órgano mixto, se diferencia en una
célula endócrina, restringe la posibilidad de diferenciarse posteriormente en una célula exocrina
→
• Podemos construir un mapa en el viaje que realizó la célula, que se denomina linaje
o De esta manera se construye un árbol genealógico en el que aparece cada tipo celular
• Distintos procesos guían lo que pude ocurrir en todo este camino
o Las divisiones pueden ser simétricas o asimétricas
▪ Simétrica
• Que a partir de una célula obtengo 2 células que son más o menos similares,
prácticamente idénticas
▪ Asimétrica
• Que a partir de una célula obtengo 2 células completamente distintas
o Puede ocurrir que una de las células hijas, como parte del proceso de diferenciación, tenga
programado que debe morir, que debe desaparecer, y se podría considerar en ese caso la muerte
celular como parte del proceso de diferenciación
Célula madre (concepto)
• Cuando las células, las células hijas, una de ellas continua el camino de la diferenciación y la otra retiene
intactas las capacidades para diferenciarse en otros tipos celulares, esa célula se le llama célula madre
• Las células madre son capaces de autorreplicarse y, además, ir originando otros tipos celulares
Restricción de los destinos de la diferenciación celular

• El embrión en una etapa más o menos avanzada, está formado por 3 hojas
o Ectodermo
o Mesodermo
o Endodermo
• Las células que se encuentran en uno de esos tres tejidos van a poder diferenciarse en diferentes tejidos
o Pero, por ejemplo, tejidos que tienen como precursores al endodermo, no van a poder formarse a
partir del ectodermo
• Se sabe que la diferenciación de un grupo de células, llamadas “líneas germinales”, que muy temprano en el
embrión, emprenden un viaje y se van a ubicar en una región específica del embrión, donde luego van a
generarse las gónadas primitivas
o Y estas células de la línea germinal se van a diferenciar más tarde en células gametogénicas (células
que van a dar lugar a óvulos o espermatozoides)
• Muchas veces el proceso de diferenciación, ocurre debido al ambiente que rodea a la célula
o El microambiente
▪ Otras células
▪ Matriz extracelular
▪ Etc.
o Hace que todas esas señales induzcan la diferenciación en la célula o por el contrario, permitan que
la célula permanezca en ese estado indiferenciado, permitiendo seguir con este proceso, mientras
dure todo ese ecosistema en la célula
• Muchas veces, no son los elementos del ambiente los que inducen el proceso de diferenciación, sino que
intervienen elementos internos
• Nosotros tenemos muchos tejidos que se renuevan permanentemente, por ejemplo, los epitelios
o Las células epiteliales del intestino duran aproximadamente una semana, cada semana tenemos
células nuevas, las viejas son reemplazadas
o Las células nuevas se originan a partir de células madre, que se encuentran ahí mismo en el epitelio
del intestino
o Una de las células hijas se va a diferenciar y la otra se va a quedar como célula madre
• Además de haber este problema de la diferenciación, es que, por ejemplo, no me alcanza con tener 4 tipos
celulares, sino que también tengo que tener cierto número de esos tipos celulares
o Usualmente estos procesos suceden que en vez de avanzar en el proceso de diferenciación, sino
que aumenta el número de elementos celulares
▪ Eso se llaman amplificadores transitorios
• Shinya Yamanaka, 2006
o Logró tomar células totalmente diferenciadas de la piel de un mamífero, cultivarlas y agregarles 4
factores de transcripción que estimulan la expresión de ciertos genes
o Con lo cual esta célula que estaba diferenciada, se transforma en una célula madre
o Y esta célula madre es capaz de dar muchos otros tejidos
o Entonces, esta célula madre es una célula madre inducida por este agregado de factores de
transcripción
• Esto permitiría que, por ejemplo, podríamos tomar células de un adulto

