Avances y Perspectivas Del Cancer Diferenciado Dde Tiroides 2018
Avances y Perspectivas Del Cancer Diferenciado Dde Tiroides 2018
Avances y Perspectivas Del Cancer Diferenciado Dde Tiroides 2018
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides Bernardo Pérez Enríquez • Tamara Sáenz Solís
Tamara Sáenz Solís
de tiroides
Bernardo Pérez Enríquez
Avances y perspectivas
en el cáncer diferenciado
PERMANYER
www.permanyer.com
Avances y perspectivas
en el cáncer diferenciado
de tiroides
Bernardo Pérez Enríquez
Tamara Sáenz Solís
PERMANYER
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niones, criterios y/o hallazgos propios y conclusiones de los autores, quienes son responsables de las
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III
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
IV
Índice
Prólogo VII
D. Kershenobich
Prefacio IX
F.J. Gómez Pérez
V
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
VI
Prólogo
Hay libros que destacan por su actualidad y pertinencia. El libro Avances y perspecti-
vas en el cáncer diferenciado de tiroides es un ejemplo de ello. Una obra que combina
conceptos basados en evidencia científica obtenida de la literatura médica con aquellos
desarrollados en base a la experiencia clínica de sus autores, que laboran en la actualidad
en el Instituto de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán o han obtenido su en-
trenamiento en el curso de alta especialidad de enfermedad tiroidea en el mismo. Ello le
da coherencia y solidez y le confiere un valor educativo muy significativo.
Un atributo importante del libro es el abordaje del análisis y estudio de esta enfer-
medad a través del continuo de la atención del padecimiento, aspecto que permite
orientar y aterrizar mucho de los conceptos que se expresan en la atención de los pa-
cientes afectados por esta enfermedad, lo que resulta muy útil para la practica cotidiana
de los distintos especialistas involucrados en este tema.
Los autores exponen en forma clara y objetiva aspectos de epidemiología y de la
historia natural de la enfermedad. De particular interés resulta la descripción de los
cambios epidemiológicos que han ocurrido tanto a nivel global como en México que
conlleva a un análisis de los factores que inciden en ello. El así hacerlo es una manera
innovadora que habrá que conducir a la implementación de medidas útiles tanto en la
prevención como en el tratamiento, máxime que tiene lugar en momentos en que en
México esta por iniciarse el registro nacional de cáncer.
En forma clara y comprehensiva, se describen avances en los métodos de diagnostico,
tanto clínico, de imagen y de nuevas técnicas moleculares y de histología, que son la
base para la correcta implementación de procesos de estudio y manejo de estos pacien-
tes, que abran de conducir en el futuro a la identificación de nuevos biomarcadores y
blancos terapéuticos.
Aspecto importante de Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides es
que incorpora conceptos novedosos de plasticidad celular manifestada como transforma-
ción epitelio-mesénquima, relevantes en la fisiopatología de la enfermedad que contri-
buyen al mejor entendimiento y abordaje terapéutico de la enfermedad metastásica.
La divulgación de conocimientos es una forma de acercarse al gremio médico incor-
porando la profesionalidad, este libro cumple cabalmente con este principio y será de
mucha utilidad para médicos internistas y especialistas en su atención y esfuerzo que
permita la mejora en el diagnóstico y manejo de los pacientes afectados por este tipo
de neoplasias. La información, los juicios y recomendaciones de esta obra forma reper-
cutirán, sin lugar a dudas, en la calidad del servicio que se otorgue estos enfermos.
David Kershenobich
Director General del Instituto Nacional
de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán
VII
Prefacio
IX
Epidemiología del cáncer de tiroides
INTRODUCCIÓN
En la mayoría de las áreas del mundo, la incidencia del cáncer de tiroides ha aumen-
tado considerablemente en las últimas décadas, al igual que la mortalidad, especialmen-
te en EE.UU.6. La IARC y la Organización Mundial de la Salud (OMS) recientemente han
actualizado las cifras mundiales de cáncer de tiroides en cuanto a incidencia y mortali-
dad, utilizando los datos oficiales de mortalidad de la OMS (1970-2012) y los datos de
incidencia en cinco continentes (1960-2007). Lo anterior ha conformado el denominado
proyecto GLOBOCAN, con datos epidemiológicos a partir de 2012 y estimados hasta 2038
de los principales tipos de cáncer en 184 países1-5.
1
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
Tabla 1. Prevalencia del cáncer de tiroides en los años 2012 y 2017 para México, EE.UU.
y a nivel mundial, de acuerdo con los datos de la IARC y la OMS
Prevalencia
Con los datos del proyecto GLOBOCAN 2012 se estimó la prevalencia del cáncer de
tiroides a uno, tres y cinco años, con base en las tasas de incidencia reportadas por cada
país. En la tabla 1 se muestran los datos de prevalencia estimada para México, EE.UU. y
el mundo, así como la proporción que representa el cáncer de tiroides dentro de todos
los tipos de cáncer (excepto los cánceres de piel no melanomas).
A nivel mundial el cáncer de tiroides ocupaba el lugar 16 en el año 2012 entre todos
los tipos de cáncer, y se estimó que en 2017 ocuparía el lugar 9, lo que representa un
incremento de alrededor de 900,000 casos. En México el cáncer de tiroides ocupaba el
lugar 15 en 2012 y la IARC estimó que ocuparía el lugar 6 en el año 2017, ocupando el
lugar 5 en las mujeres y el 14 en los hombres. Para EE.UU. se estimó que en 2017 el
cáncer de tiroides subiría hasta el lugar 7 (en 2012 ocupaba el lugar 9).
Incidencia
En el año 2012 la tasa de incidencia mundial del cáncer de tiroides estandarizada para
la edad fue de 4.0 por cada 100,000 personas (6.1 para las mujeres y 1.9 para los hom-
bres), con tasas mayores en las regiones de mayor desarrollo que en las regiones con
menos desarrollo (7.4 vs. 3.0). Las tasas de incidencia varían de acuerdo al área geográ-
fica, y en orden decreciente son: Norteamérica (13.2), Oceanía (7.4), Europa (5.2), La-
tinoamérica y el Caribe (4.4), Asia (3.2) y África (1.7)1-3.
En el año 2012, en EE.UU., la tasa de incidencia fue de 16.5 por cada 100,000 per-
sonas (24.4 para las mujeres y 8.4 para los hombres). En México la tasa de incidencia
fue de 2.6 por cada 100,000 personas (3.9 para las mujeres y 1.3 para los hombres). La
incidencia del cáncer de tiroides se ha incrementado y ocurre con mayor frecuencia entre
los 45 y los 54 años de edad en México y EE.UU. Finalmente, la distribución por tipos
histológicos es de alrededor del 90% para el cáncer papilar y del 5% para el cáncer fo-
licular.
2
Epidemiología del cáncer de tiroides
U. Córdoba, T. Sáenz
1800
1700
1600
1500
1400 Año Total Mujer Hombre
1300 2000 377 267 110
1200
Número de muertes
Figura 1. Casos nuevos estimados de cáncer de tiroides en México, EE.UU. y a nivel mundial,
de 2015 a 2035, de acuerdo con los datos de la IARC y la OMS. En cada barra se muestra el
número de casos.
El estimado de incidencia realizado por el IARC y la OMS a partir de los datos del año
2012 (Fig. 1) muestra un incremento progresivo de casos nuevos de cáncer de tiroides
tanto a nivel mundial como en EE.UU. y México a partir de 2015 y hasta 2035.
Mortalidad
3
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
Figura 2. Mortalidad por cáncer de tiroides observada en México del año 2000 al 2010, y la
estimada hasta 2035, de acuerdo con los datos de la IARC y la OMS.
4
Epidemiología del cáncer de tiroides
U. Córdoba, T. Sáenz
Los cambios recientes en la epidemiología del cáncer de tiroides han llevado a una
controversia considerable acerca de sus posibles explicaciones. Se ha sugerido que la
explicación sea probablemente multifactorial, con factores ambientales que también
contribuyen a las tendencias en la incidencia del cáncer de tiroides. Lo anterior ha sido
incluso el motivo de una revisión de postura de la Asociación Americana de Endocrinó-
logos Clínicos7.
Una gran proporción del aumento en la incidencia del cáncer de tiroides en las últimas
décadas se debe, en parte, a la detección de tumores pequeños. El cáncer papilar de
tiroides se detecta hasta en el 10% de casos en estudios de autopsia en personas que
han muerto por otras causas8. Estos tumores son referidos como enfermedad subclínica.
El denominado sobrediagnóstico en epidemiología del cáncer se refiere a los casos detec-
tados por estudios de imagen hechos por diversos motivos que llevan a realizar una
biopsia por aspiración.
5
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
Los siguientes factores han contribuido a una mayor detección de casos de cáncer de
tiroides:
− −El acceso a servicios de salud que favorece la búsqueda intencionada por ul-
trasonido (US), como se ha demostrado en el caso de Corea del Sur9. Lo an-
terior dio como resultado que la incidencia del cáncer de tiroides se incremen-
tara hasta 15 veces entre 1993 y 2011, predominando el cáncer papilar. Por
otra parte, en un análisis de los datos del SEER 10 la incidencia del cáncer
papilar de tiroides se correlacionó con marcadores sociodemográficos de acce-
so a la atención médica. Esta correlación fue positiva para las tasas de edu-
cación universitaria, empleo bien remunerado e ingreso familiar, y se correla-
cionó negativamente con el porcentaje de residentes sin seguro médico, en
pobreza, desempleados, de etnia no caucásica, que no hablaban inglés y que
carecían de educación secundaria. En conjunto, estos estudios sugieren que el
acceso y la utilización de la atención médica han conducido a una mayor
detección y podrían explicar en parte la variabilidad en la incidencia del cán-
cer de tiroides.
− −En una revisión retrospectiva de los informes médicos radiológicos de 980,000
estudios de imagen que incluyeron la cabeza o el cuello con diferentes moda-
lidades (US, tomografía computarizada, resonancia magnética y tomografía por
emisión de positrones), en un centro de tercer nivel en Chicago, EE.UU. 11, se
encontró una prevalencia mucho menor del 0.4% de nódulos tiroides detecta-
dos de manera incidental y finalmente reportados, lo que parece ser una re-
presentación cercana a la realidad. De tal manera que la frecuencia de nódulos
tiroideos incidentales parece ser menos frecuente en la práctica clínica. Sin
embargo, el uso habitual de diferentes estudios de imagen contribuye al in-
cremento de la detección de nódulos y cáncer tiroideo.
− −El aumento en el número y extensión de la cirugía de tiroides. El número de
tiroidectomías se ha incrementado de manera paralela al aumento de la rea-
lización de estudios de imagen. Un estudio realizado con bases de datos de
una muestra nacional de EE.UU. 12, basado en una población de pacientes
hospitalizados y de cirugía ambulatoria, estimó que el número de tiroidecto-
mías se incrementó en un 39% en 10 años, de 66,864 en 1996 a 92,931 en
2006. La cirugía (tiroidectomía total o subtotal) se realizó con mayor fre-
cuencia en las enfermedades tiroideas no malignas, como el hipertiroidismo
o los nódulos tiroideos benignos. Sin embargo, esto conlleva que más espe-
címenes sean examinados, con mayor probabilidad de encontrar neoplasias
tiroideas.
− −Escrutinio más detallado de los especímenes de patología. El protocolo para
la evaluación de los especímenes por parte de los patólogos ha cambiado con
el tiempo. En 1982 se sugerían 5 secciones o áreas descriptivas que se han
incrementado a un mínimo de 14 en 2012 de acuerdo con lo propuesto por el
Colegio Americano de Patología 13. Además, el reconocimiento del cáncer de
tiroides con «variante folicular del cáncer papilar», en lugar de adenoma fo-
licular, también ha contribuido a incrementar la frecuencia de diagnósticos de
cáncer de tiroides.
6
Epidemiología del cáncer de tiroides
U. Córdoba, T. Sáenz
Se ha considerado que para el desarrollo del cáncer existen tanto factores ambienta-
les como biológicos, cuya participación sólo es clara en algunos de ellos:
−− Radiación ionizante. La exposición a radiación ionizante es el factor de riesgo para
cáncer de tiroides que más se ha estudiado14. Después del accidente nuclear de Cher-
nóbil en 1986, se reportó un aumento considerable en el cáncer de tiroides en los
niños de las zonas contaminadas. La glándula tiroides puede afectarse más fácilmen-
te que otros tejidos debido a su posición en el cuerpo. Además, la tiroides es carac-
terísticamente radiosensible a una edad temprana. Después de la exposición aguda
(por ejemplo, tras un evento nuclear) antes de los 20 años, se ha observado que el
exceso del riesgo relativo de cáncer de tiroides persiste durante más de 50 años.
La exposición a una dosis mayor de radiación ionizante es más frecuente en la
población general a través del tiempo, debido al aumento en la utilización de es-
tudios médicos que emplean radiación ionizante como los rayos X. En este contex-
to es importante mencionar que en una mamografía bilateral con dos proyecciones
la dosis de radiación recibida es de 3.7 mGy en la de tipo digital y de 4.7 mGy con
placas radiográficas. Considerando que la dosis relativa máxima para la tiroides es
del 0.045%, se asume que la dosis promedio para la tiroides sería de 3.3 μGy para
la digital y de 4.3 μGy con placas radiográficas (1 Gy = 100 rads). Comparando con
la radiación cósmica, la radiación que recibe la tiroides es de 0.13 μSv para la
digital y de 0.17 μSv con placa radiográfica (1 Sv = 100 rems). Esta dosis de ra-
diación que recibe la tiroides es semejante a 30 min de exposición a la radiación
cósmica natural. Además, si a una mujer se le realiza una mamografía anualmente
entre los 40 y los 80 años, se estima que el riesgo de inducir un cáncer de tiroides
es de 1 por cada 17.8 millones. Por lo anterior, el uso de protección de la tiroides
durante la realización de la mamografía parece innecesario15.
A nivel molecular, la evidencia no apoya el efecto de la radiación ionizante sobre
la tiroides16. El cáncer papilar de tiroides inducido por radiación tiene un perfil
molecular único, ya que la mayoría tiene rearreglos cromosómicos RET/PTC, mientras
que las mutaciones puntuales en BRAF o RAS se encuentran comúnmente en los
casos esporádicos y rara vez ocurren en los pacientes con el antecedente de expo-
sición a radiación. Los estudios moleculares realizados en diversas poblaciones
muestran una disminución en los cánceres papilares inducidos por radiación y un
aumento en los esporádicos. Sobre estas bases, actualmente se puede sugerir que
la radiación proveniente de estudios radiológicos sería una causa infrecuente de
neoplasias tiroideas y sugiere la posibilidad de otros factores etiológicos.
−− Obesidad y diabetes. La obesidad se ha asociado consistentemente con un mayor
riesgo de cáncer de tiroides en los estudios epidemiológicos. La prevalencia de la
obesidad tiene una tendencia a ir paralela a la incidencia del cáncer de tiroides, ya
que ambas han aumentado rápidamente durante el mismo periodo de tiempo y en
las mismas áreas geográficas. En un análisis internacional que combinó 22 estudios
prospectivos17 se observó que a mayor índice de masa corporal, mayor perímetro de
cintura y edad adulta más joven, mayor riesgo de cáncer de tiroides. Estas asocia-
ciones se relacionaron con el riesgo para todos los tipos histológicos de cáncer de
tiroides, excepto para el cáncer medular.
7
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
CONCLUSIONES
8
Epidemiología del cáncer de tiroides
U. Córdoba, T. Sáenz
Así mismo, se estimó para ambos géneros una mortalidad de 702 casos. La IARC estimó
que en 2017 el cáncer de tiroides ocuparía el lugar 6 entre todos los cánceres, con 11,930
casos. Esto representaría una tasa de 6.9 casos por cada 100,000 hombres y de 21.4
casos por cada 100,000 mujeres. Así mismo, estimó para ambos géneros una mortalidad
de 798 casos, lo cual representaría un incremento del 13.7% entre 2012 y 2017.
En relación con los estimados de mortalidad de la IARC y la OMS proyectados hasta
el año 2035 y considerando la incidencia en ese periodo, se puede sugerir que en el
futuro el aumento en la mortalidad no se deberá al incremento de la población general,
ni a una mayor frecuencia de diagnósticos de microcarcinomas.
En el análisis de predicción de mortalidad realizado por la IARC para México, se esti-
ma que los grupos de edad donde existe un incremento más evidente de la mortalidad
corresponden en ambos géneros con las edades comprendidas entre los 40 y los 54 años.
Sobre estas bases, parece que en México la conducta terapéutica del cáncer de tiroi-
des no podrá seguir las pautas establecidas en otros países, como EE.UU., donde se su-
giere un tratamiento menos intensivo debido a una mayor frecuencia de grupos de menor
riesgo de mortalidad como parte de su epidemiología regional.
En efecto, para calcular esa diferencia se utilizó la información del SEER-13, con
15,559 casos de 1992 a 200623, y la disponible en la cohorte prospectiva del Instituto
Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (hospital de tercer nivel)24, con
315 casos de 1995 a 2007. En EE.UU. la frecuencia de cáncer papilar de tiroides en es-
tadios I y II (bajo riesgo de mortalidad) fue mayor que en México (p < 0.01), de acuer-
do con la 7ª edición del American Joint Committee on Cancer (AJCC).
