Modelo abierto de un compartimento: Administración compartimento único se denomina volumen aparente de

de bolo intravenoso distribución, VD. El volumen aparente de distribución no

es un volumen real en el cuerpo, sino un volumen teórico
Si bien la vía oral de administración del fármaco es la más en el que el fármaco se distribuye uniformemente
conveniente la administración intravenosa (IV) es la más inmediatamente después de inyectarse en el cuerpo. Esta
deseable para los cuidados cuando es necesario alcanzar distribución uniforme e instantánea se denomina modelo
rápidamente las concentraciones de fármacos deseadas. de un compartimento bien agitado. El volumen aparente
Algunos ejemplos de cuándo es conveniente la de distribución es una proporción entre la dosis y la
administración intravenosa son la administración de concentración del fármaco en plasma, C0p, en ese
antibióticos durante infecciones sépticas o la momento inmediatamente posterior a la inyección.
administración de fármacos antiarrítmicos durante un
infarto de miocardio. Dado que la farmacocinética es la La mayoría de las drogas son eliminadas del cuerpo por
ciencia de la cinética de la absorción, distribución y metabolismo hepático y/o excreción renal. Todos los
eliminación de los fármacos, la administración procesos de eliminación de fármacos pueden describirse
intravenosa es deseable para comprender estos mediante la constante de tasa de eliminación, k. La
procesos, ya que simplifica la absorción del fármaco, constante de tasa de eliminación es la proporción entre la
haciéndola esencialmente completa e instantánea. Esto tasa de fármaco eliminación y la cantidad de fármaco en
deja sólo los procesos de distribución y eliminación del el organismo.
fármaco. Este capítulo de capítulo introducirá los
conceptos de distribución y eliminación de fármacos en el Debido a que la cantidad de fármaco en el cuerpo cambia
modelo más simple, el modelo abierto de un con el tiempo, la velocidad de eliminación del fármaco
compartimento. cambia, pero la constante de la velocidad de eliminación
permanece constante para la eliminación de primer orden.
El modelo abierto de un compartimento asume que el Esto hace que sea conveniente resumir la eliminación del
cuerpo puede describirse como un compartimento único y fármaco del organismo independientemente del tiempo o
uniforme (es decir, un compartimento), y que los fármacos de la cantidad de fármaco en el organismo.
pueden entrar y salir del cuerpo (es decir, modelo abierto).
La administración de fármacos más sencilla es la que se Sin embargo, debido a que es difícil medir la cantidad de
realiza en una inyección intravenosa rápida, también fármaco en el cuerpo, DB+, los farmacocinéticos y los
conocida como bolo intravenoso. Por lo tanto, el modelo farmacéuticos también prefieren convertir las cantidades
abierto de un compartimento con la administración de un de fármaco en concentraciones de fármaco en el cuerpo
bolo intravenoso es el modelo farmacocinético más usando el volumen aparente de distribución. Por lo tanto,
sencillo. Supone que el fármaco se administra la constante de velocidad de eliminación también describe
instantáneamente en el organismo, se distribuye la proporción entre la velocidad de cambio de la
instantánea y rápidamente por todo el cuerpo y la concentración del fármaco y la concentración del fármaco
eliminación del fármaco se produce inmediatamente en el compartimento.
después de entrar en el organismo. Este modelo es una
representación simplista de los procesos en el cuerpo que El modelo abierto de un compartimento con dosificación
determinan la disposición del fármaco, pero no obstante, en bolo IV describe la distribución y eliminación después
puede ser útil para describir y predecir la disposición del de la administración de un bolo IV y se muestra en la
fármaco. figura 4-1. El líquido en el que se inyecta directamente el
fármaco es la sangre y, por lo general, las
En realidad, cuando un fármaco se administra por vía concentraciones del fármaco se miden en plasma, ya que
intravenosa, el fármaco viaja a través del torrente es accesible.
sanguíneo y se distribuye por todo el torrente sanguíneo
del cuerpo. Si bien este proceso no es realmente Por lo tanto, este modelo predice las concentraciones en
instantáneo, es lo suficientemente rápido como para que
podamos hacer esta suposición para la mayoría de las
drogas. A través del torrente sanguíneo, el fármaco se
distribuye a los diversos órganos tisulares del cuerpo. La
velocidad y extensión de la distribución a los órganos
tisulares depende de varios procesos y propiedades. Los
tejidos del cuerpo reciben el fármaco a diferentes FIGURA 4-1 Modelo farmacocinético de un fármaco
velocidades, según el flujo de sangre a ese órgano, y el administrado mediante inyección intravenosa rápida. DB =
fármaco puede tener diferentes capacidades para pasar droga en el cuerpo; VD = volumen aparente de
de la vasculatura al órgano según el peso molecular del distribución; k = constante de velocidad de eliminación.
fármaco. Los tejidos también tienen una afinidad diferente
por el fármaco, según la lipofilicidad y la unión al fármaco. el plasma, pero no predice las concentraciones en los
Finalmente, los órganos grandes pueden tener una gran tejidos. Sin embargo, al usar este modelo, que supone
capacidad de distribución de fármacos. que la distribución a los tejidos es rápida, podemos
suponer que la disminución de la concentración del
Si bien la distribución de fármacos es compleja, si estos fármaco en el plasma y los tejidos será proporcional. Por
procesos son lo suficientemente rápidos, podemos estas razones, el modelo abierto de un compartimento es
simplificar nuestra conceptualización como si el fármaco útil para predecir concentraciones en el plasma, y las
se distribuyera uniformemente en un solo (un) disminuciones en las concentraciones plasmáticas serán
compartimento de líquido. El volumen de este
proporcionales a las disminuciones en las » ¿Por qué k siempre tiene la unidad 1/tiempo (p. ej., h–
1
concentraciones tisulares. ),independientemente de qué unidad de concentración
se grafica?
CONSTANTE DE TASA DE ELIMINACIÓN

La tasa de eliminación de la mayoría de los fármacos de

un tejido o del cuerpo es un proceso de primer orden, en
el que la tasa de eliminación en cualquier momento
depende de la cantidad o concentración del fármaco
presente en ese momento. La constante de tasa de
eliminación, k, es una constante de tasa de eliminación de
primer orden con unidades de tiempo–1 (p. ej., h–1 o 1/h).
Generalmente, el fármaco inyectado se mide en la sangre
o el plasma, a veces denominado compartimento
vascular. La remoción o eliminación total del fármaco
inyectado de este compartimento se ve afectada por el
metabolismo (biotransformación) y la excreción. La
constante de velocidad de eliminación representa la suma
de cada uno de estos procesos: FIGURA 4-2 Gráfico semilogarítmico de la tasa de
eliminación del fármaco en un modelo de un
compartimento.

VOLUMEN APARENTEDE DISTRIBUCIÓN

donde km = tasa de proceso de metabolismo de primer
orden y ke = tasa de proceso de excreción de primer En general, la droga se equilibra rápidamente en el
orden. Puede haber varias vías de eliminación del cuerpo.
fármaco por metabolismo o excreción. En tal caso, cada
Cuando se toma una muestra de plasma o de cualquier
uno de estos procesos tiene su propia constante de
otro compartimento biológico y se analiza el contenido de
velocidad de primer orden.
fármaco, los resultados generalmente se informan en
Una expresión de velocidad para la figura 4-1 es unidades de concentración en lugar de cantidad. Cada
tejido individual del cuerpo puede contener una
concentración diferente de fármaco debido a las
diferencias en el flujo sanguíneo y la afinidad del fármaco
por ese tejido.

Esta expresión muestra que la velocidad de eliminación La cantidad de fármaco en un lugar determinado se puede
del fármaco en el organismo es un proceso de primer relacionar con su concentración mediante una constante
orden, que depende de la constante de eliminación global, de proporcionalidad que refleja el volumen aparente de
k, y de la cantidad de fármaco que queda en el organismo, líquido en el que se disuelve el fármaco. El volumen de
DB, en un momento dado, t. La integración de la Ecuación distribución representa un volumen que debe tenerse en
4.2 da la siguiente expresión: cuenta al estimar la cantidad de fármaco en el cuerpo a
partir de la concentración de fármaco que se encuentra en
el compartimento de muestreo. El volumen de distribución
es el volumen aparente (VD) en el que se disuelve el
fármaco (Ecuación 4.5).
donde DB = el fármaco en el cuerpo en el tiempo t y D0B 0 Porque el valor del volumen de distribución no
es la cantidad de fármaco en el cuerpo en t = 0. Cuando
log DB se grafica frente a t para esta ecuación, se obtiene no tiene un verdadero significado fisiológico en términos
una línea recta (Fig. 4-2) . En la práctica, en lugar de de un
transformar los valores de DB a sus correspondientes
logaritmos, cada valor de DB se coloca a intervalos espacio anatómico, se utiliza el término volumen aparente
logarítmicos en papel semilogarítmico. de distribución.

