CAPÍTULO 19 - Síntesis de Proteínas

UCN
UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
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Bioquímica. Las bases moleculares de la vida, 7e
CAPÍTULO 19: Síntesis de proteínas
INTRODUCCIÓN
Los ribosomas. Los ribosomas son máquinas moleculares de ribonucleoproteínas que sintetizan proteínas en todas las células vivas. En esta
ilustración de la estructura de alta resolución de un ribosoma bacteriano 70S completo, las proteínas se muestran en azul oscuro y magenta, y las
moléculas de ARNr en cian y gris. Los ARNt son de color naranja y amarillo. Tenga en cuenta que el ribosoma se compone principalmente de ARNr, que
realiza la mayoría de las actividades catalíticas. Las moléculas de proteínas actúan en gran medida como soporte.
MRSA: el súper bicho
Si le preguntaras a Sam sobre su infección en la pierna, es poco probable que él te diga cómo o incluso cuándo comenzó. Las abrasiones de la piel
son muy frecuentes entre los adolescentes físicamente activos, especialmente en los equipos de fútbol americano de secundaria. La piel rasgada en
la parte inferior de su pierna izquierda probablemente ocurrió durante un juego de práctica. Después de una rápida limpieza en el vestuario, este
estudiante de secundaria, ocupado y estresado, se fue a su próxima actividad. La pierna no le molestó hasta varios días después, cuando la
abrasión se volvió roja y picaba, a lo que más tarde siguió una ligera inflamación y calor. Aun así, Sam no estaba demasiado preocupado, sus
experiencias con cortes y raspones nunca habían sido nada que no se pudiera remediar con algunas venditas.
Aproximadamente una semana después, cuando Sam se lo mencionó a sus padres, la lesión, ahora con abscedación (drenando pus), se había
vuelto muy dolorosa. Cuando la pierna no se curó con el antibiótico indicado y comenzaron a aparecer rayas rojas justo debajo de la piel, fue
evidente para todos que Sam tenía una infección muy grave. En la mañana de la primera cita de Sam con un especialista en infecciones, cuatro días
después de la visita inicial a su médico de familia, sus síntomas (fiebre, escalofríos, debilidad y náuseas), aunque todavía relativamente leves,
indicaron que estaba en las etapas iniciales de septicemia (infección del torrente sanguíneo por microorganismos). Después de que el especialista
envió una muestra para ser cultivada, a Sam le diagnosticaron una infección causada por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA,
methicillin-resistant Staphylococcus aureus).
El MRSA es una cepa de la bacteria grampositiva S. aureus resistente a las lactamas β, una clase de antibióticos que contiene anillos lactámicos β,
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que incluyen las penicilinas y antibióticos relacionados con la penicilina (p. ej., las cefalosporinas). Las lactamas β matan las bacterias susceptibles
CAPÍTULO 19: Síntesis de proteínas, Page 1 / 51
al detener la transpeptidación, una reacción clave en la síntesis de la pared celular. Las bacterias resistentes sintetizan las lactamas β, una enzima
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que hidroliza el anillo lactámico β, inactivando así el antibiótico.
La resistencia a los antibióticos no se limita a las lactamas β. Es un fenómeno evolutivo causado por una presión de selección, en este caso el uso
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MRSA: el súper bicho
Si le preguntaras a Sam sobre su infección en la pierna, es poco probable que él te diga cómo o incluso cuándo comenzó. Las abrasiones de la piel
son muy frecuentes entre los adolescentes físicamente activos, especialmente en los equipos de fútbol americano de secundaria. La piel rasgada en
la parte inferior de su pierna izquierda probablemente ocurrió durante un juego de práctica. Después de una rápida limpieza en el vestuario, este
estudiante de secundaria, ocupado y estresado, se fue a su próxima actividad. La pierna no le molestó hasta varios días después, cuando la
abrasión se volvió roja y picaba, a lo que más tarde siguió una ligera inflamación y calor. Aun así, Sam no estaba demasiado preocupado, sus
experiencias con cortes y raspones nunca habían sido nada que no se pudiera remediar con algunas venditas.
Aproximadamente una semana después, cuando Sam se lo mencionó a sus padres, la lesión, ahora con abscedación (drenando pus), se había
vuelto muy dolorosa. Cuando la pierna no se curó con el antibiótico indicado y comenzaron a aparecer rayas rojas justo debajo de la piel, fue
evidente para todos que Sam tenía una infección muy grave. En la mañana de la primera cita de Sam con un especialista en infecciones, cuatro días
después de la visita inicial a su médico de familia, sus síntomas (fiebre, escalofríos, debilidad y náuseas), aunque todavía relativamente leves,
indicaron que estaba en las etapas iniciales de septicemia (infección del torrente sanguíneo por microorganismos). Después de que el especialista
envió una muestra para ser cultivada, a Sam le diagnosticaron una infección causada por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA,
methicillin-resistant Staphylococcus aureus).
El MRSA es una cepa de la bacteria grampositiva S. aureus resistente a las lactamas β, una clase de antibióticos que contiene anillos lactámicos β,
que incluyen las penicilinas y antibióticos relacionados con la penicilina (p. ej., las cefalosporinas). Las lactamas β matan las bacterias susceptibles
al detener la transpeptidación, una reacción clave en la síntesis de la pared celular. Las bacterias resistentes sintetizan las lactamas β, una enzima
que hidroliza el anillo lactámico β, inactivando así el antibiótico.
La resistencia a los antibióticos no se limita a las lactamas β. Es un fenómeno evolutivo causado por una presión de selección, en este caso el uso
indiscriminado de antibióticos. El uso generalizado de un antibiótico específico proporciona a cualquier bacteria un plásmido que contiene un gen
de resistencia a los antibióticos, lo que le permite evadir la acción del antibiótico contra el patógeno con una ventaja significativa en el crecimiento.
En otras palabras, el antibiótico elimina la resistencia bacteriana compitiendo por los recursos. Algunos tipos de bacterias, llamados superinsectos,
son resistentes a varios antibióticos porque poseen varios genes de resistencia.
En la mayoría de casos de infección por MRSA, el medicamento de elección es la vancomicina. La vancomicina mata las bacterias grampositivas al
interferir con la transglucosilación, otra reacción en la formación de la pared celular. Para horror de los médicos del hospital y de los padres de
Sam, los cultivos de laboratorio del organismo que se replicaba en el torrente sanguíneo de Sam también demostraron ser insensibles a la
vancomicina. Uno de los pocos tratamientos antibióticos restantes para las infecciones por MRSA es el linezolid, una molécula que interrumpe la
fase de iniciación de la síntesis de proteínas bacterianas. A los pocos días de comenzar el tratamiento intravenoso con linezolid, Sam comenzó a
recuperarse. Después de una semana, fue dado de alta del hospital con una receta para tabletas de linezolid. Tanto Sam como sus padres fueron
advertidos de que tenía que cumplir rigurosamente el horario de medicación (una tableta cada 12 horas durante siete días). De lo contrario, se
crearía el riesgo de una recaída, una grave amenaza para la salud de Sam. Cualquier tratamiento adicional con linezolid podría provocar efectos
secundarios tóxicos, como una neuropatía periférica irreversible. Incluso, podría conducir a la resistencia del organismo al linezolid. Sin ningún
antibiótico que sea efectivo contra esta cepa particular de MRSA, la vida de Sam estaría en peligro.
Los padres de Sam esperaron hasta que se recuperó de la infección para decirle que Jake, un compañero de su equipo, también había sido
infectado con MRSA. Por razones desconocidas, la infección de Jake fue más agresiva que la de Sam. A pesar de los heroicos esfuerzos de sus
médicos, Jake murió después de dos semanas en el hospital. Con posterioridad, el distrito escolar cerró temporalmente la escuela secundaria para
que pudiera desinfectarse por completo. Los estudiantes también fueron informados sobre las estrategias de prevención. Además de la limpieza de
rutina del equipo deportivo, se advirtió a los estudiantes que comportamientos tan simples como lavarse las manos, cubrir los cortes abiertos y
abrasiones, y no compartir toallas o rasuradoras podría evitar que esta tragedia volviera a suceder.
Panorama general
LAS PROTEÍNAS SON LA CLASE DE BIOMOLÉCULAS MÁS DINÁMICA, NUMÉRICA Y VARIADA. LA SINGULARIDAD DE CADA TIPO DE CÉLULA ES CAUSADA
CASI POR completo por las proteínas que produce. No es sorprendente, por tanto, que se use una cantidad relativamente grande de energía celular
en la síntesis de proteínas. Debido a su importancia estratégica en la economía celular, la síntesis de proteínas es un proceso regulado. Aunque el
control también es de gran importancia a nivel transcripcional, el control de la traducción de mensajes genéticos brinda oportunidades adicionales
para la regulación. Esto es especialmente cierto en los eucariotas multicelulares, cuyos estilos de vida complejos requieren mecanismos
reguladores increíblemente diversos.
que pudiera desinfectarse por completo. Los estudiantes también fueron informados sobre las estrategias de prevención. Además de la limpieza de
rutina del equipo deportivo, se advirtió a los estudiantes que comportamientos tan simples como UCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
lavarse las manos, cubrir los cortes abiertos y
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abrasiones, y no compartir toallas o rasuradoras podría evitar que esta tragedia volviera a suceder.
Panorama general
LAS PROTEÍNAS SON LA CLASE DE BIOMOLÉCULAS MÁS DINÁMICA, NUMÉRICA Y VARIADA. LA SINGULARIDAD DE CADA TIPO DE CÉLULA ES CAUSADA
CASI POR completo por las proteínas que produce. No es sorprendente, por tanto, que se use una cantidad relativamente grande de energía celular
en la síntesis de proteínas. Debido a su importancia estratégica en la economía celular, la síntesis de proteínas es un proceso regulado. Aunque el
control también es de gran importancia a nivel transcripcional, el control de la traducción de mensajes genéticos brinda oportunidades adicionales
para la regulación. Esto es especialmente cierto en los eucariotas multicelulares, cuyos estilos de vida complejos requieren mecanismos
reguladores increíblemente diversos.
La síntesis de proteínas es el proceso en el cual la información genética codificada en los ácidos nucleicos se traduce en el “alfabeto” de los 20
aminoácidos estándar de los polipéptidos. Además de la traducción (el mecanismo por el cual una secuencia de bases de nucleótidos dirige la
polimerización de aminoácidos), la síntesis de proteínas incluye los procesos de modificación y de direccionamiento postraduccionales. La
modificación postraduccional consiste en las alteraciones químicas que usan las células para preparar los polipéptidos para sus desempeños
funcionales. Varias modificaciones ayudan en el direccionamiento, que dirige las moléculas recién sintetizadas a una ubicación intracelular o
extracelular específica.
En total, al menos 100 moléculas diferentes están involucradas en la síntesis de proteínas. Entre las más importantes de estas moléculas están los
componentes de los ribosomas, grandes máquinas de ribonucleoproteína que sintetizan polipéptidos. Cada ribosoma “lee” la secuencia de bases de
un ARNm y, alimentada por GTP, convierte rápida y precisamente esta información en la secuencia de aminoácidos de un polipéptido. Se requiere
velocidad, porque los organismos deben responder rápidamente a las condiciones ambientales en constante cambio. En los procariotas como la E.
coli, por ejemplo, un polipéptido de 100 residuos se sintetiza en menos de 6 s. Los eucariotas son más lentas, alrededor de dos residuos por segundo.
La precisión en la traducción del ARNm es crucial, porque el funcionamiento adecuado de cada polipéptido está determinado no sólo por la secuencia
primaria de la molécula, sino también por su plegamiento preciso.
Como resultado del gran gasto involucrado en la síntesis de proteínas, los organismos vivos emplean mecanismos que coordinan la energía en forma
de disponibilidad de nutrientes para la regulación de la traducción. En la E. coli, por ejemplo, una consecuencia de los bajos niveles de aminoácidos es
la síntesis del derivado de GTP guanosina 5′-difosfato-3′-difosfato (ppGpp), que inhibe de inmediato la transcripción de genes componentes de la
traducción (p. ej., codificación de genes para ARNr, proteínas ribosómicas, aminoacil-ARNt sintetasas y ARNt). En los eucariotas, los bajos niveles de
aminoácidos desencadenan la homodimerización de GCN2, una proteína que fosforila el factor de iniciación eIF2α, inhibiendo así la traducción de la
mayoría de los ARNm. Otras moléculas que regulan la síntesis de proteínas eucariotas basadas en la disponibilidad de nutrientes son la AMPK
(Regulación del metabolismo de los ácidos grasos en mamíferos) y el complejo mTORC1 (Receptores de unión a enzima).
Como resultado de décadas de intenso trabajo está surgiendo una comprensión cada vez más detallada de la estructura y función de los ribosomas.
Uno de los hallazgos inesperados es que el ARNr realiza las funciones importantes del ribosoma. Por ejemplo, la actividad catalítica que forma enlaces
peptídicos reside en una molécula de ARN. Además, las moléculas de ARNr también tienen funciones en el acoplamiento ARNt-ARNm, en la asociación
de subunidades ribosómicas, en la corrección de pruebas y en el enlace de factores de traducción. En su mayor parte, las proteínas ribosómicas tienen
papeles de apoyo. En los últimos años también se ha hecho evidente que el ribosoma es un componente importante del proceso de control de calidad
de la proteína celular.
El capítulo 19 proporciona un panorama general de la síntesis de proteínas. El capítulo comienza con una discusión sobre el código genético, el
mecanismo por el cual las secuencias base de ácidos nucleicos especifican las secuencias de aminoácidos de los polipéptidos. A esto le siguen
discusiones sobre el modo en que ocurre la síntesis de proteínas tanto en procariotas como en eucariotas, y una descripción de los mecanismos que
convierten los polipéptidos en sus conformaciones biológicamente activas. Una característica fundamental de este proceso, el plegamiento de
proteínas, se describió en la sección 5.3. El capítulo termina con una sección dedicada al papel de la red de proteostasis en el plegamiento de
proteínas, y una introducción a la proteómica, una tecnología utilizada para caracterizar los productos proteicos del genoma.
19.1 CÓDIGO GENÉTICO

La traducción es esencialmente diferente del proceso de transcripción que la precede. Durante la transcripción, el lenguaje de las secuencias de ADN
se convierte en el dialecto estrechamente relacionado de las secuencias de ARN. Sin embargo, durante la síntesis de proteínas, una secuencia base de
ácidos nucleicos se convierte a un lenguaje claramente diferente (es decir, una secuencia de aminoácidos), de ahí el término traducción. Al principio,
los investigadores no sabían de qué forma explicar cómo un código base ARNm podía convertirse en un polímero de aminoácidos. Entonces Francis
Crick se dio cuenta de que había una serie de moléculas adaptadoras que mediaban en el proceso de traducción. Este papel fue finalmente asignado a
las moléculas ARNt (fig. 17.25).
proteínas, y una introducción a la proteómica, una tecnología utilizada para caracterizar los productos proteicos del genoma.
19.1 CÓDIGO GENÉTICO Access Provided by:
La traducción es esencialmente diferente del proceso de transcripción que la precede. Durante la transcripción, el lenguaje de las secuencias de ADN
se convierte en el dialecto estrechamente relacionado de las secuencias de ARN. Sin embargo, durante la síntesis de proteínas, una secuencia base de
ácidos nucleicos se convierte a un lenguaje claramente diferente (es decir, una secuencia de aminoácidos), de ahí el término traducción. Al principio,
los investigadores no sabían de qué forma explicar cómo un código base ARNm podía convertirse en un polímero de aminoácidos. Entonces Francis
Crick se dio cuenta de que había una serie de moléculas adaptadoras que mediaban en el proceso de traducción. Este papel fue finalmente asignado a
las moléculas ARNt (fig. 17.25).
Sin embargo, antes de que se pudieran identificar las moléculas adaptadoras, había que resolver un problema más importante: descifrar el código
genético. El código genético se puede describir como un diccionario de codificación, que especifica un significado para cada secuencia de bases.
Una vez que se reconoció la importancia del código genético, los investigadores especularon sobre sus dimensiones. Sólo existen cuatro bases
diferentes (G, C, A y U) en el ARNm, pero se deben especificar 20 aminoácidos. Por tanto, parecía razonable que una combinación de bases codifique
para cada aminoácido. Una secuencia de dos bases especificaría sólo un total de 16 aminoácidos (es decir, 42 = 16). Sin embargo, una secuencia de tres
bases, o codón, proporciona combinaciones de bases más que suficientes para la traducción (es decir, 43 = 64).
Las asignaciones de codones para las 64 posibles secuencias de trinucleótidos, determinadas por Marshall Nirenberg, Heinrich Matthaei y Har Gobind
Khorana, se presentan en el cuadro 19.1. De estas, 61 codifican aminoácidos. Cuatro codones sirven como señales de puntuación. UAA, UAG y UGA
son señales de parada (terminación de la cadena polipeptídica). El codón para la metionina, AUG, también sirve como una señal de inicio (a veces
conocido como codón de iniciación). El código genético posee las siguientes propiedades.
CUADRO 19.1
Código genético
* Los codones de parada UGA y UAG también son utilizados por algunos organismos y en condiciones específicas para especificar moléculas distintas de los
aminoácidos estándar. El recuadro Bioquímica en perspectiva “Reasignación de codificación dependiente del contexto”, Síntesis de proteínas procariotas, describe
cómo se usa UGA para insertar selenocisteína en una secuencia de polipéptidos.
1. Especificidad. Cada codón es una señal para un aminoácido específico.
2. Degeneración. Se dice que cualquier sistema de codificación es degenerado cuando diversas señales tienen el mismo significado. El código
genético está parcialmente degenerado, porque la mayoría de los aminoácidos están codificados por varios codones. Por ejemplo, la leucina está
codificada por seis codones diferentes (UUA, UUG, CUU, CUC, CUA y CUG). De hecho, la metionina (AUG) y el triptófano (UGG) son los únicos
aminoácidos codificados por un solo codón.
3. Ausencia de superposición. La secuencia de codificación de ARNm es “leída” por un ribosoma a partir del codón iniciador (AUG) como una
secuencia continua tomada de tres bases a la vez, hasta que se alcanza un codón de parada. El conjunto de codones tripletes contiguos en un
ARNm, que codifica los aminoácidos en un polipéptido se denomina marco de lectura abierto.
4. Universalidad casi total. El código genético es utilizado por la gran mayoría de los organismos, pero hay algunas excepciones. Se han
observado desviaciones menores en las mitocondrias. Por ejemplo, en lugar de seis codones de arginina, sólo hay cuatro. Los dos codones
restantes (AGA y AGG) se utilizan, en cambio, como codones de parada. Dado que el UGA, normalmente un codón de parada, codifica el triptófano,
las mitocondrias tienen cuatro codones de parada: UAG, UAA, AGA y AGG. Se han observado cambios menores similares en algunas especies de
procariotas y eucariotas, como los protozoarios y las levaduras.
Parece que el código genético degenerado evolucionó para disminuir los efectos nocivos de las mutaciones puntuales, es decir, las sustituciones de
secuencia continua tomada de tres bases a la vez, hasta que se alcanza un codón de parada. El conjunto de codones tripletes contiguos en un
ARNm, que codifica los aminoácidos en un polipéptido se denomina marco de lectura abierto.
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4. Universalidad casi total. El código genético es utilizado por la gran mayoría de los organismos, pero hay algunas excepciones. Se han
observado desviaciones menores en las mitocondrias. Por ejemplo, en lugar de seis codones de arginina, sólo hay cuatro. Los dos codones
restantes (AGA y AGG) se utilizan, en cambio, como codones de parada. Dado que el UGA, normalmente un codón de parada, codifica el triptófano,
las mitocondrias tienen cuatro codones de parada: UAG, UAA, AGA y AGG. Se han observado cambios menores similares en algunas especies de
procariotas y eucariotas, como los protozoarios y las levaduras.
Parece que el código genético degenerado evolucionó para disminuir los efectos nocivos de las mutaciones puntuales, es decir, las sustituciones de
bases a menudo dan como resultado la incorporación de aminoácidos iguales o similares, como ilustran los siguientes dos ejemplos que involucran la
leucina. Como todos los codones con CU en las dos primeras posiciones codifican para la leucina, las sustituciones de bases en la posición 3 no
tendrán efecto. (Refiérase a la discusión de la hipótesis del balanceo, 19.1 Código genético, para otro aspecto de este fenómeno). Un análisis del
código genético también revela que todos los codones con U en la segunda posición codifican para los aminoácidos hidrófobos. Si la primera base en
el codón CUU (leucina) se reemplaza con A, se sustituirá otro residuo de aminoácido hidrofóbico, la isoleucina.
En ciertas circunstancias, los organismos vivos no están limitados a las asignaciones de codones del código genético. En un ejemplo, el aminoácido no
estándar selenocisteína está codificado por un codón de parada. Esta reasignación de codones dependiente del contexto se describe más adelante en
el ensayo Bioquímica en perspectiva en la Síntesis de proteínas procariotas.
CONCEPTOS CLAVE
El código genético es un mecanismo por el cual los ribosomas traducen secuencias base de nucleótidos hacia la secuencia primaria de polipéptidos.
PREGUNTA 19.1
Como se describió anteriormente, el daño en el ADN puede causar deleción o inserción de pares de bases. Si una secuencia base de nucleótidos de
una región codificante cambia en cualquier número de bases que no sean tres pares de bases, o múltiplos de 3, se produce una mutación de
desplazamiento del marco de lectura. En dependencia de la ubicación del cambio de secuencia, tales mutaciones pueden tener serios efectos. La
siguiente secuencia de síntesis de ARNm codifica el comienzo de un polipéptido:
5′-AUGUCUCCUACUGCUGACGAGGGAAGGAGGUGGCUUAUCAUGUUU-3′
Primero, determine la secuencia de aminoácidos del polipéptido. Luego, determine los tipos de mutación que han ocurrido en los siguientes
segmentos de ARNm alterados. ¿Qué efecto tienen estas mutaciones en los productos de polipéptidos?
a. 5′-AUGUCUCCUACUUGCUGACGAGGGAAGGAGGUGGCUUAUCAUGUUU-3′
b. 5′-AUGUCUCCUACUGCUGACGAGGGAGGAGGUGGCUUAUCAUGUUU-3′
c. 5′-AUGUCUCCUACUGCUGACGAGGGAAGGAGGUGGCCCUUAUCAUGUUU-3′
d. 5′-AUGUCUCCUACUGCUGACGGAAGGAGGUGGCUUAUCAUGUUU-3′
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Interacciones codón-anticodón
Las moléculas ARN de transferencia(ARNt, transfer RNA) son los “adaptadores” necesarios para la traducción del mensaje genético. Cada tipo de ARNt
lleva un aminoácido específico (en el extremo 3′) y posee una secuencia de tres bases llamada anticodón. El apareamiento de bases codón-anticodón
es el verdadero responsable de la traducción de los ARNm. Aunque los apareamientos codón-anticodón son antiparalelos, ambas secuencias se dan
en la dirección 5′ → 3′. Por ejemplo, el codón UGC se une al anticodón GCA (fig. 19.1).
FIGURA 19.1
Apareamiento de bases codón-anticodón de cisteinil-ARNtcys.

