CAPÍTULO 435 - Enfermedad de Parkinson

Pontificia
Universidad Javeriana
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Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e
CAPÍTULO 435: Enfermedad de Parkinson
C. Warren Olanow; Anthony H.V. Schapira
ENFERMEDAD DE PARKINSON Y OTROS CUADROS SIMILARES
La enfermedad de Parkinson (PD, Parkinson’s disease) ocupa el segundo lugar entre las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad,
solo después de la enfermedad de Alzheimer (AD, Alzheimer’s disease). Sus signos clínicos peculiares fueron descritos por primera vez en 1817 por
James Parkinson, médico inglés. Un hecho destacable es que Parkinson era un médico general que captó la esencia de este trastorno con base en la
inspección visual de un puñado de pacientes, a varios de los cuales solo observó mientras caminaban por la calle y no mediante un examen formal. Se
calcula que el número de personas con PD en las naciones más pobladas del mundo es de casi 5 millones, y se espera que esta cifra crezca a más del
doble en los próximos veinte años, con base en el envejecimiento de la población. La edad media de inicio de la PD es cercana a los 60 años y el riesgo
de por vida es de alrededor de 3% para los varones y 2% para las mujeres. La frecuencia de PD aumenta con el envejecimiento, pero se han registrado
casos en la segunda década de edad, incluso más temprano, sobre todo en presencia de una mutación génica.
Desde el punto de vista clínico, la PD se caracteriza por temblor en reposo, rigidez, bradicinesia (lentitud) y trastorno de la marcha con inestabilidad
postural, rasgos conocidos como los “signos cardinales” de la enfermedad. Las manifestaciones adicionales incluyen congelación de la marcha,
dificultad para hablar, deglución alterada y una serie de manifestaciones no motoras que incluyen trastornos autonómicos, alteraciones sensitivas,
trastornos del estado de ánimo, disfunción del sueño, deterioro cognitivo y demencia (véanse el cuadro 435–1 y la explicación más adelante).
CUADRO 435–1
Manifestaciones clínicas de la enfermedad de Parkinson
MANIFESTACIONES CARDINALES OTRAS MANIFESTACIONES MOTORAS MANIFESTACIONES NO MOTORAS
Bradicinesia Micrografía Anosmia

Temblor en reposo Facies de máscara (hipomimia) Alteraciones sensitivas (como dolor)
Rigidez Disminución del parpadeo Trastornos del ánimo (como depresión)
Inestabilidad postural Babeo Alteraciones del sueño (p. ej., sueño fragmentado, RBD)
Voz apagada (hipofonía) Alteraciones del sistema autónomo
Disfagia Hipotensión ortostática
Bloqueo motor (freezing) Trastornos digestivos Alteraciones de las vías genitourinarias
Caídas Disfunción sexual
Deterioro cognitivo/demencia
RBD, trastorno conductual del sueño REM.
Desde el punto de vista patológico, los datos distintivos de la PD son la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la parte compacta de la
sustancia negra (SNc), dopamina reducida en el estriado e inclusiones proteináceas intraneuronales en cuerpos celulares y axones que se tiñen con la
αsinucleína (conocidas como cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy y, de manera grupal, como patología de Lewy) (fig. 435–1). Mientras el interés de
las investigaciones se ha centrado en el sistema dopaminérgico, la degeneración neuronal con la patología de Lewy también puede afectar las
neuronas colinérgicas del núcleo basal de Meynert (NBM, nucleus basalis of Meynert), neuronas noradrenérgicas del locus cerúleo (LC, locus
coeruleus), neuronas serotoninérgicas en los núcleos dorsal del rafe del tronco encefálico y neuronas del sistema olfatorio, hemisferios cerebrales,
médula espinal y sistema nervioso autónomo periférico. Esta patología “no dopaminérgica” posiblemente sea el punto de partida de las
manifestaciones clínicas no dopaminérgicas incluidas en el cuadro 435–1. Se ha postulado que la patología de Lewy puede comenzar en el sistema
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nervioso autónomo periférico, el sistema olfatorio y el núcleo motor dorsal del nervio vago en la zona inferior del tronco del encéfalo, para
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propagarse de manera predecible y secuencial para afectar la porción superior de dicho tronco (SNc) y los hemisferios cerebrales (estadificación de
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Braak). Por lo tanto, estos estudios sugieren que la degeneración clásica de las neuronas dopaminérgicas SNc y las características motoras cardinales
de la PD se desarrollan en una etapa intermedia de la enfermedad. En realidad, los estudios epidemiológicos sugieren que los síntomas clínicos que
αsinucleína (conocidas como cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy y, de manera grupal, como patología de Lewy) (fig. 435–1). Mientras el interés de
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las investigaciones se ha centrado en el sistema dopaminérgico, la degeneración neuronal con la patología de Lewy también puede afectar las
neuronas colinérgicas del núcleo basal de Meynert (NBM, nucleus basalis of Meynert), neuronas noradrenérgicas del locus cerúleo (LC, locus
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coeruleus), neuronas serotoninérgicas en los núcleos dorsal del rafe del tronco encefálico y neuronas del sistema olfatorio, hemisferios cerebrales,
médula espinal y sistema nervioso autónomo periférico. Esta patología “no dopaminérgica” posiblemente sea el punto de partida de las
manifestaciones clínicas no dopaminérgicas incluidas en el cuadro 435–1. Se ha postulado que la patología de Lewy puede comenzar en el sistema
nervioso autónomo periférico, el sistema olfatorio y el núcleo motor dorsal del nervio vago en la zona inferior del tronco del encéfalo, para
propagarse de manera predecible y secuencial para afectar la porción superior de dicho tronco (SNc) y los hemisferios cerebrales (estadificación de
Braak). Por lo tanto, estos estudios sugieren que la degeneración clásica de las neuronas dopaminérgicas SNc y las características motoras cardinales
de la PD se desarrollan en una etapa intermedia de la enfermedad. En realidad, los estudios epidemiológicos sugieren que los síntomas clínicos que
reflejan el compromiso temprano de las neuronas dopaminérgicas, como estreñimiento, anosmia, trastorno del comportamiento durante el sueño de
movimientos oculares rápidos (REM, rapid eye movement) y denervación cardiaca, pueden preceder varios años e incluso décadas al inicio de las
manifestaciones motoras típicas de la PD. En un principio se consideró que estos son factores de riesgo para desarrollar PD, pero, con base en los
hallazgos patológicos, ahora se considera probable que representen una forma premotora temprana de la enfermedad. En la actualidad se realizan
intensos esfuerzos para definir con exactitud una etapa premotora de la PD con alta sensibilidad y especificidad. Esto será de particular importancia
cuando se disponga de un tratamiento neuroprotector, ya que sería deseable iniciar un tratamiento modificador de la enfermedad en la etapa más
temprana posible.
FIGURA 435–1
Piezas patológicas de un paciente con enfermedad de Parkinson (PD) en comparación con un testigo sano que demuestran (A )
disminución del pigmento SNc en PD (derecha) en comparación con el testigo (izquierda) (B ) Disminución en el número de células SNc en PD (derecha)
en comparación con el testigo (izquierda) y (C ) cuerpos de Lewy (flecha) dentro de las neuronas dopaminérgicas melanizadas en PD. SNc, sustancia
negra pars compacta.
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DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Parkinsonismo es un término genérico que se usa para definir un síndrome manifestado por bradicinesia con rigidez, temblor o ambos. Tiene un
diagnóstico diferencial (cuadro 435–2) que refleja diferencias en la localización dentro de los ganglios basales, la naturaleza de la afección y el
cuadro clínico. Los ganglios basales son un grupo de núcleos subcorticales que incluyen el cuerpo estriado (putamen y núcleo caudado), el núcleo
subtalámico (STN, subthalamic nucleus), globo pálido externo (GPe, globus pallidus pars externa), globo pálido interno (GPi, globus pallidus pars
interna) y la SNc (fig. 435–2). Entre las formas de parkinsonismo, la más común es la enfermedad de Parkinson (en promedio, 75% de los casos). En
otras épocas se hacía el diagnóstico de la enfermedad con la presencia de dos de los tres componentes del síndrome parkinsoniano (temblor, rigidez y
bradicinesia). Sin embargo, en las necropsias se detectó un error de 24% en el diagnóstico cuando solo se utilizaban los criterios mencionados. Más
adelante, los estudios de correlación clínicopatológica señalaron que había mayor posibilidad de que el parkinsonismo (bradicinesia y rigidez) que
incluía temblor de reposo, síntomas asimétricos de deterioro motor y una respuesta buena a la levodopa anticipase un diagnóstico patológico certero.
Con los criterios anteriores revisados (conocidos como los Brain Bank Criteria de Reino Unido), el diagnóstico clínico de PD se confirma en los
procedimientos patológicos en > 90% de los casos. Las imágenes del sistema de la dopamina (ver adelante) aumentan aún más la precisión
diagnóstica. La International Parkinson's Disease and Movement Disorder Society (MDS) sugirió en fecha reciente criterios clínicos revisados para la
PD (conocidos como Criterios Clínicos Diagnósticos de la MDS para la enfermedad de Parkinson), que se cree incrementan la precisión diagnóstica, en
particular en los primeros casos en los que aún no se ha probado la levodopa. Si bien el parkinsonismo motor se ha mantenido como la manifestación
central de la enfermedad, el diagnóstico de PD como el tipo específico del parkinsonismo se basa en tres categorías adicionales de rasgos
diagnósticos: criterios de apoyo (manifestaciones que aumentan la confianza en el diagnóstico de PD), criterios de exclusión absoluta y signos de
alarma (que deben contrarrestarse con criterios de apoyo para permitir el diagnóstico de PD). Con base en estos criterios, se delinearon dos niveles de
certeza: la PD clínica establecida y la PD probable (ver Berg et al. Movement Disorders 30:1591, 2015 en Lecturas adicionales).
CUADRO 435–2
Diagnóstico diferencial del parkinsonismo
Enfermedad de Parkinsonismo Parkinsonismo secundario Trastornos neurodegenerativos que se

Parkinson atípico Inducido farmacológicamente vinculan con el parkinsonismo
De tipo Atrofia Por tumor Enfermedad de Wilson
esporádico de multisistema (MSA) Por infección Enfermedad de Huntington
origen De tipo De tipo vascular Neurodegeneración con acumulación
genético cerebeloso (MSAc) Hidrocefalia normotensiva de hierro en el encéfalo
Demencia con De tipo Traumatismo SCA 3 (ataxia espinocerebelosa)
CAPÍTULO 435: Enfermedad de Parkinson, C. Warren Olanow; Anthony H.V. Schapira
cuerpos de Lewy parkinsoniano Insuficiencia hepática Ataxiatemblorparkinsonismo Page 3 / 27
(MSAp) Toxinas (como monóxido de carbono, manganeso, MPTP, asociado al X frágil
Parálisis cianuro, hexano, metanol, disulfuro de carbono) Enfermedad por priones
central de la enfermedad, el diagnóstico de PD como el tipo específico del parkinsonismo se basa en tres categorías adicionales de rasgos
diagnósticos: criterios de apoyo (manifestaciones que aumentan la confianza en el diagnóstico de PD), criterios de exclusión absoluta y signos de
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alarma (que deben contrarrestarse con criterios de apoyo para permitir el diagnóstico de PD). Con base en estos criterios, se delinearon dos niveles de
certeza: la PD clínica establecida y la PD probable (ver Berg et al. Movement Disorders 30:1591, 2015 en Lecturas adicionales).
CUADRO 435–2
Diagnóstico diferencial del parkinsonismo
Enfermedad de Parkinsonismo Parkinsonismo secundario Trastornos neurodegenerativos que se

Parkinson atípico Inducido farmacológicamente vinculan con el parkinsonismo
De tipo Atrofia Por tumor Enfermedad de Wilson
esporádico de multisistema (MSA) Por infección Enfermedad de Huntington
origen De tipo De tipo vascular Neurodegeneración con acumulación
genético cerebeloso (MSAc) Hidrocefalia normotensiva de hierro en el encéfalo
Demencia con De tipo Traumatismo SCA 3 (ataxia espinocerebelosa)
cuerpos de Lewy parkinsoniano Insuficiencia hepática Ataxiatemblorparkinsonismo
(MSAp) Toxinas (como monóxido de carbono, manganeso, MPTP, asociado al X frágil
Parálisis cianuro, hexano, metanol, disulfuro de carbono) Enfermedad por priones
supranuclear Distoníaparkinsonismo ligado al
progresiva cromosoma X
Parkinsonismo Enfermedad de Alzheimer con
Variante de parkinsonismo
Richardson Distonía con respuesta a dopa
Síndrome
corticobasal
Demencia
frontotemporal
MPTP, 1metil4fenil1,2,5,6tetrahidropiridina.
FIGURA 435–2
Núcleos de los ganglios basales. Corte coronal esquemático (A ) y post mortem (B ) que ilustran los diversos componentes de los ganglios basales.

