Avances y Perspectivas Del Cancer Diferenciado Dde Tiroides 2018

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Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides Bernardo Pérez Enríquez • Tamara Sáenz Solís
Tamara Sáenz Solís
de tiroides
Bernardo Pérez Enríquez
Avances y perspectivas
en el cáncer diferenciado
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Avances y perspectivas
en el cáncer diferenciado
de tiroides
Bernardo Pérez Enríquez
Tamara Sáenz Solís
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ningún tipo de verificación de los resultados, conclusiones y opiniones.
Autores
Mónica Chapa Ibargüengoitia Nicole Marie Iñiguez Ariza

Departamento de Radiología e Imagen Médico Internista y Endocrinólogo.
Molecular del Instituto Nacional de Ciencias Posgrado de Alta Especialidad
Médicas y Nutrición Salvador Zubirán en Enfermedades Tiroideas
Departamento de Endocrinología
y Metabolismo del Instituto Nacional
de Ciencias Médicas y Nutrición
Ulises Córdoba Saucedo Salvador Zubirán
Médico Internista y Endocrinólogo Investigador en Ciencias Médicas
Posgrado de Alta Especialidad
en Enfermedades Tiroideas
Hospital de Especialidades del Niño
y la Mujer. SESEQ. Querétaro, Qro. Bernardo Pérez Enríquez
Médico Internista y Endocrinólogo
Profesor titular del curso de Alta
Especialidad en Enfermedades Tiroideas
Armando Gamboa Domínguez División de Estudios de Posgrado, UNAM.
Departamento de Patología del Instituto Profesor titular de Endocrinología,
Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Facultad de Medicina, UNAM.
Salvador Zubirán Coordinador de la Clínica de Tiroides
del Instituto Nacional de Ciencias Médicas
y Nutrición Salvador Zubirán
Eduardo González Flores
Médico Internista y Endocrinólogo.
Posgrado de Alta Especialidad Guillermo Ponce de León Ballesteros
en Enfermedades Tiroideas Departamento de Cirugía Endocrinológica
Centro de Atención Integral del Paciente y Laparoscopía Avanzada
con Diabetes Instituto Nacional de Ciencias Médicas
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán
Elizabeth Ramírez Cooremans

Miguel F. Herrera Hernández Médico Internista y Endocrinólogo.
Departamento de Cirugía Endocrinológica Posgrado de Alta Especialidad
y Laparoscopía Avanzada en Enfermedades Tiroideas
Instituto Nacional de Ciencias Médicas Unidad Médica de Alta Especialidad #71
y Nutrición Salvador Zubirán IMSS. Torreón, Coah
III
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides
Lucia Patricia Robles Carranza Esperanza Valentín Reyes

Médico Internista y Endocrinólogo Médico Internista y Endocrinólogo
Posgrado de Alta Especialidad Posgrado de Alta Especialidad
en Enfermedades Tiroideas en Enfermedades Tiroideas
Médico Adscrito del Hospital ISSSTE Poza Veracruz, Ver.
Rica. Veracruz, Ver.
Karla Walkiria Zamudio Coronado

Tamara Sáenz Solís Médico Internista y Endocrinólogo.
Médico Internista y Endocrinólogo Posgrado de Alta Especialidad
Posgrado de Alta Especialidad en Enfermedades Tiroideas
en Enfermedades Tiroideas Clínica de Tiroides del Instituto Nacional
Maestría en Ciencias Médicas de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador
División de Estudios de Posgrado Zubirán
UNAM. Médica Sur
IV
Índice
Prólogo VII
D. Kershenobich
Prefacio IX
F.J. Gómez Pérez
Epidemiología del cáncer de tiroides 1

U. Córdoba Saucedo y T. Sáenz Solís
La célula madre folicular en la génesis neoplásica 11

T. Sáenz Solís
Oncogénesis tiroidea y utilidad de los estudios moleculares 21

E. González Flores
Imagenología en el diagnóstico y seguimiento del cáncer diferenciado

de tiroides 31
M. Chapa Ibargüengoitia
La clasificación de Bethesda y su descripción citológica 43

A. Gamboa Domínguez
Tratamiento quirúrgico del cáncer diferenciado de tiroides basado

en el estadio clínico inicial 53
M.F. Herrera Hernández y G. Ponce de León Ballesteros
V
Realización de un informe histopatológico completo y estructurado 63

Estadificación clínico-patológica inicial y clasificación dinámica

durante el seguimiento. Riesgo de recurrencia y mortalidad 69
K.W. Zamudio Coronado y B. Pérez Enríquez
La TSH recombinante humana en el tratamiento y seguimiento

de los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides 79
E. Valentín Reyes, K.W. Zamudio Coronado y B. Pérez Enríquez
Dosis altas y dosis bajas de radioyodo para la ablación del remanente

tiroideo y riesgo de recurrencia y mortalidad 87
B. Pérez Enríquez
Seguimiento prospectivo según el estadio clínico-patológico 95

L.P. Robles Carranza, T. Sáenz Solís y B. Pérez Enríquez
Enfermedad residual mínima: concepto y perspectivas 109

B. Pérez Enríquez, E. Ramírez Cooremans y T. Sáenz Solís
Tratamiento de la enfermedad metastásica con radioyodo y radioterapia 117

B. Pérez Enríquez y T. Sáenz Solís
Tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides refractario a radioyodo 131

N.M. Iñiguez Ariza
VI
Prólogo
Hay libros que destacan por su actualidad y pertinencia. El libro Avances y perspecti-
vas en el cáncer diferenciado de tiroides es un ejemplo de ello. Una obra que combina
conceptos basados en evidencia científica obtenida de la literatura médica con aquellos
desarrollados en base a la experiencia clínica de sus autores, que laboran en la actualidad
en el Instituto de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán o han obtenido su en-
trenamiento en el curso de alta especialidad de enfermedad tiroidea en el mismo. Ello le
da coherencia y solidez y le confiere un valor educativo muy significativo.
Un atributo importante del libro es el abordaje del análisis y estudio de esta enfer-
medad a través del continuo de la atención del padecimiento, aspecto que permite
orientar y aterrizar mucho de los conceptos que se expresan en la atención de los pa-
cientes afectados por esta enfermedad, lo que resulta muy útil para la practica cotidiana
de los distintos especialistas involucrados en este tema.
Los autores exponen en forma clara y objetiva aspectos de epidemiología y de la
historia natural de la enfermedad. De particular interés resulta la descripción de los
cambios epidemiológicos que han ocurrido tanto a nivel global como en México que
conlleva a un análisis de los factores que inciden en ello. El así hacerlo es una manera
innovadora que habrá que conducir a la implementación de medidas útiles tanto en la
prevención como en el tratamiento, máxime que tiene lugar en momentos en que en
México esta por iniciarse el registro nacional de cáncer.
En forma clara y comprehensiva, se describen avances en los métodos de diagnostico,
tanto clínico, de imagen y de nuevas técnicas moleculares y de histología, que son la
base para la correcta implementación de procesos de estudio y manejo de estos pacien-
tes, que abran de conducir en el futuro a la identificación de nuevos biomarcadores y
blancos terapéuticos.
Aspecto importante de Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides es
que incorpora conceptos novedosos de plasticidad celular manifestada como transforma-
ción epitelio-mesénquima, relevantes en la fisiopatología de la enfermedad que contri-
buyen al mejor entendimiento y abordaje terapéutico de la enfermedad metastásica.
La divulgación de conocimientos es una forma de acercarse al gremio médico incor-
porando la profesionalidad, este libro cumple cabalmente con este principio y será de
mucha utilidad para médicos internistas y especialistas en su atención y esfuerzo que
permita la mejora en el diagnóstico y manejo de los pacientes afectados por este tipo
de neoplasias. La información, los juicios y recomendaciones de esta obra forma reper-
cutirán, sin lugar a dudas, en la calidad del servicio que se otorgue estos enfermos.
David Kershenobich
Director General del Instituto Nacional
de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán
VII
Prefacio
Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides constituye la exposición

de la experiencia de un grupo de especialistas del Instituto Nacional de Ciencias Médicas
y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ) interesados en la patología de la glándula tiroi-
des. Este grupo multidisciplinario fue organizado por el Dr. Bernardo Pérez Enríquez, quien
ha dedicado su vida a la enseñanza y la investigación de los padecimientos de la glán-
dula tiroides. Participan un experto en patología tiroidea y miembros del área de Cirugía
Endocrina y del Departamento de Radiología e Imagen que en conjunto han desarrollado
un equipo de alta calidad profesional para el estudio y tratamiento de los trastornos
tiroideos, de manera que actualmente se considera que este es el grupo más sobresalien-
te en esta disciplina no solo en México sino también en América Latina.
Los múltiples avances en el campo de la Endocrinología han determinado que existan
expertos en cada subdivisión de la misma que puedan mantenerse al día con la gran
cantidad de información generada, sin dejar de mantenerse competentes en la endocri-
nología general. Esto ha sido benéfico en la educación de endocrinólogos, pero también
en la investigación y avance en el conocimiento en áreas particulares de la Endocrinolo-
gía. Esta no es la excepción en el área de la patología tiroidea. La sistematización ba-
sada en evidencias en una obra como esta permite asimilar juicios y acciones en forma
práctica y aplicativa en el área del cáncer tiroideo.
Este libro es singular en la literatura de habla hispana pues permite sistematizar las
bases, el abordaje diagnóstico; incluyendo los más avanzados métodos disponibles, y el
tratamiento más adecuado de los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides. La des-
cripción de la epidemiología del cáncer tiroideo en México, sus manifestaciones y evolu-
ción característicos en nuestro país, así como las indicaciones de cada estudio en nues-
tro medio, son de importancia invaluable. Cada capítulo fue escrito por expertos en cada
tema, la mayoría miembros del INCMNSZ o exalumnos del curso de Alta Especialidad en
Enfermedades Tiroideas del cual es profesor titular el Dr. Pérez Enríquez, de manera que
no me queda duda de que la publicación de este libro permitirá la difusión de conoci-
mientos sobre el cáncer de tiroides más allá de la información que puede conseguirse en
artículos aislados sobre este tema sin el análisis crítico de especialistas experimentados.
No me queda más que felicitar a todos los participantes, por la alta calidad de sus
aportaciones.
Francisco J. Gómez Pérez
Jefe del Departamento de Endocrinología y Metabolismo
Instituto Nacional de Ciencias Médicas
IX
Epidemiología del cáncer de tiroides
U. Córdoba Saucedo, T. Sáenz Solís
INTRODUCCIÓN
El cáncer de tiroides es la neoplasia maligna más común en los órganos endocri-

nos. En el año 2017 el Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales
(Surveillance, Epidemiology, and End Results Program [SEER]) ha estimado que el
cáncer de tiroides representará el 96% de todos los cánceres endocrinos. La Agencia
Internacional para la Investigación sobre Cáncer (International Agency for Research
on Cancer [IARC]) ha estimado que representa el 2.1% de todos los cánceres diag-
nosticados a nivel mundial en el año 2017, excluyendo los tumores malignos de piel
no melanomas1-5.
Aproximadamente el 90% de todos los cánceres de tiroides se originan en las
células foliculares y se denominan cáncer diferenciado de tiroides (CDT) cuando co-
rresponden a los cánceres papilares y foliculares. El cáncer papilar de tiroides es el
tipo histológico más común, seguido por el cáncer folicular, de todos los cánceres
tiroideos.
Desde el punto de vista epidemiológico, el término cáncer de tiroides incluye todos
los tumores malignos originados en la glándula, ya que en la mayoría de los estudios
epidemiológicos no se hace distinción entre los diferentes subtipos histológicos, debido
a su frecuencia en la población.
PANORAMA EPIDEMIOLÓGICO ACTUAL

DEL CÁNCER DE TIROIDES
En la mayoría de las áreas del mundo, la incidencia del cáncer de tiroides ha aumen-
tado considerablemente en las últimas décadas, al igual que la mortalidad, especialmen-
te en EE.UU.6. La IARC y la Organización Mundial de la Salud (OMS) recientemente han
actualizado las cifras mundiales de cáncer de tiroides en cuanto a incidencia y mortali-
dad, utilizando los datos oficiales de mortalidad de la OMS (1970-2012) y los datos de
incidencia en cinco continentes (1960-2007). Lo anterior ha conformado el denominado
proyecto GLOBOCAN, con datos epidemiológicos a partir de 2012 y estimados hasta 2038
de los principales tipos de cáncer en 184 países1-5.
1
Tabla 1. Prevalencia del cáncer de tiroides en los años 2012 y 2017 para México, EE.UU.
y a nivel mundial, de acuerdo con los datos de la IARC y la OMS
PREVALENCIA 2012 PREVALENCIA 2017
Mujeres Hombres Total Mujeres Hombres Total
Mundial 228,679 67,708 296,387 934,805 271,270 1,206,075

(3.5%) (0.9%) (2.1%) (5.4%) (1.8%) (3.7%)
EE.UU. 38,759 13,096 51,855 172,339 56,312 228,651

(5.0%) (1.6%) (3.2%) (7.3%) (2.3%) (4.8%)
México 2,311 725 3,036 9,132 2,798 11,930

(2.9%) (1.1%) (2.1%) (4.1%) (2.0%) (3.3%)
Prevalencia
Con los datos del proyecto GLOBOCAN 2012 se estimó la prevalencia del cáncer de
tiroides a uno, tres y cinco años, con base en las tasas de incidencia reportadas por cada
país. En la tabla 1 se muestran los datos de prevalencia estimada para México, EE.UU. y
el mundo, así como la proporción que representa el cáncer de tiroides dentro de todos
los tipos de cáncer (excepto los cánceres de piel no melanomas).
A nivel mundial el cáncer de tiroides ocupaba el lugar 16 en el año 2012 entre todos
los tipos de cáncer, y se estimó que en 2017 ocuparía el lugar 9, lo que representa un
incremento de alrededor de 900,000 casos. En México el cáncer de tiroides ocupaba el
lugar 15 en 2012 y la IARC estimó que ocuparía el lugar 6 en el año 2017, ocupando el
lugar 5 en las mujeres y el 14 en los hombres. Para EE.UU. se estimó que en 2017 el
cáncer de tiroides subiría hasta el lugar 7 (en 2012 ocupaba el lugar 9).
Incidencia
En el año 2012 la tasa de incidencia mundial del cáncer de tiroides estandarizada para
la edad fue de 4.0 por cada 100,000 personas (6.1 para las mujeres y 1.9 para los hom-
bres), con tasas mayores en las regiones de mayor desarrollo que en las regiones con
menos desarrollo (7.4 vs. 3.0). Las tasas de incidencia varían de acuerdo al área geográ-
fica, y en orden decreciente son: Norteamérica (13.2), Oceanía (7.4), Europa (5.2), La-
tinoamérica y el Caribe (4.4), Asia (3.2) y África (1.7)1-3.
En el año 2012, en EE.UU., la tasa de incidencia fue de 16.5 por cada 100,000 per-
sonas (24.4 para las mujeres y 8.4 para los hombres). En México la tasa de incidencia
fue de 2.6 por cada 100,000 personas (3.9 para las mujeres y 1.3 para los hombres). La
incidencia del cáncer de tiroides se ha incrementado y ocurre con mayor frecuencia entre
los 45 y los 54 años de edad en México y EE.UU. Finalmente, la distribución por tipos
histológicos es de alrededor del 90% para el cáncer papilar y del 5% para el cáncer fo-
licular.
2
U. Córdoba, T. Sáenz
Mortalidad por cáncer de tiroides en México
1800
1700
1600
1500
1400 Año Total Mujer Hombre
1300 2000 377 267 110
1200
Número de muertes
2005 491 348 143

1100
1000 2010 613 426 187
900
2015 790 561 229
800
700 2020 958 681 277
600 2025 1158 826 332
500
400 2030 1391 996 395
300 2035 1648 1178 470
200
100
0
2000 2005 2010 2015 2020 2025 2030 2035
Año
Figura 1. Casos nuevos estimados de cáncer de tiroides en México, EE.UU. y a nivel mundial,
de 2015 a 2035, de acuerdo con los datos de la IARC y la OMS. En cada barra se muestra el
número de casos.
El estimado de incidencia realizado por el IARC y la OMS a partir de los datos del año
2012 (Fig. 1) muestra un incremento progresivo de casos nuevos de cáncer de tiroides
tanto a nivel mundial como en EE.UU. y México a partir de 2015 y hasta 2035.
Mortalidad
La mortalidad del cáncer de tiroides en general es baja, lo cual presumiblemente re-

fleja el buen pronóstico para la mayoría de los casos, al contrario de lo que pasa con
otros tipos de cáncer. A nivel mundial, en 2008-2012, la tasa de mortalidad estandari-
zada por edad fue de alrededor de 0.5 por cada 100,000 personas; la más baja fue la de
Norteamérica (0.3) y la más alta, la de África (0.95). En la figura 2 se muestran los
datos de mortalidad total y por género para México y los estimados hasta 2035 por la
IARC1-5.
Los datos del SEER-18 (2007-2013) indican que la supervivencia a los cinco años fue
del 98.2%. Y se detalla más con respecto al estadio del cáncer de tiroides en el momen-
to del diagnóstico: 99.9% para el localizado, 98% si es regional, 56.4% para el que
tiene extensión a distancia y, finalmente, 88.6% con estadio no conocido. La tasa de
supervivencia relativa a los 20 años para ambos sexos es del 92% para los diagnosticados
entre 1990 y 1994. La supervivencia está inversamente relacionada con la edad en el
3
Figura 2. Mortalidad por cáncer de tiroides observada en México del año 2000 al 2010, y la
estimada hasta 2035, de acuerdo con los datos de la IARC y la OMS.
momento del diagnóstico, el tamaño tumoral, el grado de invasión y el tipo histológico

del tumor. La tasa mortalidad es más baja en los individuos por debajo de los 50 años y
se incrementa de manera pronunciada a partir de esa edad5.
En México la tasa de mortalidad en el año 2012 fue de 0.6 por cada 100,000 personas
y ocupó el lugar 20 de mortalidad de entre todos los cánceres, con 702 casos, y se es-
tima que en 2035 se duplicará el número de muertes por cáncer de tiroides. De acuerdo
con el análisis realizado por la IARC, se estima que en México los grupos de edad donde
existirá un incremento más evidente en la mortalidad corresponden a las edades com-
prendidas entre los 40 y los 54 años1-3.
TENDENCIAS EN INCIDENCIA Y MORTALIDAD
En las tres últimas décadas se ha observado un incremento progresivo de la inciden-

cia del cáncer de tiroides, que es la octava causa de cáncer en la mujer a nivel mundial.
En la mayoría de los países considerados en el proyecto GLOBOCAN se observó un aumen-
to constante de la incidencia en hombres y mujeres. En el año 2000, la mayoría de los
países tenían tasas de mortalidad de entre 0.2 y 0.4 por cada 100,000 hombres y de
entre 0.2 y 0.6 por cada 100,000 mujeres. En la tabla 1 se muestra la prevalencia del
cáncer de tiroides en los años 2012 y 2017 para México, EE.UU. y a nivel mundial. En la
figura 1 se observan las tendencias de la incidencia, también estimadas por GLOBOCAN,
hasta el año 2035 para México, EE.UU. y a nivel mundial3. En la figura 2 se presenta la
mortalidad estimada hasta el año 2035. Con estos datos se observa un franco incremen-
to en el futuro, lo cual cuestiona la idea de que el incremento en la incidencia se deba
sólo a un sobrediagnóstico de microcarcinomas por el uso de estudios de imagen y biop-
sias por aspiración.
4
En efecto, en un análisis de tendencias publicado en el año 20176, basado en los

datos del SEER-9 para EE.UU., que incluyó a 77,276 pacientes con una edad promedio de
48 años entre 1974 y 2013, se observó que la mortalidad para el cáncer de tiroides se
incrementó un 1.1% al año (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.6-1.6; p < 0.001), lo
que representó una tasa de 0.4 a 0.46 por cada 100,000 personas. El incremento en la
mortalidad de 1994 a 2013 sólo se observó en el cáncer papilar (p = 0.01) y en las
mujeres (p < 0.01). La mayor mortalidad se relacionó con una edad en el momento del
diagnóstico de entre 40 y 59 años (p = 0.05), y en aquéllos con 80 años o más (p <
0.002). Para los pacientes con enfermedad metastásica, la mortalidad se incrementó en
el 2.9% al año (IC 95%: 1.1-4.7). Los autores del estudio realizado con los datos del
SEER-9 concluyen que el incremento en la incidencia y mortalidad del cáncer papilar no
se debe sólo al sobrediagnóstico del cáncer papilar, sino a un incremento real en la in-
cidencia y en la mortalidad, especialmente para los pacientes en estadio avanzado6.
En México, no existen hasta el momento análisis publicados de manera detallada
acerca de las tendencias epidemiológicas del cáncer de tiroides, en gran parte por la
falta de un registro nacional de cáncer. Por lo tanto, reconociendo la desventaja que
supone no contar con un registro de cáncer de base poblacional en nuestro país, el
Instituto Nacional de Cancerología, en coordinación con la IARC y la Unidad Médica de
Alta Especialidad de Mérida, ha puesto en marcha los trabajos necesarios para el desa-
rrollo del primer registro de cáncer en nuestro país. Se prevé que posteriormente se in-
cluyan las ciudades de Guadalajara, Campeche, Mérida, Hermosillo, Puebla y Monterrey,
de donde se obtendrá una muestra representativa a nivel nacional. Este Registro Nacional
de Cáncer, ahora aprobado por el Senado de la Republica, permitirá tener información
detallada para poder hacer en un futuro análisis de tendencias.
FACTORES RELACIONADOS CON LAS TENDENCIAS