El apareamiento del codón UGC con el anticodón GCA asegura que el aminoácido cisteína se incorpore en una cadena polipeptídica en crecimiento.
es el verdadero responsable de la traducción de los ARNm. Aunque los apareamientos codón-anticodón son antiparalelos, ambas secuencias se dan
en la dirección 5′ → 3′. Por ejemplo, el codón UGC se une al anticodón GCA (fig. 19.1).
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FIGURA 19.1
Apareamiento de bases codón-anticodón de cisteinil-ARNtcys.
El apareamiento del codón UGC con el anticodón GCA asegura que el aminoácido cisteína se incorpore en una cadena polipeptídica en crecimiento.
Una vez que se determinó el código genético, los investigadores anticiparon la identificación de 61 tipos de ARNt en células vivas. En cambio,
descubrieron que las células a menudo operan con sustancialmente menos ARNt de lo esperado. La mayoría de las células poseen aproximadamente
50 ARNt, aunque se han observado números más bajos; bacterias como la E. coli tienen, como mínimo, 30 ARN. La investigación adicional de los ARNt
reveló que el anticodón en algunas moléculas contiene inosinato (I), que se encuentra de forma característica en la tercera posición del anticodón. (La
base adenina se desamina para formar hipoxantina; véase la fig. 14.25 en la Nucleótidos). A medida que se investigaron más los ARNt, se hizo cada
vez más claro que algunas moléculas reconocen varios codones. En 1966, tras revisar las evidencias, Crick propuso una explicación racional: la
hipótesis del balanceo.
CONCEPTOS CLAVE
El código genético se traduce mediante interacciones de apareamiento de bases entre los codones ARNm y los anticodones ARNt.
La hipótesis del balanceo explica por qué las células generalmente tienen menos ARNt de lo esperado.
La hipótesis del balanceo permite múltiples interacciones codón-anticodón por ARNt individuales durante la traducción. Se basa principalmente
en las siguientes observaciones.
1. Los dos primeros apareamientos de bases en una interacción codón-anticodón confieren la mayor parte de la especificidad requerida durante la
traducción, ya que la mayoría de los codones redundantes que especifican cierto aminoácido poseen nucleótidos idénticos en las dos primeras
posiciones. Estas interacciones son emparejamientos de bases estándar (es decir, Watson-Crick).
2. Las interacciones entre el tercer codón y los nucleótidos anticodón son menos estrictas. De hecho, suelen producirse apareamientos de bases no
tradicionales (es decir, no de Watson-Crick). Por ejemplo, los ARNt que contienen G en la posición 5′ (o “de balanceo”) del anticodón se pueden
aparear con dos bases diferentes, es decir, G puede interactuar con C o U. Lo mismo es cierto para U, que puede interactuar con A o G (fig. 19.2a).
Cuando I está en la posición de balanceo de un anticodón, un ARNt puede base-aparearse con tres codones diferentes, porque I puede interactuar
con U o A o C (fig. 19.2b).
FIGURA 19.2
Pares de bases balanceantes.

El apareamiento de bases no estándar es crucial para la traducción del código genético. Los ejemplos de pares de bases balanceantes incluyen a )
pares de bases AU y GU y b ) pares de bases IU, IC e IA.
con U o A o C (fig. 19.2b).
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FIGURA 19.2
Pares de bases balanceantes.
El apareamiento de bases no estándar es crucial para la traducción del código genético. Los ejemplos de pares de bases balanceantes incluyen a )
pares de bases AU y GU y b ) pares de bases IU, IC e IA.
Un examen cuidadoso del código genético y las “reglas de balanceo” indica que los 61 codones se pueden traducir con un mínimo de 31 ARNt. Un ARNt
adicional para iniciar la síntesis de proteínas eleva el total a 32 ARNt.
PREGUNTA 19.2
La secuencia de un segmento de ADN es GGTTTA. ¿Cuál es la secuencia de los anticodones ARNt?
Ver respuestas
PREGUNTA 19.3
La secuencia de aminoácidos para un péptido corto es Tir-Leu-Thr-Ala. ¿Cuáles son las posibles secuencias de bases del ARNm y la cadena de ADN
transcrita que lo codifica? ¿Qué son los anticodones?
Ver respuestas
Reacción de la aminoacil-ARNt sintetasa
Aunque la precisión de la traducción (aproximadamente un error por 104 aminoácidos incorporados) es menor que la replicación y transcripción del
ADN, es notablemente mayor de lo que cabría esperar de un proceso tan complejo. Las razones principales para la precisión con que los aminoácidos
se incorporan a los polipéptidos incluyen el apareamiento de bases codón-anticodón y el mecanismo por el cual los aminoácidos se unen a sus ARNt
afines. La unión de aminoácidos a los ARNt, considerada el primer paso en la síntesis de proteínas, es catalizada por un grupo de enzimas llamadas
aminoacil-ARNt sintetasas.
En la mayoría de los organismos hay, al menos, una aminoacil-ARNt sintetasa por cada uno de los 20 aminoácidos. Cada enzima une su aminoácido
específico a un ARNt apropiado. El proceso que une un aminoácido con el residuo de adenosina del extremo 3′ del ARNt correcto consiste en dos
reacciones secuenciales (fig. 19.3), las cuales ocurren dentro del sitio activo de la sintetasa.
FIGURA 19.3
Formación de un aminoacil-ARNt.
Cada aminoacil-ARNt sintetasa cataliza dos reacciones secuenciales en las que un aminoácido se liga al residuo terminal 3′ de la ribosa de la molécula
de ARNt.
específico a un ARNt apropiado. El proceso que une un aminoácido con el residuo de adenosina del extremo 3′ del ARNt correcto consiste en dos
reacciones secuenciales (fig. 19.3), las cuales ocurren dentro del sitio activo de la sintetasa.
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FIGURA 19.3
Formación de un aminoacil-ARNt.
Cada aminoacil-ARNt sintetasa cataliza dos reacciones secuenciales en las que un aminoácido se liga al residuo terminal 3′ de la ribosa de la molécula
de ARNt.
1. Activación. Primero, la sintetasa cataliza la formación de aminoacil AMP. Esta reacción, que activa el aminoácido formando un enlace anhídrido
mixto de alta energía, se lleva a cabo a través de la hidrólisis de su otro producto, el pirofosfato. (Un anhídrido es una molécula que contiene dos
grupos carbonilo unidos a través de un átomo de oxígeno. El término anhídrido mixto describe un anhídrido formado a partir de dos ácidos
diferentes, por ejemplo, un ácido carboxílico y ácido fosfórico).
2. Unión del ARNt. Una sintetasa se une a un brazo D del ARNt apropiado, y el aminoácido se transfiere del aminoacil-AMP a un grupo ribosa
hidroxilo del nucleótido terminal 3′ del ARNt, formando un enlace éster. (En dependencia de la sintetasa, la aminoacilación puede ser a través del
2′-OH o 3′-OH del resto ribosa del nucleótido. Después, el grupo aminoacilo puede migrar entre los grupos 2′-OH y 3′-OH. Sólo los ésteres 3′-
aminoacilo se usan durante la traducción). Aunque el enlace del éster de aminoacilo con el ARNt es más bajo en energía que el anhídrido mixto del
aminoacil AMP, todavía posee suficiente energía para participar en las reacciones de transferencia de acilo (formación de enlaces peptídicos).
La suma de las reacciones catalizadas por las aminoacil-ARNt sintetasas es la siguiente:
El producto PPi se hidroliza inmediatamente con una gran pérdida de energía libre. En consecuencia, la contribución del ARNt es irreversible. Debido a
que el AMP es un producto de esta reacción, el precio metabólico para el enlace de cada aminoácido a su ARNt es el equivalente de la hidrólisis de dos
moléculas de ATP a ADP y Pi.
Las aminoacil-ARNt sintetasas son un grupo diverso de enzimas que varían en peso molecular, secuencia primaria y número de subunidades. Cada
enzima produce con eficiencia un producto de aminoacil-ARNt específico con relativa precisión. La especificidad con la que cada una de las sintetasas
se enlaza al aminoácido correcto, y a su ARNt afín, es crucial para la fidelidad del proceso de traducción. Algunos aminoácidos se pueden diferenciar
con facilidad por su tamaño (p. ej., triptófano vs. glicina) o la presencia de cargas positivas o negativas en sus cadenas laterales (p. ej., lisina vs.
aspartato). Sin embargo, otros aminoácidos son más difíciles de discriminar, porque sus estructuras son similares. Por ejemplo, isoleucina y valina
difieren sólo por un grupo metileno. A pesar de esta dificultad, la isoleucil-ARNtile sintetasa generalmente sintetiza el producto correcto. Sin embargo,
esta enzima ocasionalmente también produce valil-ARNtile. La isoleucil-ARNtile sintetasa, así como varias otras sintetasas, pueden corregir ese error
porque poseen un sitio independiente de corrección de pruebas. Debido a su tamaño, este sitio se une a la valil-ARNtile y excluye la mayor isoleucil-
ARNtile. Tras su unión en el sitio de corrección de pruebas, el enlace éster de la valil-ARNtile se hidroliza.
19.2 SÍNTESIS DE PROTEÍNAS

