Inmunología II MSB

Capítulo 18 – Inmunidad antitumora

El cáncer es una de las causas mas destacadas de morbilidad y mortalidad en los niños y adultos. La
mortalidad e los tumores malignos se debe a su crecimiento incontrolado dentro de los tejidos normales, lo
que produce daño y deterioro funcional. El fenotipo maligno de ls cánceres se debe a una regulación
defectuosa de la proliferación celular, la resistencia de las células tumorales a la muerte apoptósica y la
capacidad de las células tumorales de invadir los tejidos del hospedador y metastatizar en lugares alejados.

Teoría de la vigilancia inmunitaria del cáncer fue propuesta por Macfarla Burnet en los 50’s. Dice que una
función siológica del sistema inmunitario es reconocer y destruir clones de las células transformadas antes
de que se conviertan en tumores y matar a los tumores después de que se hayan formado. La existencia de
vigilancia inmunitaria se ha demostrado por el aumento de la incidencia de algunos tipos de tumores en
animales de experimentación y seres humanos con inmunode ciencias.

Generalidades de la inmunidad antitumora

Los tumores estimulan respuestas inmunitarias adaptativas especí cas que pueden impedir o limitar el
crecimiento y propagación de los cánceres

- Por estudios, se ha establecido que, aunque las células tumorales derivan de las células del hospedador, los
tumores desencadenan respuestas inmunitarias en sus hospedadores.

- Se indica que la mayor parte de las pruebas indican que las respuestas inmunitarias con importancia
clínica tienen relación con los linfocitos T, y especialmente con los linfocitos CTL (citotóxicos) CD8+.

- Estudios histopatológicos muestran que muchos tumores están rodeados de in ltrados de células
mononucleares formados por linfocitos T y macrófagos, y que hay linfocitos activados y macrófagos en los
ganglios linfáticos que drenan los lugares en que crece un tumor.

- Los análisis cuantitativos de los in ltrados de cánceres de colon y de algunos otros tipos de tumores han
revelado que las cifras altas de linfocitos T CTL CD8+ y Th1 CD4+ se asocian a un mejor pronóstico que
los tumores con cifras menores de estas células

- Aquí habla de unos estudios con ratas, en el cual se demostró que los ratones inmunocomprometidos
tendían a desarrollar (X más veces) tumores que los ratones con un sistema inmunitario sano. Este
experimento usó una sustancia química cancerígena metilcolantreno (MCA). Por lo tanto, los paciente
con inmunode ciencias como los px con SIDA o receptores de trasplantes tienen un mayor riesgo de
sufrir tumores – la mayoría de origen vírico

Las respuestas inmunitarias no impiden con frecuencia el crecimiento de los tumores

- Primero, porque muchos tumores han elaborado mecanismos especializados para evadir dichas
respuestas. De hecho, los tumores establecidos pueden inhibir las respuestas inmunitarias mediante
diversos mecanismos

- Segundo, las células tumorales pierden la expresión de antígenos que pueden ser reconocidos por el
sistema inmunitario del hospedador. Incluso tumores que no desencadenan respuestas inmunitarias
pueden perder inmunogenicidad con el tiempo

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- Porque los subclones que no expresan antígenos inmunógenos tiene una ventaja selectiva de
supervivencia

- Tercero, el crecimiento rápido y la diseminación de un tumor pueden superar la capacidad del sistema
inmunitario de controlar de forma e caz el tumor, lo que requiere que todas las células malignas sean
eliminadas

Las respuestas inmunitarias adaptativas ine caces para los cánceres pueden superarse mediante estrategias
terapéuticas que estimulan tales respuestas de modo que puede activarse al linfocito T antitumoral para que
mate de forma e caz a las células tumorales

La existencia de inmunidad antitumoral especí ca implica que los tumores deben expresar antígenos que el
hospedador reconozca como extraños.

Antígenos tumorale

La mayoría de antígenos tumorales que desencadenan respuestas inmunitarias protectoras son neoantígenos
producidos por genes mutados en diferentes clones de células tumorales.

- Como estos antígenos no son producidos por células sanas y no son presentados de manera normal, el
sistema inmunitario no los tolera

- En los tumores inducidos por virus, los antígenos tumorales son en su mayor parte proteínas extrañas
producidas por los virus oncógenos, y la respuesta inmunitaria observada es en esencia una respuesta
antivírica.

- Algunos antígenos tumorales que desencadenan una inmunidad protectora son expresados normalmente
al inicio del desarrollo y se expresan de forma aberrante en los tumores, o se expresan en ellos en
exceso

Neoantígenos: antígenos codi cados por genes mutados

Los neoantígenos tumorales producidos por las

mutaciones somáticas pueden cambiar una
proteína propia que el paciente tolera (A) por
otra con un péptido con un nuevo aminoácido
de contacto con el TCR que es reconocido por
los linfocitos T (B). Los tumores causados por
virus oncógenos producen proteínas víricas que
estimulan a los linfocitos T CD8+ (C).

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Los neoantígenos proteínicos de los tumores son sobre todo los productos de genes mutados de forma
aleatoria (“mutaciones pasajeras”), re ejo de la inestabilidad genética de las células cancerosas o, con menor
frecuencia, los productos de oncogenes mutados o genes supresores de tumores que participan en la
oncogenia (“mutaciones rectoras”)

- Las nuevas técnicas de secuenciación del ADN han identi cado péptidos mutados procedentes de
tumores individuales que desencadenan respuestas de linfocitos T en los pacientes oncológicos

- Estos neoantígenos se producen habitualmente por mutaciones o eliminaciones puntuales en genes que
no se relacionan con el desarrollo de los tumores.

- Las proteínas codi cadas generan nuevos péptidos que se unen al MHC, los cuales son presentados a
linfocitos T y son extraños para el sistema inmunitario dado que normalmente no están presentes.

- Los neoantígenos son a menudo proteínas citosólicas o nucleares que los proteosomas degradan y
pueden presentarse en moléculas I del MHC en las células tumorales

- Después de ser fagocitadas por las células dendríticas, pueden también entrar en la vía de presentación
del antígeno del MHC II o ser presentadas de forma cruzada por la vía de la clase I

- El mismo tipo de tumor en diferentes px puede expresar grupos distintos de neoantígenos.

- Incluso, en un mismo paciente, a medida de que un tumor evoluciona puede adquirir nuevas
mutaciones ya se producen nuevos grupos de neoantígenos.

Neoantígenos clonales: concepto que implica la variabilidad entre clones de células tumorales. La
identi cación de estos neoantígenos es importante para seguir las respuestas inmunitarias a los tumores en
pacientes concretos y para el desarrollo de vacunas

Antígenos de virus oncógeno

Los productos de virus oncógenos actúa como antígenos tumorales y desencadenan respuestas de linfocitos
T especí cos que pueden servir para erradicar los tumores inducidos por virus.

- Los virus ADN están implicados en la aparición de diversos tumores en los seres humanos y en los
animales de experimentación – como el VEB, que se asocia a los linfomas de linfocitos B y al carcinoma
nasofaríngeo; y el VPH, se se asocia con carcinomas en el cuello uterino, en la orofaringe y otros lugares.

- En la mayoría de estos tumores inducidos por virus ADN, los antígenos proteínicos codi cados
por el virus se encuentran en el núcleo, citoplasma o la membrana plasmática de las células
tumorales

- Algunos virus como los de hepatitis B y C se asocian al cáncer, pero no son oncógenos
- Se cree que promueven los tumores mediante la inducción de reacciones in amatorias crónicas
en las que se generan factores de crecimiento y otras señales oncogénicas.

- Las células tumorales pueden contener antígenos víricos, pero esto es muy variable.

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- La capacidad de la inmunidad adaptativa de evitar el crecimiento de los tumores inducidos por virus ADN
se ha establecido a partir de muchas observaciones. Por ejemplo, los linfomas asociados al VEB y los
cánceres de cuello uterino asociados al VPH aparecen con más frecuencia en sujetos inmunodeprimidos,
como los receptores de aloinjertos que reciben tratamiento inmunodepresor y los pacientes con SIDA

- La e cacia de la inmunidad adaptativa especí ca frente a los virus evitando los tumores puede deberse, en
gran medida, a que  evitan la infección y eliminan a las células infectadas antes de que se desarrolle el
cáncer.