EN EL CÁNCER DE TIROIDES
Los cambios recientes en la epidemiología del cáncer de tiroides han llevado a una
controversia considerable acerca de sus posibles explicaciones. Se ha sugerido que la
explicación sea probablemente multifactorial, con factores ambientales que también
contribuyen a las tendencias en la incidencia del cáncer de tiroides. Lo anterior ha sido
incluso el motivo de una revisión de postura de la Asociación Americana de Endocrinó-
logos Clínicos7.
Factores que conducen a la detección del cáncer de tiroides
Una gran proporción del aumento en la incidencia del cáncer de tiroides en las últimas
décadas se debe, en parte, a la detección de tumores pequeños. El cáncer papilar de
tiroides se detecta hasta en el 10% de casos en estudios de autopsia en personas que
han muerto por otras causas8. Estos tumores son referidos como enfermedad subclínica.
El denominado sobrediagnóstico en epidemiología del cáncer se refiere a los casos detec-
tados por estudios de imagen hechos por diversos motivos que llevan a realizar una
biopsia por aspiración.
5
Los siguientes factores han contribuido a una mayor detección de casos de cáncer de
tiroides:
− −El acceso a servicios de salud que favorece la búsqueda intencionada por ul-
trasonido (US), como se ha demostrado en el caso de Corea del Sur9. Lo an-
terior dio como resultado que la incidencia del cáncer de tiroides se incremen-
tara hasta 15 veces entre 1993 y 2011, predominando el cáncer papilar. Por
otra parte, en un análisis de los datos del SEER 10 la incidencia del cáncer
papilar de tiroides se correlacionó con marcadores sociodemográficos de acce-
so a la atención médica. Esta correlación fue positiva para las tasas de edu-
cación universitaria, empleo bien remunerado e ingreso familiar, y se correla-
cionó negativamente con el porcentaje de residentes sin seguro médico, en
pobreza, desempleados, de etnia no caucásica, que no hablaban inglés y que
carecían de educación secundaria. En conjunto, estos estudios sugieren que el
acceso y la utilización de la atención médica han conducido a una mayor
detección y podrían explicar en parte la variabilidad en la incidencia del cán-
cer de tiroides.
− −En una revisión retrospectiva de los informes médicos radiológicos de 980,000
estudios de imagen que incluyeron la cabeza o el cuello con diferentes moda-
lidades (US, tomografía computarizada, resonancia magnética y tomografía por
emisión de positrones), en un centro de tercer nivel en Chicago, EE.UU. 11, se
encontró una prevalencia mucho menor del 0.4% de nódulos tiroides detecta-
dos de manera incidental y finalmente reportados, lo que parece ser una re-
presentación cercana a la realidad. De tal manera que la frecuencia de nódulos
tiroideos incidentales parece ser menos frecuente en la práctica clínica. Sin
embargo, el uso habitual de diferentes estudios de imagen contribuye al in-
cremento de la detección de nódulos y cáncer tiroideo.
− −El aumento en el número y extensión de la cirugía de tiroides. El número de
tiroidectomías se ha incrementado de manera paralela al aumento de la rea-
lización de estudios de imagen. Un estudio realizado con bases de datos de
una muestra nacional de EE.UU. 12, basado en una población de pacientes
hospitalizados y de cirugía ambulatoria, estimó que el número de tiroidecto-
mías se incrementó en un 39% en 10 años, de 66,864 en 1996 a 92,931 en
2006. La cirugía (tiroidectomía total o subtotal) se realizó con mayor fre-
cuencia en las enfermedades tiroideas no malignas, como el hipertiroidismo
o los nódulos tiroideos benignos. Sin embargo, esto conlleva que más espe-
címenes sean examinados, con mayor probabilidad de encontrar neoplasias
tiroideas.
− −Escrutinio más detallado de los especímenes de patología. El protocolo para
la evaluación de los especímenes por parte de los patólogos ha cambiado con
el tiempo. En 1982 se sugerían 5 secciones o áreas descriptivas que se han
incrementado a un mínimo de 14 en 2012 de acuerdo con lo propuesto por el
Colegio Americano de Patología 13. Además, el reconocimiento del cáncer de
tiroides con «variante folicular del cáncer papilar», en lugar de adenoma fo-
licular, también ha contribuido a incrementar la frecuencia de diagnósticos de
cáncer de tiroides.
6
Otros factores de riesgo asociados con el cáncer de tiroides
Se ha considerado que para el desarrollo del cáncer existen tanto factores ambienta-
les como biológicos, cuya participación sólo es clara en algunos de ellos:
−− Radiación ionizante. La exposición a radiación ionizante es el factor de riesgo para
cáncer de tiroides que más se ha estudiado14. Después del accidente nuclear de Cher-
nóbil en 1986, se reportó un aumento considerable en el cáncer de tiroides en los
niños de las zonas contaminadas. La glándula tiroides puede afectarse más fácilmen-
te que otros tejidos debido a su posición en el cuerpo. Además, la tiroides es carac-
terísticamente radiosensible a una edad temprana. Después de la exposición aguda
(por ejemplo, tras un evento nuclear) antes de los 20 años, se ha observado que el
exceso del riesgo relativo de cáncer de tiroides persiste durante más de 50 años.
La exposición a una dosis mayor de radiación ionizante es más frecuente en la
población general a través del tiempo, debido al aumento en la utilización de es-
tudios médicos que emplean radiación ionizante como los rayos X. En este contex-
to es importante mencionar que en una mamografía bilateral con dos proyecciones
la dosis de radiación recibida es de 3.7 mGy en la de tipo digital y de 4.7 mGy con
placas radiográficas. Considerando que la dosis relativa máxima para la tiroides es
del 0.045%, se asume que la dosis promedio para la tiroides sería de 3.3 μGy para
la digital y de 4.3 μGy con placas radiográficas (1 Gy = 100 rads). Comparando con
la radiación cósmica, la radiación que recibe la tiroides es de 0.13 μSv para la
digital y de 0.17 μSv con placa radiográfica (1 Sv = 100 rems). Esta dosis de ra-
diación que recibe la tiroides es semejante a 30 min de exposición a la radiación
cósmica natural. Además, si a una mujer se le realiza una mamografía anualmente
entre los 40 y los 80 años, se estima que el riesgo de inducir un cáncer de tiroides
es de 1 por cada 17.8 millones. Por lo anterior, el uso de protección de la tiroides
durante la realización de la mamografía parece innecesario15.
A nivel molecular, la evidencia no apoya el efecto de la radiación ionizante sobre
la tiroides16. El cáncer papilar de tiroides inducido por radiación tiene un perfil
molecular único, ya que la mayoría tiene rearreglos cromosómicos RET/PTC, mientras
que las mutaciones puntuales en BRAF o RAS se encuentran comúnmente en los
casos esporádicos y rara vez ocurren en los pacientes con el antecedente de expo-
sición a radiación. Los estudios moleculares realizados en diversas poblaciones
muestran una disminución en los cánceres papilares inducidos por radiación y un
aumento en los esporádicos. Sobre estas bases, actualmente se puede sugerir que
la radiación proveniente de estudios radiológicos sería una causa infrecuente de
neoplasias tiroideas y sugiere la posibilidad de otros factores etiológicos.
−− Obesidad y diabetes. La obesidad se ha asociado consistentemente con un mayor
riesgo de cáncer de tiroides en los estudios epidemiológicos. La prevalencia de la
obesidad tiene una tendencia a ir paralela a la incidencia del cáncer de tiroides, ya
que ambas han aumentado rápidamente durante el mismo periodo de tiempo y en
las mismas áreas geográficas. En un análisis internacional que combinó 22 estudios
prospectivos17 se observó que a mayor índice de masa corporal, mayor perímetro de
cintura y edad adulta más joven, mayor riesgo de cáncer de tiroides. Estas asocia-
ciones se relacionaron con el riesgo para todos los tipos histológicos de cáncer de
tiroides, excepto para el cáncer medular.
7
−− Tabaquismo. Los resultados de un análisis conjunto de cinco estudios prospectivos18

sugieren que el tabaquismo está asociado con un 30-40% de menor riesgo de cán-
cer papilar y posiblemente de cáncer folicular. Posiblemente esta asociación se deba
a que el tabaquismo actual se ha asociado con menores concentraciones de TSH.
−− La deficiencia de yodo se asocia con una mayor frecuencia de cáncer folicular. La
suplementación de yodo es más difícil de analizar, ya que en las últimas décadas
ha coincidido con un mayor acceso a los servicios de salud y a los estudios de
imagen.
−− Otros factores asociados al riesgo de cáncer de tiroides son los estrógenos, los ni-
tratos y la enfermedad tiroidea autoinmune. Los estrógenos se han propuesto como
un mecanismo causal del cáncer de tiroides, debido a la alta prevalencia del CDT en
la mujer. Aunque existen estudios experimentales que muestran que la proliferación
de células neoplásicas aumenta por la estimulación estrogénica a través de varios
mecanismos moleculares, los estudios clínicos parecen no demostrar esta asociación.
En un metaanálisis19 de factores relacionados con la exposición endógena de estró-
genos como la paridad, la lactancia y la edad de la menopausia se mostró que tenían
una correlación moderada con el riesgo de cáncer de tiroides, pero no el uso de
anticonceptivos o la terapia de reemplazo hormonal.
Los nitratos compiten con la captación del yodo en la tiroides, afectando a la sínte-
sis de hormonas tiroideas y, por lo tanto, favoreciendo la elevación de TSH. El nitrato es
un contaminante del agua potable, y se han encontrado concentraciones elevadas en
vegetales. Sin embargo, una revisión sistemática y un metaanálisis reciente20 han con-
cluido que no existe ninguna asociación entre la exposición al nitrato dietético y el
riesgo de cáncer de tiroides.
La enfermedad tiroidea autoinmune se ha propuesto como una causa de cáncer de
tiroides, específicamente la tiroiditis de Hashimoto y la enfermedad de Graves, que son
también frecuentes en la mujer. Los estudios quirúrgicos han sugerido una asociación
clara, mientras que los estudios basados en muestras de biopsias por aspiración21 en
pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune no han mostrado una correlación clínica.
Esto posiblemente se explica por el sesgo en la selección de pacientes que son tratados
quirúrgicamente.
Los disruptores endocrinos (por ejemplo, los pesticidas y el bisfenol A) también se
han considerado factores de riesgo para el cáncer de tiroides a través de sus efectos en
el metabolismo de las hormonas tiroideas22. Sin embargo, aún no se dispone de evidencia
que sostenga la asociación causal entre los químicos ambientales y el riesgo de cáncer
de tiroides, debido a que podrían coexistir otros factores de riesgo y contribuir como
confusores.
CONCLUSIONES
Del análisis de la información de la IARC y la OMS sobre la incidencia, prevalencia y

mortalidad existentes en México y estimadas desde 2012 hasta 2035 se puede llegar a
diversas conclusiones. En el año 2012 el cáncer de tiroides ocupaba el lugar 15 en fre-
cuencia entre todos los cánceres, con una incidencia de 3,036 casos. Esto representó una
tasa de 1.3 casos por cada 100,000 hombres y de 3.9 casos por cada 100,000 mujeres.
8
Así mismo, se estimó para ambos géneros una mortalidad de 702 casos. La IARC estimó
que en 2017 el cáncer de tiroides ocuparía el lugar 6 entre todos los cánceres, con 11,930
casos. Esto representaría una tasa de 6.9 casos por cada 100,000 hombres y de 21.4
casos por cada 100,000 mujeres. Así mismo, estimó para ambos géneros una mortalidad
de 798 casos, lo cual representaría un incremento del 13.7% entre 2012 y 2017.
En relación con los estimados de mortalidad de la IARC y la OMS proyectados hasta
el año 2035 y considerando la incidencia en ese periodo, se puede sugerir que en el
futuro el aumento en la mortalidad no se deberá al incremento de la población general,
ni a una mayor frecuencia de diagnósticos de microcarcinomas.
En el análisis de predicción de mortalidad realizado por la IARC para México, se esti-
ma que los grupos de edad donde existe un incremento más evidente de la mortalidad
corresponden en ambos géneros con las edades comprendidas entre los 40 y los 54 años.
Sobre estas bases, parece que en México la conducta terapéutica del cáncer de tiroi-
des no podrá seguir las pautas establecidas en otros países, como EE.UU., donde se su-
giere un tratamiento menos intensivo debido a una mayor frecuencia de grupos de menor
riesgo de mortalidad como parte de su epidemiología regional.
En efecto, para calcular esa diferencia se utilizó la información del SEER-13, con
15,559 casos de 1992 a 200623, y la disponible en la cohorte prospectiva del Instituto
Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (hospital de tercer nivel)24, con
315 casos de 1995 a 2007. En EE.UU. la frecuencia de cáncer papilar de tiroides en es-
tadios I y II (bajo riesgo de mortalidad) fue mayor que en México (p < 0.01), de acuer-
do con la 7ª edición del American Joint Committee on Cancer (AJCC).
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México; 2011.
10
La célula madre folicular
en la génesis neoplásica
T. Sáenz Solís
LA CÉLULA MADRE TIROIDEA
La célula fetal tiroidea se considera la célula madre tiroidea, ya que tiene las propie-
dades de una célula pluripotencial como la capacidad de dar origen a otras células con
características similares y la posibilidad de diferenciación. La célula fetal tiroidea, al igual
que en otros tejidos, produce la proteína fibronectina oncofetal (FNonf). Durante las
primeras semanas de gestación estas células adquieren la capacidad de sintetizar tiroglo-
bulina y adquieren el nombre de tiroblastos. A partir de la semana 10 de gestación dejan
de producir la FNonf y adquieren la capacidad de formar folículos, por lo que reciben el
nombre de protirocitos. En esta etapa también empiezan a sintetizar Trefoil Factor 3, el
cual se va incrementando conforme la célula madura, por lo que se considera un marca-
dor de diferenciación de tiroblasto a protirocito, y después del nacimiento como un
marcador de una célula folicular madura normal, es decir, un tirocito1. Las células del
cáncer papilar de tiroides no expresan la FNonf, a diferencia de las células del cáncer
anaplásico, que tienen una expresión elevada de FNonf.
LA CÉLULA MADRE CANCERÍGENA
Al día de hoy existen dos teorías sobre el origen de la célula oncogénica: la teoría
clásica de múltiples pasos y la teoría de la célula madre oncogénica propuesta en el
año 2000 por T. Takano y N. Amino. Las características de cada una se resumen en la
tabla 1.
De acuerdo con la teoría de la célula madre oncogénica (Fig. 1), los puntos en contra
de la teoría de múltiples pasos son los siguientes:
−− El tirocito rara vez prolifera y el cáncer papilar tiene un crecimiento muy lento como
para facilitar la acumulación de modificaciones génicas. La tasa promedio de proli-
feración (TPP) de los tirocitos es del 0.2%. Dentro de los tipos de cáncer de tiroi-
des, la TPP es del 1.8% para el papilar, del 3.2% para el folicular y del 32% para
el indiferenciado. Sin embargo, la TPP del cáncer diferenciado de tiroides (CDT) es
muy baja (2%) en comparación con la observada en el cáncer de otros órganos
(mama: 28%; pulmón: 36%; estómago: 56%; colon: 47%)2.
11
Tabla 1. Teorías del origen de la célula cancerosa
Múltiples pasos Célula madre cancerígena
– El tumor se origina de una célula bien – Hasta que una serie de mutaciones ha
diferenciada (madura) y evoluciona hacia transformado a la célula madre no se da
una célula desdiferenciada (inmadura) el inicio del tumor
– La acumulación de mutaciones génicas lleva – La célula madre mutada continúa la línea
a la iniciación, promoción y progresión del de diferenciación normal hasta que el daño
tumor genético acumulado se lo impide: «paro»
del proceso de maduración celular
– El grado de diferenciación de un tumor
depende del estadio de diferenciación en el
que se ha manifestado la lesión oncogénica
– Existe una jerarquía preexistente que da
origen a diferentes tipos de cáncer
Figura 1. Teorías del origen del cáncer de tiroides. Según la teoría de múltiples pasos, cada
estirpe del CDT se origina a partir de una célula madura, que puede desdiferenciarse y dar
origen al cáncer anaplásico; sin embargo, el tipo de mutaciones asociadas a cada estirpe
de cáncer de tiroides es diferente. Para la teoría de la célula madre oncogénica el grado de
diferenciación del cáncer depende del grado de diferenciación que tiene la célula que dio
origen al tumor, y por lo tanto, una estirpe de cáncer de tiroides no da origen a otra estirpe
diferente. La presencia de dos estirpes de cáncer de tiroides en forma simultánea se puede
explicar por el número de mutaciones oncogénicas en dos células con diferente grado
de diferenciación.
12
La célula madre folicular en la génesis neoplásica
T. Sáenz
−− Diferentes tipos de cáncer tiroideos expresan diferentes modificaciones génicas

(mutaciones, deleciones, inserciones o rearreglos):
• El tipo papilar expresa BRAFV600E y RET/PTC, mientras que el anaplásico no.
• El tipo folicular expresa RAS y PAX8/PPARγ, mientras que el anaplásico no.
• No se ha probado la sucesión de cambios génicos que lleven de un cáncer dife-
renciado a uno anaplásico.
Por otra parte, los puntos a favor de la teoría de la célula madre oncogénica son:
−− El accidente nuclear en Chernóbil incrementó la frecuencia de cáncer de tiroides en
niños y es esperable que los niños tengan mayor proporción de células madre tiroi-
deas que los adultos.
−− Se han encontrado células madre en otras neoplasias como la leucemia, el cáncer
de próstata, el de mama, el de hígado, el de cerebro, el de colon y el melanoma.
De acuerdo con la Asociación Americana de Investigación para el Cáncer, la célula
madre oncogénica es «la célula dentro del tumor que posee la capacidad de autorrege-
nerarse y dar lugar a un linaje de células heterogéneas, cancerosas, que conforman el
tumor»3. Por lo tanto, son células oncogénicas indiferenciadas que pueden dar origen a
células idénticas (preservación de la célula indiferenciada) y al mismo tiempo a otras
líneas celulares (descendencia de células con capacidad para diferenciarse) con menor
capacidad de proliferación.
La célula madre cancerígena (CMC) también recibe el nombre de célula iniciadora del
tumor, célula fetal cancerígena, célula propagadora del cáncer, célula tumorigénica o
célula oncogénica.
ONCOGÉNESIS TIROIDEA A TRAVÉS