Un panorama general de la síntesis de proteínas se ilustra en la figura 19.4. A pesar de su complejidad y las variaciones entre especies, la traducción
de un mensaje genético en la secuencia primaria de un polipéptido se puede dividir en tres fases: iniciación, elongación y terminación.
FIGURA 19.4
Síntesis de proteínas.
Sin importar cuál sea el organismo, la traducción consta de tres fases: iniciación, elongación y terminación. La formación y translocación del enlace
peptídico se repite muchas veces hasta que se alcanza un codón de parada. Los numerosos pasos en la síntesis de proteínas son diferentes en
procariotas y eucariotas. Las reacciones postraduccionales y los procesos de selección varían según el tipo de célula.
Síntesis de proteínas.
Sin importar cuál sea el organismo, la traducción consta de tres fases: iniciación, elongación y terminación. La formación y translocación del enlace
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peptídico se repite muchas veces hasta que se alcanza un codón de parada. Los numerosos pasos en la síntesis de proteínas son diferentes en
procariotas y eucariotas. Las reacciones postraduccionales y los procesos de selección varían según el tipo de célula.
1. Iniciación. La traducción comienza con la iniciación, cuando la pequeña subunidad ribosómica se une a un ARNm. El anticodón de un ARNt
específico, referido como un ARNt iniciador, aparea sus bases con el codón de iniciación AUG sobre el ARNm. La iniciación termina cuando la
subunidad ribosómica grande se combina con la subunidad pequeña. Hay dos sitios sobre el ribosoma completo para las interacciones codón-
anticodón involucradas en la traducción: el sitio P (peptidilo) (ahora ocupado por el ARNt iniciador), el sitio A (aminoacilo) y un sitio E o de salida. El
sitio E está ocupado por un ARNt sin cargamento antes de ser liberado desde el ribosoma. En ambos, procariotas y eucariotas, los ARNm se leen de
forma simultánea por numerosos ribosomas. Un ARNm con varios ribosomas enlazados a él se denomina polisoma. En los procariotas en
crecimiento activo, por ejemplo, los ribosomas ligados a una molécula de ARNm pueden estar separados entre sí por tan sólo 80 nucleótidos.
2. Elongación. Durante la fase de elongación, el polipéptido se sintetiza de acuerdo con las especificaciones del mensaje genético. La secuencia de
bases de ARNm se lee en la dirección 5′ → 3′, y la síntesis de polipéptidos procede del terminal N al terminal C. El ciclo de elongación se compone
de tres pasos: apareamiento codón-anticodón en el sitio A, la formación del enlace peptídico y la transferencia de la peptidil-ARNt al sitio P. La
elongación comienza cuando el próximo aminoacil-ARNt se une al sitio A como resultado del apareamiento codón-anticodón. La formación de
enlaces peptídicos es catalizada por la peptidil transferasa. En esta reacción de transpeptidación, el nitrógeno amino α del aminoácido del sitio A
(el nucleófilo) ataca al grupo carbonilo del aminoácido del sitio P (fig. 19.5). Como resultado de la formación de enlaces peptídicos, la cadena
peptídica en crecimiento ahora está unida al ARNt del sitio A. Finalmente ocurre la translocación. A medida que el ribosoma se mueve a lo largo
del ARNm una longitud de triplete, la cadena de peptidilo unida al sitio A del ARNt se desplaza al sitio P, y el ARNt no cargado en el sitio P se libera
del ribosoma (eucariotas) o se desplaza al sitio de salida E (procariotas), donde posteriormente se libera del ribosoma. A medida que se desocupa
el sitio A, el siguiente codón, ahora ubicado en el sitio A, se une a su anticodón de ARNt afín. Este ciclo de elongación se repite hasta que un codón
de parada entra en el sitio A.
3. Terminación. Durante la terminación, la cadena polipeptídica se libera del ribosoma. La traducción termina porque un codón de parada no
puede unirse a un aminoacil-ARNt. En lugar de ello, un factor de proteína de liberación se enlaza al sitio A. Más tarde, la peptidil transferasa (que
actúa como una esterasa) hidroliza el enlace que conecta la cadena polipeptídica, ahora completada con el ARNt en el sitio P. La traducción termina
CAPÍTULO 19: Síntesis de proteínas,
cuando el ribosoma libera el ARNm y se disocia en las subunidades grande y pequeña.
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FIGURA 19.5
del ribosoma (eucariotas) o se desplaza al sitio de salida E (procariotas), donde posteriormente se libera del ribosoma. A medida que se desocupa
el sitio A, el siguiente codón, ahora ubicado en el sitio A, se une a su anticodón de ARNt afín. Este ciclo de elongación se repite hasta que un codón
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de parada entra en el sitio A.
3. Terminación. Durante la terminación, la cadena polipeptídica se libera del ribosoma. La traducción termina porque un codón de parada no
puede unirse a un aminoacil-ARNt. En lugar de ello, un factor de proteína de liberación se enlaza al sitio A. Más tarde, la peptidil transferasa (que
actúa como una esterasa) hidroliza el enlace que conecta la cadena polipeptídica, ahora completada con el ARNt en el sitio P. La traducción termina
cuando el ribosoma libera el ARNm y se disocia en las subunidades grande y pequeña.
FIGURA 19.5
Formación del enlace peptídico.
La elongación comienza cuando se forma un enlace peptídico a causa del ataque nucleófilo del grupo amino del sitio A del aminoácido sobre el
carbono carbonilo del residuo de metionina ligado al ARNt iniciador en el sitio P. Como se ha formado un enlace peptídico, ahora ambos aminoácidos
están unidos al sitio A del ARNt.
Además de las subunidades ribosómicas, el ARNm y la aminoacil-ARNt, la traducción requiere una fuente de energía (GTP) y una amplia variedad de
factores proteicos. Estos factores desempeñan varios papeles. Algunos tienen funciones catalíticas, otros estabilizan estructuras específicas que se
forman durante la traducción. Los factores de traducción se clasifican según la fase del proceso de traducción que afectan, es decir, iniciación,
elongación o terminación. Las diferencias principales entre la traducción procariota y eucariota parecen ser mayormente un resultado de la identidad
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el funcionamiento de estos factores proteicos.
Con independencia de la especie, de inmediato después de la traducción algunos polipéptidos se pliegan en su forma final sin más modificaciones.
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Además de las subunidades ribosómicas, el ARNm y la aminoacil-ARNt, la traducción requiere una fuente de energía (GTP) y una amplia variedad de
factores proteicos. Estos factores desempeñan varios papeles. Algunos tienen funciones catalíticas, otros estabilizan estructuras específicas que se
forman durante la traducción. Los factores de traducción se clasifican según la fase del proceso de traducción que afectan, es decir, iniciación,
elongación o terminación. Las diferencias principales entre la traducción procariota y eucariota parecen ser mayormente un resultado de la identidad
y el funcionamiento de estos factores proteicos.
Con independencia de la especie, de inmediato después de la traducción algunos polipéptidos se pliegan en su forma final sin más modificaciones.
Sin embargo, con frecuencia, los polipéptidos recién sintetizados se modifican. Estas alteraciones, denominadas modificaciones
postraduccionales, se pueden considerar la cuarta fase de la traducción. Pueden incluir la remoción de porciones del polipéptido por proteasas,
modificación química de las cadenas laterales de ciertos residuos de aminoácidos y la inserción de cofactores. A menudo, los polipéptidos
individuales entonces se combinan para formar proteínas de múltiples subunidades.
Las modificaciones postraduccionales parecen tener dos propósitos generales: 1) preparar un polipéptido para su función específica y 2) dirigir un
polipéptido a una ubicación específica, un proceso denominado direccionamiento. El direccionamiento es un proceso especialmente importante en
los eucariotas, porque las proteínas se deben dirigir con precisión a una amplia gama de posibles destinos. Además del citoplasma y la membrana
plasmática (los principales destinos de los procariotas) las proteínas eucariotas se pueden enviar a una variedad de organelos (p. ej., mitocondrias,
cloroplastos, lisosomas o peroxisomas) o se pueden secretar de la célula.
Aunque hay muchas similitudes entre la síntesis de proteínas en los procariotas y eucariotas, también hay diferencias notables. En consecuencia, los
detalles de los procesos procariotas y eucariotas se discuten por separado. A cada discusión le sigue una breve descripción de los mecanismos que
controlan la traducción.
CONCEPTOS CLAVE
La traducción consta de tres fases: iniciación, elongación y terminación.
Tras su síntesis, muchas proteínas son modificadas químicamente y direccionadas a ubicaciones celulares o extracelulares específicas.
Síntesis de proteínas procariotas
La síntesis de proteínas en las bacterias tiene lugar en ribosomas de 2.4 MDa capaces de polimerizar aminoácidos a una velocidad de
aproximadamente 20 por segundo. El ribosoma bacteriano 70S está compuesto por una subunidad 50S grande y una subunidad 30S pequeña (fig.
19.6). La subunidad grande (aproximadamente 1.5 MDa) consta de ARNr 23S y 5S y 34 proteínas. La pequeña subunidad (aproximadamente 0.8 MDa)
contiene un ARNr 16S y 21 proteínas. Además de los sitios P, A y E, hay otros tres centros funcionales: el centro decodificador, el centro de peptidil
transferasa y la región asociada a la GTPasa.
FIGURA 19.6
Ribosoma funcional.
En esta reconstrucción tridimensional de un ribosoma de E. coli durante la síntesis de proteínas, las subunidades grandes y pequeñas se muestran en
rosa y naranja, respectivamente. También se ilustran las posiciones relativas del ARNm, ARNt y la cadena polipeptídica en crecimiento. Los ARNt se
identifican como A y P para indicar sus posiciones dentro de los sitios acilo y peptidilo, donde se produce la formación de enlaces peptídicos. El ARNt
marcado E está en la posición de salida, es decir, tras haber descargado su aminoácido durante la síntesis de proteínas en curso, está en proceso de
abandonar el ribosoma. El movimiento del ARNm a través del ribosoma se indica mediante una flecha.
rosa y naranja, respectivamente. También se ilustran las posiciones relativas del ARNm, ARNt y la cadena polipeptídica en crecimiento. Los ARNt se
identifican como A y P para indicar sus posiciones dentro de los sitios acilo y peptidilo, donde se produce la formación de enlaces peptídicos. El ARNt
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marcado E está en la posición de salida, es decir, tras haber descargado su aminoácido durante la síntesis de proteínas en curso, está en proceso de
abandonar el ribosoma. El movimiento del ARNm a través del ribosoma se indica mediante una flecha.
El centro decodificador, ubicado en el sitio A en la subunidad 30S, es donde un codón de ARNm se corresponde con un anticodón de ARNt entrante.
Tres bases de ARNr 16S altamente conservadas (A1492, A1493 y G530) son contiguas con el triplete de pares de bases codón-anticodón. Cuando se han
formado pares de bases Watson-Crick correctos entre los dos primeros pares de bases del triplete de pares de bases codón-anticodón, se produce un
cambio conformacional en A1492 y A1493 que acelera la fase de selección del ARNt del ciclo de elongación.
El centro peptidil transferasa (PTC, peptidyl transferase center), donde se produce la formación de enlaces peptídicos, se encuentra en una
hendidura, en la subunidad grande que contiene un dominio de ARNr 23S. El núcleo del PTC, que consta de cinco bases conservadas (A2451, U2505,
U2585, C2452 y A2602), se enlaza a los extremos 3′ de los ARNt de aminoacilo y peptidilo. La formación de enlaces peptídicos es el resultado de un
mecanismo concertado de traslado de protones (Síntesis de proteínas procariotas), que se activa cuando se produce el enlace aminoacil-ARNt en los
nucleótidos de ARNr, organizados con precisión dentro del sitio activo del PTC.
La región asociada a GTPasa (GAR, GTPase associated region) es un conjunto de sitios de unión superpuestos en la subunidad 50S, compuesta por
elementos estructurales de ARNr 23S. La GAR actúa como una GAP (proteína GTPasa activante, Receptores de la superficie celular). Cuando los
factores de traducción con actividad GTPasa interactúan con la GAR, la hidrólisis del GTP resultante provoca un cambio conformacional en la proteína,
que afecta un evento de traducción. El tallo L12 de la subunidad grande recluta los factores de traducción de la GTPasa y facilita su unión a la GAR.
INICIACIÓN. La traducción comienza con la formación de un complejo de iniciación (fig. 19.7). En los procariotas como la E. coli, este proceso
requiere tres factores de iniciación: IF1, IF2 e IF3. La unión de IF3 a la subunidad 30S evita que esa subunidad se una prematuramente a la subunidad
50S, y promueve el apareamiento rápido codón-anticodón para el ARNt iniciador unido al IF2. El factor IF1 se une al sitio A de la subunidad 30S,
bloqueándolo durante la iniciación. A medida que un ARNm se une a la subunidad 30S, es guiado a una ubicación precisa (de modo que el codón de
iniciación AUG esté colocado correctamente) mediante una secuencia rica en purina denominada secuencia Shine-Dalgarno. La secuencia Shine-
Dalgarno (AGGAGG), que ocurre a corta distancia corriente arriba del AUG, se une a una secuencia complementaria, denominada secuencia anti-Shine-
Dalgarno, que está contenida en el componente ARNr 16S de la subunidad 30S. El apareamiento de bases entre la secuencia Shine-Dalgarno y la
secuencia anti-Shine-Dalgarno proporciona un mecanismo para distinguir un codón de iniciación de un codón de metionina interno. También
aumenta la estabilidad del complejo ribosoma-ARNm.
FIGURA 19.7
Formación del complejo de iniciación procariota.
La fase de iniciación de la traducción comienza con el enlace del factor de iniciación IF3 a la subunidad 30S. Después que el ARNm se une a la
subunidad 30S, la GTPasa IF2 se une al fmet-ARNtfmet y después promueve la asociación de las subunidades pequeña y grande. La hidrólisis del GTP
activa la liberación de los factores de iniciación, GDP y Pi. El ribosoma 70S totalmente funcional está listo ahora para entrar en la fase de elongación.
subunidad 30S, la GTPasa IF2 se une al fmet-ARNt y después promueve la asociación de las subunidades pequeña y grande. La hidrólisis del GTP
activa la liberación de los factores de iniciación, GDP y Pi. El ribosoma 70S totalmente funcional estáUCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
listo ahora para entrar en la fase de elongación.
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Cada gen en un ARNm policistrónico posee su propia secuencia Shine-Dalgarno y un codón de iniciación. La traducción de cada gen parece ocurrir de
forma independiente, es decir, la traducción del primer gen en un mensaje policistrónico puede o no puede ser seguida por la traducción de genes
posteriores.
En el siguiente paso de la iniciación, la IF2 (una GTPasa con un GTP unido) se une al ARNt iniciador y facilita su entrada en el sitio P. El ARNt iniciador en
las bacterias es un N-formilmetionina-ARNt (fmet-ARNtfmet, N-formylmethionine-tRNA), que se sintetiza en el siguiente proceso. Después de que un
ARNt iniciador (ARNtfmet) se carga con metionina, el residuo de aminoácido se formila mediante una enzima que requiere N10-formil THF. La fase de
iniciación termina cuando IF2-GTP promueve el enlace de las dos subunidades a través de su enlace al sitio GAR de la subunidad 50S. La posterior
hidrólisis de GTP iniciada por la GAR causa un cambio conformacional, que resulta en el enlace simultáneo de las dos subunidades y la liberación de
los tres factores de iniciación, GDP y Pi. El ribosoma 70S está ahora preparado para la fase de elongación de la síntesis de la proteína.
ELONGACIÓN. Como se señaló, la elongación consta de tres pasos denominados en colectivo como un ciclo de elongación: 1) posicionar un
aminoacil-ARNt en el sitio A, 2) formación de enlaces peptídicos y 3) translocación.
El proceso de elongación procariota comienza cuando un aminoacil-ARNt, especificado por el próximo codón, se une al sitio A ahora vacío. Antes de
que los aminoacil-ARNt puedan ingresar al sitio A, se deben enlazar al factor de elongación EF-Tu-GTP, una proteína motora que posiciona su carga
dentro del sitio A, para que el anticodón del ARNt sea libre de interactuar con un codón del ARNm. El EF-Tu-GTP previene la formación de enlaces
peptídicos no regulados y sirve para proteger el enlace aminoacilo con el ARNt de la hidrólisis. La entrada del aminoacil-ARNt en el sitio A requiere del
enlace de EF-Tu-GTP para producir el complejo ternario EF-Tu-GTP-aminoacil-ARNt que luego se enlaza a la GAR de la subunidad 50S, un proceso que
es asistido por el tallo de la subunidad L12.
Después de que el anticodón del aminoacil-ARNt se ha apareado correctamente con el codón del ARNm, la hidrólisis del GTP libera EF-Tu-GDP del
ribosoma. Después, otro factor de elongación (llamado EF-Ts), que actúa como un GEF (Receptores de la superficie celular), promueve la regeneración
de EF-Tu al desplazar su resto del GDP. El EF-Ts es después desplazado por una molécula GTP entrante (fig. 19.8). El EF-Tu-GTP recién formado se
puede unir a un nuevo aminoacil-ARNt. (Las propiedades estructurales y funcionales de EF-Tu.
FIGURA 19.8
Ciclo EF-Tu-EF-Ts en la E. coli.
Antes de que EF-Tu pueda unirse a un aminoacil-ARNt, su resto GDP debe ser reemplazado por GTP. El enlace de EF-Ts a EF-Tu (GDP) desplaza el GDP.
Entonces el propio EF-Ts es desplazado por un GTP entrante. Luego, el EF-Tu (GTP) se asocia con un aminoacil ARNt para formar un complejo EF-Tu
(GTP)aminoacil-ARNt, que procede a entregar el aminoacil-ARNt al sitio A del ribosoma.
Ciclo EF-Tu-EF-Ts en la E. coli.
Antes de que EF-Tu pueda unirse a un aminoacil-ARNt, su resto GDP debe ser reemplazado por GTP. El enlace de EF-Ts a EF-Tu (GDP) desplaza el GDP.
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Entonces el propio EF-Ts es desplazado por un GTP entrante. Luego, el EF-Tu (GTP) se asocia con un aminoacil ARNt para formar un complejo EF-Tu
(GTP)aminoacil-ARNt, que procede a entregar el aminoacil-ARNt al sitio A del ribosoma.
Después que EF-Tu ha entregado un aminoacil-ARNt al sitio A, se cataliza la formación de un enlace peptídico por el PTC dentro del ARNr 23S que se
encuentra en una hendidura en la subunidad ribosómica 50S en el lado que encara la subunidad 30S. El mecanismo por el cual se forma el enlace
peptídico se produce a través de la actividad de lanzadera de protones intrasustrato (fig. 19.9). El ribosoma facilita la reacción de varias maneras.
Estas incluyen el posicionamiento preciso de los sustratos dentro del PTC (es decir, los extremos aceptores de los ARNt del sitio A y del sitio P se fijan
en su lugar mediante interacciones con residuos de nucleótidos del ARNr 23S) y un entorno electrostático que ayuda al proceso de transporte de
protones. El ribosoma también reduce los requerimientos de energía libre de la reacción, al proporcionar un ambiente relativamente anhidro en el
sitio activo, esencial para la formación de un estado de transición altamente polar. La energía requerida para impulsar esta reacción es proporcionada
por el enlace éster de alta energía que une el aminoácido del sitio P a su ARNt.
FIGURA 19.9
Mecanismo de transporte de protones peptidil transferasa.
La reacción comienza con el ataque nucleófilo del nitrógeno amino α el carbono carbonilo del grupo aminoacilo del sitio A de la cadena peptidilo
(unido al ARNt del sitio P por un enlace éster con el grupo 3′-OH de la ribosa del residuo 76). Durante el primer ciclo de elongación, un solo grupo N-
formilmetionil aminoacilo se enlaza al ARNt del sitio P. De este modo se crea un estado de transición de seis miembros, donde el grupo 2′-OH de la
ribosa del sitio A dona su protón al átomo de oxígeno 3′ adyacente, a medida que este recibe un protón amino. La alineación precisa de los sustratos
dentro del sitio activo es fomentada por enlaces de hidrógeno entre los oxígenos de la ribosa y una molécula de agua que actúa como puente (líneas
negras discontinuas) y enlaces de hidrógeno entre el oxígeno 2′-OH de la ribosa y la molécula de agua puente, y ciertos residuos de citosina y
adenosina (no mostrados) del ARNr 23S (líneas discontinuas). El oxígeno carbonílico del grupo peptidilo del ARNt del sitio P se estabiliza por un enlace
de hidrógeno, por vía de un puente de una molécula de agua, con el oxígeno hidroxilo de un residuo de uridina del ARNr 23S.
dentro del sitio activo es fomentada por enlaces de hidrógeno entre los oxígenos de la ribosa y una molécula de agua que actúa como puente (líneas
negras discontinuas) y enlaces de hidrógeno entre el oxígeno 2′-OH de la ribosa y la molécula de agua puente, y ciertos residuos de citosina y
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adenosina (no mostrados) del ARNr 23S (líneas discontinuas). El oxígeno carbonílico del grupo peptidilo del ARNt del sitio P se estabiliza por un enlace
de hidrógeno, por vía de un puente de una molécula de agua, con el oxígeno hidroxilo de un residuo de uridina del ARNr 23S.
Inmediatamente después de la formación del enlace peptídico, el ARNt en el sitio A (denominado peptidil ARNt porque está unido a la cadena peptídica
en crecimiento) todavía está en el sitio A, y el ahora desacilado ARNt está en el sitio P. Esta fase de la elongación se conoce como el estado de
pretranslocación. La translocación, el desplazamiento de los ARNt base-apareados en una posición de codón (colocando el ARNt no cargado en el sitio
E, el peptidil-ARNt en el sitio P, y el nuevo codón en el sitio A vacío), requiere de la interacción de otra GTPasa, denominada EF-G, con un bucle del ARNr
23S en la subunidad grande. Cuando EF-G-GTP se enlaza cerca del sitio A asistido por el movimiento del tallo L12, se desencadena la hidrólisis del GTP.
El cambio conformacional resultante hace que las dos subunidades giren en direcciones opuestas entre sí. El movimiento de rotación, que crea un
espacio entre las dos subunidades, acomoda el mango semejante al de un trinquete de los ARNt a lo largo de la cadena de ARNm. Tenga en cuenta que
investigaciones recientes han revelado que la translocación es una característica intrínseca de los ribosomas. El movimiento del ARNm/sitio-A ARNt
dentro del ribosoma al parecer se acelera unas 50 000 veces por el enlace de EF-G-GTP al ribosoma. La hidrólisis del GTP causa principalmente la
liberación de EF-G.
En el estado de postranslocación, el ARNt desacilado está en el sitio E. La liberación del ARNt desacilado del sitio E ocurre cuando el complejo entrante
EF-Tu aminoacil-ARNt entra en el sitio A, y se inician las interacciones codón-anticodón. Después de la liberación de EF-G-GDP, el ribosoma está listo
para el próximo ciclo de elongación. A medida que el polipéptido se alarga, pasa a través de un túnel de salida de forma irregular, de 10 a 20 Å de
ancho y 100 Å de largo, en la subunidad 50S. Cada polipéptido naciente (recién sintetizado) emerge del túnel cuando tiene una longitud de entre 30 y
50 residuos de aminoácidos, en dependencia de la propensión del polipéptido a formar estructuras secundarias (hélices α) en el vestíbulo de 20 Å de
ancho cerca de la superficie de la subunidad. La elongación continúa hasta que un codón de parada entra en el sitio A.
TERMINACIÓN. La fase de terminación comienza cuando un codón de terminación (UAA, UAG o UGA) ingresa al sitio A. Tres factores de liberación
(RF1, RF2 y RF3) están involucrados en la terminación. Tanto el RF1 como el RF2 se parecen a los ARNt en forma y tamaño. El RF1 reconoce los codones
de parada UAA y UAG, y el RF2 reconoce UAA y UGA. El RF3 es una GTPasa que promueve el enlace de RF1 y RF2 al ribosoma. El enlace de RF3-GDP al
complejo ribosómico RF1 o RF2 induce a RF3 a intercambiar el GDP por GTP. El enlace a RF altera la función ribosómica. La hidrólisis del GTP unido al
factor RF3 desencadena la liberación de RF1 o RF2. El enlace del factor de liberación provoca un cambio en la orientación de las bases del centro de
decodificación (A1492, A1493 y G530), lo que desencadena un cambio conformacional dentro del PTC, que transforma transitoriamente la peptidil
transferasa en una esterasa. La posterior reacción de hidrólisis escinde el enlace que vincula al polipéptido completo y el sitio P ARNt. Tras la
liberación del polipéptido del ribosoma, el ARNm y el ARNt también se disocian. La fase de terminación llega a su fin con la liberación del polipéptido
del ribosoma, seguida de la liberación del ARNm y ARNt, y la separación de las subunidades ribosómicas. Este último proceso requiere del factor
reciclador del ribosoma, una proteína en forma de ARNt que se enlaza al sitio A. La energía requerida para la terminación es suministrada por EF-G-
GTP.
MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES. El proceso de plegado comienza cuando cada polipéptido naciente emerge del túnel de salida, donde
primero encuentra una chaperona molecular llamada factor de iniciación. El factor de iniciación (TF, trigger factor), una proteína de 48 kDa, se enlaza
de manera transitoria al ribosoma, mediante un enlace entre su dominio N-terminal y la proteína ribosómica L23. El dominio C-terminal del factor de
iniciación, una estructura alargada, angosta y flexible con forma de aleta, se coloca en el sitio de salida del ribosoma. El TF proporciona una superficie
especializada que guía los primeros pasos del proceso de plegado. Las chaperonas corriente abajo (p. ej., DNAK [hsp70] y GroES-GroEL, El problema
del plegamiento) ayudan aún más al proceso de plegado, de ser necesario. Como se mencionó, la mayoría de los polipéptidos también sufren una
del ribosoma, seguida de la liberación del ARNm y ARNt, y la separación de las subunidades ribosómicas. Este último proceso requiere del factor
reciclador del ribosoma, una proteína en forma de ARNt que se enlaza al sitio A. La energía requerida para la terminación es suministrada por EF-G-
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GTP.
MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES. El proceso de plegado comienza cuando cada polipéptido naciente emerge del túnel de salida, donde
primero encuentra una chaperona molecular llamada factor de iniciación. El factor de iniciación (TF, trigger factor), una proteína de 48 kDa, se enlaza
de manera transitoria al ribosoma, mediante un enlace entre su dominio N-terminal y la proteína ribosómica L23. El dominio C-terminal del factor de
iniciación, una estructura alargada, angosta y flexible con forma de aleta, se coloca en el sitio de salida del ribosoma. El TF proporciona una superficie
especializada que guía los primeros pasos del proceso de plegado. Las chaperonas corriente abajo (p. ej., DNAK [hsp70] y GroES-GroEL, El problema
del plegamiento) ayudan aún más al proceso de plegado, de ser necesario. Como se mencionó, la mayoría de los polipéptidos también sufren una
serie de reacciones modificadoras que los preparan para su rol funcional. La mayor parte de la información sobre las modificaciones
postraduccionales se ha obtenido a través de investigaciones sobre eucariotas. Sin embargo, se sabe que los polipéptidos procariotas sufren varios
tipos de modificaciones covalentes.
Los ejemplos mejor investigados son las reacciones de procesamiento proteolítico. Estas incluyen la eliminación del residuo de formilmetionina y las
secuencias de péptidos de señal. Los péptidos señal, o péptidos líderes, son secuencias peptídicas cortas, usualmente cerca del terminal amino, que
determinan el destino de un polipéptido. En las bacterias, por ejemplo, se requiere un péptido señal para insertar un polipéptido en la membrana
plasmática.
Las modificaciones químicas postraduccionales de las proteínas procariotas incluyen metilación, fosforilación, glucosilación y lipidación (enlace
covalente a las moléculas de lípidos). En la E. coli, la quimiotaxis está regulada por la metilación y la fosforilación de proteínas para la transducción de
señales. (La quimiotaxis es el proceso en el que las células alteran sus movimientos en respuesta a estímulos químicos, como las moléculas de
nutrientes en su entorno).
Las lipoproteínas son bastante comunes en los procariotas. La B1c, una lipoproteína que se encuentra en la membrana externa de la E. coli, es un tipo
de lipocalina (una proteína que se enlaza a ligandos hidrófobos) que se produce en condiciones estresantes, como la inanición. La B1c forma enlaces
covalentes con los ácidos grasos y los fosfolípidos, que desempeñan un papel en la biogénesis y reparación de membranas.
MECANISMOS DE CONTROL DE LA TRADUCCIÓN. La síntesis de proteínas es un proceso excepcionalmente costoso, que cuesta cuatro enlaces de
fosfato de alta energía por enlace peptídico (es decir, dos enlaces gastados durante la carga de ARNt y uno en cada caso durante el enlace y
translocación del ARNt al sitio A). Puede que no sorprenda que estén involucradas enormes cantidades de energía. Por ejemplo, alrededor de 90% de
la producción de energía de la E. coli utilizada en la síntesis de macromoléculas se puede dedicar a la fabricación de proteínas. Aunque la velocidad y la
precisión de la traducción requieren un aporte de alta energía, el costo sería aún mayor sin mecanismos de control metabólico. Estos mecanismos
permiten que las células procariotas compitan entre sí por recursos nutricionales limitados.
En los procariotas como E. coli, la mayoría de los procesos de control de síntesis de proteínas ocurren al nivel de la iniciación de la transcripción
(consúltese sección 18.3 para una discusión de los principios del control transcripcional procariota). Esta circunstancia tiene sentido por varias
razones. En primer lugar, la transcripción y la traducción están acopladas espacial y temporalmente, es decir, la traducción se inicia poco después que
comienza la transcripción (fig. 19.10). En segundo lugar, la vida útil del ARNm procariota suele ser relativamente corta. Con vidas medias de entre uno
y tres minutos, los tipos de ARNm producidos en una célula se pueden alterar rápidamente a medida que cambian las condiciones ambientales. La
mayoría de las moléculas de ARNm en la E. coli son degradadas por dos exonucleasas, denominadas ARNsa II y polinucleótido fosforilasa.
FIGURA 19.10
Transcripción y traducción en la E. coli.
a ) Micrografía electrónica de la transcripción y traducción de E. coli. En la E. coli, como en otros procariotas, la transcripción y la traducción están
directamente acopladas. b ) Diagrama de a ). Note los polirribosomas.
Las velocidades de traducción del ARNm procariota son variables, debido en parte a las diferencias en las secuencias de Shine-Dalgarno. Como
CAPÍTULO 19: Síntesis de proteínas, las/ 51
Page 17
secuencias Shine-Dalgarno facilitan la selección del codón de iniciación, las variaciones de secuencia pueden afectar la velocidad de traducción. Por
ejemplo, los productos génicos del operón lac (galactosidasa β, galactosa permeasa y tiogalactósido transacetilasa) no se producen en cantidades
iguales. La tiogalactósido transacetilasa se produce aproximadamente a un quinto de la velocidad de la galactosidasa β.
Transcripción y traducción en la E. coli. UCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
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a ) Micrografía electrónica de la transcripción y traducción de E. coli. En la E. coli, como en otros procariotas, la transcripción y la traducción están
directamente acopladas. b ) Diagrama de a ). Note los polirribosomas.
Las velocidades de traducción del ARNm procariota son variables, debido en parte a las diferencias en las secuencias de Shine-Dalgarno. Como las
secuencias Shine-Dalgarno facilitan la selección del codón de iniciación, las variaciones de secuencia pueden afectar la velocidad de traducción. Por
ejemplo, los productos génicos del operón lac (galactosidasa β, galactosa permeasa y tiogalactósido transacetilasa) no se producen en cantidades
iguales. La tiogalactósido transacetilasa se produce aproximadamente a un quinto de la velocidad de la galactosidasa β.
Las diferencias estructurales y funcionales entre la síntesis de proteínas procariotas y eucariotas son la base de los usos terapéuticos y de
investigación de antibióticos, moléculas antimicrobianas utilizadas para tratar infecciones. Las acciones de varios antibióticos se enumeran en el
cuadro 19.2.
CUADRO 19.2
Selección de antibióticos inhibidores de la síntesis de proteínas
Antibiótico Acción
Cloranfenicol Bloquea el sitio procariota A
Cicloheximida Inhibe la peptidil transferasa eucariota
Eritromicina Bloquea el sitio de salida procariota
Lincosamida Unión con el ARNr 23S de la subunidad 50S
Estreptomicina Bloquea el enlace del fmet-ARNti al sitio P 30S
Estreptograminas Liberación prematura de la cadena polipeptídica
Tigeciclina El enlace al ARNr 16S impide la entrada de aa-ARNt al sitio A
CONCEPTOS CLAVE
La síntesis de proteínas procariotas es un proceso rápido que involucra varios factores proteicos.
Aunque la mayor parte de la expresión del gen procariota parece estar regulada por la iniciación de la transcripción, se han detectado varios
tipos de regulación traduccional.
Síntesis de proteínas eucariotas
Aunque la síntesis de proteínas eucariotas se asemeja a la traducción bacteriana, existen diferencias claras en los dos procesos. Con 4.3 MDa, el
ribosoma eucariota, también conocido como el ribosoma 80S, es mayor que la versión bacteriana. La gran subunidad ribosómica 60S está compuesta
de ARNr 28S, 5S y 5.8S y 47 proteínas. La pequeña subunidad 40S está compuesta por un ARNr 18S y 32 proteínas. Además, un número significativo
mayor de factores proteicos ayuda a un proceso de traducción mucho más sofisticado. Las modificaciones postraduccionales de los polipéptidos
eucariotas son notablemente más numerosas que las observadas en procariotas. Los mecanismos de direccionamiento de polipéptidos eucariotas
son también bastante intrincados.
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Síntesis de proteínas eucariotas
Aunque la síntesis de proteínas eucariotas se asemeja a la traducción bacteriana, existen diferencias claras en los dos procesos. Con 4.3 MDa, el
ribosoma eucariota, también conocido como el ribosoma 80S, es mayor que la versión bacteriana. La gran subunidad ribosómica 60S está compuesta
de ARNr 28S, 5S y 5.8S y 47 proteínas. La pequeña subunidad 40S está compuesta por un ARNr 18S y 32 proteínas. Además, un número significativo
mayor de factores proteicos ayuda a un proceso de traducción mucho más sofisticado. Las modificaciones postraduccionales de los polipéptidos
eucariotas son notablemente más numerosas que las observadas en procariotas. Los mecanismos de direccionamiento de polipéptidos eucariotas
son también bastante intrincados.
INICIACIÓN. Muchas de las principales diferencias entre las versiones procariotas y eucariotas de la síntesis de proteínas se pueden observar durante
la fase de iniciación. Entre las razones de la complejidad adicional de la iniciación eucariota están las siguientes.
1. Estructura secundaria del ARNm. El ARNm eucariota se procesa con la adición de un casquete de metilguanosina (fig. 18.45) y una cola de
poli(A) y la remoción de intrones. Además, el ARNm eucariota no se asocia con un ribosoma hasta que ha dejado el núcleo, que forma un complejo
con varias proteínas.
2. Exploración del ARNm. A diferencia del ARNm procariota, las moléculas eucariotas carecen de secuencias Shine-Dalgarno que permitan la
identificación de la secuencia iniciadora AUG. En cambio, los ribosomas eucariotas “exploran” el ARNm en busca del codón de iniciación AUG
incrustado en la secuencia de Kozak (llamada así por Marilyn Kozak) A*CCA*CCAUGA*, en la que el asterisco indica cada una de las bases de adenina
que se pueden reemplazar con una guanina.
Los eucariotas usan un espectro más complejo de factores de iniciación que los procariotas. Hay al menos 12 factores iniciadores eucariotas (eIF,
eukaryotic initiating factors), varios de los cuales poseen numerosas subunidades. Los papeles funcionales de la mayoría de estos factores aún están
bajo investigación.
La iniciación eucariota comienza con el ensamblaje del complejo de preiniciación (PIC, preinitiation complex) (fig. 19.11). El complejo de
preiniciación 43S está compuesto por la subunidad 40S, met-ARNtimet y varios factores de iniciación: eIF1, eIF1A, eIF2-GTP, eIF3 y eIF5. La subunidad
pequeña (40S) está impedida momentáneamente de enlazarse a la subunidad grande (60S), porque está asociada al eIF3, y la subunidad grande está
enlazada al eIF6. La construcción del PIC comienza cuando el eIF1 se enlaza a la subunidad pequeña cerca del sitio P, y el eIF1A se enlaza y bloquea el
sitio A durante la iniciación. El eIF3 es un complejo de proteínas de múltiples subunidades, que facilita el siguiente proceso de enlace del ARNm, y evita
el enlace prematuro de subunidades pequeñas a la subunidad grande. El eIF5 es una GAP específica para la GTPasa eIF2 que se enlaza al met-ARNtimet
para producir el complejo ternario eIF2-met-ARNtimet. Con el complejo ternario unido al sitio P, el PIC está completo y listo para unirse al ARNm.
FIGURA 19.11
Iniciación eucariota: ensamblaje del complejo de preiniciación 43S y el complejo de iniciación 48S.
En preparación para su papel en la síntesis de polipéptidos, la subunidad ribosómica 40S, previamente unida a eIF1, eIF1A, eIF3 y eIF5, ahora se enlaza
a un complejo eIF2-GTP y el ARNt de iniciación, met-ARNti. Una vez que la subunidad 40S se enlaza al complejo met-ARNti-eIF2-GTP, se denomina
complejo de preiniciación 43S. Una vez que eIF4B, una helicasa, ha eliminado la estructura secundaria de UTR 5′ del ARNm, el complejo de unión al
casquete, compuesto por eIF4A, eIF4B, eIF4E y eIF4G, se enlaza a la estructura 5′-casquete. El complejo de iniciación 48S se forma a medida que la cola
3′-poli(A) del ARNm está unida al extremo 5′ tapado por interacciones entre eIF4G y múltiples copias de PABP. Tenga en cuenta que el proceso de
iniciación eucariota implica, al menos, 30 proteínas. Sólo las más importantes se mencionan en el texto y se ilustran en esta figura.
complejo de preiniciación 43S. Una vez que eIF4B, una helicasa, ha eliminado la estructura secundaria de UTR 5′ del ARNm, el complejo de unión al
casquete, compuesto por eIF4A, eIF4B, eIF4E y eIF4G, se enlaza a la estructura 5′-casquete. El complejo de iniciación 48S se forma a medida que la cola
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3′-poli(A) del ARNm está unida al extremo 5′ tapado por interacciones entre eIF4G y múltiples copias de PABP. Tenga en cuenta que el proceso de
iniciación eucariota implica, al menos, 30 proteínas. Sólo las más importantes se mencionan en el texto y se ilustran en esta figura.
La iniciación avanza a medida que el casquete 5′-metilado m7G del ARNm se enlaza a un complejo de unión al casquete (CBC, cap-binding
complex). Hay dos tipos de CBC: el CBC20/80 (en metazoos) o el Cbc1/Cbc2 (en levaduras) y el eIF4F. Cuando una mRNP abandona el núcleo, su
casquete 5′-metilado (m7G) se enlaza a un complejo de unión al casquete nuclear (CBC20/80). Durante la primera ronda de traducción, llamada la
ronda pionera, el casquete CBC20/80 facilita la vigilancia de los complejos de unión de exón del ARNm (Transcripción en eucariotas) junto a las
proteínas de desintegración mediada sin sentido (NMD, nonsense-mediated decay) (Transcripción en eucariotas). Cuando el ribosoma encuentra un
complejo de unión de exón (EJC, exon junction complex, Transcripción en eucariotas), lo elimina y procede a traducir el ARNm, a menos que se
encuentre un codón de parada prematuro (una mutación sin sentido) antes de un EJC. Una vez que ocurre este evento, la NMD procede a transferir el
ARNm a los cuerpos P (Transcripción en eucariotas), donde se degrada. En ausencia de codones de parada prematuros, el casquete del ARNm 5′ se
enlaza al CBC eIF4F, y los ribosomas proceden con las traducciones siguientes del ARNm.
El CBC eIF4F consta de eIF4E (proteína de unión al casquete), eIF4A (una helicasa de ARN) y eIF4G (una proteína de armazón). La eIF4E es el factor
limitante de la velocidad en la síntesis de proteínas eucariotas. Algunas proteínas y virus celulares pueden evadir la necesidad de usar eIF4E, una
proteína regulada por las vías de transducción de señales mTORC1 (Receptores de unión a enzima) y MAPK (pp. 743–46). Los ARNm para proteínas,
como las proteínas de choque térmico (hsp, heat shock proteins) y la proteína precursora amiloide, y los virus como el poliovirus poseen secuencias
internas del sitio de entrada al ribosoma (IRES, internal ribosome entry site sequences) que permiten la iniciación independiente de eIF4E.
El enlace del CBC eIF4F al casquete de ARNm implica una ARN helicasa dependiente de ATP (eIF4A), asistida por eIF4B, que elimina cualquier estructura
secundaria en la UTR 5′ que pueda interferir con el proceso de exploración del ARNm. La cola 3′-poli(A) del ARNm se acerca después al extremo 5′,
encapsulado mediante interacciones entre eIF4G y múltiples copias de la proteína de unión con poli(A) (PABP, poly(A)-binding protein) para
formar un ARNm circular. El complejo de iniciación 48S finalizado procede a explorar el ARNm en busca del 5′-AUG-3′ cerca del extremo 5′ (fig.
19.12). Tanto eIF1 como eIF1A ayudan en el proceso de exploración. Cuando se alcanza el codón de iniciación, un cambio en la conformación del
complejo de exploración hace que se adhiera al ARNm. El cambio de conformación también induce eIF5, una GAP, para mediar la hidrólisis del GTP
unido a eIF2. Una vez que el GTP se hidroliza, el eIF2-GTP es regenerado por eIF2B, un GEF. El enlace posterior de eIF5B, una GTPasa dependiente de
ribosomas homóloga a IF2, promueve el enlace de la subunidad 60S (ahora desprovista de eIF6) al complejo de iniciación 48S, y el desplazamiento de
eIF2, eIF3 y eIF5. La hidrólisis de GTP enlazado a eIF5B permite la disociación de eIF5B-GDP y eIF1A del ribosoma activo 80S.
FIGURA 19.12
Iniciación eucariota: ensamblaje del complejo de iniciación 80S.
El complejo 48S recién formado se mueve en un proceso de exploración que requiere ATP a lo largo del ARNm, en la dirección 5′ → 3′ en busca del
codón de iniciación. Una vez que se produce el apareamiento de bases correcto entre el codón AUG y el anticodón de met-ARNti, el eIF5 desencadena
la hidrólisis del GTP y la liberación de eIF2-GDP. El enlace posterior de eIF5B-GTP al complejo CBC-ARNm facilita el enlace del complejo con la
subunidad 60S, un evento que implica el desplazamiento de eIF1, eIF3 y eIF5. La hidrólisis del GTP unido a eIF5B provoca la disociación dePage
CAPÍTULO 19: Síntesis de proteínas, eIF5B-GDP
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eIF1A del ribosoma 80S de elongación capacitado.
Iniciación eucariota: ensamblaje del complejo de iniciación 80S. UCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
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El complejo 48S recién formado se mueve en un proceso de exploración que requiere ATP a lo largo del ARNm, en la dirección 5′ → 3′ en busca del
codón de iniciación. Una vez que se produce el apareamiento de bases correcto entre el codón AUG y el anticodón de met-ARNti, el eIF5 desencadena
la hidrólisis del GTP y la liberación de eIF2-GDP. El enlace posterior de eIF5B-GTP al complejo CBC-ARNm facilita el enlace del complejo con la
subunidad 60S, un evento que implica el desplazamiento de eIF1, eIF3 y eIF5. La hidrólisis del GTP unido a eIF5B provoca la disociación de eIF5B-GDP y
eIF1A del ribosoma 80S de elongación capacitado.
Bioquímica EN PERSPECTIVA
Ribosomas atrapados: ¡ARN al rescate!
¿Cómo se recuperan los ribosomas unidos a los ARNm dañados para que se puedan reciclar? ¿Qué sucede cuando un ribosoma intenta traducir un
ARNm que está truncado o le falta un codón de parada? La respuesta es que los puestos de traducción y los ribosomas unidos a estos ARNm
defectuosos quedan atrapados. No pueden hacer avanzar el proceso, ni pueden expulsar el ARNm. Debido a la importancia crítica de la síntesis
eficiente de proteínas, las bacterias resuelven este problema, al parecer intratable, con una molécula de ARN 10S única llamada ARNtm. El ARNtm se
llama así porque posee un dominio similar al ARNt (TLD, tRNA-like domain) y un dominio similar al ARNm (MLD, mRNA-like domain). El TLD, formado
por los extremos 5′ y 3′ del ARNm, imita el tallo aceptor, el tallo T, el tallo variable y el extremo 3′CCA de un alanil-ARNt. El MLD contiene un marco de
lectura abierto (ORF, open reading frame) que especifica la secuencia de aminoácidos (aproximadamente 10 residuos de largo) de la señal peptídica
que el ribosoma eventualmente agregará al polipéptido estancado.
El rescate de ribosomas (fig. 19A) comienza con la carga del TLD con una alanina, catalizada por la alanil-ARNt sintetasa. El TLD cargado de alanina
se enlaza a EF-Tu y SmpB, una pequeña proteína que imita el brazo anticodón de un ARNt. El TLD del complejo ARNtm-proteína se enlaza después al
sitio A, colocando así su alanina unida dentro del PTC. El residuo de alanila se enlaza de forma covalente al polipéptido naciente. El MLD cercano
está preparado para que el ribosoma cambie del ARNm dañado a su secuencia de bases ORF. Aunque esta transición es estructuralmente
incómoda, la traducción pronto se reanuda y continúa hasta que se alcanza el codón de parada MLD (UAA). Poco después de su liberación del
ribosoma, el ARNm dañado se degrada en un proceso facilitado por el ARNtm. El polipéptido recién liberado también se degrada, tras ser señalado
como objetivo de destrucción por sitios de enlace a proteasas dentro de la señal peptídica recién sintetizada.
Los eucariotas no tienen una operación de rescate de ribosomas comparable al sistema tm-ARNt. Cuando los ARNm eucariotas carecen de un codón
de parada, el ribosoma traduce la cola poli(A), un codón AAA a la vez, hasta que se alcanza el extremo 3′, produciendo así un segmento de polilisina
C-terminal. Un sistema de vigilancia de ARNm llamado descomposición ARN mediada por no parada detecta y rescata el ribosoma estancado. Una
proteína llamada Ski7 se enlaza al sitio A vacante, haciendo que el ribosoma libere el ARNm y el polipéptido. El ARNm defectuoso se destruye. El
polipéptido se degrada porque la señal del péptido de polilisina en su extremo C-terminal es un objetivo para las proteasas.
RESUMEN Los organismos vivos, frente al alto costo metabólico de la síntesis de proteínas, han desarrollado los medios para garantizar la
eficiencia del proceso. Tanto los procariotas como los eucariotas tienen métodos para rescatar ribosomas atrapados por asociación con ARNm
dañados.
FIGURA 19A
Rescate de ribosomas atrapados.
RESUMEN Los organismos vivos, frente al alto costo metabólico de la síntesis de proteínas, han desarrollado los medios para garantizar la
eficiencia del proceso. Tanto los procariotas como los eucariotas tienen métodos para rescatar ribosomas atrapados por asociación con ARNm
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dañados.
FIGURA 19A
Rescate de ribosomas atrapados.
a ) Un ARNtm unido a un residuo de alanina se enlaza mediante interacciones codón-anticodón en el sitio A del ribosoma estancado. b ) La adición
catalizada por ribosomas de la alanina al extremo C del polipéptido naciente es seguida por la translocación c ). d ) El MLD del ARNtm se coloca en
posición para que el primer codón en su ORF esté en el sitio A. e ) El ribosoma traduce el MLD ORF hasta que se alcanza el codón de parada. f ) La
terminación mediada por el factor de liberación libera el ARNm, y el ARNm causa la separación de la subunidad ribosómica. Entonces el ARNm
defectuoso y el polipéptido se degradan.
ELONGACIÓN. La figura 19.13 ilustra el ciclo de elongación eucariota. Durante esta fase de traducción se requieren varios factores de elongación
(eEF, elongation factors). El eEF1α, un polipéptido de 50 kDa, es el equivalente eucariota de EF-Tu, es decir, es una GTPasa que se enlaza a los
aminoacil-ARNt y los entrega al sitio A. Si se produce el apareamiento correcto codón-anticodón, el eEF1α hidroliza su GTP unido y sale del ribosoma,
