MC1.

Linfomas de célula B 09/09/2019

Dr. Ramón Salinas Victoria San Gil

MC1: LINFOMAS DE CÉLULA B

¿Biopsia ganglionar? Vemos que solo en un caso específico (caso 7) no se ha hecho biopsia ganglionar. Se trataba de un
caso especial ya que la mujer estaba embarazada por lo cual se decidió hacer una PAAF* que mostró una afectación
muy localizada que permitió esperar hasta el parto antes de empezar con otras pruebas diagnósticas o tratamiento. No
obstante como norma general, un linfoma NO se puede diagnosticar sin una biopsia ganglionar.

● En este caso particular la PAAF se utilizó para determinar si la afectación era muy agresiva o no. En el caso
hipotético de que fuera un linfoma de Burkitt no se podría haber optado por el método conservativo.

El diagnóstico de los linfomas es morfológico y lo realiza un anatomopatólogo mediante histología. Se puede trabajar
mediante laminillas o machacando el ganglio y realizando citometría de flujo. Una PAAF no es suficiente para realizar el
diagnóstico ya que se pierde la estructura ganglionar.
La inmunohistoquímica nos permite obtener el inmunofenotipo (cluster differentiation), la biología molecular (BCL,
BAX,P53…) y finalmente también la citogenética específica del tumor pues todos tienen mutaciones genéticas distintas.

Estadio clínico: todos los linfomas se clasifican mediante la clasificación de Ann Arbor (¡ojo! pregunta corta del examen
del año pasado. Explicado mejor en página 5).

Índice pronóstico:
● Linfoma folicular: FLIPI
● Linfoma de célula grande: IPI (índice pronóstico internacional)
● Hodgkin: NO hay índice pronóstico, tenemos marcadores favorables o desfavorables.

Técnicas de imagen (técnica básica hoy en día es el PET-TAC).

- TAC
- PET: es un tac con emisión de positrones, ve la actividad metabólica y marca el grado de actividad con la
cantidad de glucosa que capta. Esto se marca con el SUV (es elevado a partir del 8-9-10), que es la cantidad de
captación que tiene ese tumor.

Biopsia ósea: En genérico, el estadiaje clínico de linfoma siempre lleva biopsia ósea. Se discute la posibilidad de
sustituir la BO por PET.

Marcadores serológicos: Se refiere a un ‘’pack’’ de marcadores que nos muestra el grado de actividad de la
enfermedad que incluye (LDH, velocidad, PCR, VCM…), aún y así hay que saber también si presenta alguna viriasis para
poder tratarla.

Diferenciamos entre dos tipos de marcadores;

- Biológicos: Marcan la actividad de la enfermedad y el índice irá en función del marcador. Dentro de este
término se incluye la LDH, VSG, BETA2 y PCR.

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Dr. Ramón Salinas Victoria San Gil

- Serológicos; VEB, FEM3 (hepatitis B&C, VIH), CMV, herpes virus. Los pacientes que son FEM3+ deben ser
tratados previamente con antivirus para corregir la enfermedad antes de tratar el linfoma.

Prevalencia: Folicular> Célula grande > Hodgkin.

Motivo de presentación al comité: En todos los casos hemos vistos que hay un motivo de presentación al comité, cada
caso es diferente. Normalmente los casos nuevos se presentan siempre y los antiguos cuando sucede algo nuevo o
cambia el estado del paciente.

1. CASO 1
Hombre de 76 años que consulta por malestar general y astenia intensa de 2-3 semanas de evolución. Sin fiebre ni
dolor torácico. Comenta sudoración profusa en los últimos días.

Antecedentes patológicos:
● Alergia a ciprofloxacino y AAS ● Fibrilación auricular paroxística y episodios de
● DM2 flutter auricular
● Dislipemia ● Derrame pericárdico post-quirúrgico
● Hiperuricemia ● Estenosis uretral
● Edema angioneurótico ● Síndrome de las piernas inquietas
● Enfermedad articular degenerativa húmero- ● Fractura húmero
cubital-radial ● Amiloidosis renal
● Quiste cortical 8mm riñón izquierdo

Antecedentes quirúrgicos: by-pass coronario, cifoplastia, ablación de la FA.

Medicación actual:
● Pantoprazol ● Adartel
● Alopurinol ● Atorvastatina
● Emconcor ● Diazepam
● Clopidogrel ● Rinopirinol

EF: Signos compatibles con derrame pleural derecho. Hepatomegalia (¿? TC lo descarta)

Analítica general:
● Leucocitos: 7000 (68.4% neutrófilos) ● TTPa: 39
● Plaquetas: 238000 ● Marcadores alfa-fetoproteína, PSA, CEA, CA
● Hemoglobina: 10.3 72-4: normales
● Quick: 60% ● Beta2Microglobulina 7.52 (N 0.6-2.4)
● INR: 1.40 ● IgA, IgG, IgM: normales

TC torácico:
- Leve derrame pleural derecho.
- Engrosamiento nodular pleura diafragmática de 9.7mm.
- Granuloma subpleural calcificado de 5 mm posterobasal derecho.
- Vía aérea sin alteraciones
- No condensaciones ni nódulos pulmonares
- No adenopatías hiliares.

TC abdominal: Masa en hemiabdomen derecho que engrosa la pared del hemicolon derecho y afecta el espacio
retroperitoneal con invasión del duodeno y riñón derecho.

PET-TAC que reafirma la presencia de la masa.

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Estudio de líquido pleural: negativo para células malignas.

Biopsia de médula ósea: sin evidencia de infiltración.

