Machine Translated by Google

Fuchigami et al. Cardiovascular Diabetol (2020) 19:1

https://doi.org/10.1186/s12933-019-0977-z Diabetología cardiovascular

INVESTIGACIÓN ORIGINAL Acceso abierto

Efcacia de dapaglifozina versus sitagliptina

en factores de riesgo cardiometabólico en
pacientes japoneses con diabetes tipo 2: un
estudio prospectivo aleatorizado (DIVERSITY-CVR)
Ayako Fuchigami1†, Fumika Shigiyama1†, Toru Kitazawa2 , yosuke okada3 , Takamasa Ichijo4 , virtualhiga4 ,
Toru Hiyoshi5 , Ikuo Inoue6 , kaoru iso7 , Hidenori Yoshii8 , Takahisa Hirose1 y Naoki Kumashiro1*

Resumen
Antecedentes: Pocos estudios prospectivos han comparado los beneficios cardiovasculares de los inhibidores del cotransportador
de sodio-glucosa-2 (SGLT2) y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4). Nuestro objetivo fue aclarar la eficacia de dapaglifo zin
versus sitagliptina para modular los factores de riesgo cardiometabólicos, incluidos los niveles altos de hemoglobina glucosilada (HbA1c),
la hipoglucemia y el peso corporal.
Métodos: este ensayo prospectivo, aleatorizado, abierto, con criterio de valoración ciego, de grupos paralelos inscribió a 340 pacientes
japoneses con diabetes tipo 2 en estadio temprano que recibían metformina sola o ningún agente hipoglucemiante, que se aleatorizaron
para recibir dapaglifozina o sitagliptina durante 24 semanas El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que lograron
el criterio de valoración compuesto de mantenimiento del nivel de HbA1c <7,0 % (53 mmol/mol), evitación de la hipoglucemia (mantenimiento
del sensor de glucosa ÿ3,0 mmol/l o ÿ54 mg/dl) y ÿ 3,0% de pérdida de peso corporal desde el inicio. Los criterios de valoración secundarios
incluyeron componentes del criterio de valoración principal, otros índices metabólicos e índices de variabilidad de la glucosa medidos
mediante el control rápido de la glucosa.

Resultados: Las características clínicas de los pacientes fueron edad, 58,1±12,2 años; duración conocida de la diabetes, 5,8±6,1 años;
peso corporal, 74,7±14,2 kg; índice de masa corporal, 27,9±4,1 kg/m2 ; y nivel de HbA1c, 7,8±0,8% al inicio del estudio. El índice de
consecución del criterio principal de valoración fue signifcativamente mayor en el grupo de dapaglifozina que en el grupo de sitagliptina (24,4
% frente a 13,8 %, P<0,05). Mientras que las tasas de mantenimiento del nivel de HbA1c <7,0 % (53 mmol/mol) y la evitación de la
hipoglucemia fueron comparables entre los grupos (49,4 frente a 50,0 % y 88,7 frente a 92,3 % para dapaglifozina frente a sitagliptina,
respectivamente), el peso corporal se logró significativamente una pérdida de ÿ3,0 % en el grupo de dapaglifozina (54,4 frente a 19,6 %, P<0,001).
Además, la dapaglifozina fue superior a la sitagliptina en varios criterios de valoración secundarios que modulan el riesgo cardiometabólico,
a saber, la reducción de la glucosa plasmática en ayunas, la insulina, el ácido úrico, el aumento del colesterol unido a lipoproteínas de alta
densidad y la supresión del aumento de la creatinina sérica y la disminución de la tasa de filtración glomerular estimada . Por otro lado, la
sitagliptina fue superior a la dapaglifozina en la supresión de la variabilidad de la glucosa.

*Correspondencia: [email protected]
†
Ayako Fuchigami y Fumika Shigiyama contribuyeron igualmente a este artículo.

1
División de Diabetes, Metabolismo y Endocrinología, Departamento de
Medicina, Facultad de Medicina de la Universidad de Toho, 6-11-1
Omori-Nishi, Ota-ku, Tokio 143-8541, Japón
La lista completa de información del autor está disponible al final del artículo.

© El(los) autor(es) 2020. Este artículo tiene una licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, el intercambio, la
adaptación, la distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se otorgue el crédito correspondiente al autor original( s) y
la fuente, proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en
este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material.
Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el
uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://
creativecommons.org/licenses/by/4.0/ . La exención de dedicación de dominio público de Creative Commons (http://creativecommons.org/publicdo
main/zero/1.0/) se aplica a los datos disponibles en este artículo, a menos que se indique lo contrario en un
Machine Translated by Google

Fuchigami et al. Diabetes cardiovascular (2020) 19:1 Página 2 de 11

Conclusiones: En comparación con la sitagliptina, la dapaglifozina fue signifcativamente más eficaz para mejorar los factores de riesgo
cardiometabólico, lo que sugiere que los inhibidores de SGLT2 podrían ser más adecuados que los inhibidores de DPP-4 para prevenir eventos
cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 en etapa temprana pero controlada inadecuadamente.

Registro de prueba Número de prueba, UMIN000028014; registrado el 30 de junio de 2017

Palabras clave: Diabetes tipo 2, Factores de riesgo cardiometabólico, Dapaglifozina, Sitagliptina, Control glucémico, Pérdida de peso,
Hipoglucemia

Fondo El ensayo controlado que utilizó inhibidores de SGLT2 e inhibidores

Aproximadamente 415 millones de personas en todo el mundo de DPP-4 tuvo una alta prevalencia de enfermedad cardiovascular
viven actualmente con diabetes, y la prevalencia de la diabetes con diabetes tipo 2 de larga duración [6, 9]. Por lo tanto, no se ha
tipo 2 está aumentando [1]. La diabetes tipo 2 se asocia con aclarado el efecto de tales fármacos sobre factores de riesgo
complicaciones micro y macrovasculares que conducen a cardiovascular específcos en pacientes japoneses con diabetes
enfermedades cardiovasculares [2, 3], que aumentan la mortalidad tipo 2 en etapa temprana.
en esta población [3]. Por tanto, el manejo de los pacientes con En el presente estudio, nuestro objetivo fue aclarar la eficacia de
diabetes tipo 2 debe centrarse no solo en reducir los niveles de la dapaglifozina frente a la sitagliptina para mejorar los factores de
glucosa en sangre, sino también en la prevención de complicaciones riesgo cardiometabólicos, incluidos los niveles elevados de
vasculares. hemoglobina glucosilada (HbA1c), la hipoglucemia y el peso
Entre los diversos medicamentos disponibles para la diabetes corporal en pacientes japoneses con diabetes tipo 2. En concreto,
tipo 2, los agentes reductores de glucosa orales como los evaluamos el éxito de mantener los niveles de HbA1c <7,0 % (53
inhibidores de la dipepti dil peptidasa 4 (DPP-4) y los inhibidores mmol/mol) evitando la hipoglucemia y logrando una reducción
del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2) se han convertido adecuada del peso corporal. Este ensayo prospectivo fue el primer
recientemente en el foco de una investigación sustancial. Algunos estudio en evaluar clínicamente los benefcios terapéuticos de
inhibidores de SGLT2 mejoraron los resultados cardiovasculares dapaglifozina y sitagliptina sobre los riesgos cardiometabólicos
en pacientes con diabetes tipo 2 [4, 5]. El ensayo Dapaglifozin centrándose de forma concomitante en lograr un nivel objetivo de
Efect on Cardiovas cuLAR Events [DECLARE-TIMI 58] mostró el HbA1c <7,0 % (53 mmol/mol), mantener un sensor de glucosa ÿ3,0
efecto favorable de la dapaglifozina, uno de los inhibidores de mmol/L o ÿ54 mg/dL (evitar hipoglucemia) y ÿ3,0% de pérdida de
SGLT2, en comparación con los efectos del placebo en la supresión peso corporal en pacientes con diabetes tipo 2 [20]. En particular,
de la hospitalización por insuficiencia cardíaca con un efecto neutral la hipoglucemia se monitoreó cuidadosamente utilizando un sistema
en los siguientes efectos adversos cardiovasculares importantes: de monitoreo de glucosa rápido (FGM) [21]. Por lo tanto, los
eventos: muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o resultados del presente estudio pueden ayudar a aclarar la elección
accidente cerebrovascular isquémico no fatal (MACE) [6]. Por otro óptima de los agentes hipoglucemiantes orales y establecer una
lado, los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados de no estrategia de tratamiento eficaz para prevenir eventos
inferioridad controlados con placebo sugirieron que los inhibidores cardiovasculares en la diabetes tipo 2 en etapa temprana.
de la DPP-4 tienen un efecto neutral sobre los eventos
cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 [7–9].
Algunos estudios han comparado los inhibidores de SGLT2 y los
inhibidores de DPP-4 con respecto a su efecto hipoglucemiante Métodos
[10–14], y estudios comparativos recientes con un diseño Diseño del estudio
observacional retrospectivo indicaron que los inhibidores de SGLT2 El estudio DIVERSITY-CVR es un estudio prospectivo, aleatorizado,
fueron superiores a los inhibidores de DPP-4 para prevenir eventos abierto, de punto final ciego, de grupos paralelos, comparativo,
cardiovasculares [15 , 16]. Sin embargo, existe evidencia limitada cuyo diseño y justificación se han informado previamente [20],
con estudios prospectivos sobre el efecto de los inhibidores de registrado en la Red de Información Médica del Hospital
SGLT2 frente a los inhibidores de DPP-4 sobre el riesgo Universitario Clini Registro de Prueba cal (UMIN000028014). El
cardiovascular. Las estrategias para la prevención de eventos protocolo del estudio fue aprobado por el comité de ética del Centro
cardiovasculares en la diabetes tipo 2 incluyen no solo la mejora Médico Omori de la Universidad de Toho y por las juntas de revisión
del nivel de HbA1c, sino también la evitación de la hipoglucemia de ética de todas las instituciones participantes. Se obtuvo el
[17, 18] y el mantenimiento del peso corporal óptimo [19]. Se debe consentimiento informado por escrito de todos los participantes.
considerar el alcance de dichas estrategias al evaluar la eficacia de Para minimizar el sesgo, la aleatorización de los participantes y la
los inhibidores de SGLT2 y los inhibidores de DPP-4 para el control recopilación, gestión y análisis de datos fueron realizados por una
glucémico. Además, los pacientes incluidos en el estudio entidad externa (Soiken Inc., Tokio, Japón).
aleatorizado anterior
Machine Translated by Google

