Nuevos farmacos antiarritmicos para tto de las TV

Nuevos fármacos antiarrítmicos para el tratamiento

de pacientes con arritmias ventriculares
Finn O. Åkerström y Miguel A. Arias
Unidad de Arritmias y Electrofisiología Cardiaca. Servicio de Cardiología. Hospital Virgen de la Salud.
Toledo

RESUMEN riesgo aumentado de presentar arritmias ventricu-

Los fármacos actualmente empleados para el lares1, 2. Por otro lado, está bien establecido que el
tratamiento de las arritmias ventriculares tienen DAI mejora la supervivencia en pacientes con alto
una eficacia limitada y unos efectos adversos sig- riesgo de arritmias ventriculares en comparación
nificativos. Avances científicos recientes han dado con el tratamiento con fármacos antiarrítmicos con-
lugar a nuevos fármacos para el tratamiento de las vencionales3. Sin embargo, el tratamiento con DAI
arritmias ventriculares. Entre ellos se encuentran no elimina la aparición de arritmias y las descargas
nuevos bloqueadores de canales iónicos como la pueden afectar negativamente a la calidad de vida
azimilide y la celivarona y también fármacos con un del paciente4. Asimismo, la ablación con catéter tie-
mecanismo de acción novedoso como el rotigaptide, ne una eficacia limitada, es en gran parte operador-
que actúa a nivel de las “gap junctions” o uniones de dependiente y es un procedimiento invasivo no libre
hendidura intercelulares. Además, se ha demostra- de complicaciones5. Consecuentemente, a pesar
do que algunos fármacos actualmente utilizados en del avance de los tratamientos no farmacológicos,
el tratamiento de pacientes con enfermedad cardio- resulta necesario disponer de nuevos fármacos
vascular, como las estatinas y los inhibidores del sis- antiarritmicos para el tratamiento de las arritmias
tema renina-angiotensina-aldosterona (ISRAA), pre- ventriculares.
sentan también efectos antiarrítmicos indirectos.
A continuación se comentarán las características
más relevantes y los datos clínicos disponibles de
INTRODUCCIÓN
los principales nuevos fármacos antiarrítmicos para
En los últimos años se han experimentado avan- el tratamiento de pacientes con arritmias ventricu-
ces importantes en el tratamiento no farmacoló- lares (fig. 1). Aparte de los bloqueadores de canales
gico de las arritmias ventriculares, incluyendo la iónicos (azimilide, dofetelide, celivarona y droneda-
ablación con catéter y el desfibrilador automático rona) se describen algunos fármacos con un me-
implantable (DAI). No obstante, la necesidad de un canismo de acción antiarrítmico nuevo (rotigaptide)
tratamiento farmacológico en el tratamiento de los o indirecto (estatinas e ISRAA). Cabe destacar que
pacientes con diversas formas de arritmias ventri- únicamente el dofetilide y la dronedarona están co-
culares, continúa teniendo un protagonismo esen- mercializados en España, y solamente para el trata-
cial, bien como terapia única o como coadyuvante miento de la fibrilación auricular (FA).
a tratamientos no farmacológicos como los citados
anteriormente. Sin embargo, la eficacia de los fár- AZIMILIDE
macos antiarrítmicos actualmente empleados es
Es un fármaco que actúa como bloqueador mul-
limitada y los efectos secundarios de muchos de
ticanal (Ikr e Iks), prolongando así el potencial de
ellos son considerables, lo que constituye un proble-
acción y el período refractario6. Su eficacia en la
ma relevante. Además, muchos de dichos fármacos
FA ha sido demostrada en estudios previos7. En el
se asocian a tasas importantes de producción de
año 2004 Singer et al6 demostraron, en un estudio
proarritmias ventriculares, como son las torsades
aleatorizado de 172 pacientes portadores de DAI
de pointes (TdP). Diversos ensayos clínicos han de-
en prevención secundaria, que recibieron azimilide
mostrado que los fármacos antiarrítmicos no son
(35 mg, 75 mg o 125 mg cada 24 h) o placebo
eficaces en reducir la mortalidad de pacientes con
durante una media de 257 ± 158 días, que el azi-
milide redujo el número de episodios de descargas
Correspondencia: apropiadas y estimulación antitaquicardia (EAT) por
Miguel Ángel Arias episodios de taquicardia ventricular (TV) o fibrilación
Unidad de Arritmias y Electrofisiología Cardiaca ventricular (FV) un 69 % (HR 0,31; p = 0,0001; en
Hospital Virgen de la Salud, Avda. Barber 30, 45004, Toledo las 3 dosis). La población del estudio estaba com-
Fax: +34925265492
puesta principalmente por pacientes con historia de
E-mail: [email protected]
infarto crónico e insuficiencia cardiaca congestiva

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 Cuadernos de Estimulación Cardiaca

Figura 1. Estructura química de los principales “nuevos” fármacos antiarrítmicos para el tratamiento de arritmias ventriculares.