SNc, parte compacta de la sustancia negra; STN, núcleo subtalámico.
Los estudios de imágenes del sistema dopaminérgico cerebral en pacientes con PD pueden realizarse con el uso de CT por emisión de positrones
(PET, positron emission tomography) o CT por emisión de fotón único (SPECT, singlephoton emission computed tomography). De forma
característica, estos estudios muestran una menor captación de los marcadores dopaminérgicos estriatales de forma asimétrica, particularmente en
la zona posterior del putamen, preservando de forma relativa la captación en el núcleo caudado (fig. 435–3). Estos hallazgos reflejan la degeneración
de las neuronas dopaminérgicas del nigroestriado y la pérdida de terminaciones estriatales. Los estudios de imágenes son útiles en personas en las
que no hay certeza diagnóstica (p. ej., etapa inicial, temblor esencial, temblor distónico, temblor psicógeno) o en investigaciones para garantizar la
precisión, pero rara vez se necesita en la práctica diaria. Esto puede cambiar en el futuro, cuando existan tratamientos modificadores de la
enfermedad y sea esencial realizar el diagnóstico lo antes posible. También hay evidencia de que el diagnóstico de PD, e incluso de la prePD, puede
basarse en la presencia de aumento de hierro en el SNc mediante ecografía transcraneal o protocolos especiales de resonancia magnética.
FIGURA 435–3
CT por emisión de positrones con [11C] dihidrotetrabenazina (marcador de VMAT2) en un testigo sano ( A ) y en una persona con
enfermedad de Parkinson (B). Se observa disminución de la captación del marcador en el cuerpo estriado, la cual es más notable en la zona
de las neuronas dopaminérgicas del nigroestriado y la pérdida de terminaciones estriatales. Los estudios de imágenes son útiles en personas en las
que no hay certeza diagnóstica (p. ej., etapa inicial, temblor esencial, temblor distónico, temblor psicógeno) o en investigaciones para garantizar la
precisión, pero rara vez se necesita en la práctica diaria. Esto puede cambiar en el futuro, cuando existan tratamientos modificadores de la
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enfermedad y sea esencial realizar el diagnóstico lo antes posible. También hay evidencia de que el diagnóstico de PD, e incluso de la prePD, puede
basarse en la presencia de aumento de hierro en el SNc mediante ecografía transcraneal o protocolos especiales de resonancia magnética.
FIGURA 435–3
CT por emisión de positrones con [11C] dihidrotetrabenazina (marcador de VMAT2) en un testigo sano ( A ) y en una persona con
enfermedad de Parkinson (B). Se observa disminución de la captación del marcador en el cuerpo estriado, la cual es más notable en la zona
posterior del putamen y tiende a ser asimétrica. (Cortesía del Dr. Jon Stoessl).
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Las pruebas genéticas pueden ayudar a establecer el diagnóstico, pero no son habituales, ya que las formas monogénicas de PD son raras y es
probable que no expliquen más de 10% de los casos (véase la explicación más adelante). Debe considerarse una forma genética de PD en pacientes
con historia familiar positiva, edad temprana de inicio (< 40 años), un antecedente étnico particular (ver después) y en estudios de investigación. Las
variantes genéticas del gen de la glucocerebrosidasa (GBA) son la relación genética más común con la PD. Están presentes en 5% a 15% de los
pacientes con PD y en 25% de los pacientes askenazíes con PD. Sin embargo, solo alrededor de 30% de las personas con variantes de GBA desarrollan
PD a los 80 años. Las variantes del gen LRRK2 han atraído interés particular, porque causan aproximadamente 1% de los casos esporádicos típicos de
la enfermedad. Las mutaciones en LRRK2 son una causa muy frecuente (casi 25%) de PD en judíos askenazíes y árabes bereberes del norte de África,
pero existe una variabilidad considerable en la penetrancia y muchos portadores nunca desarrollan manifestaciones clínicas de PD. Las pruebas
genéticas son de especial interés para identificar individuos en riesgo en un entorno de investigación y para definir poblaciones enriquecidas para
estudios clínicos de tratamientos dirigidos a una mutación particular.
Formas atípicas, secundarias y otras formas de parkinsonismo
El parkinsonismo atípico abarca un grupo de trastornos neurodegenerativos que casi siempre se relacionan con una patología más diseminada que la
observada en la PD (quizá con degeneración del estriado, globo pálido, cerebelo y tronco del encéfalo, además de la SNc). Estos incluyen la atrofia
multisistema (MSA, multiple system atrophy; cap. 440), parálisis supranuclear progresiva (PSP, progressive supranuclear palsy; cap. 432) y síndrome
corticobasal (CBS, corticobasal syndrome; cap. 432). Como grupo, su manifestación inicial es el parkinsonismo (rigidez y bradicinesia), pero
presentan diferencias clínicas con respecto a la PD, reflejando su afección más extendida. Estas incluyen alteración precoz del habla y la marcha,
ausencia de temblor de reposo, inexistencia de asimetría motora, respuesta deficiente o nula a la levodopa y curso clínico más agresivo. En las etapas
iniciales, algunos casos pueden mostrar un beneficio modesto con la levodopa y pueden ser difíciles de distinguir de la PD, pero el diagnóstico se
aclara con la evolución de la enfermedad. Los datos de neuroimagen del sistema dopaminérgico por lo general no son útiles, porque se observa
depleción dopaminérgica tanto en PD como en el parkinsonismo atípico. En cambio, los estudios de imágenes metabólicas de la red de los ganglios
basales/tálamo (con el empleo de 2Fdesoxiglucosa) pueden ser útiles al mostrar un perfil de menor actividad en GPi con mayor actividad en el
tálamo, situación contraria a la observada en la enfermedad de Parkinson. Page 6 / 27
La atrofia multisistema (MSA, multiplesystem atrophy) se manifiesta como una combinación de características parkinsonianas atípicas ya descritas,
cerebelosas y del sistema autónomo, y se divide en variante predominantemente parkinsoniana (MSAp) o cerebelosa (MSAc). Desde el punto de vista
corticobasal (CBS, corticobasal syndrome; cap. 432). Como grupo, su manifestación inicial es el parkinsonismo (rigidez y bradicinesia), pero
presentan diferencias clínicas con respecto a la PD, reflejando su afección más extendida. Estas incluyen alteración precoz del habla y la marcha,
ausencia de temblor de reposo, inexistencia de asimetría motora, respuesta deficiente o nula a la levodopa y curso clínico más agresivo. En las etapas
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iniciales, algunos casos pueden mostrar un beneficio modesto con la levodopa y pueden ser difíciles de distinguir de la PD, pero el diagnóstico se
aclara con la evolución de la enfermedad. Los datos de neuroimagen del sistema dopaminérgico por lo general no son útiles, porque se observa
depleción dopaminérgica tanto en PD como en el parkinsonismo atípico. En cambio, los estudios de imágenes metabólicas de la red de los ganglios
basales/tálamo (con el empleo de 2Fdesoxiglucosa) pueden ser útiles al mostrar un perfil de menor actividad en GPi con mayor actividad en el
tálamo, situación contraria a la observada en la enfermedad de Parkinson.
La atrofia multisistema (MSA, multiplesystem atrophy) se manifiesta como una combinación de características parkinsonianas atípicas ya descritas,
cerebelosas y del sistema autónomo, y se divide en variante predominantemente parkinsoniana (MSAp) o cerebelosa (MSAc). Desde el punto de vista
clínico, cabe sospechar MSA cuando el cuadro inicial incluye parkinsonismo atípico junto con signos cerebelosos o disfunción notable del sistema
autónomo, por lo común hipotensión ortostática (cap. 440). En la patología, MSA se caracteriza por degeneración de la SNc, el cuerpo estriado, el
cerebelo y los núcleos olivares inferiores, junto con las características inclusiones citoplásmicas gliales (GCI, glial cytoplasmic inclusions), que se tiñen
de forma positiva para αsinucleína (cuerpos de Lewy), en particular en oligodendrocitos en lugar de hacerlo en neuronas SNc, como en la PD. En la
MRI se identifica acumulación patológica de hierro en el núcleo estriado en las resonancias ponderadas en T2, un cambio importante de señal en la
región de la superficie externa del putamen (reborde putaminal) en MSAp o atrofia cerebelosa y del tronco encefálico (el signo protuberancial de “la
cruz” [fig. 440–2]) en MSAc. Por ahora no hay evidencia establecida de alguna mutación génica/factor de riesgo genético para MSA.
La PSP es una forma de parkinsonismo atípico que se caracteriza por movimientos sacádicos lentos, apraxia palpebral y restricción de los
movimientos oculares verticales con especial limitación para la mirada hacia abajo. Las personas suelen presentar hiperextensión del cuello con
alteración temprana de la marcha y caídas. En fases ulteriores se manifiesta dificultad del habla y la deglución, además de deterioro cognitivo. Se han
identificado dos formas clínicas de PSP: una forma tipo “Parkinson” que se parece mucho a la PD en las etapas iniciales, incluyendo una respuesta
positiva a la levodopa, y la forma clásica tipo “Richardson” que se caracteriza por las manifestaciones descritas antes con escasa o con ninguna
respuesta a la levodopa. Por medio de MRI se puede identificar la atrofia característica del mesencéfalo con conservación relativa de la protuberancia
en las imágenes mediosagitales (el llamado “signo del colibrí”). Desde el punto de vista histopatológico, la PSP se caracteriza por degeneración de la
SNc, los núcleos estriado, subtalámico, talámicos de la línea media y pálido, junto con ovillos neurofibrilares e inclusiones que se tiñen para la
proteína tau. En algunos casos familiares se han detectado mutaciones en el gen MAPT, que codifica la proteína tau.
El CBS es una afección relativamente rara que por lo general se presenta con contracciones distónicas asimétricas y torpeza de una mano, junto con
trastornos sensitivos corticales que se manifiestan con apraxia, agnosia, mioclono focal en una extremidad o fenómeno de extremidad ajena (en el
que la extremidad asume una posición en el espacio sin que el sujeto esté consciente de la postura ni reconozca que la extremidad le pertenece). La
demencia puede desarrollarse en cualquier fase de la enfermedad. Para hacer el diagnóstico se deben presentar síntomas atribuibles tanto a la
corteza como a los ganglios basales. A menudo la MRI muestra atrofia cortical asimétrica, pero debe buscarse con cuidado y puede que no sea obvia a
una inspección causal. Los signos patológicos incluyen degeneración neuronal acromática con depósitos de la proteína tau. Puede haber una
superposición considerable, tanto clínica como patológica, entre CBS y PSP, y pueden ser difíciles de distinguir sin una confirmación patológica.
Los parkinsonismos secundarios son resultado de diversos factores primarios, como fármacos, accidente vascular cerebral, tumores, infecciones o
exposición a toxinas como el monóxido de carbono o el manganeso, que pueden dañar regiones específicas de los ganglios basales. Las
manifestaciones clínicas reflejan la región de los ganglios basales dañada. Por ejemplo, los accidentes vasculares cerebrales o tumores que afectan la
SNc pueden generar un cuadro clínico idéntico al de las características motoras de la PD, mientras las toxinas como el monóxido de carbono o
manganeso que dañan el globo pálido simulan más el parkinsonismo atípico. La causa más común de parkinsonismo secundario son los antagonistas
dopaminérgicos, como los neurolépticos; estos se utilizan mucho en psiquiatría, pero los médicos deben considerar que los fármacos como la
metoclopramida, que se usan más bien para combatir problemas del tubo digestivo, también son neurolépticos y causas frecuentes de parkinsonismo
secundario, así como de discinesia aguda y tardía (cap. 436). Otros fármacos que originan parkinsonismo secundario son la tetrabenazina,
antagonistas de los canales del calcio (flunarizina, cinarizina) amiodarona y litio.
El parkinsonismo también puede observarse en la distonía con respuesta a dopa (DRD), trastorno causado por una mutación en el gen GTP
ciclohidrolasa 1 que genera un defecto en un cofactor para la tirosina hidroxilasa y altera la síntesis de dopa y dopamina. Aunque casi siempre se
manifiesta como distonía (cap. 436), puede presentarse como una forma bioquímica de parkinsonismo (debido a la síntesis reducida de dopamina)
que se parece mucho a la PD y responde a la levodopa, pero no se acompaña de anormalidades en la tomografía por emisión de positrones con
fluorodopa (FDPET, fluorodopa positron emission tomography) ni se acompaña de neurodegeneración. Este diagnóstico debe considerarse en
personas menores de 20 años que presentan parkinsonismo, en particular si hay características distónicas.
Por último, cabe considerar el parkinsonismo una manifestación de otros trastornos neurodegenerativos como las enfermedades de Wilson y
Huntington (en particular la forma juvenil conocida como variante de Westphal), ciertos tipos de ataxia espinocerebelosa y trastornos
neurodegenerativos con acumulación de hierro en el encéfalo, como la neurodegeneración causada por la pantotenatocinasa (PANK, pantothenate
kinase), antes conocida como enfermedad de HallervordenSpatz. Es de singular importancia descartar la enfermedad de Wilson, ya que la progresión
se puede prevenir con el uso de quelantes de cobre.
Algunas características que sugieren que el parkinsonismo pudiera deberse a padecimientos diferentes a la enfermedad de Parkinson se incluyen en
fluorodopa (FDPET, fluorodopa positron emission tomography) ni se acompaña de neurodegeneración. Este diagnóstico debe considerarse en
personas menores de 20 años que presentan parkinsonismo, en particular si hay características distónicas.
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Por último, cabe considerar el parkinsonismo una manifestación de otros trastornos neurodegenerativos como las enfermedades de Wilson y
Huntington (en particular la forma juvenil conocida como variante de Westphal), ciertos tipos de ataxia espinocerebelosa y trastornos
neurodegenerativos con acumulación de hierro en el encéfalo, como la neurodegeneración causada por la pantotenatocinasa (PANK, pantothenate
kinase), antes conocida como enfermedad de HallervordenSpatz. Es de singular importancia descartar la enfermedad de Wilson, ya que la progresión
se puede prevenir con el uso de quelantes de cobre.
Algunas características que sugieren que el parkinsonismo pudiera deberse a padecimientos diferentes a la enfermedad de Parkinson se incluyen en
el cuadro 435–3.
CUADRO 435–3
Manifestaciones que sugieren una causa atípica o secundaria de parkinsonismo
SÍNTOMAS/SIGNOS OTRO DIAGNÓSTICO A CONSIDERAR
Anamnesis
Deterioro precoz del habla y la marcha (no hay temblor ni asimetría motora, caídas Parkinsonismo atípico
tempranas)
Exposición a neurolépticos Parkinsonismo inducido farmacológicamente
Comienzo antes de los 40 años Forma genética de PD, enfermedad de Wilson, DRD
Hepatopatía Enfermedad de Wilson, degeneración hepatolenticular no
wilsoniana
Alucinaciones precoces y demencia con desarrollo posterior de signos de PD Demencia con cuerpos de Lewy
Diplopía, dificultad de la mirada hacia abajo PSP
Respuesta deficiente o nula a una prueba adecuada con levodopa Parkinsonismo atípico o secundario
Exploración física
Demencia como primer signo o manifestación precoz Demencia con cuerpos de Lewy
Hipotensión ortostática sobresaliente MSAp
Signos cerebelosos notables MSAc
Movimientos sacádicos lentos, con limitación de la mirada hacia abajo PSP
Temblor postural simétrico de alta frecuencia (6–10 Hz) con un notable componente Temblor esencial
cinético
DRD, distonía que responde a la dopa; MSAc, atrofia de tipo cerebelar de múltiples sistemas; MSAp, atrofia de tipo parkinsoniano de múltiples sistemas; PD,
enfermedad de Parkinson; PSP, parálisis supranuclear progresiva.
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
Casi todos los casos de PD son de tipo esporádico (alrededor de 85% a 90%) y se desconoce su causa. Las mutaciones génicas (véase más adelante)
son las únicas causas conocidas de la PD. Los estudios en gemelos realizados hace varias décadas sugieren que es posible que los factores
ambientales intervengan en un grado más importante en personas con una edad de inicio ≥ 50 años, en tanto que los factores genéticos son más
trascendentales en personas de menor edad. Sin embargo, la demostración de variantes genéticas de inicio más tardío (p. ej.,
CAPÍTULO 435: Enfermedad de Parkinson, C. Warren Olanow; Anthony H.V. Schapira LRRK2 y GBAPage
) contradice
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el énfasis en los factores ambientales, incluso en personas > 50 años. La hipótesis del factor ambiental recibió apoyo en la década de 1980 con la
demostración de que la MPTP (1metil4fenil1,2,5,6tetrahidropiridina), excipiente en la elaboración ilícita de una droga similar a heroína,
ocasionaba un síndrome similar a PD en drogadictos del norte de California. La MPTP es transportada al sistema nervioso central, donde se oxida
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
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Casi todos los casos de PD son de tipo esporádico (alrededor de 85% a 90%) y se desconoce su causa. Las mutaciones génicas (véase más adelante)
son las únicas causas conocidas de la PD. Los estudios en gemelos realizados hace varias décadas sugieren que es posible que los factores
ambientales intervengan en un grado más importante en personas con una edad de inicio ≥ 50 años, en tanto que los factores genéticos son más
trascendentales en personas de menor edad. Sin embargo, la demostración de variantes genéticas de inicio más tardío (p. ej., LRRK2 y GBA) contradice
el énfasis en los factores ambientales, incluso en personas > 50 años. La hipótesis del factor ambiental recibió apoyo en la década de 1980 con la
demostración de que la MPTP (1metil4fenil1,2,5,6tetrahidropiridina), excipiente en la elaboración ilícita de una droga similar a heroína,
ocasionaba un síndrome similar a PD en drogadictos del norte de California. La MPTP es transportada al sistema nervioso central, donde se oxida
hasta formar MPP+, una toxina mitocondrial captada selectivamente por las neuronas dopaminérgicas, a las cuales daña, pero típicamente sin la
formación de cuerpos de Lewy. Sin embargo, no ha sido posible atribuir a MPTP o a compuestos similares casos esporádicos de enfermedad de
Parkinson. La información epidemiológica sugiere que hay un mayor riesgo de desarrollar PD después de exposición a pesticidas, vivir en zonas
rurales, ser agricultor y beber agua de pozos. Docenas de asociaciones más se han descrito en estudios individuales, pero los resultados han sido
inconsistentes y hasta ahora no se ha confirmado que un factor ambiental sea la causa o que contribuya a causar la PD. En estudios epidemiológicos
también se han identificado algunos posibles factores protectores, como la cafeína, tabaquismo, uso de antiinflamatorios no esteroideos y
antagonistas de los canales del calcio. Sin embargo, no se ha confirmado la validez de estos hallazgos ni del mecanismo que los explica.
Se sabe que casi 10% de los casos tienen origen familiar y se han identificado múltiples mutaciones en genes de PD (cuadro 435–4). Aunque está
demostrado que las mutaciones monogénicas son causantes de PD, también se identificaron factores genéticos que elevan el riesgo de desarrollar PD.
Grandes estudios de asociación de genoma completo (GWAS, genomewide association studies) identificaron más de 25 variantes génicas
independientes (polimorfismos de nucleótido único) como factores de riesgo de PD, incluidas variantes en los genes SNCA, LRRK2, MAPT y GBA, así
como en la región HLA del cromosoma 6. Se ha propuesto que muchos casos de PD podrían deberse a un “doble golpe” que involucra la interacción
entre (a) uno o más factores de riesgo genéticos que causan susceptibilidad, junto con (b) exposición a un factor ambiental tóxico que puede inducir
alteraciones epigenéticas o en el DNA somático, o que tiene capacidad para dañar en forma directa el sistema dopaminérgico. En tal situación, se
necesita que participen los dos factores para que surja PD, pues la presencia de uno u otro solo no basta para que se produzca la enfermedad. No
obstante, resulta notable que incluso si un factor de riesgo genético o ambiental duplica la posibilidad de desarrollar PD, solo supone un riesgo de 4%
o menos a lo largo de la vida, por lo que no puede usarse para asesoría individual del paciente.
CUADRO 435–4
Causas genéticas confirmadas de la enfermedad de Parkinson*
SÍMBOLO
DESIGNACIÓN* PREVIO
REFERENCIA DE GENEREVIEWS Y OMIM INDICIOS CLÍNICOS HERENCIA
Y REFERENCIA DEL
LOCUS
1. PD típica
PARKSNCA GeneReviews Mutaciones de un aminoácido que causan AD PARK1

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1223/ parkinsonismo típico. Las mutaciones por duplicación o
OMIM 168601 triplicación en este gen causan parkinsonismo de inicio
temprano con demencia prominente
PARKLRRK2 GeneReviews PD con cuadro clínico típico AD PARK8

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1208/
OMIM 607060
PARKVPS35 GeneReviews PD con cuadro clínico típico AD PARK17

OMIM 614203
PARKGBA GeneReviews PD con manifestaciones clínicas típicas: tal vez una AD