Fuchigami et al. Diabetes cardiovascular (2020) 19:1 Página 3 de 11

Población de estudio Nivel de HbA1c de <7,0 % (53 mmol/mol). Se fijó como fecha de
El estudio inscribió a 340 pacientes ambulatorios con diabetes tipo inicio del estudio la fecha de inicio de la intervención y se continuó
2 manejados en cualquiera de las 51 clínicas participantes en Japón. con el tratamiento asignado durante 24 semanas.
La lista completa de investigadores del estudio se proporciona en
el archivo adicional 1. La inscripción comenzó en julio de 2017 y Resultados del estudio
finalizó en junio de 2018. Los criterios de inclusión fueron los El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que
siguientes: (1) pacientes con diabetes tipo 2 que no habían usado alcanzaron el criterio de valoración compuesto de tres índices desde
ningún agente reductor de glucosa dentro de las 8 semanas antes el inicio hasta la semana 24: mantenimiento del nivel de HbA1c ÿ7,0
de dar su consentimiento, o aquellos que habían usado solo % (53 mmol/mol); mantenimiento de la glucosa del sensor >3,0
metformina; (2) aquellos con niveles de HbA1c (valores NGSP) de mmol/L o >54 mg/dL (evitación de hipoglucemia); y pérdida de peso
ÿ7,1 % (54 mmol/mol) pero no >10,0 % (86 mmol/mol); (3) los que corporal ÿ3,0 % con respecto al valor inicial. Elegimos este criterio
tengan entre 20 y 80 años; (4) aquellos con índice de masa corporal de valoración compuesto para minimizar el sesgo asociado con los
(IMC) de ÿ23 kg/m2 ; (5) aquellos que podrían ser monitoreados de factores de riesgo competitivos [22].
cerca para el cumplimiento de la medicación; y (6) aquellos que Además de los componentes individuales del criterio de
dieron su consentimiento por escrito para participar en el estudio. valoración compuesto, los criterios de valoración secundarios
Se utilizaron los siguientes criterios de exclusión: (1) pacientes con incluyeron los cambios (en relación con el valor inicial) en los
diabetes tipo 1 o diabetes secundaria; (2) aquellos con antecedentes siguientes índices: peso corporal e IMC; índices metabólicos que
médicos de cetoacidosis diabética; (3) aquellos con antecedentes incluyen presión arterial sistólica, presión arterial diastólica, glucosa
médicos de infarto de miocardio, infarto cerebral o accidente plasmática en ayunas, insulina plasmática y nivel de HbA1c; índices
cerebrovascular dentro de las 12 semanas anteriores a dar su de lípidos que incluyen colesterol de lipoproteínas de alta densidad
consentimiento para el estudio; (4) aquellos con enfermedad (HDL) y lipoproteínas de baja densidad (LDL); niveles de ácido úrico
hepática grave que tienen niveles de AST y ALT más de cinco veces sérico (AU), BUN, creatinina sérica, aspartato aminotransferasa
superiores a los normales; (5) aquellos con enfermedad renal (AST) y alanina aminotransferasa (ALT); eGFR; recuentos de células
[creatinina sérica ÿ1.3 mg/dL, o tasa de filtración glomerular sanguíneas; e índices de variabilidad de la glucosa medidos
estimada (TFGe) <45 mL/min/1.73 m2 ]; (6) aquellos con hipertensión mediante FGM. También se informó la tasa de adherencia a la
inestable o dislipidemia dentro de las 12 semanas anteriores al medicación.
consentimiento para el estudio; (7) las que estaban embarazadas o Las mediciones de la MGF se utilizaron para estimar el número,
amamantando o planeaban quedar embarazadas durante el estudio; la duración y el área bajo la curva (AUC) de los episodios de
y (8) pacientes deshidratados [los resultados de las pruebas hipoglucemia, definidos como períodos con glucosa del sensor ÿ3,9
mostraron anomalías en el hematocrito o el nitrógeno ureico en mmol/L (ÿ70 mg/dL) o <3,0 mmol/L ( <54 miligramos/
sangre (BUN) o quejas de deshidratación del paciente]. dL) dentro de las 24 h y de 23:00 a 06:00 h. También se evaluó la
duración de los episodios de hiperglucemia (glucosa >10,0 mmol/L
o >180 mg/dL). Además, se evaluaron la desviación estándar (SD),
Aleatorización e intervención del estudio el coeficiente de variación (CV), la amplitud media de la excursión
Después de obtener el consentimiento informado, los sujetos glucémica (MAGE) y la acción glucémica neta global continua
elegibles se asignaron al azar en una proporción de 1:1 para recibir (CONGA) calculadas cada 2 y 6 h. MAGE significa la media de la
dapaglifozina (5,0 a 10 mg/día) o sitagliptina (50 a 100 mg/día) diferencia entre el pico y los nadires glucémicos consecutivos y
como terapia adicional. La secuencia de aleatorización se generó CONGA significa la DE de las diferencias glucémicas registradas
utilizando un método de asignación dinámica basado en computadora entre los puntos específcos del perfl de la FGM.
con el objetivo de equilibrar las características iniciales clave (nivel
de HbA1c, IMC y dosis de metformina en el momento de otorgar el
consentimiento). Después de la inscripción, se fijaron todas las
prescripciones concomitantes. Se excluyeron del estudio los Cronograma de recolección de datos

pacientes que requirieron un cambio en la dosis de los medicamentos Los datos clínicos y bioquímicos se recopilaron después del ayuno
concomitantes o el uso de medicamentos adicionales, como otros nocturno al inicio del estudio y después del período de tratamiento
agentes hipoglucemiantes, antihipertensivos, hipolipemiantes o de 24 semanas. El peso corporal se midió en el hospital o clínica, y
antiagregantes plaquetarios. Las mediciones de referencia de las los sujetos usaron el mismo tipo de batas de examen desechables.
muestras de sangre y las mediciones de la mutilación genital Para verificar la hipoglucemia, todos los sujetos usaron el monitor
femenina durante >5 días se realizaron durante el período de Freestyle Libre Pro® (Abbott Diabetes Care, Tokio, Japón) en la
selección de 8 semanas. El fármaco de tratamiento (dapa glifozina parte superior del brazo durante 14 días durante la evaluación inicial
5,0 mg/día o sitagliptina 50 mg/día) se administró durante 24 y en la semana 24.
semanas. La dosis podría aumentarse después de las primeras 8 Al final del período de medición de 14 días, los sujetos quitaron el
semanas (dapaglifozina a 10 mg/día y sitag liptina a 100 mg/día) si fuerasensor por sípara
necesario, mismos
lograry el
lo objetivo
enviaron al
Machine Translated by Google