La ecuación 4.3 también se puede expresar como La cantidad de droga en el cuerpo no se determina
directamente. En su lugar, las muestras de sangre se
recogen a intervalos periódicos y la porción de plasma de
la sangre se analiza para conocer sus concentraciones de
fármaco. el vd
Preguntas frecuentes
relaciona la concentración de fármaco en plasma (Cp) y
» ¿Cuál es la diferencia entre una tasa y una tasa la cantidad de fármaco en el cuerpo (DB), como en la
siguiente ecuación:
¿constante?
Sustituyendo la Ecuación 4.5 en la Ecuación 4.3, se
obtiene una expresión similar basada en la concentración
del fármaco en plasma para la disminución de primer
orden de los niveles plasmáticos del fármaco:
donde D= cantidad total de fármaco, V= volumen total, y
C = concentración del fármaco. A partir de la ecuación 4.8,
que es similar a la ecuación 4.5, si se conocen dos
parámetros Si se conocen dos parámetros, se puede
calcular el tercer término.
donde Cp = concentración de fármaco en plasma en el
tiempo t El modelo abierto de un solo compartimento considera
que el cuerpo es un sistema o compartimento de volumen
0
y C p = concentración de fármaco en plasma en t = 0. constante.
La ecuación 4.6 también se puede expresar como Por lo tanto, el volumen aparente de distribución de
cualquier fármaco es generalmente una constante. Si se
conocen tanto la concentración del fármaco en el plasma
como el volumen aparente de distribución del fármaco, la
cantidad total de fármaco en el cuerpo (en el momento en
que se obtuvo la muestra de plasma) puede calcularse a
La relación entre el volumen aparente, la concentración partir de la ecuación 4.5.
del fármaco y la cantidad total del fármaco puede
entenderse mejor con el siguiente ejemplo.
Cálculo del volumen de distribución
EJEMPLO • • •
En un modelo monocompartimental (administración
Se disuelve exactamente 1 g de un fármaco en un
intravenosa) el VD se calcula con la siguiente ecuación:
volumen desconocido de agua. Tras el ensayo, la
concentración de esta solución es de 1 mg/mL. ¿Cuál es
el volumen original de esta solución?

El volumen original de la solución se puede obtener por la

siguiente proporción, recordando que 1 g = 1000 mg: Cuando la C0p se determina por extrapolación, la C0p
representa la concentración instantánea del fármaco
después de su equilibrio en el cuerpo a t = 0 (Fig. 4-3).

en el cuerpo en t = 0 (Fig. 4-3). La dosis

de fármaco administrada en bolo intravenoso (inyección

intravenosa rápida) representa la cantidad de fármaco en
Por lo tanto, el volumen original fue de 1000 mL o 1 L.
el cuerpo, D0B, en t = 0.
Esto es análogo a cómo el volumen aparente de
Debido a que tanto la D0B y C0p se conocen en t = 0,
se calcula la distribución. entonces la

Si, en el ejemplo anterior, se sabe que el volumen de la

solución es de 1 L y la cantidad de fármaco disuelto en la
solución es de 1 g, ¿cuál es la concentración de fármaco
en la solución?

Por lo tanto, la concentración del fármaco en la solución

es de 1 mg/mL. Esto es análogo al cálculo de la
concentración inicial en el plasma si se conoce el volumen
aparente de distribución.

A partir del ejemplo anterior, si se conoce el volumen de

la solución en la que se disuelve el fármaco y la
FIGURA 4-3 Gráfico semilog que da el valor de C0p por
concentración de fármaco de la solución, se puede
extrapolación.
calcular la cantidad total de fármaco presente en la
solución. Esta relación entre la concentración del El volumen aparente de distribución, VD, puede
fármaco, el volumen en el que se disuelve el fármaco y la calcularse a partir de la ecuación 4.9.
cantidad total de fármaco presente se da en la siguiente
ecuación:
A partir de la ecuación 4.2 (repetida aquí), la tasa de 4.9 muestra que el VD aparente depende de C0p, y por lo
eliminación del fármaco es tanto es la constante de proporcionalidad entre C0p y la
dosis. La mayoría de los fármacos tienen un volumen de
distribución aparente menor o igual a la masa corporal. Si
un Si un fármaco está muy unido a las proteínas
plasmáticas o la molécula es demasiado grande para salir
del compartimento vascular, entonces el Cp0 será mayor,
Sustituyendo la ecuación 4.5, DB=VDCp, en lo que dará lugar a un VD aparente menor. Por ejemplo,
Ecuación 4.2, se obtiene la siguiente expresión: el volumen de distribución aparente de la warfarina es
pequeño, aproximadamente 0,14 L/kg, mucho menos que
la masa corporal total. Esto se debe a que la warfarina
está muy unida a las proteínas plasmáticas, lo que
dificulta su salida del compartimento vascular.
Reordenando la ecuación 4.10 se obtiene
Para algunos fármacos, el volumen de distribución puede
ser varias veces superior a la masa corporal. En este
caso, un pequeño C0p puede darse en el cuerpo debido
a la concentración del fármaco en los tejidos y órganos
periféricos, lo que da lugar a un gran VD. Los fármacos
con una gran VD aparente están más concentrados en los
tejidos extravasculares y menos
Como tanto k como VD son constantes, la ecuación 4.10
puede integrarse como sigue: concentrados por vía intravascular. Por ejemplo, el
volumen aparente de distribución de la digoxina es muy
alto, 7,0 L/kg, mucho mayor que la masa corporal. Esto se
debe a que la digoxina se une ampliamente a los tejidos,
especialmente a los musculares. En consecuencia, la
unión de un fármaco a los tejidos periféricos o a las
La ecuación 4.12 muestra que un pequeño cambio en el
proteínas plasmáticas afectará significativamente al VD.
tiempo (dt) resulta en un pequeño cambio en la cantidad
de droga en el cuerpo, DB. El VD aparente es un término de volumen que puede ser
expresarse como un volumen simple o en términos de
porcentaje del peso corporal. Al expresar el VD aparente
La integral en en términos de porcentaje del peso corporal, se
supone que un volumen de 1 L se supone que un volumen
que es la suma del área bajo la curva de 1L es igual al peso de 1 kg. En ejemplo, si la VD es de
3500 mL para un sujeto que pesa 70 kg, la VD expresada
desde t = 0 hasta t = ∞. Así, la VD aparente también puede como porcentaje del peso corporal es
calcularse a partir del conocimiento de la dosis, la
constante de velocidad de eliminación y el área bajo la
curva
del peso corporal
(AUC) desde t = 0 hasta t = ∞. Esto suele estimarse
mediante la regla trapezoidal (véase el capítulo 2). Tras la En el ejemplo de la warfarina anterior, 0,14 L/kg se
integración, la ecuación 4.12 se convierte en estimado como el 14% del peso corporal.

Si el VD es un número muy grande -es decir, >100% del

peso corporal, se puede suponer que el fármaco se
concentra en determinados compartimentos tisulares. En
que al reordenar se obtiene la siguiente ecuación: ejemplo de la digoxina anterior, se estima que 7,0 L/kg es
el 700% del peso corporal. Por lo tanto, la VD aparente es
un parámetro útil para considerar las cantidades relativas
de fármaco en los tejidos vasculares y extravasculares
tejidos extravasculares.
El cálculo de la VD aparente mediante la Los farmacólogos a menudo intentan conceptualizar
La ecuación 4.13 es un método independiente del modelo el VD aparente como un verdadero compartimiento de
o no compartimental, porque no se considera ningún fluido fisiológico o anatómico. Al expresar el VD en
modelo farmacocinético y el AUC se determina términos de porcentaje del peso corporal, se pueden
directamente por la regla trapezoidal. encontrar valores para el VD que parecen corresponder a
verdaderos volúmenes anatómicos (Tabla 4-1). En el
Importancia del volumen aparente de distribución
ejemplo anterior, en el que el VD es el 5% del peso
El volumen aparente de distribución no es un verdadero corporal, éste es aproximadamente el volumen del
volumen fisiológico, sino que refleja el espacio que el plasma, y se asumiría que este fármaco ocupa el
medicamento parece ocupar en el cuerpo. La ecuación compartimento vascular con muy muy poco a los tejidos
fuera del compartimento vascular. Sin embargo, puede Eliminación del fármaco en el modelo
ser sólo fortuito que el valor del VD aparente de un monocompartimental Modelo
fármaco tenga el mismo valor que el volumen anatómico
real. Si se quiere considerar que un fármaco Si se El cuerpo puede considerarse un sistema de órganos
considera que un fármaco se distribuye en un verdadero
volumen fisiológico fisiológico, se necesita una perfundido por el plasma y los fluidos corporales. La
investigación para probar esta hipótesis. eliminación de fármacos del cuerpo es un proceso
continuo debido tanto al
Dada la VD aparente de un fármaco concreto, la cantidad
total de droga en el cuerpo en cualquier momento metabolismo (biotransformación) y a la excreción del
después de la de la administración del fármaco puede fármaco
determinarse mediante la medición de la concentración
a través del riñón y otras vías. Los mecanismos de
del fármaco en el plasma (Ecuación 4.5). Dado que la
eliminación de fármacos son complejos, pero en conjunto
magnitud de la VD aparente es un indicador útil de la
la eliminación de fármacos del organismo puede ser
cantidad de droga fuera del compartimiento de muestreo
cuantificar mediante el concepto de aclaramiento del
(generalmente la sangre), cuanto mayor sea la VD
fármaco.
aparente, mayor será la cantidad de droga en los tejidos
extravasculares. El aclaramiento del fármaco se refiere al volumen de
líquido plasmático que se elimina del fármaco por unidad
de tiempo. El aclaramiento puede también puede
considerarse la fracción de fármaco eliminada por unidad
de tiempo. La tasa de eliminación del fármaco puede
expresarse expresarse de varias maneras, cada una de
las cuales describe cada una de las cuales describe
esencialmente el mismo proceso, pero con diferentes
niveles de comprensión y aplicación en farmacocinética.