- La vacunación para prevenir la infección de estos virus también reduce la incidencia de cánceres
asociados a tumores. Una vacuna contra el VPH ha reducido la incidencia de lesiones
precancerosas del cuello uterino en las mujeres vacunadas.

- La vacuna está compuesta de proteínas recombinantes de la cápside del VPH procedentes de las
cepas oncógenas más frecuentes del VPH, que forman partículas similares a virus libres del genoma
vírico.

- La vacunación contra el virus de la hepatitis B también ha reducido la incidencia de cáncer

hepático asociado al VHB

Proteínas celulares expresadas en exces

Algunos antígenos tumorales son los productos de genes que están silenciados en las células normales y
dejados de reprimir en las células tumorales, o son proteínas producidas por células normales pero
producidas en cantidades excesivas por los tumores

- Estos antígenos no son en sí mismos extraños para el hospedador, pero sin embargo estimulan respuestas
inmunitarias.

- Se cree que pq los antígenos normalmente pueden expresarse durante un tiempo limitado o en
una localización particular, por ejemplo, solo durante ele desarrollo embrionario o solo en células
con privilegio inmunitario, de modo que no hay una tolerancia inmunitaria duradera frente a estas
proteínas

- La expresión en un tumor en fases posteriores de la vida o en localizaciones que no están protegidas de

las células inmunitarias puede ser su ciente para estimular respuestas inmunitarias.

- La cantidad de antígeno producida en un paciente con cáncer puede ser anormalmente alta, debido a una
expresión elevada en cada célula tumoral o a la abundancia de células tumorales, y esto puede ser
igualmente su ciente para desencadenar una respuesta inmunitaria activa

- Entre las principales categorías de antígenos tumorales no mutados que son más abundantes en los
tumores que en los tejidos normales se encuentran antígenos de cáncer de testículo, proteínas
codi cadas por genes ampli cados y antígenos de diferenciación tisula

Los antígenos de cáncer de testículo son proteínas expresadas en los gametos y los trofoblastos y en
muchos tipos de cánceres, pero no en tejidos somáticos normales.

- Los primeros antígenos asociados al melanoma MAGE

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- Se expresan en los melanomas y muchos otros tipos de tumores y en testículos normales

- Se han identi cado otras familias de genes no relacionadas que codi can antígenos del melanoma
reconocidos por los clones del CTL derivados de px con melanoma

- Las proteínas MAGE y estos otros antígenos de Melanoma son silentes en la mayoría de los tejidos
normales, excepto en los testículos y el trofoblasto placentario, pero se expresan en varios tumores
malignos

- Se han identi cado más de 200 genes de cáncer de testículo en unas 40 familias de genes diferentes.
Alrededor de la mitad están codi cados por genes situados en el cromosoma X

- Se cree que en la mayoría de las células somáticas, los genes que codi can estas proteínas están
silenciadas por mecanismos epigénicos como la metilación de las regiones promotoras, pero los loci están
desmetilados en las células cancerosas, lo que permite a los genes expresarse

Algunas proteínas se expresan en cantidades anormalmente altas en las células tumorales porque los genes
que codi can estas proteínas están ampli cados.

- Ejemplo: variante pacientes del factor de crecimiento epidérmico llamado Her2/Neu, que se expresa en
exceso en algunos cánceres de mama,

- No hay pruebas de que esta proteína desencadene respuestas inmunitarias protectoras en los
pacientes, porbably pq está en las células normales e induce tolerancia

- Se utiliza un anticuerpo monoclonal contra Her2 para tratar a pacientes cuyos tumores muestran
una alta expresión de Her2

Los antígenos de diferenciación se encuentran normalmente en células tumorales y en los tipos de células
de origen de los tumores, pero no en las células de otros tejidos

- Ejemplos: Tirosinasa, que es una enzima implicada en la biosíntesis de melanina, y MART-1, proteína
necesaria para al función del melanosoma.

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Otros antígenos de tumore

- Se han hecho muchos intentos de detectar antígenos en células tumorales y en el plasma de los pacientes
con cáncer produciendo anticuerpos frente a los tumores y usándolos como reactivos para el cribado.

- Se han identi cado varias clases de antígenos tumorales mediante este método. Sin embargo, actualmente
está claro que la mayoría de estos antígenos se producen incluso en las células normales, especialmente
en condiciones de daño tisular e in amación. Por lo tanto, resulta incierto el papel de estos antígenos en
la inmunidad tumoral

- Los antígenos oncofetales son proteínas que se creía que se expresaban en cantidades altas en las
células cancerosas y en los tejidos fetales pero no en los adultos. Sin embargo, su expresión en los adultos
no está limitada a los tumores, sino que está aumentada en los tejidos y en la circulación en diversas
enfermedades in amatorias, y los antígenos se encuentran en cantidades pequeñas incluso en los tejidos
adultos normales.

- No hay datos de que los antígenos oncofetales sean inductores o dianas importantes de la
inmunidad antitumoral. Por lo que su utilidad como marcadores tumorales o dianas de
anticuerpos o candidatos a vacunas es limitada.

- Los dos antígenos oncofetales mejor estudiados son el antígeno carcinoembrionario (CEA) y la α-
fetoproteína (AFP)

- La CEA (CD66) es una proteína integral de membrana muy glucosilada que funciona como una molécula
de adhesión intercelular. Su expresión elevada está restringida normalmente a las células del tubo
digestivo, páncreas e hígado durante los dos primeros trimestres de gestación.

- Su expresión aumenta en muchos carcinomas del cólon, páncreas, el estómago y la mama, y en

estos px está también aumentada su concentración sérica.

- Sin embargo, el CEA sérico puede estar elevado en el contexto de enfermedades no neoplásicaas,
como las enfermedades in amatorias crónicas del intestino y del hígado, de modo que tiene
escasa utilidad clínica

- La AFP es una glucoproteína circulante que normalmente se sintetiza y secreta durante la vida fetal en el
saco vitelino y en el hígado. La concentración sérica fetal puede ser de hasta 2 a 3 mg/ml, pero en adultos
son bajas

- La [ ] sérica puede estar elevada en px con carcinoma hepatocelular, tumores de células

germinales, cánceres gástricos y pancreáticos

Antígenos, glucolípidos y glucoproteínicos alterado

- La mayoría de tumores expresan cantidades mayores de lo normal o formas anómalas de grlucoproteínas

y glucolípidos de super cie, incluidos gangliósidos, antígenos de los grupos sanguíneos y mucinas.

- Los tumores muestran con frecuencia una alteración en la regulación de la expresión de las enzimas que
sintetizan las cadenas laterales glucídicas de las mucinas, lo que da lugar a la aparición de epítopos
especí cos del tumor en las cadenas laterales glucídicas o en el núcleo polipeptídico expuesto de forma
anómala.
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- La MUC-1 es una proteína integral de membrana que se expresa normalmente solo en la super cie apical
del epitelio ductal de la mama, una localización que está relativamente resguardad del sistema inmunitario.

- Sin embargo, éste se presenta de forma no polarizada y contiene nuevos epítopos glucídicos y
péptidos especí cos del tumor que pueden detectarse con anticuerpos monoclonales de ratón

Respuestas inmunitarias frente a los tumore

- Estudios recientes han dado a conocer, los linfocitos CTL son los contribuyentes más importantes para la
defensa inmunitaria del hospedador contra los tumores

Linfocitos

El principal mecanismo de la protección inmunitaria adaptativa contra los tumores es la muerte de las
células tumorales por los CTL CD8+

- Los CTL pueden realizar una función de vigilancia al reconocer y matar células potencialmente malignas
que expresen péptidos derivados de antígenos tumorales y los presenten asociados a moléculas del
MHC-1.

