Español Quantifying Cerebral Contributions To Pain

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ARTÍCULO
Recibido el 16 de octubre de 2016 | Aceptado el 5 de diciembre de 2016 | Publicado el 14 de febrero de 2017 DOI: 10.1038/ncomms14211 ABIERTO
Cuantificación de las contribuciones cerebrales al dolor

más allá de la nocicepción
Choong-Wan Woo1,2,c, Liane Schmidt3,4,*, Anjali Krishnan5,*, Marieke Jepma6,7, Mathieu Roy8,
Martin A. Lindquist9, Lauren Y. Atlas10,11 y Tor D. Wager1,2
Los procesos cerebrales contribuyen al dolor más allá del nivel de entrada nociceptiva y median
influencias psicológicas y conductuales. Sin embargo, las contribuciones cerebrales más allá de la nocicepción aún no están
bien caracterizadas, lo que conduce a un enfoque predominante en la nocicepción cuando
estudiar el dolor y desarrollar intervenciones. Aquí usamos resonancia magnética funcional
imágenes combinadas con aprendizaje automático para desarrollar una firma de patrón multivariante, denominada
la firma de dolor independiente de la intensidad del estímulo-1 (SIIPS1), que predice el dolor por encima y por debajo
más allá de la entrada nociceptiva en cuatro conjuntos de datos de entrenamiento (Estudios 1–4, N = 137). El SIIPS1 incluye
patrones de actividad en el núcleo accumbens, corteza prefrontal lateral y parahipocampal,
y otras regiones. En análisis con validación cruzada de los estudios 1 a 4 y en dos datos de prueba independientes
conjuntos (Estudios 5-6, N = 46), las respuestas SIIPS1 explican la variación en las calificaciones de dolor ensayo por ensayo no
capturado por un marcador anterior basado en resonancia magnética funcional para el dolor nociceptivo. Además, las respuestas SIIPS1
mediar los efectos moduladores del dolor de tres manipulaciones psicológicas de expectativas y
Control percibido. El SIIPS1 proporciona una caracterización extensible de las contribuciones cerebrales
al dolor y objetivos cerebrales específicos para las intervenciones.
1Departamento de Psicología y Neurociencia, Universidad de Colorado, Boulder, Colorado 80309, EE. UU. 2 Instituto de Ciencias Cognitivas, Universidad de Colorado,
3 4 Boulder, Colorado 80309, EE. UU.
INSEAD, Fontainebleau 77300, Francia. Laboratorio de Neurociencia Cognitiva, INSERM U960, Departamento de Neurociencia Cognitiva
Ciencias, Ecole Normale Supérieure, París 75005, Francia. 5Departamento de Psicología, Brooklyn College of the City University of New York, Brooklyn, Nueva
6 7 York 11210, Estados Unidos.
Unidad de Psicología Cognitiva, Instituto de Psicología, Universidad de Leiden, Leiden 2300, Países Bajos. Instituto de Leiden para el Cerebro y
Cognición, Universidad de Leiden, Leiden 2300, Países Bajos. 8Departamento de Psicología, Universidad McGill, Montreal, Quebec H3A 0G4, Canadá.
9 Departamento de Bioestadística, Universidad Johns Hopkins, Baltimore, Maryland 21211, EE. UU. 10Centro Nacional de Salud Complementaria e Integrativa,
Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland 20892, EE. UU. 11Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, Institutos Nacionales de Salud, Rockville, Maryland 20852,
EE.UU. w Direcciones actuales: Center for Neuroscience Imaging Research, Institute for Basic Science, Suwon 16419, República de Corea; Departamento de Biomédica
Ingeniería, Universidad Sungkyunkwan, Suwon 16419, República de Corea. * Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo. Correspondencia y solicitudes de
los materiales deben enviarse a TDW (correo electrónico: [email protected]).
COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | 8:14211 | DOI: 10.1038/ncomms14211 | www.nature.com/naturecommunications 1

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estímulos32, dolor observado35 o imágenes aversivas37. Sin embargo, al

redes cerebrales cuyas entradas incluyen procesos sensoriales, igual que otros patrones predictivos del dolor, el NPS se desarrolló para
Se piensa ampliamente
afectivos que el dolor
y evaluativos1. Aunqueemerge de distribución
el marco influyente de Melzack1 predecir la experiencia del dolor impulsada en gran parte, aunque no del
para el dolor de la 'neuromatriz del cuerpo-yo' enfatizó muchos procesos todo, por estímulos nocivos basados en la actividad de resonancia magnética
más allá de la nocicepción, incluidas la expectativa, la atención, la ansiedad funcional principalmente dentro de las regiones de codificación de la
y la personalidad, la 'neuromatriz' llegó a identificarse cada vez más con un intensidad del estímulo nocivo. Refleja solo un subconjunto de los diversos
conjunto de regiones que codifican la intensidad de la nocicepción. entrada2. procesos cerebrales que contribuyen al dolor y no explica gran parte de la
Sin embargo, ha habido un interés sostenido en las funciones de otras variación en la experiencia del dolor que se encuentra incluso cuando la
regiones del cerebro que comúnmente se han considerado no nociceptivas, intensidad del estímulo se mantiene constante (para un caso de ejemplo,
incluida la corteza prefrontal dorsolateral (dlPFC)3,4, el hipocampo5,6, la consulte la Fig. 1a). Además, estudios recientes han demostrado que el
corteza prefrontal ventromedial (vmPFC)7–9 , núcleo accumbens (NAc)10– NPS no explica los efectos moduladores del dolor de varias intervenciones
12. A menudo se cree que estas regiones desempeñan funciones de apoyo, psicológicas, incluido el tratamiento con placebo32, la autorregulación
influyendo en el dolor mediante la modulación de la actividad en los circuitos cognitiva17 y el control percibido34.
nociceptivos10,13, pero también pueden desempeñar un papel central en La combinación de la precisión de los enfoques de patrones multivariados
la construcción del dolor independientemente de los circuitos nociceptivos. con el estudio de regiones fuera de las regiones cerebrales clásicas
Varios estudios recientes de dolor crónico en modelos animales sugieren relacionadas con el dolor nociceptivo podría ayudar a proporcionar una
que este es el caso14–16 e implican a vmPFC, NAc y otras regiones en la comprensión más precisa de los roles de vmPFC, NAc, dlPFC, hipocampo
mediación de comportamientos relacionados con el dolor, independientemente y otros en el procesamiento del dolor en humanos. Además, si es posible
de las pruebas clásicas de dolor nociceptivo17,18 . El dolor crónico parece identificar patrones predictivos del dolor que sean independientes de la
implicar un cambio de las regiones nociceptivas clásicas hacia un tipo de intensidad del estímulo nocivo y los objetivos cerebrales nociceptivos, esto
dolor que se mantiene directamente en las redes frontolímbicas8,18–20 , y podría indicar un papel directo de estas regiones en la construcción del
las nuevas teorías describen el dolor como un fenómeno emergente dolor en lugar de simplemente modular el dolor continuo. Por lo tanto, en
relacionado con la actividad en redes a gran escala que incluyen redes no este estudio, preguntamos: (1) ¿podemos identificar un patrón multivariado
-regiones nociceptivas21,22. Por lo tanto, es vital obtener una comprensión de actividad de fMRI que prediga la experiencia de dolor después de eliminar
cada vez más precisa de las funciones de las regiones cerebrales no los efectos de la intensidad del estímulo nocivo y el NPS (Fig. 1b)? (2) Si es
nociceptivas en el dolor humano. así, ¿qué regiones del cerebro están involucradas? (3) ¿Un modelo que
incluye contribuciones independientes de regiones cerebrales no nociceptivas
Los enfoques de neuroimagen humana para comprender el dolor predice el dolor mejor que el uso exclusivo de regiones codificadoras de
se han visto obstaculizados por dos limitaciones importantes, pero estímulos nocivos clásicos? Además, (4) ¿un modelo que incluye regiones
abordables. En primer lugar, por lo general no han especificado cerebrales independientes del estímulo explica mejor los efectos de las
hipótesis con suficiente precisión, lo que limita las réplicas directas. intervenciones psicológicas sobre el dolor, incluida la expectativa y el control percibido?
Por ejemplo, aunque la dlPFC se ha implicado en el dolor, los Para abordar estas preguntas de una manera que sea replicable y
hallazgos varían ampliamente en su ubicación y topografía de un estudio a otro.
generalizable más allá de un solo estudio, combinamos un enfoque
Los resultados se agregan en metanálisis23,24, pero no hay consenso megaanalítico con técnicas de aprendizaje automático. Nuestro conjunto
sobre cuán cercanos deben ser los hallazgos para ser considerados de datos incluyó B11,000 imágenes de prueba única de actividad de
'replicaciones'. Las regiones de interés utilizadas en los análisis a priori resonancia magnética funcional asociada con múltiples niveles de calor
suelen ser grandes y abarcan grupos heterogéneos de neuronas con nocivo y calificaciones de dolor, en 183 participantes de 6 estudios
diferentes funciones sin especificar ninguna topografía particular, lo que independientes. Primero desarrollamos una nueva firma fMRI multivariada,
diluye la señal y reduce su especificidad funcional. Por el contrario, las denominada firma de dolor independiente de la intensidad del estímulo-1
firmas de patrones multivariados pueden especificar un conjunto preciso de (SIIPS1), que predice la variación en el dolor por encima y más allá de la
vóxeles y la topografía de los niveles de actividad esperados relativos en intensidad del estímulo nocivo (por ejemplo, la temperatura del calor) y
los vóxeles, proporcionando una base para la replicación exacta. los procesos cerebrales nociceptivos estimados por el NPS , usando los
El análisis de la información de patrones es similar al análisis de los códigos Estudios 1–4 (N ¼ 137; Tabla Suplementaria 1) como datos de
de población neuronal25 y una serie de estudios muestran de manera entrenamiento. Nombramos esta firma porque nuestro enfoque se basa
convincente que pueden capturar la organización funcional de grano fino en especificar patrones con precisión y probarlos en estudios, y tener un
(por ejemplo, columnas de dominancia ocular26) y pueden predecir nombre es esencial para comunicar que es este patrón preciso el que se
percepciones y comportamientos con mayor precisión que los mapas puede usar en estudios futuros (por ejemplo, ver ref. 38). Evaluamos el
cerebrales estándar27,28 . En segundo lugar, ahora está claro que las rendimiento del SIIPS1 en análisis de validación cruzada de los Estudios
respuestas de resonancia magnética funcional (IRMf) en regiones 1 a 4 y en dos conjuntos de datos de prueba independientes (Estudios 5
anatómicas macroscópicas definidas de forma imprecisa (por ejemplo, el a 6, N = 46) usándolo para responder las cuatro preguntas anteriores. Los
cíngulo anterior) no son específicas del dolor, pero que los patrones resultados muestran que el SIIPS1 explica una cantidad sustancial de la
variación
multivariados definidos con precisión pueden tener una sensibilidad y especificidad muchoenmayores28,29
las calificaciones
. de dolor de prueba por prueba no capturadas
Por estas razones, varios grupos han recurrido al análisis de patrones por el NPS. El SIIPS1 fue un mediador significativo y consistente de los
multivariado para identificar patrones definidos con precisión que predicen efectos de las intervenciones psicológicas, incluidas las manipulaciones
la intensidad del dolor30–33. Un ejemplo reciente es la firma del dolor de la expectativa y el control percibido, mientras que el NPS no lo fue. En
neurológico (NPS)32, un patrón multivariado cuyos pesos, que especifican general, el estudio actual proporciona una nueva firma viable que puede
los niveles de actividad relativos, están optimizados para predecir al máximo cuantificar las contribuciones cerebrales al dolor más allá de la nocicepción.
el dolor en función de la señal de fMRI. El NPS se especifica con precisión
para que pueda aplicarse a nuevos datos de 7 personas nuevas tomando
un promedio ponderado sobre una imagen cerebral de prueba (el NPS Resultados
proporciona los pesos), lo que arroja un único valor de dolor predicho. Esta Desarrollo de la firma. Para desarrollar el patrón SIIPS1, empleamos un enfoque
característica permite una caracterización detallada de sus propiedades de de niveles múltiples (para obtener detalles, consulte la Fig. 1 complementaria).
medición. El NPS predice con precisión la experiencia del dolor en respuesta Comenzamos con estimaciones de un solo ensayo de las respuestas cerebrales
a estímulos nocivos térmicos32,34, mecánicos35 y eléctricos35,36, pero no durante épocas individuales de calor nocivo de 137 participantes en los Estudios
responde a estímulos cálidos no nocivos32, señales de amenaza32,35,36, 1–4 (6740 imágenes en total, B50 imágenes de nivel de ensayo por persona en
relacionados con el rechazo social. promedio). Primero, eliminamos los efectos de la intensidad del estímulo.
2 COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | 8:14211 | DOI: 10.1038/ncomms14211 | www.nature.com/naturecommunications

COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | DOI: 10.1038/ncomms14211 ARTÍCULO
a Calificaciones de dolor para cada nivel de intensidad

b Contribuciones
Variaciones del dolor después de controlar
de estímulo de un participante de ejemplo la intensidad del estímulo y la respuesta NPS cerebrales
8 endógenas
48 °C
6 42 ºC 44 °C 47 °C 48 °C
47 °C Calificaciones
residual
dolor
de
Dolor
Calificaciones
dolor
de
4
2
2 44 °C 0 –2 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
42 °C Ensayos (ordenados por intensidad de estímulo)
0 dolor nociceptivo
NPS
2 4 6 8 10 12
Ensayos
Nocivo
Aporte
c Firma de resonancia magnética funcional multivariante que predice variaciones en d
el dolor después de controlar la intensidad del estímulo y la respuesta NPS (SIIPS1)
Desempeño predictivo:
FDR q < 0,05
relación predicción-resultado con validación cruzada
– +
dmPFC TP 1.5
1
Significar
0.5 1
dmPFC MCC/SMA
Pistas
Derecha 0 0.5
Izquierda
t 3.07 5.0+
previsto
Dolor
vmPFC (Respuesta
SIIPS)
–0.5 0
NAc vlPFC MEDIO INS
x = 11 0
–3,07 –5,0+ HC –1
aINS –0.5
–1 0 1
CB dpINS
Calificaciones de dolor residual 98,5% de pendientes > 0
z = –23 –11 –3 13 20 26 48 x = –38 37
(puntuación z)
Figura 1 | Identificar las contribuciones cerebrales al dolor más allá de la nocicepción. (a) El panel de la izquierda proporciona un ejemplo de clasificaciones de dolor para diferentes
niveles de estímulos nocivos y el panel de la derecha muestra que todavía hay una gran variación en las clasificaciones de dolor incluso después de controlar la intensidad del estímulo
nocivo y la respuesta del dolor neurológico (NPS)32. (b) El objetivo principal del estudio actual es desarrollar un modelo multivariado de contribuciones cerebrales endógenas al dolor más
allá de la nocicepción. Algunas de las contribuciones cerebrales pueden interactuar con los sistemas cerebrales nociceptivos (nodos rojos), mientras que otras contribuyen al dolor
independientemente del procesamiento nociceptivo (nodos verdes). ( c ) El patrón multivariante de actividad de fMRI predictivo de las calificaciones de dolor residual después de eliminar
los efectos de la intensidad del estímulo y la respuesta NPS, denominado firma de dolor independiente de la intensidad del estímulo-1 (SIIPS1). El mapa muestra pesos de vóxel con
umbral (a una tasa de descubrimiento falso (FDR) de qo0,05, equivalente a Po0,0025 de vóxel no corregido) en función de pruebas t ponderadas en mapas para 137 sujetos en los
conjuntos de datos de entrenamiento (estudios 1 a 4) . La umbralización se realizó solo para visualización; todos los pesos se utilizaron en los análisis posteriores. En los recuadros se
presentan algunos ejemplos de patrones sin umbral; los cuadrados pequeños indican el peso de vóxel individual. aINS, ínsula anterior; CB, cerebelo; dmPFC, PFC dorsomedial; dpINS,
ínsula posterior dorsal; HC, hipocampo; MCC, corteza cingulada media; midINS, ínsula media; NAc, núcleo accumbens; SMA, área motora suplementaria; TP, polo temporal; vmPFC,
PFC ventromedial; vlPFC, PFC ventrolateral. (d) Calificaciones de dolor residual del cuartil con puntuación Z versus predicción cruzada validada (dejar a un participante fuera) (también
con puntuación Z y cuartil agrupado) con el SIIPS1. Cada línea de color representa una línea ajustada para cada individuo. El diagrama de violín en el panel derecho muestra la distribución
de las pendientes de los análisis de regresión para la relación predicción-resultado. Todos los participantes excepto dos individuos (98,5%) mostraron relaciones positivas de predicción-
resultado. Cada punto de color representa la pendiente de un individuo.
y la respuesta NPS (un proxy para procesos neuronales nociceptivos ya y el tálamo, y se superponen espacialmente con las regiones incluidas en el
modelados) de las imágenes cerebrales de nivel de prueba individual de cada NPS. Estas regiones mostraron pesos positivos en el SIIPS1, lo que indica que
participante utilizando un conjunto de regresores que modelan todas las posibles su activación predijo un aumento del dolor incluso cuando la intensidad del
diferencias entre intensidades (para obtener más detalles, consulte Métodos). estímulo nocivo es constante y las respuestas NPS están controladas. Análisis
En segundo lugar, usamos la regresión de componentes principales (PCR) para adicionales mostraron que la actividad cerebral en estas regiones se correlacionó
estimar un patrón de resonancia magnética funcional multivariado que predijo con la intensidad de entrada nociva (Fig. 2a, b y Tabla complementaria 4); por lo
las calificaciones de dolor residual para cada individuo; este método funciona tanto, estas regiones no son verdaderamente "independientes de la nocicepción",
bien con predictores multicolineales de alta dimensión39. Se utilizó una validación a pesar de que eliminamos la intensidad del estímulo y la respuesta NPS de los
cruzada de diez veces para estimar la correlación entre la predicción y el datos de entrenamiento. Este hallazgo es sensato si la variación endógena en
resultado de cada individuo. En tercer lugar, construimos un mapa de patrones estas regiones nociceptivas contribuye a la experiencia del dolor más allá de
a nivel de población usando un promedio ponderado de los mapas predictivos simplemente codificar la intensidad de entrada40,41 o si el NPS es un indicador
para los 137 participantes usando correlaciones de predicción-resultado como imperfecto del dolor inducido por la nocicepción. Observamos que los análisis
peso (todas las correlaciones de predicción-resultado fueron positivas). Las de similitud de patrones locales mostraron que los patrones de peso de SIIPS1
pruebas t ponderadas identificaron qué áreas del cerebro hicieron contribuciones y NPS dentro de estas regiones no están correlacionados (Fig. 3 complementaria),
consistentes a la predicción entre los participantes y los estudios, tratando al lo que indica que SIIPS1 está capturando la actividad cerebral relacionada con
participante como un efecto aleatorio. el dolor que el NPS no captura, incluso dentro de la superposición. regiones del
Como se muestra en la Fig. 1c y la Fig. 2 complementaria, el patrón cerebro.
característico resultante fue consistente en muchas áreas del cerebro entre los
participantes y los estudios, lo que indica que existen sistemas cerebrales para La segunda clase de regiones también mostró pesos predictivos de dolor
las contribuciones cerebrales al dolor más allá de la nocicepción que se positivos, pero no se sabe que sean objetivos de aferentes nociceptivos
conservan entre los individuos. Estas regiones se dividieron en tres clases, espinales, lo que sugiere que es probable que realicen contribuciones
según sus relaciones con el dolor y la intensidad del estímulo nocivo. extranociceptivas al dolor. Estos incluyeron la corteza prefrontal del cuadrante
del dorso (dmPFC), la circunvolución temporal media, el caudado y la PFC
La primera clase de regiones incluía objetivos establecidos de aferentes ventrolateral. Estas regiones mostraron correlaciones mínimas con la intensidad
nociceptivos, como la ínsula, la corteza cingulada del estímulo nocivo (Fig. 2 y Complementario).

a
Correlaciones entre la expresión del patrón local (44 subregiones de SIIPS1) y la intensidad de entrada nociva
0.3
R dpINS
Regiones con pesos de patrón positivos
Regiones correlacionadas con
0.2 Regiones con pesos de patrón negativos
S2 intensidad de entrada nociva
(P < 0,05, FWER)
0.1
0 vmPFC dmPFC Regiones independientes de

intensidad de entrada nociva
–0,4 –0,2 0,2 0,4
Peso medio predictivo del dolor (SIIPS)
b Regiones SIIPS1 correlacionadas con la intensidad de entrada nociva (22 regiones)
3.07 t 5.0+
MCC/SMA vlPFC
SMC Tal caudal
midINS dpINS
–3.07 –5.0+
Precen CB
Policía S2
SMC aINS
dpINS
x = –1 x = –36 36 z = –26 –5 11 20
C
Dolor extranociceptivo: regiones SIIPS1 independientes de la intensidad de entrada nociva (22 regiones)
dmPFC Precun
SMC MTG dlPFC TP
TP STG
NAc dlPFC
HC
LG
vmPFC APS
dmPFC
x=9 y = 10 z = –39 –25 –10 3 31
Figura 2 | Deconstruyendo el SIIPS1. (a) Cada punto de los diagramas de dispersión representa una región cerebral contigua del SIIPS1 con umbral en qo0.05,
FDR corregido (ver Fig. 1c). Los puntos rojos representan regiones con pesos predictivos positivos y los puntos azules representan regiones con pesos predictivos negativos.
El eje y de los diagramas de dispersión muestra las correlaciones medias entre la expresión del patrón local (con pesos absolutos del patrón) y la nocividad prueba por prueba.
intensidad del estímulo en 183 participantes de los estudios 1 a 6. El eje x de los diagramas de dispersión muestra los pesos medios de los patrones de las regiones contiguas.
Las líneas grises discontinuas indican los resultados de la prueba t de una muestra que se corrigen para comparaciones múltiples utilizando una tasa de error familiar de 0,05 (métodos de Bonferroni;
equivalente a Po0.0011 sin corregir). Por lo tanto, los puntos sobre las líneas discontinuas indican regiones significativamente correlacionadas con la intensidad de entrada nociva.
(temperatura) y los puntos debajo de la línea discontinua indican regiones independientes de la intensidad de entrada nociva. Mapas de regiones cerebrales para (b) regiones que mostraban
correlaciones significativas distintas de cero con la intensidad de entrada nociva y para (c) regiones que no mostraron correlaciones con la intensidad de entrada nociva, pero aún así
contribuyó a la predicción de las calificaciones de dolor de nivel de ensayo único. Etiquetas de regiones, valores medios de peso y valores medios de correlación con la intensidad del estímulo nocivo
(y sus valores t y p) se pueden encontrar en la Tabla complementaria 4. aINS, ínsula anterior; Caudo, caudado; CB, cerebelo; dmPFC, PFC dorsomedial; dlpfc,
PFC dorsolateral; dpINS, ínsula posterior dorsal; HC, área del hipocampo; LG, circunvolución lingual; MCC, corteza cingulada media; midINS, ínsula media; montaña rusa,
giro temporal medio; NAc, núcleo accumbens; PHC, área parahipocampal; Precen, corteza precentral; Precun, precúneo; S2, somatosensorial secundario
corteza; SMA, área motora suplementaria; SMC, corteza motora sensorial; STG, giro temporal superior; Thal, tálamo; TP, polo temporal; vlPFC, ventrolateral
PFC; vmPFC, PFC ventromedial.
Tabla 4): la PFC caudado y ventrolateral mostró significativa, El patrón de firma que identificamos aquí puede ser prospectivamente
pero bajas, correlaciones con la intensidad del estímulo (r = 0.08, Po0.001 aplicado a imágenes de prueba individuales u otras imágenes (por ejemplo,
y r = 0,13, Po0,001, respectivamente, prueba t de una muestra sobre las correlaciones promedios de condición) para hacer predicciones cuantitativas sobre el dolor
dentro de los sujetos después de la transformación r en z de Fisher, N = 183). en participantes individuales fuera de la muestra. En la formación actual
Otras regiones incluyendo dmPFC y giro temporal medio datos, la respuesta SIIPS1 con validación cruzada (derivación de mapas de patrones
no mostró relación con la intensidad de entrada nociva (r ¼ 0.003, de los datos de entrenamiento, a excepción de un participante fuera de la muestra,
P = 0,77 y r = 0,017, P = 0,18, respectivamente, prueba t de una muestra, N = 183). y calcular la respuesta de la firma para el fuera de la muestra
Tales regiones podrían participar en la construcción participante) predijeron calificaciones de dolor residual con media r = 0,68
valor y motivación relacionados con el dolor o en la mediación interna al agrupar los ensayos en cuartiles según las calificaciones de dolor residual
procesos de pensamiento que aumentan el dolor independientemente de la nocicepción. (Figura 1d).
La tercera clase de regiones tuvo pesos predictivos negativos,
lo que indica que el aumento de la actividad cerebral se asoció con
disminución del dolor. Dichas regiones incluyeron vmPFC, NAc, corteza campal Caracterización de la topografía del patrón local. El SIIPS1 también
parahippo, dlPFC posterior y otras. La mayoría de estas regiones reveló una estructura de grano más fino capturada en los pesos de patrones locales
no estaban correlacionados con la intensidad de entrada nociva (Fig. 2a, c y dentro de las regiones anatómicas (Fig. 3). El tamaño de muestra relativamente grande
Tabla complementaria 4), lo que sugiere que estas regiones hacen combinado con métodos multivariados aquí ofrece una mayor
contribuciones extranociceptivas al dolor. Creciente evidencia confiabilidad de estos patrones de pesos, que pueden revelar una estructura no
sugiere que estas regiones contribuyen al desarrollo cognitivo, evaluativo o a menudo evidente en muestras más pequeñas o enfoques univariados. En
aspectos motivacionales del dolor en lugar de los sensoriales14,15,42 y particular, el SIIPS1 incluye una región posiblemente correspondiente a
que juegan papeles críticos en el dolor crónico4,43. el caparazón NAc que predijo un aumento del dolor, mientras que una región que

un Núcleo accumbens (NAc) b Hipocampo y amígdala c Giro parahipocampal (PHG)

z = –26
y=6 L R y = –39 –23
10 –30 –20
14
–20 -dieciséis
17 –11
–9 Ventral
Caudal 21
Caudal –3
y = 14 Dorsal
Rostral Rostral
con forma de concha
como un núcleo
Caja de herramientas de anatomía
SPM y = –9 y = –39 z = –26
De ref. 44 Subregiones Subregiones del

