Virus y agentes subvirales

Los virus son partículas constituidas por diferentes macromoléculas. Sus principales
componentes son diferentes proteínas, el ácido nucleico (ADN o ARN), que constituye
el genoma de los mismos, y algunos de ellos, poseen una envoltura de fosfolípidos.
Debido a que están conformados por diferentes macromoléculas, los virus poseen un
nivel de organización macromolecular complejo. No son considerados seres vivos ya
que siempre dependen, en mayor o menor medida, de la maquinaria celular para
sintetizar sus proteínas e incluso para replicarse. Además, carecen de los sistemas
generadores de energía necesarios para una vida independiente. Es por esto que se los
considera parásitos intracelulares obligados.

Tanto los virus como los agentes subvirales tienen la capacidad de infectar y, en algunos
casos, pueden producir enfermedad en los diferentes seres vivos.

Los virus han co-evolucionado con sus huéspedes y han desarrollado estrategias para
prevalecer en el ambiente, para contrarrestar los mecanismos de defensa de sus
huéspedes y para “utilizar” a su favor la maquinaria biosintética y de replicación de la
célula. Conocer su estructura, cómo funcionan sus genes, su ciclo de replicación,
diseminación y producción de enfermedad confiere a los seres humanos la ventaja de
poder manipularlos en su beneficio y poder planificar políticas de salud y de producción
ya sea para prevenir o combatir enfermedades, sobre todo en seres humanos y en
animales de producción.

¿Cómo es la estructura de un virión?

Cada virus es una partícula individual que recibe el nombre de virión. Los viriones son
capaces de soportar condiciones ambientales adversas, atravesar la piel u otras barreras
del huésped. El diseño de las partículas virales permite la transmisión efectiva del
genoma viral de una célula a otra o de un animal a otro.

Los viriones están formados por una cápside proteica cuya principal función es proteger
al genoma del virus, sobre todo cuando se encuentra fuera de la célula. El genoma viral
puede ser ADN o ARN y en diferentes versiones: linear, circular, simple cadena, doble
cadena, parcialmente doble cadena, segmentado. En algunos casos, el genoma puede
estar asociado a proteínas formando un complejo denominado nucleocápside.
La cápside proteica puede estar recubierta por una envoltura constituida por una bicapa
de fosfolípidos con glicoproteínas asociadas, similar a cualquier membrana biológica.
Se suele denominar virus envueltos a aquéllos que poseen envoltura y desnudos a los
que carecen de la misma. En algunos virus, la envoltura se encuentra fuertemente
asociada a la nucleocápside mientras que en otros, se describe un espacio denominado
tegumento que es ocupado por otro conjunto de proteínas. Existe una gran variedad de
tipos morfológicos entre los virus. En la figura 1 se muestra un esquema sencillo de una
partícula viral con sus componentes.
El tamaño del virión se mide en nanómetros (nm: unidad equivalente a una
milmillonésima parte del metro). Los viriones oscilan entre los 20 a 300 nm, por lo que
se requiere un microscopio electrónico para poder observarlos. Si bien la microscopía
electrónica ofrece gran detalle, no es suficiente para visualizar la forma en que las
proteínas individuales interactúan entre sí en el virión. Para esto se utilizan métodos de
difracción de rayos X.

Figura 2. Clasificación de virus

Los virus se transmiten por vía fecal-oral, por vía respiratoria, por sangre u otros fluidos
corporales, por vía sexual y en forma congénita.
Los virus que se transmiten por vía oral-fecal son diseminados por ingestión de
alimento o agua contaminada. Muchos de estos virus generan gastroenteritis. Los virus
se excretan en las heces o en orina para continuar el ciclo.
Los virus respiratorios se diseminan en forma de aerosol (en microgotas de agua por
ejemplo en un estornudo) o en mucosidades. Dado que son muy inestables fuera del
cuerpo, el contagio se da entre personas que se encuentran próximas entre sí. En general
generan enfermedades respiratorias aunque pueden infectar otros tejidos diseminando la
enfermedad.
Dentro de los virus que se contagian por vía sanguínea, se encuentran los que se
transmiten por artrópodos hematófagos que actúan como vectores (virus del Dengue) y
los que se transmiten por exposición a sangre contaminada o por otros fluidos
corporales. Entre los virus más comunes que se transmiten por esta vía se encuentran el
virus del SIDA (VIH), Hepatitis B y Hepatitis C.
Dentro de los virus que se transmiten por vía sexual encontramos los Herpes simples
tipo 1 y 2 y el Papilomavirus humano y por semen o secreciones vaginales, VIH y
Hepatitis B.
La infección congénita del feto in útero o durante su pasaje por el canal de parto puede
ser causada por VIH, Citomegalovirus o el virus de la Rubéola.
Muchos de los virus que causan enfermedad en humanos se transmiten de persona a
persona pero también existen virus que se transmiten de animales a humanos. En este
cazo hablamos de zoonosis. Entre estos virus encontramos el virus de la rabia (perros y
murciélagos), el hantavirus y el arenavirus. Los dos últimos están asociados con
pequeños roedores en los que causan enfermedad leve, si embargo pueden llegar a ser
letales en humanos.