- Se pueden aislar CTL especí cos frente a tumores de animales y seres humanos con tumores
establecidos, y hay pruebas de que el pronóstico de algunos tumores humanos, incluidos tipos frecuentes
como los carcinomas de colon

- Las células mononucleares derivadas del in ltrado in amatorio de tumores sólidos humanos,
denominados linfocitos in ltrantes del tumor (TIL) contienen CTL con la capacidad de matar al tumor
del cual derivan

- La incapacidad de detectar CTL funcionales especí cos por el tumor para suprimir las respuestas de los
CTL, y nuevos tratamientos que bloquean estos mecanismos reguladores llevan al desarrollo de fuertes
respuestas al CTL frente al tumor.

Respuesta del linfocito T citotóxico (CTL) frente a los

tumores

Los antígenos tumorales son captados por las células

dendríticas del hospedador, y las respuestas comienzan
en los órganos linfáticos periféricos (secundarios). Los
CTL especí cos frente al tumor migran de nuevo al
tumor y matan a las células tumorales. No se muestran
otros mecanismos de inmunidad frente al tumor.

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Las respuestas de los linfocitos T CD8+ especí cos frente a antígenos tumorales pueden exigir la
presentación cruzada de los antígenos tumorales por las células dendríticas

- La mayoría de las células no derivan de las APC, por lo tanto no están presentes en los órganos linfáticos
secundarios donde puedan demostrar los antígenos a los linfocitos T vírgenes.

- La mayoría de células tumorales tampoco expresan los coestimuladores necesarios para iniciar las
respuestas de los linfocitos T ni las moléculas del MHC-II necesarias para estimular a los linfocitos T
cooperadores que favorecen la diferenciación de los linfocitos TCD8+.

- Se cree que los linfocitos T inician respuestas frente a los tumores al las APC (células
presentadoras de antígenos) del hospedador al ingerir las células tumorales o sus antígenos y
procesarlos dentro de las mismas APC.

- Los péptidos derivados de estos antígenos se presentan unidos a moléculas de MCH-1 para su
reconocimiento por los linfocitos CD8+.

- Los APC llevan los antígenos tumorales a los ganglios linfáticos y se localizan junto a los linfocitos T
cooperadores que se activan al mismo tiempo para proporcional las señales necesarias para la
diferenciación de los linfocitos TCD8+ vírgenes en CTL especí cos frente al tumor. Una vez que se han
generado CTL efectores, son capaces de reconocer y destituir las células tumorales en cualquier tejido
sin necesidad de coestimulación

Los linfocitos TCD4+ cooperadores contribuyen a las respuestas antitumorales mediante diversos
mecanismos.

- Algunos estudios muestran el bene cio terapéutico de la transferencia adoptiva al hospedador de

linfocitos CD4+ especí cos frente a antígenos tumorales

- Los efectos antitumorales de los linfocitos TH1 puede re ejar su conocido papel en la potenciación de las
respuestas de linfocitos CD8+ y la activación de los macrófagos, mediante la secreción del factor de
necrosis tumoral (TNF) y de INF-y.

- El IFN-y puede aumentar la expresión del MHC-1 en la célula tumoral y la sensibilidad de la lisis ejercida
por los CTL.

- La importancia del IFN-y en la inmunidad tumoral se demuestra con el hallazgo de una mayor incidencia
de tumores en los ratones con genes anulados que carecen de esta citocina, su receptor o las moléculas
que transmiten las señales del IFN-y.

- Algunas pruebas indican que los linfocitos CD4+ humanos que expresan la granzima B y que
tienen actividad citotóxica pueden contribuir a al muerte del tumor.

La demostración de que el número de diferentes tipos de linfocitos T dentro de los tumores resecados se
correlaciona con la probabilidad de metástasis ha llevado a al práctica de determinar una puntuación
inmunológica en los cánceres para evaluar el pronóstico y dirigir las opciones terapéuticas

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Anticuerpo

- Los hospedadores portadores de tumores normalmente sintetizan anticuerpo contra los diversos tipos
de antígenos tumorales, pero se desconoce el signi cado de estos anticuerpos en la protección frente a
los cánceres.

- Los anticuerpos pueden destruir células tumorales mediante la activación del complemento o mediante
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, en la que la lisis celular está mediada por los
macrófagos portadores del receptor para el Fc o los linfocitos citolíticos naturales (NK). Sin embargo, hay
pocos datos que respaldan que las respuestas inmunitarias humorales e caces frente a los tumores
tengan un efecto signi cativo en la prevención del desarrollo o la progresión de los tumores.

- Existen varios anticuerpos antitumorales aprobados y e caces que se utilizan para proporcionar
inmunidad frente a los tumores, como se expondrá más adelante.

Linfocitos citolíticos naturale

Los linfocitos NK pueden matar a muchos tipos de células tumorales y pueden contribuir a la vigilancia
inmunitaria frente a los cánceres

- Varios estudios han indicado que las personas con defecto en al función o # de NK causados por
mutaciones génicas o no, tienen un mayor riesgo que la población general de sufrir tumores.

Las células tumorales se hacen proclives a ser eliminadas por los linfocitos NK cuando reducen la expresión
de los MHC-1 o aumentan la de ligandos que se unen a receptores activadores de los linfocitos NK

- Los linfocitos NK expresan receptores inhibidores que se unen a moléculas del MHC-1 expresadas en las
células sanas.

- Algunos tumores dejan expresar moléculas del MHC-1 debido a su selección frente a las células que las
expresan y que son eliminadas fácilmente por los CTL.

- Esta pérdida de las moléculas de MHC-1 convierte a los tumores en dianas particularmente
adecuadas para los linfocitos NK.

- Muchos tumores expresan ligandos del receptor activador NKG2D situados en los linfocitos NK
(ej: MIC-A, MIC-B y ULB) y las señales producidas por NKG2D pueden superar las señales
inhibidoras procedentes de la unión del MHC-1 a sus receptores

- Los linfocitos NK pueden activarse para matar a las células tumorales cubiertas de anticuerpos
antitumorales mediante la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

- La capacidad tumoricida de los NK aumenta con las citocinas como la IL-2, IL-5 e IL12, y los efectos
antitumorales de estas citocinas en vivo son en parte atribuibles a la estimulación de la actividad del
linfocito NK

Macrófago

Los macrófagos pueden inhibir y promover el crecimiento y propagación de los cánceres, dependiendo de
su estado de activación
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- Los macrófagos M1 activados de la forma clásica pueden matar a muchas células tumorales.
* No se sabe como los tumores activan los macrófagos pero aquí va una teoría… como siempre HAHA
- Un posible mecanismo es el reconocimiento de los patrones moleculares asociados a la lesión en las
células tumorales que mueren por los receptores de la inmunidad innata.

- Los macrófagos presentes en los tumores pueden activarse también para matar células tumorales por el
IFN-y producido por los linfocitos Th1 o CTL especí cos frente al tumor.

- Esta puede ser la razón por la que un número elevado de linfocitos Th1 en algunos tumores se
correlaciona con un buen pronóstico.

- Los macrófagos M1 también pueden matar a las células tumorales por los mecanismos que también usan
para matar a los microorganismos infecciosos. Como es la producción de óxido nítrico (NO)

El papel de la inmunidad innata y adaptativa en la promoción del crecimiento tumoral

- La in amación crónica se considera un factor de riesgo para el desarrollo de tumores en diferentes

tejidos, especialmente en aquellos afectados por enfermedades in amatorias crónicas como el esófago de
Barrett y la colitis ulcerosa

- Algunos cánceres asociados a infecciones también se consideran resultado indirecto de los

efectos cancerígenos de los estados in amatorios crónicos que inducen los microorganismos
infecciosos

- Ej: Carcinoma y linfoma gástricos por la H. Pylori; Carcinomas hepatocelulares asociados a

Hepatitis B y C.

Aunque no se conocen bien los mecanismos por los que la in amación crónica promueve el desarrollo
tumoral, existen teorías apoyadas por datos obtenidos de modelos de ratón.

Las células del sistema inmunitario innato se consideran las culpables de la promoción tumoral entre las
células inmunitarias.