Eliminación de drogas expresada como

Cantidad por unidad de tiempo

La expresión de la eliminación de fármacos del organismo

Para cada fármaco, la VD aparente es una constante. en términos de masa por unidad de tiempo (por ejemplo,
mg/min, o mg/h) es simple, absoluta e inequívoca. Para
En ciertos casos patológicos, la VD aparente del fármaco un proceso de eliminación de orden cero, expresar la tasa
puede alterarse si se modifica la distribución del fármaco. de eliminación del fármaco
Por ejemplo, en condiciones edematosas, el agua
corporal total y el agua extracelular total aumentan; esto de drogas como masa por unidad de tiempo es
se refleja en un mayor valor de VD aparente para un conveniente porque la tasa de eliminación es constante
fármaco que es altamente soluble en agua. Del mismo (Fig. 4-4A).
modo, los cambios en el peso corporal total y en la masa
Sin embargo, el aclaramiento del fármaco no es constante
corporal magra (que normalmente se producen con la
para un fármaco que tiene una eliminación de orden cero
edad, con menos masa magra y más grasa) también
(véase el Capítulo 6). Para la mayoría de los fármacos, la
pueden afectar a la VD aparente.
tasa de eliminación del fármaco es un proceso de
Preguntas frecuentes eliminación de primer orden, es decir, la tasa de
eliminación es decir, la tasa de eliminación no es
" Si un fármaco se distribuye en el modelo constante y cambia con respecto a la de la concentración
unicompartimental del fármaco en el organismo. Para la eliminación de
primer orden, el aclaramiento del fármaco expresado
¿significa que no hay ningún fármaco en el tejido? como volumen por unidad unidad de tiempo (por ejemplo,
L/h o mL/min) es conveniente porque es una constante.
ELIMINACIÓN
Eliminación del fármaco expresada como
El aclaramiento es una medida de la eliminación del
fármaco del cuerpo sin identificar el mecanismo o el Volumen por unidad de tiempo
proceso.
El concepto de expresar una tasa en términos de volumen
El aclaramiento también se analiza en los capítulos por unidad de tiempo es común en farmacia. Por ejemplo,
siguientes. un paciente puede ser dosificado a razón de 2
cucharaditas (10 mL) de un medicamento líquido (10
El aclaramiento (aclaramiento del fármaco, aclaramiento mg/mL) diariamente, o alternativamente, una dosis (peso)
sistémico, aclaramiento total del cuerpo, ClT) considera de 100 mg del medicamento diariamente. Muchos
todo el cuerpo o compartimento (en el caso de un modelo medicamentos intravenosos se administran en forma de
de un solo compartimento) compartimento) como un infusión lenta con un flujo (30 mL/h) de una solución estéril
sistema de eliminación de fármacos del que muchos (1 mg/mL).
procesos de eliminación pueden ocurrir.
 A. Enfoque de masas tasa de eliminación del fármaco es similar a la
ecuación 4.10

Cantidad
eliminada/minuto= 10 mg/min
Dividiendo esta expresión a ambos lados por Cp se
B. Enfoque de depuración (volumen) obtiene Ecuación 4.14

Volumen
eliminado/minuto = 1 mL/min

C. Enfoque fraccionario

donde dDB/dt es la tasa de eliminación del fármaco

del cuerpo (mg/h), Cp es la concentración plasmática
Fracción del fármaco (mg/L), k es una constante de velocidad
eliminada/minuto = 1 mL/10 mL/min= 1/10/min de primer orden (h-1 o 1/h), y VD es el volumen
aparente de distribución (L).
FIGURA 4-4 Diagrama que ilustra tres formas
diferentes de describir la eliminación del fármaco tras Cl es la holgura y tiene las unidades L/h en este
una dosis de 100 mg inyectada por vía intravenosa ejemplo.
en un volumen de 10 mL (un ratón, por ejemplo).
En el ejemplo de la Fig. 4-4B, Cl está en mL/min.
El aclaramiento es un concepto que expresa "la tasa
de eliminación del fármaco" en términos del volumen La depuración, Cl, se expresa como
de fármaco en solución eliminado por unidad de volumen/tiempo.
tiempo (a cualquier concentración de fármaco en el
La ecuación 4.15 muestra que el aclaramiento es
cuerpo que prevalezca en ese momento) (Fig. 4-4B).
una constante porque VD y k son constantes. DB es
A diferencia de una solución en un frasco, la
la cantidad de droga en el cuerpo, y dDB/dt es la tasa
concentración de fármaco en el cuerpo disminuirá
de cambio (de cantidad) de la droga en el cuerpo con
gradualmente mediante un proceso de primer orden,
respecto al tiempo.
de modo que la masa de fármaco eliminada en el
tiempo no es constante. El volumen del plasma en el El signo negativo se refiere a la salida del fármaco
estado saludable es relativamente constante porque del cuerpo. En muchos sentidos, el Cl expresado
como tasa de flujo tiene sentido, ya que los fármacos
el agua que se pierde por el riñón se repone
se presentan a los órganos eliminadores a la tasa de
rápidamente con el líquido absorbido por el tracto
flujo de la sangre a ese órgano:
gastrointestinal.
1000 mL/min a los riñones y 1500 mL/min al hígado.
Dado que un volumen constante de plasma
El aclaramiento es un reflejo del porcentaje de droga
(alrededor de
se elimina al pasar por estos órganos.
120 mL/min en humanos) se filtra a través de los
Eliminación de fármacos expresada como fracción
glomérulos de los riñones, la tasa de eliminación del
fármaco depende de la concentración plasmática del eliminada por unidad de tiempo
mismo en todo momento. Esta observación se basa
en un proceso de primer orden que rige la Consideremos un volumen de compartimento, que
eliminación del fármaco. Para muchos fármacos, contiene VD litros. Si Cl se expresa en litros por
minuto (L/min), entonces la fracción de fármaco
la tasa de eliminación del fármaco depende de la eliminada por minuto en el organismo es igual a
concentración plasmática del fármaco, multiplicada Cl/VD.
por un factor constante (dC/dt = kC). Cuando la
concentración plasmática del fármaco es alta, la tasa Expresar la eliminación del fármaco como la fracción
de eliminación del fármaco es alta, y viceversa. del fármaco total eliminado es aplicable
independientemente de si se trata de una cantidad o
El aclaramiento (volumen de líquido eliminado del de un volumen (Fig. 4-4C). Este enfoque es más
fármaco) para un proceso de primer orden es flexible y conveniente debido a su naturaleza
constante, independientemente de la concentración adimensional en términos de concentración,
del fármaco, ya que el aclaramiento se expresa en volumen o cantidades. Así, es válido expresar la
volumen por unidad de tiempo y no en cantidad de eliminación del fármaco como una fracción (p. ej.,
fármaco por unidad de tiempo. Matemáticamente, la
una décima parte de la cantidad de fármaco), una Para un proceso de primer orden,
décima parte de la cantidad de fármaco en el cuerpo
se elimina o una décima parte del volumen del
fármaco se elimina por unidad de tiempo). Los
farmacocinéticos han incorporado este concepto a la
Al igualar las dos expresiones se obtiene:
ecuación de primer orden (es decir, k) que describe
la eliminación del fármaco a partir del modelo
unicompartimental. De hecho, la naturaleza
universal de muchos procesos constituye la base de
la ecuación de primer orden de eliminación de
fármacos (por ejemplo, una fracción del total de
moléculas del total de moléculas de fármacos en el
cuerpo perfundirá los glomérulos, una fracción de las Así, una constante de velocidad de primer orden es
moléculas de fármacos filtradas se reabsorberá en la constante fraccional constante Cl/VD. Algunos
los túbulos renales, y una fracción de las moléculas farmacocinéticos consideran el aclaramiento del
de fármacos filtradas se excretará del organismo, lo fármaco y el volumen de distribución como
que da una tasa de eliminación global del fármaco parámetros independientes que son necesarios para
de primer orden de primer orden, k). La tasa de describir el curso temporal de la eliminación del
eliminación del fármaco es el producto de k y la fármaco. Ellos también consideran que k es un
concentración del fármaco (ecuación 4.2a). parámetro secundario que surge como resultado de
Cl y VD. La ecuación 4.19 es un reordenamiento de
La ecuación de primer orden de la eliminación del
la ecuación 4.15 dada anteriormente.
fármaco también puede basarse en la probabilidad y
en la consideración de la teoría del momento Ecuación del modelo monocompartimental en
estadístico (véase el capítulo 25). términos de de Cl y VD
Aclaramiento y volumen de distribución La ecuación 4.20 puede reescribirse en términos de
Relación, Cl/VD aclaramiento y el volumen de distribución
sustituyendo k por Cl/VD.
EJEMPLO - - -
El concepto de depuración también puede aplicarse
Consideremos que 100 mg de fármaco se disuelven
a un sistema biológico en la modelización fisiológica
en 10 mL de líquido y se eliminan 10 mg de fármaco
sin necesidad de un compartimento teórico.
en el primer minuto. El proceso de eliminación del
fármaco podría ser