Biopsia de la masa abdominal: Proliferación neoplásica de patrón difuso, formada por células con núcleos grandes,
irregulares, vesiculosos, con nucléolo prominente y moderada cantidad de citoplasma microvacuolado.

CONCLUSIÓN: proceso linfoproliferativo compatible con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG).

Estudio inmunohistoquímico:
- Positivo para: CD20, PAX-5, BCL-2, BCL-6, MUM-1.
- Negativo para: CD10, CD5, ciclina D1 y VEB.

Ki67:70- 80%
(actividad de
recambio celular: a
más actividad
de Ki67, más
actividad celular en
el tumor).

Diagnóstico definitivo: LDCBG double hit, E-IV-B IPI 4. Ki67: 70-80%

LDCBG: Linfoma no Hodgkin difuso de linfocitos B grandes. Es el linfoma no Hodgkin más prevalente de todos,
seguido del folicular.

IPI4 (índice de pronóstico internacional para linfoma de célula grande). IPI4: pronóstico de supervivencia a 4 años es
del 20%.

Tratamiento: R-CHOP x6 ciclos, Radioterapia post-QT sobre masa abdominal, Profilaxis SNC (TIT).

Después de 3 ciclos se realiza PET-TC y no se observan masas ni ganglios patológicos.

Lo que remarcó el D. Salinas de este caso fueron los niveles elevados de LDH y B2-microglobulina, ya que son los
marcadores de linfoma.

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Dr. Ramón Salinas Victoria San Gil

2. CASO 2
Varón de 71 años, exfumador, dislipémico, obeso, EPOC, HTA, DM en tto oral, Glaucoma, HPB y hernia umbilical.
Consulta por masa en parte izquierda del cuello desde hace 2 meses.

Antecedentes personales
● Ex-fumador ● DM en tto oral
● Dislipemia, obesidad ● Glaucoma
● EPOC ● HBP
● HTA ● Hernia umbilical

Medicación habitual:
● Artedil10mg(1c/24h) ● Atorvastatina20mg1c/24h
● Repaglinida0.5mg/8h ● Gafort
● Salbutamol2inh/8h ● Bicarbex50mg1c/12h
● Atrovent20mcg2inh/8h
EF:
● Adenopatías laterocervicales izquierdas de gran tamaño
● Adenopatías axilares D e I pequeñas, sólidas y petrosas. Algunas de gran tamaño.

Analítica:
● Glucosa 169 g/dL ● Función hepática N con ligero aumento FA
● HBA1c: 6.8% (147 U/L)
● Hemograma: VSG 29 mm (3 líneas N) ● β2-microglobulina 9.03 mg/Dl
● Creatinina 2.48 mg/dL ● LDH 457 U/L

Se le hace una analítica que resulta con B2-microglobulinas elevadas juntamente con un LDH elevado.

Biopsia de médula ósea (BMO) normal.

PET-TAC: zonas de hipercaptación de contraste en ambas cadenas laterocervicales con predominio I con extensión a
fosa clavicular, y en axilas, con predominio D.

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Dr. Ramón Salinas Victoria San Gil

Biopsia ganglio izquierdo:

- Arquitectura alterada (superación de cápsula + proliferación células tamaño mediano-grande. Patrón de crecimiento en
grandes nódulos).
- 15 centroblastos/campo
- +: CD79a, CD20, PAX-5, CD10, Bcl6, Bcl2
- CD5; CD3: linf T pequeños acompañantes.
- Índice proliferativo: 40% (Ki67).
- CD23+ células aisladas sin trama dendrítica.
- EBV-
- CD30+ para células aisladas

Se encuentra una arquitectura alterada que comprende 15 centroblastos por campo. El diagnóstico definitivo se hace con
biopsia ganglionar.

Diagnóstico: LINFOMA FOLICULAR, difuso de grado 3B, estadio III-IVA.

- FLIPI 4: supervivencia a 10 años de 19%.
- GLEF: esquema de tratamiento del grupo español de linfoma folicular.

Marcadores inmunoquímicos e inmunofenotipo: Para realizar el diagnóstico se deben realizar ambas. Nos ayudan en el
diagnóstico diferencial con hiperplasia folicular y otros síndromes linfoproliferativos crónicos.

Nuestro paciente es positivo para:

● CD79a ( asociado a CD79b forma un dímero para el BCR), CD20 ( positivo desde pre-b hasta célula madura), PAX-5 (
proteína activadora específica del linaje de células B (BSAP)), CD10 ( neprilisina; presente en la leucemia linfocítica
aguda de fenotipo pre-B), Bcl6 ( exclusiva de células B), Bcl2 (incrementado considerablemente en el linfoma
folicular)
● CD5 y CD3: linfocitos T pequeños acompañantes.
● Ki67 (índice proliferativo) es del 40%, está aumentado.
● CD23+ células aisladas sin trama dendrítica.
● EBV negativo.
● CD30+ para células aisladas

Citogenética: La mayoría de los casos (80-90%) presentan translocación

en t(14;18) (q32;q21)

En nuestro caso en concreto no se presentan las pruebas al respecto pero

es importante tener en cuenta que esta translocación es típica en los
linfomas foliculares.

Biología molecular: Encontramos una mutación en los genes Bcl2 y Bcl6.

La alteración de BCL2 da pie a mayor proliferación incontrolada.