DE LA CÉLULA MADRE FOLICULAR
Una célula oncogénica con el potencial de una «célula madre» debe tener la facultad
de replicarse al ser implantada en otro huésped, una y otra vez, manteniendo su capaci-
dad de clonación (dar origen a una célula con las mismas facultades) y propagación del
tumor, así como también dar lugar a células con un mayor grado de diferenciación. De
esta forma se establece la capacidad de la célula de autorregular su ciclo celular y tener
plasticidad en la expresión de genes. Esto se corroboró en células de cáncer anaplásico
de tiroides, en donde fue posible aislar dos grupos celulares con diferente capacidad de
clonación, siendo una de ellas de proliferación más rápida y, por lo tanto, más agresiva,
lo que es característico del cáncer anaplásico. Este hecho también establece que no
todas las células del tumor poseen la misma capacidad para perpetuar el tumor4.
En otro estudio se tomaron muestras de tejido tiroideo de pacientes con cáncer pa-
pilar, folicular e indiferenciado. Las células aisladas se cultivaron en diferentes pases y
se observó que las células con capacidad de clonación ilimitada correspondieron al 2%
en el cáncer papilar, al 1.2% en el cáncer folicular y al 3.5% en el cáncer indiferenciado.
El resto de las células mostró una capacidad de proliferación limitada que no duró más
de dos semanas. Este hallazgo muestra que sólo una pequeña proporción de células del
tumor tienen la capacidad de perpetuarlo5.
Posteriormente se cuantificó la expresión de aldehído deshidrogenasa (ALDH) como
un marcador de inmadurez celular. Se demostró que el tejido normal rara vez expresaba
13
Figura 2. Capacidad oncogénica de las CMC. Se toman células provenientes de una línea
celular de cáncer de tiroides o directamente del tumor tiroideo y se ponen en suspensión para
separar mediante citometría de flujo a las células madre del resto de las células diferenciadas.
Las células madre del tumor se inyectan en la glándula tiroides de ratones con inmunosupresión
severa (xenotrasplante ortotópico). Este procedimiento se repite en tres ocasiones para
establecer la capacidad de clonicidad de la CMC.
la ALDH, mientras que el porcentaje de expresión en las tres estirpes de cáncer fue del
3% en el cáncer folicular, del 7% en el cáncer papilar y del 16% en el cáncer anaplá-
sico. Mediante citometría de flujo se separaron las células con expresión alta y baja de
ALDH. Posteriormente se cultivaron en diferentes medios para formar tiroesferas (con-
glomerado de células) o una monocapa de células. Éstas fueron inyectadas en ratones
con inmunosupresión severa para determinar su capacidad para inducir el desarrollo de
un tumor con el mismo fenotipo expresado en el humano (Fig. 2). El estudio mostró
que sólo las células en tiroesferas con alta expresión de ALDH fueron capaces de re-
producir el crecimiento tumoral con un patrón de proliferación, invasión y diferenciación
celulares similar al observado en los humanos en cada una de las tres estirpes de
cáncer de tiroides5.
Riesgo de cáncer asociado a la célula madre
El riesgo de que una célula se vuelva oncogénica depende de factores hereditarios,

ambientales e intrínsecos de la célula. Todos estos factores contribuyen al desarrollo y
14
T. Sáenz
acumulación de modificaciones somáticas que intervienen en la clonación y proliferación

(células que pueden tener diferentes características).
Dentro de un mismo tejido, las células que lo integran llevan a cabo un número di-
ferente de divisiones celulares, el cual es mayor en las células madre y va disminuyendo
conforme las células se van diferenciando. La división celular conlleva un riesgo intrín-
seco de modificaciones en el ADN, que constituye el principio de la evolución. Una cé-
lula madre normal acumula alrededor de tres modificaciones en su genoma en cada divi-
sión celular, las cuales se van acumulando a lo largo de todo el tiempo de vida de la
célula madre6. Por lo tanto, el riesgo de desarrollar un cáncer debido a la replicación
(división) celular puede ser mayor que con los factores hereditario y ambiental para
muchos tipos de cáncer.
En el año 2015 Tomasetti, et al. 7 realizaron un análisis matemático con los
datos epidemiológicos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) de
EE.UU. y el número de divisiones de las células madre reportadas en la literatura
de 31 tipos de tejido, para determinar el riesgo de desarrollar diferentes tipos de
cáncer, entre ellos el CDT. En el análisis se encontró una correlación lineal r = 0.80
(intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.63-0.90; p < 5 × 10 –8), lo que sugiere que
el 65% (r 2: 65%; IC 95%: 39-81) de la diferencia en la incidencia de cáncer entre
diferentes tejidos se debe al número total de divisiones celulares de las células
madre a lo largo de la vida. En el caso del CDT, el número total de divisiones celu-
lares es del orden de 106.
Posteriormente, en el año 2017, Tomasetti, et al.6 realizaron dicho análisis mate-
mático con los datos epidemiológicos de cáncer de la International Agency for Research
on Cancer (IARC) de diferentes continentes, y encontraron una correlación lineal r si-
milar de 0.80 (IC 95%: 0.67-0.84) en un rango de edad de 0 a más de 85 años. Este
hecho demuestra que el riesgo de cáncer asociado a las células madre no se debe a
factores ambientales propios de EE.UU., sino al número de divisiones celulares propias
de cada tejido.
Cuando se calculó para personas de hasta 70 años, esta correlación fue menor (r =
0.75), lo cual va de acuerdo con el hecho de que a medida que avanza la edad el riesgo
de cáncer se incrementa, debido a que aumenta el tiempo de vida de las células madre
y, por lo tanto, el número de divisiones celulares que van acumulando modificaciones
génicas.
Tomasetti, et al.7 también calcularon la tasa de riesgo extra (REx) de cáncer para
diferentes tipos de tejidos. Una tasa de REx elevada sugiere que el riesgo de cáncer es
mayor en relación con el número de divisiones celulares, lo que significa que la predis-
posición hereditaria y los mutágenos ambientales representan factores importantes para
el riesgo de cáncer en dichos tejidos. Los mutágenos son aquellos factores con la capa-
cidad de inducir cambios epigenéticos (modificaciones de la cromatina, metilación del
ADN, regulación de los micro-ARN o procesamiento del ARNm) o bien modificaciones
génicas (por ejemplo, la radiación).
La tasa de REx para el CDT fue de 1.05, lo que representa un riesgo bajo en compa-
ración con otros cánceres como el hepatocelular en personas con virus de la hepatitis C
(5.36) o el cáncer de pulmón en fumadores (7.61). Estos datos sugieren que en el CDT
los factores ambientales y hereditarios son tan importantes como el número de divisiones
celulares7.
15
Sin embargo, existe mucha controversia sobre los resultados de este análisis
matemático. Si bien los valores de riesgo asociado pueden variar dependiendo del
modelo matemático usado, la aportación más importante de los autores es la inte-
gración de la tasa de replicación celular como factor de riesgo para el desarrollo de
cáncer.
Metástasis: transición de célula epitelial

a célula epiteliomesenquimatosa y a la inversa
En las células del cáncer de tiroides existen dos tipos de células: las que se
encargan de la iniciación y mantenimiento del tumor y las que originan las me-
tástasis.
La habilidad de producir metástasis a distancia depende de la capacidad de la
célula cancerosa para cambiar su fenotipo de célula epitelial a célula epiteliomesen-
quimatosa, lo que inhibe la expresión de proteínas de adhesión a la matriz extracelu-
lar, permitiendo la separación de las células y su migración a través de los vasos
sanguíneos y linfáticos. Este proceso de transición está regulado por numerosas vías
de señalización que incluyen el factor de crecimiento transformante β (TGF-β), el
factor de crecimiento de fibroblastos, Notch, Wnt/β-catenina, interleucina 6, CD44 y
CD133, entre otros8.
El TGF-β es uno de los inductores más importantes del proceso de transición de
célula epitelial a epiteliomesenquimatosa, tanto en condiciones fisiológicas como en
un contexto patológico. También se considera un factor supresor en las células epite-
liales a través de la inhibición de la proliferación e inducción de la apoptosis. Sin
embargo, en los estadios de oncogénesis avanzada, las células adquieren la capacidad
de superar el efecto supresor del TGF-β y responder transformando el fenotipo de la
célula epitelial a epiteliomesenquimatosa, con la consiguiente migración e invasión
de la célula oncogénica. El TGF-β además es un mediador de la producción de factores
de mitogénicos que estimulan la proliferación y sobrevida de las células cancerosas8.
Durante la etapa de transición, la célula «desdiferenciada» puede expresar en for-
ma simultánea genes de una célula epitelial y de una célula mesenquimatosa. Después
de que las células cancerosas han migrado se da nuevamente una etapa de transición,
pero en esta ocasión de una célula epiteliomesenquimatosa a una célula epitelial. Esto
les confiere la capacidad de adhesión y proliferación para colonizar nuevos tejidos y
órganos. Por lo tanto, el proceso de oncogénesis requiere de plasticidad celular para
que la célula cancerosa se desdiferencie y se vuelva a rediferenciar8. El proceso de
plasticidad celular está regulado principalmente por factores epigenéticos que modi-
fican el comportamiento de las células madre.
Resistencia al tratamiento relacionada

con la célula madre cancerígena
La plasticidad celular también depende del microambiente que rodea a la CMC, el

cual está integrado por la matriz extracelular, los fibroblastos, los adipocitos y las cé-
16
T. Sáenz
Figura 3. Tratamiento del cáncer de tiroides de acuerdo con el modelo de las CMC.
La tasa de replicación celular es diferente en las células que conforman el tumor, por lo que
la respuesta a los agentes antitumorales será diferente. Las células con replicación acelerada
son más susceptibles a sufrir los efectos citotóxicos de los agentes antineoplásicos.
Si la CMC sobrevive al tratamiento, dará origen a la formación de un nuevo tumor
(persistencia/recurrencia). Sin embargo, si el tratamiento destruye la CMC, el resto de las
células del tumor no tendrán la capacidad de mantener el tumor (regresión). Si la CMC
se ha diseminado dando lugar a metástasis, el tratamiento deberá ir dirigido contra los dos
tipos de CMC (tumorigénica y metastásica).
lulas del sistema inmune, que activan vías de señalización paracrinas mediante la libe-
ración de citosinas y factores de crecimiento que activan y mantienen el fenotipo de
célula madre9.
Los tratamientos actuales para el cáncer están dirigidos principalmente hacia las
células con mayor tasa de replicación. Sin embargo, se ha observado que las células
madre tienen la capacidad de permanecer quiescentes (inactivas), lo que les confie-
re la propiedad de resistencia a la quimioterapia y la radioterapia9. Debido a que las
células maduras no tienen la capacidad de perpetuar el tumor, se puede asumir que
son las CMC que sobreviven las responsables de la persistencia o recurrencia del
tumor.
Con los conocimientos actuales sobre la importancia de las células madre en la
génesis del cáncer de tiroides, se busca el desarrollo de nuevos fármacos que estén
dirigidos contra moléculas clave de las CMC, sin que se vean afectadas las células ma-
dre sanas (Fig. 3).
17
Figura 4. Patrón de maduración jerárquico de las células madre.
CONCLUSIONES
El tumor está compuesto por células con características heterogéneas, es decir,

diferente tasa de proliferación, diferente capacidad para perpetuar el tumor, y un
patrón de maduración jerárquico (una célula indiferenciada puede dar origen a otra
célula igualmente indiferenciada o a una célula con mayor grado de diferenciación)
(Fig. 4).
Aunque la tasa de proliferación de las células madre está influenciada por factores
genéticos y ambientales, también constituye un factor de riesgo per se para el desarrollo
de cáncer de tiroides.
La persistencia y recurrencia del cáncer de tiroides es dependiente de las CMC que
sobreviven a los tratamientos antineoplásicos.
18
T. Sáenz
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19
Oncogénesis tiroidea y utilidad
de los estudios moleculares
E. González Flores
ASPECTOS GENERALES DE LA ONCOGÉNESIS
El estudio de la carcinogénesis como fenómeno biológico parte de la conceptualización

de que el cáncer representa la suma e interacción de distintas capacidades adquiridas de
la célula que favorecen su supervivencia, proliferación y diseminación, y que en conjun-
to representan la «firma» del cáncer (tabla 1). Dichas capacidades comprenden1:
−− Señales de proliferación sostenidas. Estas señales se mantienen a través de vías
autocrinas y paracrinas mediante la producción de ligandos (factores de crecimien-
to) cuyo efecto da lugar al microambiente tumoral. Entre ellas se encuentra la
sobreexpresión de receptores de superficie para factores de crecimiento o bien la
activación constitutiva de estos receptores. Así mismo, existen mutaciones somáti-
cas que dan como resultado la activación constitutiva de vías de señalización mi-
togénicas, como es el caso de BRAF sobre la vía de la proteína cinasa activada por
mitógeno (MAPK) y de PI3K sobre la vía Akt/PKB. La ausencia de mecanismos de
retroalimentación negativa también puede modular las señales proliferativas.
Tabla 1. Fenómenos biológicos para la oncogénesis

Fármaco
Señales de proliferación sostenida
Evasión del crecimiento tumoral
Resistencia a la muerte celular
Inmortalización
Inducción de la angiogénesis
Invasión y metástasis
Reprogramación del metabolismo celular
Evasión del sistema inmune
21
−− Evasión del crecimiento tumoral. Frente a la actividad proliferativa sostenida de las

células neoplásicas existen proteínas con actividad supresora que regulan negativa-
mente la proliferación celular. Entre estos factores supresores se encuentran las
proteínas retinoblastoma (RB) y TP53. La proteína RB integra señales inhibidoras
del crecimiento tisular. La proteína TP53 es un sensor de señales intracelulares que,
en ausencia de condiciones óptimas, puede bloquear la proliferación celular e iniciar
el proceso de apoptosis, por ejemplo el daño en el ADN o en los nucleótidos. Otros
mecanismos que limitan el crecimiento celular son el mantenimiento de la polaridad
celular que conserva la estructura e integridad de los epitelios y la inhibición por
contacto.
−− Resistencia a la muerte celular. La manera más común en que las células neoplási-
cas evitan la apoptosis es mediante la pérdida de TP53. Otras formas de evasión
involucran la sobreexpresión de reguladores antiapoptóticos y la subexpresión de
factores proapoptóticos.
−− Inmortalización. La capacidad mitótica de la célula está limitada por dos procesos:
senescencia (estado de no proliferación en el que las células mantienen su viabili-
dad) y crisis (que involucra la muerte celular). La inmortalización se refiere al
rasgo que la mayoría de las líneas celulares poseen en virtud de su capacidad de
proliferación en cultivo sin evidencia de senescencia ni crisis. Esta resistencia para
entrar en fase de senescencia y/o crisis por parte de las células neoplásicas radica
en la actividad conservada de la enzima telomerasa.
−− Inducción de la angiogénesis. La formación de nuevas ramificaciones vasculares
(angiogénesis) resulta del balance entre factores proangiogénicos como VEGF-A y
anti-angiogénicos como TSP-1. Éste es uno de los cambios más tempranos que
ocurren en la transformación neoplásica que existe incluso en las lesiones displási-
cas.
−− Invasión y metástasis. Esta característica explica la agresividad de las lesiones
neoplásicas. La capacidad de invasión y metástasis tiene como característica la
pérdida de las uniones célula-célula mediadas por E-cadherina, que es el resultado
a su vez de la activación de factores de transcripción típicos de la etapa fetal
(transición epitelio-mesénquima) que regulan la capacidad de migración de diversas
poblaciones celulares. Parece que este proceso de invasión no es autónomo en las
células neoplásicas, sino que necesita la participación del estroma tumoral y las
células inflamatorias que infiltran la lesión. La formación de metástasis depende no
sólo de la capacidad migratoria de las células neoplásicas, sino también de su ca-
pacidad de colonización y del microambiente en el nuevo tejido hospedero.
−− Reprogramación del metabolismo celular. El sustento energético que mantiene la
capacidad proliferativa de las células neoplásicas requiere de adaptaciones metabó-
licas, la principal de las cuales es el incremento en la producción de ATP a partir
de la glucólisis anaeróbica (proceso de menor eficiencia que la glucólisis aeróbica).
El aumento en el requerimiento celular de glucosa para mantener las altas necesi-
dades energéticas a partir del empleo de un proceso poco eficiente se ve facilitado
por el incremento en la expresión del transportador GLUT-1. Este transporte facili-
tado de glucosa permite que, a través de la ruta anaeróbica, no sólo se genere ATP,
sino que también se alimenten otras vías metabólicas biosintéticas para aminoácidos
y nucleósidos.
22
Oncogénesis tiroidea y utilidad de los estudios moleculares
E. González
−− Evasión del sistema inmune. El sistema inmune constituye una barrera para la for-
mación y progresión tumoral. La deficiencia de linfocitos CD8+, CD4+ (Th1) y células
NK incrementa la incidencia tumoral en modelos experimentales. Existe evidencia
de que individuos receptores de un trasplante de órganos bajo tratamiento inmu-
nosupresor pueden presentar una mayor incidencia de neoplasias, las mismas que
el donador pudo haber desarrollado y mantenido bajo control con un sistema inmu-
ne competente. Este fenómeno no se observa en la inmunosupresión por fármacos
o el VIH. Estas observaciones abren la posibilidad de que la integridad del sistema
inmune influya en el desarrollo de las neoplasias. Sin embargo, la mayor proporción
de sujetos con neoplasias no tiene evidencia de inmunosupresión. Además, existe
evidencia de que la neoplasia misma puede alterar localmente la función inmune
mediante la secreción de quimiocinas inmunomoduladoras como el factor de creci-
miento transformante β.
Este conjunto de características son facilitadas por el desarrollo de inestabilidad
genómica y la inducción de un estado proinflamatorio1, y resultan fundamentales para la
transformación neoplásica y para el mantenimiento de la viabilidad de las células trans-
formadas. Sin embargo, el comportamiento clínico de cada tipo de neoplasia es único,
por lo que cabe suponer que existen influencias tejido-específicas que determinan el
tamaño, la invasividad, el potencial metastásico y la posibilidad de respuesta al trata-
miento en cada tipo de neoplasia. El análisis de la carcinogénesis permite explorar la
biología de cada tipo de neoplasia y clasificarla con base en sus rasgos moleculares.
Estos rasgos moleculares individuales se pueden asociar con el comportamiento clínico
y, en consecuencia, permiten individualizar el tratamiento.
ONCOGÉNESIS TIROIDEA
La transformación neoplásica de las células foliculares cumple con el modelo propues-

to por Hanahan y Weinberg. La alteración dominante involucra la desregulación de las
vías de señalización celular mediadas por MAPK y por PI3K-AKT, que a su vez representan
los sitios de convergencia de otras alteraciones en funciones celulares específicas (Fig. 1).
La descripción de la oncogénesis tiroidea parte de la identificación de mutaciones y
rearreglos cromosómicos en moléculas involucradas en las vías clásicas de proliferación
celular.
Mutaciones y rearreglos asociados al cáncer de tiroides
−− BRAFV600E. El gen de BRAF se localiza en el cromosoma 7 y es el miembro de la fa-