(ICC) en clase funcional NYHA II o III. En dicho es- 23 % en la población global del estudio (5 pacientes
tudio, además, no se objetivaron alteraciones del en el grupo de azimilide y uno en el grupo placebo).
umbral de desfibrilación ni estimulación, el fárma- En un subanálisis posterior del mismo grupo, se ob-
co fue bien tolerado y no afectó negativamente la servó una disminución del 55 % (p = 0,018) en la
función ventricular de los pacientes tratados. Los incidencia de tormenta eléctrica con la dosis alta
resultados de dicho trabajo fueron confirmados pos- de azimilide, lo cual reducía el número de visitas a
teriormente en el estudio SHIELD8 (Shock inhibition urgencias y hospitalizaciones9.
evaluation with azimilide) (fig. 2). En este estudio
Con los resultados prometedores del estudio
aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo,
SHIELD se diseñó el estudio ALIVE (Azimilide post in-
se incluyeron 633 pacientes con características si-
farct survival evaluation), para evaluar la mortalidad
milares al estudio previo, que recibieron azimilide
en pacientes con infarto agudo de miocardio recien-
(75 mg o 125 mg cada 24 h) o placebo. El segui-
te y disfunción ventricular izquierda en tratamiento
miento medio fue de 273 días y con la dosis baja,
con azimilide o placebo. Tras un seguimiento medio
la de 75 mg al día, se observó una disminución
de 1 año no se evidenciaron diferencias significati-
significativa (reducción del riesgo relativa del 57 %)
vas en cuanto a mortalidad global o arrítmica en los
del número de descargas por cualquier causa más
pacientes10.
TVs sintomáticas terminadas con EAT (HR 0,43,
95 % IC 0,43-0.69; p = 0,0006). Con la dosis de Los estudios SHIELD y ALIVE demostraron que el
125 mg, dicha reducción del riesgo relativo fue del azimilide es un fármaco relativamente seguro con
47 % (HR=0.53, 95 % IC 0.34-0.83, p = 0.0053). una incidencia global de eventos adversos similar
También hubo una tendencia a la disminución de al grupo placebo. Sin embargo, en ambos estu-
descargas por cualquier causa, aunque sin alcanzar dios el azimilide causó una prolongación, dosis de-
la significación estadística. Además, en el estudio pendiente, del intervalo QT y hubo una incidencia
SHIELD la incidencia de tormenta eléctrica fue del más elevada, aunque pequeña, de TdP en el gru-

Figura 2. Panel A: Número de episodios de arritmias ventriculares como objetivo primario del estudio (choques por cualquier causa y taquia-
rritmias sintomáticas terminadas con estimulación antitaquicardia). Panel B: Número de episodios de taquicardia ventricular o fibrilación
ventricular (terapias apropiadas). AZ= azimilide. Tomado de Dorian et al.8 con permiso.

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 Nuevos farmacos antiarritmicos para tto de las TV