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1223/ progresión más rápida y un mayor riesgo de deterioro
OMIM 168600/606463 cognitivo
2. PD de inicio temprano
PARKParkin GeneReviews A menudo se presenta con distonía, casi siempre en AR PARK2
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1155/ una pierna
OMIM 614203
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PARKGBA GeneReviews PD con manifestaciones clínicas típicas: tal vez una AD
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1223/ progresión más rápida y un mayor riesgo de deterioro
OMIM 168600/606463 cognitivo
2. PD de inicio temprano
PARKParkin GeneReviews A menudo se presenta con distonía, casi siempre en AR PARK2

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1155/ una pierna
OMIM 600116
PARKPINK1 GeneReviews A menudo se presenta con manifestaciones AR PARK6

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1223/ psiquiátricas
OMIM 605909
PARKDJ1 GeneReviews AR PARK7

OMIM 606324
3. Parkinsonismo
PARKATP13A2 GeneReviews Síndrome de KuforRakeb con parkinsonismo y AR PARK9

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1223/ distonía; manifestaciones adicionales: parálisis
OMIM 606693 supranuclear de la mirada, espasticidad/signos
piramidales, demencia, minimioclono facialde fauces
digital, disfagia, disartria, disfunción olfatoria
PARKFBXO7 GeneReviews Parkinsonismo de inicio temprano con signos AR PARK15

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1223/ piramidales
OMIM: 260300
PARKDNAJC6 GeneReviews: n/a Puede presentarse con retraso mental y convulsiones AR PARK19

OMIM 615528
PARKSYNJ1 GeneReviews: n/a Puede haber convulsiones, deterioro cognitivo, AR PARK20