descrito como:

a. Número de mg de fármaco eliminados por minuto

(mg/min)

b. Número de mL de líquido eliminado de fármaco La ecuación 4.21 se aplica directamente en farmacia

por minuto clínica para determinar el aclaramiento y el volumen
de distribución en los pacientes. Cuando sólo se
c. Fracción de fármaco eliminada por minuto dispone de una muestra, es decir, se conoce el Cp
en un punto temporal de la muestra, t, después de
La relación de los tres procesos de eliminación de una dosis, la ecuación no puede determinarse de
fármacos se ilustra en la Fig. 4-4A-C. Nótese que en forma inequívoca porque hay que resolver dos
la parámetros desconocidos, es decir, Cl y VD. En la
práctica, los valores medios de Cl y VD de un fármaco
Fig. 4-4C, la fracción Cl/VD depende tanto del del se obtienen a partir de los valores poblacionales
volumen de distribución y de la tasa de eliminación (derivados de una gran población de sujetos o
del fármaco en el organismo. Este concepto de pacientes) reportados en la literatura. Los valores de
depuración Cl y VD para el paciente se ajustan mediante un
programa informático. Finalmente, se encuentra un
Este concepto de aclaramiento es la base de la
nuevo par de valores de Cl y VD que se ajusta mejor
farmacocinética clásica y de la farmacocinética
a la concentración plasmática del fármaco
clásica y posteriormente se extendió a los modelos
observada. El proceso se repite mediante iteraciones
de flujo en la modelización farmacocinética.
hasta que se obtienen los "mejores" parámetros.
Si la concentración del fármaco es Cp, la tasa de de Dado que existen muchas técnicas matemáticas
eliminación del fármaco (en términos de tasa de (algoritmos) para la iteración, se pueden obtener
cambio de concentración, dCp/dt) es: diferentes resultados utilizando diferentes
programas iterativos. Una prueba objetiva para
determinar la precisión de los valores estimados de
holgura y VD estimados es controlar la exactitud con
la que estos parámetros predicen el nivel plasmático
del fármaco tras la administración de una nueva
dosis al paciente. Después de la administración de
una nueva dosis al paciente. En los capítulos
siguientes, se discutirá y calculará el error predictivo
medio para determinar el rendimiento de varios
métodos de monitorización de fármacos en la
práctica.

La relación Cl/VD puede calcularse

independientemente del del tipo de modelo de
compartimento utilizando muestras mínimas de
plasma. de plasma. Los farmacéuticos clínicos han donde DE es la cantidad de fármaco eliminado y
aplicado muchas variaciones de este enfoque a la dDE/dt es la velocidad de eliminación del fármaco.
monitorización de fármacos terapéuticos y a los
ajustes de la dosis de fármacos en los pacientes. El reordenamiento de la Ecuación 4.25 da Ecuación
4.26:
Aclaramiento de tejidos eliminadores de drogas

La autorización se puede aplicar a cualquier órgano

que participe en la eliminación del fármaco del
cuerpo. Siempre que se trate de procesos de
eliminación de primer orden, la depuración Por lo tanto, ClT es una constante para un fármaco
representa la suma de las depuraciones para la específico y representa la pendiente de la línea
depuración renal y no renal, cada órgano eliminador obtenida al graficar dDE/dtverso Cp, como se
de fármacos, como se muestra en la Ecuación 4.22: muestra en la Ecuación 4.26.

Para los fármacos que siguen el primer orden de

eliminación, la tasa de eliminación del fármaco
depende de la cantidad de fármaco que queda en el
cuerpo.
donde ClR es aclaramiento renal o aclaramiento de
fármacos a través del riñón, y ClNR es eliminación no
renal a través de otros órganos. Se supone que el
ClNR se debe principalmente al aclaramiento
hepático (ClH) en ausencia de otros aclaramientos
importantes del fármaco, como la eliminación a
través de los pulmones o la bilis, como se muestra Sustituyendo la tasa de eliminación de la ecuación
en la Ecuación 4.23: 4.26 por kCpVD en la ecuación 4.27 y resolviendo
para ClT se obtiene Ecuación 4.28:

El despacho de medicamentos considera que el

medicamento en el cuerpo se disuelve
uniformemente en un volumen de líquido (volumen La ecuación 4.28 muestra que el aclaramiento, ClT,
aparente de distribución, VD) a partir del cual se es el
pueden medir fácilmente las concentraciones del
fármaco. producto de VD y k, ambos constantes. Este
ecuación 4.28 es similar a la ecuación 4.19 mostrada
Por lo general, se mide la concentración plasmática anteriormente. A medida que la concentración
del fármaco y luego se calcula la eliminación del plasmática del fármaco disminuye durante la
fármaco como el volumen fijo de líquido plasmático eliminación, la tasa de eliminación del fármaco,
(que contiene el fármaco) eliminado del fármaco por dDE/dt, disminuirá en consecuencia, pero el
unidad de tiempo. Las unidades para el aclaramiento aclaramiento permanecerá constante. El
son volumen/tiempo (p. ej., ml/min, L/h). aclaramiento será constante mientras la tasa de
eliminación del fármaco sea un proceso de primer
Alternativamente, ClT puede definirse como la orden.
velocidad de eliminación del fármaco dividida por la
concentración plasmática del fármaco. Por tanto, el En el caso de algunos fármacos, los procesos de
aclaramiento se expresa en términos del volumen de eliminación de eliminación no son bien conocidos y
plasma que contiene el fármaco que se elimina por es deseable que no haya ninguna o pocas
unidad de tiempo. Esta definición de espacio libre es suposiciones del modelo. En esta situación, se
equivalente a la definición anterior y proporciona una puede utilizar un método no compartimental En esta
forma práctica de calcular el aclaramiento en función situación, se puede utilizar un método no
de los datos de concentración plasmática del compartimental para calcular ciertos parámetros
fármaco. farmacocinéticos, como el aclaramiento, que puede
ser directamente a partir de la curva de eliminación constante de eliminación, k, y (2) el
concentración plasmática del fármaco por volumen de distribución, VD.