- Los macrófagos asociados a los tumores del fenotipo de activación alternativa (M2) son fuentes de VEGF,
(un factor de crecimiento que promueve la angiogenia) y de metaloproteinasas de la matriz (enzimas que
modi can el tejido extracelular)

- La activación crónica de algunas células inmunitarias innatas se caracterizan por la angiogenia y la

reestructuración tisular – que favorecen el crecimiento tumoral y su propagación

- Las células inmunitarias innatas también pueden contribuir a la transformación maligna de las células al
generar radicales libres que dañan el ADN y llevan a mutaciones en los genes supresores de tumores y en
los oncogenes

- Algunos datos indican que las células del sistema inmunitario innato(los mastocitos, los neutró los y los
macrófagos) secretan factores solubles que promueven la progresión del ciclo celular y la supervivencia
de las células tumorales.

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- El factor de transcripción NF-κB también puede desempeñar una función importante en la progresión del
cáncer asociada a la in amación

- Los macrófagos activado de forma alternativa y poblaciones celulares poco caracterizadas como las
células supresoras de origen mielocítico, también promueven el crecimiento tumoral indirectamente al
inhibir la inmunidad antitumoral e caz

El sistema inmunitario adaptativo puede aumentar el desarrollo tumoral de varias formas

- Como respuesta a tumores, las células dendríticas pueden estar condicionadas para dirigir la
diferenciación de linfocitos TCD4+ en linfocitos TH2 antiin amatorias o en linfocitos T reguladores – que
en ambos casos suprimen las respuestas inmunitarias que destruyen los tumores y aumentan el desarrollo
de macrófagos M2 y de otros tipos de células favorecedores de los tumores.

- Se cree que los linfocitos B pueden contribuir a la progresión de los tumores secretando factores que
regulan directamente la proliferación de células tumorales – como por su capacidad de activar de forma
crónica a las células inmunitarias innatas en los tumores en sus primeras fases

Aquí dice como que, en conclusión, estas teorías son tentativas, pero el punto de entender como se
comporta el sistema innato y adaptativo es para nes de investigación e investigación farmacológica.

Promoción del crecimiento tumoral por el microambiente

antiin amatorio del tumor

Aunque la in amación puede promover la transformación maligna

de las células y la aparición de cánceres, los tumores establecidos
crean a menudo un microambiente que suprime la inmunidad
antitumoral y promueve el crecimiento de la célula cancerosa. Los
tumores alteran el fenotipo de las DC de formas que favorecen la
diferenciación de linfocitos Treg y Th2 antiin amatorios, que a su
vez promueven la diferenciación y acumulación de macrófagos M2
y de células supresoras mielocíticas. Estas células bloquean la
acción de los linfocitos CTL y Th1 antitumorales y proporcionan
factores de crecimiento para las células tumorales y los vasos
sanguíneos tumorales.

Evasión de respuesta inmunitarias por parte de los tumores

Los biólogos del cáncer consideran ahora la capacidad de evadir la inmunidad del hospedador como una
característica biológica de los tumores. Se han planteado varias hipótesis sobre los mecanismos de evasión
inmunitaria que se apoyan en pruebas experimentales o en el éxito clínico de los abordajes terapéuticos que
se dirigen contra estos mecanismos de evasión.

La mayoría de los mecanismos de evasión pueden clasi carse en inhibición activa de las respuestas
inmunitarias antitumorales o la pérdida de los antígenos que dirigen estas respuestas

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Mecanismos por los cuales los tumores se escapan de las

defensas inmunitarias

La inmunidad antitumoral se desarrolla cuando los linfocitos

T reconocen antígenos tumorales y se activan. Las células
tumorales pueden evadirse de las respuestas inmunitarias
perdiendo la expresión de antígenos o moléculas del MHC
o produciendo ligandos para los receptores inhibidores de
los linfocitos T y citocinas inmunosupresoras.

Puntos de control inmunitario: inhibición de las respuestas inmunitaria

Los tumores se evaden de las respuestas antitumorales de los linfocitos T uniéndose a moléculas inhibidoras
que actúan normalmente para impedir la autoinmunidad o regular las respuestas inmunitarias a los
microbios.

- Hay pruebas contundentes de que las respuestas del linfocito T frente a algunos tumores se inhiben por la
participación de CTLA-4 (antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico) o PD-1 (proteína 1 de muerte
celular programada)

- Los estudios realizados con gente y ratones dicen que PD-1 y CTLA-4 están a menudo más expresados
en los linfocitos T que in ltran los tumores, lo que es compatible con su papel en la inhibición de la
función de los linfocitos T especí cos frente a los tumores.

- Los linfocitos T que in ltran los tumores tienen a menudo un fenotipo alterado (agotado) que se
describió por primera vez en el contexto de las infecciones víricas crónicas. Este estado alterado se
caracteriza por una alteración de las funciones efectoras y una mayor expresión de CTLA-4, PD-1 y otras
moléculas inhibidoras.

- Una posible razón por la que los tumores explotan el CTLA-4 para regular las respuestas antitumorales
es que los antígenos tumorales son presentados por APC sin una inmunidad innata fuerte y por ello con
cantidades bajas de coestimuladores B7.

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- PD-L1 en las APC podría participar también en la inhibición de la activación de linfocitos T especí cos
frente a los tumores

- El bloqueo de las vías de CTLA-4 y de PD-L1/PD-1 se está usando ahora ampliamente en la clínica para
revertir el fenotipo alterado de los linfocitos T especí cos frente al tumor y potenciar su capacidad de
matar células tumorales.

- Además, otros receptores inhibidores expresados en linfocitos T especí cos frente a tumores, como
LAG-3, TIM-3 y TIGIT, podrían también contribuir a la inhibición de las respuestas inmunitarias
antitumorales

Los productos secretados de las células tumorales pueden suprimir las respuestas inmunitarias
antitumorale

Un ejemplo de un producto tumoral inmunodepresor es TGF-B, que secretan muchos tumores e inhibe la
proliferación y funciones efectoras de los linfocitos y macrófagos

Los linfocitos T reguladores pueden suprimir las respuestas del linfocito T frente a los tumore

- Pruebas indican que el # de los T reguladores está aumentado en los sujetos portadores de tumores, y
estas células pueden encontrarse en los in ltrados celulares de ciertos tumores.

- La eliminación de Treg en los ratones portadores en los ratones portadores de tumores aumenta la
inmunidad y reduce el crecimiento tumoral. Anyways, el papel y valor pronóstico de los linfocitos Treg
presentes dentro de los tumores humanos sigue siendo incierto y puede variar entre los diferentes tipos
de tumores

Las células supresoras de tumores de origen mielocítico (MDSC, myeloid-derived suppressor cells) son
precursores mielocíticos inmaduros que se acumulan en la médula ósea, los tejidos linfáticos, la sangre y los
tumores de los animales portadores de tumores y de los pacientes con cáncer, y suprimen las respuestas
inmunitarias innatas y celulares mediadas por los linfocitos T

- Las MDSC son un grupo heterogéneo de tipos de células, incluidos precursores de células dendríticas,
monocitos y neutró los

- En px con tumores, las MDSC también se acumulan en los tejidos de los px con enfermedades
in amatorias crónicas

- Se ha publicado que las MDSC suprimen las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas por muchos
mecanismos diferentes, como secreción de citocinas inmunodepresoras IL-10, TGF-B y de prostaglandinas,
y la promoción de la diferenciación de Treg

- Aquí dice que no se sabe bien la naturaleza de las MDSC

Pérdida de la expresión de antígenos tumorale

Las respuestas inmunitarias frente a la células tumorales imponen presiones selectivas que dan lugar a la
supervivencia y al crecimiento excesivo de variantes de células tumorales con una menor inmunogenicidad

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- Los estudios que se desarrollaron en ratones demostraron que en el contexto de un sistema inmunitario
normal los tumores se hacen menos inmunógenos con el paso del tiempo, lo que es compatible con la
supervivencia selectiva de las variantes celulares menos inmunóngenas – Fenómeno llamado “Edición
inmunitaria”

- La edición inmunitaria implica que la respuesta inmunitaria dirige los cambios en los tumores que les
ayudan a evadirse de las respuestas