y = –20 z = –23
de la amígdala y = –3 hipocampo subregiones PHG
centromedial Cornu ammonis subículo

d SIIPS1: mapa de superficie 3D Superficial giro dentado Corteza entorrinal
basolateral subículo
L R
Con la cola
Derecha
NAc Izquierda
Amígdala Cola
Cola
Derecha
cabeza cabeza
Hipocampo Izquierda
Figura 3 | Patrones sin umbral de pesos predictivos SIIPS1 para algunas regiones de interés (ROI). Los ROI incluyen el núcleo accumbens (NAc), hipocampo, amígdala, PHG y caudado.
El mapa de patrones sin umbral utilizado para hacer predicciones incluía ponderaciones tanto positivas como negativas en cada región, lo que sugiere un mapeo más complejo y detallado
entre estas regiones y el dolor. (a) Vistas coronales en serie de los pesos predictivos dentro de la NAc, que muestran pesos predictivos positivos en una región similar a una concha y
pesos negativos en una región similar a un núcleo, como se identificó en un estudio anterior de parcelación basado en IRMf44. Las funciones diferenciales de las subdivisiones de la capa
de NAc (pro-dolor) frente al núcleo (anti-dolor) se han demostrado en la literatura animal15,46. (b) Vistas coronales en serie de las regiones de interés del hipocampo y la amígdala. Los
pesos positivos son evidentes en las subdivisiones superficial y central de la amígdala (tal como se define en la ref. 47), y los pesos negativos son el grupo laterobasal. Un metaanálisis
reciente encontró que la subregión superficial a menudo se informa en estudios experimentales de dolor51. En el hipocampo se encontraron pesos positivos en algunas áreas que cubren
el cornu ammonis y el giro dentado47, y también cerca de la cola caudada. ( c ) Las vistas axiales en serie del PHG ROI muestran pesos positivos en la corteza entorrinal (como se define
en la ref. 47) y áreas peri-amidaloides, y pesos negativos en otras áreas parahipocampales. ( d ) mapa de superficie tridimensional del patrón SIIPS1 sin umbral para los ROI. El patrón
mostró papeles diferenciales de la cola caudada (positiva) frente a la cabeza (en gran medida negativa, pero mixta), como se sugiere en animales49 y estudios de metanálisis50, que
asocian la cola caudada con un valor de estímulo aprendido y estable y funciones sensoriomotoras, y la cabeza caudada con funciones sensoriomotoras más flexibles, valor de estímulo
dependiente del contexto.
puede corresponder al dolor predicho negativamente del núcleo NAc, lo El enfoque proporciona patrones más detallados y sensibles relacionados
que corrobora estudios anteriores similares en humanos44,45 y con las subregiones a favor y en contra del dolor. Esta alta sensibilidad
animales15,46. Además, un área que cubre las subdivisiones superficial de los mapas de patrones multivariados podría ser particularmente útil
y central de la amígdala47, en particular la derecha48, predijo un aumento para cerrar la brecha entre el estudio del dolor en humanos y animales no
del dolor, mientras que la actividad en la subdivisión basolateral47 predijo humanos.
una reducción del dolor, en paralelo con la literatura animal7,48. Asimismo,
una parte correspondiente a la cola del caudado asociada con valores
aprendidos estables en animales49 y asociaciones sensoriomotoras en Desempeño predictivo conjunto del SIIPS1 y NPS. Para evaluar el
el metanálisis50 muestran pesos positivos para el dolor, mientras que desempeño predictivo de SIIPS1, cuantificamos las contribuciones
una parte más anterior del caudado (es decir, la cabeza del caudado) conjuntas de SIIPS1 y NPS en la predicción de las calificaciones de dolor
asociada con más contexto- los valores de estímulo flexibles y ensayo por ensayo. Utilizamos un modelo lineal general multinivel para
dependientes49,50 muestran ponderaciones mixtas, pero en gran medida evaluar las contribuciones únicas y compartidas del SIIPS1 y el NPS al
negativas. El SIIPS1 también mostró patrones de grano fino de dolor. Primero llevamos a cabo los análisis de los conjuntos de datos de
contribuciones diferenciales en la circunvolución parahipocampal (PHG) y el hipocampo (Fig.(estudios
entrenamiento 3b-d). 1 a 4) mediante la validación cruzada de
Estos patrones de pesos predictivos son consistentes con hallazgos exclusión de un participante. Este procedimiento de validación cruzada
recientes en la literatura animal7,15,46,48,49, lo que sugiere que la deriva un mapa de patrones de todos los participantes del entrenamiento,
topografía que identificamos aquí podría informar los enfoques de excepto un participante fuera de la muestra, que se utiliza para evaluar la
traducción inversa. Además, los patrones dentro de la amígdala, el variación del dolor explicada por las respuestas del patrón cerebral. El
caudado y otras regiones se basan en metanálisis recientes que proceso de capacitación y prueba se repite hasta que cada participante
encontraron, por ejemplo, activación superficial de la amígdala en el dolor se prueba exactamente una vez. Luego realizamos los mismos análisis
experimental, pero implicaron a la amígdala basolateral en el dolor en conjuntos de datos de prueba (estudios 5 y 6) que no se incluyeron en
crónico51. Curiosamente, estas distinciones topográficas dentro de las el entrenamiento del patrón SIIPS1. Estos análisis proporcionan una
regiones del cerebro no son del todo evidentes en los análisis univariados prueba imparcial de qué tan bien el SIIPS1 capturó las fluctuaciones del
(Figuras complementarias 4 y 5), lo que sugiere que el multivariante dolor por encima y más allá del NPS. Además, para brindar un examen preliminar de la

a b Variación explicada en las respuestas de un solo ensayo en los estudios de dolor (Estudio 1–6)
Marco de prueba:
Regresión múltiple multinivel “Total'': Varianza total de un solo ensayo explicada
totales: 25,7% (%) Estudio individual por el NPS y el SIIPS1
30
NPS 8,26%
*** Varianza explicada únicamente por el NPS
Calificaciones de
20 Análisis Varianza compartida entre el NPS y el
dolor ensayo por ensayo
Expresión de Calificaciones de univariado (Fig. S5) SIIPS1
patrón 8,72%
prueba por prueba
dolor de un solo ensayo
10
Varianza únicamente explicada por el SIIPS1
8,72%
SIIPS1 0 Variación inexplicable
Coeficientes positivos
c Conjuntos de datos de entrenamiento (validación cruzada de exclusión de un participante)
Estudio 1 (N = 33) Estudio 2 (N = 28) Estudio 3 (N = 26) Estudio 4 (N = 50)

NPS 0,25 Total: 22,3%*** 0.18 Total: 27,4%*** 0,34 Total: 28,9%*** 0,32 Total: 29,7%***
(0,04)*** (0.04)*** (0,04)*** (0,03)***
5,8 %*** 12,0%*** 7,2%*** 13,9%***
Dolor Dolor Dolor Dolor
0,23 (0,03)*** 0,39 (0,03)*** 0,25 (0,03)*** 0,38 (0,03)***

SIIPS1
d mi
Control negativo
Pruebas de conjuntos de datos
Estudio 5 (N = 17) Estudio 6 (N = 29) Estudio 2 (N= 28): Dolor vicario
Individual
1 1 Participantes
NPS 0.25 Total: 22,1%*** Total: 23,8%*** –0,01 Total: 2,1%
(0.06)*** 0.5 0.21(0.03)*** 0.5 (0,02) 1,1%
4,4 %*** 9,1 %***
dolor vicario
Dolor 0 Dolor 0
0,19 (0,05)*** –0.5 0,30 (0,04)*** –0.5 –0,01 (0,02)

SIIPS1
NPS SIIPS1 NPS SIIPS1
Figura 4 | Contribuciones conjuntas de dos firmas cerebrales al dolor (predicción de calificaciones de dolor de un solo ensayo). (a) Estimamos las contribuciones únicas y
compartidas al dolor del NPS y el SIIPS1 utilizando un modelo lineal general multinivel. Las respuestas ensayo por ensayo del NPS y el SIIPS1 fueron variables independientes,
y el informe de dolor ensayo por ensayo fue la variable de resultado. (b) El gráfico circular y los gráficos de barras muestran la varianza media explicada en seis estudios de dolor y los
puntos en los gráficos de barras muestran la varianza media explicada para cada estudio. 'NPS þ SIIPS1' indica la varianza total explicada por el NPS y el SIIPS1, y 'NPS' y 'SIIPS1' indica
la varianza explicada por el NPS y el SIIPS1 por separado. 'Univariado' indica la varianza explicada solo por el mapa univariado (para el mapa univariado, consulte la Fig. 5
complementaria). Las líneas grises entre 'SIIPS1' y 'Univariante' conectan el mismo estudio, lo que demuestra que los modelos univariados explican sistemáticamente menos variación en
las calificaciones del dolor que los modelos multivariados en los análisis de validación cruzada. ***Po0.001, prueba t de una muestra, que trata el estudio como un efecto aleatorio. (c)
Coeficientes de regresión (y sem entre paréntesis) y varianza explicada por el NPS y el SIIPS1 en conjuntos de datos de entrenamiento (Estudios 1–4). En el análisis se utilizó la respuesta
de firma con validación cruzada (validación cruzada con exclusión de un participante). (d) Resultados de los conjuntos de datos de prueba (estudios 5 y 6). Los gráficos de violín muestran
la distribución de los coeficientes b estandarizados para la respuesta de NPS y SIIPS1 mediante la estimación de la densidad del núcleo y las líneas horizontales rojas indican los
coeficientes medios ponderados de Empirical Bayes. (e) Resultados del conjunto de datos de control negativo (tarea de dolor indirecto con los mismos sujetos del Estudio 2; ver Métodos).
***Po0.001; Se utilizaron pruebas Bootstrap (10 000 iteraciones) y permutación (5000 iteraciones) para probar la significación de los coeficientes de regresión y la varianza explicada,
respectivamente. Para obtener más detalles, consulte Métodos.
al dolor, también probamos el SIIPS1 y el NPS en un conjunto de datos de 6.46 para el NPS, todos Po0.001, modelo lineal general multinivel, N ¼ 17 y
control negativo, una tarea indirecta del dolor realizada por los participantes 29). Las proporciones de varianza única explicadas fueron 6,73%±2,33% para
en el Estudio 2 (ref. 35). SIIPS1 y 6,34%±0,86% para NPS.
Como se muestra en la Fig. 4, tanto en el entrenamiento (Estudios 1–4) Los resultados de la prueba de permutación mostraron que, al controlar el
como en los conjuntos de datos de prueba (Estudios 5–6), el SIIPS1 y el NPS NPS, la varianza explicada por el SIIPS1 fue significativa en cada uno de los
hicieron contribuciones únicas y significativas para predecir el dolor en ensayos seis estudios individualmente (todos Po0.001). La variación total en las
individuales, pero ninguna contribución significativa para experiencia aversiva calificaciones de dolor de un solo ensayo explicada por las dos firmas de
no dolorosa (dolor indirecto inducido por imágenes35; para obtener más resonancia magnética funcional osciló entre el 22,1 % y el 29,7 % entre los
detalles, consulte Métodos), lo que demuestra la sensibilidad y la especificidad estudios. Esto arrojó una precisión de clasificación del B80% al discriminar el
del SIIPS1 para el dolor. La varianza explicada fue comparable en magnitud dolor alto versus el dolor bajo para ensayos individuales (30% superior versus
para el SIIPS1 y el NPS. Para los conjuntos de datos de entrenamiento, los 30% inferior de los ensayos) y más del 94% de precisión cuando se promedian
coeficientes de regresión con validación cruzada promedio (estandarizados) 4 o más ensayos juntos (Fig. 6 complementaria).
fueron b^SIIPS1 = 0,312 ± 0,040 (media ± sem) y b^NPS = 0,273 ± 0,037
(para los estudios 1 a 4, los valores t oscilaron entre 7,73 a 20.0 para el SIIPS1 Comparación con predicciones basadas en análisis univariante. A modo de
y de 5.22 a 9.98 para el NPS, todos Po0.001, modelo lineal general multinivel, comparación, también realizamos un análisis univariado y lo usamos como
N varió de 26 a 50 dependiendo del estudio). La proporción de varianza única modelo de decodificación. Al igual que en los estudios que usan modelos de
explicada en el dolor de un solo ensayo fue del 9,71 % ± 1,91 % para el SIIPS1 'codificación-decodificación'52, estimamos los coeficientes de regresión para
y del 9,22 % ± 1,90 % para el NPS. Para los conjuntos de datos de prueba, la 'codificación' del dolor en cada vóxel por separado en función del modelo
los coeficientes de regresión estandarizados medios fueron b^SIIPS1 ¼ lineal general de vóxel e invertimos el modelo para hacer predicciones en
0,246±0,054 y b^NPS ¼ 0,233±0,021 (para los Estudios 5 individuos fuera de la muestra. Para generar un único valor de dolor predicho
para cada imagen de prueba, promediamos las predicciones de cada vóxel
y 6, los valores t fueron 3,79 y 8,64 para el SIIPS1, y 4,70 y individual en el análisis estándar y comparamos su valor predictivo.