Fuchigami et al. Diabetes cardiovascular (2020) 19:1 Página 4 de 11

centro de gestión de datos de terceros, que estaba cegado a la se expresaron como media ajustada (error estándar).
información clínica. El centro de gestión de datos descargó los El análisis de covarianza incluyó el nivel de HbA1c, el IMC y la
datos de glucosa del sensor y utilizó un software dedicado para dosis de metformina como covariables (como se describe
el análisis (Abbott Diabetes Care). anteriormente), así como el valor inicial de cada variable analizada.
Los datos de MGF correspondientes a las primeras 24 h Para las variables con distribución no normal, los datos se
registradas se omitieron del análisis, que incluía los datos transformaron logarítmicamente. Los datos de la MGF, incluidos
recopilados durante los 5 días posteriores. Para estimar las tasas el número, la duración y el AUC de los episodios de hipoglucemia,
de adherencia a la medicación, se pidió a todos los sujetos que se compararon entre los grupos mediante la prueba de suma de
rangos de Wilcoxon. Todos los análisis estadísticos fueron
registraran su ingesta diaria de medicación mediante un diario de medicación.
realizados por personal independiente en la oficina administrativa
Evaluación de seguridad del estudio DIVERSITY-CVR (Soiken Inc., Tokio, Japón),
Durante el curso del estudio, los pacientes fueron monitoreados utilizando la versión 9.4 de SAS (SAS Institute, Cary, NC).
por eventos adversos (EA) a través de chequeos médicos
regulares. Cuando ocurría un EA, con o sin relación con el
fármaco del estudio, el investigador informaba los detalles de Derechos humanos y principios éticos

inmediato a la institución participante, al investigador principal y Todos los investigadores involucrados en este estudio cumplieron
con la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial
a la oficina de administración del estudio. Todos los AA, incluidos
los efectos secundarios relacionados con los medicamentos y (revisión de 2013) y las Pautas éticas para la investigación
los resultados anormales de las pruebas clínicas, se informaron médica y de salud con seres humanos (22 de diciembre de 2014,
y documentaron diligentemente. Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología/
Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar), así como con otros
Cálculo del tamaño de la muestra y análisis estadístico
estatutos y reglamentos pertinentes.
Usamos datos de nuestros estudios previos [23, 24] para estimar
la diferencia esperada en el punto final primario y determinar el
tamaño de muestra requerido para este estudio [20]. Los detalles
Resultados
para determinar el tamaño de la muestra se describen en el
Características clínicas
informe anterior de justificación de este estudio [20]. Los análisis
de los criterios de valoración primarios y secundarios se realizaron En este estudio, 2568 sujetos fueron evaluados y 2228 pacientes
principalmente en el conjunto de análisis completo (FAS), que no fueron elegibles (143 sujetos negaron el consentimiento, 1892
incluía a todos los sujetos asignados a una intervención de debido a fallas en la detección, 81 por motivos personales y 112
estudio. Sin embargo, los sujetos sin datos para el punto final por otros motivos). Se incluyeron y aleatorizaron 340 pacientes,
primario o con una violación signifcativa del protocolo del estudio y 331 completaron el estudio y se incluyeron en el FAS (168 y
fueron excluidos del FAS. Los detalles de las violaciones graves 163 pacientes en los grupos de dapaglifozina y sitagliptina,
del protocolo observadas en este estudio fueron los siguientes; respectivamente, Fig. 1). Las características clínicas basales se
(1) se inició sulfonilurea al mismo tiempo que se administró resumen en la Tabla 1. La mayoría de los pacientes eran de
dapaglifozina, (2) se administró ipraglifozina, (3) se administró mediana edad (edad promedio, aproximadamente 58 años) y
terapia con insulina, (4) se administró sitagliptina 25 mg. El sobrepeso (IMC promedio, aproximadamente 28 kg/m2 ). La
análisis de seguridad (incidencia de EA) incluyó a todos los duración de la enfermedad fue relativamente corta (en promedio,
pacientes tratados. Se calcularon estadísticas de resumen para aproximadamente 6 años), con hiperglucemia moderada (nivel
variables continuas. Se utilizaron la prueba t y la prueba exacta promedio de HbA1c, 7,8 % o 62 mmol/mol). La prevalencia de
de Fisher para evaluar las diferencias en las características complicaciones macrovasculares fue baja (<5,0%).
iniciales entre los grupos. Aproximadamente el 40% de los pacientes no habían recibido
Para el criterio de valoración principal (proporción de participantes tratamiento previo y la dosis promedio de biguanidas fue baja
que alcanzaron el criterio de valoración compuesto), se realizó (aproximadamente 550 mg al establecer la dosis de los pacientes
una comparación entre grupos mediante la prueba de chi- sin tratamiento previo a 0 mg). Los grupos no difirieron en
cuadrado. Además, para el análisis de sensibilidad, el Mantel– ninguna característica clínica basal distinta de la prevalencia de
La prueba de Haenszel se realizó después de ajustar los nefropatía diabética, que fue signifcativamente menor en el grupo
factores de asignación (nivel de HbA1c < 8,5 %/ÿ 8,5 %, IMC < 27 kg/ de dapaglifozina que en el de sitagliptina (15 vs. 33, P<0,05),
m2 /ÿ 27 kg/m2 , dosis de metformina ÿ 500 mg/> 500 mg) para aunque esta diferencia no se reflejó en la TFGe basal (79,0±18,5
estimar la diferencia de riesgo y su intervalo de confianza del frente a 78,9±16,9 ml/min/1,73 m2 ). No hubo diferencia entre
los grupos en la adherencia a la medicación (97,0 % frente a
95%. Para los criterios de valoración secundarios (cambio en
varios índices desde el inicio hasta la semana 24), se utilizaron 97,5 %).
la prueba t de dos muestras y el análisis de covarianza; Los resultados
Machine Translated by Google

Fuchigami et al. Diabetes cardiovascular (2020) 19:1 Página 5 de 11

2568 sujetos
2228 no elegible
examinado
143 consentimiento denegado

1892 fallas en la detección

81 razones personales
340 sujetos aleatorizados 112 otras razones

170 asignaturas asignadas a 170 asignaturas asignadas a

recibir dapagliflozina recibir sitagliptina

2 excluidos del estudio 7 excluidos del estudio

1 retiro del consentimiento 4 retiro del consentimiento

1 violación de protocolo 3 violación de protocolo

FAS FAS

168 sujetos 163 sujetos

Fig. 1 Diagrama de flujo de inscripción, asignación y análisis de participantes. Conjunto completo de análisis FAS

Superioridad de dapaglifozina respecto al criterio principal Efectos sobre otros factores de riesgo cardiometabólico
de valoración También se evaluaron otros factores de riesgo cardiometabólico
La proporción de pacientes que lograron el criterio de como criterios de valoración secundarios (Tablas 3, Archivo
valoración compuesto de mantenimiento del nivel de HbA1c ÿ adicional 3: Tabla S2 y Archivo adicional 4: Tabla S3). Aunque
7,0 % (53 mmol/mol), evitación de la hipoglucemia y pérdida no se encontraron diferencias significativas entre los grupos
de peso corporal ÿ 3,0 % después de 24 semanas de con respecto al cambio en el nivel de HbA1c, la mejora en la
tratamiento se resume en la Tabla 2. Realizamos análisis glucosa plasmática en ayunas fue significativamente más
utilizando la prueba de chi-cuadrado y la prueba de Mantel- pronunciada en el grupo de dapaglifozina que en el grupo de
Haenszel (consulte también el archivo adicional 2: Tabla S1). sitaglip estaño: ÿ23,0 (2,6) vs. ÿ15,1 (2,6) mg/dL (P < 0,01;
El criterio principal de valoración (proporción de pacientes que Tabla 3). La mejora en la insulina plasmática en ayunas
lograron el criterio de valoración compuesto de control de la también fue significativamente más pronunciada en el grupo
glucosa, prevención de la hipoglucemia y pérdida adecuada de dapagli fozina que en el grupo de sitagliptina: ÿ0,17 (0,06)
de peso corporal) fue signifcativamente mayor en el grupo de frente a 0,17 (0,06) ln(ÿU/mL) (P < 0,001; Tabla 3). En cuanto
dapaglifozina que en el grupo de sitagliptina (Tabla 2). El éxito a los parámetros lipídicos, el colesterol HDL experimentó un
del control glucémico (mantenimiento del nivel de HbA1c ÿ aumento significativamente más pronunciado en el grupo de
7,0% o 53 mmol/mol) fue comparable entre los grupos (Tabla dapaglifozina que en el grupo de sitagliptina: 0,07 (0,01) vs.
2). Se evitó la hipoglucemia (glucosa < 3,0 mmol/L o < 54 mg/ 0,00 (0,01) mg/dl (p < 0,001; tabla 3). Sin embargo, los
dL) en la mayoría de los pacientes de ambos grupos (Tabla cambios en los triglicéridos y el colesterol LDL fueron
2). Por otro lado, la proporción de pacientes que lograron una comparables entre los grupos. El grupo de dapaglifozina
pérdida de peso corporal ÿ 3,0% fue signifcativamente mayor experimentó una disminución significativamente más
en el grupo de dapaglifozina que en el grupo de sitagliptina pronunciada en AST y ALT, un aumento en el hematocrito,
(Tabla 2). una disminución en UA y un aumento en BUN, así como una disminución sign
Machine Translated by Google