Estadiaje de Ann Arbor:

● Estadio I: Afectación de un único territorio ganglionar o de
una sola localización extralinfoide (IE).
● Estadio II: Afectación de dos o más territorios ganglionares
o de estructuras linfoides en un mismo lado del diafragma.
● Estadio III: Afectación de territorios ganglionares o
estructuras linfoides a ambos lados del diafragma.
● Estadio IV: Afectación difusa o diseminada de uno o más
órganos extraganglionares distantes, con o sin afectación
asociada de los ganglios linfáticos.

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Dr. Ramón Salinas Victoria San Gil

Nuestro caso: se trata de un linfoma folicular estadio III en la clasificación IVA y/o estadio IV en la clasificación FLIPI.

Índices pronósticos. Si usamos la clasificación FLIPI (índice pronóstico del LF) se trata de un estadio IV con un 35% de
probabilidades de supervivencia a 10 años.

TÉCNICAS DE IMAGEN: Body-TAC y PET para evaluar la malignidad de las adenopatías evaluadas en la exploración física.

BIOPSIA ÓSEA: Los resultados son normales. La médula ósea suele estar afectada en el 60% de los casos, en nuestro caso es
normal.

MARCADORES SEROLÓGICOS: El paciente presenta niveles de β2-microglobulina (9.03 mg/Dl) y de LDH (457 U/L) elevados en
sangre indicador de proceso neoplásico.

PREVALENCIA: Constituye 1/3 de los linfomas No Hodgkin y es el segundo linfoma más frecuente en el mundo occidental. A lo
largo de la vida un hombre desarrollará el tumor con una probabilidad de 1/43 y 1/51 en mujeres.

MOTIVO DE PRESENTACIÓN AL COMITÉ: Se presenta al comité de tumores porque no sabemos si cumple todos los criterios
GELF, ya que no se sabe si hay 3 ganglios en 3 áreas distintas que superen 3cm cada uno. El GELF se utiliza para definir si los
enfermos tienen bajo riesgo tumoral o no.

3. CASO 3
Varón de 70 años con cirrosis hepática de origen criptogénico y portador de TIPS (una especie de stent en la vena hepática).
Encefalopatía leve un par de veces al año con descompensaciones edematosas que se solucionan con enemas.

Antecedentes personales

Linfoma folicular estadio iv-a diagnosticado en 2010.

- Recibió tratamiento con 6 ciclos de r-chop* con remisión completa.

- Desde enero 2012 recibe tratamiento de mantenimiento con rituximab* 2 / 2 meses durante 2 años.
- Terminó el tratamiento en mayo 2015.

● R-CHOP - Quimioterapia combinada para tratamiento de linfoma no Hodgkin y el linfoma de células del manto.
Contiene: Rituximab, ciclofosfamida, sulfato de vincristina y prednisona.
● 2
Ac monoclonal que se une específicamente al antígeno CD20 en los linfocitos B. Este AG se expresa en más del 95% de
los LNH.

Tipo de tumor: Linfoma folicular; forma de linfoma no Hodgkin que se caracteriza por una proliferación de células B cuya
estructura nodular de la arquitectura folicular se conserva.

Diagnóstico y estadificación LNH mediante biopsia de una adenopatía inguinal (por escisión). Esta biopsia es importante para
descartar la transformación histológica y se debe re-biopsiar siempre cuando hay un cambio en el comportamiento clínico,
crecimiento muy rápido de adenopatías, masa voluminosa, aparición de síntomas B* o gran elevación de LDH sérica.

● Síntomas B incluyen; síntomas sistémico de fiebre, sudoración nocturna y pérdida de >10% del peso corporal previo.

Histología Los tipos marcarán el pronóstico:

- Grado 1: predominan los centrocitos (centrocitos > centroblastos), con una cantidad de centroblastos inferior a 20%.
- Grado 2. Población mixta de ambos (centrocitos ~centroblastos).
- Grado 3. Predominan los centroblastos (centrocitos < centroblastos), con una cantidad de centroblastos superior al
50%.
o >50% centroblastos.
o 100% centroblastos.

Grado de nuestro paciente: grado 1-2

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Marcadores inmunoquímicos
- Positivo para: cd22, cd10, igs.
- Negativo para: c5, cd23.

Inmunofenotipo: Los linfomas foliculares son de origen b (por lo que presenta cd19 y cd20 positivos), que presenta cd10+,
cd5−, cd43−, hla-dr+ (antígeno mhc de clase ii) y expresa igs (de superficie) de gran intensidad.

Citogenética: Un 70%-80% de los casos presenta la translocación t(14; 18)(q32; q21).

Biología molecular: Esta translocación produce un reordenamiento y activación del gen que codifica la proteína antiapoptótica
bcl2.

Estadio clínico: El paciente presenta una afectación diseminada de uno o más órganos extra-linfáticos asociado (o no) a ganglios
linfáticos (tenía infiltración supra e infra-diafragmática, y también infiltración esplénica). El paciente se muestra asintomático
pues no presenta sintomatología b. Estadio iv-a.

El paciente tiene un pronóstico desfavorable valorado mediante el Índice pronóstico internacional (IPI): mayor de 60 años,
tiene estadio III-IV, tiene afectación ganglionar en 2 o más localizaciones, la LDH (lactato deshidrogenasa) sérica está
aumentada.

TÉCNICAS DE IMAGEN: Hacemos una TAC directamente donde encontramos:

• Adenopatía de 13mm en mediastino superior

• Importante progresión de enfermedad ganglionar retroperitoneal, inguinal e ilíaca bilateral
• Esplenomegalia estable
• Resto del tórax sin variaciones respecto al estudio de 2011

En PET-TC: Infiltración adenopática supradiafragmática y principalmente infra-

diafragmática. Infiltración esplénica. Tanto de la biopsia ósea como de los
marcadores serológicos para VIH, VHC y VHB está pendiente de resultado.