a Estudio 5 (N = 17; Atlas et al., 2010) b Estudio 5: Análisis de mediación de los efectos de expectativa de señal
Diseño experimental y hallazgos conductuales. Efectos de mediación:

participantes
–0,044 (0,025)+
individuales SIIPS1
predictivo del dolor Intensidad de calor
señales
8
***
Dolor bajo (LL) Expectativa Dolor
Señal de bajo dolor 6 1: LM
Dolor medio (LM) 4 –1: MO
NPS
2 –0,004 (0,012)
Dolor medio (HM)
Señal de alto dolor 0
Dolor alto (HH) LM HM Mediación significativa (negativa)
Mediación no significativa
C
Estudio 6 (N=29): Diseño experimental y hallazgos conductuales

**
Efectos sobre el dolor
Manipulaciones de control percibidas ***
40 ** 2
Control alto (HC) Control bajo (LC) 0
30 –2
Baja expectativa de dolor (LE) HC/LE LC/LE
** ***
–4
20 HC/LE HC/HE LC/LE LC/HE
Alta expectativa de dolor (HE) HC/EL LC/EL
Control percibido Expectativa Interacción
d Estudio 6: Análisis de mediación de los efectos del control percibido y la expectativa
Efectos de la mediación:
Control Mediación de tres vías: –
percibido –0,063 (0,030)*
0,007 (0,003)* SIIPS1
informado SIIPS1
Dolor Expectativa Dolor

Manipulación del 1: LE
control percibido –1: ÉL
NPS NPS
1: CA 0,000 (0,006) –0,060 (0,028)*
–1: CL Control
percibido
informado
Figura 5 | Mediación de la modulación del dolor psicológico (Estudios 5-6). (a) El diseño experimental del Estudio 5 y los hallazgos conductuales: En el Estudio 5, el nivel de expectativa
fue manipulado por dos señales diferentes asociadas con dos niveles de intensidad de calor (alto y bajo). Después de que los participantes aprendieron la asociación entre la señal y la
intensidad del calor, la señal de poco dolor fue seguida por un dolor bajo (tipo de ensayo LL) o medio (LM) con un 50 % de probabilidad y la señal de dolor alto fue seguida por un dolor
medio (HM) o dolor alto (HH) con 50% de probabilidad. Los diagramas de violín muestran las calificaciones de dolor promedio de los participantes para dos condiciones de dolor medio
(LM y HM) y las líneas grises conectan las calificaciones de dolor de los mismos individuos. (b) Los efectos significativos de la expectativa sobre el dolor fueron mediados por el SIIPS1,
no por el NPS. Los coeficientes de ruta y sem (entre paréntesis) para los efectos de mediación (Path ab) se informan aquí. (c) El diseño experimental del Estudio 6 y los hallazgos
conductuales: en el Estudio 6, manipulamos los niveles de control percibido y expectativa con un diseño de 2 por 2 (para obtener más detalles, consulte Métodos). Los diagramas de
barras muestran las calificaciones de dolor promedio de los participantes para cuatro condiciones experimentales diferentes y los de la derecha muestran los resultados del modelo lineal
general multinivel (coeficientes beta). Las barras de error representan sem (d) Los efectos de control percibidos fueron mediados solo por el SIIPS1 (es decir, no por el NPS) y los efectos
de expectativa fueron mediados tanto por el SIIPS1 como por el NPS. Los coeficientes de ruta y sem (entre paréntesis) para los efectos de mediación (Path ab) se informan aquí. Para
obtener métodos y estadísticas más detallados de los coeficientes de ruta, consulte Métodos y la Tabla complementaria 5. þ Po0.05, de una
colas.
cola;
Las*Po0.05,
pruebas**Po0.01
de significancia
y ***Po0.001,
en estados
figura
incluyen la prueba t pareada, análisis de mediación de niveles múltiples (prueba de arranque) y modelo lineal general de niveles múltiples (prueba de arranque).
exactitud con los resultados multivariantes. El mapa univariante, que se al emerger de procesos cerebrales endógenos, puede ser sensible a la
muestra en la Fig. 5 complementaria, era similar al mapa multivariante en modulación del dolor inducida por intervenciones psicológicas. Para
la mayoría de las regiones del cerebro, pero era más suave y no mostraba examinar esta posibilidad, realizamos análisis de mediación en dos
las distinciones de grano fino dentro de las regiones descritas anteriormente. conjuntos de datos de prueba (estudios 5 y 6), lo que proporciona una
Como se muestra en la Fig. 4b, el mapa univariante explicó una varianza prueba imparcial de si SIIPS1, NPS o ambos median los efectos de la
significativamente menor que el modelo SIIPS1 multivariante en cada uno expectativa y el control percibido.
de los seis estudios que probamos. En todos los estudios, la variación El estudio 5 (un nuevo análisis de un conjunto de datos publicado53 )
promedio en el dolor de un solo ensayo explicado por el SIIPS1 fue del examinó los efectos de las expectativas. En una fase de entrenamiento, a
17,4 %, en comparación con el 6,4 % para el mapa univariado (diferencia los participantes (N = 17) se les dijo que una señal auditiva era predictiva
de medias = 11,1 %, t(5) = 15,04, Po0,0001, prueba t pareada, N = 6 de "dolor intenso" y la otra señal de "dolor leve". Estas instrucciones fueron
estudios). Se encontró el mismo patrón cuando controlamos las respuestas reforzadas por condicionamiento a calor nocivo de alta y baja intensidad,
de NPS. El SIIPS1 explicó de forma única el 8,7 % de la varianza de un respectivamente, con intensidades calibradas para cada persona.
solo ensayo por encima y más allá del NPS, en comparación con el 4,7 % Durante una fase de prueba en nuevos sitios de la piel, la señal de mucho
del mapa univariado (diferencia media = 4,1 %, t(5) = 4,5, Po0,01, prueba dolor fue seguida por calor doloroso de intensidad alta o media (50 % de
t pareada, N = 6 estudios). probabilidad de cada uno) y la señal de poco dolor fue seguida por calor
bajo o medio (50 % cada uno) (Figura 5a). En un análisis de pruebas de
Mediación de manipulaciones psicológicas del dolor. El NPS rastrea el intensidad media únicamente, las señales sesgaron fuertemente los
dolor con precisión, pero no capturó los efectos del placebo32, los efectos informes de dolor hacia los valores señalados (puntuaciones para la señal
de la regulación cognitiva17 y los efectos del control percibido34 sobre el de dolor bajo = 3,42 ± 0,24 (media ± sem) y para la señal de dolor alto =
dolor en estudios previos. Dado que el SIIPS1 predice dolor probable 5,08 ± 0,14, b^ = 1,73 , t (16) = 10,2, Po0,0001, prueba t pareada, N = 17).

Usando análisis de mediación, probamos si las respuestas SIIPS1 y/o NPS efectos psicologicos. Mediaba significativamente los efectos de la expectativa
mediaron los efectos de señal sobre el dolor (controlando por la otra firma). solo en el Estudio 6 (b^Path ab = 0.060,mediación
z = 2.16,
multinivel
Po0.05,deanálisis
dos colas
de con
pruebas de arranque, N = 29), pero no la expectativa en el Estudio 5 o control
En el Estudio 6 (un estudio novedoso), cruzamos dos manipulaciones percibido en el Estudio 6. Sin embargo, en el Estudio 5, el NPS respondió
psicológicas en un diseño factorial 2 2. Primero, los participantes (N = 29) con más fuerza a las señales de mucho dolor frente a las de poco dolor
realizaron una tarea de 'condicionamiento simbólico' operante que se (b^Path a = 0.273, z = 2.81, Po0.01, dos colas, multi- análisis de de mediación
nivel con
encontró que afectaba el dolor y las respuestas autonómicas en trabajos previos54. pruebas de arranque, N ¼ 17).
En la fase de condicionamiento, las opciones (indicadas por símbolos
abstractos) se reforzaron probabilísticamente con retroalimentación visual Estos resultados de mediación sugieren que el SIIPS1 captura una
(termómetros) que simbolizan dolor alto o bajo (Fig. 5c). La opción de mucho variación funcionalmente significativa en las calificaciones del dolor moduladas
dolor se reforzó con retroalimentación de mucho dolor (50 % de los ensayos) por señales predictivas (probablemente a través de las expectativas54) y el
o retroalimentación de poco dolor (50 %) y la señal de poco dolor se asoció control percibido. Por lo tanto, es probable que el SIIPS1 esté influenciado
con retroalimentación de mucho y poco dolor en el 20 % y el 80 % de los por influencias psicológicas 'de arriba hacia abajo' sobre el dolor de formas
casos. ensayos, respectivamente (Fig. 5c). Todos los participantes aprendieron que no son bien captadas por el NPS17,32. Para ver los detalles completos
con éxito estas asociaciones antes de escanear. Durante la prueba en el de los resultados de la mediación, consulte la Fig. 5 y la Tabla complementaria
escáner, sin que los participantes lo supieran, se entregaron temperaturas 5.
bajas o altas con un 50 % de probabilidad para todos los tipos de señal
(consulte Métodos para obtener más detalles). En segundo lugar, los
participantes no tenían control sobre la opción elegida en todos los ensayos. Discusión En
En los bloques de control alto (HC), los participantes eligieron qué opción este estudio, desarrollamos una firma fMRI multivariada, SIIPS1, predictiva
seleccionaron, mientras que en los bloques de control bajo (LC), las elecciones de variaciones en las calificaciones del dolor después de eliminar los efectos
las hizo una computadora. Por lo tanto, los participantes experimentaron de la intensidad del estímulo y la actividad cerebral relacionada con el dolor
estímulos nocivos de intensidad equivalente después de elegir opciones de nociceptivo. El SIIPS1 fue predictivo de las calificaciones de dolor prueba por
dolor alto y bajo esperado tanto en bloques de control percibido alto como de control percibido
prueba bajo.
más allá de las variaciones en la intensidad del estímulo nocivo, lo
Como se muestra en la Fig. 5c, las calificaciones de dolor para las que sugiere que SIIPS1 refleja las contribuciones cerebrales endógenas al
condiciones experimentales fueron 32,7 ± 1,9 (media ± sem) para la condición dolor independientemente de la entrada nociceptiva al cerebro. La firma
HC y expectativa de dolor bajo (HC/LE), 35,1 ± 1,8 para la condición HC y incluía patrones de peso que eran consistentes entre individuos en varias
expectativa de dolor alto (HC /HE), 35,4±2,2 para la condición LC/LE y regiones del cerebro. Incluye pesos negativos (efectos 'anti-dolor') en varias
39,0±2,2 para la condición LC/HE. regiones relacionadas en estudios previos con el valor motivacional (vmPFC
Tanto la expectativa de dolor baja (frente a alta) como el control percibido y NAc)14,56, contexto y memoria (por ejemplo, hipocampo y para-
alto (frente a bajo) dieron como resultado fuertes reducciones aditivas del hipocampo)57 y contexto cognitivo ( dlPFC)58. El SIIPS1 también incluyó
dolor (b^ ¼ 2,53, t(28) ¼ 4,94, Po0,0001 para la expectativa y b^ ¼ 3,13, t pesos positivos (efectos 'pro-dolor') en regiones que reciben información
( 28) ¼ 3,08, P ¼ 0,005 para control percibido, modelo lineal general nociceptiva (incluido el opérculo, la ínsula y la corteza cingulada)23 y regiones
multinivel, N ¼ 29). La interacción de control de expectativas no fue frontales asociadas con procesos cognitivos de nivel superior (por ejemplo,
significativa (b^ = 1,03, t (28) = 1,02, P = 0,32, modelo lineal general multinivel, dmPFC).
N = 29).
En los modelos de mediación multinivel, las manipulaciones psicológicas Además, la muestra relativamente grande combinada con la técnica de
(por ejemplo, señales de dolor bajo versus alto) se incluyeron como análisis multivariante reveló un mapeo detallado de las subregiones 'pro-
predictores (X), las calificaciones del dolor ensayo por ensayo constituyeron dolor' (pesos positivos) y 'anti-dolor' (negativo) dentro de las regiones
la variable de resultado (Y) y el ensayo por ensayo. Las respuestas SIIPS1 y moduladoras del dolor, proporcionando una caracterización más detallada.
NPS durante el dolor se incluyeron como mediadores (M). Para la de los procesos asociados al dolor de lo que ha estado disponible
manipulación del control percibido en el Estudio 6, probamos una mediación anteriormente. Por ejemplo, el patrón sin umbral de pesos predictivos dentro
de tres vías17 que involucraba asociaciones en serie entre la manipulación del SIIPS1 reveló que la actividad en una región similar a un caparazón de
del control (X), el control percibido autoinformado (M1, el primer mediador), NAc predijo un aumento del dolor y una región similar a un núcleo predijo
las respuestas ensayo por ensayo del SIIPS1 y el NPS (M2, mediadores de una reducción del dolor, lo que coincide con los hallazgos en humanos44,45
segunda etapa) y calificaciones de dolor (Y). Codificamos las condiciones y estudios en animales que han asociado la concha con un aumento
anti-dolor (es decir, las condiciones LE y HC) como 1 y las condiciones pro- dolor46 y núcleo con dolor reducido15. En la amígdala, la actividad en los
dolor como 1 (es decir, las condiciones HE y LC) para las X, por lo que se núcleos superficial y central de la amígdala mostró pesos positivos, mientras
esperaba que los efectos de mediación tuvieran signo negativo. que la subdivisión basolateral de la amígdala mostró pesos negativos, de
Como se muestra en la Fig. 5b, d, el SIIPS1 medió parcialmente los acuerdo con los hallazgos en animales7,48 y la literatura de neuroimagen
efectos de las tres manipulaciones psicológicas sobre el dolor: para las humana51. El SIIPS1 medió los efectos de tres manipulaciones psicológicas
señales de expectativa en el Estudio 5, b^Path abde = una
0.044,
cola;
z =para
1.79,señales
Po0.05, del dolor de dos estudios independientes, incluidas dos manipulaciones de
de expectativa en el Estudio 6, b^Path ab = 0.063, z = 2.11, Po0.05, de dos expectativas diferentes y una manipulación de control percibida.
colas; y para
control percibido en el Estudio 6, mediación de tres vías b^ ¼ 0,007, z ¼ Una contribución importante del presente estudio es caracterizar la relación
2,08, Po0,05, análisis de mediación multinivel de dos colas con pruebas de de las regiones independientes de la nocicepción en la corteza prefrontal y el
arranque, N ¼ 17 para el Estudio 5 y 29 para el Estudio 6. Rutas a yb, los cuerpo estriado con el dolor por un lado y con las intervenciones psicológicas
efectos de señal en la respuesta característica y la relación entre la respuesta por el otro. Estudios recientes sugieren que pueden desempeñar un papel
característica y el dolor informado, respectivamente, fueron significativos importante tanto en el dolor agudo como en el crónico. Por ejemplo, aunque
individualmente en muchos casos, pero no siempre mostraron efectos no se ha informado a menudo que el NAc esté relacionado con el dolor o que
significativos incluso cuando los efectos de mediación (Path ab) fueron se lo considere un sistema central del dolor en el cerebro23, la evidencia
significativos (Tabla complementaria 5 ). emergente de estudios en humanos y animales sugiere que el NAc
Este es un fenómeno común en los análisis de mediación multinivel cuando desempeña un papel fundamental en la configuración del valor afectivo y
los caminos ayb covarían53,55, lo que indica heterogeneidad en las relaciones motivacional del dolor10 ,11,14, alivio del dolor59, conductas relacionadas
funcionales involucradas. Por el contrario, el NPS mostró evidencia más con el dolor14,59 y condiciones de dolor crónico8,16,46 . De manera similar,
limitada para la mediación de el SIIPS1 incluye otros cerebro