milia RAF con mayor potencia para activar la vía MAPK, que es clave en la regula-
ción de procesos celulares de crecimiento, proliferación, diferenciación y apoptosis.
Los activadores de esta vía suelen provenir del medio extracelular cuyo efecto es
mediado por receptores membranales que activan las GTPasas de la familia RAS
(HRAS, KRAS y NRAS). A su vez, la proteína RAS recluta y activa a miembros de la
familia de proteínas RAF (ARAF, BRAF y CRAF). Las cinasas RAF transmiten las se-
ñales de activación hacia otras partes de la cascada MEK/ERK. Dentro de las muta-
23
Figura 1. Vías MAPK y PI3K donde se muestran los elementos para la oncogénesis del CDT.
ciones con sentido equivocado de BRAF, la T1799A representa al 80% de las muta-
ciones de BRAF y da como resultado la sustitución de ácido glutámico por valina.
El resultado final de la mutación BRAFV600E es la hiperactivación de la vía MAPK que
da lugar a la proliferación desregulada y la inmortalización celular2. Existe una
asociación entre la presencia de la mutación BRAFV600E y los desenlaces clínicos
desfavorables en el cáncer papilar de tiroides (CPT), como la presencia de caracte-
rísticas histopatológicas de agresividad, mayor recurrencia, pérdida de afinidad por
el radioyodo y falla al tratamiento3.
−− RAS. Existe una gran prevalencia de mutaciones en RAS en las neoplasias humanas.
Las proteínas RAS funcionan como interruptores moleculares binarios que ciclan
entre el estado activo (unido a GTP) y el inactivo (unido a GDP). El cambio entre
el estado activo y el inactivo es regulado por un conjunto de proteínas conocidas
como factores de intercambio de guanina (GEF), que median la activación, y las
proteínas activadoras de GTPasa (GAP), que regulan la inactivación de RAS. A su
vez, las proteínas GEF y GAP son reguladas por otras proteínas y especies lipídicas,
que dan como resultado un fino balance de activación e inhibición de RAS. Las
principales proteínas efectoras de RAS son las cinasas RAF (ARAF, BRAF y CRAF).
Entre las isoformas de RAS, las mutaciones en sentido equivocado son más frecuen-
tes en KRAS (85%); el resto, en NRAS (12%) y HRAS (3%). El resultado común de
estas mutaciones es la resistencia de RAS a la acción de GAP, lo que da lugar a la
activación persistente de RAS al no permitir la disociación de RAS-GTP a RAS-GDP4.
24
E. González
El RAS es un activador dual tanto de la vía MAPK como de la vía PI3K-AKT, y las
mutaciones de RAS activan preferentemente la vía PI3K-AKT. En la oncogénesis ti-
roidea, es posible que las mutaciones de RAS no sean suficientes para inducir la
transformación neoplásica, por lo que la participación de PTEN fue necesaria en un
modelo experimental para lograr la transformación de adenoma folicular a carcinoma
folicular3.
−− RET/PTC. La proteína codificada por el gen RET es un receptor transmembranal con
actividad de tirosina cinasa, cuya estimulación activa múltiples vías de transducción
celular relacionadas con el crecimiento, proliferación, sobrevida y diferenciación
celular. Las mutaciones de RET son prácticamente exclusivas de las neoplasias tiroi-
deas, específicamente el carcinoma medular y el papilar. Sin embargo, los mecanis-
mos fisiopatogénicos en cada uno son diferentes. En el caso del carcinoma medular
la alteración involucra mutaciones puntuales y en el caso del carcinoma papilar la
alteración está dada por rearreglos cromosómicos, los cuales comprenden la fusión
del dominio de tirosina cinasa de RET con la porción 5’ de los genes CCD6 (RET/
PTC1) o NCOA4 (RET/PTC3). En ambos casos la fusión da origen a la dimerización y
activación del dominio de cinasa independiente de ligando. Debido a que las onco-
proteínas formadas dejan de localizarse en la membrana celular y se encuentran en
el citosol, el resultado final es la activación tanto de la vía MAPK como de PI3K,
con el consecuente incremento en la proliferación de las células foliculares. Un
motivo por el cual RET interacciona con genes específicos es la cercanía física que
guardan dentro del brazo largo del cromosoma 10, lo que permite la formación de
malas alineaciones como consecuencia de rupturas bicatenarias del ADN, que a su
vez son consecuencia de la radiación ionizante. Este hecho explica la mayor preva-
lencia de RET/PTC en muestras tisulares de carcinoma papilar cuyos pacientes han
estado expuestos a radiación ionizante, como son los pacientes que han recibido
radioterapia en la cabeza o el cuello, así como las personas expuestas al accidente
nuclear de Chernóbil5.
−− PAX8/PPARG. La fusión de los genes PAX8/PPARG se encuentra en el 30-35% de los
carcinomas foliculares de tiroides, así como en una menor proporción de lesiones
correspondientes a la variante folicular del carcinoma papilar, que actualmente se
denomina neoplasia folicular con cambios nucleares semejantes al papilar6. La pro-
teína Pax-8 funciona como un factor de transcripción cuya acción es fundamental
para el desarrollo tiroideo, así como para mantener el estado de diferenciación en
las células foliculares tiroideas mediante la regulación de la expresión de genes
tiroideos específicos como Tg, TPO (peroxidasa tiroidea) y SLC5A5 (cotransportador
sodio-yoduro), por lo que las mutaciones en PAX8 son una causa de hipotiroidismo
congénito. Por otra parte, PPAR-γ es una proteína que comparte con Pax8 la función
de factor de transcripción, y es el regulador principal de la adipogénesis y el mo-
dulador central del metabolismo de lípidos y sensibilidad a la insulina. El rearreglo
PAX8/PPARG ocurre por la translocación entre las regiones cromosómicas 2q13 y
3p25 que contienen a PAX8 y PPARG, respectivamente. La expresión de este arreglo
queda bajo control del promotor de PAX8 que da lugar a la transcripción del ARNm
PAX8/PPARG y a la traducción de la proteína de fusión Pax8/PPAR-γ (PPFP). El papel
que juega la PPFP en la transformación neoplásica tiroidea aún no está claro, pero
existe evidencia de que PPAR-γ posee una función tumorsupresora. Es posible que
25
la PPFP inhiba esta función del fragmento de PPAR-γ, ya que posee los sitios de
unión del ADN de ambos factores nucleares de transcripción, lo que le confiere la
capacidad de modular genes normalmente regulados de forma independiente por sus
miembros integrantes. Es posible que esta interacción dual influya en la transfor-
mación neoplásica, por ejemplo al disminuir la expresión de los genes de Tg, TPO y
SLC5A57.
A pesar de la identificación de estas alteraciones genéticas en el cáncer de tiroides,
en cerca del 30-35% de los casos de cáncer diferenciado de tiroides (CDT) no se había
logrado identificar ninguna de estas mutaciones3.
El proyecto TCGA (The Cancer Genome Atlas) examinó cerca de 500 muestras de CDT
provenientes de pacientes no expuestos a radiación. Se realizó el análisis de secuencia-
ción, así como el análisis epigenético y proteómico, los cuales mostraron que las muta-
ciones de BRAFV600E, RAS, RET y NRTK fueron las más frecuentes. También se identificaron
otros genes que formaron rearreglos con RET, así como otras mutaciones, fusiones, in-
serciones y deleciones de BRAF. A partir de los resultados del TCGA la proporción de
carcinomas papilares sin mutación identificada se redujo del 25 al 3.5%. Sin embargo,
la contribución más importante del TCGA fue la clasificación del CPT en dos grupos: con
características tipo BRAFV600E (BVL) y con características tipo RAS. Esta clasificación
refleja un comportamiento biológico diferente entre ambos grupos. El grupo BVL inclu-
ye las variantes histológicas clásica y de células altas (carcinomas papilares con clara
arquitectura papilar), mientras que el grupo RAS incluye la variante folicular del carci-
noma papilar8.
Otro mecanismo fisiopatogénico que puede explicar la proporción de tumores sin
mutación identificada, aun luego de la publicación del TCGA, es la modulación epigené-
tica a través de las modificaciones postraduccionales en las histonas, que funcionalmen-
te se traducen en subexpresión o sobreexpresión genéticas. Mecanismos como el men-
cionado explican la utilidad clínica de los marcadores inmunohistoquímicos asociados
con la agresividad del CDT, como CITED1, LGAL S3 (que codifica para galectina 3), cito-
queratina, CK19 y HBME-1 que se encuentran sobreexpresadas. Otras moléculas que
pueden ser reguladas bajo este mismo proceso hacia la subexpresión son PTEN, p16INK4A,
p27KIP1, p14 y RB18.
Los cambios en la expresión de estas proteínas y genes no han podido atribuirse a
mutaciones, rearreglos o amplificaciones, sino a una desregulación epigenética.
UTILIDAD DE LOS ESTUDIOS MOLECULARES
El conocimiento de los defectos genéticos reportados en el CDT representa una

alternativa para la clasificación y diagnóstico preoperatorio de las citologías indeter-
minadas (categorías de Bethesda III, IV y V). Se han ensayado marcadores inmuno-
histoquímicos, mutaciones somáticas, micro-ARN (miARN) y biomarcadores de expresión
génica.
−− Inmunohistoquímica. Múltiples centros han reportado su experiencia con el uso de
estudios inmunohistoquímicos con el objetivo de distinguir lesiones indeterminadas
como benignas o malignas. Algunos de estos marcadores son: galectina 3, fibronec-
tina 1, HBME-1, citoqueratina 19 y CITED-19. La mayor limitante es su falta de
26
E. González
sensibilidad y especificidad para distinguir la atipia, la lesión folicular de signifi-

cado incierto, la neoplasia folicular y la neoplasia de células de Hürthle de aquellos
casos sospechosos y malignos10.
−− Utilidad diagnóstica de las mutaciones somáticas. Las mutaciones somáticas se
encuentran en el 42% de los CPT y en el 65% de los cánceres foliculares de tiroides
(CFT). El estudio de las mutaciones se ha enfocado en la determinación de BRAFV600E,
RET/PTC y PAX8/PPARG, tanto de forma aislada como en conjunto. La prevalencia
de mutaciones en BRAF en lesiones indeterminadas (Bethesda III a V) varía entre
el 15 y el 40%, y se estima que al menos el 45% de las lesiones reportadas como
variedad clásica del CPT tienen mutación en BRAF11. Las mutaciones del gen RAS
(HRAS, KRAS y NRAS) se encuentran presentes en el 40-50% de las lesiones repor-
tadas como variedad folicular del CPT y en el 10% de la variedad clásica. Así mismo,
se encuentra presente en el 20-40% de los nódulos benignos, por lo que su valor
como marcador de riesgo de progresión a malignidad es incierto12. La fusión RET/
PTC está representada por 12 posibles mutaciones, de las cuales el 80% correspon-
den a RET/PTC1 y RET/PTC3. Esta fusión de oncogenes se encuentra en el 5-35% de
los CPT13. La fusión PAX8/PPARG se encuentra en el 23-63% de los CFT y también
en el 2-13% de las lesiones tiroideas benignas9. Su utilidad para el diagnóstico de
lesiones indeterminadas fue establecida inicialmente por Nikiforov, quien evaluó en
86 pacientes (52 con lesiones indeterminadas) la presencia de mutaciones en el
tejido obtenido mediante una biopsia por aspiración con aguja delgada (BAAD). Se
investigaron las mutaciones de N-, H-, KRAS, BRAF, RET/PTC y PAX8/PPARG. El estu-
dio reportó una sensibilidad del 71%, una especificidad del 100% y falsos positivos
y negativos del 0 y el 6%, respectivamente. Por otra parte, el estudio de W. Moses
evaluó 110 lesiones indeterminadas mediante el estudio citológico y análisis mole-
cular de las muestras obtenidas mediante BAAD para determinar la presencia de
mutaciones en NRAS, KRAS, BRAF y RET/PTC. En este estudio se reportó una sensi-
bilidad del 38%, una especificidad del 95% y falsos positivos y negativos del 4 y
el 21%, respectivamente. El estudio de N. Ohori evaluó 117 biopsias obtenidas
mediante BAAD con diagnóstico de lesión folicular de significado incierto y atipia
de significado incierto para identificar la presencia de mutaciones en NRAS, HRAS,
BRAF y PAX8/PPARG. Este estudio mostró una sensibilidad del 60%, una especifici-
dad del 100% y falsos positivos y negativos del 0 y el 8%, respectivamente. El
estudio de S. Cantara evaluó 41 muestras de BAAD con diagnóstico indeterminado
para la presencia de mutaciones en N-, H-, KRAS, BRAF, RET/PTC y PAX8/PPARG. Se
encontró una sensibilidad del 85.7% y una especificidad del 80.4%10. Las diferencias
en los valores de sensibilidad y especificidad entre los cuatro estudios se atribuyen
a diferencias en la metodología para el procesamiento de las muestras y al sistema
de clasificación empleado9.
Para la identificación de mutaciones en los genes mencionados previamente se han
desarrollado tres paneles:
• ThyGenX, que identifica 100 alteraciones genéticas en ocho genes asociadas con
malignidad tiroidea.
• ThyraMIR, que analiza 10 miARN relacionados con el cáncer de tiroides.
• ThyroSeq, que es un secuenciador de nueva generación con un panel para muta-
ciones y fusiones génicas en 12 genes de cáncer de tiroides con 284 mutaciones.
27
El uso de ambos paneles, ThyGenX y ThyraMIR, tuvo una sensibilidad del 89%, una
especificidad del 85% y valores predictivos positivo y negativo del 74 y el 94%, respec-
tivamente, en citologías indeterminadas (Bethesda III y IV). Por otra parte, el ThyroSeq
tuvo una sensibilidad del 71%, una especificidad del 89%, valores predictivos positivo y
negativo del 63 y el 92%, respectivamente, y una exactitud diagnóstica del 85%14. Cuan-
do el resultado del estudio de las mutaciones es negativo, se estima que existe un ries-
go residual de malignidad cercano al 22%13. Los estudios de costo-efectividad muestran
que la estrategia de incluir la determinación de mutaciones somáticas en las recomenda-
ciones de la ATA es costo-efectiva, siempre que el costo del estudio de las mutaciones
sea menor de US$ 870. Sin embargo, el costo actual de estos paneles (ThyGenX y Thyro-
Seq) va de US$ 1,675 a US$ 3,20014.
−− Utilidad diagnóstica de la plataforma de análisis de expresión génica. Esta platafor-
ma representa una alternativa para la evaluación de nódulos tiroideos indetermina-
dos mediante BAAD y consiste en un clasificador de expresión génica que utiliza
datos genómicos de alta dimensionalidad (inclusión de muchas variables) para
identificar los nódulos tiroideos benignos a partir de la expresión de diferentes
ARNm. El clasificador comercializado bajo el nombre Afirma de Veracyte mide la
expresión de 167 genes.
En el metaanálisis realizado por Santhanam, et al. en 201612 se evaluaron siete
estudios para examinar la utilidad del Afirma en nódulos indeterminados. El valor
de sensibilidad fue del 96% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 92-98%); la es-
pecificidad, del 30% (IC 95%: 26-35%); la razón de verosimilitud positiva, de 1.2
(IC 95%: 0.9-1.4), y la razón de verosimilitud negativa, de 0.2 (IC 95%: 0.1-0.3).
La selección de los estudios no tuvo sesgo de publicación, y sólo dos estudios
fueron prospectivos. En un estudio patrocinado por el fabricante de la plataforma
se observó que el empleo de Afirma en el contexto de la práctica clínica cotidiana
se asociaba con una reducción en la tasa de recomendación de cirugía basada en
características clínicas y citopatológicas versus la inclusión de Afirma del 74 al
7.6%15. Sobre estas bases, se puede concluir que Afirma es una prueba para iden-
tificar lesiones benignas. El costo del estudio de Afirma, incluyendo la detección
de carcinoma medular de tiroides, es de US$ 4,875. En consecuencia, el uso de
Afirma en nuestro medio no puede considerarse para el uso general en los pacientes
con BAAD indeterminada.
−− Utilidad clínica de los miARN. Los miARN son ARN cortos, no codificantes, con un
promedio de 22 nucleótidos de extensión. Funcionan como reguladores negativos y
positivos de la expresión de genes que codifican proteínas encargadas del creci-
miento celular, la apoptosis, la respuesta inmune y la acción tumorsupresora u
oncogénica9. Se ha descrito la desregulación y expresión alterada de los miARN en
diferentes tipos de cáncer de tiroides. El estudio de Keutgen, et al.16, realizado en
105 nódulos indeterminados, encontró que mediante el uso de cuatro miARN (miR-
222, miR-328, miR-197 y miR-21) se podía discriminar adecuadamente entre nódulos
benignos y malignos con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 86%.
El empleo de pruebas moleculares para la discriminación de lesiones con comporta-
miento benigno o maligno tiene como prerrequisitos un bajo porcentaje de muestras
inadecuadas (Bethesda I), un porcentaje apropiado de diagnósticos de atipia de signifi-
cado incierto y lesión folicular de significado incierto (Bethesda III), contar con un re-
28
E. González
gistro de concordancia entre los resultados citológicos y quirúrgicos, y la prevalencia de

malignidad en lesiones indeterminadas (Bethesda III y IV).
Las categorías citopatológicas en las que existe indicación para realizar estudios
moleculares son las categorías indeterminadas (Bethesda III y IV). El empleo de la de-
terminación de mutaciones puntuales y el de clasificadores genéticos no han ganado la
aceptación suficiente para considerarlos una herramienta diagnóstica de rutina. En el caso
de Afirma, no hay datos suficientes a largo plazo sobre los desenlaces de pacientes que,
con base en un resultado negativo, no fueron tratados con tiroidectomía17.
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29
Imagenología en el diagnóstico
y seguimiento del cáncer diferenciado
de tiroides
M. Chapa Ibargüengoitia
DETECCIÓN Y DIAGNÓSTICO
DEL CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES
El ultrasonido (US) de tiroides se recomienda en pacientes con bocio, nódulo palpable,

adenopatías cervicales, disfonía persistente, disfagia o disnea, así como en pacientes con
riesgo de cáncer de tiroides por historia personal de radiación en la cabeza y el cuello o
historia familiar de cáncer de tiroides. No se recomienda utilizar el US de tiroides como
estudio de tamizaje en la población general o en pacientes cuya tiroides es normal en la
exploración física y presentan un riesgo de enfermedad tiroidea bajo1,2.
Los estudios de imagen tienen importancia en la detección inicial, el diagnóstico, la
planeación prequirúrgica y la vigilancia postoperatoria en el cáncer diferenciado de tiroi-
des (CDT)1.
Nódulos tiroideos
El US de cuello con transductores lineales de alta frecuencia (más de 7 MHz) es el

método de elección para la detección y caracterización de nódulos tiroideos (NT), que
son lesiones focales que se distinguen del resto del parénquima tiroideo y que se visua-
lizan en dos planos perpendiculares del transductor3. Una vez detectado un NT, es nece-
sario describir su composición, ecogenicidad, orientación, tamaño, contorno, focos eco-
génicos, crecimiento, vascularidad con Doppler color, elastografía y las características de
los ganglios cervicales4.
Los NT se deben evaluar con imagen por US considerando cada una de las caracterís-
ticas mencionadas:
−− La composición de los NT es sólida si más del 90% es sólido (Fig. 1 A), de predo-
minio sólido si del 50 al 90% es sólido (Fig. 1 B), de predominio quístico si del 50
al 90% es quístico (Fig. 1 C), quística si más del 90% es quístico (Fig. 2 A) o es-
pongiforme si está formado por pequeños espacios quísticos (Fig. 2 B).
−− El NT puede ser, desde el punto de vista de su ecogenicidad, anecoico, muy hipoe-
coico con respecto a los músculos peritiroideos (Fig. 3 A), hipoecoico con respecto
al parénquima tiroideo (Fig. 3 B), isoecoico en relación con el parénquima tiroideo
(Fig. 4 A) o hiperecoica al mismo (Fig. 4 B)4.
31
A B C
Figura 1. US en escala de grises que muestran NT. A: consistencia sólida (entre las flechas).
B: predominio sólido. C: predominio quístico.
*Muestra las áreas quísticas.
A B
Figura 2. US de NT. A: con Doppler color, quístico. B: espongiforme.
A B
Figura 3. US en escala de grises de NT. A: muy hipoecoico. B: hipoecoico.
n: nódulo; m: músculos peritiroideos; p: parénquima tiroideo.
32
Imagenología en el diagnóstico y seguimiento del cáncer diferenciado de tiroides
M. Chapa
A B
Figura 4. US en escala de grises de NT. A: isoecoico. B: hiperecoico.
n: nódulo; p: parénquima tiroideo.
Figura 5. US en escala de grises de NT de orientación antiparalela.
+: diámetro transverso; x: diámetro anteroposterior.
A B C
Figura 6. US en escala de grises de NT. A: contorno liso. B: lobulado e irregular.

C: extensión extratiroidea a través de la cápsula (flechas).
33
A B
C D
Figura 7. US en escala de grises de NT. A: focos ecogénicos puntiformes (flechas).

B: macrocalcificaciones (cabeza de flecha). C: calcificaciones periféricas (flechas huecas).
D: artificios en cola de cometa (flechas delgadas).
−− Con respecto a la orientación de los NT, si el diámetro anteroposterior es mayor al

transverso, se considera antiparalelo (Fig. 5)2.
−− El tamaño de los NT debe medirse en sus tres ejes: longitudinal, anteroposterior y
transverso, en centímetros o milímetros4.
−− El contorno de los NT puede ser liso (Fig. 6 A), irregular, lobulado (Fig. 6 B), mal
definido, con halo o incluso se puede identificar extensión extratiroidea (Fig. 6 C)4.
−− Los NT pueden presentar calcificaciones, que se dividen en focos ecogénicos pun-
tiformes, también conocidos como microcalcificaciones (Fig. 7 A), que son meno-
res de 2 mm y no proyectan sombra acústica posterior. En la mitad de los casos
se asocian a carcinomas papilares y representan grupos de cuerpos de psamoma,
que son depósitos de calcio redondos y laminares patognomónicos de neoplasias
papilares5. Las macrocalcificaciones (Fig. 7 B) son imágenes ecogénicas mayores
de 2 mm que proyectan sombra acústica posterior, generalmente representan áreas
de fibrosis, degeneración tisular, hemorragia y necrosis, o calcificaciones vascu-
lares, y ocasionalmente las podemos encontrar en los carcinomas medulares o
papilares2. Otras son las calcificaciones periféricas (Fig. 7 C) y los artificios en
cola de cometa (Fig. 7 D), que son imágenes puntiformes ecogénicas con artificio
por reverberación, que representan coloide precipitado o cristales de oxalato de
calcio, que se identifican dentro de nódulos quísticos o en aquéllos de aspecto
espongiforme4.
−− El crecimiento de más del 20% en el diámetro o más del 50% en el volumen se
considera significativo6.
−− La vascularidad en los NT se identifica con la aplicación de Doppler color. Puede
ser periférica (Fig. 8 A) cuando abarca más del 25% de la circunferencia del mismo,
central (Fig. 8 B) o mixta (Fig. 8 C), o bien puede estar ausente (Fig. 8 D)2,6,7.
34
M. Chapa
A B
C D
Figura 8. US Doppler color de NT que muestra los tipos de vascularidad. A: periférica.