Prevalencia: La prevalencia del linfoma folicular es de 1-5/10000 habitantes.

Motivo de presentación al comité: El paciente previamente recibió un

tratamiento con el que dio una remisión completa, pero ha presentado una
recidiva. Por este motivo se realizará un segundo estudio del paciente para
valorar si el tratamiento ha sido el correcto para las características del linfoma
que presenta.

La recidiva de la enfermedad significa que, después de la eliminación o el control

inicial, la enfermedad vuelve a estar activa. Cuando la recidiva es temprana (<12-
24m) es posible que exista resistencia a fármacos anteriores.

Los tratamientos clásicos de la recidiva son; Rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20) o como tratamiento de elección la R-
Bendamustina (Rituximab+Bendamustina)

Conclusión del comité realizar una biopsia a la adenopatía inguinal que presenta. Si es positiva habrá que valorar el tratamiento
a utilizar según si los linfocitos expresan CD20+ o no, y valorar el tratamiento con Rituximab o R-Bendamustina.

4. CASO 4
Recidiva del caso anterior. Recordatorio del caso anterior:

Tipo de tumor: Linfoma folicular 9690/3 (por la clasificación de tumores World Health Organization), Mature B-cell neoplasm -
Síndrome linfoproliferativo crónico con expresión leucémica de células B maduras (linfocitos B).

DIAGNÓSTICO: Frecuentemente los pacientes con linfoma folicular presentan linfadenopatía difusa indolora. Pueden presentar
molestias abdominales leves (dolor, saciedad temprana, distensión) causada por una gran masa abdominal. Nuestro paciente en
la exploración física y clínica presenta adenopatías y linfocitosis.

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HISTOLOGÍA: El diagnóstico final se hace mediante biopsia de las adenopatías, donde se observan los centrocitos y
centroblastos*. (>15 centroblastos/campo).

● La agresividad clínica del tumor > si > nº de centroblastos.

MARCADORES INMUNOQUÍMICOS E INMUNOFENOTIPO

Anomalías citogenéticas adicionales se encuentran en 90% de los pacientes, con mayor frecuencia: pérdida de lp ,6q, lOqy 17p,
y ganancias de l,6 p ,7 ,8, 12q,Xy 18q/dup.

Inmunofenotipo: CD19+, CD20+, CD10+, CD5- , CD2-, CD23-, BCL2+. (examen)

CITOGENÉTICA Se da translocación t (14,18) que lleva a sobreexpresión del gen BCL-2. Recordar que BCL-2 se encarga de inhibir
la apoptosis, favoreciendo la supervivencia de las células del linfoma folicular.

BIOLOGÍA MOLECULAR: Se produce una sobreexpresión de BCL-2 en la mayoría de los casos. Además podemos encontrar
alteraciones adicionales que predisponen a una progresión de este tumor en linfoma difuso de células B, como son mutaciones
en TP53, translocaciones de MYC o alteraciones en BCL6.

ESTADIO CLÍNICO: Estadio IV A de Ann Arbor.

• Estadio IV porque presenta múltiple afectación extranodal.

• A porque no tiene síntomas de B como la fiebre, sudoración nocturna abundante ni pérdida de peso de un 10%.

ÍNDICES PRONÓSTICOS

• 3 o más factores de riesgo: Alto riesgo con supervivencia 2 años del 87% y supervivencia a 2 años sin progresión
del linfoma es del 42%.
• La transformación histológica del linfoma folicular a un linfoma B difuso de células grandes, que tiene muy mal
pronóstico, ocurre entre un 10-70% de los casos.
• Al ser una recidiva, el tratamiento no será completo, ya que en lugar de administrar R-CHOP, se ha administrado R-
COP, para evitar la acumulación de antraciclinas (para evitar la cardiotoxicidad en el paciente).

TÉCNICAS DE IMAGEN EMPLEADAS

• TAC torácico, PET-TC.

• No se realiza biopsia ósea.

MARCADORES SEROLÓGICOS Generalmente se encuentra una elevación de la LDH a nivel sérico y una hipercalcemia de nueva
aparición. También hay que hacer serología para descartar VIH, VHepB, VHepC, CMV, Epstein Barr.

PREVALENCIA 1 / 3.000 personas, mayor prevalencia en edades > 65 años. Sin predisposición de género.

MOTIVO DE PRESENTACIÓN AL COMITÉ Valorar la posibilidad de radioterapia adyuvante.

Conclusión del comité: El paciente no cumple los requisitos ya que anteriormente ha sido tratado. Tiene la función hepática
alterada por lo que es portador de TIPS, consecuencia de su cirrosis hepática.

CONCEPTOS IMPORTANTES DEL CASO

• Es el único linfoma que NO se cura. Este crece, lo tratas, desaparece por un tiempo y luego vuelve a reaparecer. En
este momento decides si volver a tratar o usar tratamiento de rescate (R-bendamustina, que es más inocuo).
• Es importante el tiempo que tarda en reaparecer. Si tarda poco no puedes volver a tratar al paciente con
rituximab, hay que administrar otro fármaco.
• En estos linfomas foliculares que reaparecen hay que volver a hacer la biopsia. Esto se debe a que estos pueden
transformarse en linfoma de célula grande. Esto es más frecuente cuando el crecimiento es muy rápido
.

5. CASO 5

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LBDCG con múltiples recidivas abdominales.