regiones como PHG y vmPFC, que a menudo no se consideran regiones La identificación de patrones predictivos del dolor proporciona medidas de
centrales de procesamiento del dolor y no están implicadas en los aspectos actividad en representaciones más fuertemente vinculadas a circuitos relevantes
sensoriales del dolor, pero se han implicado en diferentes aspectos del dolor, para el dolor que el uso de promedios de regiones de interés. En segundo lugar,
incluido el dolor crónico5,6,9,15 y la modulación del dolor60–62 . debido a que se construyó para generalizar entre los participantes, el SIIPS1 (y
A diferencia de estudios anteriores, el estudio actual proporciona una sus patrones locales constituyentes) se puede probar prospectivamente en
especificación precisa de las contribuciones conjuntas de estas regiones estudios futuros para caracterizar aún más su desempeño en contextos y
independientes de la nocicepción, que pueden servir como un ensayo que se poblaciones experimentales. En tercer lugar, junto con el NPS, SIIPS1
puede compartir y probar fácilmente en diferentes estudios y laboratorios. proporciona estimaciones cuantitativas de la intensidad de activación de al
Aunque muchas de las regiones del cerebro que identificamos en este estudio menos dos procesos neurofisiológicos relacionados con el dolor, uno dependiente
se informaron anteriormente, los estudios anteriores no son consistentes en sus de la intensidad del estímulo periférico y el otro endógeno e independiente de la
ubicaciones precisas y en la dirección de los efectos. Además, los estudios intensidad del estímulo.
suelen considerar una región del cerebro (o vóxel) a la vez o, en algunos casos, Finalmente, tanto el NPS como el SIIPS1 proporcionan objetivos fisiológicos
consideran pares aislados. Esta práctica no nos dice qué 'hace' realmente cada cuantitativos para las intervenciones contra el dolor. La identificación de
región del cerebro, porque sus roles funcionales pueden depender de la actividad objetivos neurofisiológicos para las intervenciones es una estrategia importante
en otras regiones. Por ejemplo, algunas regiones del cerebro pueden desempeñar tanto para validar las intervenciones como para proporcionar información
un papel secundario que es indirecto y mediado por otras regiones, y otras mecanicista sobre cómo funcionan64. Por ejemplo, en enfermedades
pueden desempeñar un papel que está enmascarado por los efectos opuestos neurológicas como el Alzheimer, los investigadores han desarrollado firmas
de otras regiones correlacionadas y emerge solo cuando se controla por ello. En cerebrales de diagnóstico con nombre que proporcionan indicadores de la
el estudio actual, proporcionamos un mapa predictivo que especifica un conjunto patología central (por ejemplo, SPARE-AD para el Alzheimer38). Estas firmas
preciso de ubicaciones y sus contribuciones relativas al control del dolor en otras no reemplazan las evaluaciones de los médicos, sino que informan las
regiones del cerebro. Este modelo multivariado revela un mapeo detallado del evaluaciones clínicas al proporcionar evidencia objetiva de la patología y
dolor cerebral que no es redundante con los resultados univariados previos (Fig. objetivos cerebrales para las intervenciones. Es importante destacar que los
3 y la Fig. 4 complementaria), es sustancialmente más predictivo (Fig. 4b) y, a esfuerzos de desarrollo de tratamientos se han centrado principalmente en
diferencia de la mayoría de los hallazgos de neuroimagen anteriores, puede ser intervenciones para procesos nociceptivos periféricos o centrales, pero el éxito
utilizado prospectivamente para evaluar intervenciones y poblaciones de o el fracaso de tales intervenciones también puede depender de sus efectos en
pacientes en nuevos estudios (Figs. 4 y 5). los sistemas cerebrales no nociceptivos que identificamos aquí62,65.
Por lo tanto, la firma cerebral que desarrollamos aquí podría ayudar a
proporcionar nuevos objetivos cerebrales para la evaluación y el tratamiento del dolor.
Curiosamente, dlPFC, vmPFC, NAc, amígdala, PHG e hipocampo se Hay algunos problemas que podrían beneficiarse de una mayor
asociaron en gran medida con menos dolor en promedio en los estudios discusión aquí. En primer lugar, además de que diferentes manipulaciones
probados aquí, lo que puede indicar un papel regulador basado en la psicológicas tengan efectos diferentes (lo que queda por caracterizar más
contextualización del dolor, como lo sugiere un trabajo anterior3,15,17,60 ,63. completamente en estudios futuros), incluso los mismos tratamientos psicológicos
Sin embargo, estas regiones pueden desempeñar funciones variables en la pueden tener efectos variables según los detalles de la manipulación y la
modulación del dolor según las diferencias individuales y el contexto cognitivo; población estudiada. Por ejemplo, las manipulaciones de la expectativa en los
por ejemplo, las regiones parahipocampales se han asociado con aumentos del Estudios 5 y 6 estuvieron mediadas por el SIIPS1, aunque el SIIPS1 no siempre
dolor relacionado con la ansiedad en algunos estudios6,60. Del mismo modo, la aumentó con las señales de dolor alto versus dolor bajo. Por el contrario, los
activación de vmPFC a menudo se asocia con una reducción del dolor en efectos de la expectativa fueron mediados parcialmente por el NPS en el Estudio
controles sanos11,41, pero también se ha asociado con un catastrofismo del 6 pero no en el Estudio 5, a pesar de las Rutas a y b significativas (señales de
dolor63 y un aumento del dolor en pacientes con dolor crónico43. Nuestros respuestas de patrón y respuesta de patrón al dolor, respectivamente). Tales
análisis también revelaron alguna variación entre los estudios (Fig. 2 diferencias pueden estar relacionadas con la fuerza y la durabilidad del
complementaria) y diferencias individuales en la relación entre el aumento o la condicionamiento o la profundidad de la expectativa, lo que puede afectar los
reducción del dolor y el SIIPS1 (por ejemplo, rutas a y/o b no significativas, pero procesos cerebrales de manera diferente incluso cuando tienen efectos similares
ruta ab significativa en la mediación de la efectos de expectativa; Tabla en los informes de dolor. Esto presenta un desafío para el trabajo futuro, pero
complementaria 5). Además, un examen minucioso del patrón SIIPS1 reveló también apunta a la oportunidad de usar estas firmas cerebrales para diferenciar
diferencias en el patrón local de los efectos entre las subregiones (por ejemplo, los tratamientos psicológicos a nivel cerebral incluso cuando se ven similares a
entre las regiones similares a la concha de NAc versus las regiones similares al nivel conductual. Además, por la misma razón, no esperamos que SIIPS1 sea el
núcleo, la amígdala superficial y central versus la basolateral, y las diferencias único mediador común de todos los diferentes tipos de regulación del dolor de
entre las porciones de la PHG e hipocampo; Fig. 3), lo que sugiere una estructura arriba hacia abajo. Por lo tanto, el SIIPS1 debe considerarse como una firma
de grano fino de contribuciones diferenciales (anti-dolor o pro-dolor). Un análisis candidata (por lo tanto, el '1' en el nombre); otros patrones cerebrales pueden
completo de cómo estas regiones y sus subregiones pueden contribuir de manera mediar otros tipos de efectos de regulación del dolor 'de arriba hacia abajo'.
diferente al dolor en diferentes contextos experimentales, poblaciones (por
ejemplo, grupos de pacientes) e individuos está más allá del alcance de este
estudio. Sin embargo, el estudio sienta las bases para la futura caracterización En segundo lugar, como se muestra en la Fig. 4, las dos firmas de resonancia
de estos efectos. magnética funcional que probamos (es decir, SIIPS1 y NPS) juntas explicaron
alrededor de una cuarta parte (25,7 %) de la varianza total en las calificaciones
de dolor a nivel de prueba única, que pueden lograr Precisión de clasificación
del 80,3 % al discriminar el dolor intenso de los ensayos de dolor leve (30 %
En este sentido, hay varios beneficios concretos para el patrón de firma (o superior frente al 30 % inferior de los ensayos; Fig. 6 complementaria). A nivel
patrones si se consideran los patrones locales constituyentes) que informamos de ensayo único, esta es una proporción modesta de la varianza explicada, pero
aquí. En primer lugar, identifican patrones multivariados que han sido optimizados los datos a nivel de ensayo único son muy ruidosos y contienen muchas fuentes
para explicar el dolor con más fuerza que los promedios de regiones de interés de varianza no explicada, como variaciones interindividuales, entre estudios y
o los mapas univariados, y lo hacen mientras controlan las influencias de otras errores de medición. Como muestra la figura complementaria 6, si promediamos
regiones del cerebro (debido a la naturaleza multivariante del análisis). Esto es varios ensayos, las relaciones entre las respuestas de firma promedio y el dolor
importante porque todas las regiones del cerebro discutidas contienen neuronas promedio aumentan dramáticamente; por ejemplo, con un promedio de más de
que participan en múltiples circuitos funcionales distintos. Por lo tanto, 25 ensayos, las firmas explican el 89,4% de la variación en la experiencia de
dolor informada, con

Precisión de clasificación casi perfecta para dolor alto versus dolor bajo. manipulaciones psicológicas específicas del estudio, incluida la expectativa inducida por señales
En la Fig. 6 complementaria, agrupamos los ensayos con calificaciones de combinadas con instrucciones verbales y condicionamiento (Estudio 5) o señales asociadas con
diferentes probabilidades de recibir dolor leve (Estudio 6) y control percibido (Estudio 6).
dolor similares, lo que aún proporciona una medida imparcial de precisión,
porque el modelo no tiene información previa sobre qué grupos de ensayos
son más dolorosos que otros. El mismo principio se aplica a cualquier
Autorregulación cognitiva en el Estudio 1. En algunas ejecuciones (tercera y séptima ejecución de
agrupación a priori de juicios; por ejemplo, grupos de ensayos probados
nueve ejecuciones) del Estudio 1, los participantes implementaron una estrategia de autorregulación
bajo diferentes tratamientos o grupos de ensayos administrados a piel cognitiva dirigida a aumentar ("Regular hacia arriba") o disminuir ("Regular hacia abajo"). ) dolor. La
normal versus hipersensible. estrategia era similar a los procedimientos de reevaluación comúnmente usados para 'repensar' las
En tercer lugar, aunque entrenamos la firma para predecir la variación respuestas a imágenes y eventos, que también involucran una mezcla de imágenes mentales y
narrativa subvocalizada. Esta intervención fue diseñada para enfocarse en los componentes sensoriales
en el dolor después de eliminar los efectos de la entrada nociceptiva y los
y afectivos del dolor en base a estrategias efectivas de autorregulación utilizadas en estudios previos
procesos cerebrales relacionados, el SIIPS1 todavía contiene regiones sobre el dolor. Para obtener las instrucciones completas, consulte la ref. 17
cerebrales que responden a la entrada nociceptiva (por ejemplo, partes de
la ínsula y la corteza cingulada). Como se explicó anteriormente, esto es
Expectativa inducida por señales en el Estudio 2. El Estudio 2 incluyó tres niveles de señales visuales
sensato si las variaciones endógenas en estas regiones nociceptivas predictivas que correspondían a tres niveles de estimulación y cada estimulación térmica fue precedida
contribuyen al dolor más allá de codificar la intensidad de entrada nociva. por una de las tres señales. Las señales y la estimulación se cruzaron entre sí; estas señales predictivas
Sin embargo, aún podría ser interesante desarrollar una firma cerebral que eran ortogonales a la intensidad de la estimulación. Antes del experimento principal, los participantes
completaron una breve sesión de entrenamiento con una tarea de aprendizaje explícita en la que
sea puramente no nociceptiva, es decir, que no muestre ninguna respuesta
aprendieron los niveles de las tres señales que luego se presentaron en el escáner. También se
a la entrada nociceptiva en absoluto, pero que aún prediga la experiencia sometieron a dos ejecuciones de una tarea de acondicionamiento en el escáner donde los participantes
del dolor. La Figura 2c proporciona regiones cerebrales candidatas aprendieron la asociación entre las señales y el nivel de estimulación. Durante el experimento principal
prometedoras, que incluyen NAc, dm/vmPFC, hipocampo, polo temporal y (un total de nueve carreras y cada carrera tuvo nueve intentos), los participantes recibieron pares
precúneo, que no responden a la entrada nociceptiva y predicen las completamente cruzados de señales e intensidad de estímulo.
calificaciones de dolor residual. Un examen más detenido de sus funciones