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Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
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México; 2011.
10
La célula madre folicular
en la génesis neoplásica
T. Sáenz Solís
La célula fetal tiroidea se considera la célula madre tiroidea, ya que tiene las propie-
dades de una célula pluripotencial como la capacidad de dar origen a otras células con
características similares y la posibilidad de diferenciación. La célula fetal tiroidea, al igual
que en otros tejidos, produce la proteína fibronectina oncofetal (FNonf). Durante las
primeras semanas de gestación estas células adquieren la capacidad de sintetizar tiroglo-
bulina y adquieren el nombre de tiroblastos. A partir de la semana 10 de gestación dejan
de producir la FNonf y adquieren la capacidad de formar folículos, por lo que reciben el
nombre de protirocitos. En esta etapa también empiezan a sintetizar Trefoil Factor 3, el
cual se va incrementando conforme la célula madura, por lo que se considera un marca-
dor de diferenciación de tiroblasto a protirocito, y después del nacimiento como un
marcador de una célula folicular madura normal, es decir, un tirocito1. Las células del
cáncer papilar de tiroides no expresan la FNonf, a diferencia de las células del cáncer
anaplásico, que tienen una expresión elevada de FNonf.
Al día de hoy existen dos teorías sobre el origen de la célula oncogénica: la teoría
clásica de múltiples pasos y la teoría de la célula madre oncogénica propuesta en el
año 2000 por T. Takano y N. Amino. Las características de cada una se resumen en la
tabla 1.
De acuerdo con la teoría de la célula madre oncogénica (Fig. 1), los puntos en contra
de la teoría de múltiples pasos son los siguientes:
−− El tirocito rara vez prolifera y el cáncer papilar tiene un crecimiento muy lento como
para facilitar la acumulación de modificaciones génicas. La tasa promedio de proli-
feración (TPP) de los tirocitos es del 0.2%. Dentro de los tipos de cáncer de tiroi-
des, la TPP es del 1.8% para el papilar, del 3.2% para el folicular y del 32% para
el indiferenciado. Sin embargo, la TPP del cáncer diferenciado de tiroides (CDT) es
muy baja (2%) en comparación con la observada en el cáncer de otros órganos
(mama: 28%; pulmón: 36%; estómago: 56%; colon: 47%)2.
11
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
– El tumor se origina de una célula bien – Hasta que una serie de mutaciones ha
diferenciada (madura) y evoluciona hacia transformado a la célula madre no se da
una célula desdiferenciada (inmadura) el inicio del tumor
– La acumulación de mutaciones génicas lleva – La célula madre mutada continúa la línea
a la iniciación, promoción y progresión del de diferenciación normal hasta que el daño
tumor genético acumulado se lo impide: «paro»
del proceso de maduración celular
– El grado de diferenciación de un tumor
depende del estadio de diferenciación en el
que se ha manifestado la lesión oncogénica
– Existe una jerarquía preexistente que da
origen a diferentes tipos de cáncer
Figura 1. Teorías del origen del cáncer de tiroides. Según la teoría de múltiples pasos, cada
estirpe del CDT se origina a partir de una célula madura, que puede desdiferenciarse y dar
origen al cáncer anaplásico; sin embargo, el tipo de mutaciones asociadas a cada estirpe
de cáncer de tiroides es diferente. Para la teoría de la célula madre oncogénica el grado de
diferenciación del cáncer depende del grado de diferenciación que tiene la célula que dio
origen al tumor, y por lo tanto, una estirpe de cáncer de tiroides no da origen a otra estirpe
diferente. La presencia de dos estirpes de cáncer de tiroides en forma simultánea se puede
explicar por el número de mutaciones oncogénicas en dos células con diferente grado
de diferenciación.
12
La célula madre folicular en la génesis neoplásica
T. Sáenz
Una célula oncogénica con el potencial de una «célula madre» debe tener la facultad
de replicarse al ser implantada en otro huésped, una y otra vez, manteniendo su capaci-
dad de clonación (dar origen a una célula con las mismas facultades) y propagación del
tumor, así como también dar lugar a células con un mayor grado de diferenciación. De
esta forma se establece la capacidad de la célula de autorregular su ciclo celular y tener
plasticidad en la expresión de genes. Esto se corroboró en células de cáncer anaplásico
de tiroides, en donde fue posible aislar dos grupos celulares con diferente capacidad de
clonación, siendo una de ellas de proliferación más rápida y, por lo tanto, más agresiva,
lo que es característico del cáncer anaplásico. Este hecho también establece que no
todas las células del tumor poseen la misma capacidad para perpetuar el tumor4.
En otro estudio se tomaron muestras de tejido tiroideo de pacientes con cáncer pa-
pilar, folicular e indiferenciado. Las células aisladas se cultivaron en diferentes pases y
se observó que las células con capacidad de clonación ilimitada correspondieron al 2%
en el cáncer papilar, al 1.2% en el cáncer folicular y al 3.5% en el cáncer indiferenciado.
El resto de las células mostró una capacidad de proliferación limitada que no duró más
de dos semanas. Este hallazgo muestra que sólo una pequeña proporción de células del
tumor tienen la capacidad de perpetuarlo5.
Posteriormente se cuantificó la expresión de aldehído deshidrogenasa (ALDH) como
un marcador de inmadurez celular. Se demostró que el tejido normal rara vez expresaba
13
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
Figura 2. Capacidad oncogénica de las CMC. Se toman células provenientes de una línea
celular de cáncer de tiroides o directamente del tumor tiroideo y se ponen en suspensión para
separar mediante citometría de flujo a las células madre del resto de las células diferenciadas.
Las células madre del tumor se inyectan en la glándula tiroides de ratones con inmunosupresión
severa (xenotrasplante ortotópico). Este procedimiento se repite en tres ocasiones para
establecer la capacidad de clonicidad de la CMC.
la ALDH, mientras que el porcentaje de expresión en las tres estirpes de cáncer fue del
3% en el cáncer folicular, del 7% en el cáncer papilar y del 16% en el cáncer anaplá-
sico. Mediante citometría de flujo se separaron las células con expresión alta y baja de
ALDH. Posteriormente se cultivaron en diferentes medios para formar tiroesferas (con-
glomerado de células) o una monocapa de células. Éstas fueron inyectadas en ratones
con inmunosupresión severa para determinar su capacidad para inducir el desarrollo de
un tumor con el mismo fenotipo expresado en el humano (Fig. 2). El estudio mostró
que sólo las células en tiroesferas con alta expresión de ALDH fueron capaces de re-
producir el crecimiento tumoral con un patrón de proliferación, invasión y diferenciación
celulares similar al observado en los humanos en cada una de las tres estirpes de
cáncer de tiroides5.
14
La célula madre folicular en la génesis neoplásica
T. Sáenz
15
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
Sin embargo, existe mucha controversia sobre los resultados de este análisis
matemático. Si bien los valores de riesgo asociado pueden variar dependiendo del
modelo matemático usado, la aportación más importante de los autores es la inte-
gración de la tasa de replicación celular como factor de riesgo para el desarrollo de
cáncer.
En las células del cáncer de tiroides existen dos tipos de células: las que se
encargan de la iniciación y mantenimiento del tumor y las que originan las me-
tástasis.
La habilidad de producir metástasis a distancia depende de la capacidad de la
célula cancerosa para cambiar su fenotipo de célula epitelial a célula epiteliomesen-
quimatosa, lo que inhibe la expresión de proteínas de adhesión a la matriz extracelu-
lar, permitiendo la separación de las células y su migración a través de los vasos
sanguíneos y linfáticos. Este proceso de transición está regulado por numerosas vías
de señalización que incluyen el factor de crecimiento transformante β (TGF-β), el
factor de crecimiento de fibroblastos, Notch, Wnt/β-catenina, interleucina 6, CD44 y
CD133, entre otros8.
El TGF-β es uno de los inductores más importantes del proceso de transición de
célula epitelial a epiteliomesenquimatosa, tanto en condiciones fisiológicas como en
un contexto patológico. También se considera un factor supresor en las células epite-
liales a través de la inhibición de la proliferación e inducción de la apoptosis. Sin
embargo, en los estadios de oncogénesis avanzada, las células adquieren la capacidad
de superar el efecto supresor del TGF-β y responder transformando el fenotipo de la
célula epitelial a epiteliomesenquimatosa, con la consiguiente migración e invasión
de la célula oncogénica. El TGF-β además es un mediador de la producción de factores
de mitogénicos que estimulan la proliferación y sobrevida de las células cancerosas8.
Durante la etapa de transición, la célula «desdiferenciada» puede expresar en for-
ma simultánea genes de una célula epitelial y de una célula mesenquimatosa. Después
de que las células cancerosas han migrado se da nuevamente una etapa de transición,
pero en esta ocasión de una célula epiteliomesenquimatosa a una célula epitelial. Esto
les confiere la capacidad de adhesión y proliferación para colonizar nuevos tejidos y
órganos. Por lo tanto, el proceso de oncogénesis requiere de plasticidad celular para
que la célula cancerosa se desdiferencie y se vuelva a rediferenciar8. El proceso de
plasticidad celular está regulado principalmente por factores epigenéticos que modi-
fican el comportamiento de las células madre.
16
La célula madre folicular en la génesis neoplásica
T. Sáenz
Figura 3. Tratamiento del cáncer de tiroides de acuerdo con el modelo de las CMC.
La tasa de replicación celular es diferente en las células que conforman el tumor, por lo que
la respuesta a los agentes antitumorales será diferente. Las células con replicación acelerada
son más susceptibles a sufrir los efectos citotóxicos de los agentes antineoplásicos.
Si la CMC sobrevive al tratamiento, dará origen a la formación de un nuevo tumor
(persistencia/recurrencia). Sin embargo, si el tratamiento destruye la CMC, el resto de las
células del tumor no tendrán la capacidad de mantener el tumor (regresión). Si la CMC
se ha diseminado dando lugar a metástasis, el tratamiento deberá ir dirigido contra los dos
tipos de CMC (tumorigénica y metastásica).
lulas del sistema inmune, que activan vías de señalización paracrinas mediante la libe-
ración de citosinas y factores de crecimiento que activan y mantienen el fenotipo de
célula madre9.
Los tratamientos actuales para el cáncer están dirigidos principalmente hacia las
células con mayor tasa de replicación. Sin embargo, se ha observado que las células
madre tienen la capacidad de permanecer quiescentes (inactivas), lo que les confie-
re la propiedad de resistencia a la quimioterapia y la radioterapia9. Debido a que las
células maduras no tienen la capacidad de perpetuar el tumor, se puede asumir que
son las CMC que sobreviven las responsables de la persistencia o recurrencia del
tumor.
Con los conocimientos actuales sobre la importancia de las células madre en la
génesis del cáncer de tiroides, se busca el desarrollo de nuevos fármacos que estén
dirigidos contra moléculas clave de las CMC, sin que se vean afectadas las células ma-
dre sanas (Fig. 3).
17
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
CONCLUSIONES
18
La célula madre folicular en la génesis neoplásica
T. Sáenz
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19
Oncogénesis tiroidea y utilidad
de los estudios moleculares
E. González Flores
21
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
22
Oncogénesis tiroidea y utilidad de los estudios moleculares
E. González
−− Evasión del sistema inmune. El sistema inmune constituye una barrera para la for-
mación y progresión tumoral. La deficiencia de linfocitos CD8+, CD4+ (Th1) y células
NK incrementa la incidencia tumoral en modelos experimentales. Existe evidencia
de que individuos receptores de un trasplante de órganos bajo tratamiento inmu-
nosupresor pueden presentar una mayor incidencia de neoplasias, las mismas que
el donador pudo haber desarrollado y mantenido bajo control con un sistema inmu-
ne competente. Este fenómeno no se observa en la inmunosupresión por fármacos
o el VIH. Estas observaciones abren la posibilidad de que la integridad del sistema
inmune influya en el desarrollo de las neoplasias. Sin embargo, la mayor proporción
de sujetos con neoplasias no tiene evidencia de inmunosupresión. Además, existe
evidencia de que la neoplasia misma puede alterar localmente la función inmune
mediante la secreción de quimiocinas inmunomoduladoras como el factor de creci-
miento transformante β.
Este conjunto de características son facilitadas por el desarrollo de inestabilidad
genómica y la inducción de un estado proinflamatorio1, y resultan fundamentales para la
transformación neoplásica y para el mantenimiento de la viabilidad de las células trans-
formadas. Sin embargo, el comportamiento clínico de cada tipo de neoplasia es único,
por lo que cabe suponer que existen influencias tejido-específicas que determinan el
tamaño, la invasividad, el potencial metastásico y la posibilidad de respuesta al trata-
miento en cada tipo de neoplasia. El análisis de la carcinogénesis permite explorar la
biología de cada tipo de neoplasia y clasificarla con base en sus rasgos moleculares.
Estos rasgos moleculares individuales se pueden asociar con el comportamiento clínico
y, en consecuencia, permiten individualizar el tratamiento.
ONCOGÉNESIS TIROIDEA
23
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
Figura 1. Vías MAPK y PI3K donde se muestran los elementos para la oncogénesis del CDT.
ciones con sentido equivocado de BRAF, la T1799A representa al 80% de las muta-
ciones de BRAF y da como resultado la sustitución de ácido glutámico por valina.
El resultado final de la mutación BRAFV600E es la hiperactivación de la vía MAPK que
da lugar a la proliferación desregulada y la inmortalización celular2. Existe una
asociación entre la presencia de la mutación BRAFV600E y los desenlaces clínicos
desfavorables en el cáncer papilar de tiroides (CPT), como la presencia de caracte-
rísticas histopatológicas de agresividad, mayor recurrencia, pérdida de afinidad por
el radioyodo y falla al tratamiento3.
−− RAS. Existe una gran prevalencia de mutaciones en RAS en las neoplasias humanas.
Las proteínas RAS funcionan como interruptores moleculares binarios que ciclan
entre el estado activo (unido a GTP) y el inactivo (unido a GDP). El cambio entre
el estado activo y el inactivo es regulado por un conjunto de proteínas conocidas
como factores de intercambio de guanina (GEF), que median la activación, y las
proteínas activadoras de GTPasa (GAP), que regulan la inactivación de RAS. A su
vez, las proteínas GEF y GAP son reguladas por otras proteínas y especies lipídicas,
que dan como resultado un fino balance de activación e inhibición de RAS. Las
principales proteínas efectoras de RAS son las cinasas RAF (ARAF, BRAF y CRAF).
Entre las isoformas de RAS, las mutaciones en sentido equivocado son más frecuen-
tes en KRAS (85%); el resto, en NRAS (12%) y HRAS (3%). El resultado común de
estas mutaciones es la resistencia de RAS a la acción de GAP, lo que da lugar a la
activación persistente de RAS al no permitir la disociación de RAS-GTP a RAS-GDP4.
24
Oncogénesis tiroidea y utilidad de los estudios moleculares
E. González
El RAS es un activador dual tanto de la vía MAPK como de la vía PI3K-AKT, y las
mutaciones de RAS activan preferentemente la vía PI3K-AKT. En la oncogénesis ti-
roidea, es posible que las mutaciones de RAS no sean suficientes para inducir la
transformación neoplásica, por lo que la participación de PTEN fue necesaria en un
modelo experimental para lograr la transformación de adenoma folicular a carcinoma
folicular3.
−− RET/PTC. La proteína codificada por el gen RET es un receptor transmembranal con
actividad de tirosina cinasa, cuya estimulación activa múltiples vías de transducción
celular relacionadas con el crecimiento, proliferación, sobrevida y diferenciación
celular. Las mutaciones de RET son prácticamente exclusivas de las neoplasias tiroi-
deas, específicamente el carcinoma medular y el papilar. Sin embargo, los mecanis-
mos fisiopatogénicos en cada uno son diferentes. En el caso del carcinoma medular
la alteración involucra mutaciones puntuales y en el caso del carcinoma papilar la
alteración está dada por rearreglos cromosómicos, los cuales comprenden la fusión
del dominio de tirosina cinasa de RET con la porción 5’ de los genes CCD6 (RET/
PTC1) o NCOA4 (RET/PTC3). En ambos casos la fusión da origen a la dimerización y
activación del dominio de cinasa independiente de ligando. Debido a que las onco-
proteínas formadas dejan de localizarse en la membrana celular y se encuentran en
el citosol, el resultado final es la activación tanto de la vía MAPK como de PI3K,
con el consecuente incremento en la proliferación de las células foliculares. Un
motivo por el cual RET interacciona con genes específicos es la cercanía física que
guardan dentro del brazo largo del cromosoma 10, lo que permite la formación de
malas alineaciones como consecuencia de rupturas bicatenarias del ADN, que a su
vez son consecuencia de la radiación ionizante. Este hecho explica la mayor preva-
lencia de RET/PTC en muestras tisulares de carcinoma papilar cuyos pacientes han
estado expuestos a radiación ionizante, como son los pacientes que han recibido
radioterapia en la cabeza o el cuello, así como las personas expuestas al accidente
nuclear de Chernóbil5.