El aclaramiento se deriva de Cl = kVD. El enfoque

clásico El enfoque clásico considera que el VD es el
volumen en el que el fármaco parece disolverse, y k
refleja cómo el fármaco refleja la forma en que el
fármaco disminuye debido a la excreción o al
metabolismo a lo largo del tiempo. En cinética
química, la constante de velocidad, k, está
relacionada con los "encuentros" o "colisiones" de
las moléculas implicadas cuando se produce una
Dado que el [AUC ]∞ 0 se calcula a partir de la curva reacción química. Una reacción ordinaria de
de concentración plasmática hidrólisis ordinaria o una reacción de oxidación que
ocurre en el puede ocurrir también en el cuerpo.
curva de concentración-tiempo del fármaco de 0 a
infinito (∞) utilizando la regla trapezoidal, no se Los farmacocinéticos clásicos se dieron cuenta
asume ningún modelo compartimental se asume un igualmente de que, independientemente de si la
modelo compartimental. Sin embargo, para reacción se produce en un vaso de precipitados o en
extrapolar los datos al infinito y obtener el [AUC ]∞ 0 el fluido corporal, las moléculas del fármaco deben
residual o (Cpt/k), se suele asumir la eliminación de encontrarse con la molécula de la enzima para su
primer orden. En este caso, si el fármaco sigue la biotransformación o el sitio de salida (glomérulos
cinética de un modelo unicompartimental modelo de renales) para ser eliminadas. La probabilidad de
un compartimento, el ClT es numéricamente similar llegar a los glomérulos o al sitio metabólico durante
al producto de VD y k obtenido al ajustar los datos a la circulación sistémica debe ser de primer orden
un modelo unicompartimental. porque ambos eventos están relacionados con la
probabilidad o el azar (es decir, una fracción de la
El enfoque (ecuación 4.29) de utilizar el [AUC ]∞ 0 concentración del fármaco se eliminará). Por lo
para calcular la depuración corporal es el preferido tanto, la tasa de eliminación (dC/dt) está relacionada
por algunos estadísticos/farmacocinéticos que con la concentración del fármaco y se describe
desean una forma alternativa de calcular la adecuadamente mediante
depuración del fármaco sin un modelo
compartimental. El enfoque alternativo suele
denominarse método no compartimental de análisis
de los datos. El enfoque no compartimental puede
modificarse de diferentes maneras para para evitar El modelo de compartimentos proporciona una forma
la interpolación o extrapolación subjetiva (véanse los útil de seguir el equilibrio de masas del fármaco en
capítulos 7 y 25 para más información). Aunque la el organismo. Es prácticamente imposible dar cuenta
ventaja de este enfoque es no tener que hacer de todo el fármaco en el cuerpo con un modelo
suposiciones sobre el modelo compartimental la cuantitativo detallado. Sin embargo, mantener Sin
desventaja del enfoque no compartimental es que no embargo, el seguimiento de las concentraciones
permite predecir la concentración en ningún sistémicas y el balance de masa de la dosis en el
momento específico. cuerpo sigue siendo importante para comprender las
propiedades farmacocinéticas de un fármaco. Por
En el enfoque no compartimental, los dos los dos
ejemplo, los parámetros cinéticos de fármacos como
parámetros del modelo, (1) el aclaramiento y (2) el
la aspirina y el paracetamol se determinaron
volumen de distribución, gobiernan la eliminación del
utilizando el balance de masas, que indica que
fármaco del fluido fisiológico (plasma) directamente
ambos fármacos se metabolizan en más de un 90%
y no se asume ningún modelo de compartimento.
(excreción urinaria del paracetamol = 3%; excreción
y no se asume ningún modelo compartimental. La urinaria de la aspirina excreción urinaria = 1,4%). Es
preferencia de sustituir k por Cl/VD se debe a la importante que el farmacéutico aplique estos
ecuación 4.19 reordenada en la sección anterior: principios científicos durante la de fármacos para
optimizar la dosificación, por ejemplo, si un paciente
tiene insuficiencia hepática y el metabolismo está
disminuido.

El metabolismo de los fármacos puede describirse

igualmente bien aplicando a los modelos cinéticos
Para que un fármaco se elimine del fluido corporal, los conceptos de depuración y cinética de primer
el volumen eliminado del fármaco sobre el tamaño orden/saturación. a los modelos cinéticos.
del pool indica que k se calcula realmente a partir de
Cl y VD. Preguntas frecuentes

Por el contrario, el modelo clásico de un " ¿Cómo se relaciona el aclaramiento con el volumen
compartimento se describe mediante dos de distribución y k
parámetros del modelo: (1) la constante de
 difícil de dosificar con precisión y no sobrepasar el
punto final objetivo. Este escenario es
particularmente cierto en el caso de algunos
fármacos utilizados en cuidados intensivos, donde
se necesitan respuestas rápidas y se utilizan con
más frecuencia las vías de bolo intravenoso. IV se
APLICACIÓN CLÍNICA
utilizan con más frecuencia. Muchos de los nuevos
La inyección intravenosa en bolo proporciona una fármacos biotecnológicos se administran por vía
forma sencilla de estudiar la farmacocinética de un intravenosa porque inestabilidad o mala absorción
fármaco. Los parámetros farmacocinéticos del sistémica por vía oral. La elección de una dosis
fármaco se determinan a partir de la pendiente y la adecuada del fármaco y la velocidad de infusión en
intersección de la curva de concentración relación con la vida media de eliminación del es una
plasmática-tiempo del fármaco obtenida tras la consideración importante para la administración
inyección en bolo intravenoso. Este enfoque es segura del fármaco. de la droga. Los pacientes
especialmente útil para un fármaco nuevo o en individuales pueden comportarse de forma muy de
investigación cuando se conoce poca información forma muy diferente en lo que respecta al
farmacocinética. En la práctica, la inyección rápida metabolismo, el transporte y el eflujo del fármaco en
en bolo a menudo no es deseable para muchos las células diana. de los fármacos, el transporte de
fármacos y un goteo lento IV o una infusión los mismos y su eflujo en las células diana. El
intravenosa del fármaco. La inyección rápida de una fármaco Los receptores y las enzimas de los
gran dosis de fármaco puede desencadenar fármacos pueden tener una variabilidad genética lo
reacciones adversas al fármaco (RAM) que se que hace que algunas personas sean más
habrían evitado si el organismo hubiera tenido propensas a las reacciones alérgicas, a las
tiempo suficiente para equilibrarse lentamente con el interacciones farmacológicas y a los efectos
fármaco. Esto es particularmente cierto para ciertas secundarios. Una simple determinación de la vida
clases de antiarrítmicos, anticonvulsivos, media cinética junto con una cuidadosa de la historia
antitumorales, anticoagulantes, oligonucleótidos y clínica del paciente por parte del farmacéutico puede
algunos anestésicos sistémicos. Inmediatamente mejorar en gran medida la seguridad y la eficacia de
después de una inyección intravenosa, la los medicamentos.
solución/vehículo concentrado del fármaco está
Preguntas frecuentes
directamente al corazón, los pulmones y otros
órganos vitales órganos vitales antes de la dilución " Si utilizamos un modelo fisiológico, ¿se trata de
completa en todo el cuerpo. Durante el primer paso volúmenes reales de sangre y tejidos? ¿Por qué los
del fármaco por el cuerpo, algunos tejidos, algunos volúmenes de distribución de los fármacos suelen
tejidos pueden reaccionar negativamente a una ser mayores que el volumen físico real?
concentración transitoria elevada del fármaco debido
a la gran diferencia de concentración del fármaco en CÁLCULO DE k A PARTIR DE LA URINARIA
el plasma/tejido (gradientes) que existe antes de la
de dilución y equilibrio. La mayoría de los fármacos DATOS DE EXCRECIÓN URINARIA
intravenosos de los fármacos intravenosos se
formulan como soluciones acuosas, ligeramente La constante de velocidad de eliminación k puede
ligeramente tamponadas con un pH adecuado. Un calcularse a partir de los datos de excreción urinaria.
fármaco poco un fármaco poco soluble puede En este cálculo se supone que la En este cálculo se
precipitarse de la solución si se inyecta demasiado supone que la tasa de excreción del fármaco es de
rápido. Las suspensiones o los fármacos diseñados primer orden.
sólo para inyección IM podrían causar lesiones
graves o la muerte si se inyectan por vía intravenosa. El término ke es la constante de la tasa de excreción
Por ejemplo, el antibiótico Bicillin destinado a la renal, y Du es la cantidad de droga excretada en la
inyección IM tiene una precaución que acompaña al orina.
envase para garantizar que el que el fármaco no se
inyecte accidentalmente en una vena.

Los farmacéuticos deben estar especialmente

atentos para verificar la inyección extravascular
cuando los medicamentos están diseñados para A partir de la ecuación 4.4, DB puede sustituirse por
inyección IM.

Con muchos fármacos, la fase inicial o las

concentraciones plasmáticas transitorias no se
consideran tan importantes como el nivel "mínimo"
en estado estable durante la dosificación a largo
plazo del fármaco. Sin embargo, los fármacos cuyo
Tomando el logaritmo natural de ambos lados y
punto final terapéutico (por ejemplo, la concentración
luego transformando a logaritmos comunes, se
plasmática objetivo) se encuentra dentro de la fase
obtiene la siguiente expresión:
inicial de distribución pronunciada es mucho más
 La sustitución de km por knr en la ecuación 4.34 da como
resultado Ecuación 4.1.

Dado que las principales vías de eliminación de la

mayoría de los fármacos son la excreción renal y el
metabolismo (biotransformación), knr es
aproximadamente igual a km.