dejando atrás su aminoacil-ARNt. Si no se produce el apareamiento correcto, el complejo abandona el sitio A, evitando así que se incorporen residuos
de aminoácidos incorrectos.
FIGURA 19.13
Ciclo de elongación en la traducción eucariota.
La elongación comprende tres fases: unión de un aminoacil-ARNt al sitio A, transpeptidación y translocación.
Durante el siguiente paso de la elongación (formación de enlace peptídico), la actividad peptidil transferasa de la subunidad ribosómica grande
cataliza el ataque nucleofílico del grupo amino α del sitio A en el carbono carboxilo del residuo de aminoácido del sitio P. El eEF1α-GDP se disocia del
ribosoma inmediatamente antes de la transpeptidación. El eEF1β y el eEF1γ son GEF que median la regeneración de eEF-1α-GTP promoviendo un
intercambio de GDP por GTP.
FIGURA 19.13
Ciclo de elongación en la traducción eucariota. Access Provided by:
La elongación comprende tres fases: unión de un aminoacil-ARNt al sitio A, transpeptidación y translocación.
Durante el siguiente paso de la elongación (formación de enlace peptídico), la actividad peptidil transferasa de la subunidad ribosómica grande
cataliza el ataque nucleofílico del grupo amino α del sitio A en el carbono carboxilo del residuo de aminoácido del sitio P. El eEF1α-GDP se disocia del
ribosoma inmediatamente antes de la transpeptidación. El eEF1β y el eEF1γ son GEF que median la regeneración de eEF-1α-GTP promoviendo un
intercambio de GDP por GTP.
La translocación en los ribosomas eucariotas requiere un polipéptido de 100 kDa denominado eEF2, que también es una GTPasa. Durante la
translocación, el eEF2-GTP se enlaza al ribosoma. El GTP se hidroliza a GDP y se libera eEF2-GDP. Como se señaló, la hidrólisis del GTP proporciona la
energía necesaria para mover físicamente el ribosoma a lo largo del ARNm. Al final de la translocación se expone un nuevo codón en el sitio A. A
medida que el polipéptido crece, pasa a través de un túnel de salida con las mismas dimensiones que el túnel bacteriano. El tamaño del túnel de salida
excluye el plegamiento de dominios grandes, pero puede permitir la formación de hélices α.
CONCEPTOS CLAVE
La síntesis de proteínas eucariotas, como su contraparte procariota, tiene tres fases: iniciación, elongación y terminación.
Las características que son exclusivas de la traducción eucariota incluyen una abundancia de factores proteicos que facilitan cada paso, la
proteína de unión al casquete y la formación de polisomas de ARNm circular.
TERMINACIÓN. En las células eucariotas, dos factores liberadores median el proceso de terminación: eRF1 (una molécula que se asemeja al tamaño y
la forma general de un ARNt y reconoce y se enlaza a los codones de parada) y eRF3 (una GTPasa). Cuando un codón de parada (UAG, UGA o UAA)
ingresa al sitio A, eRF1 se enlaza a él (fig. 19.14). Como resultado de este proceso de unión, la peptidil transferasa cataliza la hidrólisis del enlace éster
entre el polipéptido y el ARNt del sitio P. Se cree que la hidrólisis del GTP unido a eRF3 desencadena la disociación de eRF1 del ribosoma. En los
eucariotas, la disociación de las subunidades ribosómicas también se ha atribuido a eIF3, eIF1 y eIF1A.
FIGURA 19.14
Terminación de la síntesis de proteínas eucariotas.
Cuando un codón de parada (UAG, UGA o UAA) ingresa al sitio A, el factor de liberación eRF1 reconoce el codón de parada y se enlaza al sitio A. El eRF1
en asociación con eRF3-GTP promueve la conversión de la peptidil transferasa en una hidrolasa, que cataliza la hidrólisis del enlace éster que une la
cadena polipeptídica ahora completa al ARNt del sitio P. La liberación del polipéptido es seguida por la disociación de eRF1 y eRF3-GDP del ribosoma.
La disociación de las subunidades ribosómicas está mediada principalmente por eIF3, eIF1 y eIF1A.
Cuando un codón de parada (UAG, UGA o UAA) ingresa al sitio A, el factor de liberación eRF1 reconoce el codón de parada y se enlaza al sitio A. El eRF1
en asociación con eRF3-GTP promueve la conversión de la peptidil transferasa en una hidrolasa, que cataliza la hidrólisis del enlace éster que une la
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cadena polipeptídica ahora completa al ARNt del sitio P. La liberación del polipéptido es seguida por la disociación de eRF1 y eRF3-GDP del ribosoma.
La disociación de las subunidades ribosómicas está mediada principalmente por eIF3, eIF1 y eIF1A.
Difteria
PREGUNTA 19.4
La difteria es una enfermedad de las vías respiratorias altamente contagiosa y potencialmente mortal. Una lesión en la garganta llamada
pseudomembrana, que se forma a partir de células bacterianas y células epiteliales dañadas de la garganta, causa asfixia. Considerada en
CAPÍTULO 19: Síntesis de proteínas, tiempos
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pasados una amenaza grave para los niños (p. ej., la epidemia de 1735–1740 en la Nueva Inglaterra colonial mató a una proporción sustancial de
niños menores de 16 años), la difteria ahora es completamente prevenible debido a una vacuna altamente efectiva.
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Difteria
PREGUNTA 19.4
La difteria es una enfermedad de las vías respiratorias altamente contagiosa y potencialmente mortal. Una lesión en la garganta llamada
pseudomembrana, que se forma a partir de células bacterianas y células epiteliales dañadas de la garganta, causa asfixia. Considerada en tiempos
pasados una amenaza grave para los niños (p. ej., la epidemia de 1735–1740 en la Nueva Inglaterra colonial mató a una proporción sustancial de
niños menores de 16 años), la difteria ahora es completamente prevenible debido a una vacuna altamente efectiva.
La difteria es causada por una cepa patógena productora de exotoxina de la bacteria Corynebacterium diphtheriae. La exotoxina es una proteína
codificada por un elemento genético introducido en la célula bacteriana por un bacteriófago. Después de que la bacteria libera la exotoxina de la
difteria, mata las células hospederas formando diftamida, un residuo de histidina ribosilado ADP específico en eEF2. Las células mueren porque no
pueden sintetizar proteínas. Se desconoce el mecanismo por el cual la función eEF2 se ve afectada por la ADP-ribosilación. ¿Puede sugerir alguna
posibilidad?
Ver respuestas
Bioquímica EN PERSPECTIVA
Reasignación de codificación dependiente del contexto
¿Cómo se incorpora la selenocisteína, un aminoácido no estándar, a los polipéptidos durante la síntesis de proteínas? El selenio (Se), un
oligoelemento esencial en pequeñas cantidades, ejerce sus funciones biológicas como el aminoácido no estándar selenocisteína (fig. 19B). La
selenocisteína, ahora conocida como el aminoácido 21, se puede incorporar a los polipéptidos debido a un mecanismo llamado reasignación de
codones dependiente del contexto, que utiliza el codón de parada UGA. La incorporación de selenocisteína en al menos 25 selenoproteínas (p. ej.,
glutatión peroxidasa y tiorredoxina reductasa) está muy extendida, y se ha observado en Eubacteria, Archaea y Eukarya. La siguiente discusión se
limita a los mamíferos.
La reasignación del codón mediante selenocisteína (sec, selenocysteine) implica varias moléculas: una ARNt específica (ARNt[ser]sec), una seril-ARNt
sintetasa con habilidad de generación de sec, una proteína de unión a ARNm (SBP2) y un factor de elongación especializado (Efsec, specialized
elongation factor). La seril-ARNt sintetasa enlaza la ARNtsec, y la serina se vincula a su brazo aceptor. El componente de serilo se convierte entonces
a selenocisteína por una enzima piridoxal que contiene fosfato llamada selenocisteína sintasa, a formar sec-ARNtsec. La codificación de la
selenocisteína requiere un elemento de secuencia de inserción de selenocisteína (SECIS, selenocysteine insertion sequence) en la UTR 3′ del
ARNm de todas las selenoproteínas. El elemento SECIS se reordena a una estructura tallo-lazo-burbuja que recluta SBP2 para formar un complejo
SECIS/SBP2 (fig. 19C). Una secuencia AGU/AG en el tallo forma un cuarteto nucleótido que es la secuencia primaria conservada dentro del SECIS.
Una función sugerida de la secuencia es la supresión del codón de parada. Una vez formado, el complejo SECIS/SBP2 se enlaza al Efsec,
previamente enlazado a sec-ARNtsec. Cuando el sitio A ribosomal queda vacante (es decir, el codón UGA se ha movido a su posición), el elemento
complejo SECIS dona el sec-ARNtsec, tras lo cual se forma un enlace peptídico. El residuo de selenocisteína ahora se incorpora en el polipéptido.
RESUMEN En la reasignación de codones dependiente del contexto, se usa un ARNt específico, una ARNt sintetasa y otras moléculas, para
transformar un codón de parada en uno que codifica la incorporación de un aminoácido no estándar.
FIGURA 19B
Aminoácido 21.
complejo SECIS dona el sec-ARNtsec, tras lo cual se forma un enlace peptídico. El residuo de selenocisteína ahora se incorpora en el polipéptido.
RESUMEN En la reasignación de codones dependiente del contexto, se usa un ARNt específico, una ARNt sintetasa y otras moléculas, para
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transformar un codón de parada en uno que codifica la incorporación de un aminoácido no estándar.
FIGURA 19B
Aminoácido 21.
FIGURA 19C
Mecanismo de incorporación de la selenocisteína en selenoproteínas eucariotas.
El codón de parada UGA se reasigna para la incorporación de selenocisteína mediante la interacción de un complejo compuesto por un elemento
SECIS unido a SBP2 (rojo) y EFsec (azul y gris) que está cargado con sec-ARNtsec con el ribosoma. El complejo sec-ARNtsec se muestra acercándose al
sitio A del ribosoma 80S. Una vez que el sec-ARNtsec se ha donado al sitio A, se forma un enlace peptídico entre él y el polipéptido naciente.
El codón de parada UGA se reasigna para la incorporación de selenocisteína mediante la interacciónUCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
de un complejo compuesto por un elemento
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SECIS unido a SBP2 (rojo) y EFsec (azul y gris) que está cargado con sec-ARNtsec con el ribosoma. El complejo sec-ARNtsec se muestra acercándose al
sitio A del ribosoma 80S. Una vez que el sec-ARNtsec se ha donado al sitio A, se forma un enlace peptídico entre él y el polipéptido naciente.
La eficiencia de la traducción eucariota (es decir, el número de polipéptidos que se pueden sintetizar por unidad de tiempo) es posible en gran medida
gracias a la conformación circular de los polisomas eucariotas (fig. 19.15). Se encuentran en una posición óptima para el reclutamiento en nuevos
ribosomas tan pronto como las subunidades ribosómicas y sus factores proteicos asociados se liberan.
FIGURA 19.15
Polisoma del ARNm eucariota.
El ARNm eucariota adquiere forma de círculo a través de una interacción entre UTR 5′ y la cola 3′-poli(A) que está mediada por PABP, la proteína de
unión a poli(A) que une la secuencia de poli(A) al CBC. Como resultado de esta característica estructural, cuando se completa la síntesis de un
polipéptido y se liberan las subunidades ribosómicas, la proximidad de estas subunidades con el casquete 5′ facilita el reclutamiento inmediato para
otra ronda de síntesis de proteínas.
MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES EN LAS EUCARIOTAS. La mayoría de los polipéptidos nacientes se someten a uno o más tipos de
modificaciones covalentes. Estas alteraciones, que pueden ocurrir durante la síntesis de polipéptidos en curso, o después, consisten en reacciones
que modifican las cadenas laterales de residuos de aminoácidos específicos, o rompen enlaces específicos. Por lo general, las modificaciones
postraduccionales preparan a cada molécula para su función funcional, y/o para plegarse en su conformación nativa (es decir, biológicamente activa).
Se han identificado más de 200 tipos diferentes de reacción de procesamiento postraduccional en el proteoma humano. La mayoría de ellos ocurren
en una de las siguientes clases.
Escisión proteolítica. El procesamiento proteolítico de las proteínas es un mecanismo regulador común en las células eucariotas. Los ejemplos
típicos de escisión proteolítica (hidrólisis por proteasas) incluyen la eliminación de la metionina N-terminal y los péptidos señal (véase Síntesis de
MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES EN LAS EUCARIOTAS. La mayoría de los polipéptidos nacientes se someten a uno o más tipos de
modificaciones covalentes. Estas alteraciones, que pueden ocurrir durante la síntesis de polipéptidos en curso, o después, consisten en reacciones
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que modifican las cadenas laterales de residuos de aminoácidos específicos, o rompen enlaces específicos. Por lo general, las modificaciones
postraduccionales preparan a cada molécula para su función funcional, y/o para plegarse en su conformación nativa (es decir, biológicamente activa).
Se han identificado más de 200 tipos diferentes de reacción de procesamiento postraduccional en el proteoma humano. La mayoría de ellos ocurren
en una de las siguientes clases.
Escisión proteolítica. El procesamiento proteolítico de las proteínas es un mecanismo regulador común en las células eucariotas. Los ejemplos
típicos de escisión proteolítica (hidrólisis por proteasas) incluyen la eliminación de la metionina N-terminal y los péptidos señal (véase Síntesis de
proteínas procariotas). La escisión proteolítica también se utiliza para convertir proteínas precursoras inactivas, llamadas proproteínas, en sus
formas activas. Recuerde, por ejemplo, que ciertas enzimas denominadas proenzimas o zimógenos, se transforman en sus formas activas mediante la
escisión de enlaces peptídicos específicos. El procesamiento proteolítico de la insulina (fig. 19.16) proporciona un ejemplo bien investigado de la
conversión de una hormona polipeptídica en su forma activa. El precursor de insulina inactivo producido al eliminar el péptido señal se denomina
proinsulina. Las proteínas precursoras inactivas con péptidos señal extraíbles se denominan preproproteínas. El precursor de insulina que contiene
un péptido señal se denomina preproinsulina.
FIGURA 19.16
Procesamiento proteolítico de la insulina.
Después de la eliminación del péptido señal, el segmento peptídico denominado cadena C se elimina mediante una enzima proteolítica específica.
También se forman dos enlaces disulfuro durante el procesamiento postraduccional de la insulina.
Glucosilación. Una amplia variedad de proteínas eucariotas se glucosila con fines estructurales e informativos (Glucoproteínas). Las reacciones de
glucosilación comienzan en el ER, donde los oligosacáridos N-ligados se sintetizan en asociación con el dolicol fosforilado (fig. 19.17). El producto de
este proceso, Glc3Man9GlcNAc2, se transfiere a un polipéptido naciente en un residuo de asparagina, en cualquiera de las secuencias de tripéptidos
Asn-X-Ser o Asn-X-Thr por la oligosacariltransferasa. (X es cualquier residuo de aminoácido, excepto la prolina). Luego se eliminan dos de las tres
glucosas terminales, generando Glc1Man9GlcNAc2, el sitio de unión para las chaperonas moleculares que requieren Ca2+, calnexina y calreticulina. La
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Glucosilación. Una amplia variedad de proteínas eucariotas se glucosila con fines estructurales e informativos (Glucoproteínas). Las reacciones de
glucosilación comienzan en el ER, donde los oligosacáridos N-ligados se sintetizan en asociación con el dolicol fosforilado (fig. 19.17). El producto de
este proceso, Glc3Man9GlcNAc2, se transfiere a un polipéptido naciente en un residuo de asparagina, en cualquiera de las secuencias de tripéptidos
Asn-X-Ser o Asn-X-Thr por la oligosacariltransferasa. (X es cualquier residuo de aminoácido, excepto la prolina). Luego se eliminan dos de las tres
glucosas terminales, generando Glc1Man9GlcNAc2, el sitio de unión para las chaperonas moleculares que requieren Ca2+, calnexina y calreticulina. La
calnexina (una proteína unida a la membrana) y la calreticulina (una proteína luminal) son moléculas similares a la lectina, que evitan que las proteínas
mal plegadas procedan al Golgi. (Las lectinas, descritas en la 7.5 Código de los azúcares, son proteínas que se enlazan a los carbohidratos). Cuando la
glucoproteína se pliega de forma adecuada, el residuo de glucosa terminal se elimina, lo que provoca la liberación de las chaperonas moleculares. La
glucoproteína, ahora plegada de manera adecuada, se transfiere después al aparato de Golgi, donde el N-oligosacárido se modifica aún más para
producir un producto rico en manosa, complejo o híbrido (Heteroglucanos).
FIGURA 19.17
Síntesis de oligosacárido ligado a N.
En el primer paso, GlcNAc-1-P se transfiere de UDP-GlcNAc al fosfato de dolicol (Dol-P). (El dolicol es un poliisoprenoide que se encuentra dentro de
todas las membranas celulares. El dolicol fosforilado se encuentra con predominio en la membrana ER). La siguiente GlcNAc y los cinco residuos
posteriores de manosa se transfieren de las formas activadas por nucleótidos vinculadas a UDP y GDP, respectivamente. Después de que toda la
estructura se ha volteado hacia el lado luminal de la membrana, cada uno de los azúcares restantes (cuatro manosas y tres glucosas) se transfiere
primero a Dol-P y luego al oligosacárido en crecimiento. La N-glucosilación de proteínas tiene lugar en el ER en una reacción de un solo paso,
catalizada por una enzima unida a la membrana llamada glucosiltransferasa.
Hidroxilación. La hidroxilación de los aminoácidos prolina y lisina es necesaria para la integridad estructural de las proteínas del tejido conectivo
colágeno (sección 5.3) y la elastina. Además, la 4-hidroxiprolina se encuentra en la acetilcolinesterasa (la enzima que degrada el neurotransmisor
acetilcolina) y el complemento (una serie de proteínas plasmáticas involucradas en la respuesta inmunitaria). Tres oxigenasas de función mixta RER
(prolil-4-hidroxilasa, prolil-3-hidroxilasa y lisil hidroxilasa) son responsables de hidroxilar ciertos residuos de prolina y lisina. Los requisitos de
sustrato son altamente específicos. Por ejemplo, la prolil-4-hidroxilasa hidroxila sólo los residuos de prolina en la posición Y de los péptidos que
contienen secuencias Gli-X-Y, mientras que la prolil-3-hidroxilasa requiere secuencias Gli-Pro-4-Hyp (Hyp significa hidroxiprolina; X y Y representan
otros aminoácidos). La hidroxilación de la lisina ocurre sólo cuando la secuencia Gli-X-Lis está presente. (La hidroxilación de polipéptidosPage por prolil-3-
CAPÍTULO 19: Síntesis de proteínas, 29 / 51
hidroxilasa y lisil hidroxilasa ocurre sólo antes de que se forme la estructura helicoidal).
©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • AccessibilityLa figura 19.18 ilustra la síntesis de 4-Hyp. Se requiere ácido
ascórbico (vitamina C) para hidroxilar los residuos de prolina y lisina en el colágeno. El consumo dietético inadecuado de vitamina C puede provocar
escorbuto. Los síntomas del escorbuto (p. ej., fragilidad de los vasos sanguíneos y mala cicatrización de heridas) son los efectos de la débil estructura
Hidroxilación. La hidroxilación de los aminoácidos prolina y lisina es necesaria para la integridad estructural de las proteínas del tejido conectivo
colágeno (sección 5.3) y la elastina. Además, la 4-hidroxiprolina se encuentra en la acetilcolinesterasa (la enzima que degrada el neurotransmisor
acetilcolina) y el complemento (una serie de proteínas plasmáticas involucradas en la respuesta inmunitaria). Tres oxigenasas de función mixta RER
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(prolil-4-hidroxilasa, prolil-3-hidroxilasa y lisil hidroxilasa) son responsables de hidroxilar ciertos residuos de prolina y lisina. Los requisitos de
sustrato son altamente específicos. Por ejemplo, la prolil-4-hidroxilasa hidroxila sólo los residuos de prolina en la posición Y de los péptidos que
contienen secuencias Gli-X-Y, mientras que la prolil-3-hidroxilasa requiere secuencias Gli-Pro-4-Hyp (Hyp significa hidroxiprolina; X y Y representan
otros aminoácidos). La hidroxilación de la lisina ocurre sólo cuando la secuencia Gli-X-Lis está presente. (La hidroxilación de polipéptidos por prolil-3-
hidroxilasa y lisil hidroxilasa ocurre sólo antes de que se forme la estructura helicoidal). La figura 19.18 ilustra la síntesis de 4-Hyp. Se requiere ácido
ascórbico (vitamina C) para hidroxilar los residuos de prolina y lisina en el colágeno. El consumo dietético inadecuado de vitamina C puede provocar
escorbuto. Los síntomas del escorbuto (p. ej., fragilidad de los vasos sanguíneos y mala cicatrización de heridas) son los efectos de la débil estructura
de la fibra de colágeno.
FIGURA 19.18
Hidroxilación de la prolina.
La prolil-4-hidroxilasa, la enzima que cataliza la hidroxilación de la posición C-4 de ciertos residuos de prolilo en polipéptidos nacientes, es un ejemplo
de una dioxigenasa. Ambos átomos de oxígeno del O2 se incorporan en los dos sustratos, el cetoglutarato α y el residuo prolilo, para formar los dos
productos, el succinato y el residuo 4-hidroxiprolina. En el mecanismo de reacción, Fe(II) y O2 forman un peróxido cíclico con cetoglutarato α, que
facilita la descarboxilación del cetoglutarato α para formar succinato y Fe(IV)=O, que sirve como sustrato para la hidroxilación de la prolina. El ácido
ascórbico, que actúa como agente reductor, restaura el cofactor de hierro al estado ferroso.
Fosforilación. Ya se han discutido ejemplos de los papeles de la fosforilación de proteínas en el control metabólico y la transducción de señales. La
fosforilación de proteínas también puede desempeñar un papel importante (e interrelacionado) en las interacciones proteína-proteína. Por ejemplo,
la autofosforilación de residuos de tirosina, en receptores derivados de plaquetas del factor de crecimiento (PDGF, platelet-derived growth factor)
precede al enlace de proteínas objetivo citoplásmicas.
Modificaciones lipofílicas. La lipidación, el enlace covalente de los restos lipídicos a las proteínas, mejora la capacidad de unión a la membrana y/o
ciertas interacciones proteína-proteína. Entre las modificaciones lipofílicas más comunes están la acilación (fijación de ácidos grasos) y la prenilación
(sección 11.1). Aunque el ácido graso miristato (14:0) es relativamente raro en las células eucariotas, la miristoilación es una de las formas más
comunes de acilación. Se ha demostrado que la N-miristoilación (la formación de un enlace amida entre el grupo miristoilo del ácido mirístico y el
grupo amino α del residuo de glicina N-terminal de un polipéptido) aumenta la afinidad de la subunidad α de ciertas proteínas G (Receptores de la
superficie celular) para las subunidades β y γ unidas a la membrana.
Metilación. La metilación de proteínas en los eucariotas sirve para varios propósitos. La metilación de residuos de aspartato, alterados por un tipo
específico de metiltransferasa, promueve la reparación o la degradación de las proteínas dañadas. Otras metiltransferasas catalizan reacciones que
alteran las funciones celulares de ciertas proteínas. Por ejemplo, se han encontrado residuos de lisina metilados en proteínas tan dispares como la
ribulosa-2,3-bifosfato carboxilasa, la calmodulina, las histonas, ciertas proteínas ribosómicas y el citocromo c. Otros residuos de aminoácidos que
pueden estar metilados incluyen histidina (p. ej., histonas, rodopsina y eEF2) y arginina (p. ej., hsp y proteínas ribosómicas).
Carboxilación. La carboxilación dependiente de la vitamina K de los residuos de glutamilo, para formar residuos de carboxiglutamilo γ, aumenta la
sensibilidad de una proteína a la modulación dependiente de Ca2+. El proceso de carboxilación requiere una reductasa dependiente de NADPH para
convertir la filoquinona, una quinona de vitamina K (fig. 11.16), en su forma de hidroquinona, una carboxilasa que agrega un grupo carboxilo al
carbono γ de un residuo de glutamilo, y una reductasa de epóxido que convierte el producto de vitamina K-2,3-epóxido de la reacción de carboxilación
a la vitamina K original quinona. La proteína objetivo debe contener una secuencia de aminoácidos apropiada que se una a la enzima carboxilasa, y
una repetición (GluXXX)n (n = 3–12, X = otros aminoácidos). Muchas de las proteínas objetivo conocidas están involucradas en la coagulación de la
sangre (factores VII, IX y X y protrombina). El anticoagulante coumadin (warfarina), utilizado para prevenir la formación de coágulos sanguíneos, inhibe
las dos reductasas requeridas en la carboxilación de proteínas.
Formación del enlace disulfuro. Los enlaces disulfuro por lo general se encuentran sólo en proteínas secretoras (p. ej., insulina) y ciertas
proteínas de membrana. (Recuérdese que los puentes disulfuro son favorecidos en el entorno oxidante fuera de la célula y confieren una estabilidad
estructural considerable a las moléculas que los contienen). Como se describió antes (sección 5.3), las proteínas citoplasmáticas generalmente no
convertir la filoquinona, una quinona de vitamina K (fig. 11.16), en su forma de hidroquinona, una carboxilasa que agrega un grupo carboxilo al
carbono γ de un residuo de glutamilo, y una reductasa de epóxido que convierte el producto de vitamina K-2,3-epóxido de la reacción de carboxilación
a la vitamina K original quinona. La proteína objetivo debe contener una secuencia de aminoácidosAccess Provided by:
apropiada que se una a la enzima carboxilasa, y
una repetición (GluXXX)n (n = 3–12, X = otros aminoácidos). Muchas de las proteínas objetivo conocidas están involucradas en la coagulación de la
sangre (factores VII, IX y X y protrombina). El anticoagulante coumadin (warfarina), utilizado para prevenir la formación de coágulos sanguíneos, inhibe
las dos reductasas requeridas en la carboxilación de proteínas.
Formación del enlace disulfuro. Los enlaces disulfuro por lo general se encuentran sólo en proteínas secretoras (p. ej., insulina) y ciertas
proteínas de membrana. (Recuérdese que los puentes disulfuro son favorecidos en el entorno oxidante fuera de la célula y confieren una estabilidad
estructural considerable a las moléculas que los contienen). Como se describió antes (sección 5.3), las proteínas citoplasmáticas generalmente no
poseen enlaces disulfuro, debido a las condiciones reductoras dentro del citoplasma. El ER tiene un entorno no reductor, por lo que en el RER se
forman enlaces disulfuro de forma espontánea a medida que surgen polipéptidos nacientes en la luz. Aunque algunas proteínas tienen puentes
disulfuro que se forman en secuencia a medida que el polipéptido ingresa a la luz (es decir, los primeros pares de cisteína con el segundo, el tercer
residuo se aparea con el cuarto, etc.), esto no es cierto para muchas otras moléculas. La formación adecuada de enlaces disulfuro para estas últimas
proteínas se ve facilitada por el intercambio de disulfuro, un proceso donde los enlaces disulfuro migran rápidamente de una posición a otra,
hasta que se logra la estructura más estable. Una enzima activa en el ER, conocida como proteína disulfuro isomerasa (PDI, protein disulfide
isomerase), es una enzima similar a la tiorredoxina que cataliza este proceso. La proteína disulfuro isomerasa también actúa como chaperona al
rescatar polipéptidos mal plegados.
DIRECCIONAMIENTO. A pesar de las vastas complejidades de la estructura y función de las células eucariotas, cada polipéptido recién sintetizado
normalmente se dirige a su destino adecuado. Parece haber dos mecanismos principales por los cuales los polipéptidos se dirigen a sus ubicaciones
correctas: localización del transcripto y péptidos de señal.
La localización del transcripto, que dirige los ARNm a ubicaciones celulares discretas, comienza en el núcleo con el ensamblaje de mRNP, donde
diversos conjuntos de proteínas de unión al ARN se enlazan a secuencias específicas de UTR 3′. Por ejemplo, el cargamento de mRNP se mueve a lo
largo de los filamentos del citoesqueleto a ubicaciones celulares discretas, mediante el enlace a proteínas motoras como las cinesinas, la dineína o la
miosina. Son las propiedades estructurales de las proteínas unidas a señales específicas de localización del ARNm (o “códigos postales”) lo que dicta
esta actividad. Una vez que mRNP abandona el núcleo, sus proteínas determinan no sólo su destino, sino también el grado en que se traducirá su
ARNm. La mRNP bicoide es un ejemplo bien investigado.
La bicoide es un morfógeno (una molécula cuya distribución no uniforme dirige la formación del patrón durante el desarrollo) dentro de los ovocitos
(óvulos inmaduros) de la Drosophila. Los huevos maduros de Drosophila contienen un gradiente de bicoide. Se requiere una alta concentración de
bicoides en la porción anterior del huevo para el desarrollo normal de las partes anteriores del cuerpo (es decir, segmentos de la cabeza), mientras
que la baja concentración de bicoides en la porción posterior del citoplasma del huevo promueve el desarrollo de las partes posteriores del cuerpo. Si
el citoplasma posterior se extrae de un huevo y se sustituye por citoplasma anterior en un segundo huevo, aparecen dos conjuntos de partes
posteriores del cuerpo en la larva que se desarrolla a partir del huevo receptor. En su origen producido por células nodrizas cercanas, la mRNP bicoide
se transporta a los ovocitos, donde se transporta a lo largo de los microtúbulos hacia el extremo anterior de la célula, a través de la interacción entre la
dineína (Citoesqueleto) y el Egl, un componente proteico de la mRNP bicoide. Después de que el óvulo maduro se ha fertilizado, la traducción del
ARNm bicoide, junto con la difusión de proteínas, da lugar al gradiente de concentración.
La hipótesis de señal explica cómo los polipéptidos destinados a la secreción o al uso en la membrana plasmática o en cualquiera de los organelos
membranosos se dirigen específicamente a su ubicación adecuada clasificando las señales denominadas péptidos señal. Cada secuencia péptido
señal facilita la inserción del polipéptido que lo contiene en una membrana apropiada. Los péptidos señal en general consisten en una región cargada
positivamente, seguida de una región hidrófoba central y una región más polar. Aunque se producen numerosos péptidos señal en el terminal amino,
también pueden aparecer en otras partes del polipéptido.
La transferencia de un polipéptido a través de la membrana RER (fig. 19.19) comienza tan pronto como se han incorporado aproximadamente 70
aminoácidos en el polipéptido que emerge de un ribosoma. Un complejo de ribonucleoproteína en forma de bastón llamado partícula de
reconocimiento de señal (SRP, signal recognition particle) se enlaza después al ribosoma. La SRP, que consta de seis proteínas y un ARN 7S, es una
GTPasa que reconoce y se enlaza de manera transitoria a secuencias cortas de señal RER, con aproximadamente ocho residuos de aminoácidos no
polares. Como resultado del enlace ribosoma-SRP, el sitio de unión EF2 se bloquea y se detiene la traducción. La SRP media el enlace del ribosoma al
ER a través de la proteína de acoplamiento, un heterodímero compuesto por dos GTPasas, también denominado proteína del receptor SRP. Una
vez que se ha producido el enlace del ribosoma al RER, ambas proteínas de acoplamiento GTP se hidrolizan. La posterior liberación de SRP permite
que la traducción se reinicie. El polipéptido en crecimiento después se inserta en el translocón, un complejo de proteínas compuesto por un poro
transmembrana y varias proteínas asociadas, que facilitan la translocación y el procesamiento. Cuando la síntesis del polipéptido y la translocación se
producen en forma simultánea, el proceso se conoce como transferencia cotraduccional. En la translocación postraduccional, los
polipéptidos sintetizados previamente se transportan a través de la membrana RER mediante las chaperonas moleculares hsp40 y hsp70 asociadas a
translocón enlazante ATP.
FIGURA 19.19
ER a través de la proteína de acoplamiento, un heterodímero compuesto por dos GTPasas, también denominado proteína del receptor SRP. Una
vez que se ha producido el enlace del ribosoma al RER, ambas proteínas de acoplamiento GTP se hidrolizan. La posterior liberación de SRP permite
que la traducción se reinicie. El polipéptido en crecimiento después se inserta en el translocón, unAccess Provided by:
complejo de proteínas compuesto por un poro
transmembrana y varias proteínas asociadas, que facilitan la translocación y el procesamiento. Cuando la síntesis del polipéptido y la translocación se
producen en forma simultánea, el proceso se conoce como transferencia cotraduccional. En la translocación postraduccional, los
polipéptidos sintetizados previamente se transportan a través de la membrana RER mediante las chaperonas moleculares hsp40 y hsp70 asociadas a
translocón enlazante ATP.
FIGURA 19.19
Transferencia cotraduccional a través de la membrana RER.
a ) Cuando el polipéptido naciente es lo suficientemente largo como para sobresalir del ribosoma, la SRP se enlaza a la secuencia de señal,
provocando un cese transitorio de la traducción. b ) El enlace posterior de la SRP al receptor SRP da como resultado el enlace del ribosoma al complejo
translocón en la membrana RER. c ) La síntesis de polipéptidos comienza otra vez cuando el GTP se enlaza al complejo receptor SRP-SRP. La hidrólisis
del GTP acompaña el enlace de la secuencia de señal al translocón y d ) la disociación de SRP de su receptor. e ) El polipéptido continúa alargándose
hasta que f ) se completa la traducción. El péptido señal se elimina mediante la peptidasa señal en la luz del RER. El polipéptido se libera dentro de la
luz.
El destino de un polipéptido dirigido depende de la ubicación del péptido señal y de cualquier otra secuencia señalizadora. Como se ilustra en la
figura 19.19, la transferencia de la proteína transmembrana secretora soluble en general va seguida por la eliminación de un péptido señal N-
terminal mediante la peptidasa señal, un proceso que libera la proteína en la luz del ER. Dichas moléculas en general se someten a un procesamiento
postraduccional adicional. La fase inicial de la translocación de las proteínas transmembrana es similar a la de las proteínas secretoras. Para estas
moléculas, el péptido señal amino-terminal sirve como una señal de inicio que permanece unida a la membrana a medida que la secuencia de
polipéptidos restante se enhebra a través de la membrana. Las llamadas proteínas transmembrana de un solo paso poseen una señal de parada de la
transferencia (o señal de parada), que impide una mayor transferencia a través de la membrana (fig. 19.20a). Las proteínas de membrana con
múltiples segmentos abarcadores de membrana (multipaso) poseen una serie de señales alternas de inicio y parada (fig. 19.20b).
FIGURA 19.20
Transferencia cotraduccional de proteínas integrales de membrana.
postraduccional adicional. La fase inicial de la translocación de las proteínas transmembrana es similar a la de las proteínas secretoras. Para estas
moléculas, el péptido señal amino-terminal sirve como una señal de inicio que permanece unida a la UCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
membrana a medida que la secuencia de
de un solo paso poseen una señal de parada de la
polipéptidos restante se enhebra a través de la membrana. Las llamadas proteínas transmembranaAccess Provided by:
transferencia (o señal de parada), que impide una mayor transferencia a través de la membrana (fig. 19.20a). Las proteínas de membrana con
múltiples segmentos abarcadores de membrana (multipaso) poseen una serie de señales alternas de inicio y parada (fig. 19.20b).
FIGURA 19.20
Transferencia cotraduccional de proteínas integrales de membrana.
a ) Transferencia de una proteína transmembrana de un solo paso. b ) Transferencia de una proteína de membrana multipaso. En aras de la claridad,
el aparato de transferencia se ha omitido de los diagramas. Además, el ribosoma se ha omitido de b ). El segmento sombreado es un péptido señal. El
segmento negro es una señal de parada de transferencia.
La mayoría de las proteínas que se translocan al RER se dirigen a otros destinos. Después de sufrir modificaciones postraduccionales iniciales, las
proteínas solubles y unidas a la membrana se transfieren al aparato de Golgi, vía vesículas de transporte que brotan del ER y se fusionan con la
superficie cis de la membrana de Golgi (fig. 19.21). Las proteínas que finalmente residen en el ER poseen señales de retención. En la mayoría de las
células de vertebrados, esta señal consiste en la secuencia del tetrapéptido carboxi-terminal Lis-Asp-Glu-Leu (KDEL).
FIGURA 19.21
ER, Golgi y membrana plasmática.
Las vesículas de transporte transfieren nuevos componentes de la membrana (proteínas y lípidos) y productos secretores, del ER al aparato de Golgi,
de una cisterna de Golgi a otra y de un retículo trans-Golgi a otros organelos (p. ej., lisosomas) o a la membrana plasmática.
ER, Golgi y membrana plasmática. UCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
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Las vesículas de transporte transfieren nuevos componentes de la membrana (proteínas y lípidos) y productos secretores, del ER al aparato de Golgi,
de una cisterna de Golgi a otra y de un retículo trans-Golgi a otros organelos (p. ej., lisosomas) o a la membrana plasmática.
Dentro del aparato de Golgi, las proteínas se someten a modificaciones adicionales. Por ejemplo, los oligosacáridos ligados por N se procesan
adicionalmente y se produce la glucosilación ligada por O de ciertos residuos de serina y treonina. Las proteínas lisosómicas son dirigidas a los
lisosomas agregando un residuo de manosa-6-fosfato. Aún no está claro qué señales dirigen las proteínas secretoras a la superficie celular (vía
exocitosis) o promueven el suministro de proteínas de la membrana plasmática a su destino, aunque se ha propuesto un “mecanismo de omisión”.
(En los mecanismos de omisión, la ausencia de una señal da como resultado una secuencia específica de eventos). Cuando se completa la
modificación de la proteína, las vesículas de transporte salen de la superficie del Golgi y se trasladan a sus ubicaciones objetivo.
Las proteínas dirigidas a las mitocondrias se sintetizan en los ribosomas citoplásmico como preproteínas y después se enlazan a un complejo
multichaperona, compuesto por las ATPasas hsp70 y hsp90. El transporte hacia una mitocondria comienza con el acoplamiento de la preproteína
molecular, enlazada a la chaperona, a los receptores del complejo translocasa de la membrana mitocondrial externa (TOM, translocase of the
mitochondrial outer membrane). La entrega de la preproteína al canal conductor de proteínas del complejo TOM es un proceso que depende del ATP.
Alrededor de la mitad de las proteínas mitocondriales importadas se transloca a la matriz mitocondrial. La translocación de una proteína de la matriz
(fig. 19.22) comienza con la transferencia de la preproteína a través del canal TOM. Conforme la secuencia de señal N-terminal emerge en el espacio
intermembrana, se enlaza a un receptor del complejo translocasa de la membrana interna mitocondrial (TIM, translocase of the mitochondrial inner
membrane). La preproteína se transporta a través del canal TIM en un proceso conducido por el gradiente electroquímico de protones de la
membrana interna. Una vez que está en la matriz, la secuencia de señal de la preproteína es escindida por una peptidasa señal. Las chaperonas de la
matriz mitocondrial dependientes de ATP, mthsp70 y mthsp60, ayudan al plegamiento de la proteína en su conformación biológicamente activa.
FIGURA 19.22
Importación de una proteína de la matriz mitocondrial.
La preproteína, que es un complejo de múltiples chaperonas (no se muestra) es reconocida por una proteína receptora TOM mediante su secuencia
de señal N-terminal (una hélice α donde hay residuos hidrófobos en un lado y residuos cargados positivamente en el otro). La translocación de
preproteína a través del canal transmembrana TOM es asistida por la hidrólisis del ATP, catalizada por los componentes hsp70 y hsp90 del complejo
multichaperona. Una vez que la secuencia de señal N-terminal ingresa al espacio intermembrana, y es reconocida por un receptor TIM, la preproteína
ingresa al canal TIM. La translocación de la preproteína a través de la membrana interna es impulsada por el gradiente electroquímico de protones,
creado por el proceso de transporte de electrones. Una vez que la preproteína ingresa a la matriz, es procesada por una señal de peptidasa y
chaperonas mitocondriales para producir la proteína final biológicamente activa.
preproteína a través del canal transmembrana TOM es asistida por la hidrólisis del ATP, catalizada por los componentes hsp70 y hsp90 del complejo
multichaperona. Una vez que la secuencia de señal N-terminal ingresa al espacio intermembrana, yUCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
es reconocida por un receptor TIM, la preproteína
ingresa al canal TIM. La translocación de la preproteína a través de la membrana interna es impulsada por el gradiente electroquímico de protones,
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creado por el proceso de transporte de electrones. Una vez que la preproteína ingresa a la matriz, es procesada por una señal de peptidasa y
chaperonas mitocondriales para producir la proteína final biológicamente activa.
MECANISMOS DE CONTROL DE LA TRADUCCIÓN. Aunque muchos aspectos del control de la traducción eucariota están actualmente sin resolver,
se cree que las siguientes características son importantes.
Control traduccional mediado por mTOR. Recuérdese que la vía de señalización mTORC1 (Receptores de unión a enzima) integra la
disponibilidad de nutrientes, los niveles de energía y las señales de las hormonas y el factor de crecimiento. Como la polimerización de aminoácidos
consume una parte sustancial de los recursos celulares, no sorprende que mTORC1 tenga un efecto significativo en la velocidad de la síntesis de
proteínas. La mTORC1, un sensor de nutrientes, energía y redox, activa la traducción en un proceso que involucra tres proteínas: eIF4E, la proteína
ribosómica S6 y eEF2. La disponibilidad de eIF4E (proteína de enlace al casquete) para la formación de complejos de enlace al casquete está regulada
por la proteína 1 enlazante a eIF4E (eIF4E-BP1, eIF4E-binding protein 1). En su estado inactivo, la eIF4E está unida a eIF4E-BP1 hipofosforilada, evitando
así una interacción con eIF4G. La eIF4E se activa cuando mTORC1 fosforila a eI4E-BP1, lo que le permite separarse de eIF4E-BP1. Como resultado, se
forma el complejo eIF4F, permitiendo que continúe la iniciación dependiente del casquete. La mTORC1 también promueve la activación de la
fosforilación catalizada por la cinasa 1 S6 (SK1, S6 kinase 1) de la proteína ribosómica S6. La SK1 también regula el aumento de la actividad de la ARNm
helicasa eIF4B. Finalmente, la señalización de la mTORC1 activa eEF2, al estimular la fosforilación de la enzima inhibidora de eEF2, la eEF2 cinasa.
EXPORTACIÓN DE ARNm. La separación espacial de la transcripción y la traducción que ofrece la membrana nuclear parece proporcionar a los
eucariotas oportunidades significativas para la regulación de la expresión génica. Se sabe que la exportación de mRNP a través del complejo de poros
nucleares (Expresión génica en eucariotas) es un proceso cuidadosamente controlado, impulsado por la energía, cuyos requisitos mínimos
CAPÍTULO 19: Síntesis de proteínas, incluyen
Page 35 / 51la
presencia de un casquete 5′ y una cola de poli(A) 3′. Como se ha descrito (Expresión génica en eucariotas), los ARNm se exportan como mRNP. Además
de los complejos de unión de exón (Transcripción en eucariotas) y de las proteínas de exportación (Expresión génica en eucariotas), un grupo
elaborado de proteínas de direccionamiento están asociadas con el ARNm.
forma el complejo eIF4F, permitiendo que continúe la iniciación dependiente del casquete. La mTORC1 también promueve la activación de la
fosforilación catalizada por la cinasa 1 S6 (SK1, S6 kinase 1) de la proteína ribosómica S6. La SK1 también regula el aumento de la actividad de la ARNm
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helicasa eIF4B. Finalmente, la señalización de la mTORC1 activa eEF2, al estimular la fosforilación de la enzima inhibidora de eEF2, la eEF2 cinasa.
EXPORTACIÓN DE ARNm. La separación espacial de la transcripción y la traducción que ofrece la membrana nuclear parece proporcionar a los
eucariotas oportunidades significativas para la regulación de la expresión génica. Se sabe que la exportación de mRNP a través del complejo de poros
nucleares (Expresión génica en eucariotas) es un proceso cuidadosamente controlado, impulsado por la energía, cuyos requisitos mínimos incluyen la
presencia de un casquete 5′ y una cola de poli(A) 3′. Como se ha descrito (Expresión génica en eucariotas), los ARNm se exportan como mRNP. Además
de los complejos de unión de exón (Transcripción en eucariotas) y de las proteínas de exportación (Expresión génica en eucariotas), un grupo
elaborado de proteínas de direccionamiento están asociadas con el ARNm.
ESTABILIDAD DEL ARNm. La transcripción de un gen no garantiza que se traducirá, ya que existe una intrincada red de proteínas de unión a ARN y
ARNnc (ARNlnc y ARNmi) que regulan los procesos metabólicos y de señalización celular momento a momento. Los cambios en las señales
ambientales o las condiciones de estrés pueden alterar rápidamente los procesos reguladores nucleares (p. ej., la transcripción de ARNlnc y ARNmi). Si
un mRNP alcanza el citoplasma de una manera propicia para la traducción, su propiedad más importante es la estabilidad, es decir, cuánto tiempo
puede sobrevivir sin ser degradado por las nucleasas. En general, la tasa de traducción de cualquier especie de ARNm está relacionada con su
abundancia, que a su vez depende de sus velocidades de síntesis y degradación. Las vidas medias del ARNm varían aproximadamente de 20 minutos a
más de 24 horas.
Se sabe que varias características de la estructura de ARNm afectan su estabilidad. La presencia de ciertas secuencias puede conferir resistencia a la
acción de la nucleasa (p. ej., palíndromos que crean horquillas), mientras que otras secuencias pueden aumentar la probabilidad de acción de la
nucleasa, particularmente si está presente en múltiples copias. El enlace de proteínas específicas de unión a ARNm a ciertas secuencias también puede
afectar la estabilidad del ARNm. Por ejemplo, los elementos ricos en AU (ARE, AU-rich elements), que se encuentran en la UTR 3′ en numerosos ARNm
de mamíferos (aproximadamente 7% de los ARNm humanos), permiten que las células respondan rápidamente a las condiciones ambientales
cambiantes (p. ej., transducción de señales, transporte de nutrientes o condiciones de estrés). En dependencia del tipo de interacciones de proteínas
ARN-ARE-enlazantes y del tipo de empalme alternativo de la variante UTR 3′, un ARNm puede estabilizarse o desestabilizarse. La descomposición de
los ARNm desestabilizados comienza con la escisión de la cola poli(A) y la liberación de PABP, seguida de las acciones de las exonucleasas 3′, 5′.
CONCEPTOS CLAVE
La síntesis de proteínas eucariotas es más lenta y más compleja que la de su contraparte procariota. Además de requerir un mayor número de
factores de traducción y un mecanismo de iniciación más complejo, el proceso eucariota implica mecanismos de procesamiento y
direccionamiento postraduccionales mucho más complicados.
Las eucariotas utilizan un amplio espectro de mecanismos de control de traducción.
PREGUNTA 19.5
El mecanismo involucrado en el transporte postraduccional de proteínas a los cloroplastos ha recibido hasta ahora una atención limitada. Sin
embargo, se ha determinado que la importación de plastocianina en la luz tilacoide requiere dos señales de importación cerca del terminal N de la
proteína recién sintetizada. Suponiendo que la importación de proteína cloroplástica se asemeje al proceso de importación de mitocondrias,
sugiera una hipótesis razonable para explicar cómo se transporta y procesa la plastocianina (una proteína de la luz asociada con la superficie
interna de la membrana tilacoide). ¿Qué actividades enzimáticas y estructuras de transporte se espera que estén involucradas en este proceso?
Ver respuestas
19.3 RED DE PROTEOSTASIS