Mujer de 82 años con HTA, FA en TAO e insuficiencia venosa crónica

Acude a UCIAS en Septiembre de 2014 por distensión abdominal de un mes de evolución junto a edemas en EEII y sensación
disneica progresiva → Es ingresada en Medicina Interna para estudio.

Reingreso por metrorragias en mayo 2015. En junio se le hace una reevaluación por el comité de tumores, que dice que no se
administre más radioterapia y se haga un seguimiento con TC y eco transvaginal cada 3 meses. Si empeora se volverá a plantear
al comité.

En agosto 2015 hay un empeoramiento del estado general, astenia y marcada hinchazón abdominal, con dificultad respiratoria y
edemas.

TIPO DE TUMOR

Segunda recaída de Linfoma B Difuso de Célula Grande. En relación a este es importante conocer que hay dos tipos de LBDCG a
nivel histológico:

- El similar a las células B del centro germinal (malo).

- El similar a las células B activadas de sangre periférica (muy muy malo).

DIAGNÓSTICO: En este caso es por TC y PET, pero con una muestra anatopatológica es suficiente para el diagnóstico.

HISTOLOGÍA

- CITOLOGÍA CERVICO-VAGINAL: Extensión positiva para células malignas, compatible con linfoma.

Se practica histerectomía: AP PIEZA QUIRÚRGICA: Proliferación celular atípica de crecimiento difuso constituida por células de
tamaño grande de núcleos ovalado, elongados, vesiculosos, con nucléolo.

MARCADORES INMUNOQUIMICOS E INMUNOFENOTIPO: Muestra positividad en células atípicas para CD79a, CD20, CD10, BCL-
6, BCL-2 Y Ki-67 (95%). Sobreexpresión P53 en 20-30% células.

CITOGENÉTICA

- LDLBG genéticamente heterogéneo:

- Translocaciones de Bcl6 (30%), Bcl2 (10%), c-MYC (5%)
- Translocación t(14;18) (10-20%)
- Si p53 está mutado: peor pronóstico.
- Ki67 >40% en el 90% de los casos: mal pronóstico

ESTADIO CLÍNICO: Estadio IV-A.

ÍNDICES PRONÓSTICOS: IPI (Índice Pronóstico Internacional): IPI intermedio-

alto (3) debido a la edad del paciente, el estadiaje IV de Ann Arbor y la LDH elevada (mirar tabla).

TÉCNICAS DE IMAGEN: Pruebas realizadas en mayo 2015

• RM PELVIS: Ocupación de cavidad endometrial por tumoración sólida con compresión del miometrio atrófico, con
extensión hacia cérvix y tercio superior de vagina, compatible con proceso neoplásico proliferativo.
• PET CORPORAL TOTAL: Masa intensamente hipermetabólica endometrial (SUV máximo: 12 g/mL) y otro depósito
focal en cérvix uterino (SUV máx 15g/mL), compatibles con infiltración linfomatosa.

TAC OCTUBRE 2015: Signos de progresión de la infiltración peritoneal y omental de su proceso de base siendo sugestivo de ser
la causa subyacente de dilatación pieloureteral izquierda; estabilidad de la ascitis de distribución difusa abdominal. Aumento del
derrame pleural derecho tanto en grosor como en extensión.

No se realiza biopsia ósea.

MARCADORES SEROLÓGICOS: Líquido peritoneal: 70% linfocitos B monoclonales kappa (CD10 positivos, CD5 y CD23 negativos).

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PREVALENCIA: El linfoma difuso de células grandes B es una neoplasia linfoide agresiva originada en linfocito B germinal o post-
germinal. Es el linfoma no hodgkin más común (⅓).

MOTIVO DE PRESENTACIÓN AL COMITÉ

• Se trata de LBDCG estadio IV-A.

• IPI intermedio-alto

En la segunda recaída: Se inicia un tratamiento en agosto 2015 con R-Bendamustina + G-CSF. Tras 2 ciclos la paciente está
clínicamente muy deteriorada. Por todo esto la pregunta que se plantea es si realizar un PET y según el resultado de este
continuar con una quimioterapia más agresiva o hacer un tratamiento paliativo.

Conclusión del comité: No se hará un PET. Este puede salir normal y más tarde puede tener otra recaída o bien puede salir
alterado.

Añadiendo que en este caso no daremos QMT más agresiva debido a la edad del paciente (82 años) y al mal estado en el que se
encuentra.

Se hablará con la familia sobre la opción de tratamiento paliativo, ya que en las enfermedades agresivas en personas de edad
avanzada con mala calidad de vida y poca posibilidad de remitir, es mejor dar un tratamiento paliativo.

6. CASO 6
Mujer de 30 años sin antecedentes patológicos, embarazo de marzo 2013.
Ingresa en abril 2013 por adenopatías supraclaviculares y síntomas B (fiebre, sudor y pérdida de peso). En la analítica se
muestra anemia y leucocitosis leve.

En el TAC encontramos un conglomerado adenopático supraclavicular bilateral (dcha (56mm), izq (58mm). Desplazamiento
yugulares internas con colapso parcial. Masa paratraqueal derecha, conglomerado adenopático mediastino anterior sin
compresiones, nódulo paracardíaco derecho sugestivo de adenopatía, y no hay adenopatías axilares ni hiliares. Encontramos
hepatomegalia. 

TIPO DE TUMOR
Se trata de un Linfoma de Hodgkin tipo esclerosis nodular. Es una neoplasia
monoclonal de células B con presencia de células anormales (Células de Reed
Sternberg → La presencia de estas células es imprescindible para el diagnóstico,
pero no es exclusiva.)