Existen consideraciones prácticas sobre la recogida de

orina para el análisis de drogas, ya que la orina se
produce a una velocidad aproximada de 1 mL/min y se
recoge en la vejiga hasta que se vacía para su recogida.
Por lo tanto, la tasa de (dDu/dt) no puede determinarse
experimentalmente para un instante dado. En la práctica,
la orina se recoge durante un intervalo de tiempo
determinado y la muestra de orina se analiza en busca de
la droga. A continuación, se calcula una tasa media de
FIGURA 4-5 Gráfica de la ecuación 4.33: tasa excreción urinaria para ese periodo de recogida. Por lo
logarítmica de excreción del fármaco frente a t en tanto, la tasa media de excreción urinaria de drogas, Du/t,
papel normal se traza contra el tiempo correspondiente al punto medio
del intervalo de recogida, t*, para la recogida. t*, para la
Se obtiene una línea recta a partir de esta ecuación
recogida de la muestra de orina.
mediante trazando el logaritmo de dDu/dt frente al
tiempo en papel normal o en papel semilog dDu/dt El valor medio de dDu/dt se traza en una escala
frente al tiempo (Figs. 4-5 y 4-6). La pendiente de semilogarítmica frente al tiempo que corresponde al punto
esta curva es igual a -k/2,3 y la intercepción y es medio (tiempo medio) del intervalo de recogida de la
igual a ke D0B. Para la administración intravenosa muestra de orina. punto medio (tiempo medio) del período
rápida rápida, D0B es igual a la dosis D0. Por lo tanto de recogida.
si DB 0 es conocida, la constante de la tasa de
excreción renal (ke) puede obtenerse. Dado que PROBLEMA DE PRÁCTICA
tanto ke como k pueden determinarse por este
método, la constante de velocidad no renal (knr) para Se ha administrado una única dosis intravenosa de un
cualquier vía de eliminación que no sea la excreción antibiótico a una mujer de 50 kg a una dosis de 20 mg/kg.
excreción renal se puede encontrar de la siguiente Las muestras de orina y sangre se extrajeron
manera periódicamente y se analizaron para determinar la
presencia del fármaco. Se obtuvieron los siguientes datos
siguientes:

¿Cuál es la constante de eliminación, k, para este

antibiótico?

Solución

Configure la siguiente tabla:

FIGURA 4-6 Gráfica semilógica de la tasa de excreción

del fármaco en función del tiempo según la ecuación 4.33
en papel semilog (intercepción = ke D0B ).
 La sustitución de Du ∞ por keD0/k en la ecuación 4.36 y el
reordenamiento da como resultado

La ecuación 4.38 puede escribirse en forma logarítmica

para obtener una ecuación lineal:

La ecuación 4.39 describe la relación para la cantidad de

fármaco que queda por excretar (D ∞u-Du) frente al tiempo.
Aquí t* = punto medio del período de recogida y t =
intervalo de tiempo para la recogida de la muestra de Se obtiene una curva lineal graficando la escala del
orina. logaritmo de la cantidad de fármaco inalterado que queda
por eliminar, log(D ∞u-Du) , frente al tiempo. En papel
Construye una gráfica en escala semilogarítmica de Du/t semilog, la pendiente de esta curva es -k/2,3 y la
frente a t*. La pendiente de esta recta debe ser igual a - intercepción y es ( D ∞u) (Fig. 4-7).
k/2.3. Suele ser más fácil determinar la eliminación t½
directamente de la curva y luego calcular k a partir de

En este problema, t1/2= 1,0 hora y k = 0,693 h-1. Observe

que la pendiente de la constante de la tasa de excreción
logarítmica es una función de la constante de la tasa de
eliminación k y no de la constante de la tasa de excreción
urinaria ke (Fig. 4-6).

Un gráfico similar de los valores de Cp frente a t debería

producir una curva con una pendiente que tenga el mismo
valor que la derivada de la curva anterior. Nótese que este FIGURA 4-7 Método Sigma-minus, o de la cantidad de
método utiliza el tiempo de recolección de la muestra de fármaco de droga que queda por excretar, para el cálculo
plasma, no el punto medio de la recolección. de la constante de velocidad de eliminación según la
ecuación 4.39.
Un método alternativo para el cálculo de la constante de
velocidad de eliminación k a partir de los datos de
excreción urinaria es el método sigma-minus, o el método
de la cantidad de fármaco que queda por excretar. El PROBLEMA DE PRÁCTICA
método sigma-minus se prefiere a veces al método
anterior porque las fluctuaciones en la tasa de eliminación Utilizando los datos del problema anterior, determine la
se minimizan. constante de la tasa de eliminación.

La cantidad de fármaco inalterado en la orina puede Solución

expresarse en función del tiempo mediante la siguiente
Construye la siguiente tabla:
ecuación:

donde Du es la cantidad acumulada de fármaco inalterado

excretada en la orina.

La cantidad de fármaco inalterado que finalmente se

excreta en la orina, Du ∞, puede determinarse haciendo
que el tiempo t sea igual a ∞. Así, el término e-kt se vuelve
despreciable y se obtiene la siguiente expresión obtenida:
Traza el log(D ∞u-Du) frente al tiempo. Utilice una escala FIGURA 4-8 Método de la cantidad restante a excretar.
semilogarítmica para(D ∞u-Du) . Evalúa k y t1/2 a partir de
la pendiente. La vida media del THCCOOH se calculó en 29,9 horas a
partir de la pendiente de esta curva; el coeficiente de
Comparación de los métodos Rate y métodos Sigma- correlación r fue igual a 0,992. (Datos de Huestis et al,
Minus 1996.)

El método de la tasa depende en gran medida de la

medición exacta de la droga en la orina en cada punto de
tiempo.

Las fluctuaciones en la tasa de eliminación del fármaco y

los errores experimentales, como el vaciado incompleto
de la vejiga vaciado incompleto de la vejiga durante un
periodo de recogida de la linealidad con el método de la
tasa, mientras que la precisión del método sigma-minus
se ve menos afectada. El método de la tasa es aplicable
al proceso de eliminación de fármacos de orden cero,
mientras que el método sigma-minus no lo es. Por último,
la constante de velocidad de excreción renal del fármaco
puede obtenerse a partir del método de la tasa, pero no a
partir del método sigma-minus. pero no del método sigma-
FIGURA 4-9 Método de la tasa de excreción. La vida
minus.
media del THCCOOH se calculó en 30,7 horas a partir de
El método sigma-minus requiere conocer la D∞u e incluso la pendiente de esta curva; el coeficiente de correlación r
una sola recogida de orina fallida invalida todo el estudio fue igual a 0,744. (Datos de Huestis et al, 1996.)
de excreción urinaria de drogas.
30 horas. Sin embargo, los datos del método de la tasa
Este método también requiere la recogida de orina hasta de excreción urinaria de fármacos fueron más dispersos
que la excreción urinaria de drogas sea completa; (variables) y el coeficiente de correlación r fue igual a
terminar prematuramente el estudio invalidará el estudio. 0,744 (Fig. 4-9), en comparación con el coeficiente de
Por último, un pequeño error en la evaluación de D∞u correlación r de 0,992 utilizando el método sigma-minus
introduce un error en términos de curvatura del gráfico, (Fig. 48).
porque cada punto se basa en el log(D ∞u-Du) frente al
Problemas para obtener datos válidos de excreción
tiempo.
urinaria
APLICACIÓN CLÍNICA
Excreción Urinaria
El método sigma-minus y el método de la tasa de
Ciertos factores pueden dificultar la obtención de datos
excreción se aplicaron a la excreción urinaria de drogas
válidos de datos de excreción urinaria válidos. Algunos de
en sujetos tras fumar un solo cigarrillo de marihuana
estos factores son los siguientes siguientes:
(Huestis et al, 1996). Las curvas de excreción urinaria de
11-nor-carboxi 9-tetrahidrocannabinol (THCCOOH), un 1. Una fracción significativa del fármaco inalterado debe
metabolito de la marihuana, en un sujeto de 24 a 144 ser excretada en la orina.
horas después de fumar un cigarrillo de marihuana se
muestran en las Figs. 4-8 y 4-9. 2. La técnica de ensayo debe ser específica para el droga
inalterada y no debe incluir interferencias debidas a
Se excretó un total de 199,7 mg de THCCOOH en la orina metabolitos de drogas que tengan estructuras químicas
durante 7 días, lo que representa el 0,54% del total de 9- similares.
tetrahidrocannabinol disponible en el cigarrillo. Utilizando
cualquiera de los dos métodos de excreción urinaria de la estructuras químicas similares.
droga se determinó que la vida media de eliminación era
de aproximadamente 3. Es necesario un muestreo frecuente para una buena
descripción de la curva.

4. Las muestras de orina deben recogerse

periódicamente hasta que se excrete casi todo el fármaco.
Un gráfico del fármaco acumulado excretado frente al
tiempo

dará como resultado una curva que se aproxima a una

asíntota en el tiempo "infinito" (Fig. 4-10). En la práctica,
se necesitan aproximadamente siete semividas de
eliminación para que se elimine el 99% del fármaco.
5. Las variaciones en el pH y el volumen urinario pueden Este enfoque es el más flexible y conveniente debido a su
causar una variación significativa en las tasas de naturaleza adimensional en términos de cantidad o
excreción urinaria. volumen (k se expresa como h-1 o min-1).