Dentro del interior altamente concurrido y dinámico de las células vivas, millones de proteínas realizan una amplia gama de funciones como la
replicación y transcripción del ADN, la transducción de señales celulares, las respuestas inmunitarias, el control del ciclo celular y el transporte
molecular. La vida depende de la función adecuada de las proteínas, lo que a su vez requiere que estas macromoléculas lineales se plieguen en sus
“estados nativos” y, sin embargo, conserven cierto grado de flexibilidad conformacional. Como resultado, muchas proteínas, especialmente aquellas
que están compuestas de 100 o más aminoácidos, o que están completamente o incluso parcialmente desestructuradas, son estables muy
ligeramente y, por tanto, propensas a un plegamiento incorrecto. Las proteínas mal plegadas, o parcialmente mal plegadas, a menudo tienen parches
hidrófobos expuestos que pueden interactuar con otras moléculas para formar agregados amorfos. Además, algunas moléculas mal plegadas pueden
reorganizarse para formar las cadenas β de los agregados fibrilares amiloides. El proteoma también se ve desafiado por un aluvión constante de
tensiones metabólicas y ambientales (p. ej., exposición al calor o metales pesados, oxidación de la cadena lateral de aminoácidos, hipoxia y toxinas)
Dentro del interior altamente concurrido y dinámico de las células vivas, millones de proteínas realizan una amplia gama de funciones como la
replicación y transcripción del ADN, la transducción de señales celulares, las respuestas inmunitarias, el control del ciclo celular y el transporte
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molecular. La vida depende de la función adecuada de las proteínas, lo que a su vez requiere que estas macromoléculas lineales se plieguen en sus
“estados nativos” y, sin embargo, conserven cierto grado de flexibilidad conformacional. Como resultado, muchas proteínas, especialmente aquellas
que están compuestas de 100 o más aminoácidos, o que están completamente o incluso parcialmente desestructuradas, son estables muy
ligeramente y, por tanto, propensas a un plegamiento incorrecto. Las proteínas mal plegadas, o parcialmente mal plegadas, a menudo tienen parches
hidrófobos expuestos que pueden interactuar con otras moléculas para formar agregados amorfos. Además, algunas moléculas mal plegadas pueden
reorganizarse para formar las cadenas β de los agregados fibrilares amiloides. El proteoma también se ve desafiado por un aluvión constante de
tensiones metabólicas y ambientales (p. ej., exposición al calor o metales pesados, oxidación de la cadena lateral de aminoácidos, hipoxia y toxinas)
que pueden dañarlos. Cuando se combina con la incidencia de errores aleatorios en la síntesis de proteínas, el plegamiento de proteínas relacionado
con el estrés proteotóxico y otros tipos de daños son una amenaza grave para la función celular.
Las células jóvenes sanas mantienen la proteostasis (Hacinamiento macromolecular) con una red interconectada de rutas robusta y altamente
conservada, denominada red de proteostasis (PN, proteostasis network) (fig. 19.23). Utilizando vías de señalización sensibles al estrés, la PN
monitorea las proteínas desde su síntesis por los ribosomas hasta el plegamiento, el replegamiento y el transporte o la degradación cuando su vida
útil termina o se dañan. Los procesos PN se llevan a cabo con la ayuda de chaperonas moleculares (El problema del plegamiento), factores de
transcripción de respuesta al estrés, enzimas desintoxicantes y procesos de degradación como el sistema ubiquitina-proteosómico (Sistema
proteasómico de la ubiquitina) y la autofagia (Sistema de autofagia lisosómica). Los recursos dedicados a la protección del proteoma indican la
importancia de la PN. Por ejemplo, la PN humana involucra alrededor de 2 000 genes. En condiciones estresantes, los procesos PN pueden activarse en
toda la célula, es decir, en el citoplasma y el núcleo, y otros organelos (p. ej., la respuesta de la proteína desplegada en el ER [erUPR, unfolded protein
response in the ER] (Retículo endoplásmico) y las mitocondrias [mtUPR]).
FIGURA 19.23
Red de proteostasis.
La red de proteostasis consiste en chaperonas moleculares que ayudan a las proteínas a plegarse de novo y a mantenerlas en sus estados nativos. La
red también incluye enzimas y complejos de proteínas que degradan las proteínas mal plegadas, dañadas y obsoletas. A medida que cada polipéptido
naciente emerge del túnel de salida, se encuentra con chaperonas asociadas a ribosomas. Si es necesario, las chaperonas moleculares posteriores,
como hsp70s y hsp90s y sus proteínas asociadas, proporcionan asistencia adicional para el plegamiento. Las proteínas mal plegadas se degradan
mediante una combinación de chaperonas y E3 ubiquitina ligasas, que juntas las reconocen y las atacan para su destrucción por el sistema
proteosómico de ubiquitina (UPS, ubiquitin proteosomal system). Las proteínas agregadas que resisten la digestión mediante proteasomas se
eliminan mediante autofagia.
Respuesta al choque térmico
La respuesta al estrés celular mejor comprendida es la respuesta al choque térmico (HSR, heat shock response). Al igual que con otras respuestas al
CAPÍTULO 19: Síntesis de proteínas, Page
estrés, la HSR trabaja para proteger una célula afectada y su proteoma del daño inducido por el calor (así como por el estrés oxidativo y los 37 / 51
metales
pesados). Esto lo hace mediante cambios rápidos y globales en la expresión génica que inhiben la síntesis de proteínas no esenciales en los ribosomas
y aumentan la concentración de los componentes PN. En la E. coli, la HSR está mediada por σ32, el factor de iniciación de la transcripción bacteriana
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Respuesta al choque térmico
La respuesta al estrés celular mejor comprendida es la respuesta al choque térmico (HSR, heat shock response). Al igual que con otras respuestas al
estrés, la HSR trabaja para proteger una célula afectada y su proteoma del daño inducido por el calor (así como por el estrés oxidativo y los metales
pesados). Esto lo hace mediante cambios rápidos y globales en la expresión génica que inhiben la síntesis de proteínas no esenciales en los ribosomas
y aumentan la concentración de los componentes PN. En la E. coli, la HSR está mediada por σ32, el factor de iniciación de la transcripción bacteriana
que dirige el ARN polimerasa a los promotores de los genes objetivo de la HSR. La síntesis de σ32 se inicia mediante la fusión inducida por el calor de la
estructura secundaria de la UTR 5′ del ARNm que codifica σ32, revelando la secuencia Shine-Dalgarno de la molécula (19.2 Síntesis de proteínas). En los
eucariotas, la HSR (reparación del daño de la proteína citoplasmática inducida por el calor) se inicia por factores de choque térmico (HSF, heat shock
factors), especialmente el factor de choque térmico 1 (HSF1, heat shock factor 1). En las células no estresadas, el HSF1 existe en el citoplasma como un
monómero unido a hsp90. El estrés por calor activa el ensamblaje de un trímero HSF1 que se reubica en el núcleo, donde estimula la actividad de las
proteínas de remodelación de la cromatina y la posterior transcripción de los genes HSR. La activación del HSF1 es el resultado del desplazamiento de
la hsp90 cuando la chaperona molecular intenta replegar las proteínas dañadas por el calor. La formación del trímero HSF1 se produce como
resultado del enlace de la molécula de ARNlnc de choque térmico ARN1 (HSR1) al factor de elongación de traducción eEF1A.
MÉTODOS BIOQUÍMICOS
Proteómica
La tecnología de la proteómica está en desarrollo para investigar el proteoma, la salida funcional del genoma. El proteoma de cada organismo o
tipo celular incluye no sólo el conjunto completo de los productos proteicos de las traducciones de ARNm, sino también todas sus modificaciones
covalentes, pocas de las cuales pueden predecirse a partir de las secuencias de ARNm. Los objetivos de la proteómica son principalmente dos:
estudiar los cambios globales en la expresión de proteínas celulares y determinar la identidad y las funciones de todas las proteínas en los
proteomas de los organismos. Las posibles aplicaciones de la investigación proteómica son muchas y variadas. Además de proporcionar
oportunidades para resolver problemas biológicos básicos (p. ej., determinar los mecanismos precisos por los cuales se producen procesos
celulares como el transporte neuronal o el empalme de ARNm), la tecnología basada en la proteómica tiene usos obvios en la investigación
biomédica. Ejemplos de esto último incluyen investigaciones de las causas y el diagnóstico de enfermedades genéticas e infecciosas, y el desarrollo
de medicamentos efectivos.
Herramientas proteómicas
En la actualidad, la investigación principal de los proteomas se centra en el desarrollo de métodos rápidos y automatizados para identificar y
caracterizar las proteínas producidas por las células normales y enfermas. La microscopia de disección por captura láser (LCDM, laser capture
dissection microscopy), que utiliza un rayo láser para recolectar células individuales de un tejido sin alterar o dañar las muestras recolectadas, está
brindando a los científicos una nueva y poderosa herramienta. Combinada con tecnologías proteómicas cada vez más sofisticadas y análisis
bioinformático, la LCDM está teniendo un impacto significativo en el ritmo de los descubrimientos. Entre las tecnologías proteómicas más útiles
está la espectrometría de masas (MS, mass spectrometry).
Como se describió antes (Proteínas globulares), la MS es una técnica en la que las moléculas son vaporizadas y luego bombardeadas por un haz de
electrones de alta energía, lo que hace que se fragmenten como cationes. A medida que los fragmentos ionizados ingresan al espectrómetro, pasan
a través de un fuerte campo magnético que los separa de acuerdo con su relación masa/carga (m/z). Cada tipo de molécula se identifica por el
patrón de fragmentos que se genera; cada patrón o “huella digital” es único. Como las proteínas no se vaporizan, en su lugar se digieren y luego se
disuelven en un solvente volátil, y se rocían en la cámara de vacío del espectrómetro de masas. El haz de electrones ioniza estos fragmentos de
péptidos, y los péptidos cargados positivamente pasan a través del campo magnético. Las huellas dactilares de la masa del péptido resultante se
comparan con la información de fragmentación en las bases de datos de proteínas. Aunque la MS es altamente precisa y automatizada,
generalmente es insuficiente para identificar todas las proteínas en una muestra. Para mejorar la identificación de proteínas, se ha desarrollado la
MS en tándem (MS/MS), un método en el que dos espectrómetros de masas están unidos en tándem. En esta técnica, los fragmentos de
oligopéptidos producidos en la primera MS se transfieren a la segunda MS, donde se fragmentan y analizan adicionalmente. La MS/MS se usa para
secuenciar proteínas rápidamente.
El análisis cuantitativo de mezclas de proteínas complejas (p. ej., suero sanguíneo y plasma) se puede analizar con eficiencia mediante proteómica
escopeta utilizando cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC, high-performance liquid chromatography, el análisis de mezclas de muestras
que usa bombas para pasar un disolvente líquido presurizado a través de una columna con una matriz sólida) y espectrometría de masas en
tándem. Utilizando pequeñas cantidades de sangre, por ejemplo, la proteómica escopeta puede identificar grandes cantidades de proteínas en una
muestra digerida, separarlas por HPLC y luego identificar péptidos por espectroscopia de masas en tándem, todo en varias horas. Page 38 / 51
Micromatrices de proteínas
Las micromatrices de proteínas, también llamadas chips de proteínas, son un método proteómico de alto rendimiento. Los chips de proteínas son
oligopéptidos producidos en la primera MS se transfieren a la segunda MS, donde se fragmentan y analizan adicionalmente. La MS/MS se usa para
secuenciar proteínas rápidamente.
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El análisis cuantitativo de mezclas de proteínas complejas (p. ej., suero sanguíneo y plasma) se puede analizar con eficiencia mediante proteómica
escopeta utilizando cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC, high-performance liquid chromatography, el análisis de mezclas de muestras
que usa bombas para pasar un disolvente líquido presurizado a través de una columna con una matriz sólida) y espectrometría de masas en
tándem. Utilizando pequeñas cantidades de sangre, por ejemplo, la proteómica escopeta puede identificar grandes cantidades de proteínas en una
muestra digerida, separarlas por HPLC y luego identificar péptidos por espectroscopia de masas en tándem, todo en varias horas.
Micromatrices de proteínas
Las micromatrices de proteínas, también llamadas chips de proteínas, son un método proteómico de alto rendimiento. Los chips de proteínas son
matrices fabricadas de moléculas específicas, llamadas moléculas de captura, sobre un soporte sólido (p. ej., un portaobjetos de vidrio, cuentas o
una placa de micropozos). Las moléculas de captura pueden incluir anticuerpos, receptores o enzimas, entre otros. El método de detección más
común utilizado implica el uso de señales fluorescentes, aunque hay otros métodos de detección disponibles (p. ej., sensores de nanocables de
carbono que miden las diferencias en la conductancia). Una mezcla de proteínas extraída (marcada con colorantes fluorescentes) se aplica primero
a un portaobjetos que contiene una colección de anticuerpos inmovilizados. El enlace entre anticuerpos específicos y proteínas en la mezcla se
detecta mediante una exploración de fluorescencia. Las micromatrices de proteínas están reemplazando métodos proteómicos más antiguos y más
lentos, como la electroforesis en gel 2-D.
Sistema de detección de doble híbrido de levadura
La detección de doble híbrido es una técnica que utiliza células de levadura genéticamente modificadas para detectar interacciones proteína-
proteína y proteína-ADN que pueden indicar una relación funcional. Un enlace productivo de dos proteínas se identifica de la siguiente manera. Una
de las proteínas, llamada “proteína de señuelo”, se fusiona, usando tecnología recombinante de ADN, al fragmento de dominio de unión a ADN de
un factor de transcripción específico. La otra proteína se fusiona con la “proteína predadora”, un fragmento del dominio de activación del mismo
factor de transcripción. Los plásmidos que contienen las secuencias de ADN que codifican las dos proteínas fusionadas se introducen a la vez en
células de levadura mutantes. El enlace de los segmentos de señuelo y predador de las dos proteínas fusionadas da como resultado la formación de
un factor de transcripción funcional. Esto a su vez provoca un cambio en el fenotipo de la célula. Por tanto, la transcripción de un gen informador da
como resultado la síntesis de una proteína fácilmente detectable.
A pesar de los recientes avances en las técnicas de investigación proteómica, varios problemas plantean una barrera seria para lograr la enorme
tarea de caracterizar proteomas completos. Entre los problemas más importantes se encuentran las dificultades en el manejo de las proteínas
(susceptibilidad a la desnaturalización) para que permanezcan correctamente plegadas y funcionales, y la falta de una técnica equivalente a PCR
para la amplificación de proteínas encontradas en cantidades muy pequeñas.
Red de proteostasis y enfermedad humana
El plegamiento proteico defectuoso es responsable de una gran cantidad de enfermedades humanas que se denominan enfermedades de proteínas
plegables o trastornos conformacionales de proteínas. Algunas enfermedades de plegamiento de proteínas implican una sola mutación genética, que
causa un cambio en la secuencia de un polipéptido, lo que a su vez resulta en su plegamiento incorrecto. Los ejemplos de tales trastornos de pérdida
de función incluyen fibrosis quística (pp. 432–33) y deficiencia de CBS (un trastorno del metabolismo de la metionina causado por la sintasa β de la
cistationina defectuosa; véase fig. 15.12). Las mutaciones en el gen que codifica p53, una importante proteína supresora de tumores, se producen en
más de 50% de todos los cánceres. La p53 normal regula el ciclo celular, controla el daño del genoma y puede iniciar la apoptosis si el daño del ADN es
irreparable. Una p53 mutada y mal plegada da como resultado un daño del ADN reparado inadecuadamente, una circunstancia que eventualmente
permite que las células crezcan de manera incontrolada.
En una gran cantidad de trastornos de plegamiento de proteínas, existe una disfunción crónica de la proteostasis, que surge de las interacciones
adversas entre las proteínas agregadas y los componentes proteosómicos. Los ejemplos incluyen las enfermedades de Alzheimer, Huntington y
Parkinson, y la diabetes tipo 2. Un factor de riesgo importante para estas y otras enfermedades de plegamiento de proteínas es el envejecimiento, ya
que la PN disminuye progresivamente en efectividad a medida que las personas envejecen. Un mecanismo común en estos trastornos es el
plegamiento incorrecto de proteínas específicas, como la amiloide β (enfermedad de Alzheimer), la sinucleína α (enfermedad de Parkinson) y la
amilina (diabetes tipo 2). Cuando las células que envejecen no degradan estas moléculas, un pequeño número de ellas forma oligómeros. Los
oligómeros eventualmente se asocian para formar agregados insolubles que pueden enredar otras proteínas desnaturalizadas y componentes de la
PN, ahora seriamente comprometida. Las proteínas agregadas se describen como que tienen una ganancia tóxica de función.
RESUMEN DEL CAPÍTULO