Algunos virus que pueden generar enfermedad en los seres humanos

Enfermedad Virus (Familia) Transmisión Genoma
Herpesviridae (Herpes
Faringitis- neumonía aerosol ADN
simplex 1 y 2)
Herpesviridae
Varicela Aerosol-congénita ADN
(Alfaherpesvirus)
Hepatitis A Picornaviridae Fecal-oral ARN

Hepatitis B Hepadnaviridae Parenteral/sexual/congénita ADN

Hepatitis C Flaviviridae Parenteral/sexual/congénita ARN

Sarampión Paramixoviridae aerosol ARN

Enteritis Adenoviridae Aerosol- Fecal-oral ADN

Caliciviridae (Norovirus)
Gastroenteritis Agua- Fecal-oral ARN
Reoviridae (Rotavirus)
Rubéola Togaviridae Aerosol/congénita ARN

Fiebre amarilla Flaviviridae mosquito ARN

Dengue Flaviviridae mosquito ARN

Respiratoria Coronaviridae aerosol ARN

Sincicial respiratoria Paramyxoviridae aerosol ARN

Orthomixoviridae
Bronquitis- neumonía aerosol ARN
(influenza A,B,C)
Poliomelitis Picornaviridae Fecal-oral ARN

Fiebre hemorrágica (Junin) Arenaviridae Orina-saliva (roedores) ARN

Saliva (mordedura perro-
Rabia Rhabdoviridae ARN
murciélago)
Lesiones cutáneas/Verruga
Papilomaviridae Aerosol/Sexual ADN
genital-neoplasia cervical

Ciclo infeccioso celular

Se denomina ciclo infeccioso celular a la cadena de eventos que ocurren desde que un
virus toma contacto con una célula hasta que la progenie viral (conjunto de nuevas
partículas virales) sale de la misma. Para su estudio se la ha dividido en las siguientes
fases:

1- Adhesión o Adsorción
2- Penetración
3- Denudamiento (pérdida de la cápside)
4- Replicación
5- Ensamblaje, Egreso y Maduración
1- Adhesión: Los virus toman contacto con la célula. Esta unión depende de la
interacción entre proteínas de la superficie del virus (cápside o envoltura según
el tipo de virus) y proteínas de la superficie celular que actúan como receptores.
Los receptores celulares, mayoritariamente glicoproteínas, son moléculas que
cumplen alguna función en el funcionamiento normal de la célula. El tipo o tipos
celulares infectados por un virus se conoce como tropismo y depende de la
interacción de las proteínas virales con el receptor. Existen virus que solo
pueden infectar un tipo celular y otros con tropismos más amplios, que infectan
varios tipos celulares e incluso diferentes especies.

Algunos virus necesitan de la presencia de un co-receptor, es decir, las proteínas

virales necesitan interactuar con otra proteína, además del receptor, para que el
virus pueda ingresar a la célula.

2- Penetración: A diferencia de la adhesión, la penetración es un proceso que

requiere energía ya que los virus utilizan los mecanismos celulares de transporte
de moléculas hacia el citoplasma. La penetración puede ocurrir por alguno de los
siguientes mecanismos: 1) translocación del virus completo a través de la
membrana plasmática; 2) endocitosis mediada por receptor; 3) fusión de la
membrana celular con la envolltura.
Los virus no envueltos o desnudos penetran por alguno de los dos primeros
mecanismos mientras que el tercero es utilizado por los virus envueltos.