−− PAX8/PPARG. La fusión de los genes PAX8/PPARG se encuentra en el 30-35% de los
carcinomas foliculares de tiroides, así como en una menor proporción de lesiones
correspondientes a la variante folicular del carcinoma papilar, que actualmente se
denomina neoplasia folicular con cambios nucleares semejantes al papilar6. La pro-
teína Pax-8 funciona como un factor de transcripción cuya acción es fundamental
para el desarrollo tiroideo, así como para mantener el estado de diferenciación en
las células foliculares tiroideas mediante la regulación de la expresión de genes
tiroideos específicos como Tg, TPO (peroxidasa tiroidea) y SLC5A5 (cotransportador
sodio-yoduro), por lo que las mutaciones en PAX8 son una causa de hipotiroidismo
congénito. Por otra parte, PPAR-γ es una proteína que comparte con Pax8 la función
de factor de transcripción, y es el regulador principal de la adipogénesis y el mo-
dulador central del metabolismo de lípidos y sensibilidad a la insulina. El rearreglo
PAX8/PPARG ocurre por la translocación entre las regiones cromosómicas 2q13 y
3p25 que contienen a PAX8 y PPARG, respectivamente. La expresión de este arreglo
queda bajo control del promotor de PAX8 que da lugar a la transcripción del ARNm
PAX8/PPARG y a la traducción de la proteína de fusión Pax8/PPAR-γ (PPFP). El papel
que juega la PPFP en la transformación neoplásica tiroidea aún no está claro, pero
existe evidencia de que PPAR-γ posee una función tumorsupresora. Es posible que
25
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
la PPFP inhiba esta función del fragmento de PPAR-γ, ya que posee los sitios de
unión del ADN de ambos factores nucleares de transcripción, lo que le confiere la
capacidad de modular genes normalmente regulados de forma independiente por sus
miembros integrantes. Es posible que esta interacción dual influya en la transfor-
mación neoplásica, por ejemplo al disminuir la expresión de los genes de Tg, TPO y
SLC5A57.
A pesar de la identificación de estas alteraciones genéticas en el cáncer de tiroides,
en cerca del 30-35% de los casos de cáncer diferenciado de tiroides (CDT) no se había
logrado identificar ninguna de estas mutaciones3.
El proyecto TCGA (The Cancer Genome Atlas) examinó cerca de 500 muestras de CDT
provenientes de pacientes no expuestos a radiación. Se realizó el análisis de secuencia-
ción, así como el análisis epigenético y proteómico, los cuales mostraron que las muta-
ciones de BRAFV600E, RAS, RET y NRTK fueron las más frecuentes. También se identificaron
otros genes que formaron rearreglos con RET, así como otras mutaciones, fusiones, in-
serciones y deleciones de BRAF. A partir de los resultados del TCGA la proporción de
carcinomas papilares sin mutación identificada se redujo del 25 al 3.5%. Sin embargo,
la contribución más importante del TCGA fue la clasificación del CPT en dos grupos: con
características tipo BRAFV600E (BVL) y con características tipo RAS. Esta clasificación
refleja un comportamiento biológico diferente entre ambos grupos. El grupo BVL inclu-
ye las variantes histológicas clásica y de células altas (carcinomas papilares con clara
arquitectura papilar), mientras que el grupo RAS incluye la variante folicular del carci-
noma papilar8.
Otro mecanismo fisiopatogénico que puede explicar la proporción de tumores sin
mutación identificada, aun luego de la publicación del TCGA, es la modulación epigené-
tica a través de las modificaciones postraduccionales en las histonas, que funcionalmen-
te se traducen en subexpresión o sobreexpresión genéticas. Mecanismos como el men-
cionado explican la utilidad clínica de los marcadores inmunohistoquímicos asociados
con la agresividad del CDT, como CITED1, LGAL S3 (que codifica para galectina 3), cito-
queratina, CK19 y HBME-1 que se encuentran sobreexpresadas. Otras moléculas que
pueden ser reguladas bajo este mismo proceso hacia la subexpresión son PTEN, p16INK4A,
p27KIP1, p14 y RB18.
Los cambios en la expresión de estas proteínas y genes no han podido atribuirse a
mutaciones, rearreglos o amplificaciones, sino a una desregulación epigenética.
26
Oncogénesis tiroidea y utilidad de los estudios moleculares
E. González
27
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
El uso de ambos paneles, ThyGenX y ThyraMIR, tuvo una sensibilidad del 89%, una
especificidad del 85% y valores predictivos positivo y negativo del 74 y el 94%, respec-
tivamente, en citologías indeterminadas (Bethesda III y IV). Por otra parte, el ThyroSeq
tuvo una sensibilidad del 71%, una especificidad del 89%, valores predictivos positivo y
negativo del 63 y el 92%, respectivamente, y una exactitud diagnóstica del 85%14. Cuan-
do el resultado del estudio de las mutaciones es negativo, se estima que existe un ries-
go residual de malignidad cercano al 22%13. Los estudios de costo-efectividad muestran
que la estrategia de incluir la determinación de mutaciones somáticas en las recomenda-
ciones de la ATA es costo-efectiva, siempre que el costo del estudio de las mutaciones
sea menor de US$ 870. Sin embargo, el costo actual de estos paneles (ThyGenX y Thyro-
Seq) va de US$ 1,675 a US$ 3,20014.
−− Utilidad diagnóstica de la plataforma de análisis de expresión génica. Esta platafor-
ma representa una alternativa para la evaluación de nódulos tiroideos indetermina-
dos mediante BAAD y consiste en un clasificador de expresión génica que utiliza
datos genómicos de alta dimensionalidad (inclusión de muchas variables) para
identificar los nódulos tiroideos benignos a partir de la expresión de diferentes
ARNm. El clasificador comercializado bajo el nombre Afirma de Veracyte mide la
expresión de 167 genes.
En el metaanálisis realizado por Santhanam, et al. en 201612 se evaluaron siete
estudios para examinar la utilidad del Afirma en nódulos indeterminados. El valor
de sensibilidad fue del 96% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 92-98%); la es-
pecificidad, del 30% (IC 95%: 26-35%); la razón de verosimilitud positiva, de 1.2
(IC 95%: 0.9-1.4), y la razón de verosimilitud negativa, de 0.2 (IC 95%: 0.1-0.3).
La selección de los estudios no tuvo sesgo de publicación, y sólo dos estudios
fueron prospectivos. En un estudio patrocinado por el fabricante de la plataforma
se observó que el empleo de Afirma en el contexto de la práctica clínica cotidiana
se asociaba con una reducción en la tasa de recomendación de cirugía basada en
características clínicas y citopatológicas versus la inclusión de Afirma del 74 al
7.6%15. Sobre estas bases, se puede concluir que Afirma es una prueba para iden-
tificar lesiones benignas. El costo del estudio de Afirma, incluyendo la detección
de carcinoma medular de tiroides, es de US$ 4,875. En consecuencia, el uso de
Afirma en nuestro medio no puede considerarse para el uso general en los pacientes
con BAAD indeterminada.
−− Utilidad clínica de los miARN. Los miARN son ARN cortos, no codificantes, con un
promedio de 22 nucleótidos de extensión. Funcionan como reguladores negativos y
positivos de la expresión de genes que codifican proteínas encargadas del creci-
miento celular, la apoptosis, la respuesta inmune y la acción tumorsupresora u
oncogénica9. Se ha descrito la desregulación y expresión alterada de los miARN en
diferentes tipos de cáncer de tiroides. El estudio de Keutgen, et al.16, realizado en
105 nódulos indeterminados, encontró que mediante el uso de cuatro miARN (miR-
222, miR-328, miR-197 y miR-21) se podía discriminar adecuadamente entre nódulos
benignos y malignos con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 86%.
El empleo de pruebas moleculares para la discriminación de lesiones con comporta-
miento benigno o maligno tiene como prerrequisitos un bajo porcentaje de muestras
inadecuadas (Bethesda I), un porcentaje apropiado de diagnósticos de atipia de signifi-
cado incierto y lesión folicular de significado incierto (Bethesda III), contar con un re-
28
Oncogénesis tiroidea y utilidad de los estudios moleculares
E. González
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29
Imagenología en el diagnóstico
y seguimiento del cáncer diferenciado
de tiroides
M. Chapa Ibargüengoitia
DETECCIÓN Y DIAGNÓSTICO
DEL CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES
Nódulos tiroideos
31
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
A B C
Figura 1. US en escala de grises que muestran NT. A: consistencia sólida (entre las flechas).
B: predominio sólido. C: predominio quístico.
A B
A B
32
Imagenología en el diagnóstico y seguimiento del cáncer diferenciado de tiroides
M. Chapa
A B
A B C
33
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
A B
C D
34
Imagenología en el diagnóstico y seguimiento del cáncer diferenciado de tiroides
M. Chapa
A B
C D
A B
Figura 9. Elastografía por US. A: Strain Eslastography que muestra un nódulo con
escala de color rígida (rojo) al comparar con el tejido que lo rodea (azul). B: elastografía
ARFI que muestra un nódulo con velocidad máxima de 6.39 m/s y el tejido que lo rodea
de 1.38 m/s.
35
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
A B
Figura 10. US de ganglios cervicales de forma alargada, corteza (c) simétrica e hipoecoica.
A: en escala de grises se identifica el hilio (h) ecogénico. B: con Doppler color se identifica
flujo vascular hiliar (flecha).
A B
Es imprescindible valorar los ganglios cervicales en todos los pacientes con NT8. Los
ganglios cervicales normales tienen una forma alargada con el eje largo dos veces mayor
que el corto, corteza simétrica e hipoecoica, así como un hilio ecogénico, con flujo
vascular hiliar (Figs. 10 A y B)1. La presencia de cambios quísticos o calcificaciones en
los ganglios (Fig. 11 A) es un dato muy específico de metástasis de cáncer de tiroides.
Otros hallazgos sospechosos son la forma redondeada, un eje corto mayor de 8 mm, una
corteza irregular, asimétrica, engrosada o hiperecogénica, la pérdida del hilio ecogénico
y la vascularidad aumentada, excéntrica o irregular (Fig. 11 B)1,2,6,8,10.
Los compartimentos ganglionares cervicales están separados en niveles. El nivel VI
contiene la glándula tiroides y los ganglios entre el hioides (superior), la arteria inno-
minada (inferior) y lateralmente el borde medial de las carótidas. Los niveles II, III y IV
corren a lo largo de las venas yugulares, entre la carótida (medial) y el borde posterior
del músculo esternocleidomastoideo (lateral). El nivel III está limitado superiormente por
36
Imagenología en el diagnóstico y seguimiento del cáncer diferenciado de tiroides
M. Chapa
el hueso hioides e inferiormente por el cartílago cricoides. Los niveles II y IV están por
encima y por debajo del nivel III respectivamente. El nivel I incluye ganglios submento-
nianos y submandibulares. El nivel V es el triángulo posterior al esternocleidomastoideo8.
Riesgo de malignidad
Debido a la alta prevalencia (> 50%) de NT que son detectados por US2, se han rea-
lizado clasificaciones que categorizan su riesgo de malignidad considerando sus caracte-
rísticas ultrasonográficas. Cuanto mayor sea el número de características de sospecha,
mayor será la probabilidad de malignidad11,12. Las características ultrasonográficas que
aumentan el riesgo de malignidad son las siguientes: una composición sólida e hipoecoi-
ca, que tengan los márgenes irregulares, que la orientación sea antiparalela y que pre-
senten microcalcificaciones13.
La biopsia por aspiración con aguja delgada (BAAD) es el procedimiento de elección
para el diagnóstico histopatológico de los NT. Según las guías de la Asociación America-
na de Tiroides (ATA), debe realizarse una BAAD a los nódulos mayores de 10 mm con
características de sospecha intermedia y alta. Así mismo, se deberán biopsiar los nódulos
mayores de 15 mm de baja sospecha y los mayores de 20 mm sin datos de sospecha. En
los nódulos quísticos no se recomienda la realizar una BAAD porque no tienen riesgo de
malignidad8. Otras guías recomiendan que la BAAD se haga en los NT altamente sospe-
chosos de entre 5 y 10 mm, si son subcapsulares, si tienen datos de extensión extrati-
roidea o ganglios sospechosos asociados. De igual forma, deberán biopsiarse si el pacien-
te tiene historia personal o familiar de cáncer de tiroides, o datos clínicos de sospecha
como disfonía. Para los NT menores de 5 mm sólo se recomienda el seguimiento con US14.
Se reportan menores porcentajes de biopsias no diagnósticas o citologías con falsos
negativos cuando la BAAD se realiza bajo guía ultrasonográfica (BAAD-US) que cuando
se guía por palpación (Fig. 12).
37
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
La BAAD-US tiene una sensibilidad del 76-98%, una especificidad del 71-100%, falsos
negativos del 0-5%, falsos positivos del 0-5.7% y una exactitud diagnóstica del 69-97%15.
IDENTIFICACIÓN INCIDENTAL
DE UN NÓDULO TIROIDEO
Figura 13. 18FDG-PET/CT que identifica un aumento de captación focal en el tercio superior
del lóbulo tiroideo izquierdo (flecha). La BAAD-US reveló un CDT.
38
Imagenología en el diagnóstico y seguimiento del cáncer diferenciado de tiroides
M. Chapa
identificar adenopatías en los niveles III, IV y VI que en el II, a menos que sean tumo-
res dependientes de los polos superiores de la tiroides8. El US no tiene un buen desem-
peño en la detección de ganglios cervicales profundos (prelaríngeos, paratraqueales y del
mediastino superior), por las limitaciones anatómicas que representan la clavícula, el
esternón y la tráquea. Sin embargo, es una excelente herramienta para la detección de
adenopatías cervicales laterales, con una sensibilidad del 83.5%, una especificidad del
97.7% y un valor predictivo positivo del 84%, lo que lleva a la modificación de la ex-
tensión quirúrgica en el 40% de los casos. Se recomienda realizar una BAAD-US en los
ganglios sospechosos mayores de 8-10 mm1.
Por otra parte, cuando se sospecha la presencia de enfermedad avanzada (Fig. 14) o
invasión (Fig. 15), se recomienda el uso de TC o RM contrastadas adicionales al US. No
se recomienda el uso de 18FDG-PET como parte de los estudios de rutina en la evaluación
preoperatoria8.
Figura 14. TC de tórax simple con reconstrucción coronal en máxima intensidad de proyección
y ventana para parénquima pulmonar, que demuestra múltiples nódulos pulmonares menores
de 10 mm, de distribución difusa, compatibles con depósitos secundarios de CDT.
39
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
Figura 15. TC de tórax contrastada con reconstrucción coronal y ventana para el mediastino,
que demuestra la extensión a la vena cava superior de un trombo tumoral secundario
a la invasión local de un CDT (flechas). Como hallazgo, en el abdomen hay un quiste simple
hepático (q).
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41
La clasificación de Bethesda
y su descripción citológica
A. Gamboa Domínguez
INTRODUCCIÓN
INADECUADO O NO DIAGNÓSTICO
Son aspirados que contienen menos de seis grupos de células foliculares compuestos
por al menos 10 células cada uno y con frecuencia con artificios por sobreposición y
desecación. Cuando las células foliculares se encuentran bien preservadas y muestran
atipia, aunque ésta sea escasa, se debe establecer el diagnóstico de atipia de significa-
do incierto. En nódulos con degeneración quística es conveniente realizar bloques celu-
lares; aquéllos con células foliculares y abundante coloide no deben ser considerados
inadecuados.
Al repetir el aspirado se debe tener la precaución de realizarlo en un plazo mayor de
tres meses, para evitar la atipia generada por el trauma en el nódulo y de preferencia
con evaluación transcitológica y guía ultrasonográfica.
43
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
44
La clasificación de Bethesda y su descripción citológica
A. Gamboa
BENIGNO
A esta categoría pertenecen poco más de dos terceras partes de los aspirados de
nódulos tiroideos. Su adecuado reconocimiento evita cirugías innecesarias. Aquí confluyen
los diagnósticos histológicos de nódulo dominante en bocio, nódulo adenomatoide, nó-
dulo coloide, enfermedad de Graves, tiroiditis linfocítica (Hashimoto), subaguda (Quer-
vain) y, rara vez, adenomas con abundantes macrofolículos. Los nódulos benignos se
componen de cantidades variables de células foliculares de apariencia benigna, células
oxifílicas, coloide y macrófagos con hemosiderina en el citoplasma. Dentro de esta cate-
goría conviene reconocer el nódulo hiperplásico, la tiroiditis linfocítica (Hashimoto) y la
enfermedad de Graves al correlacionar con la información clínica y de laboratorio.
Abundantes células foliculares de tamaño pequeño e intermedio dispuestas en macro-
folículos, mantos cohesivos, microfolículos atróficos y algunas células sueltas son el as-
pecto característico de los aspirados en nódulos hiperplásicos. Ocasionalmente las células
se agregan formando estructuras foliáceas plegadas con una discreta sobreposición
(Fig. 1). Las células foliculares alternan con coloide denso o translúcido y con macrófagos
espumosos; dicho fondo puede ser más escaso en muestras procesadas en base líquida.