- Dado el elevado índice mitótico de las células tumorales y su inestabilidad génica, son frecuentes las
mutaciones o eliminaciones de los genes que codi can los antígenos tumorales. Lo cual se ha con rmado
en px con cáncer

- Si estos antígenos no son necesarios para el crecimiento de los tumores ni para el mantenimiento
del fenotipo transformado, las células tumorales que no expresan los antígenos tienen más
posibilidades de crecer frente a la respuesta inmunitaria del hospedador

Además de los antígenos especí cos del tumor, se puede inhibir la expresión de los MHC-1 en las células
tumorales, de modo que los CTL no puedan reconocerlas

- Diversos tumores muestran una disminución de la síntesis de las moléculas de la MHC-1, o de proteínas
necesarias para la expresión de la MHC-1en la super cie celular, como la microglobulina B2, o de
componentes de la maquinaria del procesamiento del antígeno, como componentes del transportador del
antígeno TAP1 y TAP (subunidades del proteosoma)

- Una pérdida de la expresión de la MHC-1 es probablemente una adaptación que surge en respuesta a las
presiones selectivas de la inmunidad del hospedador, y permite a las células tumorales escaparse de las
respuestas inmunitarias mediadas por los CTL.

- Los tumores que pierden la MHC-1 tienen más probabilidades de ser reconocidos por los linfocitos NK,
sin embargo, pueden surgir nuevas mutaciones que afecten a la expresión de ligandos para los receptores
activadores de los linfocitos NK en la célula tumoral, lo que promueve el crecimiento de subclones que
también se evadirán del ataque del linfocito NK

Inmunoterapia contra los tumore

Aquí hay un párrafo grande que básicamente dice que los inmunólogos y oncólogos buscan otras formas de
combatir el cáncer además de la quimio o radioterapia, ya que estos dañan a las células normales en
proliferación, y por ende el tratamiento de los cánceres produce una morbilidad y mortalidad signi cativas.

La inmunoterapia podría ser el tratamiento antitumoral más especí co que se pueda diseñar. Los métodos
novedosos en práctica en la actualidad que estimulan la respuesta inmunitaria para controlar a los tumores
no son completamente especí cos frente a antígenos tumorales y tienen los efectos adversos de dañar a los
tejidos normales. No obstante, estos métodos proporcionan un gran bene cio a muchos pacientes.

Una segunda razón importante para explorar los métodos inmunológicos para tratar los tumores es que los
fármacos citotóxicos no han conseguido alcanzar bene cios duraderos en la mayoría de los cánceres que se
han propagado por el cuerpo más allá de su lugar de origen. Dado que la memoria prolongada es una
característica cardinal de las respuestas inmunitarias adaptativas y que la inmunidad es sistémica, es posible
que, una vez que se consiga una respuesta inmunitaria adaptativa e caz frente a un tumor, se mantenga
durante mucho tiempo y sea e caz en todo el cuerpo
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Bloqueos de los punto de control: bloqueo de vías inhibidoras del linfocito

El bloqueo de las moléculas inhibidoras del linfocito T ha surgido como uno de los métodos más
prometedores para potenciar de una forma e caz las respuestas inmunitarias de los pacientes frente a sus
tumores

- Este método se basa en que las células tumorales explotan varias vías normales de regulación inmunitaria
o de tolerancia para evadirse de la respuesta inmunitaria del hospedador

- Como estos mecanismos inhibidores establecen puntos de control en las respuesta inmunitarias, el
método de estimular las respuestas inmunitarias con un fármaco que inhiba a los inhibidores se denomina
bloqueo del punto de control

- O sea, el fármaco quiere inhibir, por ejemplo, la célula o molécula cancerígena que normalmente
inhibiría el linfocito T o respuestas inmunitarias. Una inhibición del inhibidor, por lo que no habría
inhibición de la respuesta inmunitaria – entonces la respuesta inmunitaria si funcionaría como
debe de ser. CAPTASSS LO QUE TE DIGOOOOO

- El primer fármaco de esta clase obtenido es un anticuerpo monoclonal especí co frente a CTLA-4, el
receptor inhibidor de los linfocitos T para B7.

- Éste es un tratamiento aprobado para el melanoma avanzado, y reduce el ritmo de progresión del
tumor en muchos pacientes, pero no en la mayoría.

- Puede actuar no solo bloqueando la acción de CTLA-4 sino quizás eliminando los linfocitos Treg,
que expresan cantidades altas de CTLA-4.

- Como se dijo más parriba, las respuestas de los linfocitos T frente a los tumores también pueden inhibirse
a través de la vía PD-L1/PD-1.

- El bloqueo de PD-1 o de su ligando PD-L1 con anticuerpos parece incluso más e caz que anti-
CTLA-4 en el aumento de la muerte por el linfocito T de los tumores y la detención de la
progresión de cánceres avanzados mortales en los pacientes.

- Los anticuerpos anti-PD-1 y anti-PD-L1 también provocan efectos adversos menos graves
(descritos más adelante) que los anticuerpos anti-CTLA-4, y se han aprobado ahora para el
tratamiento de varios tipos de cánceres metastásicos, como el melanoma, los carcinomas
pulmonares, los carcinomas renales, los carcinomas vesicales, los carcinomas de colon y el linfoma
de Hodgkin.

- Estos anticuerpos se consideran ahora el tratamiento de primera línea para algunos tumores que
han metastatizado.

- Un bloqueo combinado de PD-1 y CTLA-4 parece más e caz frente a ciertos cánceres que un bloqueo
por separado y ya está aprobado para varios cánceres. La mayoría de los linfocitos T antitumorales que
responden a este tipo de tratamiento en cada paciente son linfocitos T CD8+ que reconocen
neoantígenos presentados por la MHC-1

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Pero hay bøbøp

- Los efectos adversos frecuentes del tratamiento mediante el bloqueo del punto de control de los
cánceres son las reacciones autoinmunitarias e in amatorias, lo que es previsible a la luz de las funciones
conocidas de CTLA-4 y de PD-1 en el mantenimiento de la autotolerancia y la regulación de las
respuestas de los linfocitos T.

- Las reacciones adversas más frecuentes son la in amación del colon, del pulmón, del hígado y de varios
órganos endocrinos, aunque pueden verse afectados muchos otros órganos y tejidos, como los músculos
y el corazón.

- En los pacientes tratados con bloqueo del punto de control, las reacciones autoinmunitarias son a
menudo inusuales en el sentido de que no se ven con frecuencia en los pacientes que sufren una
autoinmunidad espontánea.

Más del 50% de los pacientes tratados con un anti-CTLA-4 o un anti-PD-1 no responderán a estos
fármacos, o presentarán resistencia tras una respuesta inicial

Posibles razones

- Es improbable que el bloqueo del punto de control actúe en pacientes con tumores que tienen
relativamente pocas mutaciones somáticas que codi quen neoantígenos porque serán pocos los clones
de linfocitos T especí cos frente al tumor que responderán.

- La naturaleza del in ltrado celular alrededor del tumor predice la respuesta al bloqueo del punto de
control. En general, los linfocitos T efectores abundantes, aunque tengan un fenotipo alterado, predicen
una buena respuesta, mientras que los in ltrados celulares escasos o la abundancia de linfocitos Treg
predice malas respuestas.

- Muchos tumores no aprovechan la ventaja de la vía PD-1–PD-L1 como estrategia para evadirse de la
inmunidad antitumoral, sino que emplean otros mecanismos de evasión inmunitaria. Compatible con este
concepto, las cantidades bajas de expresión de PD-L1 en algunos tipos de tumores, detectada mediante
inmunohistoquímica, predicen una mala respuesta al tratamiento anti-PD-1.