3- Denudamiento: Para que el genoma viral pueda expresarse y replicarse se

requiere el desmantelamiento parcial o total de la cápside, proceso que ya
comienza durante la penetración. El denudamiento varía según el virus y puede
ocurrir a tres niveles: 1) membrana plasmática; 2) endosoma; 3) membrana
nuclear.
Los virus envueltos utilizan alguno de los dos primeros mecanismos mientras
que los virus desnudos utilizan el último.

4- Replicación: Todos los virus deben ser capaces de ofrecer sus ARN mensajeros
al aparato de traducción celular. Recordando la variabilidad genómica viral, hay
que tener en cuenta que:

1) las células carecen de enzimas para producir ARNm a partir de ARN, por lo
tanto, los virus ARN deben poseer alguna estrategia para suplir ese déficit.
Algunos virus ARN pueden traducir directamente su genoma (Ej. Picornavirus,
Flavivirus, Togavirus) mientras que otros llevan consigo una enzima para
sintetizar ARNm (Paramyxovirus, Orthomyxovirus, Rhabdovirus). En el caso de
los Retrovirus (virus ARN que se integran al genoma celular), poseen una
enzima (transcriptasa reversa) para sintetizar ADN a partir de ARN y así pueden
integrarse al genoma celular y luego utilizar la maquinaria de síntesis proteica de
la célula (Ej. HIV).

2) las células no pueden replicar ADN en el citoplasma, por lo tanto, solo los
virus ADN que replican en el núcleo (la gran mayoría con excepción de los
Poxvirus) utilizan la maquinaria celular para generar ARNm,
 3) las células tienen sus propios ARNm, por lo tanto los virus deben desarrollar
alguna estrategia para desviar la traducción de las proteínas a su favor.

5- Ensamblaje, Egreso y Maduración: Las proteínas virales sintetizadas en el

citoplasma, utilizan la llamada vía secretora celular para viajar hasta el lugar
donde se unirán con el ácido nucleico viral. Hasta allí, y pasando por diversos
compartimentos, sufrirán modificaciones (glicosilación, formación de puentes di
sulfuro, etc.) que les permitirán cumplir su función. Se reconocen tres estrategias
principales para el armado de los virus:
1) Las proteínas se ensamblan en el citoplasma.
2) Las proteínas se ensamblan en el núcleo.
3) Las proteínas se ensamblan durante el egreso del virión de la célula.

En general, los virus no envueltos que se ensamblan en la célula dependen de la lisis

celular para el egreso.
Los virus envueltos adquieren la envoltura en las etapas finales de la infección, antes de
la liberación de la progenie viral y puede ocurrir en el aparato de Golgi, en el retículo
endoplásmico o en la membrana plasmática, según el virus.
Los virus envueltos egresan por gemación. Esta modalidad no requiere necesariamente
la lisis celular. Si embargo cuando las proteínas virales son expuestas en la superficie
celular, la célula huésped se vuelve blanco para el sistema inmune.

En algunos virus, la infectividad de la progenie depende de eventos que ocurren durante

el egreso. Llamamos maduración a los cambios que se producen en las proteínas
virales una vez que éstas ya se encuentran ensambladas. Este proceso puede producirse
aún dentro del citoplasma o ya fuera de la célula.

Figura 3. Esquema general de las etapas del ciclo replicativo viral

Patrones de infección

El ciclo infeccioso que acabamos de describir se corresponde con una infección

productiva aguda ya que resulta en la producción y liberación de progenie viral. La
cantidad de virus producido varía con el tipo de virus pero puede oscilar entre 20.000 y
100.000 partículas por célula.
Como hemos visto, no todos los virus son líticos (inducen muerte celular) ni todas las
infecciones son productivas, lo cual sugiere que la modalidad del ciclo infectivo es
variable. Es más, algunos virus resultan líticos en algunos tipos celulares y no líticos en
otros.
La capacidad de un tipo celular (o especie) de ser infectado por un virus se conoce con
el término susceptibilidad. Es decir una célula es susceptible si posee el receptor que
permite la adhesión del virus. Así, podemos decir por ejemplo que las células epiteliales
son susceptibles al virus de influenza A o que el ratón no es susceptible al herpes virus
bovino.

Que un tipo celular sea susceptible a un virus no implica necesariamente que produzca
y libere progenie viral.