Alrededor de un tercio de las tiroiditis linfocíticas generan nódulos cuya expresión
citológica es alternancia de linfocitos con células foliculares oxifílicas e incremento focal
45
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
46
La clasificación de Bethesda y su descripción citológica
A. Gamboa
Figura 4. Categoría III. Atipia de significado incierto. Aunque la mayoría del aspirado presenta
células foliculares pequeñas y dispuestas en macrofolículos, se reconocen microfolículos
atróficos (flecha), y en el recuadro, algunas células de cromatina dispersa con escotaduras
aisladas y leve nucleomegalia. Hematoxilina y eosina 100X; recuadro: 400X.
del tamaño nuclear (Fig. 2). La presencia de macrófagos con restos apoptósicos en el
citoplasma y ocasionales células plasmáticas es un elemento que aumenta la correlación
con la tiroiditis de Hashimoto. Un escenario de mayor complejidad en la interpretación
citológica se presenta en las formas crónicas con atrofia del epitelio folicular; las células
foliculares del aspirado presentan una discreta anisonucleosis, mayor uniformidad nuclear,
cromatina finamente dispersa y algunas hendiduras (Fig. 3). La búsqueda de alternancia
con los elementos inflamatorios ya referidos evita el sobrediagnóstico3.
Aunque el diagnóstico de la enfermedad de Graves es clínico, la presencia de nódulos
fríos obliga ocasionalmente a realizar aspirados usualmente muy celulares con grupos de
células foliculares con núcleos intermedios y redondos con abundante citoplasma, oca-
sionalmente oxifílico. El ocasional aclaramiento de la cromatina y algunas hendiduras
pueden acompañar a estos aspirados.
47
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
Figura 5. Categoría IV. Tumor/neoplasia folicular. Celularidad dispersa con atipia citológica y
estructural. En el recuadro se identifican microfolículos. Hematoxilina y eosina 100 y 400X,
respectivamente.
48
La clasificación de Bethesda y su descripción citológica
A. Gamboa
sionales microfolículos con un discreto incremento del tamaño nuclear en aspirados que
obligadamente deben ser de buena calidad. No se recomienda utilizar esta categoría
diagnóstica para aspirados con artificios de cualquier naturaleza ni tampoco para justi-
ficar la anisonucleosis propia de las tiroiditis. Por lo anterior es conveniente que haya
más de un evaluador, porque es común que sea una salida fácil para aquellos aspirados
de lesiones inflamatorias de la glándula o nódulos con degeneración quística en cuyos
revestimientos hay metaplasia epidermoide4. Es conveniente indagar sobre la medicación
que recibe el paciente o el antecedente de administración de radioyodo, porque la atipia
aislada puede ser su consecuencia.
TUMOR/NEOPLASIA FOLICULAR
(SOSPECHOSO DE NEOPLASIA FOLICULAR)
SOSPECHOSO DE MALIGNIDAD
49
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
MALIGNO
El carcinoma papilar de tiroides representa más del 80% de estos diagnósticos. Apli-
camos la categoría VI cuando los cambios nucleares distintivos se asocian con la forma-
ción de pseudopapilas e incluso de papilas verdaderas (Fig. 8). Los núcleos claros, las
hendiduras y las pseudoinclusiones predominan en los aspirados. Una vez asegurado el
diagnóstico de carcinoma papilar, la obligación adicional es tratar de identificar qué
variante podemos reconocer. Algunos indicios han permitido reconocer la presencia de
células altas en forma prequirúrgica10, como un dato de alerta hacia el grupo que reali-
zará el tratamiento quirúrgico. La variedad esclerosante difusa puede sospecharse en
aspirados que contienen células epiteliales con los cambios nucleares típicos y alternan
con algunas que presentan metaplasia epidermoide y con abundantes cuerpos de psamo-
ma. El carcinoma anaplásico (Fig. 9), el carcinoma medular (Fig. 10) y los linfomas con
los aspectos citológicos característicos pertenecen a esta categoría.
50
La clasificación de Bethesda y su descripción citológica
A. Gamboa
Figura 9. Categoría VI. Carcinoma medular. Grupos pequeños de células de núcleo grande
con nucléolo prominente rechazado a la periferia. Hematoxilina y eosina 200X y 400X.
51
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
Figura 10. Categoría VI. Carcinoma anaplásico. Abundantes células neoplásicas con necrosis
en el fondo e inflamación aguda y crónica. Las células gigantes del recuadro son
características de esta lesión.
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52
Tratamiento quirúrgico del cáncer
diferenciado de tiroides basado
en el estadio clínico inicial
M.F. Herrera Hernández y G. Ponce de León Ballesteros
INTRODUCCIÓN
53
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
Todas las categorías pueden dividirse en: Todas las categorías pueden dividirse en:
(s) tumor solitario y (m) tumor multifocal (s) tumor solitario y (m) tumor multifocal
(el tumor mayor determina la clasificación)
(continúa)
54
Tratamiento quirúrgico del cáncer diferenciado de tiroides basado en el estadio clínico inicial
M.F. Herrera, G. Ponce de León
preoperatorio para evaluar las características y extensión del tumor primario, así como la
presencia de ganglios metastásicos o sospechosos en los compartimentos ganglionares3,9.
La TC también permite evaluar la extensión locorregional, el compartimento ganglionar
central y la presencia de adenopatías mediastinales y metástasis pulmonares3,4. En los
casos en los que es necesario el uso de material de contraste yodado, la ablación del
remanente con radioyodo podrá realizarse después de al menos 2-3 meses4.
Durante la evaluación preoperatoria el US permite identificar adenopatías sospecho-
sas en el 20-30% de los casos y potencialmente modificar el tipo de cirugía en casi el
40% de los pacientes. Sin embargo, el US preoperatorio sólo identifica la mitad de los
ganglios linfáticos que se pueden encontrar durante la cirugía debido a la presencia de
la glándula tiroides3. Tanto las guías británicas como las de la ATA recomiendan realizar
55
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
la biopsia por aspiración con aguja delgada y la medición de tiroglobulina (Tg) en las
adenopatías sospechosas1,4. La presencia de metástasis ganglionares es más frecuente
en niños y en menores de 20 años. Sin embargo, en este grupo las metástasis ganglio-
nares no incrementan el riesgo de mortalidad como lo hacen en los pacientes mayores
de 60 años4.
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
56
Tratamiento quirúrgico del cáncer diferenciado de tiroides basado en el estadio clínico inicial
M.F. Herrera, G. Ponce de León
57
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
Los criterios de selección para cirugía incluyeron las variantes agresivas de cáncer papi-
lar, los tumores que aumentaron 3 mm o más en cualquiera de sus dimensiones, la pre-
sencia de metástasis ganglionares o extensión extratiroidea, los tumores subcapsulares
adyacentes al NLR y la edad menor a 18 años8,12,16.
En los pacientes con CDT que tienen un tumor T1b y T2 (> 1 cm y ≤ 4 cm sin exten-
sión extratiroidea) el procedimiento quirúrgico recomendado en la actualidad es la tiroi-
dectomía total o casi total.
Las guías británicas y de la ATA sugieren que puede ser suficiente realizar una lobec-
tomía cuando no existen datos de agresividad, nódulos contralaterales, ni metástasis
ganglionares. Fundamentan esta posición en que la sobrevida a los 10 años y el riesgo
de recurrencia ganglionar son similares en los pacientes llevados a una lobectomía que
en los sometidos a una tiroidectomía total o casi total, y en que el riesgo de complica-
ciones es mayor después de la tiroidectomía total3,12,17. Sin embargo, la tiroidectomía
total permite una estadificación adecuada, así como la resección de tumores multifocales.
De igual forma, permite la administración de radioyodo como tratamiento adyuvante y el
adecuado seguimiento con Tg. Estas ventajas de la tiroidectomía total han hecho que el
tratamiento con lobectomía no haya sido ampliamente aceptado2-4,8,12,16.
Las guías de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) recomiendan
la tiroidectomía total o casi total para pacientes con indicadores de mayor riesgo o tu-
mores multifocales, mientras que para los casos de bajo riesgo no hacen ninguna reco-
mendación por falta de evidencia2.
Se ha propuesto también guiarse por el estudio molecular del CDT, ya que algunas
mutaciones como TERT y BRAFV600E se asocian a un comportamiento más agresivo8,16.
En las guías de la LATS se propone tomar en consideración el contexto sociocultural
de los pacientes, por lo que recomiendan realizar la lobectomía en pacientes con CDT de
bajo riesgo y en quienes el tratamiento con hormonas tiroideas y el seguimiento no
puedan realizarse en forma adecuada10.
Las guías británicas sugieren que en los tumores de entre 1 y 4 cm puede realizarse
una lobectomía si los pacientes son menores de 45 años, el tumor está confinado a la ti-
roides y no hay evidencia de metástasis ganglionares o a distancia ni de invasión vascular4.
En los pacientes a los que se les realiza una lobectomía por enfermedad benigna y se
identifica un microcarcinoma papilar incidental, las guías de la LATS, la ESMO y la ATA
no recomiendan completar la tiroidectomía, siempre que el paciente sea de bajo riesgo
y la variante histológica no sea agresiva3,9,10.
En el CFT se recomienda realizar una tiroidectomía total o casi total seguida de la
administración de radioyodo. En los tumores que presentan invasión vascular significati-
va (≥ 4 focos de invasión) se debe realizar una tiroidectomía total seguida de la admi-
nistración de radioyodo. Sin embargo, para el CFT encapsulado no invasivo (sin invasión
vascular ni extratiroidea) se sugiere realizar la lobectomía ya que el riesgo de recurrencia
es menor al 1%3,8.
58
Tratamiento quirúrgico del cáncer diferenciado de tiroides basado en el estadio clínico inicial
M.F. Herrera, G. Ponce de León
El CPT con patrón folicular no se había distinguido del CPT clásico. Recientemente se
ha reclasificado con el nombre de tumor folicular con cambios nucleares semejantes al
papilar (non-invasive folicular tumor with papillary-like features). Esta nueva denominación
se ha basado en el análisis de 67 pacientes con esta variedad, en los que, a pesar de
haber sido tratados sólo con lobectomía, no se identificó recurrencia ni metástasis en un
periodo de 10 a 26 años. En consecuencia, se ha sugerido la realización de una lobecto-
mía en estos casos18.
En los pacientes con CDT que tienen un tumor de 4 cm o mayor, con o sin extensión
extratiroidea, el procedimiento quirúrgico recomendado en la actualidad es la tiroidecto-
mía total o casi total. Este grupo de pacientes se encuentra en el estadio I en menores
de 45 años y en los estadios III, IVa y IVb en los de 45 años o más de la 7ª edición del
AJCC/UICC. Así mismo, se encuentran en el estadio I en menores de 55 años y en los
estadios II al IVa en los de 55 años o más en la 8ª edición del AJCC/UICC.
En caso de identificarse que el tumor está fijo a la tráquea o la laringe, se recomienda
la resección minuciosa del tumor adherido a estas estructuras. Si hay invasión intraluminal
de las estructuras de la vía aérea se recomienda la resección parcial de la tráquea o la
laringe. En presencia de invasión del NLR podría ser necesaria su resección. Para evitar la
atrofia de las cuerdas vocales, se sugiere realizar la anastomosis de los extremos del nervio,
o hacer la neurotización o transferencia del asa del nervio hipogloso hacia la laringe.
Se recomienda resecar el tumor primario mediante una tiroidectomía total o casi total,
incluso en presencia de metástasis sistémicas, ya que esto facilitará su tratamiento con
radioyodo3.
59
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
60
Tratamiento quirúrgico del cáncer diferenciado de tiroides basado en el estadio clínico inicial
M.F. Herrera, G. Ponce de León
riores a los NLR, es necesario disecar en forma completa los nervios. Se recomienda
buscar tejido paratiroideo en el espécimen quirúrgico y realizar su autotrasplante3,10.
La DTCC se recomienda ante la sospecha o identificación de enfermedad ganglionar
en el compartimiento central, ya sea por palpación o mediante US, antes o durante la
intervención. No se recomienda la resección selectiva de los ganglios sospechosos cono-
cida como berry picking porque conlleva un mayor riesgo de recurrencia3,21.
Existe controversia sobre la conducta que debe tomarse en presencia de enfermedad
ganglionar unilateral. Algunos autores proponen resecar sólo el compartimiento afectado
con el fin de disminuir el riesgo de hipoparatiroidismo postoperatorio o lesión del NLR,
mientras que otros recomiendan la disección bilateral16.
61
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
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62
Realización de un informe
histopatológico completo y estructurado
A. Gamboa Domínguez
INTRODUCCIÓN
FASE PREANALÍTICA
63
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
FASE ANALÍTICA
Análisis macroscópico
Análisis histopatológico
64
Realización de un informe histopatológico completo y estructurado
A. Gamboa
65
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
alguno de los músculos peritiroideos (Fig. 1). La invasión de vasos debe ser franca, fue-
ra del tejido neoplásico y observada con las tinciones de rutina. Los vasos venosos con
trombos neoplásicos adheridos a la pared y endotelizados (Fig. 2) son el hallazgo carac-
terístico de los carcinomas foliculares ampliamente invasores.
66
Realización de un informe histopatológico completo y estructurado
A. Gamboa
Figura 2. Carcinoma folicular con invasión vascular extensa. Cada una de las flechas señala
estructuras vasculares con trombos neoplásicos adheridos a la pared vascular y revestidos
por células endoteliales. Hematoxilina y eosina 40X.
En relación con los ganglios linfáticos, éstos deben estar claramente referidos de
acuerdo a sus niveles. En caso de no contar con ese dato, por lo menos debe estable-
cerse si son centrales o periféricos. El hecho de que los positivos sean laterales (IA, IB,
IIA, IIB, III, IV, VA, VB) ha mostrado relevancia7, así como que exista una ruptura cap-
sular del ganglio y la extensión de la neoplasia al tejido fibroadiposo periganglionar8. No
hay suficiente información disponible respecto al impacto que tiene el tamaño de la
metástasis en el ganglio, pero cabe suponer que su relevancia en términos pronósticos
es mayor a medida que éste aumenta9. A estas categorizaciones se sumarán los elemen-
tos subcelulares que cada vez parecen estar más asociados con agresividad10 y el efecto
de la edad en los carcinomas diferenciados de la tiroides11.
FASE POSTANALÍTICA
67
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
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Estadificación clínico-patológica inicial
y clasificación dinámica durante el
seguimiento. Riesgo de recurrencia
y mortalidad
K.W. Zamudio Coronado y B. Pérez Enríquez
INTRODUCCIÓN
El sistema TNM se ha utilizado desde hace varios años para identificar el riesgo de
mortalidad del paciente con CDT, una vez que se tiene el resultado del estudio histopa-
tológico y de los estudios de imagen. La 8ª edición, que se comenzará a utilizar en el
año 2018, incluye cambios sustanciales en cuanto a la edad y las características del
sistema TNM del CDT. Con estos cambios se ajustan las características de clasificación
TNM y la sobrevida de los pacientes.
69
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
Todas las categorías pueden dividirse en: Todas las categorías pueden dividirse en:
(s) tumor solitario y (m) tumor multifocal (s) tumor solitario y (m) tumor multifocal
(el tumor mayor determina la clasificación)
(continúa)
70
Estadificación inicial y dinámica
K.W. Zamudio, B. Pérez
71
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
72
Estadificación inicial y dinámica
K.W. Zamudio, B. Pérez
73
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
En la evaluación inicial del paciente con CDT tratado con tiroidectomía se deben
considerar las características clínico-patológicas obtenidas inmediatamente después del
tratamiento inicial. Sobre esta base, se recomienda contar con un reporte histopatológi-
co completo y estructurado, que incluya las siguientes variables: tamaño del tumor, es-
tirpe histológica y presencia de extensión extratiroidea, así como el tamaño, número y
localización de los ganglios resecados que tuvieron metástasis y si presentaron ruptura
de su cápsula, y la presencia de metástasis a distancia. De esta forma se podrá estadifi-
car cada paciente de acuerdo con un TNM específico y el estadio en que se encuentre
para tener un estimado inicial del riesgo de mortalidad. Otro sistema útil es el Metasta-
ses, Age, Complete resection, Invasion, Size (MACIS) para la estadificación inicial del
paciente, que fue desarrollado por la Clínica Mayo. Se basa en un puntaje obtenido con
las características clínico-patológicas del paciente para establecer su riesgo de mortali-
dad10. Utilizando ambos sistemas se podrá decidir la dosis de radioyodo que recibirá el
paciente si es candidato a ella.
Debido a que el sistema TNM sólo tiene utilidad para predecir la mortalidad específi-
ca para la enfermedad, las guías de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología
(SMNE) para el diagnóstico y tratamiento del CDT sugieren desde 2009 una clasificación
de riesgo de recurrencia basada en la información clínico-patológica inicial11. Se identi-
fican como grupos los pacientes de muy bajo riesgo, bajo riesgo y alto riesgo de recu-
rrencia. En el mismo año la ATA sugirió también el uso de un sistema de estadificación
clínico-patológica para predecir el riesgo de recurrencia y persistencia del CDT12. Ambos
sistemas de clasificación de riesgo de recurrencia se muestran en la tabla 3.