OMIM 615530 movimientos oculares anormales y distonía
* Acorde con las recomendaciones de la International Parkinson’s and Movement Disorder Society (C Marras: Mov Disord 31:436, 2016).
Existen varios factores implicados en la patogenia de la muerte celular en la PD, incluidos tensión oxidativa, inflamación, excitotoxicidad, disfunción
mitocondrial, disfunción lisosómica/proteasómica y acumulación de proteínas mal plegadas, con el estrés proteolítico consiguiente. Estudios
recientes han demostrado que con el envejecimiento las neuronas dopaminérgicas cambian de la estimulación con sodio a la estimulación con calcio
a través de los conductos del calcio; esto puede hacer que dichas neuronas de alta energía sean vulnerables a la neurotoxicidad mediada por calcio.
Sea cual sea el mecanismo patógeno, al parecer surge la muerte celular, cuando menos en parte, por medio de un proceso apoptótico o “suicida”
mediado por señales. Cada uno de los mecanismos mencionados permite identificar una posible diana para que actúen fármacos neuroprotectores.
Además, la conjunción genética de la enfermedad de Parkinson con el gen DRB1 del HLA clase II (variantes del cual se relacionan con la protección o el
riesgo de enfermedad de Parkinson) implica una participación en la inflamación y que los linfocitos T autorreactivos que reconocen péptidos
derivados de la αsinucleína están presentes en los pacientes con PD. Sin embargo, no está claro cuál de estos factores es primario, si son los mismos
en todos los casos o específicos de un subgrupo de pacientes (genético), si actúan a través de una red de tal forma que se requieran múltiples
alteraciones para producir neurodegeneración o si los hallazgos conocidos hasta ahora solo representan un epifenómeno no relacionado con la
causa real de la muerte celular que aún no se conoce (fig. 435–4).
FIGURA 435–4
Representación esquemática de cómo interactúan los factores patogénicos implicados en la enfermedad de Parkinson a manera de
red, lo que al final conduce a la muerte celular. La figura ilustra cómo la interferencia con cualquiera de estos factores no necesariamente
interrumpe la cascada de la muerte celular. (Reproducida con autorización de CW Olanow: The pathogenesis of cell death in Parkinson’s disease–
2007. Movement Disorders, 22: S335,2007.)
alteraciones para producir neurodegeneración o si los hallazgos conocidos hasta ahora solo representan un epifenómeno no relacionado con la
causa real de la muerte celular que aún no se conoce (fig. 435–4).
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FIGURA 435–4
Representación esquemática de cómo interactúan los factores patogénicos implicados en la enfermedad de Parkinson a manera de
red, lo que al final conduce a la muerte celular. La figura ilustra cómo la interferencia con cualquiera de estos factores no necesariamente
interrumpe la cascada de la muerte celular. (Reproducida con autorización de CW Olanow: The pathogenesis of cell death in Parkinson’s disease–
2007. Movement Disorders, 22: S335,2007.)
Aunque las mutaciones génicas solo causan una parte reducida de todos los casos de PD, pueden ser útiles para señalar las vías patógenas y
mecanismos moleculares específicos que son fundamentales en el proceso de neurodegeneración en la forma esporádica de la enfermedad. Hoy día,
el interés se ha orientado en gran medida a vías implicadas por las mutaciones en αsinucleína (SNCA), GBA, LRRK2 y PINK1/Parkin.
SNCA fue el primer gen vinculado con PD y el más investigado con respecto a mutaciones causales, variantes de riesgo, así como la función del gen y de
la proteína que codifica. Las manifestaciones clínicas compartidas de los pacientes con mutaciones en SNCA incluyen edad más temprana de inicio de
la enfermedad que en la PD no genética, progresión más rápida de los síntomas motores (la mayoría de los cuales responden a levodopa), presencia
temprana de fluctuaciones motoras y presencia prominente de manifestaciones no motoras, en particular deterioro cognitivo. Un hecho intrigante es
que SNCA es un componente sustancial de los cuerpos de Lewy que también implica a la proteína en las formas esporádicas de PD (fig. 435–1). La
duplicación o triplicación del gen SNCA nativo también causa PD; los portadores de la triplicación tienen un compromiso más grave que los portadores
de duplicaciones. Estos hallazgos indican que el aumento exclusivo de la producción de la proteína normal puede causar PD. En fecha reciente se
identificó que la patología tipo Lewy había surgido en neuronas dopaminérgicas de embriones sanos que habían sido implantadas en el cuerpo
estriado de pacientes con PD, lo cual sugirió que la proteína anómala se había transferido de las células afectadas a las neuronas dopaminérgicas
sanas. Basándose en los datos mencionados, se ha planteado que la proteína SNCA es un prion, y PD un prion o un trastorno basado en priones
(caps. 424 y 438). A semejanza de PrPC, proteína de priones, la SNCA se puede plegar de forma errónea para formar hojas ricas en β, unirse para
generar oligómeros tóxicos y agregados, polimerizarse hasta formar placas amiloideas (es decir, cuerpos de Lewy), ocasionar neurodegeneración y
extenderse hasta abarcar neuronas sanas. En realidad, la inyección de fibrillas de SNCA en el estriado de roedores tanto transgénicos como salvajes
induce el desarrollo de patología de Lewy en las neuronas hospedadoras, neurodegeneración, alteraciones conductuales con diseminación de la
patología de SNCA a sitios con conexión anatómica. Otro dato a favor de esta hipótesis es la demostración de que la inoculación en el cuerpo estriado
de los homogeneizados derivada de cuerpos de Lewy humanos induce la degeneración de las células dopaminérgicas y patología tipo Lewy extensa en
ratones y primates. Evidencia nueva y emocionante también sugiere que la alteración de la SNCA podría comenzar en la periferia del sistema nervioso
entérico, dentro del tubo digestivo, y propagarse a través del nervio vago hasta la parte inferior del tallo del encéfalo (núcleo motor dorsal del nervio
vago) y, en última instancia, hasta el SNc para originar las características motoras de la PD. Existe un interés creciente en la posibilidad de que, en
pacientes con PD, el microbioma intestinal provoque cambios inflamatorios que promuevan el mal plegamiento y la propagación de la αsinucleína.
Por lo tanto, el eje intestinocerebro podría ofrecer un mecanismo por el cual la alteración patológica de la αsinucleína podría extenderse al cerebro y
causar la PD y, por consiguiente, ofrecer un nuevo objetivo para la intervención terapéutica.
En conjunto, estas evidencias respaldan la posibilidad del desarrollo de tratamientos neuroprotectores para PD con base en la inhibición de la
acumulación o en la aceleración de la eliminación de los agregados de SNCA, con reducción de niveles de SNCA en el hospedador, lo que evitaría la
diseminación de la SNCA mal plegada o con bloqueo del fenómeno de “plantilla” en el cual la SNCA mal plegada favorece el plegamiento anómalo de la
proteína nativa en una reacción en cadena semejante a un prion. Muchos de estas propuestas están en periodo de prueba en laboratorio y ya se
iniciaron estudios clínicos preliminares.
vago) y, en última instancia, hasta el SNc para originar las características motoras de la PD. Existe un interés creciente en la posibilidad de que, en
pacientes con PD, el microbioma intestinal provoque cambios inflamatorios que promuevan el mal plegamiento y la propagación de la αsinucleína.
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Por lo tanto, el eje intestinocerebro podría ofrecer un mecanismo por el cual la alteración patológica de la αsinucleína podría extenderse al cerebro y
causar la PD y, por consiguiente, ofrecer un nuevo objetivo para la intervención terapéutica.
En conjunto, estas evidencias respaldan la posibilidad del desarrollo de tratamientos neuroprotectores para PD con base en la inhibición de la
acumulación o en la aceleración de la eliminación de los agregados de SNCA, con reducción de niveles de SNCA en el hospedador, lo que evitaría la
diseminación de la SNCA mal plegada o con bloqueo del fenómeno de “plantilla” en el cual la SNCA mal plegada favorece el plegamiento anómalo de la
proteína nativa en una reacción en cadena semejante a un prion. Muchos de estas propuestas están en periodo de prueba en laboratorio y ya se
iniciaron estudios clínicos preliminares.
Las mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa (GBA) son el factor de riesgo más importante en términos del tamaño del efecto para el desarrollo
de PD. GBA codifica la enzima glucocerebrosidasa (GCasa), que favorece la función lisosómica e intensifica la eliminación de las proteínas mal
plegadas como la SNCA. Existe un vínculo fisiopatológico experimental directo entre las concentraciones elevadas de SNCA y las disminuidas de GBA.
La identificación de GBA como gen de riesgo para PD surgió de la observación clínica de que los pacientes con enfermedad de Gaucher (GD, Gaucher’s
disease) y sus familiares a menudo tienen signos de parkinsonismo. Esta observación clínica llevó al descubrimiento de que existen cientos de
mutaciones en GBA que confieren riesgo de desarrollar PD. Además, la actividad baja de GCasa debida a las mutaciones en GBA afecta la función
lisosómica, lo que permite la acumulación de SNCA. Esta acumulación también inhibe la función lisosómica y propicia una mayor reducción de los
niveles de GBA/GCasa, ya que interfiere con el tránsito entre el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi. Por lo tanto, en el terreno experimental
existe un círculo vicioso en el que la disminución de la actividad del GBA conduce a la acumulación de SNCA y el aumento de las concentraciones de
esta conduce a un mayor deterioro de la función lisosómica. Al respecto, hay que señalar que la función lisosómica está alterada y la cantidad de GC
asa está disminuida en pacientes con PD esporádica, y no solo en aquellos con variantes del GBA. Estos efectos bidireccionales de SNCA y GBA forman
un ciclo de retroalimentación positiva que, después de rebasar un umbral teórico, podría conducir a la enfermedad autopropagada. Tales hallazgos
sugieren que esta vía molecular podría aplicarse no solo a personas con mutación en GBA, sino también a pacientes con PD esporádica u otras
sinucleinopatías que tienen dos alelos del GBA normales de tipo silvestre. Algunos estudios sugieren que los pacientes con variantes del GBA tienen
una tasa de progresión más rápida y una mayor frecuencia de deterioro cognitivo. En la actualidad están en periodo de prueba clínica estudios de
fármacos que intensifican la actividad de la GCasa y promueven la función lisosómica.
Múltiples mutaciones del LRRK2 también se han relacionado claramente con la PD; p.G2019S es la más frecuente debido a un efecto fundador en las
poblaciones judía askenazí y árabe del norte de África. Las mutaciones en LRRK2 representan de 3 a 41% de los casos de PD familiar (según la
población específica) y también se encuentran en casos que parecen esporádicos, aunque con una menor tasa. El fenotipo de la mutación LRRK2
p.G2019S es indistinguible del de la PD esporádica, aunque el temblor parece más frecuente y el temblor de la pierna puede ser un indicio diagnóstico
útil. La penetrancia de las mutaciones del LRRK2 es incompleta (30% a 74%, según el grupo étnico) y los pacientes tienden a mostrar una evolución
más benigna. Se desconoce el mecanismo que ocasionaría la muerte celular con tal mutación, pero se piensa que participan cambios en la actividad
de la cinasa, con alteración de la fosforilación de proteínas objetivo (autofosforilación) y posiblemente disfunción lisosómica. Los inhibidores de
cinasa pueden bloquear la toxicidad asociada con mutaciones de LRRK2 en modelos de laboratorio, y ha surgido enorme interés en la síntesis de
fármacos dirigidos a este fin. Sin embargo, es posible que los inhibidores no selectivos de las cinasas sean tóxicos para los pulmones y los riñones. Por
fortuna, se han desarrollado inhibidores del LRRK2 que ofrecen buena seguridad preclínica y en la actualidad están en periodo de prueba en
poblaciones de PD.
Las mutaciones de los genes Parkin y PINK1 también se han identificado como causa de la PD. Las mutaciones en Parkin son las más frecuentes y la
principal causa de PD autosómica recesiva y de inicio temprano; causan hasta 77% de los casos de PD juvenil, con edad de inicio menor a los 20 años, y
de 10% a 20% de la PD de inicio temprano en general. La enfermedad es de progresión lenta, responde bien al tratamiento antiparkinsoniano y a
menudo se complica por distonía, aunque rara vez por demencia. En el examen patológico, la neurodegeneración tiende a limitarse a la SNc y el LC en
pacientes con mutaciones en Parkin; casi nunca hay cuerpos de Lewy. Se desconoce la razón de estas diferencias con la PD típica, pero es posible que
se relacione con la alteración de la ubiquitinización de las proteínas dañadas (la parkina es una ligasa de la ubiquitina que se requiere para la
formación de los cuerpos de Lewy, pero puede afectarse en la forma mutante). Los fenotipos clínicos de la PD relacionada con Parkin y con PINK1 son
similares. Las proteínas Parkin y PINK1 participan en los mecanismos de protección celular y en el recambio y depuración de las mitocondrias dañadas
(mitofagia), y las mutaciones en Parkin y PINK1 causan disfunción mitocondrial en animales transgénicos que puede corregirse con la sobreexpresión
de Parkin. La mejoría en la función de las mitocondrias es un blanco terapéutico potencial especialmente atractivo porque los estudios post mortem
en pacientes con PD muestran un defecto en el complejo I de la cadena respiratoria en las neuronas de la SNc.
Por tanto, se han acumulado pruebas de que la genética interviene de manera importante en las formas familiar y “esporádica” de PD. Cabe prever
que los mejores conocimientos de las vías que participan en la muerte celular causada por dichas mutaciones permitirán la creación de modelos
animales más relevantes de PD y blancos mejor definidos para el desarrollo de fármacos neuroprotectores genespecíficos. Un enfoque de medicina
de precisión en el cual los tratamientos se dirijan de forma específica a pacientes que portan una mutación es de gran interés, pero también se debe
tener en cuenta que estos mismos objetivos pueden resultar importantes para los tratamientos dirigidos a pacientes con PD esporádica.
FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
En la figura 435–5 se presenta el modelo clásico de la organización funcional de los ganglios basales en situación normal y en la PD. Una serie de
en pacientes con PD muestran un defecto en el complejo I de la cadena respiratoria en las neuronas de la SNc.
Por tanto, se han acumulado pruebas de que la genética interviene de manera importante en las formas familiar y “esporádica” de PD. Cabe prever
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que los mejores conocimientos de las vías que participan en la muerte celular causada por dichas mutaciones permitirán la creación de modelos
animales más relevantes de PD y blancos mejor definidos para el desarrollo de fármacos neuroprotectores genespecíficos. Un enfoque de medicina
de precisión en el cual los tratamientos se dirijan de forma específica a pacientes que portan una mutación es de gran interés, pero también se debe
tener en cuenta que estos mismos objetivos pueden resultar importantes para los tratamientos dirigidos a pacientes con PD esporádica.
FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
En la figura 435–5 se presenta el modelo clásico de la organización funcional de los ganglios basales en situación normal y en la PD. Una serie de
circuitos neuronales con múltiples asas de retroalimentación y antealimentación vincula los núcleos de los ganglios basales con las regiones corticales
correspondientes y las regiones motoras del tronco encefálico, en una forma somatotópica, con respecto a la función motora. El núcleo estriado
constituye la principal región de entrada de los ganglios basales, en tanto que las principales regiones de salida son el GPi y la SNr. Las regiones de
entrada y de salida están unidas por vías directas e indirectas, que ejercen efectos recíprocos en la vía de salida de la actividad de los ganglios basales.
La salida de los ganglios basales transmite tono inhibidor a las neuronas talámicas (GABAérgica) y del troncoencéfalo, que a su vez conectan con los
sistemas motores de la corteza cerebral y la médula espinal para regular la función motora. Un aumento de la actividad neuronal en las regiones de
salida de los ganglios basales (GPi/SNr) se relaciona con pobreza de movimiento o parkinsonismo, mientras la disminución de la salida facilita el
movimiento y los movimientos involuntarios como en la discinesia. Las proyecciones dopaminérgicas de neuronas de la SNc modulan la activación
neuronal y estabilizan la red de ganglios basales. Por tanto, la inervación dopaminérgica normal facilita la selección del movimiento deseado y
suprime o rechaza los movimientos indeseables. Los circuitos corticales, que integran la corteza y los ganglios basales según planteamientos actuales,
también intervienen de manera importante para regular otros sistemas, como las funciones conductuales, emocionales y cognitivas.
FIGURA 435–5
Organización de los ganglios basales. Modelo clásico de organización de los ganglios basales en condiciones normales (A), enfermedad de
Parkinson (PD) (B), y en la discinesia inducida por levodopa (C ). Las conexiones inhibidoras están marcadas con flechas azules; las excitadoras, con
flechas rojas. El núcleo estriado es la principal estructura de entrada de los impulsos y recibe su principal estímulo de la corteza. GPi y SNr son las
principales regiones de envío de impulsos y establecen proyecciones con las regiones corticotalámica y motora del tronco encefálico. El cuerpo
estriado y Gpi/SNr están conectados por vías directas e indirectas. Este modelo predice que el parkinsonismo es consecuencia de la intensificación de
las descargas neuronales en STN y Gpi y que, por tanto, pudiera ser beneficiosa la lesión o DBS en estas regiones anatómicas. El concepto anterior
sentó las bases para el planteamiento teórico de los tratamientos quirúrgicos en PD. El modelo también predice que la discinesia es consecuencia de
la disminución de impulsos desde las regiones de salida, lo que resulta en una activación cortical excesiva por parte del tálamo. El componente
anterior del modelo no es totalmente cierto, porque las lesiones de Gpi mejoran la discinesia en PD y no la intensifican y ello sugiere que la frecuencia
de emisión de impulsos es simplemente uno de los componentes que culmina en la presencia de discinesia. DBS, estimulación cerebral profunda;
GPe, globo pálido externo; GPi, globo pálido interno; PPN, núcleo pedunculopontino, SNc, parte compacta de la sustancia negra; SNr, sustancia negra
pars reticulata; STN, núcleo subtalámico; VL, tálamo ventrolateral. (Reproducida con autorización de JA Obeso et al.: Pathophysiology of the basal
ganglia in Parkinson’s disease. Trends Neurosci 23:S8, 2000.)
En la PD, la denervación dopaminérgica con la disminución del tono dopaminérgico intensifica la descarga de impulsos de las neuronas en el STN y el
GPi, con lo cual se produce la inhibición excesiva del tálamo, disminuye la activación de los sistemas motores corticales y surgen las manifestaciones
parkinsonianas (fig. 435–5). La importancia actual de la cirugía en el tratamiento de PD se basa en el modelo comentado, el cual anticipó que las
lesiones o la estimulación de alta frecuencia del STN y el GPi podrían disminuir dicha hiperactividad neuronal y mejorar las características de la
enfermedad de Parkinson. El modelo ha demostrado ser menos útil para comprender los orígenes de la discinesia (fig. 435–5).
TRATAMIENTO
Enfermedad de Parkinson
LEVODOPA
En la PD, la denervación dopaminérgica con la disminución del tono dopaminérgico intensifica la descarga de impulsos de las neuronas en el STN y el
GPi, con lo cual se produce la inhibición excesiva del tálamo, disminuye la activación de los sistemas motores corticales y surgen las manifestaciones
parkinsonianas (fig. 435–5). La importancia actual de la cirugía en el tratamiento de PD se basa en el modelo comentado, el cual anticipó que las
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lesiones o la estimulación de alta frecuencia del STN y el GPi podrían disminuir dicha hiperactividad neuronal y mejorar las características de la
enfermedad de Parkinson. El modelo ha demostrado ser menos útil para comprender los orígenes de la discinesia (fig. 435–5).
TRATAMIENTO
Enfermedad de Parkinson
LEVODOPA
Desde que se introdujo, a finales de la década de 1960, la levodopa ha sido la base del tratamiento de PD. Los experimentos que Carlsson y colegas
hicieron a finales de la década de 1950 demostraron que el bloqueo de la recaptación de la dopamina, con el uso de reserpina, inducía un cuadro
parkinsoniano en los conejos, situación que podía ser revertida con la levodopa, precursora de la dopamina. Más adelante, Hornykiewicz demostró
una deficiencia de dopamina en el núcleo estriado de sujetos con PD y sugirió el posible beneficio del tratamiento de sustitución de la dopamina. La
dopamina no cruza la barrera hematoencefálica (BBB, bloodbrain barrier), y por ello las investigaciones en humanos comenzaron con el uso de
levodopa, un precursor de la dopamina. Las investigaciones en la década siguiente confirmaron la utilidad de la levodopa y revolucionaron el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
La levodopa se administra sistemáticamente en combinación con un inhibidor de la descarboxilasa periférica para evitar su metabolización
periférica a dopamina, lo cual evita el desarrollo de náusea, vómito e hipotensión ortostática por la activación de receptores dopaminérgicos en el
área postrema (el centro de la náusea y el vómito), que no están protegidos por la BBB. En Estados Unidos, la levodopa se combina con el inhibidor
de la descarboxilasa de carbidopa (Sinemet®), mientras en otros países se combina con benserazida (Madopar®). La levodopa más un inhibidor de la
descarboxilasa también está disponible en una formulación metilada, una formulación de liberación controlada y en combinación con un inhibidor
de la catecolOmetiltransferasa (COMT). Ahora también están disponibles una formulación de levodopa de acción prolongada y un gel intestinal de
levodopa carbidopa que se administra por infusión intraintestinal continua a través de un tubo yeyunal implantado. Una forma inhalada de
levodopa que se absorbe de manera rápida y fiable a través de los alveolos pulmonares acaba de ser aprobada como tratamiento a demanda para
los episodios “off” individuales (véase más adelante).
La levodopa sigue siendo el tratamiento sintomático más eficaz en PD y el fármaco de referencia con el cual se comparan los nuevos tratamientos.
Ningún tratamiento médico o quirúrgico actual provoca un beneficio antiparkinsoniano mayor que los que obtiene la levodopa. La levodopa
mejora las manifestaciones motoras clásicas de la enfermedad; prolonga la independencia y la capacidad de trabajo remunerado, incrementa la
calidad de vida y también prolonga la esperanza de vida. De hecho, la levodopa también beneficia a pacientes con algunas características “no
dopaminérgicas”, como ansiedad, depresión y sudoración. Prácticamente todos los enfermos de PD experimentan mejoría y el hecho de no lograrla
después de un lapso de prueba adecuado debe hacer que se cuestione el diagnóstico.
A pesar de lo comentado, la acción de la levodopa tiene importantes limitaciones. Los efectos secundarios agudos de tipo dopaminérgico incluyen
náusea, vómito e hipotensión ortostática. Por lo general son transitorios y pueden evitarse si se inicia con dosis bajas y un ajuste gradual. Si
persisten, pueden tratarse con dosis adicionales de un inhibidor de la descarboxilasa periférico (p. ej., carbidopa), administradas junto con
alimentos o con la adición de un bloqueante periférico de la dopamina, como domperidona (no disponible en Estados Unidos). A medida que la
enfermedad mantiene su progreso, pueden surgir manifestaciones como caídas, freezing, disfunción autonómica, trastornos del sueño y
demencia, que no se controlan bien con la levodopa. Por tal razón, las manifestaciones no dopaminérgicas mencionadas (en especial las caídas y la
demencia) constituyen el origen más común de discapacidad y las principales causas de hospitalización e ingreso a hogares de ancianos de sujetos
con PD avanzada en la era de la levodopa.
La principal preocupación con la levodopa es que el tratamiento crónico con este medicamento va seguido del desarrollo de complicaciones
motoras en la gran mayoría de los pacientes, las cuales consisten en fluctuaciones de la respuesta motora (episodios “on” cuando el fármaco ejerce
su acción terapéutica y episodios “off” cuando las características del parkinsonismo vuelven) y presencia de movimientos involuntarios conocidos
como discinesias, las cuales de manera típica complican los periodos “on” (fig. 435–6). Cuando los pacientes comienzan a recibir levodopa los
beneficios duran muchas horas a pesar de que el fármaco tiene una semivida relativamente corta (60 a 90 min). Sin embargo, al continuar el
tratamiento, se tornan cada vez más breves los lapsos de beneficio después de recibir dosis individuales, hasta que se acerca a la semivida del
fármaco; esta desaparición del beneficio se conoce como efecto “wearingoff” o deterioro de fin de dosis. Algunos pacientes también pueden
experimentar un cambio rápido e impredecible del estado “on” al estado “off”, conocido como fenómeno de encendido y apagado. En casos más
graves, debido a la variabilidad en la biodisponibilidad de la levodopa oral estándar, la respuesta a una dosis de levodopa puede ser variable e
impredecible con una dosis dada que conduce a una respuesta completa, una respuesta parcial, un retraso en el encendido (“on”) o ninguna
respuesta (“noon”). Las discinesias de dosis máxima tienden a presentarse en el momento del máximo beneficio clínico y de la concentración
plasmática máxima del fármaco. Por lo común, tienen naturaleza coreiforme, pero pueden manifestarse en forma de distonía, movimientos
mioclónicos y otros trastornos del movimiento. Si son poco intensos, casi no causan molestias, pero pueden ser incapacitantes en caso contrario y
limitar la posibilidad de utilizar dosis más altas de levodopa para mejorar el control de las características motoras de la PD. En fases más avanzadas,
se puede definir un ciclo del fármaco de periodos “activos (on)”, complicados por discinesias incapacitantes, e “inactivos (off)”, en los que se
presentan las manifestaciones de parkinsonismo intenso y posturas distónicas dolorosas. Los enfermos también presentan las “discinesias
fármaco; esta desaparición del beneficio se conoce como efecto “wearingoff” o deterioro de fin de dosis. Algunos pacientes también pueden
experimentar un cambio rápido e impredecible del estado “on” al estado “off”, conocido como fenómeno de encendido y apagado . En casos más
graves, debido a la variabilidad en la biodisponibilidad de la levodopa oral estándar, la respuesta a una dosis de levodopa puede ser variable e
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impredecible con una dosis dada que conduce a una respuesta completa, una respuesta parcial, un retraso en el encendido (“on”) o ninguna
respuesta (“noon”). Las discinesias de dosis máxima tienden a presentarse en el momento del máximo beneficio clínico y de la concentración
plasmática máxima del fármaco. Por lo común, tienen naturaleza coreiforme, pero pueden manifestarse en forma de distonía, movimientos
mioclónicos y otros trastornos del movimiento. Si son poco intensos, casi no causan molestias, pero pueden ser incapacitantes en caso contrario y
limitar la posibilidad de utilizar dosis más altas de levodopa para mejorar el control de las características motoras de la PD. En fases más avanzadas,
se puede definir un ciclo del fármaco de periodos “activos (on)”, complicados por discinesias incapacitantes, e “inactivos (off)”, en los que se
presentan las manifestaciones de parkinsonismo intenso y posturas distónicas dolorosas. Los enfermos también presentan las “discinesias
difásicas”, que se producen con concentraciones plasmáticas de levodopa más bajas y se manifiestan cuando la dosis de levodopa comienza a
actuar y tal situación se repite cuando la acción está en fase de desaparición. De manera típica, las discinesias difásicas consisten en movimientos
transitorios, estereotipados y rítmicos que abarcan predominantemente las extremidades inferiores de forma asimétrica y que a menudo se
acompañan de las manifestaciones parkinsonianas en otras regiones corporales. Es posible aliviarlas con incremento de la dosis del fármaco,
aunque dosis cada vez mayores pueden inducir discinesias de pico de dosis cada vez más intensas y desaparecer a medida que la concentración
declina. Estudios doble ciego a largo plazo muestran que el riesgo de desarrollar complicaciones motoras puede minimizarse si se usa la dosis más
baja de levodopa que produzca un beneficio satisfactorio y con el uso de polifarmacia para evitar el aumento de la dosis de levodopa.
No se conoce en detalle el origen de las complicaciones motoras inducidas por levodopa. Muestran mayor posibilidad de presentarse en individuos
más jóvenes, con el uso de dosis más altas de levodopa, en mujeres y en aquellos con una enfermedad intensa. El modelo clásico de los ganglios
basales ha sido útil para conocer el origen de las manifestaciones motoras en la PD, pero no ha sido tan provechoso para entender lo referente a las
discinesias inducidas por levodopa (fig. 435–5). El modelo anticipa que la sustitución de dopamina podría inhibir de manera excesiva el sistema de
impulsos de salida del globo pálido y con ello propiciar que aumente la actividad talamocortical, una mayor estimulación de las regiones motoras
corticales y que se presente discinesia. Sin embargo, las lesiones del globo pálido que anulan de forma acentuada su generación de impulsos se
acompañan de mejoría de la discinesia y no de inducción de esta, como lo sugiere el modelo clásico. En la actualidad se piensa que la discinesia es
consecuencia de las alteraciones en el patrón de descarga neuronal del GPi/SNr (pausas, brotes, sincronía y otros), y no simplemente del cambio en
la frecuencia de descarga. Esto provoca la transmisión de información errónea desde el globo pálido al tálamo/corteza que, junto con la frecuencia
de disparo, contribuye al desarrollo de discinesia. Las lesiones quirúrgicas o la estimulación de alta frecuencia en el GPi o el STN aminoran la
discinesia por interferencia (bloquean o enmascaran) de esta actividad neuronal anormal, lo que previene la transferencia de información anómala
a los sistemas motores.
Varios estudios sugieren que se desarrollan complicaciones motoras en respuesta a una administración no fisiológica de levodopa. En