- Los tumores que expresan PD-L1 y responden inicialmente al tratamiento anti-PD-1 pueden hacerse
resistentes en presencia de una fuerte respuesta inmunitaria. La resistencia adquirida podría ocurrir por
el crecimiento selectivo de clones de células tumorales que expresen moléculas diferentes a PD-L1 que
inhiban las respuestas del linfocito T. Por otra parte, pueden seleccionarse clones de células tumorales
que induzcan a los linfocitos T a expresar otros receptores del punto de control además de PD-1

* Un objetivo importante de los inmunólogos del cáncer y oncólogos es identi car biomarcadores que
puedan pronosticar qué pacientes responderán mejor al tratamiento del bloqueo del punto de control

* Con el n de incrementar el porcentaje de pacientes que respondan al bloqueo del punto de

control, los oncólogos están probando la e cacia de bloquear más de un receptor inhibidor al mismo
tiempo, para reducir la probabilidad de que los tumores escapen al tratamiento.

* Otros abordajes son combinar el bloqueo del punto de control con las vacunas antitumorales, con
inhibidores de cinasas que bloqueen vías oncógenas en los tumores, o con anticuerpos agonistas
estimuladores especí cos frente a un receptor activador en los linfocitos T
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Vacunación con antígenos tumorale

La vacunación de sujetos portadores de tumores con antígenos tumorales puede aumentar las respuestas
inmunitarias contra el tumor

- De forma más reciente se han probado vacunas compuestas de células tumorales muertas, antígenos
tumorales recombinantes o células dendríticas incubadas con antígenos tumorales en modelos animales y
en ensayos clínicos con pacientes con cáncer

- La identi cación de péptidos reconocidos por CTL especí cos frente a tumores y la clonación de genes
que codi can antígenos especí cos de tumores reconocidos por CTL han proporcionado muchos
antígenos candidatos para las vacunas tumorales.

- Las nuevas técnicas de secuenciación del ADN se están usando ahora de forma generalizada para
determinar rápidamente todas las mutaciones en las secuencias de ADN codi cadoras de proteínas
(exomas) de los genomas de las células cancerosas.

Detección de neoantígenos tumorales que desencadenan

respuestas de linfocitos T.

El ADN tumoral puede puri carse (1), y la secuenciación del

exoma puede detectar mutaciones aleatorias en el genoma de las
células cancerosas (2). Después puede utilizarse un algoritmo
informático para determinar qué mutaciones se producen en las
secuencias de aminoácidos que codi quen péptidos que pudieran
unirse a alelos del MHC de ese paciente (3). La validez de los
posibles péptidos neoantigénicos puede estudiarse mediante
análisis de respuestas de linfocitos T del paciente frente a estos
péptidos in vitro o comprobando si los complejos multiméricos
MHC-péptido pueden unirse a los linfocitos T (4). Este abordaje
se está usando para crear vacunas personalizadas contra los
tumores.

Las estrategias de vacunación antitumorales emplean diversos adyuvantes (no encontré sinónimo) y
métodos de administración

- Se usan moléculas proin amatorias para potenciar el # de células dendríticas activadas en el lugar de
vacunación. Estos adyuvantes son ligandos de TLR, como CpG ADN y simuladores de ARNbc; y citocinas
como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y la IL-12.

- Los antígenos tumorales se administran en forma de vacunas de células dendríticas. En este, las células
dendríticas de los pacientes se puri can, se incuban con antígenos tumorales y se inyectan de nuevo a los
pacientes. Se ha aprobado para tratar el cáncer de próstata avanzado.

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- Esta vacuna está compuesta de un preparado de leucocitos de la sangre periférica del paciente
que está enriquecido en células dendríticas, que se exponen a una proteína de fusión
recombinante que consta de GM-CSF y del antígeno asociado a tumores llamado fosfatasa ácida
prostática.

- El GM-CSF promueve la maduración de células dendríticas, que presentan el antígeno tumoral y

estimulan las respuestas antitumorales del linfocito T.

- Los desafíos técnicos que presentan las vacunas de células dendríticas son que las células deben
obtenerse de cada paciente y exigen su expansión en cultivos celulares, lo que es difícil de
estandarizar

- Se están probando vacunas de ADN y vectores víricos que codi can antígenos tumorales en ensayos
clínicos. Estas podrían ser las mejores formas de inducir respuestas de CTL porque los antígenos
codi cados se sintetizan en el citosol de las células, como las células dendríticas, y entran e cazmente en
la vía de presentación del antígeno de la MHC-1

En general, los resultados de los ensayos con muchos tipos diferentes de vacunas antitumorales han sido
variables y generalmente no muy exitosos. Esto re eja probablemente la capacidad de los cánceres de
evadirse de la inmunidad del hospedador inhibiendo las respuestas inmunitarias.

La mayoría de las vacunas antitumorales son vacunas terapéuticas; deben administrarse después de que el
hospedador haya presentado el tumor (al contrario que las vacunas preventivas para las infecciones) y, para
que sean e caces, deben superar la regulación inmunitaria que los cánceres establecen.

El éxito de los tratamientos para el bloqueo de los puntos de control, descrito antes, ha suscitado la
esperanza de que la vacunación, usada junto a los tratamientos que bloquean la regulación inmunitaria,
aporte un bene cio añadido. Se puede reducir el desarrollo de los tumores inducidos por virus con la
vacunación preventiva con antígenos víricos o con virus vivos atenuados

Tratamiento celular adoptivo con linfocitos T antitumorale

La inmunoterapia adoptiva es la transferencia de células inmunitarias cultivadas que tienen actividad

antitumoral a un hospedador portador de un tumor. Las células inmunitarias derivan de la sangre del
paciente con cáncer o de un tumor sólido, y después se tratan de diversas formas en el laboratorio para
expandir su número y potenciar su actividad antitumoral, antes de volver a infundirlas al paciente

Tratamiento con receptor para el antígeno quimérico de linfocito T

El tratamiento adoptivo usando receptor para el antígeno quimérico del linfocito T CAR (Chimeric antigen
receptors) se ha mostrado útil en algunas neoplasias malignas hematológicas, y este método se encuentra en
ensayos para el tratamiento de otros tumores

- Los CAR son receptores modi cados mediante técnicas genéticas con lugares de unión especí cos frente
a antígenos tumorales codi cados por genes variables de inmunoglobulina recombinantes y colas
citoplásmicas que contienen dominios del TCR y de receptores coestimuladores

- La razón para utilizar una Ig con un lugar de unión especí co frente al antígeno tumoral como receptor
de reconocimiento, incluso aunque no tenga ninguna función en los linfocitos T, es que evita el problema

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de la restricción por el MHC de los TCR, de modo que la misma construcción CAR puede usarse en
cualquier paciente

- El lugar de unión Ig se une a una cola citoplásmica construida con métodos genéticos que contiene
dominios  productores de señales que sirven normalmente a funciones cruciales en la activación del
linfocito T

- Se han usado varias construcciones productoras de señales hasta ahora en los CAR obtenidos en
diferentes centros, pero todos contienen estructuras tirosínicas de activación del receptor inmunitario
(ITAM) de la cadena Z del TCR y las estructuras citoplásmicas productoras de señales de receptores
coestimuladores como el CD28 o 4-1BB (un tipo de receptor para el TNF). La expresión de estos
dominios productores de señales con ere al receptor IG especí co frente al tumor la capacidad de
activar a los linfocitos T

- En los protocolos actuales se aíslan linfocitos T de la sangre periférica del paciente, se estimulan con
anticuerpos anti-CD3 y/o anti-CD28 para expandir a todos los linfocitos T y se les transfectan vectores
retrovíricos o lentivíricos que codi quen CAR.

- Después se inyectan de nuevo al paciente los linfocitos T que expresan CAR expandidos.
- Los linfocitos T transferidos sufren una fuerte proliferación adicional en el paciente, en respuesta
al reconocimiento del antígeno tumoral por parte del CAR.