6. Los sujetos deben ser instruidos cuidadosamente sobre El aclaramiento puede calcularse mediante Cl = kVD. Este
la necesidad de dar una muestra de orina completa (es método es el preferido por muchos farmacéuticos, ya que
decir, vaciar completamente la vejiga). puede calcularse a partir de dos mediciones de
concentración, lo que lo hace más factible clínicamente
que un estudio farmacocinético completo. Muchos
farmacocinéticos no prefieren este método porque k se
considera un parámetro secundario del modelo, mientras
que VD y Cl se consideran parámetros independientes del
modelo. Es decir, VD y Cl dan a k sus propiedades. En su
lugar, muchos prefieren el enfoque no compartimental
que utiliza el área bajo la curva de concentración-tiempo
para calcular Cl; este método evita las suposiciones
básicas inherentes al modelo unicompartimental pero
requiere un estudio farmacocinético completo para
determinar el área bajo la curva.

El aclaramiento del fármaco es constante para un proceso

de primer orden independientemente de la concentración
del fármaco. El aclaramiento se El aclaramiento se
expresa como el volumen aparente de líquido del fármaco
FIGURA 4-10 Gráfico que muestra la excreción urinaria disuelto que se elimina por unidad de tiempo. El modelo
acumulada excreción urinaria acumulada del fármaco en monocompartimental puede asumir una tasa de
función del tiempo. eliminación de primer orden de primer orden o de orden
cero, dependiendo de si el dependiendo de si el fármaco
RESUMEN DEL CAPÍTULO sigue una cinética lineal o no. La desventaja del enfoque
no compartimental es que la predicción de las
El modelo monocompartimental supone que el fármaco se concentraciones en momentos específicos puede no ser
distribuye uniformemente en un único e hipotético cierta, mientras que el uso de un modelo
compartimento hipotético del que se puede tomar una monocompartimental puede ser más eficaz. mientras que
muestra de la concentración del fármaco y analizarla el uso de un modelo unicompartimental permite predecir
fácilmente. El modelo de un compartimento, inyección de la concentración en cualquier momento.
fármacos en bolo intravenoso proporciona el enfoque más
sencillo para estimar el volumen aparente de distribución, PREGUNTAS DE APRENDIZAJE
VD, y la constante de velocidad de eliminación, k. Si se
conocen VD, k y la dosis de fármaco Si se conocen el VD, 1. A un voluntario de 70 kg se le administra una dosis
el k y la dosis del fármaco, la ecuación del modelo permite intravenosa de un antibiótico, y se determinan las
calcular la concentración del fármaco en el compartimento concentraciones séricas del fármaco a las 2 horas y a las
(cuerpo) en cualquier momento. calcularse. Los 5 horas después de la administración. Las
volúmenes de líquido plasmático y extracelular pueden concentraciones del fármaco fueron de 1,2 y 0,3 mg/mL,
ser relativamente constantes en condiciones normales. respectivamente. ¿Cuál es la vida media biológica de este
Sin embargo, estos volúmenes sumados no suelen ser fármaco, suponiendo una cinética de eliminación de
numéricamente iguales al volumen de distribución primer orden? 2. A una mujer de 50 kg se le administró
(aparente) del fármaco, que puede ser mayor o menor una única dosis intravenosa de un fármaco antibacteriano
dependiendo de la amplitud de la distribución del fármaco a una dosis de 6 mg/kg.
en los tejidos.
Se tomaron muestras de sangre a varios intervalos de
El modelo unicompartimental puede describirse con los tiempo. Se determinó la concentración del fármaco (Cp)
dos parámetros del modelo, el aclaramiento y el volumen en la fracción plasmática de cada muestra de sangre. de
de distribución. Alternativamente, el modelo cada muestra de sangre y se obtuvieron los siguientes
unicompartimental también puede describirse mediante datos:
dos parámetros del modelo, la constante de eliminación,
k, y el volumen de distribución. Este último modelo explica
que los fármacos se eliminan fraccionadamente en
cualquier momento, sea cual sea la concentración inicial
del fármaco, y k como una relación de Cl/VD.

Expresar la eliminación del fármaco como la fracción de

fármaco total eliminado por tiempo es aplicable
independientemente de independientemente de si se trata
de una cantidad o de un volumen.
 4 horas?

e. Prediga qué compartimento de agua corporal podría

ocupar este

medicamento podría ocupar y explique por qué esta

predicción.

f. Suponiendo que el fármaco deja de ser eficaz cuando

los niveles disminuyen a menos de 2 mg/mL, ¿cuándo
debe administrar la siguiente dosis?

5. Defina el término volumen aparente de distribución.

¿Qué criterios son necesarios para que la medición del

volumen aparente de distribución sea útil en los cálculos
farmacocinéticos?
a. ¿Cuáles son los valores de VD, k y t1/2 para este
6. Un fármaco tiene un t1/2 de eliminación de 6 horas y
fármaco?
sigue una cinética de primer orden. Si se administra una
b. Este agente antibacteriano no es eficaz a una dosis única de 200 mg a un paciente varón adulto (68 kg)
concentración plasmática inferior a 2 mg/mL. ¿Cuál es la por inyección intravenosa en bolo, ¿qué porcentaje de la
duración de la actividad de este fármaco? dosis se pierde en 24 horas?

c. ¿Cuánto tiempo tardaría en eliminarse el 99,9% de este 7. Un joven bastante intoxicado (75 kg, 21 años) fue
fármaco? ingresado en un centro de rehabilitación. Su contenido de
alcohol en sangre fue de 210 mg%. Suponiendo que la
d. Si se duplicara exactamente la dosis del antibiótico, tasa media de eliminación de alcohol es de 10 mL de
¿cuál sería el aumento de la duración de la actividad? etanol por hora, ¿cuánto tiempo tardaría en disminuir su
concentración de alcohol en sangre hasta ser inferior a la
3. Un nuevo fármaco se administró en una dosis única concentración legal de alcohol en sangre de 100 mg%?
intravenosa de 200 mg a un paciente varón adulto de 80
kg. (Sugerencia: El alcohol se elimina por cinética de orden
cero.
Después de 6 horas, la concentración plasmática del
fármaco era de 1,5 mg/100 mL de plasma. Suponiendo cinética de orden cero). La gravedad específica del
que que la VD aparente es del 10% del peso corporal alcohol es de 0,8.

calcule la cantidad total de fármaco en los fluidos El volumen aparente de distribución del alcohol es del
corporales fluidos corporales después de 6 horas. ¿Cuál 60% del peso corporal.
es la vida media de este fármaco?
8. Se administra una única inyección IV en bolo que
4. Un nuevo fármaco antibiótico se administró en un único contiene 500 mg de nafato de cefamandole (Mandol, Lilly)
bolo bolo intravenoso de 4 mg/kg a 5 adultos varones a una a una paciente adulta (63 años, 55 kg) por una
sanos adultos sanos de edades comprendidas entre 23 y infección
38 años
una infección septicémica. El volumen aparente de
(peso medio 75 kg). La farmacocinética de la curva de distribución es de 0,1 L/kg y la semivida de eliminación de
concentración plasmática-tiempo del fármaco para este eliminación es de 0,75 horas. Suponiendo que el fármaco
fármaco se ajusta a un modelo de un solo compartimento. se
La ecuación de la curva que mejor se ajusta a los datos
es se elimina por cinética de primer orden y puede ser
descrito por un modelo de un compartimiento, calcule lo
siguiente:

a. El C0p

Determine lo siguiente (asuma unidades de mg/mL para b. La cantidad de fármaco en el organismo 4 horas
Cp y horas para t): después de la administración de la dosis

a. ¿Cuál es el t1/2? c. El tiempo que tarda el fármaco en disminuir a 0,5

mg/mL, la concentración mínima inhibitoria para
b. ¿Cuál es la VD? estreptococos
c. ¿Cuál es el nivel plasmático del fármaco después de 9. Si la cantidad de fármaco en el cuerpo disminuye del
100% de la dosis (inyección IV en bolo) al 25% de la dosis
4 horas?
en 8 horas, ¿cuál es la vida media de eliminación de este
d. ¿Cuánta droga queda en el cuerpo después de fármaco?
de eliminación de este fármaco? (Suponga una cinética que sea la cantidad de fármaco presente en el cuerpo.
de primer orden). Para una tasa de primer orden, la tasa indica la cantidad
absoluta eliminada por unidad de unidad de tiempo (que
10. Un fármaco tiene una semivida de eliminación de 8 cambia con la cantidad de fármaco en el organismo),
horas y sigue una cinética de eliminación de primer mientras que la constante de velocidad de primer orden,
orden. Si se administra una dosis única de 600 mg a una k, da una fracción constante de fármaco que se elimina
paciente adulta (62 kg) mediante una inyección por unidad de tiempo (que no cambia con la cantidad de
intravenosa rápida, ¿qué porcentaje de la dosis se elimina cantidad de fármaco en el cuerpo). ¿Por qué k siempre
(se pierde) en 24 horas suponiendo que el VD aparente tiene la unidad 1/tiempo (por ejemplo, h-1),
es de 400 mL/kg? ¿Cuál es la concentración plasmática independientemente de la unidad de concentración que
esperada del fármaco (Cp) a las 24 horas después de la se represente?
dosis?
La constante de velocidad de primer orden k no tiene
11. Para los fármacos que siguen la cinética de un modelo unidades de concentración o unidades de masa. En el
abierto de un compartimento, ¿deben los tejidos y el cálculo de la pendiente, k, la unidad de masa o
plasma tienen la misma concentración de droga? concentración se cancela al tomar el logaritmo del
número:
¿Por qué?