74
Estadificación inicial y dinámica
K.W. Zamudio, B. Pérez
viduo y el efecto del tratamiento inicial. Las estrategias de tratamiento deben modificar-
se a lo largo del tiempo en función de la respuesta y la reclasificación del riesgo futuro.
La ATA, basándose en los estudios realizados en el MSKCC, ha propuesto una clasifi-
cación de riesgo durante el seguimiento después del tratamiento con tiroidectomía y
ablación con radioyodo13,14. De acuerdo con la respuesta al tratamiento inicial, se utilizan
criterios bioquímicos y estructurales para identificar si ha habido una respuesta excelen-
te, bioquímica incompleta, estructural incompleta o indeterminada, dos años después o
más del tratamiento inicial13. En la tabla 4 se describen las características de cada cate-
goría y los desenlaces clínicos esperables.
75
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
Tabla 4. Reclasificación de los pacientes con CDT tratados con tiroidectomía y radioyodo
Categoría Definiciones Desenlaces Clínicos
Respuesta excelente – Estudios de imagen negativos – Recurrencia en el 1-4%
y cualquiera de las siguientes: – Muerte por la enfermedad
– TgS < 0.2 ng/ml en < 1%
– TgE con TSH < 1 ng/ml
Respuesta bioquímica – Estudios de imagen negativos – Sin evidencia de enfermedad
incompleta y TgS ≥ 1 ng/ml de forma espontánea
o bien en el 30%
– TgE ≥ 10 ng/ml – Sin evidencia de enfermedad
o bien sin tratamiento adicional
– incremento en la en el 20%
concentración de AcTg – Muerte por la enfermedad
en < 1%
Respuesta estructural – Evidencia de enfermedad – El 50-85% continúan con
incompleta estructural o funcional enfermedad persistente
con cualquier concentración a pesar del tratamiento
de Tg y con o sin AcTg adicional
– La tasa de muerte específica
es del 11% con metástasis
locorregionales y del 50%
con metástasis a distancia
Respuesta indeterminada – Hallazgos no específicos – El 15-20% tendrán
en los estudios de imagen enfermedad estructural
– Capación baja en el lecho en el seguimiento
tiroideo o en el rastreo – El resto tendrá cambios
con radioyodo no específicos estables
– TgS detectable pero > 1 ng/ml o que se resolverán
– TgE < 10 ng/ml – Muerte por la enfermedad
o bien en < 1%
– AcTg estables o en descenso
en ausencia de enfermedad
estructural o funcional
Por otra parte, de acuerdo con el estudio inicial del MSKCC, aquellos pacientes con
respuesta incompleta tendrán sólo evidencia bioquímica de enfermedad persistente en los
siguientes años, y es difícil identificar el sitio en el que se origina15. En estos casos el
seguimiento con tiroglobulina (Tg) bajo supresión (cada 4-6 meses para determinar la
tendencia de incremento) y la realización de un ultrasonido (US) de cuello (u otro estu-
dio de imagen si el US no tiene datos de enfermedad locorregional) permiten establecer
la conducta terapéutica a seguir. Una proporción de estos pacientes corresponderá al
grupo de enfermedad mínima residual que sin tratamiento adicional permanecerá libre de
enfermedad en el futuro. Este concepto se define en otro capítulo del libro considerando
criterios tanto bioquímicos como estructurales, y el utilizarlo como parte de la reclasifi-
cación dinámica de los pacientes permite identificar a aquéllos que se espera que en el
futuro queden libres de enfermedad.
En 2011 Castagna, et al. denominaron la estadificación propuesta por el MSKCC
estadificación retrasada de riesgo (delayed risk stratification [DRS]). En el estudio se
76
Estadificación inicial y dinámica
K.W. Zamudio, B. Pérez
revisaron de forma retrospectiva 512 pacientes con CDT16. Al inicio del tratamiento se
clasificaron, de acuerdo con las guías de la ATA de 2009, como de riesgo bajo (47.6%)
y de riesgo intermedio/alto (52.4%). Después de 8-12 meses de tratamiento inicial se
clasificaron de acuerdo a la DRS. Se observó la remisión completa en el 87.2% de los
pacientes del grupo de bajo riesgo y en el 52.2% de los de riesgo intermedio/alto. Los
pacientes que tuvieron una remisión completa se volvieron a estadificar como DRS de
bajo riesgo y aquéllos con enfermedad persistente, como DRS de alto riesgo. Cerca del
50% de los pacientes de alto riesgo según la ATA se cambiaron a una categoría de bajo
riesgo y el 12% de los que estaban clasificados como de bajo riesgo se cambiaron a
una categoría de alto riesgo. La escala DRS mostró un valor predictivo positivo del
72.8% y un valor predictivo negativo del 96.3%. La utilidad de dicha escala se validó
en múltiples estudios con pacientes que fueron sometidos a tiroidectomía y ablación
con radioyodo17-19.
Se han realizado dos estudios retrospectivos que han evaluado la escala dinámica de
riesgo en pacientes con tiroidectomía sin ablación con radioyodo. En el primero20 se
analizaron 507 pacientes, 187 tratados con lobectomía y 320 con tiroidectomía total (TT).
Los pacientes se clasificaron de acuerdo con las guías de la ATA de 2015 considerando
sus grupos de riesgo. A los dos años de seguimiento se clasificaron de acuerdo a la es-
cala dinámica en respuesta al tratamiento. En el grupo con lobectomía la respuesta fue
excelente en el 64.2% de casos, bioquímica incompleta en el 9.1%, estructuralmente
incompleta en el 2.1% e indeterminada en el 24.6%, y en el grupo con TT la respuesta
fue excelente en el 16.5% de casos, bioquímica incompleta en el 2.2%, estructuralmen-
te incompleta en el 1.9% e indeterminada en el 79.4%. Llama la atención el alto por-
centaje de pacientes que se clasificaron con respuesta indeterminada ya que esta res-
puesta se evaluó en los primeros dos años. Sin embargo, la cohorte fue seguida durante
una mediana de 100 meses y los pacientes con respuesta indeterminada inicial mostraron
una tendencia descendente de la Tg hasta valores indetectables. Durante el seguimiento
de la cohorte el 3.6% tuvieron recurrencia o persistencia. De ellos, en los tratados con
lobectomía la recurrencia y persistencia ocurrió en el 6.4% de casos, y en el 1.9% en el
grupo tratado con TT, con una p = 0.011. Si bien una parte de la cohorte tuvo una res-
puesta excelente después de cualquier tipo de cirugía, la frecuencia de recurrencia y
persistencia fue mayor en forma significativa en los tratados sólo con lobectomía, lo que
pone en evidencia que la TT reduce el riesgo de recurrencia y persistencia.
El segundo estudio21 analizó a 357 pacientes, después de una TT o una lobectomía.
A los dos años del inicio del tratamiento, se estadificaron los pacientes con DRS y el
71.7% tuvieron una respuesta excelente, el 18.5%, respuesta indeterminada, el 8.4%,
respuesta bioquímica incompleta y el 1.4%, respuesta estructural incompleta. El RR de
recaída del CDT en los pacientes con respuesta bioquímica incompleta y en los pacientes
con respuesta estructural incompleta fue 21 y 243 veces mayor, respectivamente, que en
los pacientes que tuvieron una respuesta excelente.
77
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
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La hormona estimulante de tiroides (TSH)
recombinante humana en el tratamiento
y seguimiento de los pacientes con cáncer
diferenciado de tiroides
E. Valentín Reyes, K.W. Zamudio Coronado y B. Pérez Enríquez
79
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
En 1998 la Food and Drug Administration (FDA) y en 2000 la Unión Europea aprobaron
la rhTSH para el seguimiento prospectivo evaluando la estimulación de Tg. Su empleo
para la administración de la dosis ablativa de radioyodo fue aprobado en 2007 por la
FDA, en 2005 por la Unión Europea y en 2006 en Latinoamérica6.
80
rhTSH en el tratamiento y seguimiento
E. Valentín et al.
El primer estudio que evaluó la rhTSH en pacientes con CDT (fase III) se llevó a cabo
en 199711. Lo realizó un grupo de investigadores de varias instituciones de EE.UU. con
127 pacientes, 98 de los cuales habían sido tratados con tiroidectomía y radioyodo, 28
con tiroidectomía y 1 con radioyodo solamente. En todos los pacientes se evaluó la
captación de radioyodo después de la administración de rhTSH o de la estimulación con
TSH endógena con 2-4 mCi de radioyodo. En los pacientes en los que el rastreo fue ne-
gativo con ambos procedimientos la concordancia fue del 83%.
El rastreo fue superior en 18 pacientes en los que se retiraron las hormonas tiroideas
y sólo en tres con rhTSH. Trece de estos pacientes con rastreo discordante recibieron
tratamiento con radioyodo; de ellos en cinco casos la Tg fue de 2 ng/ml o menor después
de la rhTSH. En el resto que no fue tratado la Tg estuvo entre 3 y 154 ng/ml. La eva-
luación del estado de ánimo se realizó mediante un cuestionario corto y se observó que
los pacientes con hipotiroidismo tuvieron con mayor frecuencia un estado de ánimo
disfórico (p < 0.001).
La reacción adversa más frecuente fue la náusea, que se presentó en 25 pacientes
(16%), y un paciente con carcinoma invasivo recurrente murió de una probable troboem-
bolia pulmonar seis días después de recibir la rhTSH.
En forma reciente se ha realizado un metaanálisis de siete estudios clínicos aleatori-
zados sobre el éxito de la ablación del remanente con radioyodo utilizando rhTSH o re-
tiro de hormonas tiroideas12. En dos estudios se compararon las dosis de 30 y 100 mCi,
en tres estudios se usó una dosis de 100 mCi y en los otros dos la dosis fue de 54 y de
30 mCi, respectivamente. Se incluyeron 1,444 pacientes y la evaluación de la ablación
existosa se realizó a los 8 ± 5 meses.
El riesgo relativo (RR) agrupado para el éxito de la ablación con rhTSH frente a la
TSH endógena fue de 0.97 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.94-1.01; p = 0.1).
Tampoco hubo diferencias en el éxito de la ablación con las diferentes dosis administra-
das. Por otra parte, se analizaron tres estudios que evaluaron la calidad de vida física y
mental mediante cuestionarios validados. Se obtuvo un RR de 3.92 (IC 95%: 3.10-4.74;
p < 0.00001) a favor de la rhTSH. En un estudio se evaluó el costo promedio del trata-
miento con el uso de rhTSH o con el retiro de la dosis de hormonas tiroideas. El costo
con rhTSH fue más alto y de alredor del doble para las dosis bajas y el 60% mayor para
las dosis altas.
Existe otro metaanálisis realizado sólo con tres estudios clínicos aleatorizados con
637 pacientes13. Incluyó dos de los estudios evaluados en el metaanálisis anterior y uno
diferente. La razón de momios (odds ratio [OR]) no mostró diferencias entre las dosis de
30 y 100 mCi para la ablación exitosa del remanente considerando los rastreos diagnós-
81
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
ticos (OR: 0.85; IC 95%: 0.49-1.47; p = 0.56) o la medición de Tg (OR: 0.66; IC 95%:
0.38-1.15; p = 0.53). Con la dosis de 30 mCi hubo una menor frecuencia de efectos
adversos como dolor en el cuello, gastritis por radiación y disfunción en las glándulas
salivares (OR: 0.63; IC 95%: 0.42-0.93; p = 0.02).
Finalmente, en una parte de otro metaanálisis14 que realizó un subanálisis de cuatro
estudios (dos de los incluidos en el primer metaanálisis y dos diferentes) con 1,031
casos para ablación del remanente con rhTSH no hubo diferencias en la frecuencia de
ablación exitosa (RR: 0.96; IC 95%: 0.90-1.02; p = 0.928).
El seguimiento prospectivo de los pacientes con CDT debe realizarse con Tg, anticuer-
pos contra tiroglobulina (AcTg) y ultrasonido (US) de cuello cada 6-12 meses dependien-
do del grupo de riesgo en el que se encuentren (recomendación 65 de la ATA). En los
pacientes en quienes se sospecha enfermedad metastásica se puede realizar un rastreo
corporal diagnóstico con radioyodo utilizando rhTSH o retiro de hormonas tiroideas (re-
comendación 67 de la ATA) fusionando el rastreo con tomografía por emisión de fotón
único-tomografía computarizada. La tomografía por emisión de positrones con fluoro-
82
rhTSH en el tratamiento y seguimiento
E. Valentín et al.
Tabla 1. Estudios de cohorte que comparan el uso de rhTSH o TSH endógena para
el tratamiento adyuvante con radioyodo en pacientes con CDT metastásico
Tabla 2. Estudios retrospectivos que comparan el uso de rhTSH o TSH endógena para
el tratamiento adyuvante con radioyodo en pacientes con CDT metastásico
83
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
250
Dosis de rhTSH
Medición de Tg
Dosis ablativa o y AcTg para
200
terapéutica de 131I seguimiento
100
50
1 2 3 4 5
Tiempo en días
Figura 1. Cinética de la TSH después de dos dosis de rhTSH en pacientes con CDT.
Se señalan el día de la dosis y el día de la realización de los estudios diagnósticos
(adaptado de Schlumberger, et al.4).
84
rhTSH en el tratamiento y seguimiento
E. Valentín et al.
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86
Dosis altas y dosis bajas de radioyodo
para la ablación del remanente tiroideo
y riesgo de recurrencia y mortalidad
B. Pérez Enríquez
INTRODUCCIÓN
87
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
88
Ablación del remanente tiroideo con radioyodo
B. Pérez
Tabla 1. Indicaciones para la ablación del remanente tiroideo sugeridas por la ATA 2015
de acuerdo con el riesgo de recurrencia y el TNM
89
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
Figura 1. Metaanálisis de ECA con 30 y 100 mCi para la ablación del remanente tiroideo.
Los dos primeros fueron los incluidos en las guías de la ATA 2015. Los diamantes muestran
el resultado final de cada metaanálisis y su intervalo de confianza. La columna ECA indica el
número de estudios incluidos. En la parte superior derecha de cada recuadro se muestra
el número de casos. Todos los metaanálisis tuvieron una alta heterogeneidad entre los
estudios analizados.
dos dosis de radioyodo con un RR combinado de 0.94 (IC 95%: 0.85-1.04). El resultado
de ambos metaanálisis se muestra en la figura 1.
La alta heterogeneidad en ambos metaanálisis (69 y 83%) no da sustento a la reco-
mendación 55 de la ATA, debido a que la inconsistencia en los resultados disminuye la
certidumbre acerca del uso de dosis de 30 mCi de radioyodo para la ablación del rema-
nente tiroideo.
En forma adicional comentan que consideraron otros dos metaanálisis para apoyar
su sugerencia de dosis bajas, pero no mencionan que en el de Fang, et al.9, que eva-
luó estudios con diferentes dosis de radioyodo, sólo 3 de los 13 estudios incluidos
compararon las dosis de 30 y 100 mCi, y encontraron la misma eficacia entre ambas.
En este contexto las guías de la ATA no comentan que en el análisis conjunto de los
estudios del metaanálisis la dosis de 60 mCi fue más efectiva que la de 30 mCi en la
ablación del remanente. Tampoco discuten que en este estudio el análisis de adminis-
tración de dosis subsecuentes de radioyodo mostró que las dosis adicionales de radio-
yodo fueron más frecuentes para 30 mCi que para 100 mCi (RR: 2.23; IC 95%: 1.17-
409). La dosis acumulada promedio por la falta de respuesta fue de entre 150 y 200
mCi después de la falla de la ablación con 30 mCi. El último metaanálisis10 sólo in-
cluyó tres estudios que utilizaron TSH recombinante humana (rhTSH) para la ablación
90
Ablación del remanente tiroideo con radioyodo
B. Pérez
Figura 2. Metaanálisis de ECA con 30 y 100 mCi para la ablación del remanente tiroideo que
no fueron incluidos ni discutidos en las guías de la ATA 2015 para la recomendación de la
ablación del remanente tiroideo. Ambos estudios tienen un 0% de heterogeneidad y en ambos
se favorece el uso de 100 mCi.
del remanente y sólo dos compararon las dosis de 30 y 100 mCi, sin encontrar dife-
rencias entre ambas.
Existen otros tres metaanálisis no incluidos ni analizados en las guías de la ATA que
muestran un efecto mayor y más frecuente para la ablación del remanente con 100 mCi
de radioyodo. Dos de estos estudios se realizaron en 2015, antes de que se publicaran
las guías de la ATA en enero de 2016. En dos de ellos11,12, que se muestran en la figura
2, no existió heterogeneidad entre los estudios (I2 = 0.0%) y el éxito de la ablación fue
mayor con las dosis de 100 mCi de radioyodo. El tercer metaanálisis13, que se muestra
en forma comparativa en la figura 1, incluyó más ECA que los utilizados por las guías de
la ATA. Se analizaron 11 ECA en los que la dosis de 100 mCi tuvo una mayor frecuencia
de ablación del remanente tiroideo (p < 0.008), pero la heterogeneidad entre los estudios
fue alta (I2 = 70.6%).