- Las especi cidades de los TCR situados en estos linfocitos T se hacen irrelevantes para el objetivo
de la muerte de las células tumorales, dado que todas las células transfectas pueden activarse por
el antígeno tumoral que se une al lugar de unión al antígeno codi cado por el gen del CAR. La
muerte del tumor se consigue mediante mecanismos citotóxicos directos y mediados por
citocinas

- Se ha tratado e cazmente a pacientes con neoplasias malignas de linfocitos B, incluida la leucemia

linfocítica crónica y la leucemia linfoblástica aguda, con linfocitos T que expresaban CAR
especí cos frente al CD19, un marcador pan-B que también se expresa en las células tumorales.
Mueren los linfocitos B normales, así como los linfocitos B tumorales, pero a los pacientes se les
puede complementar con mezclas de inmunoglobulinas para compensar la falta de linfocitos B

Obstáculos importantes que serán necesarios superar para una difusión satisfactoria del uso del tratamiento
con linfocitos T-CAR

- Hay una peligrosa reacción adversa que se produce con frecuencia poco después de la transferencia
adoptiva de linfocitos T al mismo tiempo que se produzca una intensa respuesta in amatoria sistémica
(llamado síndrome de liberación de citocinas) debida a las citocinas secretadas por los linfocitos T.
Algunos pacientes sobreviven, otros mueren por edema cerebral por razones desconocidas

- Si el tumor no esta erradicado completamente, las células que sobreviven pueden perder el antígeno
diana del CAR y el tumor reaparecer

- In some cases, los linfocitos T-CAR transferidos parecen perder su reactividad con el tiempo, y tumores
controlados en un principio se ponen astoa. Los linfocitos T-CAR de estos px expresan marcadores de
disfunción como concentraciones altas de PD-1. Esta observación ha llevado a realizar estudios de

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investigación usando métodos de edición del genoma para eliminar el gen del PD-1 en los linfocitos  T-
CAR antes de la transferencia.

Hasta ahora, el tratamiento con linfocitos T-CAR solo ha tenido éxito frente a cánceres sanguíneos,
probablemente porque los linfocitos T inyectados acceden fácilmente a las células tumorales circulantes. Este
método se está desarrollando para otras neoplasias malignas, como el mieloma múltiple, los tumores
encefálicos y algunos carcinomas. Para tratar tumores sólidos con éxito tendrán que encontrarse métodos
que lleven a los linfocitos T inyectados hasta el tejido tumoral, y esto no ha sido factible hasta ahora

Tratamiento celular adoptivo con linfocitos T especí cos frente al tumo

Pueden obtenerse linfocitos T especí cos frente a antígenos tumorales del tejido tumoral o de la sangre de
un paciente, expandirse y activarse en el laboratorio para volver a infundirlos en los pacientes con cáncer

- Este abordaje se ha intentado por muchos años pero como que no na’, probablemente porque las células
que se aislaban de los pacientes contenían una baja frecuencia de linfocitos T potentes especí cos frente al
tumor

Inmunoterapia pasiva con anticuerpo

Implica la transferencia de anticuerpos especí cos frente al tumor a los pacientes, lo que es un abordaje
rápido y en teoría muy especí co (denominados a menudo balas mágicas, de forma optimista) pero no
consigue una inmunidad duradera.

Aunque los reactivos para el bloqueo de los puntos de control expuestos parriba son anticuerpos
monoclonales, la mayoría de ellos no se unen a las células tumorales, y su modo de acción, que es bloquear
la inhibición de la activación del linfocito T, es en esencia diferente de los mecanismos de los anticuerpos.
Estas diferencias de mecanismos son

- Algunos anticuerpos antitumorales se unen a moléculas de la super cie celular de las células tumorales e
involucran mecanismos efectores del hospedador que matan a las células tumorales. Estos mecanismos
son la citotoxicidad mediada por los linfocitos NK, la lisis mediada por el complemento y la fagocitosis
mediada por el complemento o el receptor para el Fc realizada por los macrófagos

- Otros anticuerpos monoclonales usados en el tratamiento del cáncer se unen a receptores para factores
de crecimiento  situados en las células cancerosas e inter eren con las señales necesarias para el
crecimiento y la supervivencia del tumor. Anti-Her2/Neu es un anticuerpo monoclonal aprobado que se
usa para tratar los cánceres de mama que expresan un exceso de la molécula transmisora de señales del
factor de crecimiento de la super cie celular llamada Her2/Neu

- Los conectores biespecí cos del linfocito T (BiTes) facilitan la orientación de linfocitos T del hospedador
de cualquier especi cidad hacia el ataque de las células tumorales. Estos reactivos son anticuerpos
recombinantes construidos para expresar dos lugares de unión con el antígeno distintos, uno especí co
frente a un antígeno tumoral y un segundo especí co frente a una molécula de super cie del linfocito T –
habitualmente CD3.

- En muchos de estos anticuerpos, cada lugar de unión al antígeno está compuesto de un solo
fragmento  de  cadena variable que contiene dominios variables de Ig de cadena pesada y ligera,
como los CAR. El mecanismo probable de acción de los BiTE, basado en estudios de laboratorio,

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es la formación de sinápsis inmunitarias entre las células tumorales y los linfocitos T y la activación
de los linfocitos T por el entrecruzamiento de los CD3

- Las inmunotoxinas, o anticuerpos monoclonales conjugados, son anticuerpos especí cos frente a
antígenos tumorales que están unidos a un fármaco antineoplásico o un radioisótopo. Esto pretende
conseguir concentraciones locales altas del fármaco citotóxico o del isótopo en las células tumorales
gracias a la especi cidad del anticuerpo. Se han aprobado anticuerpos conjugados con fármacos
especí cos frente a HER2/Neu y CD30 para el tratamiento del cáncer de mama y el linfoma de Hodgkin,
respectivamente

Anticuerpos monoclonales antitumorales aprobados para uso clínico

Especi cidad del Nombre del fármaco Forma del anticuerpo usado Uso clínico
anticuerpo

HER2/Neu Trastuzumab Humanizado Cáncer de mama

(EGFR)

CD19 Blinatumomab Anticuerpo biespecí co frente a CD19/ Leucemia linfoblástica aguda

CD3

CD20 Rituximab Quimérico Linfomas y leucemias de linfocitos B

Ofatumumab Humano Leucemia linfocítica crónica

CD20 90Y-Ibritumomab tiuxetan De ratón conjugado con radioisótopo Linfoma no hodgkiniano de linfocito B de
grado bajo o transformado

CD30 Brentuximab vedotin Quimérico conjugado con fármaco Linfoma de célula grande anaplásica de
Hodgkin o sistémico

CD33 Gemtuzumab ozogamicin Humanizado Leucemia mielógena aguda

CD52 Alemtuzumab Humanizado LLC, LLTC y linfoma de linfocitos T

CTLA-4 Ipilimumab Humano Melanoma metastásico

PD-1/PD-L1 Nivolumab Humanizado Melanoma metastásico, cáncer de pulmón

Pembrolizumab Humanizado

EGFR Cetuximab Quimérico Cáncer colorrectal, mamario y pulmonar

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Panitumumab Humano Cáncer colorrectal

Nimotuzumab Humanizado Cáncer de cabeza y cuello

VEGFA Bevacizumab Humanizado Cáncer colorrectal y pulmonar

CD254 (ligando Denosumab Humano Tumor sólido con metástasis óseas

de RANK)

EGFR, receptor para factor de crecimiento epidérmico; LLC, leucemia linfática crónica; LLTC, linfoma de linfocito T cutáneo; VEGFA,
factor de crecimiento endotelial vascular A

Otras formas de estimular la inmunidad antitumora

Tratamiento con citocinas

A los pacientes con cáncer se les puede tratar con citocinas que estimulan la proliferación y diferenciación
de los linfocitos T y de los linfocitos NK

- Estas citocinas pueden aumentar la activación de las células dendríticas y de los linfocitos T especí cos
frente al tumor, especí camente los CTL CD8+

- Muchas citocinas ofrecen también la posibilidad de inducir respuestas in amatorias inespecí cas, que
pueden en sí mismas tener actividad antitumoral.

- La mayor experiencia clínica se ha obtenido con las dosis altas de IL-2 intravenosa, que inducen una
regresión tumoral medible en alrededor del 10% de los pacientes con melanoma y carcinoma renal
avanzados, y en la actualidad están aprobadas para el tratamiento de estos cánceres.