po de tratamiento con azimilide (SHIELD = 0,8 % y vention of ventricular arrhythmia-triggered ICD inter-
ALIVE = 0,3 %). ventions) ya han sido comunicados16. Se trata de un
ensayo clínico diseñado con la finalidad de evaluar
DOFETELIDE la eficacia y seguridad de la celivarona en pacientes
portadores de DAI con historia de terapias apropia-
El dofetilide es un compuesto farmacológicamen- das del dispositivo y con una fracción de eyección
te similar al sotalol, bloqueante exclusivo de la del ventrículo izquierdo ≤ 40 %. Se incluyeron a 153
corriente Ikr, pero que además carece de efecto pacientes aleatorizados a recibir celivarone a dosis
inotrópico negativo y por lo tanto, teóricamente po- de 100 mg o 300 mg cada 24 h o placebo. A los
dría ser mejor tolerado por algunos pacientes con 6 meses se evidenció una reducción de 46 % del
disfunción sistólica ventricular. A las concentra- número de episodios de TV sostenida o FV con la
ciones clínicas del fármaco, carece de efecto so- dosis de 300 mg frente a placebo. Sin embargo,
bre los canales de sodio ni receptores alfa ni beta esa disminución no llego a ser estadísticamente sig-
adrenérgicos. El fármaco ha demostrado tener una nificativa (p = 0,172). No se objetivaron episodios
eficacia también similar al sotalol en la supresión de TdP y la tasa de eventos adversos fue similar en
de TVs inducidas durante el estudio electrofisioló- los tres grupos del estudio.
gico en pacientes con cardiopatía isquémica y an-
tecedentes de TV sostenida11. Sin embargo, en los DRONADERONA
estudios aleatorizados de Torp-Pedersen et al.12 y
Kober et al.13 en pacientes con ICC y disfunción Se trata de un fármaco antiarrítmico con propie-
sistólica ventricular izquierda severa, y en pacien- dades electrofisiológicos similares a la amiodarona
tes con disfunción ventricular izquierda e infarto y la celivarona, y al igual que la celivarona, no con-
de miocardio reciente respectivamente, no se ob- tiene yodo en su composición. Es un fármaco blo-
servaron diferencias significativas entre dofetilide y queante multicanal con efectos sobre los canales
placebo en términos de mortalidad total, cardiaca IKr, IKs, ICa-L, INa e IK1. La dronedarona también
o arrítmica exclusiva. En ambos estudios se objeti- inhibe la corriente del receptor de acetilcolina de-
vó una tasa de TdP elevada en el grupo tratado con pendiente de potasio (IKAch) y la corriente marca-
dofetilide (Kober et al. = 3 % y Torp-Pedersen et al. pasos If, y es un antagonista no competitivo de los
= 4,8 %) lo cual supone un inconveniente importan- receptores adrenérgicos alfa y beta. La eficacia de
te para el uso clínico de dicho fármaco. la dronedarona en la FA ha sido demostrada en en-
sayos clínicos previos17. Sin embargo, existe menos
CELIVARONA información sobre su uso en pacientes con arrit-
mias ventriculares. No obstante, en un estudio en
La celivarona es un nuevo fármaco antiarrítmi-
ratas, la dronedarona tuvo una eficacia similar a
co estructuralmente similar a la amiodarona, sin
la amiodarona para reducir el número de episodios
yodo en su composición. Estudios preclínicos han
de TV y FV a las 24 h post-infarto agudo de mio-
demostrado que posee un mecanismo de acción
cardio18. Asimismo, en un estudio piloto de Kowey
multifactorial que consiste en el bloqueo de las
et al.19 en 76 pacientes portadores de DAI con en-
corrientes de potasio (IKr, IKs, IK(ACh) y IKv1.5),
fermedad coronaria y/o con una fracción de eyec-
calcio tipo-L (ICa(L)) y sodio (INa), inhibición de
ción del ventrículo izquierdo ≤ 40, la dronedarona
la respuesta adrenérgica y de la angiotensina II,
en comparación con placebo redujo la incidencia de
alargando así el ciclo sinusal y el intervalo A-H de
descargas apropiadas a los 30 días. Por otra par-
forma dosis dependiente, sin alterar el intervalo
te, el estudio ANDROMEDA20 (Antiarrhythmic trial
H-V o el QTc14. Dada la ausencia de yodo en su
with dronedarone in moderate to severe congestive
composición, es de esperar una menor toxicidad
heart failure evaluating morbidity decrease) informó
extracardíaca que con la amiodarona. Su eficacia
de un aumento de la mortalidad en pacientes con
en el tratamiento de las arritmias ventriculares fue
ICC y disfunción ventricular izquierda en tratamien-
evaluada en un estudio preclínico por Gautier et
to con dronedarona (fig. 3). Dado que una porción
al.15 en el cual la celivarona (oral o intravenosa)
importante de pacientes con arritmias ventriculares
disminuyó la frecuencia de arritmias ventriculares
tienen ICC, estos datos dificultarían su uso en este
inducidas por reperfusión y la mortalidad en las
grupo de pacientes.
primeras 24 h.
Hasta la fecha no existen ensayos clínicos con ANTIARRÍTMICOS INDIRECTOS
celivarona publicados. Sin embargo, los resultados
Diversos estudios han mostrado que algunos fár-
preliminares del estudio ICARIOS (A double blind pla-
macos hipolipemiantes y los fármacos ISRAA, pue-
cebo controlled dose ranking study of the efficacy
den reducir la tasa de arritmias ventriculares en
and safety of celivarone 100 or 300 mg for the pre-

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 Cuadernos de Estimulación Cardiaca

Figura 4. Curvas de supervivencia para los grupos de pacientes tra-

tados con o sin estatinas en los 458 pacientes incluidos en el estudio
DEFINITE. Tomado de Goldberger et al.24 con permiso.