circunstancias normales, las concentraciones de dopamina del cuerpo estriado se mantienen de forma relativamente constante. En el caso de la PD,
muestran degeneración las neuronas dopaminérgicas y las terminales, y la generación de dopamina del cuerpo estriado depende de la
disponibilidad periférica de levodopa. Las dosis orales intermitentes de levodopa originan fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas, dada
la variabilidad del tránsito del fármaco del estómago al duodeno, sitio en que se absorbe, y también por la semivida corta del medicamento. Tal
variabilidad se traduce al cerebro y origina la exposición de los receptores de dopamina estriatales a concentraciones irregularmente altas y bajas
de dopamina. Se ha demostrado que esto, a su vez, induce alteraciones moleculares en las neuronas estriatales, cambios neurofisiológicos en las
neuronas palidales de salida y, en última instancia, el desarrollo de complicaciones motoras. Se ha planteado la hipótesis de que el aporte más
continuo de levodopa puede ser más fisiológico y evitaría la aparición de complicaciones motoras. En realidad, los estudios doble ciego han
demostrado que la administración intestinal continua de levodopa/carbidopa o la administración subcutánea de apomorfina se relaciona con
mejoría significativa en el tiempo “off” y el tiempo “on” sin discinesia en pacientes con PD avanzada, en comparación con la levodopa oral estándar
optimizada. Estos beneficios son superiores a los observados con otros fármacos dopaminérgicos en los estudios doble ciego con grupo testigo
con placebo. La administración intestinal de levodopa ya está aprobada en Estados Unidos y Europa. Sin embargo, el tratamiento se complica por
los posibles eventos adversos graves relacionados con el procedimiento quirúrgico y la colocación de una sonda, además de la inconveniencia de
tener que llevar puesto un sistema de administración. La administración SC de apomorfina ya fue aprobada en Europa, pero no en Estados Unidos
(véase adelante). Hay nuevas estrategias en evaluación en las cuales la levodopa se administra por inyección subcutánea continua, sistema de
administración intraoral o en formulaciones de levodopa orales de acción prolongada, en un esfuerzo por evitar un procedimiento quirúrgico.
En sujetos tratados con levodopa se observan a veces alteraciones del comportamiento. Se ha descrito un síndrome de desregulación
dopaminérgica en individuos que necesitan ávidamente levodopa y que reciben dosis frecuentes e innecesarias del fármaco, de manera casi
adictiva. (En este sentido, cabe señalar que la cocaína se une al receptor de captación de dopamina). Los enfermos de PD que reciben dosis altas de
levodopa también pueden mostrar comportamientos carentes de propósito e involuntarios como ensamblar y desensamblar objetos o
acumularlos y clasificarlos. A estas conductas se les conoce como actos compulsivos, término tomado de la descripción sueca para los
comportamientos incoherentes de los consumidores de anfetaminas por tiempo prolongado. Con la levodopa a veces surgen hipersexualidad y
otros trastornos del control de impulsos, aunque más bien se observan con los agonistas dopaminérgicos.
Por último, como la levodopa se somete a un metabolismo oxidativo y tiene el potencial de generar radicales libres tóxicos, existe desde hace
mucho tiempo la preocupación de que, con independencia de la capacidad del fármaco para brindar beneficios sintomáticos, podría acelerar la
degeneración neuronal. De forma alternativa, dado que la levodopa mejora los resultados a largo plazo en comparación con la época previa, se ha
dopaminérgica en individuos que necesitan ávidamente levodopa y que reciben dosis frecuentes e innecesarias del fármaco, de manera casi
adictiva. (En este sentido, cabe señalar que la cocaína se une al receptor de captación de dopamina). Los enfermos de PD que reciben dosis altas de
levodopa también pueden mostrar comportamientos carentes de propósito e involuntarios como ensamblar y desensamblar objetos o
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acumularlos y clasificarlos. A estas conductas se les conoce como actos compulsivos, término tomado de la descripción sueca para los
comportamientos incoherentes de los consumidores de anfetaminas por tiempo prolongado. Con la levodopa a veces surgen hipersexualidad y
otros trastornos del control de impulsos, aunque más bien se observan con los agonistas dopaminérgicos.
Por último, como la levodopa se somete a un metabolismo oxidativo y tiene el potencial de generar radicales libres tóxicos, existe desde hace
mucho tiempo la preocupación de que, con independencia de la capacidad del fármaco para brindar beneficios sintomáticos, podría acelerar la
degeneración neuronal. De forma alternativa, dado que la levodopa mejora los resultados a largo plazo en comparación con la época previa, se ha
sugerido que, al restaurar la dopamina estriatal, la levodopa tiene el potencial de ejercer un efecto neuroprotector o modificador de la enfermedad.
Ninguna de estas hipótesis ha sido establecida. Un estudio reciente de inicio tardío no mostró efectos beneficiosos ni perjudiciales de la levodopa
en la progresión de la enfermedad. En consecuencia, por lo general se recomienda que la levodopa se use de manera exclusiva a fin de explotar su
potencial para brindar beneficios sintomáticos equilibrados con el riesgo de inducir complicaciones 2 y otros efectos secundarios.
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
Estos fármacos integran un grupo heterogéneo de sustancias que actúan directamente en los receptores dopaminérgicos. A diferencia de la
levodopa, no necesitan metabolizarse hasta obtener un producto activo y tampoco son objeto de metabolismo oxidativo. Los primeros agonistas
dopaminérgicos fueron los derivados del cornezuelo de centeno o ergotamínicos (como la bromocriptina, la pergolida y la cabergolina) y
ocasionaron los efectos secundarios propios de tal sustancia, incluidos daños en válvulas del corazón y fibrosis pulmonar. Han sido sustituidos en
gran medida por la segunda generación de agonistas dopaminérgicos no provenientes del cornezuelo o no ergotamínicos (como pramipexol,
ropinirol o rotigotina). En términos generales, los agonistas dopaminérgicos no tienen una eficacia similar a la de la levodopa. Se introdujeron de
forma inicial en la práctica clínica como complementos de la levodopa para mejorar la función motora y acortar el tiempo de “inactividad u ‘off’” del
fármaco en situaciones de fluctuación de las dosis. Más tarde se demostró que los agonistas dopaminérgicos, quizás por tener una acción
relativamente larga, inducían menos discinesias que la levodopa. Por esta razón, muchos médicos comienzan el tratamiento con un agonista
dopaminérgico, en particular en pacientes jóvenes que son más propensos a desarrollar complicaciones motoras, aunque al final se necesitan en
todos los casos complementos de levodopa. Esta perspectiva se ha moderado por el reconocimiento de que los agonistas de la dopamina tienen
efectos adversos que pueden ser graves, como los episodios de sueño no deseados y los trastornos en el control de impulsos (véase más adelante).
En Estados Unidos se distribuyen el ropinirol y el pramipexol en presentaciones orales de liberación inmediata (tres veces al día) o prolongada (una
vez al día). La rotigotina se administra como parche transdérmico aplicado una vez al día y puede ser útil para tratar a los pacientes quirúrgicos que
no pueden recibir tratamiento por vía oral. La apomorfina es un agonista de la dopamina con eficacia comparable a la levodopa, pero debe
administrarse por vía parenteral, ya que se metaboliza de manera rápida y extensa si se toma por VO. Su semivida y su actividad son breves (45 min).
Por lo común, se le aplica por vía subcutánea como fármaco de rescate para tratar los episodios intensos de “off” de la levodopa. La apomorfina
también se puede administrar por goteo endovenoso continuo y, según estudios, disminuye el tiempo de “off” y la discinesia en enfermos en fase
avanzada. Esta última estrategia ha sido aprobada en Europa, pero aún no en Estados Unidos. Una formulación sublingual en bicapa de apomorfina
acaba de aprobarse como tratamiento rápido y fiable para periodos “off” individuales que evita la necesidad de una inyección subcutánea (SC)
(véase adelante).
El uso de agonistas dopaminérgicos ocasiona muy diversas reacciones secundarias. Las de tipo agudo son de manera predominante
dopaminérgicas e incluyen náusea, vómito e hipotensión ortostática. Pueden evitarse o disminuirse si se inicia con dosis bajas y se usa una
graduación lenta durante semanas. Los efectos secundarios que surgen con el uso por tiempo prolongado incluyen alucinaciones, deterioro
cognitivo y edema de pierna. Se han notificado situaciones de sedación, con crisis repentinas e involuntarias de somnolencia que pueden suceder
en situaciones peligrosas, por ejemplo, mientras la persona conduce un vehículo motorizado. Es importante indicar a los pacientes todo lo
referente a este posible problema, y recomendar que no conduzcan vehículos si están cansados. Los agonistas dopaminérgicos se acompañan de
trastornos de control de impulsos como el juego patológico y la hipersexualidad, así como el consumo de alimentos y la compra de objetos, ambos
de tipo compulsivo. También debe advertirse a los pacientes sobre estos riesgos y preguntar al respecto en las evaluaciones de seguimiento. La
causa precisa de estos problemas y la razón por la que aparecen más a menudo con los agonistas de la dopamina que con levodopa aún se
desconoce, pero se han identificado los sistemas de gratificación vinculados con la dopamina y las alteraciones en el estriado ventral y las regiones
orbitofrontales. En términos generales, los efectos secundarios crónicos dependen de la dosis y es posible evitarlos o reducirlos al mínimo con
dosis menores. Las inyecciones de apomorfina pueden complicarse por lesiones cutáneas en el sitio de aplicación, lo que puede disminuirse
mediante la limpieza adecuada y el cambio del sitio de la inyección. La formulación bicapa sublingual de apomorfina se acompaña de una
frecuencia relativamente alta de efectos secundarios orofaríngeos, que por lo general son leves y se resuelven de manera espontánea o con la
interrupción del tratamiento.
INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA DE TIPO B
Los compuestos de esta categoría (MAOB, monoaminoamine oxidase type B) inhiben la degradación de la dopamina a nivel central, provocando
que aumenten las concentraciones sinápticas de dicho neurotransmisor. La selegilina y la rasagilina son inhibidores del suicidio relativamente
selectivos de la enzima MAOB. En la esfera clínica, dichos fármacos generan beneficios antiparkinsonianos cuando se utilizan solos en las etapas
iniciales de la enfermedad, pero acortan el tiempo de “off” de la levodopa cuando se usan como complementos de esta en sujetos con
fluctuaciones motoras. Los inhibidores de MAOB por lo común son seguros y bien tolerados. Pueden intensificar la discinesia en sujetos que
mediante la limpieza adecuada y el cambio del sitio de la inyección. La formulación bicapa sublingual de apomorfina se acompaña de una
frecuencia relativamente alta de efectos secundarios orofaríngeos, que por lo general son leves y se resuelven de manera espontánea o con la
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interrupción del tratamiento.
INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA DE TIPO B
Los compuestos de esta categoría (MAOB, monoaminoamine oxidase type B) inhiben la degradación de la dopamina a nivel central, provocando
que aumenten las concentraciones sinápticas de dicho neurotransmisor. La selegilina y la rasagilina son inhibidores del suicidio relativamente
selectivos de la enzima MAOB. En la esfera clínica, dichos fármacos generan beneficios antiparkinsonianos cuando se utilizan solos en las etapas
iniciales de la enfermedad, pero acortan el tiempo de “off” de la levodopa cuando se usan como complementos de esta en sujetos con
fluctuaciones motoras. Los inhibidores de MAOB por lo común son seguros y bien tolerados. Pueden intensificar la discinesia en sujetos que
reciben levodopa, situación que puede controlarse al ir disminuyendo la dosis de levodopa. La inhibición de la isoforma de MAOA impide el
metabolismo de la tiramina en el intestino, lo cual propicia una reacción de hipertensión que puede ser letal, conocida como “hipertensión arterial
tiramínica”, que llega a ser desencadenada por alimentos con abundante tiramina, como algunos quesos, carnes curadas y vino tinto. La selegilina y
la rasagilina no inhiben funcionalmente la MAOA y no ocasionan crisis tiramínica con las dosis típicamente utilizadas en la práctica clínica. Existe un
riesgo teórico de reacción serotoninérgica en individuos que reciben de manera concomitante antidepresivos inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors), pero muy pocas veces ocurre así en la práctica. La safinamida es un
inhibidor reversible de la MAOB que se aprobó en fecha reciente como complemento de la levodopa en pacientes con PD avanzada y fluctuaciones
motoras. El fármaco también bloquea los conductos del sodio activados e inhibe la liberación de glutamato y, por tanto, tiene el potencial de
proporcionar efectos antidiscinéticos y antiparkinsonianos.
El interés en los inhibidores de MAOB también se ha centrado en su capacidad de mostrar un efecto modificador de la enfermedad. La toxicidad de
MPTP puede prevenirse de manera experimental con la administración concurrente de un inhibidor de la MAOB que bloquea su conversión
oxidativa al ion piridinio tóxico MPP+ que causa daño selectivo a las neuronas dopaminérgicas. Los inhibidores de MAOB también tienen la
capacidad de inhibir el metabolismo oxidativo de la dopamina y evitar el estrés oxidativo. Además, la selegilina y la rasagilina incorporan un anillo
de propargil dentro de su estructura molecular y ello les confiere efectos antiapoptóticos en modelos de laboratorio. Los datos del estudio
DATATOP indicaron que la selegilina retrasó de forma significativa la introducción de levodopa debido al surgimiento de incapacidad en sujetos
con PD no tratada. Sin embargo, fue imposible dilucidar si este beneficio provino de un efecto neuroprotector que retrasó el tiempo de evolución
de la enfermedad o fue un efecto sintomático que simplemente disimuló la neurodegeneración en marcha. El estudio ADAGIO utilizó un diseño de
inicio retrasado de dos periodos y demostró que el tratamiento inicial con 1 mg de rasagilina/día conseguía beneficios que no se alcanzaron
cuando el tratamiento con el mismo fármaco se inició en un momento posterior, lo que es consistente con el efecto modificador del fármaco sobre
la enfermedad. Sin embargo, este beneficio no se observó con la dosis de 2 mg y no ha recibido aprobación regulatoria para esta indicación.
INHIBIDORES DE LA CATECOLORTOMETILTRANSFERASA
Cuando se administra levodopa con un inhibidor de la descarboxilasa, se metaboliza de forma predominante en la periferia por acción de la
catecolOmetiltransferasa (COMT, catecholOmethyltransferase). Los inhibidores de dicha enzima prolongan la semivida de eliminación de
levodopa y mejoran su biodisponibilidad en el cerebro. La combinación de levodopa con un inhibidor de COMT acorta el tiempo de “off” y prolonga
el de “on” en sujetos con cuadros fluctuantes, al tiempo que mejora las puntuaciones motoras. En Estados Unidos han estado disponibles durante
más de una década dos inhibidores de COMT, tolcapona y entacapona; la tolcapona se administra tres veces por día, mientras la entacapona se
administra en combinación con cada dosis de levodopa. En fecha más reciente, la opicapona, un inhibidor de la COMT de acción prolongada
administrado una vez al día, se aprobó en Europa y en Estados Unidos. También se cuenta con un comprimido que combina levodopa, carbidopa y
entacapona.
Los efectos secundarios de los inhibidores de COMT son más bien dopaminérgicos (náusea, vómito, intensificación de la discinesia) y se les puede
controlar con disminución de 20% a 30% de la dosis de levodopa. Con la tolcapona se ha descrito la presencia de diarrea intensa, complicación que
se observa en menor grado con la entacapona, y en 5% a 10% de los pacientes obliga a interrumpir el uso de los fármacos. Con la tolcapona se han
señalado casos raros de efectos tóxicos letales en el hígado. Todavía se usa porque es el más efectivo de los inhibidores de la COMT, pero es
necesaria la vigilancia periódica de la función hepática. Este problema no se ha observado con la entacapona o la opicapona. Con los inhibidores de
COMT puede aparecer descoloración de la orina debido a la acumulación de un metabolito, pero tal hecho no tiene interés clínico.
Se ha propuesto que comenzar el uso de levodopa en combinación con un inhibidor de COMT para mejorar la semivida de eliminación permitirá
obtener un aporte más continuo de levodopa y aminorará el riesgo de complicaciones motoras. Mientras el resultado anterior se ha demostrado en
un modelo preclínico de MPTP, en el cual la infusión continua acorta el tiempo de “off” y la discinesia en sujetos en fases avanzadas de PD, no se
detectó beneficio alguno si se iniciaba el uso de levodopa junto con un inhibidor de COMT, en comparación con la levodopa sola en pacientes en
fases iniciales de PD, en el estudio STRIDEPD. Es posible que esto se deba a que la combinación no se administró con frecuencia suficiente para
que se dispusiera de la levodopa en forma continua. En la actualidad, la utilidad principal de los inhibidores de la COMT sigue observándose en
pacientes que presentan fluctuaciones motoras.
OTROS TRATAMIENTOS MÉDICOS
Los antagonistas de los receptores A2 de la adenosina son una clase de fármacos que inhiben los receptores A2 , que forman heterodímeros con
A A
los receptores de la dopamina D2 en las neuronas espinosas medias del estriado portadoras de D2 de la vía indirecta. El bloqueo de los receptores
obtener un aporte más continuo de levodopa y aminorará el riesgo de complicaciones motoras. Mientras el resultado anterior se ha demostrado en
un modelo preclínico de MPTP, en el cual la infusión continua acorta el tiempo de “off” y la discinesia en sujetos en fases avanzadas de PD, no se
detectó beneficio alguno si se iniciaba el uso de levodopa junto con un inhibidor de COMT, en comparación con la levodopa sola en pacientes en
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fases iniciales de PD, en el estudio STRIDEPD. Es posible que esto se deba a que la combinación no se administró con frecuencia suficiente para
que se dispusiera de la levodopa en forma continua. En la actualidad, la utilidad principal de los inhibidores de la COMT sigue observándose en
pacientes que presentan fluctuaciones motoras.
OTROS TRATAMIENTOS MÉDICOS
Los antagonistas de los receptores A2A de la adenosina son una clase de fármacos que inhiben los receptores A2A, que forman heterodímeros con
los receptores de la dopamina D2 en las neuronas espinosas medias del estriado portadoras de D2 de la vía indirecta. El bloqueo de los receptores
A2A disminuye la activación excesiva de la vía indirecta en la PD y en teoría restablece el equilibrio en el circuito ganglios basalestálamocortical, lo
que proporciona un efecto dopaminérgico sin necesidad de aumentar las dosis de levodopa. Por lo general, estos fármacos se usan en
combinación con dosis bajas de levodopa y producen efectos antiparkinsonianos modestos con un riesgo reducido de complicaciones motoras. Se
han estudiado tres antagonistas A2A en la enfermedad de Parkinson, pero se interrumpió el desarrollo de dos: preladenant, porque fracasó en los
estudios de fase 3, y tozadenant, debido a la agranulocitosis en algunos pacientes. En la actualidad, la istradefilina es el único fármaco que está
aprobado para su uso. Los estudios clínicos en pacientes con PD avanzada mostraron una mejoría en el tiempo “off” comparable con la de otros
fármacos disponibles, pero no en la discinesia. En general, el fármaco se tolera bien, con efectos adversos similares a los de los dopaminérgicos.
Como hecho curioso, la cafeína es un potente antagonista A2A, y extensos estudios epidemiológicos sugieren que beber café se acompaña de una
frecuencia reducida de PD. Esto ha planteado la cuestión de si esta clase de sustancia podría ser neuroprotectora, pero esto no se ha establecido en
estudios clínicos.
De forma original, la amantadina se introdujo como antiviral, pero se advirtió que también poseía efectos antiparkinsonianos que provenían del
antagonismo con el receptor de ácido NmetilDaspartato (NMDA, NmethylDasparate). Algunos médicos usan la amantadina en individuos con la
forma inicial de la enfermedad por sus efectos sintomáticos poco intensos, pero se utiliza más bien como fármaco contra la discinesia en pacientes
con la forma avanzada de PD. De hecho, es el único tratamiento oral que en estudios controlados ha demostrado aminorar las discinesias sin
empeorar los signos parkinsonianos (de hecho, se han informado beneficios motores). El deterioro cognitivo es una preocupación principal con las
dosis altas. Entre sus efectos adversos están la livedo reticularis e incremento ponderal. Su interrupción ha de ser de forma gradual, porque los
pacientes pueden presentar manifestaciones de abstinencia. En fecha reciente se aprobó una formulación de liberación prolongada en Estados
Unidos.
Históricamente, en el tratamiento de la PD se utilizaron anticolinérgicos con acción central como el trihexifenidilo y benztropina, pero su uso se
abandonó con la introducción de la levodopa. El principal efecto clínico se localiza en el temblor, aunque no hay certeza de que sea mayor el efecto
que se obtiene con estos fármacos que con la levodopa y los agonistas dopaminérgicos. A pesar de todo, pueden ser útiles en algunos pacientes
con temblor intenso. Su uso debe ser limitado, en particular en los ancianos, pues tales fármacos muestran propensión a inducir efectos
secundarios que incluyen disfunción de vías urinarias, glaucoma y en particular deterioro de las funciones cognitivas.
El anticonvulsivo zonisamida también tiene efectos antiparkinsonianos y su uso está aprobado en Japón. Se desconoce su mecanismo de acción.
En la actualidad están en investigación varias clases de fármacos en un intento por mejorar los efectos antiparkinsonianos, reducir el tiempo “off” y
tratar o evitar la discinesia. Estos incluyen agonistas nicotínicos, antagonistas del glutamato y agonistas de la 5HT1A.
En el cuadro 435–5 se incluyen los principales fármacos y las potencias de dosis con que se cuenta para tratar la PD.
TRATAMIENTOS A DEMANDA PARA PERIODOS “OFF”
A pesar de todos los tratamientos disponibles, muchos pacientes continúan con periodos de inactividad. Los periodos “off” representan un retorno
de las características parkinsonianas luego del beneficio de la administración de una dosis de levodopa y pueden ser incapacitantes para los
pacientes, lo que los pone en riesgo de sufrir una caída y asfixiarse. Como se señaló antes, tomar una tableta adicional de levodopa no resuelve de
manera confiable los episodios individuales de “off” y algunos pacientes pueden continuar en ese estado durante horas a pesar del uso más
frecuente de la levodopa. Esta incapacidad para tratar de manera confiable y rápida los episodios “off” es la causa de que muchos pacientes se
depriman, se aíslen y no estén dispuestos a participar en actividades sociales. En fecha reciente se aprobron tres tratamientos específicos a
demanda para los periodos “off”: levodopa inhalada, inyecciones subcutáneas de apomorfina y apomorfina sublingual. Cada uno evita la
biodisponibilidad variable que se observa con la levodopa y proporciona un retorno relativamente predecible al estado “on”.
NEUROPROTECCIÓN
A pesar de que se cuenta con muchos fármacos terapéuticos para combatir la PD, los enfermos continúan progresando y desarrollan una
incapacidad intolerable. La principal necesidad terapéutica no lograda aún en PD es contar con un tratamiento neuroprotector que lentifique o
interrumpa la evolución de la enfermedad. Con los estudios de algunos fármacos (como selegilina, rasagilina, pramipexol y ropinirol) se han
obtenido resultados positivos congruentes con un efecto modificador de la enfermedad. Sin embargo, hoy en día no es posible saber si los
resultados positivos provinieron de la neuroprotección con lentificación de la evolución de la enfermedad o fueron efectos de confusión
sintomáticos o farmacológicos que disimularon la progresión de la enfermedad. Con base en los datos genéticos y de laboratorio ya descritos, se
han descubierto varios objetivos novedosos para un supuesto tratamiento neuroprotector y en la actualidad se encuentran en investigación
biodisponibilidad variable que se observa con la levodopa y proporciona un retorno relativamente predecible al estado “on”.
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A pesar de que se cuenta con muchos fármacos terapéuticos para combatir la PD, los enfermos continúan progresando y desarrollan una
incapacidad intolerable. La principal necesidad terapéutica no lograda aún en PD es contar con un tratamiento neuroprotector que lentifique o
interrumpa la evolución de la enfermedad. Con los estudios de algunos fármacos (como selegilina, rasagilina, pramipexol y ropinirol) se han
obtenido resultados positivos congruentes con un efecto modificador de la enfermedad. Sin embargo, hoy en día no es posible saber si los
resultados positivos provinieron de la neuroprotección con lentificación de la evolución de la enfermedad o fueron efectos de confusión
sintomáticos o farmacológicos que disimularon la progresión de la enfermedad. Con base en los datos genéticos y de laboratorio ya descritos, se
han descubierto varios objetivos novedosos para un supuesto tratamiento neuroprotector y en la actualidad se encuentran en investigación
múltiples terapias elegibles. Los objetivos de interés dirigidos a factores etiopatogénicos incluyen fármacos que interfieren con la acumulación de
SNCA, inhibidores de LRRK2, potenciadores de GBA y GCase y fármacos antiinflamatorios que inhiben la activación de la microglia y producción de
citocinas. Muchos de estos fármacos ya se han mostrado prometedores en modelos animales relevantes de PD y hoy se encuentran en estudios
clínicos en pacientes con la enfermedad.
En pacientes con enfermedad de Parkinson en etapa inicial, la disminución de la acumulación de hierro en la sustancia negra utilizando el quelante
deferiprona no mejoró los resultados en un estudio clínico grande de fase 2 de 36 semanas de duración.
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
Desde hace más de 100 años se han utilizado tratamientos quirúrgicos en la PD. Las lesiones se colocaron inicialmente en la corteza motora y
mejoraron el temblor, pero se acompañaron de déficits motores, razón por la cual se dejó de usar tal enfoque. Más adelante se apreció que las
lesiones en el núcleo ventral intermedio (VIM) del tálamo disminuían el temblor en la mitad contralateral del cuerpo, sin inducir hemiparesia, pero
las lesiones en cuestión no produjeron mejoría significativa en otras manifestaciones incapacitantes de PD. En la década de 1990 se demostró que
las lesiones realizadas en la zona posteroventral del GPi (territorio motor) disminuían la rigidez, la bradicinesia y también el temblor. Como dato
importante, la palidotomía también se relacionó con reducción notable de la discinesia contralateral. Esta técnica ganó aceptación con la
ampliación de los conocimientos sobre la fisiopatología de la PD (véase antes). A pesar de ello, la técnica no es óptima para personas con afectación
bilateral porque las lesiones en ambos lados se acompañan de efectos secundarios como disfagia, disartria y deterioro de funciones cognitivas. Las
lesiones del STN se acompañan de un beneficio antiparkinsoniano y disminución de las necesidades de dosis de levodopa, pero hay preocupación
respecto al riesgo de hemibalismo, razón por la cual esta técnica no se realiza muy a menudo.
Casi todas las técnicas quirúrgicas contra PD que se practican en la actualidad utilizan estimulación cerebral profunda (DBS, deep brain
stimulation). En este caso, se coloca un electrodo en la diana quirúrgica y se conecta a un estimulador insertado en plano subcutáneo en la pared
del tórax. La DBS simula los efectos de una lesión sin necesidad de efectuarla en el encéfalo. No se ha dilucidado del todo el mecanismo por el cual
actúa la DBS, pero pudiera anular las señales neurofisiológicas anormales vinculadas con PD y las complicaciones motoras. Las variables de
estimulación pueden ajustarse en aspectos como la configuración de electrodos, voltaje, frecuencia y la anchura de pulso para llevar al máximo los
beneficios y al mínimo los efectos secundarios. El método tiene la ventaja de que no necesita que se practique una lesión en el encéfalo, razón por
la cual es idóneo para utilizarlo en ambos lados con seguridad relativa. En caso de que los efectos sean intolerables, se puede interrumpir la
estimulación y extraer el sistema.
La DBS en caso de PD tiene como principales dianas quirúrgicas el STN o el GPi. La DBS logra resultados impresionantes, en particular en el temblor
y en la reducción del periodo “off” y las discinesias, pero no proporciona beneficios clínicos superiores a la levodopa. Por todo lo anterior, el
método está indicado más bien para pacientes que padecen discapacidad como consecuencia de temblor intenso o de las complicaciones motoras
inducidas por la levodopa que no pueden controlarse satisfactoriamente con la terapia farmacológica. Hay efectos secundarios del método
quirúrgico (hemorragia, infarto, infección), del sistema de DBS (infección, rotura o desplazamiento de un electrodo, úlceras de la piel) o de la
estimulación (alteraciones oculares y del habla, calambres musculares, parestesias, depresión y, en raras ocasiones, suicidio). Datos de estudios
recientes indican que los beneficios después de DBS en STN y GPi son similares, pero la estimulación de GPi se asocia con una menor frecuencia de
depresión. Aunque no todos los sujetos con PD son candidatos, el procedimiento puede ser beneficioso para muchos. Estudios a largo plazo
demostraron beneficios continuos en relación con las características motoras clásicas de la PD, pero con DBS no evitó que surgieran las
alteraciones no dopaminérgicas, que siguen siendo una causa de discapacidad. Los estudios han seguido valorando la forma óptima de utilizar DBS
(en comparación de la estimulación con baja frecuencia y la que se hace con alta frecuencia, sistema cerrado, etc.). Estudios de DBS en pacientes
con PD temprana muestran beneficios en comparación con el tratamiento médico, pero esto debe sopesarse contra el costo del procedimiento y el
riesgo de efectos colaterales en pacientes que de otra manera podrían controlarse bien con medicamentos durante muchos años. Además, el