- No obstante, el uso de dosis altas de IL-2 es limitado, porque estimula la producción de cantidades
tóxicas de citocinas proin amatorias como el TNF y el IFN-γ, que actúan sobre las células
endoteliales vasculares y otras células y llevan a un síndrome grave de fuga capilar

- El IFN-α está autorizado para el tratamiento de varios cánceres, como el melanoma maligno, ciertos
linfomas y leucemias y el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA. Los mecanismos de los efectos
antineoplásicos del IFN-α son probablemente la inhibición de la proliferación de la célula tumoral, el
aumento de la actividad citotóxica de los linfocitos NK y el aumento de la expresión de la MHC-1 en las
células tumorales, lo que las vuelve más sensibles a la acción histolítica de los CTL

- Otras citocinas, como el TNF y el IFN-γ, son sustancias antitumorales e caces en modelos animales, pero
su uso en los pacientes se ve limitado por efectos adversos tóxicos graves. Los factores de crecimiento
hematopoyéticos, como el GM-CSF y el G-CSF – se usan en los protocolos del tratamiento del cáncer
para acortar los períodos de neutropenia y trombocitopenia después de la quimioterapia o el trasplante
de médula ósea autógena

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Estímulos in amatorios inespecí co

Se pueden estimular las respuestas inmunitarias frente a los tumores mediante la administración local de
sustancias in amatorias o mediante el tratamiento sistémico con fármacos que actúen como activadores
policlonales de los linfocitos

- Uno de los ejemplos más antiguos de inmunoterapia contra el cáncer se debe al médico del siglo xix
William Coley, que trató a sus pacientes de cáncer mediante mezclas de bacterias muertas, lo que se
denominaba “toxina de Coley”

- Durante muchos años se ha usado una estimulación inmunitaria inespecí ca de los pacientes con tumores
mediante la inyección de sustancias in amatorias, como el bacilo de Calmette-Guérin (BCG) muerto, en
los focos de crecimiento tumoral. Las micobacterias del BCG activan los macrófagos y de esta forma
favorecen la destrucción de las células tumorales mediada por los macrófagos.

- También, las bacterias actúan como adyuvantes y pueden estimular respuestas de los linfocitos T
frente a los antígenos tumorales.

- En la actualidad se utiliza la BCG intravesical para tratar el cáncer de vejiga. Los tratamientos con
citocinas, que ya se han analizado, son otro método para potenciar las respuestas inmunitarias de
forma inespecí ca

Efecto de injerto contra leucemia

En los px leucémicos, la administración de linfocitos T y NK junto con células troncales hematopoyéticas

procedentes de un donante alógeno puede contribuir a la erradicación del tumor

- Este efecto se dirige contra moléculas presentes en las células hematopoyéticas del receptor, incluidas las
células leucémicas, que son reconocidas como extrañas por los linfocitos T administrados.

- Los linfocitos NK del donante responde a las células tumorales porque los tumores pueden expresar
cantidades bajas de MHC-1 o expresar alelos de MHC-1 no reconocidos por los linfocitos NK del
donante.

*Ojo aquí, recordemos que el reconocimiento del MHC-1 es lo que inhibe normalmente la activación de los
linfocitos NK

- La di cultad que entraña el uso de este tratamiento para mejorar los resultados clínicos es reducir al
mínimo la peligrosa enfermedad de injerto contra hospedador, que puede estar mediada por los mismos
linfocitos T del donante

Conclusión – co🤬 o al n!

Los avances recientes notables en la inmunoterapia del cáncer prometen un cambio espectacular en la
asistencia de los pacientes con estas temidas enfermedades. El éxito del bloqueo del punto de control y de
la infusión de linfocitos T-CAR para las neoplasias hematológicas ha revitalizado el campo de la inmunología
tumoral. Aunque sigue habiendo limitaciones y problemas, el enorme esfuerzo que se está haciendo en este
campo hace probable que se produzcan con rapidez nuevos avances

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Resumen del libro

✹Los tumores expresan antígenos que el sistema inmunitario reconoce, pero la mayoría de los tumores
suprimen las respuestas inmunitarias o son inmunógenos débiles, y las respuestas inmunitarias no pueden,
con frecuencia, evitar que los tumores crezcan. No obstante, se puede estimular al sistema inmunitario
para que destruya los tumores de forma e caz.

✹Los antígenos tumorales reconocidos por los CTL son los principales inductores y las principales dianas
de la inmunidad antitumoral. Los neoantígenos especí cos del tumor generados por mutaciones aleatorias
de las proteínas celulares, que pueden procesarse en péptidos mutados que se unen al MHC, son los
antígenos más importantes, pero sabemos que otros antígenos tumorales estimulan a los linfocitos T del
hospedador como los productos de oncogenes mutados y proteínas normales cuya expresión está
alterada o aumentada en los tumores y productos de virus oncógenos

✹Los anticuerpos especí cos frente a los antígenos de células tumorales se utilizan para el diagnóstico y son
posibles dianas del tratamiento con anticuerpos. Estos antígenos comprenden antígenos oncofetales, que
se expresan normalmente durante la vida fetal y cuya  expresión está alterada en algunos tumores,
glucoproteínas y glucolípidos de membrana alterados, y moléculas que normalmente se expresan en las
células a partir de las cuales se originan los tumores y que, por tanto, son antígenos de diferenciación de
tipos celulares concretos.

✹Las respuestas inmunitarias capaces de destruir a las células tumorales están mediadas por CTL, linfocitos
NK y macrófagos activados. Entre estos mecanismos efectores inmunitarios, la función de los CTL en la
protección de los sujetos frente a los tumores está bien de nida.

✹Los tumores evaden las respuestas inmunitarias mediante varios mecanismos, como la menor expresión
de moléculas del MHC, el crecimiento selectivo aumentado de células que no expresan antígenos
tumorales, la producción de sustancias inmunosupresoras solubles, la unión a los receptores inhibidores
de los linfocitos de los ligandos expresados en las células tumorales y la inducción de linfocitos T
reguladores. Los macrófagos asociados al tumor y las células supresoras mielocíticas, que se encuentran en
la mayoría de los tumores sólidos, suprimen la inmunidad antitumoral.

✹La inmunoterapia para los tumores está diseñada para potenciar las respuestas inmunitarias activas contra
estos tumores o administrar a los pacientes efectores inmunitarios especí cos frente al tumor. La
inmunidad antitumoral también puede potenciarse bloqueando las vías inhibidoras de la regulación
inmunitaria. Las respuestas inmunitarias pueden estimularse activamente mediante la vacunación con
células o antígenos tumorales, o mediante la administración sistémica de citocinas que estimulen las
respuestas inmunitarias.

✹Dos recientes avances en la inmunoterapia frente a los tumores son el bloqueo del punto de control y el
tratamiento con linfocitos T-CAR. En el bloqueo del punto de control se administran anticuerpos contra
los receptores inhibidores de los linfocitos T o sus ligandos para eliminar los frenos sobre la activación del
linfocito y así promover la inmunidad antitumoral mediante  los linfocitos T del hospedador especí cos
frente a los antígenos tumorales previamente inhibidos.

✹En el tratamiento con linfocitos T-CAR, los linfocitos T de un paciente con cáncer se modi can ex
vivo para que expresen un receptor híbrido para el antígeno que reconozca un antígeno tumoral
mediante dominios V de anticuerpo y produzca señales a través de estructuras citoplásmicas de TCR
y receptores coestimuladores, lo que puede activar a los linfocitos T. Los linfocitos T-CAR se
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 Inmunología II MSB

trans eren de nuevo al paciente con el tumor, donde serán activados por los antígenos tumorales y
matarán a las células tumorales.

✹Los anticuerpos antitumorales se usan ampliamente en la inmunoterapia del cáncer. Los anticuerpos se
unen a moléculas situadas en la super cie de las células tumorales e involucran mecanismos efectores para
que las maten, como el complemento, los linfocitos NK y los fagocitos, o los anticuerpos se unen a
receptores para el factor de crecimiento, que bloquea las señales necesarias para el crecimiento
mantenido de la célula tumoral

Que dios y la virgencita los bendiga y que les vaya bien en el examen nal 🥰 💕

– MS

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