en el dolor y el desarrollo de señales de dolor basadas en esas regiones
del cerebro podría ser una dirección futura interesante. Rostros emocionales enmascarados en el Estudio 3. Al comienzo de cada ensayo, apareció un
cuadrado en el centro de la pantalla durante 50 ms, seguido de un par de rostros del set de Ekman67.
En cuarto lugar, aunque nuestro objetivo fue identificar una firma que se
Se presentó una expresión emocional (Feliz o Temeroso) durante 33 ms, enmascarada por una cara
pueda aplicar a nuevos datos de nuevos individuos (es decir, un modelo a neutra presentada durante 1.467 ms. Las señales faciales se cruzaron uniformemente con la
nivel de población) en este estudio, los modelos idiográficos también temperatura. Para más detalles, ver ref. 41.
podrían ser útiles para la predicción del dolor66. Los enfoques de modelado
idiográfico podrían modelar los efectos de las diferencias individuales sobre Expectativa inducida por señales y placebo en el Estudio 4. El Estudio 4 usó dos niveles de señales
el dolor (por ejemplo, la historia personal y los recuerdos relacionados con visuales predictivas que se asociaron con dos niveles (alto y bajo) de intensidad de calor. Una señal
el dolor), revelando bases neuronales individualizadas para la percepción siempre fue seguida por un estímulo de dolor bajo (46 C) o dolor medio (47 C) (con un 50 % de
probabilidad) y la otra señal fue siempre seguida por un dolor medio (47 C) o un dolor alto (48 C). )
del dolor. Además, modelamos el SIIPS1 utilizando solo información de
estímulo (con 50% de probabilidad).
patrones espaciales, lo que generó una plantilla estática. En el futuro, los Los participantes no fueron informados sobre estas asociaciones antes del experimento y, por lo tanto,
enfoques de modelado dinámico también se pueden utilizar para tener en necesitaban aprender las asociaciones durante el experimento. Los participantes eligieron la señal que
cuenta la dinámica temporal y el flujo de información entre las regiones del cerebro.
pensaban que estaba asociada con menos dolor.
Combinado con esta manipulación de señales, el Estudio 4 administró los estímulos de calor en dos
En general, nuestro estudio y SIIPS1, junto con el NPS, brindan nuevas
tipos diferentes de sitios de la piel: sitios de la piel que habían sido tratados con una crema analgésica
formas de comprender y evaluar los componentes neurobiológicos del de placebo (condición de placebo) o que no habían sido tratados previamente (condición de control).
dolor. Estas firmas cerebrales a priori se pueden utilizar prospectivamente Con estos dos tipos de sitios de la piel, la tarea de aprendizaje de claves alternaba entre el placebo y
para evaluar las contribuciones al dolor que son nociceptivas y más allá del las ejecuciones de control en un orden contrapesado entre los participantes. Para más detalles, ver ref.
61.
nociceptivo en nuevos individuos y, por lo tanto, proporcionan un paso
hacia una evaluación cuantitativa de los múltiples componentes del dolor.
Expectativa inducida por señales en el Estudio 5. El Estudio 5 incluyó dos señales auditivas que se
asociaron con dos niveles (alto y bajo) de intensidad de calor. Primero, un procedimiento de calibración
estableció intensidades de "dolor bajo" (Nivel 2 en una escala analógica visual (VAS) de 10 puntos
Métodos anclada en "sin dolor" y "dolor extremo") y "dolor alto" (Nivel 8) para cada participante. Luego, se les
Participantes. El estudio incluyó un total de 183 participantes sanos de 6 estudios indicó a los participantes que un tono sería seguido por un dolor leve y el otro sería seguido por un
independientes, con tamaños de muestra que oscilaron entre N ¼ 17 y N ¼ 50 por estudio. dolor intenso. Durante la resonancia magnética funcional, cada estimulación térmica fue precedida por
Las estadísticas descriptivas sobre la edad, el sexo y otras características de cada muestra del estudio una de las dos señales auditivas.
se proporcionan en la Tabla complementaria 1. Los participantes fueron reclutados de la ciudad de En las dos primeras ejecuciones, la señal de poco dolor siempre fue seguida por una estimulación de
Nueva York y las áreas metropolitanas de Boulder/Denver. La junta de revisión institucional de la poco dolor y la señal de mucho dolor siempre fue seguida por una estimulación de mucho dolor. Estas
Universidad de Columbia y la Universidad de Colorado Boulder aprobó todos los estudios y todos los dos carreras de acondicionamiento sirvieron a los participantes para reforzar las instrucciones verbales.
participantes dieron su consentimiento informado por escrito. La elegibilidad preliminar de los A continuación, hubo seis ejecuciones en las que la señal de dolor bajo fue seguida por un dolor bajo
participantes se determinó a través de un cuestionario en línea, un formulario de evaluación de (LL) o medio (LM) con un 50 % de probabilidad y la señal de dolor alto fue seguida por un dolor medio
seguridad del dolor y un formulario de evaluación de seguridad de MRI. Los participantes con trastornos (HM) o alto (HH) con un 50 %. oportunidad (Fig. 5a). Para maximizar los efectos de expectativa para
psiquiátricos, fisiológicos o de dolor, condiciones neurológicas y contraindicaciones de resonancia los estímulos de dolor medio, no se les dijo a los participantes que se aplicarían estímulos de dolor
magnética fueron excluidos antes de la inscripción. medio. En los análisis de mediación de los efectos de modulación psicológica (Fig. 5b), incluimos solo
ensayos de dolor medio (LM y HM) para ver los efectos de expectativa en estímulos de la misma
intensidad. Para más detalles, ver ref. 53. La asignación de claves para el dolor alto versus bajo se
Procedimientos. En todos los estudios, los participantes recibieron una serie de estímulos de calor equilibró entre los participantes.
por contacto y calificaron el dolor experimentado después de cada estímulo. Los datos de los Estudios
1 a 6 se han utilizado en publicaciones anteriores (consulte la Tabla complementaria 1 y la ref. 66); sin
embargo, los análisis y hallazgos informados aquí son novedosos y no se han publicado en ningún otro Control percibido y expectativa en el Estudio 6. El Estudio 6 tuvo como objetivo desentrañar las
lugar, y los análisis sobre los efectos de modulación del dolor psicológico en el Estudio 6 no han contribuciones relativas del control percibido y la expectativa inducidas por manipulaciones de certeza
aparecido en ninguna publicación anterior. El número de ensayos, sitios de estimulación, escalas de a la experiencia del dolor en un diseño de 2 por 2 (Fig. 5c). Primero, un procedimiento de calibración
calificación e intensidades y duraciones del estímulo variaron entre los estudios, pero fueron estableció intensidades de "dolor bajo" (Nivel 4 en una EVA de 10 puntos anclada en "sin dolor" y "peor
comparables; estas variables se resumen en la Tabla complementaria 2. Cada estudio también dolor imaginable") y "dolor alto" (Nivel 6) para cada participante. Luego, en el experimento principal, se
comprende una manipulación psicológica específica, como la expectativa inducida por señales y el indujeron dos niveles de control percibido (1) permitiendo a los participantes elegir entre dos señales
tratamiento con placebo. En los estudios incluidos en los conjuntos de datos de entrenamiento (Estudios visuales (HC) versus (2) haciéndoles observar una elección de señal hecha por una computadora (LC).
1–4), nos enfocamos solo en las calificaciones de dolor residual (calificaciones después de eliminar la En segundo lugar, se manipularon dos niveles de expectativa con dos tipos diferentes de pares de
intensidad del estímulo nocivo y la respuesta NPS) independientemente de las manipulaciones señales (80/20 pares de señales versus 50/50 pares de señales) asociados con diferentes probabilidades
psicológicas específicas del estudio. En los estudios de los conjuntos de datos de prueba (estudios 5 y de recibir dolor alto o bajo. En el par de señales 80/20 (LE), una señal se asoció predominantemente
6), llevamos a cabo análisis de mediación utilizando el con

dolor bajo (80% dolor bajo y 20% dolor alto) y la otra señal se asoció con dolor alto (20% dolor bajo y 80% estrictas de la tasa de falsos descubrimientos o de los métodos de Bonferroni) se consideraron valores
dolor alto). En el par de señales 50/50 (HE), ambas señales se asociaron con un 50% de posibilidades de atípicos. En la práctica, el 1% de las imágenes se consideraron atípicas. Cada punto de tiempo identificado
recibir dolor alto y bajo. Las señales se equilibraron entre los participantes. como valores atípicos se incluyó más tarde como covariables molestas en los modelos de primer nivel.
El paradigma constaba de dos fases. Durante la primera fase, los participantes completaron la tarea A continuación, las imágenes funcionales se corrigieron por diferencias en el tiempo de adquisición.
de aprendizaje instrumental en la que aprendieron las asociaciones entre las señales y los resultados de cada corte y se corrigió el movimiento (realineó) usando SPM. Las imágenes funcionales se deformaron
dolorosos particulares del calor utilizando retroalimentación visual en forma de termómetro. Nos hemos según el atlas normativo de SPM (parámetros de deformación estimados a partir de imágenes estructurales
referido a esto como 'condicionamiento simbólico', porque los reforzadores son indicadores simbólicos de de alta resolución co-registradas), interpoladas a 2 2 2 mm3
dolor, pero no hay un refuerzo primario (por ejemplo, no hay reforzadores realmente dolorosos)54. Esta vóxeles y suavizado con un ancho completo de 8 mm a la mitad del núcleo gaussiano máximo.
fase de aprendizaje consta de 2 carreras y cada carrera tuvo 60 ensayos (1 carrera para la condición HC y la Se ha demostrado que este nivel de suavizado mejora la alineación funcional entre sujetos, al
otra para la condición LC). Después de la fase de aprendizaje, llevamos a cabo la tarea de elección de señal tiempo que conserva la sensibilidad a los patrones de actividad mesoscópicos que son consistentes
forzada (seis ensayos para cada condición experimental en dos carreras) para ver si los participantes entre individuos71.
aprendieron con éxito la asociación señal-resultado. Todos los participantes eligieron correctamente la señal
asociada con un dolor bajo en el 84 % de los ensayos y la señal asociada con un dolor intenso en el 46 % de
los ensayos, lo que demuestra que la probabilidad coincide con las frecuencias de los resultados e indica que Análisis de ensayo único excepto para los Estudios 2 y 5. Para cada estudio, excepto para los Estudios 2 y
los participantes aprendieron con éxito las asociaciones entre la señal y el dolor. 5, empleamos el enfoque de análisis y diseño de ensayo único o de "época única"72. Estimamos las
magnitudes de respuesta de un solo ensayo para cada vóxel cerebral usando una matriz de diseño de
modelo lineal general con regresores separados para cada ensayo, como en el enfoque de 'serie beta'73. En
Durante la segunda fase, los participantes se sometieron a la tarea del dolor con la primer lugar, se construyeron regresores de furgones, convolucionados con la función de respuesta
estímulos de calor dolorosos en el escáner de resonancia magnética. En esta tarea de dolor, los hemodinámica (HRF) canónica, para modelar señales (si las hubiera), estímulos de dolor (somáticos o
participantes eligieron una señal u observaron la elección de la señal y luego recibieron calor doloroso como indirectos) y períodos de calificación en cada estudio.
retroalimentación. Esta fase de prueba consta de ocho carreras y cada carrera incluyó ocho ensayos. Por lo Luego, incluimos un regresor para cada prueba, así como covariables molestas (por ejemplo, deriva lineal
tanto, hubo un total de 64 ensayos y 16 ensayos para cada condición experimental del diseño 2 por 2. Sin el a lo largo del tiempo dentro de cada ejecución; los seis parámetros estimados de movimiento de la cabeza
conocimiento de los participantes, se administraron temperaturas bajas o altas con un 50 % de probabilidad (x, y, z, balanceo, cabeceo y guiñada); vectores indicadores para puntos de tiempo atípicos identificados en
en todas las condiciones, para evitar confusiones entre las manipulaciones experimentales y el historial de función de su distancia multivariante de las otras imágenes de la muestra).
dolor68. Los participantes proporcionaron calificaciones de control percibido, esperado (antes de la