panorama de la PD cambia de manera incesante con la disponibilidad de tratamientos a demanda para tratar los periodos “off” y la probabilidad de
que futuras terapias puedan proporcionar una disponibilidad continua de levodopa con un riesgo reducido de complicaciones motoras. No existen
estudios con grupo testigo que comparen DBS con otros tratamientos orientados a mejorar la función motora sin ocasionar discinesia como
Duodopa y administraciones de apomorfina. La utilidad de la DBS también puede reducirse en el futuro si se desarrollan nuevos tratamientos
médicos que produzcan los beneficios de la levodopa sin las complicaciones motoras. Hay una exploración activa de nuevos objetivos para la DBS,
así como dispositivos de circuito cerrado “inteligentes” que detectan la necesidad de estimulación del paciente que podrían aminorar la disfunción
de la marcha, la depresión y el deterioro cognitivo (cap. 487).
El ultrasonido guiado por MRI también se usa ahora como medio para dañar regiones blanco críticas, como el GPi o STN en pacientes con PD y
con PD temprana muestran beneficios en comparación con el tratamiento médico, pero esto debe sopesarse contra el costo del procedimiento y el
riesgo de efectos colaterales en pacientes que de otra manera podrían controlarse bien con medicamentos durante muchos años. Además, el
panorama de la PD cambia de manera incesante con la disponibilidad de tratamientos a demanda para tratar los periodos “off” y la probabilidad de
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que futuras terapias puedan proporcionar una disponibilidad continua de levodopa con un riesgo reducido de complicaciones motoras. No existen
estudios con grupo testigo que comparen DBS con otros tratamientos orientados a mejorar la función motora sin ocasionar discinesia como
Duodopa y administraciones de apomorfina. La utilidad de la DBS también puede reducirse en el futuro si se desarrollan nuevos tratamientos
médicos que produzcan los beneficios de la levodopa sin las complicaciones motoras. Hay una exploración activa de nuevos objetivos para la DBS,
así como dispositivos de circuito cerrado “inteligentes” que detectan la necesidad de estimulación del paciente que podrían aminorar la disfunción
de la marcha, la depresión y el deterioro cognitivo (cap. 487).
El ultrasonido guiado por MRI también se usa ahora como medio para dañar regiones blanco críticas, como el GPi o STN en pacientes con PD y
complicaciones motoras, de una forma no invasiva que evita la necesidad de un procedimiento quirúrgico. Un estudio reciente demostró la
superioridad de la ablación unilateral con ultrasonidos focalizados del GPi en comparación con un procedimiento simulado, aunque en algunos
pacientes se observaron efectos secundarios como disartria, afectación de la marcha y ageusia.
TRATAMIENTOS EXPERIMENTALES PARA LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Ha surgido enorme interés de científicos y público en nuevos tratamientos que están en investigación como posibles medios de aliviar la PD.
Incluyen terapia celular (como el trasplante de células dopaminérgicas de la nigra fetal o neuronas dopaminérgicas derivadas de células madre),
terapia génica, factores tróficos y tratamientos dirigidos contra blancos génicos específicos. Dos grandes estudios mostraron ningún efecto clínico
o de imagen en comparación con el placebo. Las estrategias de trasplante se basan en el implante de células dopaminérgicas en el cuerpo estriado
para sustituir las neuronas dopaminérgicas de la SNc en fase de degeneración. Se ha demostrado que las células mesencefálicas de la sustancia
negra fetal sobreviven al implante, reinervan el cuerpo estriado en forma organotípica y restauran la función motora en modelos de PD. Sin
embargo, en dos investigaciones doble ciego no se obtuvieron beneficios importantes del trasplante de células de la sustancia negra del feto en
comparación con intervenciones quirúrgicas sin implante, en lo referente a los objetivos finales primarios. Como aspecto adicional, el injerto de
células de la sustancia negra del feto se acompaña de una forma de discinesia no identificada con anterioridad (discinesia inducida por injerto), que
persiste después de disminuir o incluso interrumpir la administración de levodopa. Se sugirió que esto se relaciona con la liberación subóptima de
dopamina de las células trasplantadas, lo que causa una forma sostenida de discinesia difásica. Además, hay datos de que después de muchos años
las neuronas embrionarias sanas trasplantadas de tipo dopaminérgico, de donantes no vinculados familiarmente, terminan por mostrar
alteraciones propias de PD y se vuelven disfuncionales, lo cual sugiere transferencia de αsinucleína de las neuronas afectadas a las indemnes, por
un mecanismo similar al que se observa con priones (véase antes). Quizá de mayor importancia sea que no hay certeza de cómo solo la sustitución
de neuronas dopaminérgicas mejorará las características no dopaminérgicas como caídas y demencia, que constituyen las causas principales de
discapacidad en personas con enfermedad avanzada. Aunque las células madre, en particular las células madre pluripotentes con inducción
específica (iPSCs, induced pluripotent stem cells) provenientes del receptor, pueden resolver problemas relativos a la inmunidad, el tipo y número
de células y la integración fisiológica, muchas de estas preocupaciones aún son pertinentes. Hasta ahora, las células madre no se han probado de
forma adecuada en pacientes con PD y conllevan la preocupación adicional de tumores y otros efectos colaterales inesperados. Aunque persiste la
necesidad de estudios científicos que intenten evaluar el papel potencial de los tratamientos celulares en la PD, no hay base científica que justifique
el tratamiento habitual de los pacientes con PD con células madre, como se comercializa en algunos países.
Los factores tróficos constituyen una serie de proteínas que inducen el crecimiento neuronal y recuperan la función de neuronas dañadas. Se
conocen algunos factores tróficos que han demostrado efectos beneficiosos en las neuronas dopaminérgicas en estudios de laboratorio. El factor
neurotrófico derivado de las células gliales (GDNF, glialderived neutrotrophic factor) y la neurturina han atraído particular atención como posibles
formas de tratamiento de PD. Sin embargo, estudios doble ciego de administración intraventricular e intraputaminal de GDNF no han demostrado
beneficios en comparación con el placebo en pacientes con PD, posiblemente por una liberación pobre de la molécula trófica a la región donde
ejercerá sus efectos.
La terapia génica conlleva la posibilidad de la expresión a largo plazo de una proteína terapéutica con un solo procedimiento; involucra la
colocación de ácido nucleico de una proteína terapéutica en un vector viral que pueda llegar e incorporarse en el genoma de las células huésped
sintetizando y liberando de manera continua. El virus AAV2 se ha utilizado más a menudo como vector en ensayos clínicos porque no induce
respuesta inflamatoria, no se incorpora en el genoma huésped, no induce mutagénesis por inserción y se relaciona con una expresión transgénica
duradera. Los estudios clínicos de suministro del factor trófico neurturina mediante AAV2 tuvieron resultados alentadores en estudios abiertos,
pero fallaron en los estudios doble ciego, incluso cuando se inyectaron en el putamen y en la SNc. No obstante, los estudios post mortem a largo
plazo han demostrado la supervivencia del transgén con efectos biológicos hasta diez años después del tratamiento. Aún así, el grado de cobertura
putaminal fue muy pequeño y es probable que se requieran dosis génicas mucho más altas para que este tipo de tratamiento brinde resultados
positivos. El suministro de genes también se explora como medio para llevar al estriado la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos, con o sin
tirosina hidroxilasa, para facilitar la conversión de la levodopa oral en dopamina. Los estudios en animales sugieren que esta técnica puede tener
beneficios antiparkinsonianos con menos complicaciones motoras, y los estudios en pacientes con PD están en curso. La terapia génica también se
encuentra en estudio como forma de mejorar el GBA y el producto génico GCasa en un intento por promover la eliminación de la α sinucleína
tóxica. Es importante destacar que, hasta la fecha, no se han encontrado eventos adversos de repercusión clínica en los estudios de terapia génica,
pero todavía existe el riesgo de efectos secundarios imprevistos. Además, no está claro cómo los enfoques actuales, incluso si tienen éxito, habrán
de resolver las características no dopaminérgicas de la enfermedad.
pero fallaron en los estudios doble ciego, incluso cuando se inyectaron en el putamen y en la SNc. No obstante, los estudios post mortem a largo
plazo han demostrado la supervivencia del transgén con efectos biológicos hasta diez años después del tratamiento. Aún así, el grado de cobertura
putaminal fue muy pequeño y es probable que se requieran dosis génicas mucho más altas para que este tipo de tratamiento brinde resultados
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positivos. El suministro de genes también se explora como medio para llevar al estriado la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos, con o sin
tirosina hidroxilasa, para facilitar la conversión de la levodopa oral en dopamina. Los estudios en animales sugieren que esta técnica puede tener
beneficios antiparkinsonianos con menos complicaciones motoras, y los estudios en pacientes con PD están en curso. La terapia génica también se
encuentra en estudio como forma de mejorar el GBA y el producto génico GCasa en un intento por promover la eliminación de la α sinucleína
tóxica. Es importante destacar que, hasta la fecha, no se han encontrado eventos adversos de repercusión clínica en los estudios de terapia génica,
pero todavía existe el riesgo de efectos secundarios imprevistos. Además, no está claro cómo los enfoques actuales, incluso si tienen éxito, habrán
de resolver las características no dopaminérgicas de la enfermedad.
TRATAMIENTO DE LOS SIGNOS NO MOTORES Y NO DOPAMINÉRGICOS DE LA PD
El tratamiento de la PD se ha orientado fundamentalmente a las características dopaminérgicas de la enfermedad, pero es importante tomar en
consideración la corrección de los signos no dopaminérgicos. Algunas manifestaciones que no son motoras, a pesar de que se consideró que no
reflejaban alteraciones dopaminérgicas, obtuvieron beneficios de fármacos dopaminérgicos. Por ejemplo, durante el periodo de “off” empeoran
problemas como ansiedad, ataques de pánico, depresión, dolor, diaforesis, problemas de tipo sensitivo, bloqueo motor (freezing) y estreñimiento,
y mejoraron cuando lo hizo el control dopaminérgico. En promedio, la mitad de los sujetos con PD presenta depresión en la evolución de su
enfermedad, que a menudo no es diagnosticada ni tratada con la suficiencia debida. Los antidepresivos no deben omitirse, sobre todo en pacientes
con depresión mayor, aunque los fármacos dopaminérgicos como el pramipexol pueden ser útiles tanto para la depresión como para las
manifestaciones motoras de la PD. La ansiedad también es un problema frecuente y si no se controla de forma adecuada con mejores fármacos
antiparkinsonianos, puede tratarse con benzodiacepinas de acción corta.
La psicosis puede ser un problema para algunas personas con PD y a menudo es un presagio del desarrollo de demencia. A diferencia de AD, de
forma típica las alucinaciones son visuales, figuradas y no amenazantes. Un aspecto importante es que limitan el empleo de fármacos
dopaminérgicos para controlar de forma adecuada las manifestaciones motoras de la enfermedad. Pueden relacionarse con fármacos
dopaminérgicos y la primera opción habitual es omitir los fármacos que son menos efectivos que la levodopa, como los anticolinérgicos,
amantadina y agonistas de la dopamina, para luego reducir la dosis de levodopa, de ser posible. La psicosis en la PD a menudo responde a dosis
bajas de neurolépticos atípicos que pueden permitir la tolerancia a dosis más altas de levodopa. La clozapina es eficaz, pero puede generar
agranulocitosis y se requiere la vigilancia regular. La quetiapina evita estos problemas, pero no se ha confirmado que sea efectiva en estudios
controlados con placebo. La pimavanserina difiere de otros neurolépticos atípicos en que también es un agonista inverso del receptor 5HT2A de
serotonina. En estudios doble ciego se demostró su efectividad con un perfil de seguridad relativamente bueno. En fecha reciente se aprobó su uso
en Estados Unidos.
La demencia en la enfermedad de Parkinson (PDD, PD dementia), es frecuente y afecta hasta a 80% de los pacientes. Su frecuencia se incrementa
con el envejecimiento, y a diferencia de AD, afecta más bien las funciones ejecutivas y la atención, y deja relativamente intactos el lenguaje, la
memoria y el cálculo. Cuando la demencia antecede, se desarrolla en coincidencia con o surge en el primer año desde el inicio de la disfunción
motora, por convención se denomina demencia con cuerpos de Lewy (DLB, dementia with Lewy bodies; cap. 434). Los pacientes en este caso
fácilmente muestran alucinaciones y fluctuaciones diurnas. En la imagen histopatológica, la DLB se caracteriza por la presencia de cuerpos de Lewy
distribuidos en toda la corteza cerebral (en particular el hipocampo y la amígdala) y a menudo también se relaciona con patología tipo AD. Es
posible que DLB y PD con demencia sean parte de un espectro de la enfermedad y no entidades patológicas separadas. Es notable que las variantes
del gen GBA son un factor de riesgo significativo tanto para la PD como para la DLB. Con frecuencia, antes de que surja la demencia se advierte
deterioro cognitivo leve (MCI, mild cognitive impairment) y es un índice más fiable de una demencia inminente en la PD que en la población general.
De hecho, muchos pacientes con PD muestran anomalías en las pruebas cognitivas incluso en las primeras etapas de la enfermedad a pesar de no
tener una disfunción clínica manifiesta. Los fármacos utilizados para tratar la PD pueden empeorar la función cognitiva y es importante abandonar
su empleo o disminuir sus dosis para intentar llegar a un punto medio entre el beneficio antiparkinsoniano y la conservación de la función
cognitiva. Por lo común, se interrumpe el uso de fármacos en la secuencia siguiente: anticolinérgicos, amantadina, agonistas dopaminérgicos,
inhibidores de COMT e inhibidores de MAOB. Al final, los sujetos con deterioro cognitivo deben recibir la dosis mínima de levodopa con que se
logren efectos antiparkinsonianos significativos y que no agraven la disfunción mental. Los antagonistas colinérgicos como la memantina e
inhibidores de la colinesterasa como la rivastigmina disminuyen la tasa de deterioro de las medidas de la función cognitiva, y pueden mejorar la
atención en la PD, aunque no mejoran la función cognitiva ni la calidad de vida de manera significativa. Los tratamientos más efectivos que corrijan
o prevengan la demencia son una necesidad crítica no cubierta en el tratamiento de la PD.
Las alteraciones del sistema autónomo son comunes y a menudo obligan a prestarles atención. La hipotensión ortostática puede generar
problemas y contribuir a las caídas. El tratamiento inicial debe incluir sal de mesa en la alimentación y elevar la cabecera de la cama para impedir la
natriuresis nocturna. Las dosis bajas de fludrocortisol o midodrina controlan gran parte de los trastornos de ese tipo. El precursor de la
noradrenalina, 3–0metilIDOPS produce beneficios leves y transitorios en pacientes con hipotensión ortostática y la U.S. Food and Drug
Administration la aprobó recientemente. La vasopresina y la eritropoyetina pueden usarse en los casos más graves o refractarios. Si desde el
comienzo de la enfermedad es notable la hipotensión ortostática, habrá que considerar el diagnóstico de MSA (cap. 440). En la disfunción sexual
pueden ser útiles sildenafilo o tadalafilo. Los problemas de vías urinarias, en particular en los varones, deben ser tratados en consulta con un
urólogo para descartar problemas de la próstata. Los anticolinérgicos como la oxibutinina pueden ser útiles. El estreñimiento constituye un
o prevengan la demencia son una necesidad crítica no cubierta en el tratamiento de la PD.
Las alteraciones del sistema autónomo son comunes y a menudo obligan a prestarles atención. La hipotensión ortostática puede generar
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problemas y contribuir a las caídas. El tratamiento inicial debe incluir sal de mesa en la alimentación y elevar la cabecera de la cama para impedir la
natriuresis nocturna. Las dosis bajas de fludrocortisol o midodrina controlan gran parte de los trastornos de ese tipo. El precursor de la
noradrenalina, 3–0metilIDOPS produce beneficios leves y transitorios en pacientes con hipotensión ortostática y la U.S. Food and Drug
Administration la aprobó recientemente. La vasopresina y la eritropoyetina pueden usarse en los casos más graves o refractarios. Si desde el
comienzo de la enfermedad es notable la hipotensión ortostática, habrá que considerar el diagnóstico de MSA (cap. 440). En la disfunción sexual
pueden ser útiles sildenafilo o tadalafilo. Los problemas de vías urinarias, en particular en los varones, deben ser tratados en consulta con un
urólogo para descartar problemas de la próstata. Los anticolinérgicos como la oxibutinina pueden ser útiles. El estreñimiento constituye un
problema muy grave en personas con PD; en este sentido son útiles los laxantes de acción leve o los enemas, pero los médicos en primer lugar
deben asegurarse de que las personas beban volúmenes adecuados de líquidos y consuman alimentos con abundante fibra vegetal, que incluyen
hortalizas foliáceas verdes y salvado. También son útiles algunos fármacos que estimulan la motilidad del tubo digestivo. En varios estudios
recientes se valora el efecto sobre el estreñimiento de fármacos que interfieren con la inflamación y el mal plegamiento de la sinucleína alfa en el
tubo digestivo.
Las alteraciones del sueño son frecuentes en sujetos con PD y muchos muestran fragmentación del sueño con excesiva somnolencia diurna. El
síndrome de piernas inquietas, apnea del sueño y otros trastornos del sueño también suceden con mayor frecuencia y deben ser tratados de
manera apropiada. El trastorno de la conducta del sueño REM (RBD, REM behavior disorder) consiste en movimientos violentos y vocalizaciones
durante el sueño REM y tal vez representa la “expresión manifiesta” de los sueños por ausencia de la inhibición normal del movimiento que
típicamente acompaña al sueño REM (cap. 31). Muchos pacientes con PD tienen antecedente de RBD por muchos años, precediendo la aparición
de los signos clásicos motores de PD, y muchos de los casos de RBD evolucionan hasta desarrollar una αsinucleinopatía (PD o MSA). Para controlar
el problema anterior por lo general son eficaces dosis pequeñas de clonazepam (0.5 a 1 mg a la hora de dormir). A veces se necesita consultar con
un especialista del sueño y practicar una polisomnografía para identificar los problemas del sueño y tratarlos de manera óptima. El exceso de
somnolencia diurna puede ser problemático para los pacientes con PD, y en la actualidad están en valoración tratamientos como el Xyrem, que son
efectivos para la narcolepsia.
TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO
Una causa importante de discapacidad en sujetos con PD es el trastorno de la marcha con caídas. La administración de dopaminérgicos es útil en
sujetos cuya marcha empeora en los periodos “off”, pero en la actualidad no se dispone de medios específicos para corregir el problema. Se
necesitan al final bastones y andadores para mejorar la estabilidad y aminorar el riesgo de caídas. Una necesidad importante no cubierta en la PD es
un tratamiento efectivo para el trastorno de la marcha.
Una causa principal de las caídas es el fenómeno de freezing, en el cual el paciente queda inmóvil de forma repentina durante segundos o minutos,
como si tuviera adheridos los pies al suelo, es una causa principal de las caídas. El bloqueo motor puede surgir durante los periodos “on” y “off”; si
se produce durante los periodos “off” puede reaccionar al uso de dopaminérgicos, pero no existe un tratamiento específico para utilizar en el
freezing en el periodo “on” y el mecanismo no acaba de ser comprendido. Algunos pacientes reaccionarán a pistas sensitivas como caminar en el
mismo sitio, cantar una canción o pisar una línea imaginaria u obstáculo.
La alteración del habla es otra fuente de discapacidad para muchos pacientes con PD avanzada. Los programas de terapia del habla pueden ser
útiles, pero los beneficios suelen ser limitados y transitorios.
Se ha demostrado que el ejercicio conserva e incluso mejora la función de pacientes con PD, y los ejercicios activos y pasivos en todo el arco de
movimiento aminoran el peligro de artritis y articulaciones bloqueadas. Algunos estudios de laboratorio sugieren la posibilidad de que el ejercicio
tendría también efectos neuroprotectores, situación que no ha sido confirmada en PD. En términos generales, se recomienda el ejercicio en todos
los enfermos con PD, aunque no hay tanta certeza de que la fisioterapia o ejercicios específicos como taichí o baile supongan un beneficio
adicional. Es importante que el paciente conserve sus actividades sociales e intelectuales en la medida de lo posible. Elementos importantes del
plan asistencial global incluyen educación, asistencia en planificación financiera, servicios sociales y atención a la seguridad dentro del hogar. En
Estados Unidos hay disponible información que distribuyen innumerables fundaciones que auxilian a los enfermos de PD y también en Internet,
pero es importante revisarla con los médicos para corroborar su exactitud. También es necesario tomar en consideración las necesidades de los
cuidadores. El cuidado de una persona con PD implica un notable esfuerzo, y también se observa una mayor incidencia de depresión entre los
cuidadores. En este sentido, son útiles los grupos de apoyo de pacientes y cuidadores.
TRATAMIENTO ACTUAL DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
El tratamiento debe adaptarse a las necesidades de cada enfermo y no hay una sola estrategia aceptada unánimemente que sea pertinente para
todos los pacientes. Sin duda, si un fármaco posee efectos modificadores de la enfermedad, su uso se iniciará desde la fecha del diagnóstico. En
realidad, estudios recientes sugieren que la degeneración de las terminaciones de dopamina puede ser completa en los cuatro primeros años del
diagnóstico. Estudios epidemiológicos y patológicos sugieren que el estreñimiento, RBD y la anosmia pueden constituir manifestacionesPage 22 / 27
premotoras de la enfermedad y, junto con imágenes del sistema de la dopamina, permitir el diagnóstico y el comienzo del uso de terapia
farmacológica que modifique la enfermedad incluso antes de que se manifiesten los clásicos signos motores del trastorno. Sin embargo, hasta la
fecha ningún tratamiento ha probado de forma consistente ser modificador de la enfermedad, aunque 1 mg de rasagilina por día cumplió con los
cuidadores. En este sentido, son útiles los grupos de apoyo de pacientes y cuidadores.
TRATAMIENTO ACTUAL DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Access Provided by:
El tratamiento debe adaptarse a las necesidades de cada enfermo y no hay una sola estrategia aceptada unánimemente que sea pertinente para
todos los pacientes. Sin duda, si un fármaco posee efectos modificadores de la enfermedad, su uso se iniciará desde la fecha del diagnóstico. En
realidad, estudios recientes sugieren que la degeneración de las terminaciones de dopamina puede ser completa en los cuatro primeros años del
diagnóstico. Estudios epidemiológicos y patológicos sugieren que el estreñimiento, RBD y la anosmia pueden constituir manifestaciones
premotoras de la enfermedad y, junto con imágenes del sistema de la dopamina, permitir el diagnóstico y el comienzo del uso de terapia
farmacológica que modifique la enfermedad incluso antes de que se manifiesten los clásicos signos motores del trastorno. Sin embargo, hasta la
fecha ningún tratamiento ha probado de forma consistente ser modificador de la enfermedad, aunque 1 mg de rasagilina por día cumplió con los
tres criterios de valoración primarios preespecificados consistentes con un efecto modificador de la enfermedad. En lo que se refiere a la situación
actual, los médicos deben utilizar su criterio para decidir si comienzan a utilizar rasagilina u otros fármacos, por sus posibles efectos modificadores
de la enfermedad, teniendo en cuenta la información preclínica y clínica disponible.
El punto siguiente por abordar es cuándo emprender el tratamiento de los síntomas y cuál es el fármaco más conveniente. Los datos de algunos
estudios sugieren que tal vez sería mejor iniciarlo en el momento del diagnóstico para así conservar los mecanismos compensadores beneficiosos y
tal vez brindar beneficios funcionales incluso en la fase incipiente de la enfermedad. La levodopa se mantiene como el tratamiento sintomático más
efectivo para la PD y algunos recomiendan iniciarla de inmediato a dosis bajas (≤400 mg/día), ya que está bien demostrado que las complicaciones
motoras se relacionan con la dosis. Sin embargo, otros prefieren retrasar el tratamiento con levodopa, sobre todo en pacientes jóvenes, para
reducir el riesgo de inducir complicaciones motoras. Una estrategia alternativa sería comenzar el tratamiento con un inhibidor de MAOB, un
agonista dopaminérgico o ambos fármacos, y reservar la levodopa para etapas ulteriores en que con los dos tipos de medicamentos no se obtenga
control satisfactorio. Al tomar la decisión anterior, habrá que considerar factores como edad, grado de discapacidad y el perfil de efectos
secundarios del medicamento. En sujetos con discapacidad más grave, en ancianos, en los que tienen deterioro cognitivo y en quienes presentan
enfermedades concurrentes significativas, o si hay incertidumbre en el diagnóstico, muchos médicos podrían emprender el tratamiento con
levodopa. Al margen de la elección inicial, al final la mayoría de los pacientes necesita varios fármacos (combinación de levodopa, un inhibidor de la
MAOB y un agonista de la dopamina) para disminuir la dosis diaria total de levodopa y reducir el riesgo de complicaciones motoras. Aunque es
importante usar dosis bajas de cada fármaco para reducir el riesgo de efectos colaterales, también lo es no negar a los pacientes la levodopa
cuando no pueden controlarse de manera adecuada con fármacos alternativos. Deben explicarse los riesgos y beneficios de las diferentes opciones
terapéuticas para que los pacientes tengan opiniones informadas sobre si desean comenzar el tratamiento y, de ser así, con qué medicamento.
Si ocurren complicaciones motoras, pueden tratarse al inicio con ajustes en la frecuencia y la dosis de la levodopa o combinar dosis menores de ella
con un agonista dopaminérgico, un inhibidor de COMT u otro inhibidor de MAOB. Hace poco, el antagonista A2A istradefilina fue aprobado en
Estados Unidos como tratamiento médico adicional para los periodos “off”. La amantadina es el único fármaco que, según se ha demostrado, trata
la discinesia sin empeorar el parkinsonismo, pero sus beneficios pueden ser cortos y genera importantes efectos secundarios relacionados con la
función cognitiva. En casos avanzados en que los pacientes sufren complicaciones motoras que no pueden controlarse de forma adecuada con
tratamientos médicos, por lo común se necesita pensar en la cirugía como DBS o Duodopa si la persona es elegible pero, como se ha descrito
previamente, este procedimiento también conlleva sus propias complicaciones. Algunos sugieren el uso de DBS en la PD temprana, pero existe
escepticismo considerable sobre esta opción al considerar los costos y los posibles efectos colaterales, cuando se dispone de alternativas médicas
baratas, bien toleradas y efectivas. La infusión continua de gel intestinal de levodopa/carbidopa al parecer genera beneficios similares al de DBS,
aunque también necesita de una intervención quirúrgica con la posibilidad de complicaciones graves. Otra opción terapéutica es la infusión
continua de apomorfina subcutánea y no necesita de intervención quirúrgica alguna, pero produce nódulos cutáneos que pueden ser molestos. No
se han realizado estudios comparativos de estos procedimientos con grupo testigo. Hay esfuerzos en curso destinados a desarrollar sistemas que
proporcionen una administración continua de levodopa o una formulación de levodopa de acción prolongada que posea las mismas propiedades
farmacocinéticas del medicamento en infusión. Con tal presentación se obtendrían todos los beneficios de la levodopa sin las complicaciones
motoras que genera y así se ahorraría al sujeto recurrir a otros y a la intervención quirúrgica. Se debe instituir el tratamiento para las características
no motoras de la PD según se considere apropiado, y se recomienda la terapia con ejercicios para todos los pacientes.
En la figura 435–7 se incluye un algoritmo de decisiones que toma en consideración las opciones terapéuticas y puntos de decisión en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
FIGURA 435–6
Cambios en la respuesta motora con la administración de levodopa de forma crónica. Complicaciones motoras inducidas por levodopa.
Esquema del acortamiento gradual de la duración de una respuesta motora beneficiosa a la levodopa (“wearing off” o deterioro de fin de dosis) y la
presencia de discinesias que complican el periodo “on”. PD, enfermedad de Parkinson.
FIGURA 435–6
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Cambios en la respuesta motora con la administración de levodopa de forma crónica. Complicaciones motoras inducidas por levodopa.
Esquema del acortamiento gradual de la duración de una respuesta motora beneficiosa a la levodopa (“wearing off” o deterioro de fin de dosis) y la
presencia de discinesias que complican el periodo “on”. PD, enfermedad de Parkinson.
CUADRO 435–5
Fármacos más usados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinsona
FÁRMACO DOSIS (PRESENTACIONES) DOSIFICACIÓN TÍPICA
Levodopaa
Carbidopa/levodopa 10/100, 25/100, 25/250 mg 200–1 000 mg de levodopa/día
Benserazida/levodopa 25/100, 50/200 mg
Carbidopa/levodopa CR 25/100, 50/200 mg
Benserazida/ levodopa MDS 25/200, 25/250 mg
Parcopa 10/100, 25/100, 25/250 mg
RytaryTM (carbidopa/levodopa) 23.75/95, 36.25/145, 48.75/195, 61.25/245 Véanse tablas de conversión
Carbidopa/levodopa/ entacapona 12.5/50/200, 18.75/75/200, 25/100/200, 31.25/125/200, 37.5/150/200,
50/200/200 mg
Agonistas dopaminérgicos
Pramipexol 0.125, 0.25, 0.5, 1.0, 1.5 mg 0.25–1.0 mg tres veces al día
Pramipexol ER 0.375, 0.75, 1.5. 3.0, 4.5 mg 1–3 mg/día
Ropinirol 0.25, 0.5, 1.0, 3.0 mg 6–24 mg/día
Ropinirol XL 2, 4, 6, 8 mg 6–24 mg/día
Rotigotina (parche) Parches de 2, 4, 6, 8mg 4–24 mg/día
Apomorfina SC 2–8 mg 2–8 mg
Inhibidores de COMT
Entacapona 200 mg 200 mg con cada dosis de