Fuchigami et al. Diabetes cardiovascular (2020) 19:1 Página 6 de 11

Tabla 1 Características basales

Característica Grupo dapaglifozina (n=168) Grupo sitagliptina (n=163) valor p

Sexo (masculino/femenino) n (%) 104 (61,9)/64 (38,1) 95 (58,3)/68 (41,7) 0.57

Años de edad) 58,3±12,4 57,9±12,1 0.71

Peso corporal (kg) 74,5±13,4 74,9±15,0 0.84

IMC (kg/m2 ) 27,8±4,0 27,9±4,2 0.76

Presión arterial sistólica (mmHg) 134,6±15,9 132,8±15,7 0.28

Presión arterial diastólica (mmHg) 80,5±12,1 79,1±11,0 0.25

Duración de la diabetes (años) 6,0±6,4 5,6±5,8 0.47

Glucosa plasmática en ayunas (mg/dL) 151,7±33,4 152,1±30,7 0.92

HbA1c (NGSP %) 7,8±0,8 7,8±0,8 0.90

HbA1c (mmol/mol) eGFR 61,2±8,4 61,2±8,3 0.90

(ml/min/1,73 m2 ) 79,0±18,5 78,9±16,9 0.97

Tabaquismo actual 45 (26,8) 47 (28,8) 0.71

Complicaciones microvasculares

Retinopatía diabética 12 (7,6) 10 (6,7) 0.83

Nefropatía diabética 15 (9,1) 33 (20,5) 0.005

Neuropatía diabética 12 (7,5) 7 (4,5) 0.35

Complicaciones macrovasculares
Enfermedad cerebrovascular 2 (1,2) 1 (0,6) 1.00

Enfermedad coronaria 7 (4,2) 4 (2,5) 0.54

Enfermedad arterial periférica 1 (0,6) 1 (0,6) 1.00

Medicamentos antidiabéticos 100 (59,5) 95 (58,3) 0.82

biguanidas 100 (59,5) 95 (58,3) 0.82

Dosis de biguanidas (mg) 561,9±630,0 523,8±577,3 0.57

Medicamentos antihipertensivos 71 (42,3) 73 (44,8) 0,66

Drogas diuréticas 10 (6,0) 20 (12,3) 0.06

Bloqueadores de los canales de calcio 53 (31,5) 49 (30,1) 0.81

inhibidores de la ECA 1 (0,6) 52 2 (1,2) 60 0,62

Bloqueadores de los receptores de la angiotensina (31,0) 5 (36,8) 1 0.30

II Bloqueadores ÿ (3,0) 1 (0,6) 2 0.21

bloqueadores alfa (0,6) 72 (1,2) 71 0,62

Agentes hipolipemiantes (42,9) (43,6) 0.91

estatinas 60 (35,7) 56 (34,4) 0.82

Fibratos 12 (7,1) 9 (5,5) 0,65

Ezetimiba 5 (3,0) 7 (4.3) 0.57

ácido eicosapentaenoico 2 (1.2) 5 (3.1) 0.28

Los datos se presentan como frecuencia (porcentaje) o media ± desviación estándar, según corresponda. Los valores de p para las comparaciones entre grupos se obtuvieron utilizando la
prueba t de Student y la prueba exacta de Fisher para variables continuas y categóricas, respectivamente.

IMC índice de masa corporal, HbA1c hemoglobina glicosilada, NGSP Programa Nacional de Estandarización de la Glicohemoglobina, eGFR tasa de filtración glomerular estimada, ACE
enzima convertidora de angiotensina

aumento de la creatinina sérica y disminución del FGe (tabla mejoría significativamente mayor en el grupo de sitagliptina
3). El número, la duración y el AUC de los episodios de que en el grupo de dapaglifozina (Tabla 3).
hipoglucemia dentro de las 24 h y de 23:00 a 06:00 fueron
comparables entre los grupos (archivo adicional 3: Tabla S2). Resultados de seguridad

La duración de los episodios de hiperglucemia también fue Durante el estudio, 41 de 168 pacientes (24,3 %) en el grupo
comparable entre los grupos (Tabla 3). Sin embargo, los datos de dapa glifozin y 41 de 163 pacientes (24,7 %) en el grupo
de FGM que reflejan la variabilidad de la glucosa, incluidos de sit agliptin informaron EA (archivo adicional 5: Tabla S4).
SD, CV, MAGE y CONGA (a las 2 y 6 h), mostraron No se encontraron diferencias signifcativas en los EA entre los
Machine Translated by Google

Fuchigami et al. Diabetes cardiovascular (2020) 19:1 Página 7 de 11

Tabla 2 Número o proporción logrados con respecto a la mejora los pacientes asignados). El cambio en el peso corporal a las 24
de los riesgos cardiometabólicos en pacientes con diabetes tipo semanas fue de ÿ2,7±3,0 kg en el grupo de dapaglifozina y de
2 en estadio temprano ÿ0,4±2,6 kg en el grupo de sitagliptina. Los estudios previos indicaron
punto final Grupo Grupo valor p que el cambio en el peso corporal fue de aproximadamente ÿ3,0 kg
dapaglifozina sitagliptina con 10 mg de tratamiento con dapaglifozina durante 24 semanas
(n=160) (n=159)
[6], y ÿ0,2 ± 0,2 kg con 100 mg de tratamiento con sitagliptina [27].
norte (%) norte (%)
Por lo tanto, los cambios en el peso corporal observados en este
Criterio de valoración compuesto 39 (24,4) 22 (13,8) 0.017 estudio fueron similares a los observados en otros informes
Mantenimiento del nivel de HbA1c 81 (49,4) 80 (50,0) 0.91 anteriores. La obesidad se considera un importante factor de riesgo
ÿ7,0 % (53 mmol/mol) de enfermedad cardiovascular [19]. Recientemente, Rosenzweig et
Evitación de hipoglucemias 141 (88,7) 144 (92,3) 0.27 al. informó que la pérdida de peso corporal de > 5,0% por año
Más del 3,0% cuerpo 87 (54,4) pérdida de peso 31 (19,6) <0.001 protege contra las enfermedades cardiovasculares en individuos con
sobrepeso [28]. En poblaciones japonesas con sobrepeso u obesas,
Los datos se presentan como frecuencia (porcentaje). Los valores de p para las comparaciones la reducción de peso mínima requerida para mejorar los factores de
entre grupos se obtuvieron mediante la prueba de chi-cuadrado
riesgo o las condiciones relacionadas con la obesidad se informó en
un 3,0 % [29], que fue el umbral utilizado en nuestro presente
estudio. Recientemente, Reaven et al. informó una reducción
grupos No se observaron eventos adversos graves, como
significativa en el riesgo cardiovascular usando inhibidores SGLT2
hipoglucemia o hiperglucemia graves, en ninguno de los grupos.
y agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón [4, 30],
concluyendo que los enfoques más allá del control glucémico (como
la reducción del peso corporal) representan estrategias importantes
Discusión
para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares y muerte entre
Este estudio prospectivo aleatorizado inscribió a 340 pacientes con
las poblaciones con diabetes tipo 2 [31].
diabetes tipo 2 en etapa temprana (duración de la diabetes: alrededor
Aunque la tasa de logro de los puntos finales compuestos
de 6 años). En promedio, los participantes tenían sobrepeso (IMC,
primarios puede considerarse baja en ambos grupos, resultó de la
aproximadamente 28 kg/m2 ) y tenían un control glucémico
multiplicación de cada tasa de logro de los componentes individuales
inadecuado (nivel de HbA1c, 7,8 % o 62 mmol/ m2).
del punto final compuesto. El informe anterior sugirió que se preferían
mol) con metformina sola o sin hipoglucemiantes. Los resultados de
los puntos finales compuestos para evaluar el beneficio clínico de la
este estudio sugieren que la dapaglifozina es superior a la sitagliptina
intervención, evitando la mala interpretación asociada con el sesgo
para mejorar los factores de riesgo cardiometabólicos en pacientes
de factores de riesgo competitivos y el desafío de usar un único
japoneses con sobrepeso y diabetes tipo 2 en estadio temprano
resultado para validar el objetivo del estudio en ensayos en pacientes
pero inadecuadamente controlada.
con diabetes [22]. En cuanto al punto final compuesto de factores de
En este estudio, el control glucémico (nivel de HbA1c <7,0 % o
riesgo cardiometabólico, nuestro estudio mostró la superioridad de
53 mmol/mol) se logró en alrededor del 50 % en ambos grupos.
dapaglifozina en comparación con la sitagliptina. Parece que la
Aunque se informó que cada reducción del 1,0 % en el nivel de
superioridad de la dapa glifozina se debió principalmente al efecto
HbA1c se asoció significativamente con una reducción del 14 % y
sobre la reducción del peso corporal.
del 12 % en el riesgo de infarto de miocardio y accidente
cerebrovascular, respectivamente [25], el control glucémico intensivo
puede provocar más episodios de hipoglucemia y no siempre reduce
En nuestro estudio, la dapaglifozina fue más eficaz que la
la incidencia de eventos cardiovasculares o la mortalidad [26]. De
agliptina sentada no solo en la reducción del peso corporal, sino
hecho, la hipoglucemia se reconoce como un potente marcador de
también en la disminución de la AST, la ALT, el nivel de glucosa
alto riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad [18]. En el
plasmática en ayunas y el nivel de insulina plasmática en ayunas.
presente estudio, encontramos que la hipoglucemia evaluada
Estos resultados son consistentes con los de informes previos de
mediante la MGF se evitó con éxito en aproximadamente el 90 %
que los inhibidores de SGLT2 mejoran la esteatosis hepática [32] y
de los participantes en ambos grupos. No se observó diferencia
mejoran la sensibilidad a la insulina [33]. Tanto la esteatosis hepática
signifcativa en cuanto a la hipoglucemia entre los grupos. Estos
[34] como la resistencia a la insulina [35] son factores de riesgo
datos indican que tanto la dapaglifozina como la sitagliptina pueden
conocidos de enfermedad cardiovascular. En conjunto, estos datos
usarse para mejorar el control glucémico y minimizar los episodios
sugieren que la dapaglifozina podría ser superior al sitaglip estaño
de hipoglucemia dentro de las 24 semanas de tratamiento en
en cuanto a los efectos cardiometabólicos. Además, estudios previos
pacientes japoneses con diabetes tipo 2.
informaron los efectos cardiometabólicos preferibles con respecto a
los inhibidores de SGLT2 [36–39]. Dapaglifozin también mostró
Por otro lado, se logró una pérdida de peso corporal ÿ3,0 % en el
efectos terapéuticos más fuertes en otros índices que podrían
transcurso de 24 semanas significativamente más a menudo en el
contribuir a la prevención de enfermedades cardiovasculares.
grupo de dapaglifozina (54,4 % de
Machine Translated by Google