(Multicenter automatic defibrillator implantation

trial II) y en el estudio DEFINITE24 (The defibrillators
in non-ischemic cardiomyopathy treatment evalua-
tion trial) (fig. 4).

Entre los mecanismos postulados sobre su efecto

antiarrítmico se incluyen la reducción de episodios
de isquemia aguda, cambios en el tono autonómico
y modulación de la composición de ácidos grasos de
los canales de la membrana del sarcolema, lo que
podría alterar la excitabilidad miocárdica de forma
favorable22.

Inhibidores del sistema renina-angiotensina-

aldosterona
Dos metaanálisis han mostrado que los fármacos
Figura 3. Curvas de Kaplan-Meier de incidencia acumulada de mor- inhibidores de la enzima convertidora de angiotensi-
talidad por cualquier causa u hospitalización por insuficiencia car- na (IECA) se asocian a una tendencia no significativa
diaca (panel A) o mortalidad por cualquier causa (panel B) entre los
pacientes del grupo de dronaderona o del grupo placebo. Tomado de
para disminuir la tasa de muerte súbita en pacien-
Kober et al.20 con permiso. tes con ICC25 y una reducción significativa, aunque
ligera, en pacientes con infarto agudo de miocar-
pacientes con cardiopatía isquémica o ICC por me- dio26. Además, en otro ensayo clínico con pacientes
canismos de acción indirectos. de alto riesgo cardiovascular sin ICC en tratamiento
con IECA o placebo, hubo una tendencia no significa-
Estatinas tiva de reducción de arritmias fatales27. Como era
de esperar, en los tres estudios los IECA mejoraron
En el año 2000, De Sutter et al.21 publicaron por
significativamente la supervivencia global.
primera vez un estudio sobre los efectos antiarrítmi-
cos de los fármacos hipolipemiantes (principalmen- Entre los posibles mecanismos de acción se inclu-
te estatinas). Fue un estudio retrospectivo de 78 yen la reducción de la actividad simpática, la pro-
pacientes con cardiopatía isquémica y portadores tección de la depleción de potasio, frecuentemente
de DAI, con un seguimiento medio de 490 días, en causada por la utilización de diuréticos de asa, y los
el cual hubo una incidencia menor de los eventos de efectos favorables sobre el remodelo miocárdico26.
descargas por TV y FV en pacientes en tratamiento
con hipolipemiantes (22 % vs. 57 %; p = 0,004). Modificadores de las gap junctions: Rotigaptide
Estos datos fueron confirmados en diversos suba-
Las denominadas “gap junctions” o uniones en
nálisis de los estudios AVID22 (The antiarrhythmics
hendidura intercelulares, son responsables de la
versus implantable defibrillator trial), MADIT-II23

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 Nuevos farmacos antiarritmicos para tto de las TV