La capacidad de un tipo celular de garantizar la multiplicación completa del virus se

indica con el término permisividad.
La infección de células susceptibles puede ser: productiva, abortiva, restrictiva o latente.

Para que la infección sea productiva, las células deben ser permisivas. Aunque la
célula sea susceptible puede no ser permisiva para el virus, el virus puede entrar en la
célula pero ningún gen o solo unos pocos genes virales pueden expresarse. En este caso
estamos frente a una infección abortiva. En otros casos, el virus persiste y el huésped
sobrevive con mayor o menor menoscabo de su fisiología. Estas infecciones se
denominan persistentes y son tan o más comunes que las infecciones agudas.
Representan una estrategia alternativa por la cual los virus logran replicarse y
transmitirse. Son de especial interés en medicina poblacional ya que el huésped puede
no manifestar síntomas de infección y, sin embargo, ser una fuente continua de
contagio. Existen distintos tipos de persistencia viral: en algunos casos las células
pueden ser permisivas transitoriamente y las consecuencias son que el virus persiste en
las células hasta que las mismas se vuelvan permisivas, o bien solo una fracción de las
células de la población producen virus en un momento determinado. Este tipo de
infección se conoce como restrictiva. En la infección latente, el genoma viral persiste
pero no existen partículas virales dentro de la célula. En algunos casos de persistencia,
el genoma viral interfiere con las funciones celulares que controlan el crecimiento
resultando en la transformación celular y comienzan a dividirse descontroladamente
pudiendo generar oncogénesis. En este caso hablamos de infección transformante.

Los virus utilizan distintos mecanismos celulares para penetrar y replicarse, muchas
veces privando a la célula de sus funciones vitales. Los virus más complejos contienen
genes cuyos productos modulan funciones celulares como la transcripción, traducción,
apoptosis, división celular e incluso el sistema inmune del huésped, en su propio
beneficio.

Agentes infecciosos inusuales

Existen una serie de agentes infecciosos que no “encajan” en el esquema taxonómico de

los virus, por lo cual se los denominó agentes subvirales. Entre ellos se encuentran los
viroides, virus satélite, ARNs satélites o virusoides y priones

Viroides
Los viroides son los agentes infecciosos más pequeños causales de enfermedades de
importancia económica en plantaciones de maíz, palmera cocotera, manzana, cítricos,
papa, tomate, etc. Actualmente se conocen aproximadamente 40 especies que infectan
plantas superiores. Están constituidos por una sola cadena de ARN circular de unos 240
a 400 nucleótidos que se pliega sobre sí misma y no codifican para ningún gen en
particular. Tampoco poseen cápside ni envoltura. Algunos se replican autónomamente
(grupo A) mientras que otros necesitan de la ARN polimerasa celular (grupo B). Se los
suele localizar en el núcleo de las células infectadas. Se asocian a la cromatina (ADN +
proteínas asociadas) y probablemente también al sistema de endomembranas de la
célula huésped. Logran propagarse aprovechando el proceso de reproducción vegetativa
de algunas plantas a partir de tubérculos y gajos. En otros casos, se transmiten a través
de las semillas o mecánicamente por daños accidentales en los tejidos. A diferencia de
los virus, no necesitan de una molécula receptora para infectar. Como toda molécula de
ARN, tienen una alta tasa de mutación y conforman poblaciones con secuencias de
ARN heterogéneas denominadas cuasiespecies.

El primero que se identificó fue el PSTV (Potato spindle tuber viroid) que causa la
enfermedad del tubérculo fusiforme en la papa. La planta infectada genera tubérculos
alargados y retorcidos. El PSTV también puede infectar plantas de tomate produciendo
atrofia en su crecimiento y hojas retorcidas.

Satélites

Son moléculas pequeñas de ARN simple cadena de 500 a 2000 nucleótidos que
necesitan la presencia de otro virus (virus helper o colaborador) para replicarse. A
diferencia de los viroides, los satélites poseen genes que codifican para una o dos
proteínas. Se reconocen dos tipos de satélites: virus satélites y ARN satélites.

Virus satélite

Son pequeñas moléculas de ARN circular que se encuentra dentro de las cápsides de
ciertos virus denominados virus helper o colaborador ya que necesitan de ellos para
replicarse. El virus colaborador aporta los componentes necesarios para que complete su
ciclo y como consecuencia se modifica la patogenicidad del mismo.