Fuchigami et al. Diabetes cardiovascular (2020) 19:1 Página 8 de 11

Tabla 3 Resumen de criterios de valoración secundarios

Variable Media ajustada (SE) Diferencia de medias ajustada valor p

(95% Cl)
Grupo dapaglifozina Grupo sitagliptina
(n=168) (n=163)

ÿPeso corporal (kg) ÿ2,8 (0,3) ÿ0,5 (0,3) ÿ2,3 (ÿ2,9, ÿ1,7) <0.001

ÿIMC (kg/m2 ) ÿ1,0 (0,1) ÿ0,2 (0,1) ÿ0,9 (ÿ1,1, ÿ0,6) <0.001

ÿPresión arterial sistólica (mmHg) ÿ3,8 (1,5) ÿ1,9 (1,5) ÿ1,9 (ÿ5,1, 1,4) 0.26

ÿPresión arterial diastólica (mmHg) ÿ2,0 (1,0) ÿ1,0 (1,1) ÿ1,0 (ÿ3,3, 1,3) 0.39

ÿGlucosa plasmática en ayunas (mg/dL) ÿ23,0 (2,6) ÿ15,1 (2,6) ÿ7,9 (ÿ13,6, ÿ2,2) 0.006

ÿInsulina plasmática en ayunas (ÿU/mL)a ÿ1,3 (0,9) 1,0 (0,9) ÿ2,3 (ÿ4,1, ÿ0,5) QUE

ÿInsulina plasmática en ayunas [ln(ÿU/ ÿ0,17 (0,06) 0,17 (0,06) ÿ0,34 (ÿ0,46, ÿ0,21) 0,0 <0.001

mL) ]a ÿHbA1c (NGSP%) ÿHbA1c (mmol/ ÿ0,9 (0,1) ÿ0,9 (0,1) (ÿ0,1, 0,2) 0,2 (ÿ1,4, 0.85

mol) ÿHDL colesterol (mg/dL)a ÿHDL ÿ9,5 (0,8) ÿ9,6 (0,8) 1,7) 4,3 (2,6, 6,0) 0,07 0.85

colesterol [ln(mg/dL)]a ÿLDL colesterol (mg/ 4,5 (0,8) 0,2 (0,8) (0,04, 0,10) QUE

dL)a ÿLDL colesterol [ln(mg/dL)] a 0,07 (0,01) 0,00 (0,01) <0.001

ÿTriglicéridos (mg/dL)a ÿTriglicéridos [ln(mg/ ÿ0,4 (3,0) ÿ3,8 (2,9) 3,4 (ÿ3,4, 10,1) QUE

dL)]a 0,00 (0,02) ÿ0,04 (0,02) 0,04 (ÿ0,01, 0,09) 0.15

ÿ17,6 (11,0) ÿ12,2 (11,1) ÿ5,5 (ÿ30,0, 19,1) QUE

ÿ0,11 (0,04) ÿ0,05 (0,04) ÿ0,06 (ÿ0,15, 0,04) 0.25

ÿAST (IU/L)a ÿ3,6 (0,9) 1,4 (0,9) ÿ5,0 (ÿ6,9, ÿ3,1) QUE

ÿAST [ln(UI/L)]a ÿ0,12 (0,03) 0,03 (0,03) ÿ0,15 (ÿ0,21, ÿ0,09) ÿ7,9 <0.001

ÿALT (UI/L)a ÿALT ÿ7,4 (1,3) 0,5 (1,3) (ÿ10,8, ÿ5,0) ÿ0,21 QUE

[ln(UI/L)]a ÿ0,23 (0,03) ÿ0,02 (0,03) (ÿ0,28, ÿ0,13) 2,7 (2,2, <0.001

ÿHematocrito (%) 2,3 (0,2) ÿ0,4 (0,2) 3,2) ÿ0,7 (ÿ0,9, ÿ0,5) <0.001

ÿUA (mg/dL) ÿBUN ÿ0,5 (0,1) 0,3 (0,1) <0.001

(mg/dL)a ÿBUN 1,2 (0,4) 0,0 (0,4) 1,1 (0,3, 2,0) QUE

[ln(mg/ dL)]a 0,10 (0,02) 0,02 (0,02) 0,08 (0,03, 0,13) 0.001

ÿCreatinina (mg/dL)a 0.0 (0.0) 0.0 (0.0) 0,0 (0,0, 0,0) QUE

ÿCreatinina [ln(mg/dL)]a 0,02 (0,01) 0,04 (0,01) ÿ0,02 (ÿ0,05, 0,00) 0.025

ÿeGFR (mL/min/1,73 m2 ) ÿ1,4 (0,8) ÿ3,5 (0,8) 2,0 (0,2, 3,9) 0.032

ÿGlucosa >10,0 mmol/L (180 mg/dL) en 24 h

Duración (horas) ÿ4,4 (0,4) ÿ3,9 (0,4) ÿ0,5 (ÿ1,5, 0,4) 2,6 0.29

ÿSD de glucosa (mg/dL) ÿ6,0 (0,9) ÿ8,6 (0,9) (0,7, 4,5) 2,4 0.006

ÿCV glucosa (%) ÿMAGE 1,0 (0,4) ÿ1,4 (0,4) (1,5, 3,2) 7,9 <0.001

(mg/dL) ÿCONGA por 2 h ÿ14,9 (2,2) ÿ22,9 (2,2) (3,1, 12,8) 3,9 0.002

(mg/dL) ÿCONGA por 6 h ÿ5,5 (0,9) ÿ9,5 (0,9) (1,9, 6,0) <0.001

(mg/dL) ÿ9,0 (1,3) ÿ13,2 (1,3) 4.2 (1.2, 7.1) 0.006

Los datos se presentan como media ajustada (SE) y diferencia de medias ajustada (IC del 95%). Los valores de p para las comparaciones entre grupos se obtuvieron mediante análisis de
covarianza