CAPÍTULO 19: Síntesis de proteínas, Page
1. La síntesis de proteínas es un proceso complejo donde la información codificada en ácidos nucleicos se traduce en la secuencia primaria de39 / 51
proteínas. Durante la fase de traducción de la síntesis de proteínas, la incorporación de cada aminoácido se especifica mediante una o más
secuencias de bases de nucleótidos triples, denominadas codones.
plegamiento incorrecto de proteínas específicas, como la amiloide β (enfermedad de Alzheimer), la sinucleína α (enfermedad de Parkinson) y la
amilina (diabetes tipo 2). Cuando las células que envejecen no degradan estas moléculas, un pequeño número de ellas forma oligómeros. Los
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oligómeros eventualmente se asocian para formar agregados insolubles que pueden enredar otras proteínas desnaturalizadas y componentes de la
PN, ahora seriamente comprometida. Las proteínas agregadas se describen como que tienen una ganancia tóxica de función.
RESUMEN DEL CAPÍTULO

1. La síntesis de proteínas es un proceso complejo donde la información codificada en ácidos nucleicos se traduce en la secuencia primaria de
proteínas. Durante la fase de traducción de la síntesis de proteínas, la incorporación de cada aminoácido se especifica mediante una o más
secuencias de bases de nucleótidos triples, denominadas codones.
2. El código genético consta de 64 codones: 61 codones que especifican los aminoácidos y tres codones de parada. Se puede usar uno de los codones
de parada (UGA) para codificar el aminoácido no estándar selenocisteína, en la síntesis de selenoproteínas como la glutatión peroxidasa.
3. La traducción involucra los ARNt, un conjunto de moléculas que actúan como portadores de los aminoácidos. Las interacciones de apareamiento
de bases entre los codones de ARNm y la secuencia de bases anticodón de ARNt dan como resultado la traducción precisa de mensajes genéticos.
4. La traducción consta de tres fases: iniciación, elongación y terminación. Cada fase requiere varios tipos de factor proteico. Aunque los mecanismos
de traducción procariotas y eucariotas tienen un parecido sorprendente entre sí, difieren en varios aspectos. Una de las diferencias más notables
es la identidad, cantidad y función de los factores de traducción.
5. Puede producirse un conjunto único de modificaciones postraduccionales que preparan el polipéptido para su función, ayudan a plegarlo o lo
dirigen a un destino específico. Estas alteraciones covalentes incluyen procesamiento proteolítico, modificación de ciertas cadenas laterales de
aminoácidos e inserción de cofactores.
6. Procariotas y eucariotas difieren en su uso de los mecanismos de control de traducción. Los procariotas usan variaciones en las secuencias de
Shine-Dalgarno y el control de traducción negativo (represión de la traducción de un ARNm policistrónico por uno de sus productos). En contraste,
se ha observado una amplia variedad de controles de traducción eucariotas. Estos mecanismos van desde controles globales, donde se altera la
velocidad de traducción de un gran número de ARNm, hasta controles donde se altera la traducción de un ARNm específico o un pequeño grupo de
ARNm.
7. La red de proteostasis (PN) es un sistema de vías interconectadas que mantienen la integridad estructural de las proteínas celulares. La PN
monitorea las proteínas desde su síntesis por los ribosomas a través del plegamiento, replegamiento, transporte y degradación (mediante el
sistema proteasomal ubiquitina o autofagia). La respuesta al choque térmico protege a las células del daño inducido por el estrés (p. ej., calor,
estrés oxidativo y metales pesados) al inducir cambios rápidos y globales en la expresión génica que pueden reparar el daño, si no es demasiado
grave.
8. La proteómica es una tecnología que se utiliza para investigar el proteoma, el conjunto completo de proteínas producidas a partir del genoma de
un órgano. Los objetivos de la proteómica son estudiar los cambios globales en la expresión de las proteínas celulares a lo largo del tiempo, así
como determinar la identidad y las funciones de todas las proteínas producidas por los organismos.
LECTURAS RECOMENDADAS
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Yamashita A, Takeuchi O. Translational control of mARNs by 3′-untranslated region binding proteins. BMB Reports . 2017;50(4):194–200. [PubMed:
28287067]
PALABRAS CLAVE
aminoacil-ARNt sintetasa
anhídrido
anhídrido mixto
anticodón
centro de decodificación
centro de peptidil transferasa
código genético
codón
codón dependiente del contexto
complejo de iniciación 48S
complejo de preiniciación 43S
complejo de unión al casquete
direccionamiento
elemento rico en AU
elemento SECIS
elongación
espectrometría de masas
factor de liberación
factor reciclador del ribosoma
hipótesis de señal
hipótesis del balanceo
iniciación
intercambio de disulfuro
localización de la transcripción
marco de lectura abierto