o Por ejemplo, células de la piel
o Hacer el cambio genético
o Y obtener células madre de a partir de las cuales diferenciar neuronas, células secretoras de la
insulina u otros elementos
o Es decir que brinda una interesante perspectiva desde el punto de vista médico
▪ Desprovista de los problemas éticos
Muerte celular
• Hace mucho tiempo nunca se le dio mucha importancia a la muerte celular
• Un artículo escrito por un biólogo, describe que el proceso de muerte es muy necesario para biología animal
o Porque los insectos, tienen un exoesqueleto por fuera, entonces no pueden crecer, ya que ese
exoesqueleto lo detiene
o Por lo que los insectos crecen en periodos llamados mudas, en el cual pierden el exoesqueleto
o Al perderlo crecen y quedan más vulnerables, y luego lo vuelven a formar
o En este ciclo vital es muy importante que algunas células aparezcan, se formen nuevamente, pero
otros órganos se remodelen
o Esto ocurre como parte de un proceso normal en el desarrollo funcional
• Algunos investigadores empezaron a ver que durante el desarrollo, había unos fenómenos de muerte celular,
que parecía importantes
o Por ejemplo, si uno compara las imágenes del desarrollo de la pata de pollo y la pata de pato
o La pata del pato tiene una membrana interdigital que le permite nadar, la cual el pollo pierde
o En los embriones de pollo está presente, pero en un paso ocurre un fenómeno de muerte celular
selectiva y la membrana desaparece
Descubrimientos acerca de la muerte celular

• Se descubrió que existe un tipo de muerte que se denominó muerte celular programada, ya que responde a
un programa genético que se pone en marcha
• Por otra parte, algo interesante, es que esta muerte celular programada, necesitaba para producirse de la
síntesis de ciertas proteínas
o Es decir que las células fabrican ciertas proteínas para luego entrar en ese proceso de muerte celular
• Se vio que esta muerte celular además era un proceso reconocible, ya que las células que estaban entrando
en este proceso, tenían una serie de características morfológicas similares que permitía distinguirlas
• Unos investigadores, estudiaron a un nematodo, el cual es un pequeño gusano, el cual se ve al microscopio

o Todos los ejemplares de elegans (el nematodo estudiado) tiene la misma cantidad de células
o Todos tienen 959 células
o Estos investigadores, reconstruyeron todo el linaje y estudiaron toda la diferenciación celular de cada
una de esas 959 células
o Vieron que, reconstruyendo todo el linaje celular, lo que sucedía es que en el desarrollo de elegans,
la cantidad de células era mayor (1090) a la que tenían al final (959)
▪ Eso se debe a que, durante el proceso de desarrollo del animal normal, había un número de
células que entraban en este programa de muerte celular programada, las cuales eran
eliminadas, para obtener el animal adulto normal
o Pudieron identificar los genes responsables de este programa genético de muerte
o Posteriormente, se encontró que esos genes estaban muy conservados en toda la escala evolutiva
▪ También existen en nosotros los representantes de esos genes desde el punto de vista
funcional
▪ Y su activación y la activación de estos programas genéticos de muerte, descubiertos en
elegans, tiene que ver con nuestro
• Desarrollo embrionario
• Enfermedades neurodegenerativas
• SIDA
• Cáncer
• Enfermedades inmunológicas
Necrosis y apoptosis
• Necrosis
o Los fenómenos necróticos explican que la célula estalla se hincha, el núcleo se fragmenta en
fragmentos irregulares, y la célula se rompe
o El contenido intracelular, cuando se rompe la membrana, se libera la exterior
▪ Cuando los elementos del interior de la célula acceden al exterior eso provoca fenómenos
inflamatorios
o Por lo general afecto grupos de células vecinas
• Apoptosis
o Muerte más discreta
o Puede afectar a células específicas en un tejido
o Se caracteriza porque hay un compactamiento de la cromatina y una fragmentación de la cromatina,
pero de manera totalmente regular
o La célula no rompe su integridad, no estalla, sino que libera su contenido
▪ Su contenido se fragmenta en pequeñas vesículas, a medida que también va fragmentando
su cromatina
o Esos restos que quedan de la célula, que queda convertida en pequeñas vesículas, llamadas
cuerpos apoptóticos, son fagocitados o endocitados por las células vecinas
o No hay un fenómeno inflamatorio
Apoptosis
• Es una condición fisiológica o patológica que puede estar ligada a células aisladas y puede ser en ese caso
la expresión de la patología
• Esto ocurre porque hay que activar una señal, la cual puede ser
o Extracelular
▪ Un ligando
o Intracelular
▪ Señal intracelular
• Como consecuencia se obtiene
o Condensación del citoplasma
o Condensación de la cromatina (185pb)
o Membrana intacta
o No hay inflamación
o Cuerpos apoptóticos
Cómo ocurre el proceso de apoptosis
• Tiene que haber consignas de muerte
o Que pueden ser intra o extracelulares
• Luego vemos como se concluye en la muerte de la célula
o A causa de la activación de proteasas intracelulares
• Luego ocurre una fagocitosis de los cuerpos apoptóticos
• Culminando en la degradación de los cuerpos apoptóticos en los lisosomas de las células fagocíticas
Genes que intervienen en la muerte celular