B: central. C: mixta. D: ausente.
A B
Figura 9. Elastografía por US. A: Strain Eslastography que muestra un nódulo con
escala de color rígida (rojo) al comparar con el tejido que lo rodea (azul). B: elastografía
ARFI que muestra un nódulo con velocidad máxima de 6.39 m/s y el tejido que lo rodea
de 1.38 m/s.
−− La elastografía es una herramienta útil en el US. Se basa en la medición de la

rigidez del tejido por medio de una compresión externa (Strain Elastography) (Fig.
9 A). El resultado de la elastografía se da en una escala de color cualitativa o
por la medición del desplazamiento del tejido, al propagarse una fuerza de im-
pulso de radiación acústica (ARFI), con resultados en metros/segundo (Fig. 9 B)
o kilopascales8,9.
35
A B
Figura 10. US de ganglios cervicales de forma alargada, corteza (c) simétrica e hipoecoica.
A: en escala de grises se identifica el hilio (h) ecogénico. B: con Doppler color se identifica
flujo vascular hiliar (flecha).
A B
Figura 11. US de adenopatías cervicales. A: en escala de grises se identifica la forma

redondeada, la corteza irregular, la pérdida del hilio ecogénico, cambios quísticos (*)
y la presencia de calcificaciones (flecha). B: con Doppler color se identifica vascularidad
excéntrica e irregular (cabeza de flecha).
Ganglios linfáticos y niveles ganglionares
Es imprescindible valorar los ganglios cervicales en todos los pacientes con NT8. Los
ganglios cervicales normales tienen una forma alargada con el eje largo dos veces mayor
que el corto, corteza simétrica e hipoecoica, así como un hilio ecogénico, con flujo
vascular hiliar (Figs. 10 A y B)1. La presencia de cambios quísticos o calcificaciones en
los ganglios (Fig. 11 A) es un dato muy específico de metástasis de cáncer de tiroides.
Otros hallazgos sospechosos son la forma redondeada, un eje corto mayor de 8 mm, una
corteza irregular, asimétrica, engrosada o hiperecogénica, la pérdida del hilio ecogénico
y la vascularidad aumentada, excéntrica o irregular (Fig. 11 B)1,2,6,8,10.
Los compartimentos ganglionares cervicales están separados en niveles. El nivel VI
contiene la glándula tiroides y los ganglios entre el hioides (superior), la arteria inno-
minada (inferior) y lateralmente el borde medial de las carótidas. Los niveles II, III y IV
corren a lo largo de las venas yugulares, entre la carótida (medial) y el borde posterior
del músculo esternocleidomastoideo (lateral). El nivel III está limitado superiormente por
36
M. Chapa
el hueso hioides e inferiormente por el cartílago cricoides. Los niveles II y IV están por
encima y por debajo del nivel III respectivamente. El nivel I incluye ganglios submento-
nianos y submandibulares. El nivel V es el triángulo posterior al esternocleidomastoideo8.
Riesgo de malignidad
Debido a la alta prevalencia (> 50%) de NT que son detectados por US2, se han rea-
lizado clasificaciones que categorizan su riesgo de malignidad considerando sus caracte-
rísticas ultrasonográficas. Cuanto mayor sea el número de características de sospecha,
mayor será la probabilidad de malignidad11,12. Las características ultrasonográficas que
aumentan el riesgo de malignidad son las siguientes: una composición sólida e hipoecoi-
ca, que tengan los márgenes irregulares, que la orientación sea antiparalela y que pre-
senten microcalcificaciones13.
La biopsia por aspiración con aguja delgada (BAAD) es el procedimiento de elección
para el diagnóstico histopatológico de los NT. Según las guías de la Asociación America-
na de Tiroides (ATA), debe realizarse una BAAD a los nódulos mayores de 10 mm con
características de sospecha intermedia y alta. Así mismo, se deberán biopsiar los nódulos
mayores de 15 mm de baja sospecha y los mayores de 20 mm sin datos de sospecha. En
los nódulos quísticos no se recomienda la realizar una BAAD porque no tienen riesgo de
malignidad8. Otras guías recomiendan que la BAAD se haga en los NT altamente sospe-
chosos de entre 5 y 10 mm, si son subcapsulares, si tienen datos de extensión extrati-
roidea o ganglios sospechosos asociados. De igual forma, deberán biopsiarse si el pacien-
te tiene historia personal o familiar de cáncer de tiroides, o datos clínicos de sospecha
como disfonía. Para los NT menores de 5 mm sólo se recomienda el seguimiento con US14.
Se reportan menores porcentajes de biopsias no diagnósticas o citologías con falsos
negativos cuando la BAAD se realiza bajo guía ultrasonográfica (BAAD-US) que cuando
se guía por palpación (Fig. 12).
Figura 12. US en escala de grises de una BAAD-US de un NT en el lóbulo derecho.
a: aguja; n: nódulo; t: tráquea; e: esófago; c: arteria carótida.
37
La BAAD-US tiene una sensibilidad del 76-98%, una especificidad del 71-100%, falsos
negativos del 0-5%, falsos positivos del 0-5.7% y una exactitud diagnóstica del 69-97%15.
IDENTIFICACIÓN INCIDENTAL
DE UN NÓDULO TIROIDEO
Se refiere a la detección de un NT en un estudio de imagen realizado con otro fin.

En la tomografía computarizada (TC) de alta resolución y la resonancia magnética (RM)
la prevalencia es del 16%. Una vez identificados los NT, es necesario confirmarlos por US
y, de acuerdo a sus características ultrasonográficas, se valorará si existe indicación para
la realización de una BAAD8.
Los estudios de tomografía por emisión de positrones con 18-fluorodesoxiglucosa
(18FDG-PET) se realizan cada vez con mayor frecuencia para la evaluación de padecimien-
tos oncológicos y no oncológicos. La detección de captaciones focales incidentales se
observa en el 1-2% de los pacientes (Fig. 13). Si dicha captación focal con 18FDG-PET
corresponde a un NT por US con un tamaño mayor a 10 mm, se recomienda realizar una
BAAD-US, ya que el riesgo de CDT es del 35%. Si bien no existe un nivel establecido para
incrementar la sospecha, se han identificado valores más altos de captación máxima
estandarizada (SUV) en los nódulos malignos al compararlos con los benignos (6.9 vs.
4.8 SUV, respectivamente; p < 0.001)8.
ESTUDIOS DE IMAGEN EN LA PLANEACIÓN

PREOPERATORIA DEL CÁNCER DIFERENCIADO
DE TIROIDES
En el momento del diagnóstico, el CDT presenta metástasis en los ganglios cervicales

en el 20-30% de los pacientes, por lo que el US cervical preoperatorio es indispensable
en los pacientes que serán tratados con una tiroidectomía total por CDT. Es más probable
Figura 13. 18FDG-PET/CT que identifica un aumento de captación focal en el tercio superior
del lóbulo tiroideo izquierdo (flecha). La BAAD-US reveló un CDT.
38
M. Chapa
identificar adenopatías en los niveles III, IV y VI que en el II, a menos que sean tumo-
res dependientes de los polos superiores de la tiroides8. El US no tiene un buen desem-
peño en la detección de ganglios cervicales profundos (prelaríngeos, paratraqueales y del
mediastino superior), por las limitaciones anatómicas que representan la clavícula, el
esternón y la tráquea. Sin embargo, es una excelente herramienta para la detección de
adenopatías cervicales laterales, con una sensibilidad del 83.5%, una especificidad del
97.7% y un valor predictivo positivo del 84%, lo que lleva a la modificación de la ex-
tensión quirúrgica en el 40% de los casos. Se recomienda realizar una BAAD-US en los
ganglios sospechosos mayores de 8-10 mm1.
Por otra parte, cuando se sospecha la presencia de enfermedad avanzada (Fig. 14) o
invasión (Fig. 15), se recomienda el uso de TC o RM contrastadas adicionales al US. No
se recomienda el uso de 18FDG-PET como parte de los estudios de rutina en la evaluación
preoperatoria8.
ESTUDIOS DE IMAGEN EN LA VIGILANCIA

POSTOPERATORIA DEL CÁNCER DIFERENCIADO
DE TIROIDES
En el CDT el riesgo de recurrencia en el lecho tiroideo es del 15% y el de recurrencia

ganglionar, del 25%, por lo cual se debe realizar el seguimiento con el US del cuello,
con o sin rastreo con radioyodo, además de la cuantificación de la tiroglobulina (Tg) y
los anticuerpos contra Tg1,16. En la vigilancia postoperatoria cada 6-12 meses, se deben
evaluar con el US el lecho tiroideo y los compartimentos ganglionares centrales (I y VI)
y laterales (II, III, IV y V). En ganglios sospechosos mayores de 8-10 mm se debe rea-
lizar la BAAD-US para estudio de citología y cuantificación de Tg en aspirado8. La Tg en
el aspirado del ganglio se considera anormal si es mayor a la sérica. Un valor de 5 ng/
ml tiene una sensibilidad del 69% y una especificidad del 83%1,16. En los ganglios sos-
pechosos menores de 8-10 mm se debe realizar un seguimiento prospectivo con US para
evaluar el patrón de crecimiento.
Figura 14. TC de tórax simple con reconstrucción coronal en máxima intensidad de proyección
y ventana para parénquima pulmonar, que demuestra múltiples nódulos pulmonares menores
de 10 mm, de distribución difusa, compatibles con depósitos secundarios de CDT.
39
Figura 15. TC de tórax contrastada con reconstrucción coronal y ventana para el mediastino,
que demuestra la extensión a la vena cava superior de un trombo tumoral secundario
a la invasión local de un CDT (flechas). Como hallazgo, en el abdomen hay un quiste simple
hepático (q).
Debe realizarse una TC o una RM de cuello y tórax contrastadas en pacientes con

datos de enfermedad ganglionar recurrente en que el US no puede determinar la totalidad
de la extensión. También deberán llevarse a cabo en pacientes de alto riesgo, que tengan
incremento de Tg o de anticuerpos contra Tg, con o sin rastreo negativo con radioyodo.
El rastreo con 18FDG-PET está indicado en pacientes de alto riesgo con elevación de Tg y
rastreo con radioyodo negativo8.
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41
La clasificación de Bethesda
y su descripción citológica
INTRODUCCIÓN
El estudio de los aspirados de la glándula tiroides es un elemento fundamental de la

categorización de los nódulos y dicta decisiones de seguimiento, tratamiento médico y/o
quirúrgico. Desde su introducción, los informes citológicos de la biopsia por aspiración
con aguja delgada (BAAD) han permitido reconocer lesiones benignas, indeterminadas,
malignas y aspirados inadecuados, pero con diferentes denominaciones, usando informes
descriptivos y terminología de patología quirúrgica. Los criterios iniciales para reconocer
cada una de las categorías se han afinado con la aparición de innumerables estudios
morfológicos de correlación citohistológica y con estudios de seguimiento a largo plazo.
La primera sistematización de los datos que permitía, además de las cuatro categorías
de diagnóstico citológico ya referidas, el diagnóstico de sospechoso de carcinoma como
una quinta categoría se documenta por primera vez en las guías del Colegio Real de
Anatomopatólogos y de la Asociación Británica de Tiroides del Reino Unido. El consenso
celebrado en Bethesda (Tabla 1) cristaliza numerosos esfuerzos para denominar mejor los
hallazgos de la BAAD de nódulos tiroideos, introduce la categoría atipia de significado
incierto y propone riesgos de malignidad y recomendaciones de tratamiento (Tabla 2) en
las categorías1,2.
INADECUADO O NO DIAGNÓSTICO
Son aspirados que contienen menos de seis grupos de células foliculares compuestos
por al menos 10 células cada uno y con frecuencia con artificios por sobreposición y
desecación. Cuando las células foliculares se encuentran bien preservadas y muestran
atipia, aunque ésta sea escasa, se debe establecer el diagnóstico de atipia de significa-
do incierto. En nódulos con degeneración quística es conveniente realizar bloques celu-
lares; aquéllos con células foliculares y abundante coloide no deben ser considerados
inadecuados.
Al repetir el aspirado se debe tener la precaución de realizarlo en un plazo mayor de
tres meses, para evitar la atipia generada por el trauma en el nódulo y de preferencia
con evaluación transcitológica y guía ultrasonográfica.
43
Tabla 1. Categorías de diagnóstico recomendadas por el sistema Bethesda

Clasificación de Bethesda
I. Inadecuado o no diagnóstico
a. Contenido de quiste
b. Aspirado acelular
c. Artificios por sobreposición, coagulación, desecación, otros
II. Benigno
a. Nódulo hiperplásico (adenomatoide, coloide)
b. Tiroiditis linfocítica (a correlacionar con Hashimoto)
c. Tiroiditis granulomatosa (subaguda), otros
III. Atipia de significado incierto (lesión folicular de significado incierto)
IV. Tumor (neoplasia) folicular (sospechoso de neoplasia folicular)
a. Especificar cambios oxifílicos
V. Sospechoso de malignidad
a. Sospechoso para carcinoma papilar, folicular, medular, metastásico
b. Sospechoso de linfoma
VI. Maligno
a. Carcinoma papilar de tiroides
b. Carcinoma poco diferenciado
c. Carcinoma medular
d. Carcinoma anaplásico
e. Carcinoma epidermoide
f. Carcinoma metastásico
g. Linfoma no Hodgkin, otros
Tabla 2. Categorías citológicas, riesgo de malignidad y manejo médico

Diagnóstico Porcentaje* Manejo usual
Inadecuado o no diagnóstico 0-5 Repetir BAAD con guía
ultrasonográfica
Benigno 0-3 Seguimiento clínico
Atipia de significado incierto 10-30 Repetir BAAD o prueba
(lesión folicular de molecular
significado incierto)
Tumor (neoplasia) folicular 25-40 Lobectomía o prueba molecular
(sospechoso de neoplasia
folicular)
Sospechoso de malignidad 50-75 Lobectomía o tiroidectomía
Maligno 97-99 Tiroidectomía total
*Porcentaje de riesgo de malignidad de los aspirados ajustado tras la introducción del diagnóstico de neoplasia folicular
encapsulada con cambios nucleares semejantes a carcinoma papilar de tiroides.
44
La clasificación de Bethesda y su descripción citológica
A. Gamboa
Figura 1. Categoría II. Aspirado de nódulo hiperplásico. Abundante celularidad y mínima

sobreposición. Las células son pequeñas y de contornos regulares. Se reconoce coloide
y macrófagos cargados con hemosiderina citoplasmática (recuadro). Hematoxilina y eosina
100X; Papanicolaou 200X.
BENIGNO
A esta categoría pertenecen poco más de dos terceras partes de los aspirados de
nódulos tiroideos. Su adecuado reconocimiento evita cirugías innecesarias. Aquí confluyen
los diagnósticos histológicos de nódulo dominante en bocio, nódulo adenomatoide, nó-
dulo coloide, enfermedad de Graves, tiroiditis linfocítica (Hashimoto), subaguda (Quer-
vain) y, rara vez, adenomas con abundantes macrofolículos. Los nódulos benignos se
componen de cantidades variables de células foliculares de apariencia benigna, células
oxifílicas, coloide y macrófagos con hemosiderina en el citoplasma. Dentro de esta cate-
goría conviene reconocer el nódulo hiperplásico, la tiroiditis linfocítica (Hashimoto) y la
enfermedad de Graves al correlacionar con la información clínica y de laboratorio.
Abundantes células foliculares de tamaño pequeño e intermedio dispuestas en macro-
folículos, mantos cohesivos, microfolículos atróficos y algunas células sueltas son el as-
pecto característico de los aspirados en nódulos hiperplásicos. Ocasionalmente las células
se agregan formando estructuras foliáceas plegadas con una discreta sobreposición
(Fig. 1). Las células foliculares alternan con coloide denso o translúcido y con macrófagos
espumosos; dicho fondo puede ser más escaso en muestras procesadas en base líquida.
Alrededor de un tercio de las tiroiditis linfocíticas generan nódulos cuya expresión
citológica es alternancia de linfocitos con células foliculares oxifílicas e incremento focal
45
Figura 2. Categoría II. Tiroiditis linfocítica (tiroiditis de Hashimoto). Se reconocen linfocitos

con mínima cantidad de citoplasma y núcleos hipercromáticos en la vecindad de células
foliculares con metaplasia oxifílica. Hematoxilina y eosina 400X.
Figura 3. Categoría II. Linfocitos elongados y anisonucleosis en tiroiditis linfocítica.

Hematoxilina y eosina 100X.
46
A. Gamboa
Figura 4. Categoría III. Atipia de significado incierto. Aunque la mayoría del aspirado presenta
células foliculares pequeñas y dispuestas en macrofolículos, se reconocen microfolículos
atróficos (flecha), y en el recuadro, algunas células de cromatina dispersa con escotaduras
aisladas y leve nucleomegalia. Hematoxilina y eosina 100X; recuadro: 400X.
del tamaño nuclear (Fig. 2). La presencia de macrófagos con restos apoptósicos en el
citoplasma y ocasionales células plasmáticas es un elemento que aumenta la correlación
con la tiroiditis de Hashimoto. Un escenario de mayor complejidad en la interpretación
citológica se presenta en las formas crónicas con atrofia del epitelio folicular; las células
foliculares del aspirado presentan una discreta anisonucleosis, mayor uniformidad nuclear,
cromatina finamente dispersa y algunas hendiduras (Fig. 3). La búsqueda de alternancia
con los elementos inflamatorios ya referidos evita el sobrediagnóstico3.
Aunque el diagnóstico de la enfermedad de Graves es clínico, la presencia de nódulos
fríos obliga ocasionalmente a realizar aspirados usualmente muy celulares con grupos de
células foliculares con núcleos intermedios y redondos con abundante citoplasma, oca-
sionalmente oxifílico. El ocasional aclaramiento de la cromatina y algunas hendiduras
pueden acompañar a estos aspirados.
ATIPIA DE SIGNIFICADO INCIERTO