error estándar SE, intervalo de confianza IC, ÿ cantidad de cambio desde el inicio hasta las 24 semanas, IMC índice de masa corporal, HbA1c hemoglobina glucosilada, NGSP Nacional
Programa de estandarización de glucohemoglobina, lipoproteína de alta densidad HDL, lipoproteína de baja densidad LDL, aspartato aminotransferasa AST, alanina aminotransferasa ALT,
Ácido úrico UA, nitrógeno ureico en sangre BUN, tasa de filtración glomerular estimada de eGFR, desviación estándar SD, coeficiente de variación CV, amplitud media de excursión glucémica de MAGE,
acción glucémica neta global continua CONGA, NA no aplicable
a
Las variables con distribuciones asimétricas se transformaron logarítmicamente y se analizaron utilizando datos transformados logarítmicamente

eventos. Por ejemplo, el aumento del colesterol HDL fue Ferrannini et al. indicaron que los inhibidores de SGLT2 pueden
significativamente más pronunciado en el grupo de dapaglifozina aumentar el recuento de hematocritos al estimular la eritropoyesis,
que en el grupo de sitagliptina. Estudios previos informaron que lo que aumenta el transporte de oxígeno a los tejidos y protege
un aumento en la concentración de colesterol HDL se asocia con de eventos cardiovasculares [41]. La hiperuricemia también se
una disminución en el riesgo de enfermedad arterial coronaria conoce como un factor de riesgo de mortalidad por todas las
[40]. El aumento en el recuento de hematocritos también fue causas y eventos cardiovasculares entre las poblaciones con
significativamente más pronunciado en el grupo de dapaglifozina. diabetes tipo 2 [42]. Nuestro hallazgo actual de que la disminución de AU
Machine Translated by Google

Fuchigami et al. Diabetes cardiovascular (2020) 19:1 Página 9 de 11

fue signifcativamente más pronunciado en el grupo de dapaglifozina incidencia real de eventos cardiovasculares. Tales mediciones
también apoya la elección de dapaglifozina sobre agliptina sentada. proporcionarían una mejor comprensión de los efectos preventivos
La evidencia reciente de ensayos controlados con placebo sugiere de los fármacos de intervención sobre la arterioesclerosis y la
que los inhibidores de SGLT2 suprimen la progresión de la enfermedad cardiovascular.
enfermedad renal [43] y reducen el riesgo de insuficiencia renal
[44]. En el presente estudio, la disminución de la función renal Conclusiones
(evaluada en términos de creatinina sérica y eGFR) fue Hasta donde sabemos, el estudio DIVERSITY-CVR fue el primero
signifcativamente menor en el grupo de dapaglifozina que en el en comparar directamente la reducción del riesgo cardiometabólico
grupo de sitagliptina. Un estudio anterior informó que una entre dapaglifozina y sitagliptina como terapias de primera o
disminución anual de eGFR de >1,63 ml/min/1,73 m2 se asocia segunda línea en pacientes japoneses con diabetes tipo 2 en etapa
con un aumento significativo en la incidencia de eventos inicial. Aunque la dapaglifozina y la sitagliptina proporcionaron
cardiovasculares mayores [45]. Estos datos también respaldan la efectos similares sobre el control glucémico evitando los episodios
elección de dapaglifozina sobre sitagliptina para promover la de hipoglucemia, la pérdida adecuada de peso corporal ocurrió
protección renal y cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 significativamente con mayor frecuencia en el grupo de dapaglifozina.
en estadio temprano. Además, varios índices cardiometabólicos mejoraron
Nuestro presente estudio fue el primero en comparar la eficacia significativamente más en el grupo de dapaglifozina que en el grupo
de dapaglifozina y sitagliptina en términos de fuc tuación de glucosa de sitagliptina.
evaluada utilizando el dispositivo Freestyle Libre Pro®. En conjunto, estos datos sugieren que la terapia con dapaglifozina
Curiosamente, encontramos que la sitagliptina fue superior a la puede ser más efectiva para la prevención primaria de los factores
dapaglifozina con respecto a la variabilidad de la glucosa (SD, CV, de riesgo cardiometabólicos en pacientes con sobrepeso y diabetes
MAGE y CONGA a las 2 y 6 h) evaluada mediante FGM. tipo 2 en estadio temprano. Nuestros hallazgos son potencialmente
Sin embargo, el cambio en el nivel de HbA1c fue comparable entre útiles para establecer una estrategia de tratamiento eficaz para
los grupos y la dapaglifozina proporcionó una mayor reducción en pacientes con diabetes tipo 2 en estadio temprano.
la glucosa plasmática en ayunas. En conjunto, estos hallazgos
sugieren que la sitagliptina podría reducir predominantemente la Información suplementaria
glucosa en sangre posprandial y suprimir la función de la glucosa. La información complementaria acompaña a este documento en https://doi.
org/10.1186/s12933-019-0977-z.
Como se informó que el aumento de la variabilidad de la glucosa
se asoció con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares [46,
47], la sitagliptina también podría contribuir a la prevención de Archivo adicional 1. Lista de Investigadores Principales.

eventos cardiovasculares a través de la supresión de la variabilidad Archivo adicional 2: Tabla S1. Riesgo ajustado de puntos finales que afectan la
incidencia de eventos cardiovasculares.
de la glucosa, al menos en parte.
Archivo adicional 3: Tabla S2. Episodios de hipoglucemia.
Deben mencionarse varias limitaciones del estudio.
Primero, este fue un estudio abierto y todos los pacientes eran Archivo adicional 4: Tabla S3. Resumen de índices evaluados.

japoneses. El ensayo que evalúa los resultados cardiovasculares Archivo adicional 5: Tabla S4. Eventos adversos.

con sitagliptina informó que los asiáticos orientales tenían la mejor

respuesta del nivel de HbA1c a la sitagliptina [48]. Además, la abreviaturas

respuesta glucémica a los inhibidores de la DPP-4 es mayor en EA: eventos adversos; ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; AUC:
área bajo la curva; IMC: índice de masa corporal; BUN: nitrógeno ureico en sangre; CONGA:
sujetos asiáticos que en otras razas [49]. Por lo tanto, nuestros acción glucémica neta global continua; CV: coeficiente de variación; DPP-4: dipeptidil peptidasa
hallazgos de que la reducción del nivel de HbA1c fue comparable 4; FGe: tasa de filtración glomerular estimada; FAS: conjunto completo de análisis; FGM:

entre los grupos y que la mejora en la variabilidad de la glucosa fue monitorización de glucosa instantánea; HbA1c: hemoglobina glicosilada elevada; HDL: lipoproteína
de alta densidad; LDL: colesterol de lipoproteínas de baja densidad; MAGE: amplitud media de la
mejor para la sitagliptina pueden no aplicarse completamente a los excursión glucémica; DE: desviación estándar; SGLT2: cotransportador de sodio-glucosa-2; AU:
caucásicos. Se necesitan ensayos futuros con un tamaño de ácido úrico.

muestra más grande, representación étnica adecuada y observación

Agradecimientos
a largo plazo para confirmar la generalización de los resultados. En Agradecemos a todo el personal clínico y a los miembros del estudio en todo Japón
segundo lugar, la prevalencia inicial de nefropatía diabética fue (enumerados en los datos complementarios) por su participación en este estudio. Agradecemos

mayor en el grupo de sitagliptina que en el grupo de dapaglifozina. a Chie Fujita, Hirokazu Yamada e Hiroki Takayama de Soiken Inc. (Tokio, Japón) por su
excelente asistencia técnica. También agradecemos a todos los participantes en este estudio.
Como el nivel de albúmina en orina no se midió en este estudio, no
Nos gustaría agradecer a Editage (http://www.editage.com) para la edición en inglés.
pudimos evaluar el cambio en los niveles de albúmina en orina. Sin
embargo, la TFGe inicial se conservó igualmente bien en ambos
Contribuciones de los autores
grupos (aproximadamente 79,0 ml/min/1,73 m2 ). En tercer lugar, AF, FS, TK, YO, TI, MH, TH2, II, KI, HY, TH1 y NK reclutaron a los participantes y recopilaron
aunque registramos EA durante el período de estudio de 24 los datos clínicos. AF, FS, TH1 y NK dirigieron el estudio y contribuyeron a la discusión. AF, FS

semanas, no medimos marcadores sustitutos de la función cardíaca y NK escribieron y editaron el manuscrito. Todos los autores revisaron el manuscrito y aprobaron
el manuscrito final. NK es el garante de este trabajo y, como tal, tuvo pleno acceso a todos los
ni registramos el datos y tomas del estudio.
Machine Translated by Google