hipótesis de señal
hipótesis del balanceo Access Provided by:
iniciación
intercambio de disulfuro
localización de la transcripción
marco de lectura abierto
modificación postraduccional
naciente
partícula de reconocimiento de señal
péptido señal
polisoma
preproproteína
proproteína
proteína de unión a poli(A)
proteína receptora SRP
proteómica
reasignación
red de proteostasis
región asociada a GTPasa
secuencia de Kozak
secuencia de Shine-Dalgarno
terminación
transferencia cotraduccional
translocación
translocación postraduccional
translocón
PREGUNTAS DE REVISIÓN
SECCIÓN 19.1
Preguntas de comprensión
1. Defina los siguientes términos:
a. proteómica
b. traducción
c. código genético
d. resistencia antibiótica
e. lactama β
a. proteómica Access Provided by:
b. traducción
c. código genético
d. resistencia antibiótica
e. lactama β
a. marco de lectura abierto
b. sistema de codificación degenerado
c. secuencia de codificación no superpuesta
d. codón
e. anticodón
a. hipótesis del balanceo
b. aminoacil-ARNt sintetasa
c. ARNt
d. secuencia AUG
e. codón sinónimo
Ver respuestas
a. anhídrido
b. anhídrido mixto
c. unión del ARNt
d. sitio de corrección de pruebas
e. terminación de traducción
Complete los espacios en blanco
5. Cuatro propiedades básicas del código genético son especificidad, degeneración, universalidad casi total y ___________.
6. El enlace químico que une los aminoácidos en un polipéptido es un ______.
Ver respuestas
7. El enlace químico involucrado entre los nucleótidos en una cadena de polinucleótidos es un ______.
Preguntas de respuesta breve
8. ¿Qué dos observaciones provocaron la hipótesis del balanceo?
9. Describa las dos reacciones secuenciales que ocurren en el sitio activo de las aminoacil-ARNt sintetasas.
Ver respuestas Page 43 / 51
10. Proporcione una secuencia de bases de ADN que pueda codificar el siguiente péptido:
7. El enlace químico involucrado entre los nucleótidos en una cadena de polinucleótidos es un ______.
Preguntas de respuesta breve Access Provided by:
8. ¿Qué dos observaciones provocaron la hipótesis del balanceo?
9. Describa las dos reacciones secuenciales que ocurren en el sitio activo de las aminoacil-ARNt sintetasas.
Ver respuestas
10. Proporcione una secuencia de bases de ADN que pueda codificar el siguiente péptido:
Ala-Ser-Phe-Tir-Ser-Lis-Lis-Leu-Ala-Asp-Val-Ile
11. ¿Cuál es la secuencia de bases de ARNm para el péptido en la pregunta 10?
12. ¿Cuál sería el efecto de una deleción de base única en el codón para el segundo residuo Ser en la secuencia de ADN que codifica el péptido en
la pregunta 10?
Ver respuestas
13. Determine la secuencia de codones para la secuencia peptídica glicilserilcisteinilarginilalanina. ¿Cuántas posibilidades hay?
14. ¿Por qué los ARNt se describen como moléculas adaptadoras?
Preguntas de razonamiento crítico
15. En el primer paso del enlace del grupo aminoacilo a un ARNt, un aminoácido reacciona con ATP para producir un aminoacil-AMP y pirofosfato.
El enlace entre el grupo aminoacilo y el AMP se describe como un anhídrido mixto. Explique las diferencias entre un enlace de anhídrido y un
enlace de anhídrido mixto. ¿Por qué esta reacción es irreversible?
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16. Dada una secuencia de aminoácidos para un polipéptido, ¿puede predecirse la secuencia de bases para el ARNm que lo codifica?
17. Explique la importancia de la siguiente declaración: el funcionamiento de las aminoacil-ARNt sintetasas se conoce como el segundo código
genético.
18. Aunque las aminoacil-ARNt sintetasas cometen pocos errores, ocasionalmente se produce un error. ¿Cómo se pueden detectar y corregir
estos errores?
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19. Debido a la similitud estructural entre isoleucina y valina, las aminoacil-ARNt sintetasas que las unen a sus respectivos ARNt poseen sitios de
corrección de pruebas. Examine las estructuras de otros aminoácidos α y determine otros conjuntos de aminoácidos cuyas similitudes
estructurales también podrían requerir la corrección de pruebas.
20. ¿Qué factores aseguran la precisión en la síntesis de proteínas? ¿Cómo se compara el nivel de precisión por lo general alcanzado en la síntesis
de proteínas con el de la replicación o transcripción?
21. La selenocisteína difiere en la forma en que se convierte en su similar ARNt con carga. Explique.
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22. Se ha observado el siguiente patrón en el código genético. Para muchos codones, la primera base especifica un precursor de biosíntesis: U =
piruvato, C = cetoglutarato α, A = oxaloacetato, G = cualquiera de varios precursores simples. La segunda base del codón tiende a estar asociada
con la solubilidad en agua: los aminoácidos solubles en agua tienen una G, A o C como posición intermedia, mientras que cinco de los siete
aminoácidos más hidrófobos tienen U como base intermedia. La tercera base en un codón está a menudo libre de información, es decir, muchos
de los codones para el mismo aminoácido difieren sólo en la tercera base. Revise la biosíntesis de aminoácidos (véase figs. 5.2, 14.7 y 14.8) y
determine qué aminoácidos obedecen estas reglas. ¿Cuáles son las excepciones?
SECCIÓN 19.2
aminoácidos más hidrófobos tienen U como base intermedia. La tercera base en un codón está a menudo libre de información, es decir, muchos
de los codones para el mismo aminoácido difieren sólo en la tercera base. Revise la biosíntesis de aminoácidos (véase figs. 5.2, 14.7 y 14.8) y
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determine qué aminoácidos obedecen estas reglas. ¿Cuáles son las excepciones?
SECCIÓN 19.2
a. traducción
b. iniciación
c. ARNt iniciador
d. polisoma
e. elongación
a. modificación postraduccional
b. transpeptidación
c. translocación
d. terminación
e. direccionamiento
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a. centro de peptidil transferasa
b. región asociada a GTPasa
c. ribosoma bacteriano 70S
d. centro de decodificación
e. secuencia Shine-Dalgarno
a. factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF)
b. estado previo a la translocación
c. estado posterior a la translocación
d. polipéptido naciente
e. factores de liberación
a. factor reciclador del ribosoma
b. factor desencadenante
c. péptido señal
d. señal de terminación de transferencia
e. complejo ternario
a. factor reciclador del ribosoma Access Provided by:
b. factor desencadenante
c. péptido señal
d. señal de terminación de transferencia
e. complejo ternario
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a. quimiotaxis
b. operón lac
c. ribosoma 80S
d. estructura secundaria ARNm
e. exploración ARNm
a. complejo de unión al casquete
b. complejo de preiniciación 43S
c. proteína de unión a poli(A)
d. complejo de iniciación 48S
e. glucosilación
a. escisión proteolítica
b. proproteínas
c. preproproteínas
d. hidroxilación
e. fosforilación
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a. PABP
b. modificación lipofílica
c. metilación
d. secuencia de Kozak
e. carboxilación
a. formación de enlaces disulfuro
b. localización de transcripción
c. intercambio de disulfuro
d. secuencia de Kozak UCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
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e. carboxilación
a. formación de enlaces disulfuro
b. localización de transcripción
c. intercambio de disulfuro
d. partícula de reconocimiento de señal
e. ribosoma atrapado
a. transferencia cotraduccional
b. proteína receptora SRP
c. translocación postraduccional
d. SECIS
e. dolicol
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a. pseudomembrana
b. CBC
c. reasignación de codones dependiente del contexto
d. KDEL
e. complejo TOM
35. Los tres pasos en la síntesis de proteínas son iniciación, elongación y ______.
36. Las modificaciones postraduccionales tienen dos propósitos: preparar un polipéptido para una función específica y ______.
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37. Una modificación postraduccional que dirige un polipéptido a una ubicación específica se denomina modificación ______.
38. Las proteínas precursoras inactivas con péptidos señal removibles se denominan ______.
39. Las principales diferencias entre la traducción eucariota y procariota son la velocidad, la ubicación, la complejidad y la variedad de ______.
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40. ______ es una explicación de por qué hay menos ARNt de lo esperado en las células vivas.
41. ______ es una secuencia rica en purinas muy cerca de AUG en un ARNm procariota, que se enlaza a una secuencia complementaria en las
subunidades ribosómicas 30S, promoviendo así la formación del complejo de preiniciación correcto.