• En Elegans
o Existen genes que ponen en marcha la muerte celular, otros que la inhiben y hay otros grupos de
genes que regulan la expresión del efector que va a llevar a cabo exactamente la muerte (es un
sistema de proteasas llamado Caspasa)
• En los mamíferos
o Encontramos que hay genes que tienen otros nombres y otras estructuras, pero se podrá encontrar
igualmente que ponen en marca el proceso, que tratan de reprimirlo y además, genes activadores de
la muerte, activadores de las caspasas
o El tipo de orden va a variar, no es la misma en los nematodos que los mamíferos
o En el caso de los mamíferos, un descenso en los niveles de factores de crecimiento, que requiere
una célula para vivir, puede hacer que se ponga en marcha este mecanismo
o Puede ser que puede haber efectos dependientes de la producción excesiva de radicales libres que
no pueden ser suficientemente compensada
o Puede darse la activación de receptores, denominados receptores de muerte, relacionados con
alteraciones metabólicas, daños genéticos causados por ejemplo por radiaciones ionizantes
o Todos esos son elementos que pueden considerarse una orden en la consigna de muerte, que lleve
a la activación de este sistema genético, el cual es muy conservado
Ligandos extracelulares
• Por ejemplo, el ligando FasL actuando sobre los sectores específicos provoca la activación de esta cascada
de caspasas que son los efectores que llevan a la muerte
• La cascada de caspasas puede ser activadas por señales intracelulares

o Son disparadas por el citocromo C que es una proteína mitocondrial que sale de la mitocondria y
cumple esta tarea, la de actuar como consigna de muerte
Caspasas
• Tienen una actividad proteolítica, y van a degradar dentro de la célula
o Proteínas reguladoras
▪ Si rompemos proteínas reguladoras, hidrolizando proteínas reguladoras, eso constituirá un
estímulo para aumentar la actividad apoptótica
o Proteínas estructurales
▪ Si rompemos las proteínas estructurales, la célula se va a degradar
Patologías asociadas a la apoptosis

• Las patologías pueden asociarse a un excesiva (en general generan enfermedades degenerativas) o escasa
apoptosis (proliferación, células que debieron haber entrado en apoptosis, pero no lo hicieron)
Necrosis
• Responde a una agresión aguda
o Quiere decir que no es fisiológica
• Tiene la característica de que entraña una disminución en el ATP
o Al no tener ATP, la célula deje de mantener bombas, canales y empiezan los problemas
Cuadro comparativo entre necrosis y apoptosis

Existen otros procesos de muerte celular
• Hay otros procesos de muerte celular que no responden enteramente o exactamente a la necrosis o
apoptosis
• Por ejemplo, la autofagia
o Es un proceso por el cual dentro de la célula se forman vesículas y por lo general es porque el RE
envuelve otros organelos
o Esas vesículas se fusionan con los lisosomas y las hidrolasas contenidas en esos lisosomas y estos
digieren el contenido de esas vesículas formada
o Esto puede llevar a la lisis
o A la autolisis
• Además, existen otros tipos de muerte celular

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Antony Píriz – Grupo 43 Fmed

SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR ............................................................................................. 121

MUERTE CELULAR .................................................................................................................... 165

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Micrografía electrónica de un filamento de actina g

• Si ahora se tapa el extremo (+)

• Por esta razón si estoy entre 0,1 y 0,6 um de concentración de actina g

o Además, hay proteínas que pueden tapar los extremos

• Lo que sucede en el huso mitótico

Movimiento de miosina por ATP a lo largo de los filamentos de actina

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• Constituyentes proteicos de las uniones de adherencia

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Existe una gran cantidad de tipos de subunidades alfa

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La fosforilación es una modificación pos-traduccional

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Proteínas kinasas (quinasas)

• Existen muchas proteínas kinasas

Regulación de las proteínas quinasas