(LESIÓN FOLICULAR DE SIGNIFICADO INCIERTO)
Representa el 5% o menos de los diagnósticos emitidos en los aspirados y se carac-

teriza por células foliculares que en forma focal presentan uniformidad del tamaño nuclear,
aclaramiento de la cromatina con un nucléolo puntiforme e invaginaciones nucleares
aisladas (Fig. 4). Se permite cierto grado de atipia estructural con la presencia de oca-
47
Figura 5. Categoría IV. Tumor/neoplasia folicular. Celularidad dispersa con atipia citológica y
estructural. En el recuadro se identifican microfolículos. Hematoxilina y eosina 100 y 400X,
respectivamente.
Figura 6. Categoría IV. Tumor/neoplasia folicular oxifílica. Aspecto macroscópico de un nódulo

encapsulado de color café ocre. El aspirado (imagen superior) presenta células de citoplasma
abundante, eosinófilo y granular. Los núcleos presentan nucléolos. Hematoxilina y eosina 400X.
48
A. Gamboa
sionales microfolículos con un discreto incremento del tamaño nuclear en aspirados que
obligadamente deben ser de buena calidad. No se recomienda utilizar esta categoría
diagnóstica para aspirados con artificios de cualquier naturaleza ni tampoco para justi-
ficar la anisonucleosis propia de las tiroiditis. Por lo anterior es conveniente que haya
más de un evaluador, porque es común que sea una salida fácil para aquellos aspirados
de lesiones inflamatorias de la glándula o nódulos con degeneración quística en cuyos
revestimientos hay metaplasia epidermoide4. Es conveniente indagar sobre la medicación
que recibe el paciente o el antecedente de administración de radioyodo, porque la atipia
aislada puede ser su consecuencia.
TUMOR/NEOPLASIA FOLICULAR
(SOSPECHOSO DE NEOPLASIA FOLICULAR)
Es un término operativo que describe la incertidumbre del observador sobre la natura-

leza benigna o maligna del nódulo aspirado. Alrededor del 35% de los aspirados que reú-
nen los criterios de esta lesión son proliferaciones hiperplásicas con patrón folicular de
crecimiento5. A fin de disminuir ese porcentaje, se debe insistir en que las lesiones de
mayor riesgo dentro de esta categoría presentan alteraciones citológicas y estructurales.
En términos citológicos las células foliculares son abundantes con un incremento del
tamaño nuclear y nucléolo aparente, y el citoplasma de cantidad variable. Estructural-
mente las células deben organizarse formando microfolículos, es decir, de 12 a 15 células
en un plano y formando al menos un círculo de dos terceras partes (Fig. 5). Ocasional-
mente se reconoce la disposición trabecular de las células y con sobreposición variable6.
El coloide y los macrófagos espumosos son escasos o están ausentes.
Cuando los aspirados se componen de células oxifílicas en su mayoría, se debe esta-
blecer el diagnóstico de tumor/neoplasia folicular oxifílica; citológicamente los núcleos
y nucléolos son de mayor tamaño y el citoplasma es eosinófilo y granular. Se organizan
formando mantos con una discreta sobreposición y forman microfolículos (Fig. 6). Debe
recordarse que ocasionalmente presentan pseudoinclusiones nucleares y que el escaso
coloide observado puede estar calcificado dando la impresión de cuerpos de psamomma.
Aunque pertenecen a la misma categoría diagnóstica, las neoplasias oxifílicas tienen
aspectos citológicos y moleculares distintivos7.
SOSPECHOSO DE MALIGNIDAD
El reconocimiento de lesiones indolentes y encapsuladas con cambios citológicos

nucleares de carcinoma papilar ha complicado la interpretación de los aspirados que
aterrizaban en esta categoría desde hace un par de años8. Sin embargo, con el objetivo
de no reducir su valor predictivo positivo, conviene considerar esta opción de diagnósti-
co en aspirados que en forma parcial presenten nucleomegalia, moldeamiento nuclear,
cromatina clara, nucléolo pequeño, irregularidad de la envoltura nuclear y hendiduras9, o
bien si sólo alguno de estos cambios se reconoce en todo el aspirado (Fig. 7).
El reconocimiento en los aspirados de casos sospechosos de carcinoma medular o de
linfoma tiene mayor dificultad. La presencia de núcleos excéntricos con nucléolo promi-
49
Figura 7. Categoría V. Sospechoso de carcinoma. Aisladamente se reconocen algunos núcleos

de contornos irregulares, cromatina fina, y se insinúan hendiduras. Hematoxilina y eosina 400X.
nente y cromatina densa en células con citoplasma plasmocitoide y poco cohesivas

obliga a pensar en el carcinoma medular, mientras que la ausencia de cohesión celular y
la casi ausencia de citoplasma orientan la sospecha de linfoma.
MALIGNO
El carcinoma papilar de tiroides representa más del 80% de estos diagnósticos. Apli-
camos la categoría VI cuando los cambios nucleares distintivos se asocian con la forma-
ción de pseudopapilas e incluso de papilas verdaderas (Fig. 8). Los núcleos claros, las
hendiduras y las pseudoinclusiones predominan en los aspirados. Una vez asegurado el
diagnóstico de carcinoma papilar, la obligación adicional es tratar de identificar qué
variante podemos reconocer. Algunos indicios han permitido reconocer la presencia de
células altas en forma prequirúrgica10, como un dato de alerta hacia el grupo que reali-
zará el tratamiento quirúrgico. La variedad esclerosante difusa puede sospecharse en
aspirados que contienen células epiteliales con los cambios nucleares típicos y alternan
con algunas que presentan metaplasia epidermoide y con abundantes cuerpos de psamo-
ma. El carcinoma anaplásico (Fig. 9), el carcinoma medular (Fig. 10) y los linfomas con
los aspectos citológicos característicos pertenecen a esta categoría.
50
A. Gamboa
Figura 8. Categoría VI. Carcinoma papilar. Celularidad abundante constituyendo

pseudopapilas. Células neoplásicas con hendiduras, cromatina clara y pseudoinclusiones
nucleares. Hematoxilina y eosina 40X y 400X.
Figura 9. Categoría VI. Carcinoma medular. Grupos pequeños de células de núcleo grande
con nucléolo prominente rechazado a la periferia. Hematoxilina y eosina 200X y 400X.
51
Figura 10. Categoría VI. Carcinoma anaplásico. Abundantes células neoplásicas con necrosis
en el fondo e inflamación aguda y crónica. Las células gigantes del recuadro son
características de esta lesión.
En resumen, el sistema Bethesda para el informe de los aspirados de tiroides ayuda a

tener categorías mejor definidas y a la comunicación entre los diversos especialistas
involucrados en la atención de estos pacientes, y es un sistema no terminado que tendrá
mayor precisión en su segunda versión, que será presentada en el año 2018 después del
consenso de Yokohama2.
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52
Tratamiento quirúrgico del cáncer
diferenciado de tiroides basado
en el estadio clínico inicial
M.F. Herrera Hernández y G. Ponce de León Ballesteros
INTRODUCCIÓN
En la población mexicana el tamaño promedio de los tumores en el momento del

diagnóstico parece ser mayor que en otros países (3 ± 2 cm), así como la frecuencia
de extensión extratiroidea en el momento de la cirugía, la cual puede ser hasta del 45%1.
El cáncer diferenciado de tiroides (CDT) se origina en las células epiteliales foliculares
y comprende entre el 75 y el 90% de los tumores malignos de la glándula tiroides, dentro
de los cuales se incluye el cáncer papilar de tiroides (CPT), que representa entre el 60 y
el 85% de los casos, y el cáncer folicular de tiroides (CFT), que comprende aproximada-
mente el 12% de los casos2,3. El cáncer anaplásico representa el 1.6-4%, y en menores de
50 años puede comprender entre el 4 y el 10%. El linfoma tiroideo representa el 1-5% de
los cánceres tiroideos, y es más frecuente en pacientes con enfermedad de Hashimoto2,4.
El CPT tiene a su vez diferentes variedades histológicas, dentro de las cuales se en-
cuentran las siguientes: clásica (55-60%), folicular, de células altas, columnar, esclero-
sante difuso y oncocítico. Las dos primeras son las más frecuentes y las que tienen un
comportamiento menos agresivo5,6. Las variedades más frecuentes del CFT son el con-
vencional y el oncocítico (células de Hürthle)3.
La variable que tiene mayor influencia, tanto en la magnitud de la resección tiroidea
como en la extensión de la disección de los ganglios linfáticos cervicales, es el estadio
inicial, que se establece con estudios de imagen como el ultrasonido (US) de cuello, la
tomografía computarizada (TAC) de alta resolución y la resonancia magnética.
Así mismo, la estadificación clínica y patológica se establece una vez que se cuenta
con el resultado histopatológico postoperatorio. La clasificación más empleada en la
actualidad para establecer el riesgo de mortalidad es el TNM (7ª edición) del American
Joint Committee on Cancer (AJCC)/Union for International Cancer Control (UICC). Se planea
incorporar a la práctica clínica la 8ª edición el próximo año, en la que se ha reestructu-
rado la clasificación TNM como se muestra en la tabla 1. Así mismo, se han cambiado
los estadios para los dos grupos y se ha incrementado la edad que los diferenciaba, como
se muestra en la tabla 24,6-8. Después del tratamiento quirúrgico inicial con o sin la ad-
ministración de radioyodo se ha sugerido la estadificación en grupos de riesgo de per-
sistencia o recurrencia3.
Las guías de la American Thyroid Association (ATA) y de la Sociedad Europea para la
Oncología Médica (ESMO) sugieren que en los pacientes con CDT debe realizarse un US
53
Tabla 1. Comparación de las clasificaciones del AJCC/UICC de la 7ª y la 8ª ediciones

para el CDT
Tumor Primario Tumor Primario

(7ª Edición) (8ª Edición)
TX El tumor primario no puede TX El tumor primario no puede

ser evaluado ser evaluado
T0 Sin evidencia de tumor primario T0 Sin evidencia de tumor primario
T1 Tumor ≤ 2 cm limitado a la tiroides T1 Tumor ≤ 2 cm limitado a la tiroides
T1a Tumor ≤ 1 cm limitado a la tiroides T1a Tumor ≤ 1 cm limitado a la tiroides
T1b Tumor > 1 cm ≤ 2 cm limitado T1b Tumor > 1 cm ≤ 2 cm limitado

a la tiroides a la tiroides
T2 Tumor > 2 cm ≤ 4 cm limitado T2 Tumor > 2 cm ≤ 4 cm limitado

T3 Tumor > 4 cm limitado a la tiroides T3* Tumor > 4 cm limitado a la tiroides o

o cualquier tumor con extensión extensión macroscópica extratiroidea
mínima extratiroidea (músculo invadiendo sólo los músculos
esternotiroideo o tejido pretiroideos
peritiroideo)
T3a* Tumor > 4 cm limitado a la tiroides
T3b* Tumor de cualquier tamaño, con

extensión extratiroidea macroscópica
invadiendo sólo los músculos
pretiroideos (esternohioideo,
esternotiroideo, tirohioideo
u omohioideo)
T4* Extensión extratiroidea macroscópica

hacia las principales estructuras
del cuello
T4a Enfermedad moderadamente T4a* Tumor de cualquier tamaño con

avanzada extensión extratiroidea macroscópica
Tumor de cualquier tamaño con que invade tejidos subcutáneos,
extensión más allá de la cápsula laringe, tráquea, esófago, NLR
tiroidea para invadir tejidos
subcutáneos, laringe, tráquea,
esófago o NLR
T4b Enfermedad muy avanzada T4b* Tumor de cualquier tamaño con

Tumor que invade la fascia paravertebral extensión extratiroidea macroscópica
o cubre los vasos mediastinales que invade la fascia paravertebral o
cubre la arteria carótida o los vasos
mediastinales
Todas las categorías pueden dividirse en: Todas las categorías pueden dividirse en:
(s) tumor solitario y (m) tumor multifocal (s) tumor solitario y (m) tumor multifocal
(el tumor mayor determina la clasificación)
(continúa)
54
Tratamiento quirúrgico del cáncer diferenciado de tiroides basado en el estadio clínico inicial
M.F. Herrera, G. Ponce de León
Tabla 1. Comparación de las clasificaciones del AJCC/UICC de la 7ª y la 8ª ediciones

para el CDT (continuación)
Ganglios Linfáticos Regionales Ganglios Linfáticos Regionales

NX Los ganglios linfáticos regionales no NX Los ganglios linfáticos regionales no

pueden ser evaluados pueden ser evaluados
N0 Sin metástasis en los ganglios regionales N0 Sin evidencia de metástasis en los

ganglios regionales
N0a* Uno o más ganglios con confirmación

histológica o citológica de benignidad
N0b* Sin evidencia clínica o radiológica de

metástasis ganglionares
locorregionales
N1 Metástasis en los ganglios regionales N1 Metástasis en los ganglios regionales
N1a Metástasis al compartimiento VI N1a* Metástasis a los compartimientos VI

(pretraqueales, paratraqueales y o VII (pretraqueales, paratraqueales y
prelaríngeos/delfiano) prelaríngeos/delfiano) o a los ganglios
mediastinales superiores. Puede ser
unilateral o bilateral
N1b Metástasis unilateral, bilateral o a los N1b* Metástasis ganglionares unilaterales,

ganglios cervicales contralaterales bilaterales o contralaterales a los
(compartimientos I, II, III, IV, V) o compartimientos laterales (I, II, III, IV
retrofaríngeos o del mediastino o V) o a los ganglios retrofaríngeos
superior (compartimiento VII)
*Diferencias con la 7ª edición.
Metástasis a distancia Metástasis a distancia

(7ª edición) (8ª edición)
M0 Sin metástasis a distancia M0 Sin metástasis a distancia
M1 Metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia
preoperatorio para evaluar las características y extensión del tumor primario, así como la
presencia de ganglios metastásicos o sospechosos en los compartimentos ganglionares3,9.
La TC también permite evaluar la extensión locorregional, el compartimento ganglionar
central y la presencia de adenopatías mediastinales y metástasis pulmonares3,4. En los
casos en los que es necesario el uso de material de contraste yodado, la ablación del
remanente con radioyodo podrá realizarse después de al menos 2-3 meses4.
Durante la evaluación preoperatoria el US permite identificar adenopatías sospecho-
sas en el 20-30% de los casos y potencialmente modificar el tipo de cirugía en casi el
40% de los pacientes. Sin embargo, el US preoperatorio sólo identifica la mitad de los
ganglios linfáticos que se pueden encontrar durante la cirugía debido a la presencia de
la glándula tiroides3. Tanto las guías británicas como las de la ATA recomiendan realizar
55
Tabla 2. Comparación de los estadios de la 7ª y la 8ª ediciones del AJCC/UICC

para el CDT
Menores de 45 años De 45 años o mayores Menores de 55 años De 55 años a mayores

Estadio I: cualquier T, Estadio I: T1, N0, M0 Estadio I: cualquier T, Estadio I: T1 o T2, N0/
cualquier N, M0 Estadio II: T2, N0, M0 cualquier N, M0 NX, M0
Estadio II: cualquier T, Estadio III: T3, N0, M0 Estadio II: cualquier T, Estadio II: T1 o T2, N1,
cualquier N, M1 T1, N1a, M0 cualquier N, M1 M0
T2, N1a, M0 T3a o T3b,
T3, N1a, M0 cualquier N,
Estadio IVA: T4a, N0, M0 M0
T4a, N1a, M0 Estadio III: T4a,
T1, N1b, M0 cualquier N,
T2, N1b, M0 M0
T3, N1b, M0 Estadio IVA: T4b,
T4a, N1b, M0 cualquier N,
Estadio IVB: T4b, M0
cualquier N, Estadio IVB:T4b,
M0 cualquier N,
Estadio IVC: cualquier T, M1
cualquier N,
M1
la biopsia por aspiración con aguja delgada y la medición de tiroglobulina (Tg) en las
adenopatías sospechosas1,4. La presencia de metástasis ganglionares es más frecuente
en niños y en menores de 20 años. Sin embargo, en este grupo las metástasis ganglio-
nares no incrementan el riesgo de mortalidad como lo hacen en los pacientes mayores
de 60 años4.
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
Las guías de la ATA, la ESMO y la Sociedad Latinoamericana de Tiroides (LATS) para

el tratamiento quirúrgico del CDT recomiendan realizar una tiroidectomía total o casi
total, acompañada de la resección de los ganglios linfáticos metastásicos3,9,10.
Se acepta que la tiroidectomía total se realice en los centros que cuentan con ciru-
janos experimentados porque la frecuencia de complicaciones es baja; entre ellas están
el hipoparatiroidismo transitorio (ocurre en el 20-30% de los pacientes), el hipoparati-
roidismo permanente (1-6%), la lesión transitoria del nervio laríngeo recurrente (NLR)
(1.5-30%) y la permanente (1-2%). Sin embargo, hasta una tercera parte de los pacien-
tes con parálisis transitoria no presentan síntomas2,3,9,10. Las guías de la ATA recomiendan
evaluar la movilidad de las cuerdas vocales antes de la intervención quirúrgica para
identificar la presencia de parálisis o paresia, que sugiere la presencia de un CDT invasi-
vo y permite planear la extensión de la cirugía y el manejo de la vía aérea en el periodo
perioperatorio. La presencia de complicaciones es menos frecuente si los cirujanos reali-
zan un mínimo de 20 tiroidectomías por año3,4.
56
La tiroidectomía en microcarcinomas sin evidencia

de ganglios metastásicos
Este grupo de pacientes se encuentra en el estadio I en menores de 45 años y en los

estadios I y II en los de 45 años o más, de acuerdo con la 7ª edición del AJCC/UICC.
Sin embargo, en la 8ª edición del AJCC/UICC este grupo de pacientes quedará en el es-
tadio I sin importar la edad.
El tratamiento para el CDT de 1 cm o menos (microcarcinomas) sin extensión extrati-
roidea ni adenopatías asociadas (T1a, N0) es la tiroidectomía total o bien la lobectomía
sin disección ganglionar profiláctica. La decisión entre practicar una resección completa
o parcial de la tiroides se basa en diversas situaciones que pueden conferir un riesgo
diferente. Por ejemplo, en el caso de pacientes menores de 45 años con tumores unifo-
cales o multifocales T1a en los que no exista extensión extratiroidea, historia familiar de
cáncer de tiroides o radiación en la cabeza y el cuello, la ATA y la ESMO sugieren la
realización de una lobectomía3,9. La justificación de esta estrategia se basa en la baja
probabilidad de recurrencia, que es del 1-2% en el microcarcinoma papilar, en la varian-
te folicular del cáncer papilar y en el cáncer folicular mínimamente invasivo, si son
unifocales, y del 3-5% en los multifocales8,11,12.
El bajo riesgo de progresión o desarrollo de metástasis en este tipo de tumores ha
llevado a diversos grupos a mantenerlos en observación y a ofrecer tratamiento quirúr-
gico sólo ante la evidencia de crecimiento, invasión o compromiso ganglionar. En dos
centros diferentes que siguieron sin tratamiento a un total de 1,465 pacientes con mi-
crocarcinoma papilar durante un periodo de 5 y 10 años se observó que en el 7-8% de
los pacientes se presentó un crecimiento del tumor mayor a 3 mm o el tumor alcanzó un
tamaño de 12 mm; sólo el 1-3.5% de los pacientes desarrolló metástasis ganglionares
durante el periodo de observación13.
En uno de esos estudios, el 16% de los pacientes fueron intervenidos quirúrgicamen-
te y en el otro el 5% fueron operados durante el seguimiento. Las indicaciones de ciru-
gía incluyeron, en el primer estudio, la progresión clínica, el deseo del paciente, la en-
fermedad multinodular y la dificultad para el control de la enfermedad de Graves
coexistente, entre otras. En el segundo estudio fue por el desarrollo de metástasis o por
el crecimiento del tumor13,14.
A los pacientes que presentaron progresión clínica con crecimiento del nódulo se les
realizó una hemitiroidectomía y a los que desarrollaron metástasis ganglionares se les
realizó una tiroidectomía total, así como la disección del compartimento central y lateral
afectados. Durante el seguimiento de los pacientes sólo se reportó un caso con recurren-
cia en ambos estudios y ocurrió en el remanente tiroideo a los 130 meses de seguimien-
to después de haber sido tratado con una hemitiroidectomía. En ninguno de los dos
estudios se demostró algún otro caso con recurrencia ganglionar, metástasis a distancia
y/o muerte relacionada con el CDT, en una media de seguimiento de 60 y 75 meses13,14.
En el análisis multivariado realizado por Ito14 la edad menor de 40 años fue un pre-
dictor para el aumento del tamaño del microcarcinoma y la aparición de nuevas metás-
tasis, y para que la enfermedad se hiciera clínicamente evidente (p < 0.0033 y p < 0.0001,
respectivamente).
Con base en estos resultados, este mismo grupo de investigadores realizó una guía
para la decisión entre observación y tratamiento quirúrgico del microcarcinoma papilar15.
57
Los criterios de selección para cirugía incluyeron las variantes agresivas de cáncer papi-
lar, los tumores que aumentaron 3 mm o más en cualquiera de sus dimensiones, la pre-
sencia de metástasis ganglionares o extensión extratiroidea, los tumores subcapsulares
adyacentes al NLR y la edad menor a 18 años8,12,16.
Tratamiento quirúrgico en tumores de más de 1 cm