DIAGNÓSTICO

Al tratarse de un linfoma agresivo, la prueba más útil es el PET-TC. (examen)

HISTOLOGÍA
Linfoma de Hodgkin, tipo Esclerosis Nodular. Presenta un mayor número de células inflamatorias que de neoplásicas   Células
inflamatorias > células neoplásicas (<1%)
Linfocitos, histiocitos, eosinófilos y células plasmáticas. Este subtipo de linfoma Hodgkin es el más frecuente en nuestro medio y
el que posee un mejor pronóstico. También es el que está menos relacionado con la infección por el virus de Epstein-Barr.
La reacción inmunológica específica es una parte importante de la enfermedad.
Célula de Reed-Sternberg: Imprescindible para el diagnóstico (examen). Las de los “dos ojitos”, son células linfoides clonales de
origen B con abundante citoplasma claro, núcleo grande y doble con imagen en espejo o en ojos de búho.
NO EXCLUSIVA: linfomas T periféricos, mononucleosis infecciosa, linfomas cutáneos de cél T, adenitis postvacunal, herpes
zóster.

MARCADORES INMUNOQUÍMICOS E INMUNOFENOTIPO

Expresan CD15+, CD30+, CD45-.
En el 90% de los casos expresan PAX-5, antígeno asociado al linaje B.
Entre el 40-% y el 50% de los casos expresan la proteína latente de membrana (LMP-1) codificada por el VEB.
Inmunohistoquímica de la esclerosis nodular:
Las células LH (linfoma de Hodgkin) expresan CD45 y antígenos de estirpe B de forma que son CD20+, CD79a+.

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Frecuentemente expresan EMA y son C15- y expresan BCL-6.

La expresión de OCT-2 y de BOB-1 fuerte en las células L-H es útil para diferenciar LHPLN de LH clásico.

CITOGENÉTICA
Translocación BCL-2.

BIOLOGÍA MOLECULAR
La celularidad mixta constituye el 15-30% de los casos de LH, aparece a cualquier edad.
La afectación del mediastino es poco frecuente y sin embargo la afectación del bazo y de los ganglios abdominales es más
común.

ESTADIO CLÍNICO
Estadio II-B: Encontramos afectación supradiafragmática con masa bulky mediastínica  mal pronóstico.
*BULKY: Enfermedad voluminosa, denominada bulky aquella de más de un tercio del diámetro del mediastino o una masa
tumoral de más de 10 cm de tamaño. Es un factor desfavorable en LBDCG localizados.

ÍNDICES PRONÓSTICOS NO hay ningún índice pronóstico, tenemos marcadores favorables o desfavorables.

TÉCNICAS DE IMAGEN EMPLEADA

TAC: 
1. Conglomerado adenopático supraclavicular bilateral: Dcha (56 mm) Izq (58 mm) y desplazamiento yugulares internas
con colapso parcial. 
2. Masa paratraqueal derecha (46 mm) 
3. Conglomerado adenopático mediastino anterior (81x25 mm) sin compresiones.
4. Nódulo paracardíaco derecho (16 mm) sugestivo de adenopatía. No adenopatías axilares ni hiliares

PET-TC Afectación tumoral adenopática supradiafragmática en relación a proceso linfoproliferativo: Tres nódulos pulmonares
en LSD inespecíficos y ametabólicos. Leve hepatomegalia homogénea, sin lesiones hipermetabólicas a destacar.

BIOPSIA ÓSEA
En este caso sí que la hacen. Normonuclear, sin evidencia de neoplasia (hiperplasia leve plasmocelular).
Aspirado de médula ósea: Médula ósea con infiltración linfoide, predominio LT con cociente CD4/CD8 invertido (sugestivo de
inmunodeficiencia). Población linfoide B policlonal. Co-expresión CD20/CD19/CD10 con patrón de maduración normal.

PREVALENCIA
Prevalencia del linfoma de hodgkin: 10% de todos los linfomas.
Más frecuente en varones, primogénitos, clases sociales elevadas y familias pequeñas.
Incidencia: Adultos jóvenes: 15-30 años. Adultos >50 años
Buen pronóstico, porcentaje de cura del 80-85%

Prevalencia de la esclerosis nodular: La EN es el subtipo más frecuente de LH (60-80% de los casos). Incide en adolescentes y
adultos jóvenes aunque puede aparecer a cualquier edad. La afectación mediastínica y supradiafragmática son las localizaciones
más frecuentes. El pronóstico es bueno.

MOTIVO DE PRESENTACIÓN AL COMITÉ DE TUMORES

Se presenta al comité de tumores con el objetivo de diferenciar captaciones hipermetabólicas fisiológicas y patológicas.
En este caso el paciente no tiene sintomatología, y muchas veces algo sin síntomas es grave.

7. CASO 7
Linfoma Hodgkin y gestación: Paciente de 26 años, gestante de 21 semanas ( 5 meses y una semana, es decir, en el 2 segundo
trimestre).

TIPO DE TUMOR Linfoma de Hodgkin. Este tipo de tumores no respeta la condición de la paciente que está embarazada.

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Dr. Ramón Salinas Victoria San Gil

DIAGNÓSTICO Se trata de una paciente gestante que presenta adenopatías supraclaviculares y laterocervicales derechas a la
exploración física que son duras y móviles. Al hallazgo de estas adenopatías se le practica una ecografía cervical, abdominal e
inguinal con resultado:

Adenopatías supraclaviculares y laterocervicales derechas de 2x2cm y supraclaviculares y laterocervicales izquierdas de 3x2cm.