El virus satélite más conocido es el causante de la Hepatitis delta en humanos que

necesita del virus de la hepatitis B como colaborador. El virión de hepatitis delta posee
la cápside del virus satélite y en la envoltura hay proteínas del virus de Hepatitis B.

ARN satélite o Virusoide

Pequeña molécula de ARN que se encuentra dentro de la cápside de un virus

colaborador, muchos de ellos son virus de plantas. También pueden estar asociados al
ARN de las células del organismo hospedante (generalmente plantas) y se cree que
pueden atenuar infecciones virales. Solo se replican en presencia de un virus
colaborador.

Priones
Son proteínas infecciosas que causan enfermedades neurodegenerativas crónicas
llamadas encefalopatías espongiformes transmisibles (EET), tanto en animales como en
humanos. Las EET afectan al sistema nervioso central, produciendo lesiones en el
cerebro que dan el aspecto de esponja, de allí su denominación. Los síntomas
predominantes son la falta de coordinación motora y, en humanos, la demencia. Estas
patologías terminan inevitablemente con la muerte de los individuos en meses o años.

Encefalopatías Espongiformes transmisibles

Nombre Hospedador natural

Scrapie Ovejas - Cabras
Ecefalopatía espongiforme Bovina bovinos
Ecefalopatía espongiforme Felina Felinos domésticos y salvajes
Ecefalopatía Transmisible del visón Visones
Enfermedad del agotamiento crónico Venados y alces
Insomnio Fatal Familiar Humanos
Síndrome Gerstman-Straussler-Scheinker (GSS) Humanos
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Humanos
Kuru Humanos

Los priones son proteínas denominadas PrP (Prion Protein), que se expresa en
individuos sanos resultando inocua para el mismo y aún se desconoce su función. La
forma infecciosa se denomina PrP sc (sc por Scrapie que fue el primer prion aislado en
las ovejas) y se acumula en los cuerpos neuronales hasta hacer estallar la célula. Es
decir, la proteína normal se expresa en cerebro y, por algún motivo, se transforma en
patógena. El gen de la proteína normal se localiza en el brazo corto del cromosoma 20
en humanos. Se ha comprobado que no hay diferencia en la secuencia de aminoácidos
de ambas proteínas pero sí en la conformación tridimensional. Cuando un prion ingresa
al organismo, puede convertir a las proteínas priónicas normales en patógenas y ésta el
la forma de multiplicación de la misma. Los priones tienden a aglomerarse y a formar
estructuras compactas que resultan insolubles en agua y bastante resistentes a proteasas
(enzimas que degradan proteínas), esto hace que sean estructuras bastante estables.

Rubio González T, Verdecia Jarque M. Enfermedades criónicas.[artículo en línea] MEDISAN 2009;13(1).

http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol13_1_09/san08109.htm

Figura 4. Imagen de estructura tridimensional de proteína no priónica (Prp) y priónica

(PrPsc)

Los priones pueden resistir temperaturas de 135°C por 18 minutos, la radiación con luz
ultravioleta, concentraciones de formaldehído que matan virus y a detergentes
desnaturalizantes. Son sensibles a la urea, al fenol y al hipoclorito de sodio.
A diferencia de los virus, los priones no son reconocidos como “extraños” y por lo tanto
no desencadenan una respuesta inflamatoria ni una respuesta inmune mediada por
anticuerpos. Además, poseen un período de incubación largo y son bastante específicos
en cuanto a la especie que afectan, por ejemplo, el prion que infecta ovejas no es capaz
de infectar primates o ratones.

Hay 3 formas de enfermedades producidas por priones: formas esporádicas de la

enfermedad, que aparecen sin causa aparente y actualmente no tienen explicación
científica; formas infecciosas, que son consecuencia de la interacción de la PrPSc sobre
la PrP, que provoca su transformación en PrPSc y formas hereditarias provocadas por
alteraciones genéticas que facilitan el plegamiento erróneo de la PrP.

Para diagnosticar la presencia de PrPSc se realiza una electroforesis y luego se diferencia

la PrP de la PrPSc, puesto que esta última es resistente a la proteinasa K a diferencia de
la PrP, que no es resistente.