y hasta 4 cm sin extensión extratiroidea
En los pacientes con CDT que tienen un tumor T1b y T2 (> 1 cm y ≤ 4 cm sin exten-
sión extratiroidea) el procedimiento quirúrgico recomendado en la actualidad es la tiroi-
dectomía total o casi total.
Las guías británicas y de la ATA sugieren que puede ser suficiente realizar una lobec-
tomía cuando no existen datos de agresividad, nódulos contralaterales, ni metástasis
ganglionares. Fundamentan esta posición en que la sobrevida a los 10 años y el riesgo
de recurrencia ganglionar son similares en los pacientes llevados a una lobectomía que
en los sometidos a una tiroidectomía total o casi total, y en que el riesgo de complica-
ciones es mayor después de la tiroidectomía total3,12,17. Sin embargo, la tiroidectomía
total permite una estadificación adecuada, así como la resección de tumores multifocales.
De igual forma, permite la administración de radioyodo como tratamiento adyuvante y el
adecuado seguimiento con Tg. Estas ventajas de la tiroidectomía total han hecho que el
tratamiento con lobectomía no haya sido ampliamente aceptado2-4,8,12,16.
Las guías de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) recomiendan
la tiroidectomía total o casi total para pacientes con indicadores de mayor riesgo o tu-
mores multifocales, mientras que para los casos de bajo riesgo no hacen ninguna reco-
mendación por falta de evidencia2.
Se ha propuesto también guiarse por el estudio molecular del CDT, ya que algunas
mutaciones como TERT y BRAFV600E se asocian a un comportamiento más agresivo8,16.
En las guías de la LATS se propone tomar en consideración el contexto sociocultural
de los pacientes, por lo que recomiendan realizar la lobectomía en pacientes con CDT de
bajo riesgo y en quienes el tratamiento con hormonas tiroideas y el seguimiento no
puedan realizarse en forma adecuada10.
Las guías británicas sugieren que en los tumores de entre 1 y 4 cm puede realizarse
una lobectomía si los pacientes son menores de 45 años, el tumor está confinado a la ti-
roides y no hay evidencia de metástasis ganglionares o a distancia ni de invasión vascular4.
En los pacientes a los que se les realiza una lobectomía por enfermedad benigna y se
identifica un microcarcinoma papilar incidental, las guías de la LATS, la ESMO y la ATA
no recomiendan completar la tiroidectomía, siempre que el paciente sea de bajo riesgo
y la variante histológica no sea agresiva3,9,10.
En el CFT se recomienda realizar una tiroidectomía total o casi total seguida de la
administración de radioyodo. En los tumores que presentan invasión vascular significati-
va (≥ 4 focos de invasión) se debe realizar una tiroidectomía total seguida de la admi-
nistración de radioyodo. Sin embargo, para el CFT encapsulado no invasivo (sin invasión
vascular ni extratiroidea) se sugiere realizar la lobectomía ya que el riesgo de recurrencia
es menor al 1%3,8.
58
El CPT con patrón folicular no se había distinguido del CPT clásico. Recientemente se
ha reclasificado con el nombre de tumor folicular con cambios nucleares semejantes al
papilar (non-invasive folicular tumor with papillary-like features). Esta nueva denominación
se ha basado en el análisis de 67 pacientes con esta variedad, en los que, a pesar de
haber sido tratados sólo con lobectomía, no se identificó recurrencia ni metástasis en un
periodo de 10 a 26 años. En consecuencia, se ha sugerido la realización de una lobecto-
mía en estos casos18.
Tiroidectomía en tumores de 4 cm o más

con o sin invasión extratiroidea
En los pacientes con CDT que tienen un tumor de 4 cm o mayor, con o sin extensión
extratiroidea, el procedimiento quirúrgico recomendado en la actualidad es la tiroidecto-
mía total o casi total. Este grupo de pacientes se encuentra en el estadio I en menores
de 45 años y en los estadios III, IVa y IVb en los de 45 años o más de la 7ª edición del
AJCC/UICC. Así mismo, se encuentran en el estadio I en menores de 55 años y en los
estadios II al IVa en los de 55 años o más en la 8ª edición del AJCC/UICC.
En caso de identificarse que el tumor está fijo a la tráquea o la laringe, se recomienda
la resección minuciosa del tumor adherido a estas estructuras. Si hay invasión intraluminal
de las estructuras de la vía aérea se recomienda la resección parcial de la tráquea o la
laringe. En presencia de invasión del NLR podría ser necesaria su resección. Para evitar la
atrofia de las cuerdas vocales, se sugiere realizar la anastomosis de los extremos del nervio,
o hacer la neurotización o transferencia del asa del nervio hipogloso hacia la laringe.
Se recomienda resecar el tumor primario mediante una tiroidectomía total o casi total,
incluso en presencia de metástasis sistémicas, ya que esto facilitará su tratamiento con
radioyodo3.
Disección ganglionar en el cáncer diferenciado de tiroides
De acuerdo con el análisis de los factores de riesgo en enfermedad ganglionar en el

CDT, el grupo de trabajo de la ATA sobre cirugía ganglionar en cáncer de tiroides esta-
blece que la enfermedad ganglionar tiene mayor riesgo de recurrencia (más del 20%)
cuando las metástasis son clínicamente detectables (cN1), si el ganglio metastásico es
mayor de 3 cm o bien si existen más de cinco metástasis ganglionares.
El riesgo de recurrencia es menor del 5% en los pacientes con metástasis gangliona-
res clínicamente no evidentes (N0), con micrometástasis asociadas a ganglios linfáticos
menores de 1 cm o cuando existen cinco o menos ganglios linfáticos menores de 1 cm19.
Disección ganglionar profiláctica del compartimiento central
La disección ganglionar profiláctica del compartimento central (DPCC) se define como

la resección del tejido ganglionar de los niveles VI y VII en pacientes sin enfermedad
ganglionar clínica o demostrada por estudios de imagen. Algunos autores proponen rea-
59
lizarla de forma rutinaria para disminuir el riesgo de recurrencia y mejorar la sobrevida,

basándose en el hecho de que entre el 35 y el 60% de los pacientes con CPT tienen
metástasis ganglionares evidentes en el momento del diagnóstico y hasta el 90% tienen
enfermedad metastásica microscópica. La enfermedad metastásica microscópica no se ha
asociado con una mayor frecuencia de recurrencia o mortalidad8,9,16. Sin embargo, de
acuerdo con el Grupo de Trabajo sobre Cirugía Ganglionar en Cáncer de Tiroides, cuando
se identifican más de cinco ganglios metastásicos, el riesgo de recurrencia es mayor que
cuando hay menos de cinco ganglios metastásicos (19 vs. 8%, respectivamente). Cuando
el número de ganglios con metástasis es de 10 o más, la sobrevida libre de enfermedad
es menor (p < 0.0001). De igual forma, considerando el tamaño del CDT, los tumores de
1 a 2 cm tienen una mayor frecuencia de metástasis ganglionares en el compartimiento
central (p < 0.0001). La sobrevida libre de enfermedad es menor en los pacientes con
metástasis ganglionares del compartimiento central en donde el tumor primario fue ma-
yor de 1 cm (p = 0.0002)19,20.
Las guías de la LATS recomiendan la exploración rutinaria del área pretraqueal para la
identificación de ganglios sospechosos y, de acuerdo con el estudio histopatológico
transoperatorio, la resección de los ganglios con metástasis10.
La ATA y la LATS recomiendan la realización de la DPCC en pacientes con CPT con un
tumor T3 (mayor de 4 cm o con extensión a los músculos peritiroideos) y T4 (tumores
de cualquier tamaño con extensión a las estructuras adyacentes). Sin embargo, no la
recomiendan de forma rutinaria para tumores T1 y T2 (tumores intratiroideos menores de
4 cm). Tampoco la recomiendan en pacientes con CFT, ya que menos del 10% tienen
metástasis ganglionares3,10.
Algunos autores proponen la realización de la DPCC basándose en una mayor frecuen-
cia de curación bioquímica a los seis meses en los pacientes sometidos a una tiroidec-
tomía total y la DPCC ipsilateral del tumor (51 al 72%), en comparación con los pacien-
tes en quienes no se realizó la resección ganglionar (22 al 43%)21,24. Así mismo, se
informó de una disminución de la mortalidad asociada al CDT de entre el 8 y 11% a un
promedio de 1.6% con la realización de la DPCC21.
Un metaanálisis de 17 estudios evaluó la utilidad de la DPCC en más de 4,000 pa-
cientes. En el análisis se observó una menor probabilidad de recurrencia locorregional
en el compartimento central en los pacientes a quienes se les realizó la DPCC (1.1 vs.
3.4%). Estos pacientes recibieron con mayor frecuencia radioyodo posterior a la cirugía
(74.6 vs. 59.9%). Las complicaciones perioperatorias fueron más frecuentes en esos
pacientes, y la más frecuente fue la hipocalcemia, tanto transitoria (28.7 vs. 17.5%)
como permanente (6.3 vs. 2.6%). Los autores concluyeron que, pese a que la DPCC
disminuye el riesgo de recurrencia y reoperación, el riesgo de presentar complicaciones
es mayor22.
Disección ganglionar terapéutica del compartimiento central
La disección ganglionar terapéutica del compartimento central (DTCC) consiste en la

resección de los ganglios linfáticos pretraqueales, prelaríngeos, paratraqueales y medias-
tinales superiores. Su límite lateral lo constituyen las carótidas comunes; el superior, el
hueso hioides, y el inferior, la vena innominada. Para poder resecar los ganglios poste-
60
riores a los NLR, es necesario disecar en forma completa los nervios. Se recomienda
buscar tejido paratiroideo en el espécimen quirúrgico y realizar su autotrasplante3,10.
La DTCC se recomienda ante la sospecha o identificación de enfermedad ganglionar
en el compartimiento central, ya sea por palpación o mediante US, antes o durante la
intervención. No se recomienda la resección selectiva de los ganglios sospechosos cono-
cida como berry picking porque conlleva un mayor riesgo de recurrencia3,21.
Existe controversia sobre la conducta que debe tomarse en presencia de enfermedad
ganglionar unilateral. Algunos autores proponen resecar sólo el compartimiento afectado
con el fin de disminuir el riesgo de hipoparatiroidismo postoperatorio o lesión del NLR,
mientras que otros recomiendan la disección bilateral16.
Disección ganglionar del compartimiento lateral
La disección ganglionar lateral comprende los ganglios de los niveles cervicales II a

V; los niveles III y IV son los afectados con mayor frecuencia. Los CDT generalmente
siguen un patrón de compromiso ganglionar que se inicia en el compartimiento central
y posteriormente afecta al lateral. La localización del tumor es importante ya que los
tumores del polo superior suelen acompañarse de metástasis en el nivel II, sin haber
desarrollado metástasis en el compartimento central23. Los niveles I y V rara vez se ven
afectados de forma aislada24.
La incidencia de metástasis en el compartimento lateral del cuello oscila entre el 30
y el 60%, y si se incluyen las micrometástasis, se incrementa hasta el 80%. La presencia
de metástasis en el compartimento central incrementa el riesgo siete veces para la coe-
xistencia de metástasis en el compartimento lateral23. En consecuencia, el US preopera-
torio debe incluir los compartimientos laterales del cuello3.
Existe consenso para la realización de la disección ganglionar del compartimento
lateral en presencia de sospecha o evidencia de metástasis ganglionares. La disección
debe incluir todo el compartimiento involucrado, ya que la disección selectiva de los
ganglios afectados se asocia con mayor riesgo de recurrencia3,10,23.
Durante la técnica quirúrgica de la disección lateral, es importante resecar únicamen-
te los ganglios linfáticos, preservando la vena yugular interna, el nervio espinal y el
músculo esternocleidomastoideo. La resección del músculo esternocleidomastoideo y de
la vena yugular sólo deberá realizarse cuando exista invasión directa por el CDT10.
En pacientes con metástasis en los ganglios laterales y sin evidencia clínica de me-
tástasis ganglionares en el compartimento central se recomienda realizar la DPCC, debido
a que hasta en el 70% de los casos coexisten metástasis en el compartimento central y
su disección se asocia con un menor riesgo de recurrencia23.
TRATAMIENTO DEL CÁNCER DIFERENCIADO

DE TIROIDES EN PACIENTES EMBARAZADAS
La ATA propone que la evaluación de un nódulo tiroideo sospechoso en una mujer

embarazada debe ser igual a la que se lleva a cabo habitualmente, evitando la realización
del gammagrama. Se sugiere que el tratamiento quirúrgico se realice después del emba-
61
razo. Sin embargo, en pacientes con crecimiento progresivo o metástasis ganglionares

puede realizarse durante el segundo trimestre, antes de la semana 24 de gestación3.
En la serie de pacientes con microcarcinoma papilar del Hospital de Kuma, en Japón,
se incluyeron 51 mujeres embarazadas que se mantuvieron en vigilancia. En el 8% de los
casos se observó el crecimiento del tumor, lo que no cambió su pronóstico13.
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62
Realización de un informe
histopatológico completo y estructurado
INTRODUCCIÓN
Los informes de patología quirúrgica se han transformado en la última década y con-

tienen no sólo el diagnóstico morfológico del espécimen, sino también una serie de
variables que buscan dimensionar la lesión en cuestión e incluir mediciones que permitan
predecir respuestas al tratamiento o determinar el tipo de manejo que más convenga al
paciente. Es una tendencia que tiene que lidiar con realidades diversas en los laboratorios
de patología en términos de infraestructura material y humana no siempre disponibles.
La herramienta más valiosa para emitir un informe confiable de patología oncológica
tiene que ver con la precisión en la descripción macroscópica de las lesiones, su medición,
cuantificación, ubicación y muestreo en relación con los márgenes quirúrgicos. Dichas
piezas contienen a menudo disecciones ganglionares de diferentes relevos que tienen que
ser evaluadas en un número adecuado para cada entidad. En la historia de la medicina
se encuentran informes de piezas oncológicas en donde en formato libre sólo se estable-
cía el diagnóstico de tal o cual carcinoma1-3.
La estadificación del cáncer de tiroides ha sido modificada en la última edición del
American Joint Committee on Cancer (AJCC) de 2017. En ésta se propone un esquema para
los carcinomas tiroideos originados en las células foliculares, independientemente de su
diferenciación, y otro para el carcinoma derivado de las células parafoliculares o células
C (carcinoma medular). En el primero, que es el que interesa en este capítulo, se indica
que la estadificación ha cambiado el umbral de edad de 45 a 55 años en el momento del
diagnóstico para las etapas I, II, III y IV. Se considera de mayor relevancia la ubicación
de los ganglios (centrales o laterales) que el número de ellos con metástasis y la invasión
macroscópica y los márgenes R1 que los hallazgos microscópicos4.
FASE PREANALÍTICA
En toda pieza quirúrgica oncológica es necesario que exista información respecto al

tipo de cirugía practicada y qué elementos la constituyen. Deben referirse los márgenes
quirúrgicos y las estructuras vecinas y ganglios resecados se deben identificar con pro-
piedad y ser referidos en, por lo menos, los compartimientos central y lateral del lado
63
respectivo. La necesidad del estudio transoperatorio obliga al envío en fresco de la pie-

za; en caso contrario, se debe colocar un contenedor con un volumen adecuado de formol
amortiguado procurando registrar la fecha y hora en que se coloca en el fijador. Esta
información debe proporcionarla el personal calificado para esas tareas. Sobra decir que
deben consignarse en la solicitud la identificación, los datos clínicos del paciente, las
biopsias previas realizadas y la necesidad de estudios especiales.
FASE ANALÍTICA
Análisis macroscópico
La información disponible en la solicitud de referencia debe constatarse con lo reci-

bido y hay que informar en forma expedita en caso de faltantes. Toda pieza quirúrgica
debe pesarse y medirse en sus tres dimensiones con los elementos de referencia consi-
derados, antes de realizar cualquier incisión. Los bordes de resección deben referirse con
tintas para tejidos con uso de colores diferentes si lo ameritan. La sección sobre la
pieza depende de cada espécimen, pero se debe favorecer la exposición del tumor o los
tumores en relación con la pseudocápsula tiroidea o con los tejidos peritiroideos enviados.
El tumor o los tumores observados deben medirse, así como la transición del tumor con
el resto de los tejidos, si existe extensión macroscópica fuera de la glándula o vasos con
invasión. En la descripción macroscópica del tumor deben consignarse los cambios dege-
nerativos quísticos y la presencia o no de necrosis, así como el aspecto del tejido tiroi-
deo residual. La búsqueda de paratiroides y ganglios en el tejido fibroadiposo peritiroideo
y en lo referido de los compartimientos es de gran importancia. La inclusión debe ser
generosa y toda lesión sospechosa ha de ser muestreada; los tumores pequeños y encap-
sulados se deben incluir en su totalidad. Es indispensable registrar fotográficamente la
observación macroscópica para complementar la revisión microscópica.
Análisis histopatológico
El observador de las laminillas debe conocer el aspecto macroscópico de la pieza y

tener en cuenta la relación de inclusión. Esta sencilla maniobra facilita la integración del
informe estandarizado de la pieza oncológica (Anexo 1). Las categorías de diagnóstico
que se integren al informe deben ser las avaladas por la Organización Mundial de la
Salud (Anexo 2).
Al realizar la observación microscópica se puede confirmar la impresión macroscópica
de invasión a estructuras vecinas y vasos. El hecho de que la invasión se sospeche ma-
croscópicamente o incluso por parte del propio equipo quirúrgico ha cobrado mayor re-
levancia en forma reciente. En términos pronósticos ha superado a la sola observación
microscópica de campos aislados en que el tumor se mezcla con tejido adiposo y estro-
ma5,6. Debe recordarse que la tiroides posee una pseudocápsula y que la mezcla de tejido
neoplásico con grasa no siempre equivale a invasión extratiroidea, sobre todo si esto
ocurre en las zonas vecinas al istmo. Es una situación diferente a cuando se aprecia
tejido neoplásico invadiendo fibras de músculo estriado voluntario que corresponde a
64
Realización de un informe histopatológico completo y estructurado
A. Gamboa
Anexo 1. Elementos mínimos que debe contener el informe estandarizado

de tiroidectomías con cáncer diferenciado de la glándula tiroides
A. Información clínica, información quirúrgica (véase el texto)

B. Evaluación macroscópica
a. Espécimen recibido
b. Tipo de fijación
c. Peso, tamaño, simetría, consistencia, aspecto externo y al corte
d. Nódulo(s)
i. Localización
ii.Número
iii. Aspecto
iv. Relación con la pseudocápsula y con los bordes quirúrgicos
e. Ganglios analizados
i. Formación de conglomerados
ii. Tamaño de los sospechosos
C. Evaluación microscópica
a. Estirpe histológica
b. Tamaño
c. Centricidad (focalidad)
d. Lateralidad
e. Localización
f. Extensión de la invasión
g. Invasión vascular
h. Invasión al músculo estriado
i. Invasión a órganos vecinos
j. Estado de los márgenes de resección
k. Ganglios linfáticos analizados
i. Localización
ii. Numero de ganglios positivos
iii. Tamaño de las metástasis
iv. Extensión extracapsular
l. Otros: enfermedades del tejido tiroideo residual, paratiroides
– Definición patológica del tumor primario (pT)
TX No se puede evaluar el tumor primario
T0 Sin evidencia de tumor primario
T1 Tumor intratiroideo ≤ 2 cm
T1a ≤ 1 cm
T1b > 1 cm, < 2 cm
T2 Tumor > 2 y < 4 cm limitado a la tiroides
T3 Tumor > 4 cm limitado a la tiroides o con extensión a los músculos pretiroideos
T3a > 4 cm intratiroideo
T3b Con invasión a los músculos pretiroideos
T4 Tumor con invasión extratiroidea macroscópica
T4a Extensión extratiroidea macroscópica al tejido adiposo subdérmico, la laringe,
la tráquea, el esófago o el nervio laríngeo recurrente sin importar el tamaño
T4b Extensión macroscópica a la fascia prevertebral o rodeando la arteria carótida
o los vasos mediastinales sin importar el tamaño
– Definición patológica de los ganglios regionales (pN)
NX No se pueden evaluar los ganglios regionales
N0 Sin evidencia de metástasis
N1 Con metástasis
N1a Metástasis en los niveles VI y VII (pretraqueal, paratraqueal o prelaríngeo/delfiano).
Puede ser uni o bilateral
N1b Metástasis a los ganglios laterales del cuello, niveles I-V. Unilaterales, bilaterales
o contralaterales
65
Anexo 2. Subtipos histológicos de carcinomas diferenciados de tiroides