Finalmente, se le practica una punción con aguja fina (PAAF) de adenopatías laterocervicales derecha para estudio citológico. La
citología observada es compatible con linfoma Hodgkin.

HISTOLOGÍA,MARCADORES INMUNOHISTOQUÍMICOS, INMUNOFENOTIPO, CITOGENÉTICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR

No se realizan. Como se hace una PAAF en vez de una biopsia debido a la condición de embarazo de la paciente, no se puede
definir la variante del Linfoma de Hodgkin. En el abordaje en una paciente embarazada no hay biopsia, solo PAAF. Con esta
técnica se pierde la estructura del ganglio y los resultados bioquímicos no son muy fiables, hay falsos negativos. Así, carecemos
de resultados histológicos, marcadores inmunohistoquímicos, marcadores serológicos, inmunofenotipo, citogenética y biología
molecular que no se han llevado a cabo.

ESTADIO CLÍNICO Para definir el estadiaje se hace una TAC torácica con protección abdominal (está embarazada) y RMN
abdominal para analizar la extensión de la enfermedad y las adenopatías mediastínicas: se determina estadio IIB.

ÍNDICES PRONÓSTICOS: Tiene un pronóstico favorable, ya que tiene un estadio (II) sin factores de riesgo como: >50 años, gran
masa mediastínica, enfermedad extranodal, >4 áreas nodales. De todas formas falta saber el tipo de linfoma a nivel
microscópico para ajustar mejor el pronóstico ya que puede variar según el tipo.

En rasgos generales, los que tienen linfoma estadio I, II tienen una supervivencia a los 5 años del 90%.

PREVALENCIA: 10% de todos los linfomas.

TÉCNICAS DE IMAGEN: RMN abdominal, TAC torácico con protección abdominal, ecografía supraclavicular y laterocervical
derechas e izquierdas.

Estas técnicas de imagen son la única manera de diagnosticar a una paciente embarazada.

MOTIVO DE PRESENTACIÓN AL COMITÉ DE TUMORES

Como está embarazada, no se le podían practicar ciertas pruebas diagnósticas importantes de cara a comenzar un tratamiento y
se decide presentar el caso en el comité para valorar las diferentes opciones.

Conclusión del comité: Propone esperar hasta la semana 32-34. Así el bebé tendrá suficiente maduración pulmonar y una
protección neuronal fetal y se inducirá un parto prematuro. Así posteriormente se podrá realizar TAC-PET y así ajustar un
tratamiento habitual* en base a los resultados.

● El tratamiento habitual: ABVD; Doxorrubicina (adramycin

como nombre comercial), bleomicina, vinblastina y
dacarbacina.

La imagen muestra los tipos de células de Reed-Sternberg.

TRATAMIENTO DURANTE EL EMBARAZO

Durante el primer trimestre si la paciente no tuviera síntomas se

postpondría el tratamiento con QT. No obstante, como en nuestro
caso la paciente sí tiene síntomas se podría considerar dar
quimioterápicos y también medidas paliativas como corticoides.

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8. CASO 8
Mujer de 72 años con linfoma folicular grado 3B e IV-A (médula, bazo). FLIPI alto riesgo. En tratamiento con 6 ciclos R-CHOP.

AP: Glaucoma, osteoporosis, meningioma cervical.

Motivo de ingreso: Diarrea y fiebre neutropénica. Se le realiza un cultivo que resulta positivo para Campylobacter jejuni.

TIPO DE TUMOR Linfoma folicular.

DIAGNÓSTICO: Mediante técnicas de imagen, pero es imprescindible hacer una biopsia.

HISTOLOGÍA: Grado 3B

Grado según la morfología ganglionar:

• Grado 1: Predominio centrocitos.

• Grado 2: Mixto.
• Grado 3: Predominio de centroblastos:
o Grado 3A: Persistencia de centrocitos.
o Grado 3B: Sólo centroblastos.

MARCADORES INMUNOQUÍMICOS E INMUNOFENOTIPO CD20+, CD22+, CD10+, IgS+, CD5-, CD23-.

CITOGENÉTICA

• t(14;18)(q32;q21) en 70-85% de casos.

• Sobreexpresión bcl2 secundaria a t14;18.

ESTADIO CLÍNICO Estadio IV-A (esta en médula y bazo).

ÍNDICES PRONÓSTICOS: FLIPI alto = Supervivencia a 10 años del 36%

TÉCNICAS DE IMAGEN

TAC:

• Conglomerado adenopático (hilio derecho subcarinal)

o 56 x 45 mm
o Estenosis 50% bronquio D.
• Adenopatías retroperitoneales
o Para-aórtica Izq. 34x20 mm
o Ilíacas.
• Adenopatía inguinal D. 18x16 mm
• Lesión sólida paravertebral Izq. (T6).
• Invasión esplénica (¿hepática?)

PET:

• Masa hiliar pulmón Der.

• Paratraqueal Der. Alta.
• Mamaria interna Izq.
• Partes blandas paravertebral Izq.
• Foco pulmón Izq.
• 2 focos en bazo.
• Cadena paraaórtica izq. e ilíaco-inguinal. Al paciente no se le hace la biopsia ósea.

PREVALENCIA

• Incurable con recaídas.

• Mayoría grado I ó II.

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• Regresiones espontáneas, parciales y transitorias.

• Transformación a linfoma de alto grado.
• SV media 12 años.