En este contexto, se puede sugerir que en la información incluida en las guías de la
ATA para la recomendación 55 hay un sesgo en la «detección» (diferencias sistemáticas
en la búsqueda de los metaanálisis) y en la «selección» entre todos los estudios dispo-
nibles por parte de los coordinadores de búsqueda de ensayos, ya que sólo se eligieron
dos metaanálisis en donde se analizaban las dosis de 30 y 100 mCi para la ablación del
remanente tiroideo.
Posiblemente estos sesgos ocurrieron porque los coordinadores de búsqueda de ensa-
yos no realizaron un estudio metaepidemiológico en el que se analizara una colección de
91
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
metaanálisis, en cada uno de los cuales los estudios que los constituyen se clasifican
según algunas características (como ser ECA con dosis de 30 y 100 mCi).
También es probable que haya existido un sesgo de «notificación» (diferencias siste-
máticas entre los resultados presentados y no presentados) en quienes analizaron la in-
formación para redactar la recomendación 55, por haber aceptado sólo los metaanálisis
donde las diferencias entre las dosis fueron no significativas y no haber discutido la de
aquéllos donde la eficacia con 100 mCi de radioyodo fue mayor14.
92
Ablación del remanente tiroideo con radioyodo
B. Pérez
tencia del CDT en un segumiento a 10 años, pero es insuficiente para lograr la ablación
hasta en el 50% de los casos. Así mismo, la dosis alta para la ablación (alrededor de 100
mCi) en comparación con la dosis baja (alrededor de 30 mCi) se asocia con un menor
riesgo de mortalidad específica a los 15 años.
Las guías de la ATA favorecen el tratamiento de ablación del remanente en los pa-
cientes de riesgo intermedio para reducir el riesgo de persistencia o recurrencia. Sin
embargo, desde 2015 existe evidencia de que el tratamiento adyuvante con radioyodo
reduce en forma significativa la mortalidad y mejora la SG.
CONCLUSIONES
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93
Seguimiento prospectivo según
el estadio clínico-patológico
INTRODUCCIÓN
95
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
de TSH (TgS) o con estimulación mediante rhTSH o TSH endógena con retiro de
hormonas tiroideas (tiroglobulina estimulada [TgE]). Cada vez que se cuantifique la
concentración de tiroglobulina (Tg) deberá realizarse la determinación de anticuer-
pos contra tiroglobulina (AcTg), que deberán ser negativos para que el valor de Tg
pueda interpretarse y utilizarse en el seguimiento del paciente1.
La última revisión del sistema de estadificación de riesgo realizada por la ATA en 2015
estima el riesgo de recurrencia o de enfermedad persistente considerando las caracterís-
ticas histopatológicas del CDT y el TNM, así como la características clínicas del paciente.
Divide los grupos de riesgo en tres considerando esos elementos clínico-patológicos como
se muestra en la tabla 1. En este contexto, el Grupo de Consenso en Tiroides de la So-
96
Seguimiento prospectivo según el estadio clínico-patológico
L.P. Robles, et al.
97
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
bleció esta evaluación a partir de los dos años de seguimiento. Sin embargo, su utiliza-
ción ha permitido una estimación del riesgo de recurrencia a largo plazo más acertada,
permitiendo identificar aquellos pacientes con buena respuesta al tratamiento y, por lo
tanto, la posibilidad de llevar un tratamiento y seguimiento menos intensivos. Por esta
razón, la ATA en sus guías de 2015 recomienda su uso en cualquier momento del segui-
miento (Tabla 2).
Se considera que los pacientes sometidos a una tiroidectomía total y la ablación del
remanente con radioyodo han tenido una respuesta excelente si la TgS es menor de 0.2
ng/ml o si la TgE es menor de 1 ng/ml y no existe evidencia estructural de enfermedad
en los estudios de imagen.
Se considera que la respuesta es bioquímicamente incompleta en ausencia de enfer-
medad estructural, si la TgS es igual o mayor de 1 ng/ml, si la TgE es igual o mayor a
10 ng/ml o si existen AcTg que se van incrementando.
La respuesta estructural incompleta se identifica cuando existe evidencia de enfermedad
estructural o funcional con cualquier concentración de Tg con o sin presencia de AcTg.
Finalmente, la respuesta indeterminada considera las dos posibilidades siguientes:
cambios inespecíficos en los estudios de imagen, captación casi imperceptible en el lecho
tiroideo en los estudios de imagen con radioyodo, TgS detectable pero menor de 1 ng/
ml y TgE detectable pero menor de 10 ng/ml; o bien AcTg estables o que van reducién-
dose en ausencia de enfermedad estructural o funcional.
Al utilizar estas categorías de respuesta al tratamiento debe tenerse en mente que
existe un grupo de pacientes con enfermedad residual mínima que en los meses subse-
cuentes y sin tratamiento adicional podrán reclasificarse como libres de enfermedad de
acuerdo con lo que se describe en el capítulo 12.
Se establece que los pacientes sometidos a una tiroidectomía total y que no han
recibido radioyodo para la ablación del remanente tienen una respuesta excelente si la
TgS es menor de 0.2 ng/ml y la TgE es menor de 2 ng/ml. La interpretación en este
subgrupo de pacientes debe tomar en cuenta el tamaño del remanente de tejido tiroideo
y es necesario llevar un control preciso a fin de identificar elevaciones de Tg o de AcTg
como criterio de sospecha de recurrencia o persistencia del CDT. Los criterios para evaluar
la respuesta en estos pacientes y en aquéllos tratados sólo con lobectomía se comentan
en la tabla 2. En pacientes con lobectomía se considera una respuesta excelente si tienen
concentraciones estables de TgS menores de 30 ng/ml, con AcTg y estudios de imagen
negativos. Se considera una respuesta bioquímica incompleta si tienen una TgS mayor de
30 ng/ml o un aumento de la TgS con concentraciones similares de TSH o un aumento
de los AcTg con estudios de imagen negativos. Para la respuesta indeterminada no se
establece un valor de Tg3.
Una vez que se realiza el tratamiento quirúrgico con o sin ablación del remanente,
ha de administrase el tratamiento con hormonas tiroideas. La dosis inicial de tiroxina
será de 1.6 a 2 μg/kg/día y se ajustará subsecuentemente de acuerdo con la concentra-
ción de TSH establecida para cada estadio de riesgo, como se muestra en la figura 1.
98
Seguimiento prospectivo según el estadio clínico-patológico
L.P. Robles, et al.
Tiroglobulina
Después de la tiroidectomía total o casi total y la ablación del remanente con radio-
yodo la medición de Tg permite identificar la presencia de recurrencia, persistencia o
enfermedad metastásica, al ser una glucoproteína producida exclusivamente por las célu-
las foliculares. Por tanto, se recomienda su medición cada 6-12 meses usando un ensayo
inmunométrico con una sensibilidad funcional de por lo menos 0.05-1.0 ng/ml. Para
evitar la variabilidad que existe entre los diferentes inmunoensayos disponibles se debe
realizar la medición de Tg con el mismo ensayo y en el mismo laboratorio. En caso de
que el ensayo de Tg se cambie, debe utilizarse otro que tenga una sensibilidad funcional
igual y un desempeño semejante en el laboratorio que lo realice.
Existen dos formas de evaluar la concentración de Tg, siempre en el contexto de que
los AcTg sean negativos en la misma muestra. La primera es la TgS mientras se continúa
el tratamiento con hormonas tiroideas y la segunda, la TgE después del retiro de hormo-
nas tiroideas con TSH mayor de 30 mU/l, o bien con estimulación con rhTSH sin retiro
del tratamiento supresivo. La estimulación con TSH endógena se puede realizar de dos
99
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
100
Seguimiento prospectivo según el estadio clínico-patológico
L.P. Robles, et al.
La medición de AcTg se debe realizar cada vez que se haga una determinación de Tg
ya que pueden encontrarse hasta en el 20-25% de los pacientes con CDT y su presencia
101
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
Ultrasonido de cuello
102
Seguimiento prospectivo según el estadio clínico-patológico
L.P. Robles, et al.
103
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
diagnóstico se realice en pacientes con una captación anormal fuera del lecho tiroideo
en el rastreo realizado después de la dosis de radioyodo y en aquellos pacientes con
captación en una gran área del lecho tiroideo debida a un remanente tiroideo grande.
La utilidad del rastreo después de una dosis terapéutica de radioyodo permite obtener
imágenes de mejor claridad que el RCT diagnóstico. Esto se debe a que la dosis más alta
empleada como tratamiento permite que el tejido que capta el radioyodo se distinga de
los tejidos normales del paciente que lo depuran en menor cuantía22. La precisión diag-
nóstica del RCT es del 84 al 90%, su especificidad, del 91 al 100% y su sensibilidad, del
27 al 55%. Es el estudio de imagen más útil para la detección del remanente y para
evaluar su ablación. También es útil para la detección temprana de metástasis a distan-
cia que capten radioyodo.
Diversos estudios han demostrado que el RCT debe realizarse entre el quinto y el
séptimo días después de una dosis para la ablación del remanente o de una dosis tera-
péutica de radioyodo, debido a que si se lleva a cabo antes o después no se detectan
las lesiones existentes.
Salvatori, et al.24 demostraron en 134 casos en un estudio de RCT pareados en el
tercer y el séptimo días después de una dosis terapéutica de 100-200 mCi de radioyodo
que el RCT al séptimo día permitió identificar un número mayor de remanentes tiroideos
y metástasis ganglionares y a distancia (p < 0.05) que los RCT realizados a los tres días.
Hung, et al.25 evaluaron, en 239 pacientes con CDT que recibieron una dosis de 30-200
mCi, la identificación de remanentes tiroideos y metástasis ganglionares y a distancia,
en RCT secuenciales a los 3-4, los 5-6 días y los 10-11 días. Los RCT a los 5-6 días
identificaron una mayor cantidad de remantes tiroideos (95 vs. 82%), metástasis ganglio-
nares (62 vs. 48%), metástasis pulmonares (76 vs. 56%) y metástasis óseas (83 vs. 56%)
que los realizados en los días 10-11. Además, el RCT realizado a los 10-11 días no iden-
tificó el 28% de las metástasis ganglionares, el 17% de las metástasis pulmonares y el
16% de las metástasis óseas del total identificadas por exploración, US de cuello y to-
mografía computarizada (TC).
Oliveira, et al.26 en un estudio de 113 casos demostraron en el grupo de 54 pacientes
de alto riesgo que el RCT realizado el séptimo día después de una dosis terapéutica de
radioyodo reveló mayor información en el 85% de los casos que el realizado en forma
pareada al segundo día.
104
Seguimiento prospectivo según el estadio clínico-patológico
L.P. Robles, et al.
−− Situaciones donde se requiere una evaluación confiable de una posible invasión del
tracto respiratorio y digestivo.
La TC tiene una resolución anatómica suficientemente alta que permite localizar
pequeñas zonas de enfermedad. Los pulmones deben evaluarse con una TC de alta
resolución sin contraste. La TC con medio de contraste permite una mejor exploración
del mediastino, así como la identificación de invasión vascular y la evaluación del
espacio traqueal27.
La RM tiene una alta sensibilidad para la identificación de metástasis ganglionares,
especialmente en el mediastino, y ofrece un excelente contraste de los tejidos blandos,
que es particularmente útil en la caracterización de la invasión al esófago y a la tráquea.
Así mismo, se considera el mejor estudio de imagen para identificar metástasis en el
hueso, el hígado y el cerebro, y es muy útil en la exploración de la médula ósea y las
estructuras paravertebrales y el canal espinal. La RM corporal tiene una sensibilidad del
100%, una especificidad del 80% y una precisión del 96% para la detección de metásta-
sis óseas en pacientes con cáncer27.
Este grupo de estudios utilizan la capacidad de la célula folicular para captar yodo
por la presencia del cotransportador de sodio/yoduro (NIS) (RCT con radioyodo y PET-CT
con 124I) o bien los cambios celulares que ocurren durante el proceso de desdiferencia-
ción, como la presencia de transportadores de glucosa (GLUT-1) asociada con la pérdida
del NIS.
En una revisión sistemática y metaanálisis reciente sobre la utilidad de la PET-CT con
124
I para identificar lesiones con avidez por radioyodo en el CDT28 se concluyó que este
estudio funcional podía identificar el 94.2% de lesiones (intervalo de confianza [IC] del
95%: 91.3-94.6%; p < 0.01) susceptibles de ser tratadas con radioyodo. La especificidad
agrupada fue del 49% (IC 95%: 34.8-63.4%; p < 0.01). La razón de momios diagnóstica
(relación de momios de positividad en enfermedad relativa a los momios de positividad
en ausencia de la enfermedad) fue de 7.90 (IC 95%: 3.39-18.48).
En un metaanálisis29 se evaluó la utilidad de la PET con 18FDG bajo estimulación o
no de TSH en el diagnóstico de recurrencia del CDT. Se demostró que los estudios rea-
lizados bajo estimulación con TSH mostraron un mayor número de pacientes con recu-
rrencia (odds ratio [OR]: 2.45; IC 95%: 1.23-4.90), así como un mayor número de le-
siones detectadas (OR: 4.92; IC 95%: 2.70-5.95). Además, los PET realizados con
estimulación con TSH condicionaron cambios en el manejo de los pacientes (OR: 2.40;
IC 95%: 1.11-5.22).
Finalmente, en otro metaanálisis30 se evaluó la precisión de la PET y la PET-CT con
18
FDG para detectar recurrencia en pacientes con RCT con radioyodo negativo. La hetero-
geneidad entre los estudios fue alta (I2 = 88%). La PET-CT con 18FDG tuvo una sensibili-
dad del 93% (IC 95%: 84-97), una especificidad del 81% (IC 95%: 69-90) y razón de
momios diagnóstica de 58 (IC 95%: 14-236). La PET con 18FDG tuvo una sensibilidad del
84% (IC 95%: 75-91), una especificidad del 84% (IC 95%: 74-91) y razón de momios
diagnóstica de 28 (IC 95%: 15-55).
105
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
Riesgo bajo
Lobectomía Tiroidectomía total o casi total
No radioyodo AcTg (–)
Evaluación postoperatoria: Evaluación postoperatoria:
– Tg* y AcTg postoperatorios – Tg* y AcTg postoperatorios
TSH inicial 0.5 a 2.0 mU/l TSH inicial 0.5 a 2.0 mU/l
Evaluar respuesta en el seguimiento en 6-12 meses: Evaluar respuesta en el seguimiento en 6-12 meses:
– TgE y AcTg – TgE y AcTg
– US – US
Evaluar respuesta en el seguimiento en 6-12 meses: Evaluar respuesta en el seguimiento en 6-12 meses:
– TgE y AcTg – TgE y AcTg
– US – US (TC, RM, FDG-PET)
*El nadir (concentración más baja) de Tg ocurre cuatro semanas después del tratamiento quirúrgico.
†Si la Tg es mayor de 6 ng/dl, existe un riesgo 5 veces mayor de que falle la ablación con 30 mCi.
Figura 1. Esquema de seguimiento de los pacientes con CDT de acuerdo con su categoría de
riesgo y la respuesta al tratamiento.
106
Seguimiento prospectivo según el estadio clínico-patológico
L.P. Robles, et al.
La mayoría de las recurrencias del CDT ocurren dentro de los primeros cinco años de
seguimiento. Sin embargo, se han documentado recurrencias incluso décadas después del
diagnóstico, por lo que después del primer año de seguimiento hay que continuar con
las evaluaciones clínicas, las mediciones de Tg y el US por lo menos una vez al año (o
con cualquier otro estudio de imagen según el contexto de cada paciente). También se
debe realizar un perfil tiroideo para corroborar que la concentración de TSH se mantiene
en el rango establecido para el grupo de riesgo del paciente. Así mismo, se debe realizar
un perfil tiroideo después de 6-8 semanas de un ajuste de dosis de hormonas tiroideas1.
La medición de AcTg deberá realizarse siempre de manera conjunta con la medición
de Tg, ya que existe la posibilidad de que se desarrollen de novo durante la evolución
del paciente con CDT, como se ha comentado previamente.
La concentración de TSH se podrá modificar durante el seguimiento de acuerdo con
la respuesta al tratamiento. En la figura 1 se sugieren los algoritmos de seguimiento de
acuerdo con el grupo de riesgo y la respuesta al tratamiento.
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Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
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108
Enfermedad residual mínima:
concepto y perspectivas
INTRODUCCIÓN
Se ha establecido que en el seguimiento clínico del paciente con CDT, después del
tratamiento inicial con tiroidectomía y radioyodo, se medirá la TgS. A los 6-12 meses se
109
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
El concepto de ERM no ha sido definido por ningún grupo de trabajo sobre cáncer de
tiroides y en la categorías de reclasificación de los pacientes tratados de CDT la American
Thyroid Association (ATA) deja sin incluir a este grupo de pacientes que se puede iden-
tificar en los estudios clínicos sobre tratamiento. Considerando que los pacientes con ERM
deben tener sólo una pequeña cantidad de celúlas malignas residuales, es esperable que
la concentración de TgS sea menor de 5 ng/ml y que durante la estimulación con TSH
sea menor de 10 ng/ml. Sin embargo, la definición actual de persistencia o recurrencia
del CDT se establece con una TgS mayor de 1 ng/ml y una TgE por encima de 1 o 2 ng/
ml. En estos últimos criterios existe una proporción de pacientes en cuyo seguimiento
prospectivo la concentración de TgS desciende de manera espontánea a un valor menor
de 1 ng/ml. De igual forma existen pacientes con concentraciones de TgE mayor de 1
pero menor de 10 ng/ml, que en su seguimieno prospectivo durante varios años se en-
cuentran libres de enfermedad desde el punto de vista bioquímico y estructural sin
ningún tratamiento adicional.