42. ¿Cuáles son las principales diferencias entre la traducción eucariota y procariota? Page 47 / 51
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40. ______ es una explicación de por qué hay menos ARNt de lo esperado en las células vivas. UCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
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41. ______ es una secuencia rica en purinas muy cerca de AUG en un ARNm procariota, que se enlaza a una secuencia complementaria en las
subunidades ribosómicas 30S, promoviendo así la formación del complejo de preiniciación correcto.
42. ¿Cuáles son las principales diferencias entre la traducción eucariota y procariota?
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43. ¿Cuáles son los principales mecanismos de control de la traducción procariota?
44. Describa los pasos en el ciclo de elongación.
45. Explique las diferencias entre preproproteínas, proproteínas y proteínas.
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46. Describa la estructura y función de la partícula de reconocimiento de señal.
47. Describa la función del translocón en la transferencia cotraduccional.
48. Describa cómo la estructura del ARNm eucariota puede afectar el control de la traducción.
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49. En términos generales, describa el procesamiento intracelular de una glucoproteína típica destinada a la secreción de una célula.
50. ¿Qué pasos en el ciclo de elongación de la síntesis de proteínas requieren la hidrólisis del GTP? ¿Qué papel tiene en cada paso?
51. Nombre y explique las funciones de los factores proteicos que participan en la fase de iniciación de la síntesis de proteínas procariotas.
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52. Compare los componentes de ARN y proteínas de los ribosomas procariotas y eucariotas.
53. Explique los papeles de las subunidades grandes y pequeñas de los ribosomas.
54. ¿El término traducción se refiere a cuál de las siguientes opciones?
a. ADN → ARN
b. ARN → ADN
c. proteínas → ARN
d. ARN → proteínas
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55. Enumere y describa las principales clases de modificaciones postraduccionales eucariotas.
56. Explique la importancia de la orientación adecuada de los polipéptidos nacientes.
57. Explique el papel sumamente importante de las aminoacil-ARNt sintetasas en la síntesis de proteínas.
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58. Una secuencia peptídica está compuesta por 10 residuos de serina. Determine cuántas secuencias de ARNm diferentes podrían codificar para
el péptido.
59. Describa cada paso en el proceso de elongación eucariota.
60. Describa el proceso mediante el cual las proteínas se dirigen a sus destinos finales.
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61. Enumere los principales mecanismos de control traduccional de los eucariotas.

58. Una secuencia peptídica está compuesta por 10 residuos de serina. Determine cuántas secuencias de ARNm diferentes podrían codificar para
el péptido. Access Provided by:
59. Describa cada paso en el proceso de elongación eucariota.
60. Describa el proceso mediante el cual las proteínas se dirigen a sus destinos finales.
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61. Enumere los principales mecanismos de control traduccional de los eucariotas.
62. Determine la cantidad total de energía de enlace de nucleótidos que se requiere en la síntesis del siguiente tetrapéptido: Lis-Ala-Ser-Val.
63. Indique la fase de síntesis de proteínas durante la cual ocurre cada uno de los siguientes procesos:
a. Una subunidad ribosómica se enlaza a un ARN mensajero.
b. El polipéptido se sintetiza realmente.
c. El ribosoma se mueve a lo largo de la secuencia del codón.
d. El ribosoma se disocia en sus subunidades.
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64. La síntesis de proteínas eucariotas es bastante más lenta que la síntesis de procariotas. Explique.
65. Discuta el papel del GTP en el funcionamiento de los factores de traducción.
66. ¿Qué característica de la traducción eucariota es especialmente responsable de su eficiencia?
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67. ¿Cuál es la hipótesis de señal?
68. ¿Qué función cumplen los factores de intercambio de nucleótidos de guanina en la traducción?
69. ¿Cómo llegan a su destino las proteínas dirigidas a la matriz mitocondrial?
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70. Las estructuras tridimensionales del ARN ribosómico y la proteína ribosómica son notablemente similares entre las especies. Sugiera razones
para estas similitudes.
71. ¿Qué ventajas hay para sintetizar una proteína inactiva que debe activarse posteriormente mediante modificaciones postraduccionales?
72. Las modificaciones postraduccionales tienen varios propósitos. Discuta y brinde ejemplos.
Ver respuestas
73. Describa cómo el apareamiento de bases entre la secuencia Shine-Dalgarno y la subunidad 30S proporciona un mecanismo para distinguir un
codón de iniciación de un codón de metionina. ¿Cuál es la versión eucariota de este mecanismo?
74. ¿Qué papeles específicos desempeñan los factores de traducción en los procesos de traducción, tanto procariotas como eucariotas?
75. ¿Puede sugerir una razón por la cual los ribosomas en todos los organismos vivos consisten en dos subunidades y no en un complejo
supramolecular?
Ver respuestas
SECCIÓN 19.3
75. ¿Puede sugerir una razón por la cual los ribosomas en todos los organismos vivos consisten en dos subunidades y no en un complejo
supramolecular? UCN UNIVERSIDAD CENTRAL DE NICARAGUA
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SECCIÓN 19.3
a. red de proteostasis
b. chaperonas moleculares
c. respuesta al choque térmico
d. factores de choque térmico
e. chip de proteína
77. ______ es una serie de vías que protegen las células de las proteínas mal plegadas.
78. ______ protege las células del calor excesivo.
Ver respuestas
79. ______ es una técnica proteómica que utiliza células de levadura genéticamente modificadas para detectar interacciones proteína-proteína y
proteína-ADN.
80. Nombre la proteína mal plegada asociada con cada una de las siguientes enfermedades: Alzheimer, Parkinson y diabetes tipo 2.
81. Describa las características esenciales de la respuesta al choque térmico.
Ver respuestas
82. Describa el papel de la red de proteostasis.
83. Una especie procariota se enfrenta a un nuevo estrés ambiental, que se puede mejorar mediante una actividad catalítica que requiere de la
cadena lateral de un derivado de aminoácido único, llamado pirolisina. ¿Cómo desarrollaría un organismo de este tipo un mecanismo para la
incorporación de este aminoácido no estándar en una molécula enzimática? ¿Cuáles serían las propiedades de las moléculas necesarias para
resolver este problema?
Preguntas de estudio
84. La síntesis de proteínas requiere suficiente energía para proceder. ¿Cuál de las siguientes opciones es un sensor y regulador de energía
importante de los procesos que requieren energía, como la síntesis de proteínas?
a. CBC
b. PABP
c. mTORC1
d. FOXP2
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85. ¿Cuál de los siguientes pasos en la síntesis de proteínas n o requiere un suministro directo de energía?
a. paso de corrección de pruebas por ciertas amino-acil-ARNt sintetasas
b. PABP
c. mTORC1 Access Provided by:
d. FOXP2
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85. ¿Cuál de los siguientes pasos en la síntesis de proteínas n o requiere un suministro directo de energía?
a. paso de corrección de pruebas por ciertas amino-acil-ARNt sintetasas
b. translocación del ARNm en un ribosoma
c. enlace de un aminoácido a su ARNt afín
d. alineación de un anticodón de ARNt con un codón de ARNm
86. ¿Qué tipo de enlace es catalizado por la actividad peptidil transferasa?
a. anhídrido
b. anhídrido mixto
c. amida
d. éster
87. Un ARNm eucariota tiene una mutación que crea una señal de PARADA prematura. ¿Cuál de las siguientes opciones está involucrada en la
detección de este error?
a. CBC20/80
b. eIF1
c. ARN 5S
d. peptidil transferasa
Ver respuestas
88. ¿Cuál de los siguientes procesos ayuda a las células a mantener la proteostasis (alto control de calidad de plegamiento en proteínas)?
a. reunión del complejo de preiniciación
b. autofagia
c. descomposición polipeptídica mediada por no parada
d. corrección de pruebas de polipéptidos

CAPÍTULO 19 - Síntesis de Proteínas

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UCN

Bioquímica. Las bases moleculares de la vida, 7e

CAPÍTULO 19: Síntesis de proteínas

MRSA: el súper bicho

MRSA: el súper bicho

19.1 CÓDIGO GENÉTICO

1. Especificidad. Cada codón es una señal para un aminoácido específico.

Apareamiento de bases codón-anticodón de cisteinil-ARNtcys.

Apareamiento de bases codón-anticodón de cisteinil-ARNtcys.

Pares de bases balanceantes.

Pares de bases balanceantes.

La secuencia de un segmento de ADN es GGTTTA. ¿Cuál es la secuencia de los anticodones ARNt?

Reacción de la aminoacil-ARNt sintetasa

La suma de las reacciones catalizadas por las aminoacil-ARNt sintetasas es la siguiente:

19.2 SÍNTESIS DE PROTEÍNAS

Formación del enlace peptídico.

La traducción consta de tres fases: iniciación, elongación y terminación.

Síntesis de proteínas procariotas

Formación del complejo de iniciación procariota.

Ciclo EF-Tu-EF-Ts en la E. coli.

Mecanismo de transporte de protones peptidil transferasa.

Transcripción y traducción en la E. coli.

Cloranfenicol Bloquea el sitio procariota A

Cicloheximida Inhibe la peptidil transferasa eucariota

Eritromicina Bloquea el sitio de salida procariota

Lincosamida Unión con el ARNr 23S de la subunidad 50S

Estreptomicina Bloquea el enlace del fmet-ARNti al sitio P 30S

Estreptograminas Liberación prematura de la cadena polipeptídica

Tigeciclina El enlace al ARNr 16S impide la entrada de aa-ARNt al sitio A

Síntesis de proteínas eucariotas

Iniciación eucariota: ensamblaje del complejo de iniciación 80S.

Ribosomas atrapados: ¡ARN al rescate!

Rescate de ribosomas atrapados.

Ciclo de elongación en la traducción eucariota.

La elongación comprende tres fases: unión de un aminoacil-ARNt al sitio A, transpeptidación y translocación.

La elongación comprende tres fases: unión de un aminoacil-ARNt al sitio A, transpeptidación y translocación.

Terminación de la síntesis de proteínas eucariotas.

Reasignación de codificación dependiente del contexto

transformar un codón de parada en uno que codifica la incorporación de un aminoácido no estándar.

Mecanismo de incorporación de la selenocisteína en selenoproteínas eucariotas.

Polisoma del ARNm eucariota.

Procesamiento proteolítico de la insulina.

Síntesis de oligosacárido ligado a N.

Transferencia cotraduccional a través de la membrana RER.

Transferencia cotraduccional de proteínas integrales de membrana.

ER, Golgi y membrana plasmática.

Importación de una proteína de la matriz mitocondrial.

Las eucariotas utilizan un amplio espectro de mecanismos de control de traducción.

19.3 RED DE PROTEOSTASIS

Respuesta al choque térmico

Respuesta al choque térmico

Sistema de detección de doble híbrido de levadura

Red de proteostasis y enfermedad humana

RESUMEN DEL CAPÍTULO

RESUMEN DEL CAPÍTULO

Lane N. Life ascending . New York (NY): W. W. Norton; 2009.

Mills EW, Green R. Ribosomopathies: there′s strength in numbers. Science . 2017;358:608.

centro de peptidil transferasa