MOTIVO DE PRESENTACIÓN AL COMITÉ DE TUMORES

Al analizar las pruebas de imagen se hacen muchos más hallazgos de los que se creían únicamente mediante los síntomas.
Después del tratamiento desaparece todo, pero aparece una nueva lesión que no tenía, con un SUV muy elevado.

Para esta nueva lesión se plantea si es una recidiva o una paniculitis mesentérica, pero para ello se tiene que decidir si se
considera una recidiva y dar un par de ciclos más de R-CHOP o estudiar más a fondo el nuevo foco.

Conclusión del comité: Con los tumores el SUV tiene mucha importancia. El SUV es elevado, por lo que tenemos que pensar que
el linfoma folicular está transformando, así que deciden hacer biopsia y TAC del nuevo foco captante.

En el PET-TC, cuando el SUV es muy elevado quiere decir que hay mucha actividad metabólica. En linfomas el SUV es poco
elevado, mientras que en los de célula grande son muy elevados. En este caso, el SUV elevado es indicador de que el linfoma
folicular se ha transformado en un linfoma de célula grande (examen).

9. CASO 9
Paciente que ingresa en abril 2013 para estudio de Sd. febril subagudo asociado a síntomas B y adenopatías supraclaviculares.
Analítica con anemia y leucocitosis leve.

Antecedentes: Embarazo eutócico marzo 2013.

Se le realiza un TAC que muestra los siguientes hallazgos:

● Conglomerado adenopático supraclavicular bilateral.
● Masa paratraqueal derecha de 46mm.
● Conglomerado adenopático mediastino anterior.
● Nódulo paracardiaco derecho de 16mm.
● Moderada hepatomegalia.

Se le realiza una biopsia ganglionar: LINFOMA DE HODGKIN, TIPO ESCLEROSIS NODULAR.

Orientación diagnóstica: LINFOMA DE HODGKIN, ESTADIO II-B (afectación supradiafragmática con masa bulky mediastínica).

● Factores de mal pronóstico: masa mediastínica +/- bulky

● Plan terapéutico: ABVD x 6+/- RT

Los linfomas se han de diagnosticar a través de la biopsia. En el anterior Caso 7, vimos cómo se diagnosticó un linfoma de
Hodgkin mediante una PAAF, porque no era posible realizar una biopsia para no someter al feto a una anestesia general. En
clase se dijo que siempre que se pueda, se ha de diagnosticar mediante biopsia, ya que la PAAF es una muy mala técnica
diagnóstica.

Si no se pudiera hacer ni biopsia normal ni PAAF, la siguiente prueba de elección sería la biopsia por Trucut, técnica que permite
extraer un cilindro de tejido tumoral conformado no sólo por sus células sino también por los elementos de soporte, tejido
conectivo, vasos linfáticos y microcapilares. La ventaja de esta técnica de biopsia reside en que se conserva la arquitectura del
tejido lo cual permite establecer con mayor precisión el potencial de malignidad e invasión de una lesión tumoral.

10. CASO 10
Mujer de 60 años. Motivo de consulta: Éxeresis de adenopatía axilar derecha.

Antecedentes médicos:
● No alergias alimentarias ni medicamentosas conocidas.
● No HTA, DM ni dislipemia.
● Rotura fibrilar de la rodilla derecha.

Antecedentes quirúrgicos:
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Dr. Ramón Salinas Victoria San Gil

● IQ de fractura de pelvis.
● Histerectomía.
● Cistocele.
● Hemorroides.
● PAAF de adenopatía axilar derecha en 2010 donde AP no observa presencia de malignidad.

Medicación habitual: no tratamiento habitual.

Enfermedad actual: Al realizar una ecografía mamaria, se evidencian adenopatías axilares bilaterales. La de mayor tamaño se
localiza en axila derecha. Se procede al estudio de esta adenopatía.

Exploración física: Paciente asintomática. Presencia de adenopatías axilares bilaterales. De las cuales, la más grande (2-3 cm) se
encuentra en axila derecha. No se palpan más adenopatías.

Exploraciones complementarias: analítica normal, mamografía normal.

TAC: Micronódulo pulmonar (3-4mm). Adenopatías axilares.

Biopsia ganglionar:
- Aumento tamaño ganglios.
- Arquitectura preservada.
- No superación capsular y trama sinusoidal conservada.
- Marcada hiperplasia folicular linfoide.
- Centros germinales aumentados de tamaño en la periferia y porción central.
- No necrosis ni granulomas.
- Centros germinales BCL-6 y CD10 positivos.
- Ki67 máximo en centros germinales y moderado en zonas interfoliculares.
- Virus Epstein Barr (EBER) negativo.
- EMA negativo en células grandes.
- PMN CD15 positivos.
- Ciclina D1 negativo.
- Elementos perifoliculares de tamaño intermedio-grande PAX-5, CD30 y p53 positivos → compatible con LHC rico en
linfocitos.

Inmunofenotipo (biopsia ganglionar):

● LINFOCITOS B: CD79a +, CD20 +, PAX-5 +
● LINFOCITOS T: CD3 +, CD5 +, BCL-5 +, CD43 +

Diagnóstico: LINFOMA HODGKIN CLÁSICO. Subtipo Rico en linfocitos. ESTADÍO IIA (desfavorable).

Tratamiento: Quimioterapia (4 ciclos) + Radioterapia

CLÍNICA LINFOMA DE HODGKIN

Las células neoplásicas son minoritarias y el componente inflamatorio es mayoritario. En el 90% de los casos se manifiestan con
la aparición de una adenopatía periférica indolora o masa mediastínica lo cual puede ocasionar sintomatología compresiva.
Además puede ir acompañado de sintomatología B.

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