comunicación molecular y eléctrica entre los mioci- a nuevos enfoques en el desarrollo farmacológico.
tos y tienen un papel importante en la propagación El rotigaptide, un modulador de las gap junctions
y sincronización de señales eléctricas del corazón. o uniones en hendidura intercelulares, es uno de
Recientes trabajos de investigación indican que la ellos con resultados preclínicos interesantes29.
disrupción de las mismas forma parte de la fisiopa- También se ha observado que los fármacos hipoli-
tología de las arritmias ventriculares28. Rotigaptide pemiantes21-24 y los ISRAA25-27 pueden reducir los
es un nuevo fármaco que reestablece la comuni- eventos arrítmicos ventriculares vía mecanismos de
cación intercelular de las “gap junctions” y en es- acción indirectos. La mayoría de los pacientes con
tudios preclínicos previene arritmias inducidas por arritmias ventriculares ya están en tratamiento con
isquemia aguda o por reperfusión29. Dado su distin- hipolipemiantes e ISRAA, no obstante, con estos re-
to mecanismo de acción, no presenta los efectos sultados, en algunas situaciones es tentador pensar
proarrítmicos asociados a otros antiarrítmicos. No que se podrían ampliar sus indicaciones.
existen hasta la fecha, ensayos clínicos con este
fármaco, aunque un estudio de fase II que evaluó la BIBLIOGRAFÍA
inducibilidad de arritmias ventriculares tras la admi- 1. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, et al. Mortality and mor-
nistración de rotigaptide en pacientes con cardiopa- bidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo.
tía isquémica, fue terminado en 2007 (ClinicalTrials. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. N Engl J Med
1991;324:781-8.
gov Identifier NCT00137332), si bien los resulta-
dos todavía no han sido publicados. Hasta la fecha, 2. Bardy GH, Lee KL, Mark DB, et al. Amiodarone or an implan-
table cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N
su desventaja principal es su baja biodisponibilidad Engl J Med 2005;352:225-37.
oral por escasa penetración mucosal y un metabo-
3. A comparison of antiarrhythmic-drug therapy with implan-
lismo de primer paso muy extenso30. table defibrillators in patients resuscitated from near-fatal
ventricular arrhythmias. The Antiarrhythmics versus Im-
CONCLUSIONES plantable Defibrillators (AVID) Investigators. N Engl J Med
1997;337:1576-83.
Los fármacos antiarrítmicos convencionales tienen
4. Schron EB, Exner DV, Yao Q, et al. Quality of life in the antia-
una eficacia limitada y efectos adversos significati- rrhythmics versus implantable defibrillators trial: impact of
vos. Consecuentemente, la investigación de nuevos therapy and influence of adverse symptoms and defibrillator
fármacos antiarritmicos con eficacia superior, tasa shocks. Circulation 2002;105:589-94.
baja de proarritmias ventriculares y menos toxicidad 5. Weinstock J, Wang PJ, Homoud MK, Link MS, Estes NA
extracardiaca es fundamental. Varios fármacos, en III. Clinical results with catheter ablation: AV junction, atrial
distintas fases de desarrollo, han sido diseñados fibrillation and ventricular tachycardia. J Interv Card Electro-
physiol 2003;9:275-88.
con el fin de cubrir dicha necesidad. El azimilide, un
nuevo bloqueador de los canales iónicos, es segu- 6. Singer I, Al-Khalidi H, Niazi I, et al. Azimilide decreases
recurrent ventricular tachyarrhythmias in patients with
ro y podría estar indicado en el tratamiento de las
implantable cardioverter defibrillators. J Am Coll Cardiol
arritmias ventriculares en pacientes portadores de 2004;43:39-43.
DAI8. No obstante, no se ha logrado demostrar me-
7. Lombardi F, Borggrefe M, Ruzyllo W, Luderitz B. Azimilide
joría de la supervivencia en pacientes con disfunción vs. placebo and sotalol for persistent atrial fibrillation: the A-
ventricular e infarto agudo de miocardio con este COMET-II (Azimilide-CardiOversion MaintEnance Trial-II) trial.
fármaco. Son necesarios más estudios, quizás en Eur Heart J 2006;27:2224-31.
pacientes con otro perfil cardiovascular, para eva- 8. Dorian P, Borggrefe M, Al-Khalidi HR, et al. Placebo-contro-
luar si este fármaco puede ser beneficioso con res- lled, randomized clinical trial of azimilide for prevention of
pecto a la mortalidad, en pacientes con arritmias ventricular tachyarrhythmias in patients with an implantable
ventriculares. También, sería interesante valorar cardioverter defibrillator. Circulation 2004;110:3646-54.
la eficacia del azimilide en pacientes con arritmias 9. Hohnloser SH, Al-Khalidi HR, Pratt CM, et al. Electrical
ventriculares sin indicación de DAI. La celivarona es storm in patients with an implantable defibrillator: incidence,
features, and preventive therapy: insights from a randomi-
un fármaco muy reciente con resultados preclínicos zed trial. Eur Heart J 2006;27:3027-32.
muy prometedores y es de esperar nuevos ensayos
10. Camm AJ, Pratt CM, Schwartz PJ, et al. Mortality in pa-
clínicos con este fármaco en un futuro próximo. Al- tients after a recent myocardial infarction: a randomized,
gunos fármacos menos prometedores para el tra- placebo-controlled trial of azimilide using heart rate variability
tamiento de las arritmias ventriculares son el do- for risk stratification. Circulation 2004;109:990-6.
fetelide, por la importante tasa de TdP observada, 11. Boriani G, Lubinski A, Capucci A, et al. A multicentre, double-
y por el momento, la dronedarona, por su dudosa blind randomized crossover comparative study on the effica-
seguridad en pacientes con ICC avanzada. cy and safety of dofetilide vs sotalol in patients with inducible
sustained ventricular tachycardia and ischaemic heart disea-
Por último, el avance del conocimiento de la fisio- se. Eur Heart J 2001;22:2180-91.
patología de las arritmias cardiacas, ha dado lugar 12. Torp-Pedersen C, Moller M, Bloch-Thomsen PE, et al. Do-

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 Cuadernos de Estimulación Cardiaca

fetilide in patients with congestive heart failure and left 22. Mitchell LB, Powell JL, Gillis AM, Kehl V, Hallstrom AP. Are li-
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