En la tabla 1 se describen los estudios de cohorte retrospectiva que ha utilizado la
ATA en la definición de las categorías de respuesta al tratamiento2-7. En cada estudio se
identifica el grupo de pacientes que corresponde a la ERM y que no está incluidos en la
clasificación de la ATA. Este grupo de pacientes da el sustento conceptual para la iden-
tificación de la ERM en el CDT y se caracteriza por tener una TgS de 1 a 5 ng/ml y una
TgE mayor de 1 y menor de 10 ng/ml. En su seguimiento prospectivo durante al menos
una mediana de 7 años y hasta 10 años, del 54 al 89% de los pacientes lograron un
estado libre de enfermedad sin tratamiento adicional. También se incluyen dos cohortes
al final de la tabla, de pacientes con TgE mayor de 2 ng/ml pero menor de 10 ng/ml,
con dos rastreos diagnósticos negativos. En estas cohortes, con una mediana de segui-
mineto de 6 a 12 años, del 74 al 86% de los pacientes también lograron un estado libre
de enfermedad sin tratamiento adicional. En la tabla 2 se enuncian los diferentes crite-
rios bioquímicos, obtenidos de estos estudios de cohorte, que permiten definir a los
pacientes que tendrán ERM y, en consecuencia, deberán ser seguidos sin tratamiento
mientras los continúen presentando.
110
Enfermedad residual mínima: concepto y perspectivas
B. Pérez Enríquez, et al.
111
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
112
Enfermedad residual mínima: concepto y perspectivas
B. Pérez Enríquez, et al.
113
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
primer ultrasonido después del tratamiento inicial. A todos los pacientes se les realizó
una tiroidectomía total, pero sólo en el 47% se realizó una disección ganglionar central,
con o sin disección lateral, y al 84% se les administró radioyodo (mediana: 146 mCi). El
76% de los pacientes estaban en los estadios I y II del American Joint Committee on
Cancer (AJCC) y el 34%, en los estadios III y IVa. La Tg fue de 4.8 ± 3.0 ng/ml en el
momento del primer ultrasonido.
El 63% de los nódulos en el lecho tiroideo correspondieron a lesiones sospechosas
que tenían microcalcificaciones, hipoecogenicidad o incremento en la vascularización, y
el 31% lo fueron durante el seguimiento. Después de cinco años sólo en el 9% (17 casos)
las lesiones tuvieron un crecimiento de 3 mm o más en al menos uno de los nodulos en
el lecho tiroideo (1.3 mm/año). Se refiere que algunos pacientes recibieron dosis adicio-
nales de radioyodo, sin especificar quiénes. Al final del seguimiento clínico sólo el 13%
de los pacientes tuvo enfermedad estructural persitente o recurrente.
Lamartina, et al.17 realizaron un estudio observacional retrospectivo con los criterios
ultrasonográficos de la ETA. Se analizaron 58 pacientes con CDT tratados con tiroidecto-
mía, en los que se había realizado una disección ganglionar central (13 casos), una di-
sección ganglionar lateral (2 casos) o ambas (10 casos). El 80% recibieron una dosis
ablativa de radioyodo. El 70% estaban en los estadios I y II del AJCC y el 30%, en los
estadios III y IV.
Se evaluaron 113 lesiones (18 en el lecho tiroideo y 95 ganglios linfáticos), 94 de
las cuales se detectaron al inicio del estudio (78 ganglios de los compartimientos II al
VII y 16 en el lecho tiroideo). Las lesiones fueron indeterminadas en el 48% de los casos
y sospechosas en el 52%. En el seguimiento se identificaron otras 19 lesiones, 17 de las
cuales en los ganglios y el 53% sospechosas.
Al inicio del estudio se clasificaron las lesiones como indeterminadas en 25 pacientes
y como sospechosas en 33. Los pacientes fueron seguidos durante una mediana de 3.7
años (rango: 0.2-10.5). Al final del estudio el 89% de las lesiones en el lecho tiroideo
y el 84% de los ganglios sospechosos e indeterminados no habían crecido. En 10 pacien-
tes (17%) las lesiones desaparecieron en una mediana de 2.9 años (rango: 0.9-4.0); 9
de ellos tuvieron lesiones indeterminadas. La probabilidad de que las lesiones indetermi-
nadas desaparecieran fue mayor que en el caso de las sospechosas (p < 0.001). En todos
estos casos la TgS basal al tiempo del ultrasonido fue de 1 ng/ml o menor. Al final del
seguimiento sólo el 16% de las lesiones crecieron más de 3 mm, lo cual ocurrió de forma
más frecuente en las lesiones sospechosas que en las indeterminadas (12 sospechosas vs.
2 indeterminadas; p = 0.01). En 8 de los 32 pacientes con lesiones sospechosas persis-
tentes que se refirieron a tratamiento y en 5 de los pacientes en los que se realizó una
biopsia por aspiración con aguja delgada (3 con lesiones sospechosas y 2 con lesiones
indeterminadas) se confirmó la presencia de enfermedad recurrente en el cuello.
De los estudios anteriores se puede concluir que alrededor del 90% de las lesiones en
el lecho tiroideo y el 84% de los ganglios no crecieron en los siguientes 4-5 años. Así
mismo, en el 36% de los pacientes con lesiones indeterminadas éstas desaparecieron en
los siguientes tres años.
En este contexto, la posición de la ATA 2014 sobre el manejo de la enfermedad gan-
glionar persistente o recurrente en el CDT indica: «La decisión de realizar una biopsia por
la aspiración y medición de Tg en un ganglio del cuello debe basarse en el principio de
que el resultado llevará a una decisión terapéutica apropiada y razonable. Debe dejarse
114
Enfermedad residual mínima: concepto y perspectivas
B. Pérez Enríquez, et al.
claro que la resección quirúrgica de ganglios metastásicos cervicales puede no dar como
resultado una Tg indetectable en hasta el 50% de los pacientes y puede no tener impac-
to en la sobrevida total»14.
CONCLUSIONES
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Tratamiento de la enfermedad
metastásica con radioyodo
y radioterapia
B. Pérez Enríquez y T. Sáenz Solís
INTRODUCCIÓN
117
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
años, la avidez por el radioyodo, el sitio de localización (el pulmón fue el sitio con
mejor respuesta al radioyodo), el patrón de presentación (tuvieron una mejor respuesta
la EM no detectada por estudios de imagen pero identificada en el RCT con radioyodo y
la EM pulmonar micronodular tratada con radioyodo) y la variedad histológica (existió
una mejor respuesta al radioyodo en el cáncer papilar que en el folicular y hubo mínima
respuesta o ninguna en las variantes agresivas y poco diferenciadas).
Otra variable difícil de cuantificar es la sensibilidad del CDT al radioyodo, lo que
conlleva una respuesta biológica impredecible después del tratamiento. En efecto, algu-
nos pacientes pueden mostrar una EM progresiva a pesar de una captación adecuada de
radioyodo y otros tienen una respuesta apropiada de la EM aunque la captación sea
moderada.
118
Tratamiento de la enfermedad metastásica con radioyodo y radioterapia
B. Pérez, T. Sáenz
−− La OR entre hombres y mujeres fue de 0.32 (IC 95%: 0.12-0.85; p = 0.02; I2 = 0%),
con una mayor respuesta en las mujeres.
Sobre estas bases, la eficacia del radioyodo en el tratamiento de la EM parece ser
mayor en los pacientes menores de 40 años, con cáncer papilar, con metástasis en el
pulmón en ausencia de otros sitios de metástasis en forma concurrente y en las mujeres.
Por otra parte, se ha descrito que los pacientes adultos mayores con frecuencia tienen
un CDT biológicamente más agresivo en el momento del diagnóstico y, en consecuencia,
tienen una menor probabilidad de lograr la remisión de la neoplasia y un peor pronóstico.
119
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
120
Tratamiento de la enfermedad metastásica con radioyodo y radioterapia
B. Pérez, T. Sáenz
Los pacientes con EM refractarios al radioyodo se pueden identificar porque las me-
tástasis no concentran el radionúclido, pierden la capacidad de concentrarlo o concentran
el radioyodo en algunas lesiones solamente, o bien porque la EM progresa a pesar de
concentrar adecuadamente el radioyodo. La refractariedad al radioyodo está relacionada
con la disminución en la expresión del cotransportador de sodio/yoduro, y ésta ocurre
121
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
La mortalidad del CDT está directamente relacionada con la presencia de recurrencia lo-
corregional o de metástasis que han progresado a pesar del tratamiento. El riesgo de recu-
122
Tratamiento de la enfermedad metastásica con radioyodo y radioterapia
B. Pérez, T. Sáenz
rrencia es mayor, de alrededor del 20 al 50%, en los pacientes que presentan alguna de las
siguientes características: extensión extratiroidea macroscópica con resección incompleta,
metástasis ganglionares que involucran más de cinco ganglios, ganglios mayores de 3 cm,
extensión extranodal en más de tres ganglios, cáncer papilar con invasión vascular, cáncer
papilar asociado con la presencia de mutaciones en BRAF y el promotor de TERT o cáncer
folicular con invasión vascular extensa y en las variantes agresivas del cáncer papilar6.
El tratamiento primario en estos casos es quirúrgico, seguido de una dosis adyuvante
o terapéutica de radioyodo, así como de la supresión de TSH con hormonas tiroideas. Sin
embargo, en situaciones específicas se puede considerar además el tratamiento con RTE
y/o otras modalidades de tratamiento directo.
El papel de la RTE en el tratamiento del CDT no se ha podido delinear con precisión
por la falta de estudios clínicos prospectivos y porque la información disponible pro-
viene de estudios observacionales retrospectivos con conclusiones que en ocasiones son
distintas.
123
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
Existen al menos seis series de pacientes con CDT tratados con radioterapia de
intensidad modulada que han demostrado su utilidad en la reducción de la recurren-
cia locorregional, además de una menor frecuencia de efectos secundarios por la
radiación17.
Los estudios disponibles para establecer el beneficio de la RTE son retrospectivos. Así
mismo, son heterogéneos en su población, en los criterios de inclusión, en la metodolo-
gía y en la forma de evaluar los desenlaces. Esto hace difícil la aplicación clínica de la
evidencia.
Un estudio clínico alemán18 denominado MSDS (Estudio Multicéntrico sobre el CDT)
es el único de cohorte prospectiva. Inicialmente fue planeado para ser aleatorizado,
pero tuvo que cambiarse a prospectivo porque solamente 45 de 311 casos posibles
dieron su consentimiento para su aleatorización. Finalmente, de una cohorte de 351
pacientes con CDT localmente invasivo (pT4), sólo 26 recibieron RTE adyuvante. En el
análisis se evaluó el efecto de la RTE adyuvante entre los pacientes que la recibieron
y los que no la recibieron. Después de una media de 2.5 años de seguimiento, no se
observó recurrencia en los pacientes tratados con RTE y el 3% de los que no la reci-
bieron tuvieron recurrencia, pero la diferencia entre los dos grupos no fue significa-
tiva. Los autores concluyeron que la RTE no debería ser administrada rutinariamente
en el CDT localmente invasivo18. El análisis del trabajo permite considerar que el di-
seño final del estudio fue inadecuado, ya que los pacientes incluidos tenían entre 18
y 70 años en el momento de la cirugía inicial, 15 de los 26 casos que fueron tratados
con RTE tenían tumores menores de 1 cm y, aunque no se especificó cuántos pacien-
tes tenían un tumor T4a, es probable que varios casos no correspondieran al grupo de
alto riesgo de recurrencia locorregional16.
Existe solamente una revisión sistemática19 de 15 estudios clínicos retrospectivos y el
único prospectivo analizado previamente. Los 16 estudios incluyeron 5,144 pacientes. El
89% de los tumores fueron papilares. Se trataron 1,442 casos con RTE y en 2 estudios
se utilizó radioterapia de intensidad modulada. La duración del tratamiento fue de 3-6
semanas y la dosis de radiación tuvo un rango de 38 a 72 Gy, en 15-40 fracciones. El
seguimiento fue de 2.5 a 9.9 años. Sólo el 16% de los pacientes no recibieron radioyodo
como parte de su tratamiento. De la revisión sistemática se obtuvieron las siguientes
conclusiones:
−− El promedio del control locorregional fue del 13.2% (0-30.4%) en los pacientes
tratados con RTE y del 20.1% (2.5-58.1%) en los no tratados. Aunque no se repor-
tó la clasificación T, los autores de la revisión consideraron que los pacientes tu-
vieron principalmente un tumor T3 y T4 (invasión macroscópica a estructuras cer-
canas a la tiroides).
−− El promedio de recurrencia en los pacientes agrupados que recibieron RTE fue del
8% y en los que no la recibieron, del 25% (p = 0.0313).
−− Se reportaron los desenlaces en sobrevida en la mitad de los estudios. Sin embargo,
el seguimiento no fue lo suficientemente largo para demostrar efectos en la sobre-
124
Tratamiento de la enfermedad metastásica con radioyodo y radioterapia
B. Pérez, T. Sáenz
125
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
Las MO se identifican en el 2-13% de los pacientes con CDT21. Del total de MO, alre-
dedor de la mitad son únicas, la mitad se localizan en las vértebras y la mitad captan
radioyodo22,23.
La presencia de MO aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad en los pacientes
con CDT. En el 78% (192/245) de los casos con MO por CDT analizados en forma retros-
pectiva en el Memorial Sloan Ketterin Cancer Center24 se identificaron diversos eventos
relacionados con su presencia (compresión medular, fracturas patológicas, hipercalcemia,
necesidad de tratamiento con RTE o cirugía ósea). El tiempo promedio entre la identifi-
cación de las MO y el primer evento relacionado con ellas fue de 5 meses. De los 192
pacientes que tuvieron un evento relacionado con las MO, 120 (65%) tuvieron un segun-
do evento en una mediana de tiempo de 10.7 meses después del primero y 74 casos
(39%) tuvieron tres o más eventos relacionados con las MO. De los 191 pacientes que no
recibieron tratamiento con bisfosfonatos, el 74% desarrollaron al menos un evento rela-
cionado con la MO y el 44% desarrollaron otro más. La mortalidad fue mayor en los
pacientes que presentaron un evento relacionado con las MO que en los que no lo pre-
sentaron (68 vs. 42%; p < 0.0001) durante una mediana de seguimiento de 4.9 años
(0.1-44 años).
En otra serie de 146 pacientes con MO evaluados en el Memorial Sloan Ketterin Cancer
Center el promedio de sobrevida a los 10 años desde el momento del diagnóstico del CDT
fue del 35% y desde el diagnóstico de la MO, del 13%23.
El tratamiento con radioyodo en las MO que lo captan mejora la sobrevida y calidad
de vida, por lo que se considera el tratamiento primario, junto con la supresión de TSH
con hormonas tiroideas. En la serie de casos del Memorial Sloan Ketterin Cancer Center23,
los factores pronósticos, en el análisis multivariado, para la sobrevida en pacientes con
MO fueron la ausencia de metástasis en otros sitios, con un riesgo relativo de mortalidad
de 0.547 (p = 0.0025), y la captación de radioyodo en las MO, con un riesgo relativo de
mortalidad de 0.343 (p = 0.0001).
La respuesta completa al radioyodo ocurre en el 30-50% de los pacientes cuyas MO
captan el radioyodo23 y depende de su detección temprana y del volumen de las metás-
tasis. Los pacientes con pequeñas MO que no son visibles en los estudios convencionales
de imagen pero que captan radioyodo y se detectan después de la dosis ablativa tienen
un mejor pronóstico que los pacientes con metástasis grandes sintomáticas. En una serie
pequeña de 16 casos con MO de CDT, en 8 pacientes las MO se identificaron en el RCT
después de la dosis ablativa de radioyodo. Sólo en uno se identificó una lesión de 5 mm
con la RM. En 6 casos (75%) desparecieron las MO con una dosis promedio de 300 mCi
de radioyodo, y esto se asoció con un descenso de la TgS a menos de 4 ng/ml. Respec-
to a los otros 8 casos con macrometástasis que captaban radioyodo, 2 murieron y en 3
la respuesta fue incompleta al radioyodo, por lo que requirieron otros tratamientos adi-
cionales25.