12. Un paciente varón adulto (edad 35 años, peso 72 kg)

con una infección del tracto urinario se le administró un
único bolo intravenoso de un antibiótico (dosis = 300 mg).
Se le indicó al paciente que vaciara la vejiga antes de ser
medicación. Tras la administración de la dosis, el paciente Si un fármaco se distribuye en el modelo
guardó sus muestras de orina para el análisis de la droga. unicompartimental
Las muestras de orina se analizaron tanto por su
¿significa que no hay ningún fármaco en el tejido?
contenido en fármacos como por su esterilidad (ausencia
de bacteriuria). Los análisis de drogas dieron los -El modelo unicompartimental utiliza un único
siguientes resultados: compartimento homogéneo para representar el fluido y
los tejidos vasculares. los tejidos vasculares. Este modelo
ignora la heterogeneidad de los tejidos en el cuerpo, por
lo que no hay no tiene ningún mérito en la predicción de
los niveles precisos del fármaco en los tejidos.

Sin embargo, el modelo proporciona una visión útil sobre

el equilibrio de masas de la distribución del fármaco
dentro y fuera del líquido plasmático en el cuerpo. Si el VD
es mayor que Si el VD es mayor que el volumen vascular
a. Suponiendo una eliminación de primer orden, calcule la fisiológico, la conclusión es que hay algún fármaco fuera
semivida de eliminación del antibiótico en este paciente. de la reserva vascular, es decir, en los tejidos. Si el VD es
pequeño, entonces hay poco almacenamiento tisular
b. ¿Cuáles son los problemas prácticos para obtener extravascular de fármacos, excepto tal vez en el pulmón,
datos válidos de excreción urinaria del fármaco para la el hígado, el riñón y el corazón. Con conocimiento de la
determinación de la semivida de eliminación del fármaco? lipofilia del fármaco y una comprensión del flujo sanguíneo
y la perfusión dentro del cuerpo, se puede hacer una
RESPUESTAS
postulación en cuanto a qué órganos están implicados en
Preguntas frecuentes el almacenamiento del fármaco extravascular. La
concentración de una muestra de biopsia puede apoyar o
¿Cuál es la diferencia entre una tasa y una constante? refutar la postulación.

-Una tasa representa el cambio en la cantidad o ¿Cómo se relaciona el aclaramiento con el volumen de
concentración del fármaco en el cuerpo por unidad de distribución y k?
tiempo. Por ejemplo, una tasa igual a -5 mg/h significa que
la cantidad de fármaco está disminuyendo a 5 mg/h. Un - El aclaramiento es el volumen de líquido plasmático que
signo positivo o negativo indica que la tasa está se elimina del fármaco por unidad de tiempo. El
aumentando o disminuyendo, respectivamente. Las tasas aclaramiento también puede derivarse para el modelo
pueden ser de orden cero, de primer orden, o de orden fisiológico como la fracción de fármaco que es eliminada
superior. Para una tasa de primer orden, la de cambio del por un órgano a medida que la sangre a medida que la
fármaco en el organismo está determinada por el producto sangre fluye a través de él. La primera definición es
de la constante de eliminación, k, y la cantidad de fármaco equivalente a Cl = kVD y se adapta fácilmente a la
que queda en el cuerpo, es decir tasa = -kDB, donde k dosificación ya que VD es el volumen de distribución. Si el
representa "la fracción" de la cantidad de fármaco en el fármaco se Si el fármaco se elimina únicamente por
cuerpo que se elimina por hora. Si k = 0,1 h-1 y DB = 10 metabolismo en el hígado, entonces ClH = Cl. La ClH suele
mg, entonces la tasa = 0,1 h-1 × 10 mg = 1 mg/h. La estimarse por la diferencia entre Cl y ClR. La ClH se estima
constante de velocidad en este ejemplo muestra que una directamente por el producto del flujo sanguíneo hepático
décima parte del fármaco se elimina por hora, cualquiera y la relación de extracción.
Si utilizamos un modelo fisiológico, ¿se trata de
volúmenes reales de sangre y tejidos? ¿Por qué surgen
volúmenes de distribución para los fármacos que a
menudo son mayores que el volumen físico real?

- Dado que el balance de masas (es decir, la relación

entre la dosis y la concentración plasmática del fármaco)
se basa en el volumen de distribución y no en el volumen
sanguíneo, se utiliza el modelo de compartimentos para
determinar la dosis. Por lo general, no se conocen las
concentraciones totales en sangre de la mayoría de los
fármacos, ya que sólo se analiza la concentración
plasmática o sérica. Algunos fármacos tienen una
proporción de fármaco en el RBC/plasma mucho mayor
que 1, lo que dificulta la aplicación del modelo fisiológico
sin conocer el volumen aparente de distribución.

Preguntas de aprendizaje

1. La Cp disminuyó de 1,2 a 0,3 mg/mL en 3

horas. Alternativamente, el tiempo t se puede encontrar a
partir de un gráfico de Cp frente a t.

c. Tiempo necesario para que se elimine el 99,9%

del fármaco se elimine:

(1) Aproximadamente 10 t1/2

t = = 10(4) 40 h

(2) C0p = 8.4 µg/mL

Con un 0,1% de droga restante,

Estos datos también pueden representarse en un

gráfico semilog y obtener t1/2 a partir del gráfico.

2. Dosis (bolo IV) = 6 mg/kg × 50 kg = 300 mg

d. Si la dosis se duplica, entonces C0p también se
doble. Sin embargo, la vida media de eliminación o
constante de velocidad de primer orden seguirá
siendo la misma mismo. Por lo tanto,

(1) Traza los datos en papel cuadriculado semilog

y utiliza dos puntos de la línea de mejor ajuste.

Obsérvese que la duplicación de la dosis no duplica

la duración de la actividad.
A las 6 horas: El VD aparente se aproxima al volumen del plasma
volumen del plasma

Método alternativo

6. Para la cinética de eliminación de primer orden,

cada t1/2 se pierde la mitad de la cantidad inicial. Se
puede desarrollar la siguiente tabla:

Método 1

A partir de la tabla anterior, el porcentaje de droga

que queda en el cuerpo en el cuerpo después de
cada t1/2 es igual al 100% por (1/2)n, donde n es el
número de vidas medias, como se muestra a
Después de 4 horas: continuación
 Por lo tanto, la constante de velocidad de orden cero,
k0, es de 8 g/h.

Fármaco en el cuerpo a t = 0:

Para una reacción de orden cero:

Porcentaje de fármaco restante , donde n =

número de t1/2.

Porcentaje de fármaco perdido

A las 24 horas, n = 4, ya que t1/2 = 6 horas.

Porcentaje de fármaco perdido

Método 2

La ecuación para una eliminación de primer orden

después de una inyección IV en bolo es

donde

DB = cantidad de fármaco que queda en el cuerpo

D0 = dosis = 200 mg

k = constante de la tasa de eliminación

7. La constante de velocidad de orden cero para el

alcohol es 10 mL/h. Dado que la gravedad específica
del alcohol es de 0,8,
11. La concentración total del fármaco en el plasma
no suele ser no suele ser igual a la concentración
total del fármaco en los tejidos. Un modelo
monocompartimental implica que el fármaco se
equilibra rápidamente en el organismo (en el plasma
y en los tejidos). En equilibrio, la concentración del
fármaco en los tejidos puede diferir de la
concentración del fármaco en el cuerpo debido a la
unión de la proteína del fármaco, la partición del
fármaco en la grasa, las diferencias de pH en las
distintas regiones del cuerpo que causan un grado
diferente de ionización para un fármaco electrolítico
débilmente disociado, un proceso de captación
tisular activo, etc.

12. Establezca la siguiente tabla:

La vida media de eliminación puede obtenerse

gráficamente tras trazar mg/h frente a t*.

La t1/2 obtenida gráficamente es de

aproximadamente 2 horas.