Downloaded 202347 8:5 P Your IP is 186.29.181.59 levodopa
Tolcapona 100, 200 mg 100–200 mg tid
Apomorfina SC 2–8 mg 2–8 mg
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Inhibidores de COMT
Entacapona 200 mg 200 mg con cada dosis de

levodopa
Tolcapona 100, 200 mg 100–200 mg tid
Opicapona 50 mg 50 mg HS
Inhibidores de MAOB
Selegilina 5 mg 5 mg bid
Rasagilina 0.5, 1.0 mg 1 mg QAM
Safinamida 100 mg 100 mg QAM
Tratamiento bajo demanda para periodos
“off”
Levodopa inhalada 5–40 mg Hasta cinco dosis al día
Tira sublingual de apomorfina Hasta cinco dosis al día
Otros
Antagonista A2A : istradefilina 20, 40 mg 20 o 40 mg por día
Amantadina: liberación inmediata y 100–400 mg
prolongada
aEl tratamiento debe adaptarse a cada paciente. En términos generales, la administración de los fármacos comenzará con dosis pequeñas que se ajustarán hasta
llegar a la dosis óptima.
Nota: Es importante no interrumpir de forma repentina el uso de los fármacos, sino disminuir poco a poco sus dosis o eliminarlas según convenga.
COMT, catecolOmetiltransferasa; MAOB, monoaminooxidasa de tipo B; QAM, cada mañana.
FIGURA 435–7
Opciones terapéuticas en el tratamiento de PD. Los puntos de decisión incluyen: 1) Introducción de terapia neuroprotectora: hasta la fecha no
se ha probado que algún fármaco tenga características neuroprotectoras o de modificación de la enfermedad, y tampoco se ha aprobado su uso para
este fin, pero algunos fármacos tienen este potencial basándose en los datos de laboratorio y estudios clínicos preliminares (p. ej., la administración
de 1 mg de rasagilina/día; de 1 200 mg de coenzima Q10/día y los agonistas dopaminérgicos ropinirol y pramipexol). 2) Fecha para emprender el
tratamiento sintomático. Ha surgido una tendencia a comenzar el tratamiento en la fecha del diagnóstico o en los comienzos de la evolución de la
enfermedad porque los pacientes pueden tener una discapacidad incluso en las fases incipientes y existe la posibilidad de que el tratamiento
temprano pudiera conservar los mecanismos compensatorios beneficiosos; sin embargo, algunos expertos recomiendan esperar hasta que surja la
discapacidad funcional antes de emprender el tratamiento. 3) Tratamiento por iniciar. Muchos expertos se inclinan por comenzar con un inhibidor de
la monoaminooxidasa de tipo B (MAOB) en personas con afectación muy leve, por el perfil de seguridad del fármaco y la posibilidad de un efecto que
modifique la enfermedad; los agonistas dopaminérgicos se usan para pacientes más jóvenes con discapacidad funcional significativa para aminorar el
riesgo de complicaciones motoras y la levodopa para personas con enfermedad más avanzada, ancianos y aquellas con deterioro cognitivo. Estudios
recientes sugieren el uso oportuno de varios fármacos con dosis pequeñas para evitar efectos secundarios que acompañan a las dosis grandes de
cualquier fármaco aislado. 4) Tratamiento de complicaciones motoras. Las complicaciones motoras se combaten típicamente con combinaciones
terapéuticas en un intento de disminuir la discinesia e incrementar el tiempo en “on”. Si no se logra control satisfactorio con las medidas médicas,
cabe considerar el uso de tratamientos quirúrgicos como DBS o la infusión continua de gel intestinal de levodopa/carbidopa. 5) Estrategias no
farmacológicas: es pertinente considerar en todo el curso de la enfermedad intervenciones como ejercicio, enseñanza y apoyo. CDS, estimulación
dopaminérgica continua; COMT, catecolOmetiltransferasa. (Reproducida con autorización de CW Olanow et al: The scientific and clinical basis for the
discapacidad funcional antes de emprender el tratamiento. 3) Tratamiento por iniciar. Muchos expertos se inclinan por comenzar con un inhibidor de
la monoaminooxidasa de tipo B (MAOB) en personas con afectación muy leve, por el perfil de seguridad del fármaco y la posibilidad de un efecto que
modifique la enfermedad; los agonistas dopaminérgicos se usan para pacientes más jóvenes con discapacidad funcional significativa para aminorar el
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riesgo de complicaciones motoras y la levodopa para personas con enfermedad más avanzada, ancianos y aquellas con deterioro cognitivo. Estudios
recientes sugieren el uso oportuno de varios fármacos con dosis pequeñas para evitar efectos secundarios que acompañan a las dosis grandes de
cualquier fármaco aislado. 4) Tratamiento de complicaciones motoras. Las complicaciones motoras se combaten típicamente con combinaciones
terapéuticas en un intento de disminuir la discinesia e incrementar el tiempo en “on”. Si no se logra control satisfactorio con las medidas médicas,
cabe considerar el uso de tratamientos quirúrgicos como DBS o la infusión continua de gel intestinal de levodopa/carbidopa. 5) Estrategias no
farmacológicas: es pertinente considerar en todo el curso de la enfermedad intervenciones como ejercicio, enseñanza y apoyo. CDS, estimulación
dopaminérgica continua; COMT, catecolOmetiltransferasa. (Reproducida con autorización de CW Olanow et al: The scientific and clinical basis for the
treatment of Parkinson disease (2009). Neurology 72(21 Suppl 4):S1, 2009.)
LECTURAS ADICIONALES
ASCHERIO A, SCHWARZSCHILD MA: The epidemiology of Parkinson’s disease: Risk factors and prevention. Lancet Neurol 15:1257, 2016. [PubMed:
27751556]
BERG D et al: MDS research criteria for prodromal Parkinson’s disease. Mov Disord 12:1600, 2015.
BLAUWENDRAAT C et al: The genetic architecture of Parkinson’s disease. Lancet Neurol 19:170, 2020. [PubMed: 31521533]
DORSEY ER et al: Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations, 2005 through 2030. Neurology 68:384, 2007.
[PubMed: 17082464]
HÖGLINGER GU et al: Clinical diagnosis of progressive supranuclear palsy: The Movement Disorder Society criteria. Movement Disorder Society
endorsed PSP Study Group. Mov Disord 32:853, 2017. [PubMed: 28467028]
HOLLENBACH JA et al: A specific amino acid motif of HLADRB1 mediates risk and interacts with smoking history in Parkinson’s disease. Proc Natl
Acad Sci U S A 116:7419, 2019. [PubMed: 30910980]
KIEBURTZ K et al: A new approach to the development of diseasemodifying therapies for PD; treating another pandemic. Mov Disord 36:59, 2021.
DORSEY ER et al: Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations, 2005 through 2030. Neurology 68:384, 2007.
Access Provided by:
[PubMed: 17082464]
HÖGLINGER GU et al: Clinical diagnosis of progressive supranuclear palsy: The Movement Disorder Society criteria. Movement Disorder Society
endorsed PSP Study Group. Mov Disord 32:853, 2017. [PubMed: 28467028]
HOLLENBACH JA et al: A specific amino acid motif of HLADRB1 mediates risk and interacts with smoking history in Parkinson’s disease. Proc Natl
Acad Sci U S A 116:7419, 2019. [PubMed: 30910980]
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[PubMed: 33026697]
MARRAS C et al: Nomenclature of genetic movement disorders: Recommendations of the International Parkinson and Movement Disorder Society
task force. Mov Disord 32:724, 2017. [PubMed: 28513081]
OBESO JA et al: Past, present and future of Parkinson’s disease: A special essay on the 200th Anniversary of the Shaking Palsy. Mov Disord 32:1264,
2017. [PubMed: 28887905]
OLANOW CW, PRUSINER SB: Is Parkinson’s disease a prion disorder? Proc Natl Acad Sci 106:12571, 2009. [PubMed: 19666621]
OLANOW CW et al: A doubleblind delayedstart study of rasagiline in early Parkinson’s disease. N Engl J Med 361:1268, 2009. [PubMed: 19776408]
OLANOW CW et al: Scientific and clinical basis for the treatment of PD—2009. Neurology 72:S1, 2009. [PubMed: 19470958]
POSTUMA RB et al: MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Mov Disord 12:1591, 2015.
SCHAPIRA AH et al: Slowing of neurodegeneration in Parkinson’s disease and Huntington’s disease: Future therapeutic perspectives. Lancet 384:545,
2014. [PubMed: 24954676]
SCHAPIRA AHV et al: Nonmotor features of Parkinson disease. Nat Rev Neurosci 18:435, 2017. [PubMed: 28592904]
VERSCHUUR CVM et al: Randomized delayedstart trial of levodopa in Parkinson’s disease. N Engl J Med 380:315, 2019. [PubMed: 30673543]
Referencias adicionales en línea:
Lang AE et al: Trial of cinpanemab in early Parkinson's disease. N Engl J Med 387:408, 2022. [PubMed: 35921450]
Pagano G et al: Trial of prasinezumab in earlystage Parkinson's disease. N Engl J Med 387:421, 2022. [PubMed: 35921451]