Qiu, et al.26, en un estudio retrospectivo de cohorte, evaluaron el efecto del radioyo-
do en 106 pacientes con MO. El promedio de edad fue de 53 años y 27 tuvieron menos
de 45 años. En 21 casos las MO fueron la manifestación inicial del CDT. Las MO fueron
únicas en 20 casos y múltiples en 86. En 44 pacientes el cáncer fue papilar, en 10 pa-
126
Tratamiento de la enfermedad metastásica con radioyodo y radioterapia
B. Pérez, T. Sáenz
pilar variante folicular, y en 52 folicular. La dosis para la ablación del remanente fue de
100 mCi y para el tratamiento de las MO, de 200 mCi cada 4-12 meses, y se repitieron
de 3 a 13 veces. No se precisó la mediana de dosis para lograr la remisión completa de
las MO. La mediana de seguimiento fue de 10.53 años.
Los factores predictivos para una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento de
las MO con radioyodo fueron los siguientes: edad menor a 45 años y variedad papilar del
cáncer (valor de p para la reducción de Tg y la mejoría en los estudios de imagen de
0.051 y 0.027, y de 0.009 y 0.014, respectivamente). Las MO únicas sólo fueron predic-
tivas para cambios significativos en la Tg (p = 0.023). El análisis multivariado para
evaluar el efecto simultáneo de las variables en la sobrevida mostró que las MO únicas y
el tratamiento con radioyodo, junto con el tratamiento quirúrgico, fueron factores inde-
pendientes asociados con un buen pronóstico (p = 0.024). En forma adicional el radio-
yodo alivió el dolor en 39 de 61 casos (63.9%). En los 106 pacientes la sobrevida a los
5 y los 10 años fue del 86.5 y el 57.9%, respectivamente.
Por otra parte, la RTE se considera como paliativa en las MO del CDT debido la rela-
tiva radiorresistencia del cáncer de tiroides. Debido a su poca precisión y a la cercanía
de la médula espinal, la dosis de tratamiento administrada es menor de la óptima. Por
lo anterior, se sugiere el uso de radioterapia estereotáctica en pacientes sin inestabilidad
en la columna, en aquéllos con una esperanza de vida mayor de 3 meses y sin déficit
neurológico como consecuencia de la compresión ósea de estructuras neurales. Hasta el
momento no se han realizado estudios en los que se compare la radioterapia estereotác-
tica con la RTE convencional. En un estudio de 500 pacientes con MO tratados con ra-
dioterapia estereotáctica, que incluía 11 pacientes con CDT, se demostró que en el 86%
de casos hubo un control del dolor a largo plazo y en el 90%, un control del tumor. En
las metástasis vertebrales la radioterapia estereotáctica se ha asociado con un riego del
20% de sufrir fracturas por compresión22.
Si la respuesta de las metástasis vertebrales al radioyodo es parcial o no existe, se
ha propuesto el siguiente proceso de decisiones:
−− Si hay una lesión en el cuerpo vertebral, se debe considerar la radiocirugía y si la
lesión tiene un componente extravertebral, se debe considerar la espondilectomía
total en bloque.
−− En los pacientes con EM vertebral avanzada y limitación funcional con riesgo de
fractura por compresión se debe considerar el tratamiento con vertebroplastia y
cirugía de estabilización; si existe dolor, se da RTE paliativa y si la metástasis
continúa progresando, se realiza una cirugía de descompresión o bien se administra
una terapia directa con ablación percutánea22.
La Sociedad Americana de Cabeza y Cuello ha publicado recientemente su posi-
ción sobre las indicaciones de la RTE en el CDT 15 y ha establecido cuatro recomen-
daciones:
−− La RTE se recomienda para pacientes con enfermedad residual macroscópica o en-
fermedad locorregional irresecable, excepto en pacientes menores de 45 años con
enfermedad limitada macroscópica ávida por el radioyodo.
−− La RTE no debe usarse en forma rutinaria como terapia adyuvante después de la
resección completa de la enfermedad macroscópica.
−− Después de la resección completa, la RTE puede considerarse en pacientes seleccio-
nados mayores de 45 años con una probabilidad alta de enfermedad residual mi-
127
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
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129
Tratamiento del cáncer diferenciado
de tiroides refractario a radioyodo
INTRODUCCIÓN
Aunque sólo alrededor del 5 al 10% de los pacientes con cáncer diferenciado de ti-
roides (CDT) papilar o folicular (CPT y CFT) tienen enfermedad metastásica a distancia,
ésta representa la causa más frecuente de muerte. La sobrevida global (SG) desde la
detección de las metástasis es del 42% a los 10 años, y la tasa de sobrevida varía del
56% a los 10 años en pacientes que captan radioyodo al 10% en quienes no lo captan.
En pacientes mayores de 40 años de edad con metástasis pulmonares macronodulares o
con múltiples metástasis óseas la sobrevida a los 10 años es del 14%1. En poco más de
la última década los descubrimientos moleculares y genéticos han permitido el desarrollo
de nuevas terapias moleculares dirigidas a este grupo de pacientes.
DEFINICIÓN
131
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
Vías de señalización
Las mutaciones puntuales en los genes involucrados tanto en la vía MAPK como en
BRAFV600E llevan a una señalización descontrolada con una proliferación celular excesiva
y una sobrevida independiente de las señales regulatorias.
La síntesis de los factores angiogénicos también se incrementa en el CDT aumentando
la angiogénesis peritumoral. Se ha demostrado que el aumento en la densidad microvas-
cular se asocia con un peor pronóstico en el CDT5.
En 2014 el Atlas del Genoma del Cáncer caracterizó 496 CPT6. Se encontró una menor
frecuencia de alteraciones génicas somáticas en comparación con otros carcinomas y se
describieron nuevas alteraciones. Se determinó a su vez que distintas alteraciones tradu-
cen distintos fenotipos. Así, las mutaciones en BRAFV600E que no responden a una retro-
alimentación negativa por otros efectores de la vía originan una mayor señalización en
la vía MAPK y se asocian a una disminución de la expresión de genes responsables de la
captación y metabolismo del yodo. Por el contrario, las mutaciones en RAS y en fusiones
de receptores de tirosina cinasas son susceptibles a retroalimentación por ERK y condi-
cionan una baja señalización vía MAPK, dando origen a un fenotipo en el que la expresión
de los genes involucrados en la captación del yodo suele estar preservada. Este estudio
además logró disminuir el número de oncogenes controladores desconocidos del 25 al
3.5%, y planteó la posibilidad de reclasificar los cánceres de tiroides en subtipos mole-
culares.
132
Tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides refractario a radioyodo
N.M. Iñiguez
Las alteraciones genómicas más frecuentes en los dos tipos de CDT son diferentes6-8.
En el CPT las más frecuentes son las mutaciones puntuales en BRAF (29-59.7%) o RAS
(0-12%), que son por definición mutuamente excluyentes, y en fusiones en RET/PTC (6.3-
18%). En el CFT las más frecuentes son las mutaciones puntuales en RAS (25-63%) y la
fusión PAX8/PPARG (25-73%).
La mutación en BRAFV600E se ha asociado con peores desenlaces en el CPT9. Y, aunque
la mutación es frecuente en el CPT, sólo del 10 al 15% evolucionan a un fenotipo más
agresivo10. Así mismo, el CTPD tiene una mayor prevalencia de alteraciones genómicas
asociadas con peor pronóstico como las mutaciones en TP53 (8%) y en el promotor de
TERT (40%). De igual forma, la presencia de una mutación puntual en BRAF o RAS en el
CTPD determina una mayor posibilidad de metástasis ganglionares o a distancia, respec-
tivamente11.
CRITERIOS RECIST
TRATAMIENTO
Vigilancia activa
El CDT, a diferencia de otros cánceres, suele tener una tasa de progresión lenta, por
lo que en la mayoría de los casos la recomendación inicial es la vigilancia y el segui-
miento por parte de un equipo multidisciplinario con conocimiento y experiencia en el
tratamiento del cáncer de tiroides refractario al radioyodo. El seguimiento clínico desde
el punto de vista bioquímico y de imagen dependerá de la tasa de progresión del CDT en
cada paciente. En general, se realiza cada 3-12 meses3. Las guías de la ATA3 recomiendan
133
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
Las terapias locales pueden ser muy útiles en casos de metástasis a distancia única
o de metástasis en lugares donde las terapias sistémicas han demostrado pobre respues-
ta en el CDT-RR, como en las metástasis óseas. También son de utilidad en caso de en-
fermedad localizada que ponga en riesgo estructuras vitales. En consecuencia, antes de
iniciar un tratamiento sistémico debe considerarse la posibilidad de un tratamiento local
en pacientes sintomáticos o con alto riesgo de complicaciones3.
Estos tratamientos también pueden utilizarse en pacientes que estén recibiendo tra-
tamiento sistémico por enfermedad diseminada, en los cuales los síntomas como el dolor
o el riesgo inminente de complicaciones como fracturas indiquen la necesidad de una
terapia local agregada3.
Además de la cirugía, entre las terapias locales disponibles están la ablación percu-
tánea con alcohol13, la radioterapia externa estereotáxica (REE), la radioterapia de inten-
sidad modulada (RIM) y las terapias por ablación térmica como la ablación por radiofre-
cuencia (ARF) o la crioablación3.
134
Tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides refractario a radioyodo
N.M. Iñiguez
Por muchos años, el CDT-RR representó un área de poco avance, con pocas opciones
de tratamiento. Por tiempo prolongado la única opción era la quimioterapia citotóxica,
que, en general, se asocia con gran toxicidad sin beneficios importantes. Históricamente,
135
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
las opciones para estos pacientes eran la cirugía, la radioterapia en el cuello con o sin
doxorubicina semanal o bien dosis altas de doxorubicina para tratar la enfermedad me-
tastásica diseminada.
El único fármaco citotóxico tradicional aprobado por la Food and Drug Administration
(FDA) desde 1974 era la doxorubicina, que fue aprobada con escasa evidencia de eficacia16.
Los estudios de doxorubicina sola frente a la combinación de otros agentes citotóxicos
tradicionales no han mejorado la tasa de respuestas y se han asociado a mayor toxicidad16.
Actualmente este tratamiento se considera obsoleto. Sin embargo, las guías de tratamien-
to3 sugieren la posibilidad usar quimioterapia citotóxica en pacientes que no han tenido
respuesta al tratamiento con inhibidores de cinasas o en casos de CTPD. Otros agentes
citotóxicos son: paclitaxel, bleomicina, cisplatino, carboplatino y etopósido14.
Además de las terapias locales óseas, en pacientes con enfermedad ósea diseminada
se recomienda el tratamiento sistémico con antirresortivos con el fin de disminuir la
posibilidad de eventos óseos relacionados (fracturas patológicas, compresión de la mé-
dula espinal, necesidad de radioterapia/cirugía e hipercalcemia maligna), que ocurren con
frecuencia en el CDT avanzado17.
La recomendación actual de las guías de la ATA3 es que estas terapias se consideren
en pacientes con enfermedad ósea difusa o sintomática en el CDT-RR, ya sea como tera-
pia única o en combinación con otras terapias sistémicas. En el contexto del cáncer las
dosis son de 120 mg subcutáneos cada cuatro semanas para el denosumab y de 4 mg
intravenosos cada cuatro semanas para el ácido zoledrónico. Las guías de la ATA3 sugieren
que la frecuencia puede espaciarse a cada tres meses. Es importante vigilar las concen-
traciones de calcio y 25-hidroxivitamina D, así como la función renal y la salud dental,
antes y después de la administración de estos agentes, debido al riesgo de eventos ad-
versos (EA) como hipocalcemia y osteonecrosis de mandíbula.
Los avances en la comprensión genómica y molecular del cáncer de tiroides han per-
mitido diseñar y realizar estudios de terapias blanco, dirigidas contra distintos efectores
de las principales vías de señalización involucradas en el desarrollo y progresión del CDT.
Los inhibidores de múltiples cinasas (IMK) son moléculas pequeñas que inhiben compe-
titivamente múltiples cinasas a través de la unión a sus dominios de trifosfato de ade-
nosina (ATP).
Varios IMK tienen como blanco el receptor del factor de crecimiento endotelial vas-
cular (VEGFR), afectando así la angiogénesis peritumoral. Actualmente existen dos IMK
aprobados por la FDA para su uso en el CDT progresivo refractario al radioyodo: el sora-
fenib y el lenvatinib, aprobados en los años 2013 y 2015, respectivamente18,19, basándo-
se en estudios en fase III.
El estudio DECISION18 fue multicéntrico, doble ciego y controlado, aleatorizado para
sorafenib o placebo (1:1). Se realizó en 417 pacientes con CDT resistente al radioyodo
136
Tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides refractario a radioyodo
N.M. Iñiguez
137
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
Los estudios de laboratorio y de imagen basales y durante el seguimiento son los si-
guientes: biometría hemática (BH) completa, pruebas de coagulación, pruebas de función
tiroidea (PFT), electrocardiograma, medición de gonadotropina coriónica humana (si
aplica), panel metabólico basal, pruebas de función hepática y examen general de orina
(Tabla 2).
Es importante recordar que no todo paciente con CTD-RR requerirá un tratamiento con
IMK. La decisión de proceder con tratamientos sistémicos que condicionan un deterioro
en la calidad de vida sin evidencia de mejoría en la sobrevida sólo puede realizarse una
vez que el médico y el paciente tienen varias conversaciones detalladas sobre sus riesgos
138
Tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides refractario a radioyodo
N.M. Iñiguez
PERSPECTIVAS
La falla al tratamiento con un IMK no indica necesariamente que habrá falla al tra-
tamiento con otro IMK, por lo que se ha recomendado el uso secuencial de IMK3. Lo
interesante, en estudio actualmente, es la posibilidad de combinar fármacos que actúen
en distintas vías de señalización, o en la misma vía pero en distintos puntos, evitando
así el escape de las células tumorales y la resistencia a ellos8.
Inmunoterapia
Medicina personalizada
139
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
podrían ser susceptibles a terapias blanco con IMK. Así mismo, permitirá también deter-
minar factores pronósticos y ayudar a definir la elegibilidad de pacientes para ensayos
clínicos controlados4.
SEGUIMIENTO
Los pacientes con enfermedad metastásica refractaria al radioyodo deben ser evalua-
dos y seguidos mediante la valoración por parte de un equipo multidisciplinario con
experiencia que incluya endocrinólogos especializados en trastornos tiroideos (expertos
en cánceres avanzados de tiroides), cirujanos endocrinos, radiooncólogos y oncólogos
médicos que tengan un conocimiento e interés por los cánceres endocrinos.
El seguimiento de cada paciente debe ser individualizado, ya que el contexto de cada
paciente es distinto, así como la progresión de la neoplasia. En casos de enfermedad
estable o mínimamente progresiva (cambios milimétricos), la frecuencia de seguimiento
se puede espaciar alrededor de 6-12 meses. Los pacientes en quienes la enfermedad está
siendo rápidamente progresiva requieren un seguimiento más cercano, cada 1-3 meses o
3-6 meses, para la toma de decisiones oportunas.
En general, la medición de la Tg y los anticuerpos contra Tg puede continuarse. Su
utilidad es menor en pacientes con cánceres menos diferenciados, quienes pueden tener
progresión de enfermedad estructural sin grandes cambios en ellos.
En caso de enfermedad locorregional refractaria al radioyodo, son de utilidad los
estudios de imagen como el ultrasonido o la tomografía con contraste. En enfermedad
metastásica a distancia refractaria al yodo el seguimiento puede realizarse con la tomo-
grafía de alta resolución, la resonancia magnética (RM) o bien la tomografía por emisión
de positrones fusionada con tomografía computarizada utilizando 18-fluorodesoxiglucosa
(18FDG PET-CT). La decisión de qué método utilizar depende de la localización de la en-
fermedad metastásica, así como de la diseminación. A pesar de que la 18FDG PET-CT da
información funcional y estructural global, la tomografía integrada no tiene tan buena
resolución como una tomografía de alta resolución de tórax en el seguimiento de metás-
tasis pulmonares. Si se desea valorar ganglios linfáticos en el cuello o el mediastino,
cuando se solicite una tomografía computarizada debe realizarse con medio de contraste.
La RM es de especial utilidad en el seguimiento de las metástasis cerebrales y hepáticas.
Hay que minimizar la exposición a radiación ionizante, por lo que en pacientes con en-
fermedad estable o mínimamente progresiva se pueden alternar estos estudios con radio-
grafías simples. Se deben evitar los estudios comentados si no han de tener utilidad para
el seguimiento o tratamiento del paciente.
CONCLUSIONES
El CDT-RR se asocia a una importante morbimortalidad y por muchos años había poco
que ofrecer a estos pacientes, ya que la quimioterapia citotóxica convencional se ha
asociado a respuestas terapéuticas pobres con una toxicidad importante. En la última
década los avances logrados en la caracterización genómica y molecular de estos cánce-
res han permitido el desarrollo de nuevas terapias blanco con mejores respuestas al
140
Tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides refractario a radioyodo
N.M. Iñiguez
tratamiento, pero con EA que requieren un seguimiento oportuno por parte de un equipo
multidisciplinario experto. Las terapias con IMK deben reservarse para un grupo selecto
de pacientes con enfermedad clínica significativa y rápidamente progresiva, ya que las
respuestas son temporales, no se mantienen una vez suspendidos los fármacos y no exis-
te aún evidencia de mejoría en la SG.
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