estimulación del dolor) y calificaciones de dolor real (después de la estimulación del dolor) en una EVA de Una consideración importante en el análisis de un solo ensayo es que las estimaciones del ensayo
100 puntos. podría verse fuertemente afectado por los artefactos de adquisición que ocurren durante esa prueba
(por ejemplo, movimiento repentino, artefactos de pulso del escáner, etc.). Por esta razón, se calcularon los
factores de inflación de la varianza ensayo por ensayo (VIF, una medida de la incertidumbre inducida por el
Estimulación térmica. En cada estudio, administramos estimulación térmica en múltiples sitios de la piel diseño debido, en este caso, a la colinealidad con regresores molestos) y se excluyeron de los siguientes
mediante un analizador neurosensorial TSA-II o un sistema Pathways (Medoc Ltd, Chapel Hill, NC) con una análisis todos los ensayos con VIF que excedieron 2,5 . Para el Estudio 3, también excluimos los valores
placa terminal de termodo Peltier de 16 mm. En cada prueba, después de la compensación de la estimulación, atípicos globales (ensayos que superaron las tres desviaciones estándar por encima de la media) y
los participantes calificaron la magnitud del calor o el dolor que habían sentido durante la prueba en una empleamos un paso de eliminación de ruido basado en el análisis de componentes principales durante el
escala de magnitud etiquetada o VAS. Otros parámetros de estimulación térmica variaron entre los estudios, preprocesamiento para minimizar los artefactos.
con temperaturas de estimulación que oscilaron entre 40,8 y 49,3 C y duraciones de estimulación de 10 a
12,5 s. Todos los estudios aplicaron estimulación térmica a la piel glabra del antebrazo izquierdo y el Estudio
2 aplicó adicionalmente la estimulación al dorso del pie izquierdo. Consulte la Tabla complementaria 2 para Análisis de ensayo único para los estudios 2 y 5. Para los estudios 2 y 5, los análisis de ensayo único se
conocer la ubicación de los sitios de estimulación, los niveles de intensidad de la estimulación, la duración de basaron en el ajuste de un conjunto de tres funciones básicas en lugar del HRF estándar utilizado en los
la estimulación y el número de ensayos por sujeto. otros estudios. Esta estrategia flexible permitió que la forma de la HRF modelada variara entre pruebas y
vóxeles. Este procedimiento difirió del utilizado en otros estudios incluidos en el presente estudio,
principalmente porque mantiene consistencia con los procedimientos utilizados en la publicación original53.
Tanto para el Estudio 2 como para el Estudio 5, el conjunto básico del período de dolor constaba de tres
Tarea de dolor vicario. El estudio 2 (ref. 35) incluyó dos tareas de "dolor" diferentes, probadas dentro de los curvas desplazadas en el tiempo y se personalizó para las respuestas de dolor térmico en base a estudios
participantes en sesiones separadas en días diferentes para reducir cualquier efecto de arrastre. La tarea de previos53.
dolor somático descrita anteriormente implicó experimentar tres niveles (bajo, medio y alto) de calor nocivo y Para estimar las respuestas provocadas por señales para el Estudio 5, el período de anticipación del dolor
la tarea de dolor indirecto implicó ver imágenes que contenían eventos dolorosos en otros. Se pidió a los se modeló utilizando una época de vagón convolucionado con un HRF canónico. Esta época se truncó a los
participantes que imaginaran que les estaba ocurriendo la lesión que se mostraba en la imagen y que 8 s, para garantizar que las respuestas anticipatorias ajustadas no se vieran afectadas por la actividad
calificaran cuánto dolor podrían sentir en esa situación. Agrupamos las imágenes en tres niveles de intensidad evocada por estímulos nocivos. Al igual que con los otros estudios, incluimos covariables molestas y
basados en normas previas69 que coincidían aproximadamente en la intensidad de las calificaciones de excluimos los ensayos con FIV42,5. En el Estudio 5, también excluimos los ensayos que eran valores atípicos
afecto negativo. La estructura y el momento de la tarea de dolor indirecto coincidieron con los de la tarea de globales (aquellos que excedían 3 DE por encima de la media). Reconstruimos las funciones de base
dolor somático. En una sesión de entrenamiento, se asociaron tres señales predictivas con tres niveles de ajustadas a partir del enfoque de prueba única flexible para calcular el área bajo la curva para cada prueba y
estímulos dolorosos indirectos. En la sesión de fMRI, estas tres señales se cruzaron por completo con los en cada vóxel. Utilizamos estos valores de área bajo la curva de prueba por prueba como estimaciones de la
tres niveles de imágenes de dolor vicario y analizamos las relaciones entre la actividad cerebral y la actividad del período de dolor a nivel de prueba.
experiencia de "dolor" real informada (usando los niveles de intensidad normativos como un instrumento para
inducir la variación adecuada y asegurar el equilibrio). en las intensidades de los estímulos presentados a lo
largo del tiempo). Aquí informamos las relaciones entre las firmas de dolor (NPS, SIIPS1 y ambas combinadas)
y la intensidad del dolor vicario informado (Fig. 4e). Desarrollando SIIPS1. Desarrollamos el SIIPS1 utilizando estimaciones de un solo ensayo de las respuestas
cerebrales durante épocas individuales de calor nocivo de 137 participantes en los estudios 1 a 4 (8224
imágenes en total; eliminamos los ensayos no dolorosos en el paso de desarrollo de la firma, lo que resultó
Una publicación anterior sobre la tarea de dolor vicario no mostró respuestas al NPS35; por lo tanto, en 6740 imágenes en total y imágenes de prueba por persona en promedio). Utilizamos un enfoque de dos
esperábamos que esto sirviera como un control negativo aquí, probando si SIIPS1 diferenciaba el dolor pasos que consistió en análisis a nivel individual y de grupo.
somático del vicario.

Para cada individuo, primero realizamos una regresión de la intensidad del estímulo y la respuesta de
NPS a partir de estimaciones de un solo ensayo de la actividad cerebral y las calificaciones del dolor. La
Preprocesamiento de datos de fMRI. Las imágenes ponderadas en T1 estructurales se registraron respuesta de NPS se calculó utilizando el producto escalar de un mapa de activación de ensayo único
conjuntamente con la imagen funcional media para cada sujeto utilizando el algoritmo iterativo basado en vectorizado con los pesos de NPS. Eliminamos los efectos de la intensidad del estímulo (temperatura)
información mutua implementado en SPM y luego se normalizaron al espacio MNI utilizando SPM. Las utilizando un método no paramétrico mediante la creación de regresores indicadores para diferentes niveles
versiones de SPM variaron entre los estudios (los estudios 3 y 5 usaron SPM5; todos los demás estudios de intensidad del estímulo (es decir, temperatura). Este modelo coincide efectivamente con la intensidad del
usaron SPM8; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/). Después de la normalización de SPM, los Estudios 3 y 5 estímulo, ya que elimina las calificaciones medias de dolor y la actividad cerebral media dentro de cada vóxel
incluyeron un paso adicional de normalización a la media del grupo utilizando una normalización basada en para cada nivel de intensidad del estímulo. También incluimos la respuesta NPS como un regresor adicional
algoritmos genéticos41,53,70. En cada conjunto de datos funcionales, eliminamos los volúmenes iniciales para tener en cuenta las variaciones restantes en la entrada nociceptiva periférica dentro de la temperatura
para permitir la estabilización de la intensidad de la imagen (consulte la Tabla complementaria 3 para conocer en la medida de lo posible. Por lo tanto, los residuos que usamos para predecir el dolor están ortogonalizados
la cantidad de volúmenes iniciales eliminados en cada estudio). También identificamos valores atípicos de con respecto al subespacio que abarca los efectos de la intensidad del estímulo (lineal y no lineal) y el NPS.
intensidad de imagen (es decir, 'picos') mediante el cálculo de la media y la desviación estándar (a través de
vóxeles) de los valores de intensidad para cada imagen para todos los cortes para eliminar el gradiente Luego, usamos PCR39 para predecir la calificación de dolor residualizado de la actividad cerebral total
intermitente y los artefactos relacionados con el movimiento severo presentes hasta cierto punto en todas las residualizada de un solo ensayo para obtener modelos predictivos estables con predictores colineales de
imágenes. datos de resonancia magnética funcional. Para identificar los valores atípicos, primero calculamos alta dimensión.
la media y la desviación estándar de los valores de intensidad en cada corte, para cada imagen. Después de obtener mapas predictivos para todos los individuos usando PCR, construimos
Se calcularon las distancias de Mahalanobis para la matriz de valores medios y sd de corte un mapa de grupo utilizando un promedio ponderado de precisión. Para las estimaciones de
(concatenados) por volúmenes funcionales (a lo largo del tiempo). Cualquier valor con un valor w2 precisión, calculamos la correlación de predicción-resultado con una validación cruzada de diez veces para
significativo (corregido para comparaciones múltiples basadas en el valor más cada sujeto. Antes de calcular los promedios ponderados, normalizamos los valores de cada participante