Fuchigami et al. Diabetes cardiovascular (2020) 19:1 Página 10 de 11

responsabilidad por la integridad de los datos y la exactitud del análisis de datos. Todos los autores 3. Tancredi M, Rosengren A, Svensson AM, Kosiborod M, Pivodic A, Gudb
leyeron y aprobaron el manuscrito final. jornsdottir S, et al. Exceso de mortalidad entre las personas con diabetes tipo 2.
N Engl J Med. 2015;373:1720–32.
Fondos 4. Zinman B, Wanner C, China JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al.
Este estudio fue financiado por AstraZeneca Japan KK, el fabricante de dapaglifozina. Empaglifozina, resultados cardiovasculares y mortalidad en la diabetes tipo 2.
N Engl J Med. 2015;373:2117–28.
5. Neal B, Perkovic V, Mahafey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al.
Disponibilidad de datos y materiales. Canaglifozina y eventos cardiovasculares y renales en diabetes tipo 2. N Engl J Med.
Los conjuntos de datos que se analizaron durante el presente estudio están disponibles a través 2017;377:644–57.
del autor correspondiente previa solicitud razonable. 6. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapa glifosina y
resultados cardiovasculares en diabetes tipo 2. N Engl J Med. 2019;380:347–57.
Aprobación ética y consentimiento para participar
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética Médica de la Universidad de Toho (aprobación 7. White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, et al. Alogliptina
#M18229_17024) y se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y 370 regulaciones después del síndrome coronario agudo en pacientes con diabetes tipo 2. N Engl J Med.
legales vigentes en Japón. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito 2013;369:1327–35.
antes de participar. 8. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, et al.
Saxagliptina y resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. N Engl
Consentimiento para publicación J Med. 2013;369:1317–26.
No aplica. 9. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al. Efecto de la sitagliptina
sobre los resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2. N Engl J Med. 2015;373:232–42.
Conflicto de intereses
conocimientos tradicionales recibió honorarios por conferencias de Ono Pharmaceutical Co., 10. Schernthaner G, Gross JL, Rosenstock J, Guarisco M, Fu M, Yee J, et al.
Ltd. y Sanof KK; YO recibió honorarios por conferencias de Ono Pharmaceutical Co., Ltd., MSD Canaglifozina en comparación con sitagliptina para pacientes con diabetes tipo 2 que no
KK y AstraZeneca KK; II recibió honorarios por conferencias de Sanof KK; T.H1. recibió fondos tienen un control glucémico adecuado con metformina más sulfonilurea: un ensayo
de investigación de AstraZeneca KK, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Mitsubishi aleatorizado de 52 semanas. Cuidado de la diabetes. 2013;36:2508–15.
Tanabe Pharma Corporation, Astellas Pharma Inc., Taisho Phar maceutical Co., Ltd., Takeda 11. Scott R, Morgan J, Zimmer Z, Lam RLH, O'Neill EA, Kaufman KD, et al. Un ensayo clínico
Pharmaceutical Co., Ltd., Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Eli Lilly Japan KK, MSD KK, Daiichi aleatorizado de la eficacia y seguridad de sitagliptina en comparación con dapaglifozina
Sankyo Co., Ltd., Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd., Novo Nordisk Pharma Ltd., Nippon en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal leve: el estudio CompoSIT-
Boehringer Ingelheim Co., Ltd., Sanof KK, Bayer Yakuhin, Ltd., Soiken Inc. ., Kissei Pharmaceutical R. Diabetes Obes Metab. 2018;20:2876–84.
Co., Ltd. y Novartis Pharma KK, y recibió honorarios por conferencias de Sanof KK, Eli Lilly Japan
KK, Novo Nordisk Pharma Ltd., Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., MSD KK, Sumitomo Dainippon 12. Schernthaner G, Lavalle-Gonzalez FJ, Davidson JA, Jodon H, Vijapurkar U, Qiu R, et al. La
Pharma Co. , Ltd., Novartis Pharma KK, Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd., Ono Pharmaceutical canaglifozina proporciona un mayor logro tanto de HbA1c como de reducción del peso
Co., Ltd., Daiichi Sankyo Co., Ltd., Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Kissei Pharmaceutical corporal frente a sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2.
Co., Ltd. y AstraZeneca KK; NK recibió honorarios por conferencias de Ono Pharmaceutical Co., Postgrado Med. 2016;128:725–30.
Ltd., Novo Nordisk Inc., Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. y Sanof-Aventis Deutschland GmbH. Los 13. Roden M, Weng J, Eilbracht J, Delafont B, Kim G, Woerle HJ, et al. Monoterapia con empagli
financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de fozin con sitagliptina como comparador activo en pacientes con diabetes tipo 2: un ensayo
datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito. de fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Lancet Diabetes Endocrinol.
2013;1:208–19.
14. Shao SC, Chang KC, Hung MJ, Yang NI, Chan YY, Chen HY, et al. Evaluación comparativa
del riesgo de eventos cardiovasculares asociados con dapaglifozina frente a empaglifozina en
Detalles del autor pacientes con diabetes tipo 2 del mundo real: un estudio de cohorte multiinstitucional. Diabetes
1
División de Diabetes, Metabolismo y Endocrinología, Departamento de Medicina, Facultad de cardiovascular. 2019;18:120.
Medicina de la Universidad de Toho, 6-11-1 Omori-Nishi, Ota-ku, Tokio 143-8541, Japón. lism, 15. Persson F, Nystrom T, Jorgensen ME, Carstensen B, Gulseth HL, Thuresson M, et al. La
2
Centro Metropolitano de Cáncer División
y Enfermedades
de Diabetes,
Infecciosas
Endocrinología
de TokioyHospital
Metabo Komagome, Tokio, dapaglifozina se asocia con un menor riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad por
Japón. de Medicina, Universidad de Salud Ocupacional y Ambiental, Kitakyushu, Japón. todas las causas en personas con diabetes tipo 2 (CVD-REAL Nordic) en comparación con
3
El Primer Departamento de Medicina Interna, Escuela la terapia con inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4: un estudio observacional multinacional.
Diabetes Obes Metab. 2018;20:344–51.
4
Departamento de Diabetes y Endocrinología, Hospital Saiseikai Yokohamashi Tobu, 16. Patorno E, Pawar A, Franklin JM, Najafzadeh M, Deruaz-Luyet A, Brodovicz KG, et al. La
5
Kanagawa, Japón. División de Diabetes y Endocrinología, empaglifozina y el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en la atención clínica
6
Centro Médico de la Cruz Roja Japonesa, Tokio, Japón. ogía y Departamento de Endocrinol habitual. Circulación. 2019;139:2822–30.
Diabetes, Facultad de Medicina, Universidad Médica de Saitama, Saitama, Japón. 17. Zoungas S, Patel A, Chalmers J, de Galan BE, Li Q, Billot L, et al. Hipoglucemia severa y
7
Departamento de Medicina Interna, Organización de Atención Médica Comunitaria riesgos de eventos vasculares y muerte. N Engl J Med. 2010;363:1410–8.
8
Departamento
de Japón Centro Médico Tokyo Kamata, Tokio, Japón. de Medicina, Diabetología y
Endocrinología, Juntendo Tokyo Koto Geriatric Medical Center, Tokio, Japón. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 18. Lee AK, Warren B, Lee CJ, McEvoy JW, Matsushita K, Huang ES, et al.

La asociación de hipoglucemia severa con eventos cardiovasculares incidentes y

mortalidad en adultos con diabetes tipo 2. Cuidado de la diabetes. 2018;41:104–11.
Recibido: 3 de octubre de 2019 Aceptado: 24 de diciembre de 2019
19. Khan SS, Ning H, Wilkins JT, Allen N, Carnethon M, Berry JD, et al. Asociación del índice de
masa corporal con el riesgo de por vida de enfermedad cardiovascular y compresión de la
morbilidad. JAMA Cardiol. 2018;3:280–7.
20. Shigiyama F, Kumashiro N, Fuchigami A, Hirose T. Justificación y diseño del estudio de la

Referencias eficacia del tratamiento con dapaglifozina versus sitagliptina en la prevención de factores de
riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2: el estudio DIVERSITY CVR. Diabetes
1. Ogurtsova K, da Rocha Fernandes JD, Huang Y, Linnenkamp U,
cardiovascular. 2018;17:86.
Guariguatá L, Cho NH, et al. Atlas de diabetes de la FID: estimaciones mundiales de
21. Bolinder J, Antuna R, Geelhoed-Duijvestijn P, Kroger J, Weitgasser R.
la prevalencia de diabetes para 2015 y 2040. Diabetes Res Clin Pract. 2017;128:40–50.
Nueva tecnología de detección de glucosa e hipoglucemia en diabetes tipo 1: un
ensayo controlado aleatorio multicéntrico, no enmascarado. Lanceta. 2016;388:2254–63.
2. Hafner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortalidad por enfermedad
coronaria en sujetos con diabetes tipo 2 y en sujetos no diabéticos con y sin infarto de
22. Unnikrishnan AG, Bhattacharyya A, Baruah MP, Sinha B, Dharmalingam M, Rao PV. Importancia
miocardio previo. N Engl J Med. 1998;339:229–34.
de lograr los criterios de valoración compuestos en diabetes.
Indian J Endocrinol Metab. 2013;17:835–43.
Machine Translated by Google