CAPÍTULO 435 - Enfermedad de Parkinson

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MANIFESTACIONES CARDINALES OTRAS MANIFESTACIONES MOTORAS MANIFESTACIONES NO MOTORAS

Bradicinesia Micrografía Anosmia

Enfermedad de Parkinsonismo Parkinsonismo secundario Trastornos neurodegenerativos que se

Enfermedad de Parkinsonismo Parkinsonismo secundario Trastornos neurodegenerativos que se

Núcleos de los ganglios basales. Corte coronal esquemático (A ) y post mortem (B ) que ilustran los diversos componentes de los ganglios basales.

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PARK­LRRK2 GeneReviews PD con cuadro clínico típico AD PARK8

PARK­VPS35 GeneReviews PD con cuadro clínico típico AD PARK17

PARK­GBA GeneReviews PD con manifestaciones clínicas típicas: tal vez una AD

PARK­Parkin GeneReviews A menudo se presenta con distonía, casi siempre en AR PARK2

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PARK­DJ1 GeneReviews AR PARK7

PARK­ATP13A2 GeneReviews Síndrome de Kufor­Rakeb con parkinsonismo y AR PARK9

PARK­FBXO7 GeneReviews Parkinsonismo de inicio temprano con signos AR PARK15

PARK­DNAJC6 GeneReviews: n/a Puede presentarse con retraso mental y convulsiones AR PARK19

PARK­SYNJ1 GeneReviews: n/a Puede haber convulsiones, deterioro cognitivo, AR PARK20

FÁRMACO DOSIS (PRESENTACIONES) DOSIFICACIÓN TÍPICA

Carbidopa/levodopa 10/100, 25/100, 25/250 mg 200–1 000 mg de levodopa/día

RytaryTM (carbidopa/levodopa) 23.75/95, 36.25/145, 48.75/195, 61.25/245 Véanse tablas de conversión

Pramipexol 0.125, 0.25, 0.5, 1.0, 1.5 mg 0.25–1.0 mg tres veces al día

Pramipexol ER 0.375, 0.75, 1.5. 3.0, 4.5 mg 1–3 mg/día

Ropinirol 0.25, 0.5, 1.0, 3.0 mg 6–24 mg/día

Ropinirol XL 2, 4, 6, 8 mg 6–24 mg/día

Rotigotina (parche) Parches de 2­, 4­, 6­, 8­mg 4–24 mg/día

Apomorfina SC 2–8 mg 2–8 mg

Entacapona 200 mg 200 mg con cada dosis de

Entacapona 200 mg 200 mg con cada dosis de

Tolcapona 100, 200 mg 100–200 mg tid

Opicapona 50 mg 50 mg HS

Selegilina 5 mg 5 mg bid

Rasagilina 0.5, 1.0 mg 1 mg QAM

Safinamida 100 mg 100 mg QAM

Levodopa inhalada 5–40 mg Hasta cinco dosis al día

Antagonista A2A : istradefilina 20, 40 mg 20 o 40 mg por día

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PARKSYNJ1 GeneReviews: n/a Puede haber convulsiones, deterioro cognitivo, AR PARK20

Rotigotina (parche) Parches de 2, 4, 6, 8mg 4–24 mg/día