Pesos de PCR utilizando SD de los pesos para minimizar las diferencias en las escalas entre los las variables fueron condiciones experimentales. Para obtener más detalles sobre el esquema de
estudios. Para examinar qué regiones del cerebro hicieron contribuciones confiables a la predicción entre codificación de las variables dependientes, consulte la siguiente sección (Análisis de mediación multinivel)
los participantes, realizamos una prueba t ponderada (Fig. 1c). Para capturar componentes neuronales o la Fig. 5b, d.
comunes a través de diferentes tipos de influencias cerebrales endógenas y de arriba hacia abajo sobre
el dolor, los estudios en los datos de entrenamiento incluyeron un conjunto heterogéneo de tareas de
Análisis de mediación multinivel. Para examinar qué combinación de SIIPS1 y NPS interviene en los
modulación psicológica (o ninguna modulación psicológica) en los conjuntos de datos de entrenamiento
(Tabla complementaria 2). Para obtener una descripción gráfica del desarrollo de SIIPS1, consulte la efectos de la intervención psicológica, se realizaron análisis de mediación multinivel utilizando Mediation
figura complementaria 1. Toolbox escrito en Matlab (mediation.m para la mediación de dos vías y mediation_threepath.m para la
mediación de tres vías17; disponible en https://github.com/canlab/MediationToolbox). El análisis de
mediación prueba si una covarianza entre dos variables (X e Y) puede explicarse por una (M) o dos
Probando el SIIPS1 en nuevos conjuntos de datos. Para probar el rendimiento del SIIPS1 en variables intermedias (M1 y M2).
conjuntos de datos de prueba independientes, calculamos la fuerza de la expresión del patrón del
SIIPS1 (es decir, la respuesta de la firma) utilizando el producto escalar de un mapa de activación de Se pueden encontrar más detalles técnicos sobre los análisis de mediación de dos y tres vías
prueba única vectorizado con los pesos del patrón SIIPS1, lo que arroja un valor escalar . implementados en Mediation Toolbox en las referencias 17,75.
En el modelo lineal general multinivel y en los análisis de mediación, utilizamos la respuesta SIIPS1 En el estudio actual, se ingresó una manipulación psicológica para cada estudio como predictor (X),
calculada a partir de las imágenes beta de un solo ensayo. Para los conjuntos de datos de entrenamiento, las calificaciones de dolor de prueba por prueba se ingresaron como una variable de resultado (Y) y las
utilizamos una prueba de exclusión de un participante, que deriva de forma iterativa mapas de patrones respuestas de SIIPS1 y NPS de prueba por prueba se ingresaron como mediadores (M).
a partir de los datos de entrenamiento, excepto para un participante fuera de la muestra, y calculó la Para el Estudio 5, la señal de dolor bajo seguida de dolor medio (LM) se codificó como 1 y la señal de
respuesta de la firma para el participante fuera de la muestra. dolor alto seguida de dolor medio (HM) se codificó como 1. Para la manipulación de expectativas del
Estudio 6, las señales asociadas con una probabilidad del 20 % de recibir mucho dolor (80/20 pares de
Análisis de correlación con la intensidad del estímulo. Primero obtuvimos regiones contiguas del señales) se codificaron como 1 (LE) y las señales asociadas con un 50 % de probabilidad de recibir
SIIPS1 que sobrevivieron a la corrección de la tasa de detección falsa (qo0.05) y tenían más de 15 mucho dolor (50/50 pares de señales) se codificaron como 1 (HE).
vóxeles (excepto el NAc derecho, que tiene 7 vóxeles), lo que resultó en 44 subregiones contiguas. Con Para la manipulación del control percibido en el Estudio 6, las pruebas de control de alta percepción
estas regiones, calculamos las correlaciones entre la expresión del patrón local de las regiones del (hacer elecciones de señales) se codificaron como 1 y las pruebas de control de baja percepción
cerebro (usando pesos de patrón absolutos) y la intensidad del estímulo nocivo prueba por prueba para (observar las opciones de señales) se codificaron como 1. Para el Estudio 6, la intensidad del estímulo
cada participante. La razón por la que usamos valores de peso absolutos en este análisis es para que los (temperatura) se ingresó como un covariable. Además, en el análisis del control percibido, incluimos el
valores de correlación sean fáciles de interpretar; las correlaciones positivas significan relaciones positivas control percibido autoinformado como el primer mediador (M1), y se probaron el SIIPS1 y el NPS para los
entre la activación de la región y la intensidad del estímulo, y las correlaciones negativas indican segundos mediadores (M2) utilizando la mediación de tres vías. Se utilizaron pruebas de arranque
relaciones negativas entre la activación de la región y la intensidad del estímulo. Luego obtuvimos (10.000 iteraciones) para probar la importancia de los efectos de mediación.
correlaciones medias en seis estudios independientes que combinaron conjuntos de datos de
entrenamiento y prueba (N = 183). Para las pruebas de significación, las correlaciones se convirtieron en
valores z utilizando la transformación z de Fisher y se realizó la prueba t en los valores z de Fisher entre
los participantes. Luego, corregimos los valores de P para comparaciones múltiples usando el Disponibilidad de datos. Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles del
procedimiento de Bonferroni (a ¼ 0.05/44 ¼ 0.0011). autor correspondiente a pedido razonable.
Referencias 1.
Análisis univariados. Para probar el rendimiento relativo del modelo multivariado con respecto a un
modelo univariado de vóxeles para explicar las variaciones en las calificaciones del dolor ensayo por Melzack, R. From the gate to the neuromatrix. suplemento para el dolor 6, S121–S126
ensayo, construimos un mapa univariado utilizando un enfoque de codificación-descodificación. Al igual ð1999Þ:
que en los análisis multivariados, el análisis univariado consistió en pasos de análisis a nivel individual y 2. Iannetti, GD & Mouraux, A. De la neuromatriz a la matriz del dolor (y viceversa). Exp. Res.
de grupo. Para el análisis a nivel individual, estimamos los coeficientes b (pendientes de regresión) para cerebral. 205, 1–12 (2010).
cada vóxel en función de los modelos de regresión que predijeron la actividad cerebral residualizada de 3. Lorenz, J., Minoshima, S. & Casey, KL Mantener el dolor fuera de la mente: el papel de la corteza
cada vóxel a partir de las calificaciones de dolor residualizado en los conjuntos de datos de entrenamiento prefrontal dorsolateral en la modulación del dolor. Cerebro 126, 1079–1091 (2003).
(Estudios 1–4). Luego, construimos un mapa grupal promediando los mapas univariados para todos los
individuos y ajustamos el umbral del mapa (solo para visualización) realizando una prueba t de una 4. Seminowicz, DA et al. El tratamiento eficaz del dolor lumbar crónico en humanos revierte la
muestra con una tasa de descubrimiento falso qo0.05 (equivalente a Po0.0085 en vóxeles; Figura función y la anatomía anormales del cerebro. J. Neurosci. 31, 7540–7550 (2011).
complementaria 5a). Para decodificar el dolor en participantes de prueba fuera de la muestra, invertimos
el modelo para hacer predicciones para cada individuo de prueba al tratar los coeficientes b promediados 5. Mutso, AA et al. Anomalías en el funcionamiento del hipocampo con persistente
como pesos predictivos y promediando las predicciones univariadas de cada vóxel en el cerebro en un dolor. J. Neurosci. 32, 5747–5756 (2012).
solo valor de dolor predicho para cada ensayo de prueba. Para los datos de entrenamiento, utilizamos 6. Vachon-Presseau, E. et al. El modelo de estrés del dolor crónico: evidencia de
una validación cruzada de exclusión de un participante, que de forma iterativa deriva mapas de los datos Cortisol basal y estructura y función del hipocampo en humanos. Cerebro 136, 815–827 (2013).
de entrenamiento que excluyen a un participante fuera de la muestra y calculan el dolor previsto para
cada ensayo en el participante fuera de la muestra. Luego resumimos la precisión predictiva en todos los
7. Neugebauer, V., Galhardo, V., Maione, S. & Mackey, SC Dolor en el cerebro anterior
individuos de prueba (es decir, en los pliegues de los Estudios 1 a 4 y en los nuevos individuos de los mecanismos. Res. cerebral. Rev. 60, 226–242 (2009).
Estudios 5 a 6).
8. Baliki, MN et al. La conectividad funcional corticostriatal predice la transición al dolor de espalda
crónico. Nat. Neurosci. 15, 1117–1119 (2012).
9. Metz, AE, Yau, HJ, Centeno, MV, Apkarian, AV & Martina, M.
Modelo lineal general multinivel. Primero, para cuantificar las contribuciones conjuntas de SIIPS1 y Reorganización morfológica y funcional de la corteza prefrontal medial de rata en el dolor
NPS al dolor (Fig. 4), usamos un modelo lineal general multinivel, implementado con código neuropático. proc. Academia Nacional. ciencia EE. UU. 106, 2423–2428 ð2009Þ:
personalizado escrito en Matlab (glmfit_multilevel.m; disponible en https://github.com/canlab /
CanlabCore). La variable de resultado fue la calificación del dolor prueba por prueba y las variables 10. Navratilova, E. & Porreca, F. Recompensa y motivación en el dolor y alivio del dolor.
dependientes incluyeron la expresión del patrón prueba por prueba del SIIPS1 y el NPS. Para comparar Nat. Neurosci. 17, 1304–1312 (2014).
los dos coeficientes b, se usaron los valores estandarizados (valores de expresión del patrón con puntaje
11. Leknes, S. & Tracey, I. Una neurobiología común para el dolor y el placer.
z en todos los ensayos) para las variables dependientes. Calculamos la respuesta SIIPS1 para los
Nat. Rev. Neurosci. 9, 314–320 (2008).
conjuntos de datos de entrenamiento utilizando un procedimiento de validación cruzada de exclusión de
12. Borsook, D., Upadhyay, J., Chudler, EH y Becerra, L. Un papel clave de los ganglios basales en el
un participante. Para las pruebas de significancia, usamos pruebas de arranque, donde los valores P de
dolor y la analgesia: información obtenida a través de imágenes funcionales humanas. mol. Dolor 6,
dos colas se calcularon en función de las distribuciones de los coeficientes de regresión a nivel de grupo
27 (2010).
estimados mediante muestreo aleatorio (con reemplazo) de las observaciones 10 000 veces. Además, el
13. Porreca, F., Ossipov, MH & Gebhart, GF Dolor crónico y facilitación del descenso medular.
procedimiento de ponderación Bayesiano empírico basado en las estimaciones de varianza de primer
Tendencias Neurosci. 25, 319–325 (2002).
nivel de los coeficientes b se utilizó en los análisis de segundo nivel, incluidas las pruebas de arranque74.
14. Schwartz, N. et al. La disminución de la motivación durante el dolor crónico requiere una
La varianza explicada (R2) por los modelos completo y reducido se calculó para cada participante y luego
depresión a largo plazo en el núcleo accumbens. Ciencia 345, 535–542 ð2014Þ:
se promedió para las estimaciones a nivel de grupo. Para las pruebas de significancia de R2, usamos
pruebas de permutación, donde las etiquetas de prueba para la variable probada se mezclaron
aleatoriamente para cada participante, y se estimó el R2 a nivel de grupo con los datos permutados para 15. Lee, M. et al. La activación del circuito corticostriatal alivia la neuropatía crónica
cada iteración. Luego, los valores P de dos colas se calcularon con base en las distribuciones de la dolor. J. Neurosci. 35, 5247–5259 (2015).
estimación a nivel de grupo de R2 para los modelos de 16. Chang, PC et al. Papel del núcleo accumbens en el dolor neuropático: evidencia vinculada a
múltiples escalas en la transición de ratas al dolor neuropático. Dolor 155, 1128–1139 (2014).
interés.
En segundo lugar, también se utilizó el modelo lineal general multinivel para examinar los efectos de 17. Woo, CW, Roy, M., Buhle, JT y Wager, TD Sistemas cerebrales distintos
las intervenciones psicológicas sobre las calificaciones del dolor en los Estudios 5 y 6 (Fig. 5). En estos mediar los efectos de la entrada nociceptiva y la autorregulación sobre el dolor. PLoS Biol. 13,
análisis, la variable de resultado fue la calificación del dolor prueba por prueba y la variable dependiente e1002036 (2015).

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codificación de valores para la recompensa y el dolor. J. Neurosci. 33, 16383–16393 (2013). Agradecimientos Este trabajo
fue financiado por NIH R01DA035484 y R01MH076136 (TDW), el programa de
45. Baliki, MN, Geha, PY, Fields, HL y Apkarian, AV Valor predictivo del dolor y la analgesia: respuesta del investigación intramuros del Centro Nacional de Salud Complementaria e Integrativa
núcleo accumbens a cambios de estímulos nocivos en presencia de dolor crónico. Neurona 66, 149– (LYA) de los NIH y la subvención VENI de la Organización Holandesa para la
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47. Amunts, K. et al. Mapeo citoarquitectónico de la amígdala humana, la región del hipocampo Contribuciones de los autores
y la corteza entorrinal: variabilidad entre sujetos y mapas de probabilidad. Anat. Embrión. C.-WW y TDW analizaron los datos, interpretaron los resultados y redactaron el artículo.
210, 343–352 (2005). C.-WW, MR y TDW contribuyeron a los datos del Estudio 1. AK, C.-WW y TDW contribuyeron
48. Carrasquillo, Y. & Gereau, RW Lateralización hemisférica de una señal molecular para la modulación con los datos del Estudio 2. LYA y TDW contribuyeron con los datos del Estudio 3 y el Estudio 5.
del dolor en la amígdala. mol. Dolor 4, 24 (2008). MJ y TDW contribuyeron con los datos del Estudio 4. LS y TDW contribuyeron a los datos del
49. Kim, HF & Hikosaka, O. Distintos circuitos de ganglios basales que controlan comportamientos guiados Estudio 6. MAL ayudó con la agregación de datos y análisis estadísticos. Todos los autores
por valores flexibles y estables. Neurona 79, 1001–1010 (2013). contribuyeron a la preparación y revisión del manuscrito.

Información adicional La Nota del editor: Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en
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Cómo citar este artículo: Woo, C.-W. et al. Cuantificación de las contribuciones cerebrales al
dolor más allá de la nocicepción. Nat. común 8, 14211 doi: 10.1038/ncomms14211 (2017).
r El(los) autor(es) 2017

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Cuantificación de las contribuciones cerebrales al dolor

bien caracterizadas, lo que conduce a un enfoque predominante en la nocicepción cuando

estudiar el dolor y desarrollar intervenciones. Aquí usamos resonancia magnética funcional

patrones de actividad en el núcleo accumbens, corteza prefrontal lateral y parahipocampal,

al dolor y objetivos cerebrales específicos para las intervenciones.

los materiales deben enviarse a TDW (correo electrónico: [email protected]).

COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | 8:14211 | DOI: 10.1038/ncomms14211 | www.nature.com/naturecommunications 1

estímulos32, dolor observado35 o imágenes aversivas37. Sin embargo, al

2 COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | 8:14211 | DOI: 10.1038/ncomms14211 | www.nature.com/naturecommunications

a Calificaciones de dolor para cada nivel de intensidad

COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | 8:14211 | DOI: 10.1038/ncomms14211 | www.nature.com/naturecommunications 3

0 vmPFC dmPFC Regiones independientes de

–0,4 –0,2 0,2 0,4

Peso medio predictivo del dolor (SIIPS)

b Regiones SIIPS1 correlacionadas con la intensidad de entrada nociva (22 regiones)

4 COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | 8:14211 | DOI: 10.1038/ncomms14211 | www.nature.com/naturecommunications

un Núcleo accumbens (NAc) b Hipocampo y amígdala c Giro parahipocampal (PHG)

De ref. 44 Subregiones Subregiones del

centromedial Cornu ammonis subículo

COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | 8:14211 | DOI: 10.1038/ncomms14211 | www.nature.com/naturecommunications 5

c Conjuntos de datos de entrenamiento (validación cruzada de exclusión de un participante)

Estudio 1 (N = 33) Estudio 2 (N = 28) Estudio 3 (N = 26) Estudio 4 (N = 50)

0,23 (0,03)*** 0,39 (0,03)*** 0,25 (0,03)*** 0,38 (0,03)***

0,19 (0,05)*** –0.5 0,30 (0,04)*** –0.5 –0,01 (0,02)

NPS SIIPS1 NPS SIIPS1

6 COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | 8:14211 | DOI: 10.1038/ncomms14211 | www.nature.com/naturecommunications

Diseño experimental y hallazgos conductuales. Efectos de mediación:

Estudio 6 (N=29): Diseño experimental y hallazgos conductuales

Control percibido Expectativa Interacción

d Estudio 6: Análisis de mediación de los efectos del control percibido y la expectativa

Dolor Expectativa Dolor

COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | 8:14211 | DOI: 10.1038/ncomms14211 | www.nature.com/naturecommunications 7

8 COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | 8:14211 | DOI: 10.1038/ncomms14211 | www.nature.com/naturecommunications

COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | 8:14211 | DOI: 10.1038/ncomms14211 | www.nature.com/naturecommunications 9

calificaciones de dolor residual. Un examen más detenido de sus funciones

10 COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | 8:14211 | DOI: 10.1038/ncomms14211 | www.nature.com/naturecommunications

dolor68. Los participantes proporcionaron calificaciones de control percibido, esperado (antes de la

somático del vicario.

COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | 8:14211 | DOI: 10.1038/ncomms14211 | www.nature.com/naturecommunications 11

12 COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | 8:14211 | DOI: 10.1038/ncomms14211 | www.nature.com/naturecommunications

en el dolor controlable e incontrolable. J. Neurosci. 36, 5013–5025 (2016).

COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | 8:14211 | DOI: 10.1038/ncomms14211 | www.nature.com/naturecommunications 13

14 COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | 8:14211 | DOI: 10.1038/ncomms14211 | www.nature.com/naturecommunications

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