Fuchigami et al. Diabetes cardiovascular (2020) 19:1 Página 11 de 11

23. Shigiyama F, Kumashiro N, Miyagi M, Ikehara K, Kanda E, Uchino H, et al. sistema renina-angiotensina-aldosterona en la diabetes tipo 2: un estudio prospectivo
Eficacia de la dapaglifozina sobre la función del endotelio vascular y el control glucémico utilizando espectroscopia de bioimpedancia. Diabetes cardiovascular. 2019;18:46.
en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en etapa temprana: estudio DEFENSE. Diabetes
cardiovascular. 2017;16:84. 38. Irace C, Casciaro F, Scavelli FB, Oliverio R, Cutruzzola A, Cortese C, et al.
24. Shigiyama F, Kumashiro N, Miyagi M, Iga R, Kobayashi Y, Kanda E, et al. La empaglifozina infuye en la viscosidad de la sangre y la tensión de cizallamiento de la pared en
La linagliptina mejora la función endotelial en pacientes con diabetes tipo 2: un estudio sujetos con diabetes mellitus tipo 2 en comparación con la terapia basada en incretinas.
aleatorizado de la eficacia de la linagliptina en la función endotelial. J Diabetes Investig. 2017;8:330– Diabetes cardiovascular. 2018;17:52.
40. 39. Handelsman Y, Mathieu C, Del Prato S, Johnsson E, Kurlyandskaya R, Iqbal N, et al. Eficacia sostenida
25. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, et al. durante 52 semanas y seguridad de la terapia triple con dapaglifozina más saxagliptina frente a la
Asociación de la glucemia con complicaciones macrovasculares y microvasculares de la diabetes terapia dual con sitagliptina más metformina en pacientes con diabetes tipo 2 no controlada.
tipo 2 (UKPDS 35): estudio observacional prospectivo. Diabetes Obes Metab. 2018;21:883–92.
BMJ. 2000;321:405–12.
26. Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, Byington RP, Chalmers JP, Duckworth WC, et al. Control intensivo 40. Gordon DJ, Probstfeld JL, Garrison RJ, Neaton JD, Castelli WP, Knoke JD, et al. Colesterol de
de la glucosa y resultados macrovasculares en la diabetes tipo 2. Diabetología. 2009;52:2288–98. lipoproteínas de alta densidad y enfermedad cardiovascular.
Cuatro estudios estadounidenses prospectivos. Circulación. 1989;79:8–15.
27. Aschner P, Kipnes MS, Lunceford JK, Sánchez M, Mickel C, Williams 41. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. Protección CV en el ensayo EMPA-REG OUTCOME:
Herman DE, et al. Efecto del inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 sitagliptina como monoterapia una hipótesis de "Substrato ahorrativo". Cuidado de la diabetes. 2016;39:1108–14.
sobre el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2.
Cuidado de la diabetes. 2006;29:2632–7. 42. Odden MC, Amadu AR, Smit E, Lo L, Peralta CA. Niveles de ácido úrico, función renal y mortalidad
28. Rosenzweig JL, Bakris GL, Berglund LF, Hivert MF, Horton ES, Kalyani RR, et al. Prevención primaria cardiovascular en adultos estadounidenses: Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición
de ASCVD y T2DM en pacientes con riesgo metabólico: una guía de práctica clínica de la sociedad (NHANES) 1988–1994 y 1999–2002. Am J enfermedad renal. 2014;64:550–7.
endocrina*. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104:3939–85.
43. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, et al. Empaglifozina y
29. Muramoto A, Matsushita M, Kato A, Yamamoto N, Koike G, Nakamura M, et al. La reducción de peso progresión de la enfermedad renal en la diabetes tipo 2. N Engl J Med. 2016;375:323–34.
del tres por ciento es el requisito mínimo para mejorar los riesgos para la salud en personas
obesas y con sobrepeso en Japón. Obes Res Clin Práctica. 2014;8:e466–75. 44. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canaglifozina y
resultados renales en diabetes tipo 2 y nefropatía. N Engl J Med. 2019;380:2295–306.
30. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck
MA, et al. Liraglutida y resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2. N Engl J Med. 45. Oshima M, Jun M, Ohkuma T, Toyama T, Wada T, Cooper ME, et al. La relación entre la pendiente de
2016;375:311–22. eGFR y el riesgo posterior de resultados vasculares y mortalidad por todas las causas en la diabetes
31. Reaven PD, Emanuele NV, Wiitala WL, Bahn GD, Reda DJ, McCarren M, tipo 2: el estudio ADVANCE-ON.
et al. Control intensivo de la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2: seguimiento de 15 años. N Diabetología. 2019, 62: 1988–97.
Engl J Med. 2019;380:2215–24. 46. Hirakawa Y, Arima H, Zoungas S, Ninomiya T, Cooper M, Hamet P, et al.
32. Jojima T, Tomotsune T, Iijima T, Akimoto K, Suzuki K, Aso Y. Empaglifozin (un inhibidor de SGLT2), Impacto de la variabilidad glucémica visita a visita sobre los riesgos de eventos macrovasculares
solo o en combinación con linagliptin (un inhibidor de DPP-4), previene la esteatohepatitis en un y microvasculares y mortalidad por todas las causas en la diabetes tipo 2: el ensayo ADVANCE.
nuevo modelo de ratón de no esteatohepatitis alcohólica y diabetes. Diabetol Metab Syndr. Cuidado de la diabetes. 2014;37:2359–65.
2016;8:45. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 47. Gorst C, Kwok CS, Aslam S, Buchan I, Kontopantelis E, Myint PK, et al.

33. Joannides CN, Mangiafco SP, Waters MF, Lamont BJ, Andrikopoulos S. Variabilidad glucémica a largo plazo y riesgo de resultados adversos: una revisión sistemática y un
La dapaglifozina mejora la resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa en un nuevo metanálisis. Cuidado de la diabetes. 2015;38:2354–69.
modelo de rata transgénica de sobreproducción crónica de glucosa y toxicidad por glucosa. 48. Davis TME, Mulder H, Lokhnygina Y, Aschner P, Chuang LM, Rafo Grado CA, et al. Efecto de la
Diabetes Obes Metab. 2017;19:1135–46. raza en la respuesta glucémica a la sitagliptina: conocimientos del ensayo que evalúa los resultados
34. Targher G, Bertolini L, Rodella S, Tessari R, Zenari L, Lippi G, et al. nonal cardiovasculares con sitagliptina (TECOS). Diabetes Obes Metab. 2018;20:1427–34.
La enfermedad del hígado graso colólico se asocia de forma independiente con una mayor
incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes diabéticos tipo 2. Cuidado de la diabetes. 49. Kim YG, Hahn S, Oh TJ, Kwak SH, Park KS, Cho YM. Diferencias en el
2007;30:2119–21. eficacia hipoglucemiante de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 entre asiáticos y no
35. Patel TP, Rawal K, Bagchi AK, Akolkar G, Bernardes N, Dias DDS, et al. Resistencia a la insulina: un asiáticos: una revisión sistemática y un metanálisis. Diabetologia gia. 2013;56:696–708.
factor de riesgo adicional en la patogenia de la enfermedad cardiovascular en la diabetes tipo 2.
Insuficiencia cardíaca Rev. 2016;21:11–23.
36. Karg MV, Bosch A, Kannenkeril D, Striepe K, Ott C, Schneider MP, et al.
La inhibición de SGLT-2 con dapaglifozina reduce el contenido de sodio en los tejidos: un
Nota del editor
ensayo controlado aleatorio. Diabetes cardiovascular. 2018;17:5. Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados
y afiliaciones institucionales.
37. Schork A, Saynisch J, Vosseler A, Jaghutriz BA, Heyne N, Peter A, et al.
Efecto de los inhibidores de SGLT2 sobre la composición corporal, estado de líquidos y

Listo usted
enviar investigación? para Elegir BMC y benefíciese de:

• presentación en línea rápida y conveniente

• minuciosa revisión por pares realizada por investigadores experimentados en su campo

• publicación rápida sobre la aceptación

• soporte para datos de investigación, incluidos tipos de datos grandes y complejos

• Gold Open Access, que fomenta una colaboración más amplia y un aumento de las citas

• máxima visibilidad para su investigación: más de 100 millones de visitas al sitio web por año

En BMC, la investigación siempre está en progreso.

Más información biomedcentral.com/submissions