Subtipos histológicos
Carcinoma papilar – Microcarcinoma papilar
– Carcinoma papilar de células altas
– Carcinoma papilar de células columnares
– Carcinoma papilar esclerosante difuso
– Carcinoma de células en estoperol
– Carcinoma micropapilar
Carcinoma folicular – Invasión mínima
– Invasión vascular focal
– Invasión vascular extensa
Carcinoma sin patrón específico
Carcinoma folicular oxifílico
alguno de los músculos peritiroideos (Fig. 1). La invasión de vasos debe ser franca, fue-
ra del tejido neoplásico y observada con las tinciones de rutina. Los vasos venosos con
trombos neoplásicos adheridos a la pared y endotelizados (Fig. 2) son el hallazgo carac-
terístico de los carcinomas foliculares ampliamente invasores.
Figura 1. Extensión a los músculos pretiroideos. Se identifican papilas neoplásicas alternando

con fibras de músculo estriado voluntario. Hematoxilina y eosina 40X.
66
Realización de un informe histopatológico completo y estructurado
A. Gamboa
Figura 2. Carcinoma folicular con invasión vascular extensa. Cada una de las flechas señala
estructuras vasculares con trombos neoplásicos adheridos a la pared vascular y revestidos
por células endoteliales. Hematoxilina y eosina 40X.
En relación con los ganglios linfáticos, éstos deben estar claramente referidos de
acuerdo a sus niveles. En caso de no contar con ese dato, por lo menos debe estable-
cerse si son centrales o periféricos. El hecho de que los positivos sean laterales (IA, IB,
IIA, IIB, III, IV, VA, VB) ha mostrado relevancia7, así como que exista una ruptura cap-
sular del ganglio y la extensión de la neoplasia al tejido fibroadiposo periganglionar8. No
hay suficiente información disponible respecto al impacto que tiene el tamaño de la
metástasis en el ganglio, pero cabe suponer que su relevancia en términos pronósticos
es mayor a medida que éste aumenta9. A estas categorizaciones se sumarán los elemen-
tos subcelulares que cada vez parecen estar más asociados con agresividad10 y el efecto
de la edad en los carcinomas diferenciados de la tiroides11.
FASE POSTANALÍTICA
El informe de patología quirúrgica es un documento auditable y los departamentos de

patología deben considerar sus enmiendas como parte de los diagnósticos críticos. Las
enmiendas tienen diferentes fuentes y temporalidades; la mayoría de las veces ocurren
67
durante el proceso de elaboración en aquellos centros sede de residencias médicas, otras,

durante las discusiones de casos entre patólogos. Una vez liberadas o firmadas, las en-
miendas son sugeridas por los diversos especialistas que vigilan a los pacientes posto-
perados1.
En los informes estandarizados, además de las categorías mínimas para dimensionar
la enfermedad, se deben incluir variables nuevas o de interés con fines de investigación.
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68
Estadificación clínico-patológica inicial
y clasificación dinámica durante el
seguimiento. Riesgo de recurrencia
y mortalidad
K.W. Zamudio Coronado y B. Pérez Enríquez
INTRODUCCIÓN
Se han creado numerosos sistemas de estadificación para pronosticar el desenlace de

los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides (CDT). Las asociaciones americana y
europea de tiroides (American Thyroid Association [ATA] y European Thyroid Association
[ETA], respectivamente) recomiendan para la estadificación del riesgo de mortalidad del
CDT el sistema TNM propuesto por el American Joint Committee on Cancer/Union for In-
ternational Cancer Control (AJCC/UICC). La 7ª edición se publicó en enero de 2010 y el
AJCC publicó la 8ª edición en octubre de 2016. Las características y cambios entre las
dos ediciones se muestran en las tablas 1 y 2.
En 1983 el AJCC utilizó por primera vez la edad de 45 años para la distinción del ries-
go de mortalidad en los pacientes con CDT. Basándose en el modelo de análisis que se
aplicó a la cohorte del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), se propusieron los
cambios de edad incluidos en la 8ª edición. En este estudio se identificó la edad como el
mejor predictor de la mortalidad específica para la enfermedad. En los pacientes sin me-
tástasis a distancia fue de 56 años y en aquéllos con metástasis a distancia, de 54 años1.
RIESGO DE MORTALIDAD Y SISTEMA TNM

DEL AMERICAN JOINT COMMITTEE ON CANCER/UNION
FOR INTERNATIONAL CANCER CONTROL
El sistema TNM se ha utilizado desde hace varios años para identificar el riesgo de
mortalidad del paciente con CDT, una vez que se tiene el resultado del estudio histopa-
tológico y de los estudios de imagen. La 8ª edición, que se comenzará a utilizar en el
año 2018, incluye cambios sustanciales en cuanto a la edad y las características del
sistema TNM del CDT. Con estos cambios se ajustan las características de clasificación
TNM y la sobrevida de los pacientes.
Análisis de los cambios de la 8ª edición del sistema TNM

del American Joint Committee on Cancer/Union
for International Cancer Control
Los cambios realizados en la 8ª edición incluyen lo siguiente:
69
Tabla 1. Sistema TNM propuesto por el AJCC/UICC para la 7ª y la 8ª ediciones

Tumor Primario Tumor Primario
TX El tumor primario no puede TX El tumor primario no puede

ser evaluado ser evaluado
T0 Sin evidencia de tumor primario T0 Sin evidencia de tumor primario
T1 Tumor ≤ 2 cm limitado a la tiroides T1 Tumor ≤ 2 cm limitado a la tiroides
T1a Tumor ≤ 1 cm limitado a la tiroides T1a Tumor ≤ 1 cm limitado a la tiroides
T1b Tumor > 1 cm ≤ 2 cm limitado T1b Tumor > 1 cm ≤ 2 cm limitado

T2 Tumor > 2 cm ≤ 4 cm limitado T2 Tumor > 2 cm ≤ 4 cm limitado

T3 Tumor > 4 cm limitado a la tiroides T3* Tumor > 4 cm limitado a la tiroides o

o cualquier tumor con extensión extensión macroscópica extratiroidea
mínima extratiroidea (músculo invadiendo sólo los músculos
esternotiroideo o tejido pretiroideos
peritiroideo)
T3a* Tumor > 4 cm limitado a la tiroides
T3b* Tumor de cualquier tamaño, con

extensión extratiroidea macroscópica
invadiendo sólo los músculos
pretiroideos (esternohioideo,
esternotiroideo, tirohioideo u
omohioideo)
T4* Extensión extratiroidea macroscópica

hacia las principales estructuras
del cuello
T4a Enfermedad moderadamente T4a* Tumor de cualquier tamaño con

avanzada extensión extratiroidea macroscópica
Tumor de cualquier tamaño con que invade tejidos subcutáneos,
extensión más allá de la cápsula laringe, tráquea, esófago, NLR
tiroidea para invadir tejidos
subcutáneos, laringe, tráquea,
esófago o NLR
T4b Enfermedad muy avanzada T4b* Tumor de cualquier tamaño con

Tumor que invade la fascia paravertebral extensión extratiroidea macroscópica
o cubre los vasos mediastinales que invade la fascia paravertebral
o cubre la arteria carótida o los vasos
mediastinales
Todas las categorías pueden dividirse en: Todas las categorías pueden dividirse en:
(s) tumor solitario y (m) tumor multifocal (s) tumor solitario y (m) tumor multifocal
(el tumor mayor determina la clasificación)
(continúa)
70
Estadificación inicial y dinámica
K.W. Zamudio, B. Pérez
Tabla 1. Sistema TNM propuesto por el AJCC/UICC para la 7ª y la 8ª ediciones (continuación)

Ganglios Linfáticos Regionales Ganglios Linfáticos Regionales
NX Los ganglios linfáticos regionales NX Los ganglios linfáticos regionales

no pueden ser evaluados no pueden ser evaluados
N0 Sin metástasis en los ganglios regionales N0 Sin evidencia de metástasis en los

ganglios regionales
N0a* Uno o más ganglios con confirmación

histológica o citológica de benignidad
N0b* Sin evidencia clínica o radiológica de

metástasis ganglionares
locorregionales
N1 Metástasis en los ganglios regionales N1 Metástasis en los ganglios regionales
N1a Metástasis al compartimiento VI N1a* Metástasis a los compartimientos VI

(pretraqueales, paratraqueales o VII (pretraqueales, paratraqueales
y prelaríngeos/delfiano) y prelaríngeos/delfiano) o a los
ganglios mediastinales superiores.
Puede ser unilateral o bilateral
N1b Metástasis unilateral, bilateral o a los N1b* Metástasis ganglionares unilaterales,

ganglios cervicales contralaterales bilaterales o contralaterales a los
(compartimientos I, II, III, IV, V) o compartimientos laterales (I, II, III, IV
retrofaríngeos o del mediastino o V) o a los ganglios retrofaríngeos
superior (compartimiento VII)
*Diferencias con la 7ª edición.
Metástasis a distancia Metástasis a distancia

(7ª edición) (8ª edición)
M0 Sin metástasis a distancia M0 Sin metástasis a distancia
M1 Metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia
−− Se aumenta la edad de 45 a 55 años para definir un menor riesgo.

−− La presencia de metástasis ganglionares del compartimento central (N1) deja de
clasificar al paciente en el estadio III, y ahora los pacientes de 55 años o más con
metástasis ganglionares se clasifican en el estadio II.
−− Se quita de la clasificación la extensión extratiroidea mínima (EEM), identificada en
el examen histopatológico que definía al T3.
−− Los tumores mayores de 4 cm (T3) se dividen en dos nuevas categorías: T3a para
los tumores mayores de 4 cm confinados a la tiroides y T3b para los tumores de
cualquier tamaño con extensión extratiroidea macroscópica a músculos pretiroideos.
−− El nivel VII clasificado previamente como compartimento lateral de cuello ahora se
reclasifica como central (N1a).
−− La presencia de metástasis a distancia en pacientes de 55 años o más se clasifica
como IVB, en lugar de IVC. El estadio IVC se ha quitado en la 8ª edición.
71
Tabla 2. Comparación de los estadios de la 7ª y la 8ª ediciones del AJCC/UICC

para el CDT
Menores de 45 años De 45 años o mayores Menores de 55 años De 55 años a mayores

Estadio I: Estadio I: Estadio I: Estadio I:
cualquier T, T1, N0, M0 cualquier T, T1 o T2, N0/NX, M0
cualquier N, M0 cualquier N, M0
Estadio II: Estadio II: Estadio II: Estadio II:
cualquier T, T2, N0, M0 cualquier T, T1 o T2, N1, M0
cualquier N, M1 cualquier N, M1 T3a o T3b,
cualquier N, M0
Estadio III: Estadio III:
T3, N0, M0 T4a, cualquier N, M0
T1, N1a, M0
T2, N1a, M0
T3, N1a, M0
Estadio IVA: Estadio IVA:
T4a, N0, M0 T4b, cualquier N, M0
T4a, N1a, M0
T1, N1b, M0
T2, N1b, M0
T3, N1b, M0
T4a, N1b, M0
Estadio IVB: Estadio IVB:
T4b, cualquier N, M0 Cualquier T,
Estadio IVC: cualquier N, M1
cualquier T,
cualquier N, M1
Estos cambios se han fundamentado en varios estudios clínicos. El estudio interna-

cional de validación de la edad de 55 años como determinante para la estadificación de
riesgo del AJCC/IUCC para el CDT se realizó con una muestra de 9,484 casos2. Se compa-
ró la edad de 45 años con la de 55 para los estadios I a IV realizando estimados de
probabilidad de concordancia. El cambio de edad de 45 a 55 años llevó a la asignación
de un estadio más bajo en el 12% de los casos. Utilizando una edad de 55 años la so-
brevida específica para la edad fue del 99.5, del 94.7, del 94.1 y del 67.6% para los
estadios del I al IV, respectivamente.
El análisis de los datos del estudio permite hacer las siguientes observaciones. Hubo
1,165 casos reclasificados: los 313 casos del estadio IV (27%) ascendieron al estadio I
(284) y al estadio II (29); los 523 del estadio III (45%) ascendieron al estadio I, y los
329 del estadio II (28%) ascendieron al estadio I.
Con esta reclasificación se pueden identificar dos grupos cuya sobrevida específica
para la enfermedad no será la que corresponde al grupo al que han ascendido. El
primer grupo está formado por los casos en estadio IV que han ascendido al estadio
I y que tendrían un estimado de sobrevida a los 10 años del 75.5%, si se considerara
una edad de 45 años; al cambiarse la edad a 55 años, se reclasifican como estadio I
y su sobrevida cambia a la propia del estadio, que es del 95.5%. Este cambio en la
72
sobrevida específica para la enfermedad se da sólo por el reajuste propuesto en la 8ª

edición, y no por las características clínico-patológicas de los pacientes. El segundo
grupo está formado por pacientes de 45 a 54 años en estadio IV con metástasis a
distancia, que ascienden al estadio II; su sobreviva estimada a los 10 años era del
75.5% y al reclasificarse cambia al 94.7%. Considerando estas observaciones, en los
estadios I y II de la 8ª edición habrá pacientes que no deberían considerarse de bajo
riesgo de mortalidad.
Por otra parte, en el estudio de Zaydfudim, et al.3 sobre el impacto del involucro
ganglionar en pacientes con CDT, en 33,088 casos de la base de datos del SEER se iden-
tificaron 6,786 casos con cáncer papilar y metástasis ganglionares y 61 casos con cáncer
folicular y metástasis ganglionares. El estudio mostró que en pacientes con cáncer papi-
lar de 45 años o más el involucro ganglionar se asociaba con un incremento del 46% en
el riesgo de muerte, con un riesgo relativo (RR) de 1.46 (intervalo de confianza del 95%:
1.28-1.67; p < 0.001). En los pacientes con cáncer folicular menores o mayores de 45
años el involucro ganglionar también incrementó el riesgo de muerte (p < 0.002).
Con el reajuste del sistema TNM de la 8ª edición existirán pacientes de entre 45 y 54
años que estaban en los estadios III y IVA que ascenderán al estadio II, cuya sobrevida
específica para la enfermedad a los 10 años será diferente a la estimada para el estadio
II en general. En este contexto, diversas cohortes prospectivas de pacientes con CDT han
mostrado que la mortalidad es significativamente mayor a partir de los 10 años de se-
guimiento4, por lo que los estimados de sobrevida específica para el CDT considerados en
la 8ª edición podrían ser diferentes.
Finalmente, existe suficiente evidencia clínica para que en la 8ª edición no quede
incluida la extensión extratiroidea microscópica en la clasificación TNM. En forma recien-
te se han analizado los casos con EEM de la Base de Datos Nacional de Cáncer en EE.UU.5.
Se incluyeron 9,556 pacientes de 45 años o más tratados de CDT con una mediana de
seguimiento de 46.7 meses. El análisis ajustado para diferentes variables mostró que los
pacientes con tumores de 4 cm o menores, con o sin EEM, no tuvieron diferencias en la
sobrevida. Aunque los pacientes con tumores de 4 cm o mayores tuvieron menor sobre-
vida (p < 0.001), la EEM no afectó a la sobrevida si estaba o no presente. Otros tres
estudios realizados previamente apoyaban estas observaciones6-8.
Con el uso de la 8ª edición del AJCC/UICC se ascenderán pacientes hacia un nivel
de menor riesgo que finalmente podrían tener un mayor riesgo de mortalidad, y que-
dará una percepción de tranquilidad hacia el futuro en los médicos que estarán tratan-
do el CDT a partir de 2018. Sin embargo, deberá tenerse en consideración que la evi-
dencia epidemiológica americana y de otros países sobre las tendencias de mortalidad
en el cáncer de tiroides muestra una mayor mortalidad basada en la incidencia del
cáncer de tiroides. En efecto, en forma reciente se han analizado 77,276 pacientes con
cáncer de tiroides del SEER-9 durante el periodo de 1974 a 20139. En ese periodo se
demuestra un incremento progresivo en la incidencia del cáncer de tiroides localizado
y regional y de los tumores mayores de 1 cm, así como de la mortalidad total basada
en la incidencia del cáncer de tiroides. En particular, la mortalidad del cáncer papilar
fue incrementando de 1994 a 2013 (p = 0.01), y fue mayor en los tumores de 2 cm o
menos (p = 0.004) y en los de 2.1 a 4 cm (p = 0.01). De igual forma, la mortalidad
en el cáncer de tiroides también fue mayor en la edad de 40 a 59 años (p = 0.05), con
un porcentaje de cambio anual del 1.4%.
73
ESTADIFICACIÓN CLÍNICO-PATOLÓGICA INICIAL
En la evaluación inicial del paciente con CDT tratado con tiroidectomía se deben
considerar las características clínico-patológicas obtenidas inmediatamente después del
tratamiento inicial. Sobre esta base, se recomienda contar con un reporte histopatológi-
co completo y estructurado, que incluya las siguientes variables: tamaño del tumor, es-
tirpe histológica y presencia de extensión extratiroidea, así como el tamaño, número y
localización de los ganglios resecados que tuvieron metástasis y si presentaron ruptura
de su cápsula, y la presencia de metástasis a distancia. De esta forma se podrá estadifi-
car cada paciente de acuerdo con un TNM específico y el estadio en que se encuentre
para tener un estimado inicial del riesgo de mortalidad. Otro sistema útil es el Metasta-
ses, Age, Complete resection, Invasion, Size (MACIS) para la estadificación inicial del
paciente, que fue desarrollado por la Clínica Mayo. Se basa en un puntaje obtenido con
las características clínico-patológicas del paciente para establecer su riesgo de mortali-
dad10. Utilizando ambos sistemas se podrá decidir la dosis de radioyodo que recibirá el
paciente si es candidato a ella.
Debido a que el sistema TNM sólo tiene utilidad para predecir la mortalidad específi-
ca para la enfermedad, las guías de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología
(SMNE) para el diagnóstico y tratamiento del CDT sugieren desde 2009 una clasificación
de riesgo de recurrencia basada en la información clínico-patológica inicial11. Se identi-
fican como grupos los pacientes de muy bajo riesgo, bajo riesgo y alto riesgo de recu-
rrencia. En el mismo año la ATA sugirió también el uso de un sistema de estadificación
clínico-patológica para predecir el riesgo de recurrencia y persistencia del CDT12. Ambos
sistemas de clasificación de riesgo de recurrencia se muestran en la tabla 3.
ESTADIFICACIÓN DINÁMICA DEL RIESGO

DE RECURRENCIA DURANTE EL SEGUIMIENTO
El riesgo de recurrencia inicial debe modificarse de forma continua y durante el se-

guimiento, ya que el riesgo de recurrencia y la mortalidad asociada a la enfermedad
pueden ir cambiando de acuerdo con la respuesta al tratamiento inicial o subsecuente
en el paciente con CDT.
A pesar de contar con diferentes sistemas de estadificación, se ha observado que
incluso en los mejores sistemas aún se encuentra un riesgo pequeño de muerte en aque-
llos pacientes clasificados como de bajo riesgo. Cada uno de estos sistemas da informa-
ción acerca del riesgo, basándose en los datos clínico-patológicos disponibles poco
tiempo después del tratamiento inicial (estadificación inicial de riesgo). Sin embargo,
durante el seguimiento se acumulan datos clínicos nuevos que pueden aumentar o dis-
minuir el riesgo previamente estimado. Con el uso de esta información se puede realizar
la estadificación de riesgo durante el seguimiento.
Estadificación de riesgo durante el seguimiento
Una vez tratado, la evolución subsecuente de un paciente con CDT es un proceso

dinámico que está determinado por la biología del tumor, la respuesta inmune del indi-
74
Tabla 3. Grupos de riesgo de recurrencia de la ATA y la SMNE

Grupo de riesgo ATA Características
Bajo – Sin metástasis locales o a distancia
– Resección completa de todo el tubo macroscópico
– Sin invasión a tejidos locorregionales
– Tumor que no corresponda a una variante agresiva (células altas
o columnares, folicular o de células de Hürthle)
– Sin invasión vascular
– Sin captación de 131I fuera del lecho tiroideo, en el rastreo
postratamiento, si se realiza
Intermedio – Invasión microscópica a los tejidos peritiroideos
– Metástasis ganglionares o captación de 131I fuera del lecho tiroideo, en
el rastreo postratamiento, después de la ablación de remanente
– Tumor que corresponde a una variante agresiva
Alto – Invasión tumoral macroscópica
– Resección incompleta del tumor con enfermedad residual evidente
– Metástasis a distancia
Grupo de riesgo SMNE Características
Muy bajo – Paciente de cualquier edad, con neoplasia unifocal ≤ 1 cm
– Sin microinvasión vascular o capsular ni a tejidos peritiroideos o a
glangios y sin metástasis a distancia
– Con resección quirúrgica completa
– De estirpe histológica no agresiva
– Sin historia familiar de cáncer papilar ni personal de radiación en cuello
Bajo – Paciente de cualquier edad, con neoplasia > 1 cm y ≤ 4 cm o multifocal
– Sin microinvasión capsular o vascular ni a tejidos peritiroideos
o a glangios y sin metástasis a distancia
– Con resección quirúrgica completa
– De estirpe histológica no agresiva
Alto – Paciente de cualquier edad, con una o más de las siguientes
características
• Tumor > 4 cm
• Invasión extratiroidea o vascular
• Estirpe histológica agresiva
• Metástasis ganglionares o a distancia
• Reserción quirúrgica incompleta (tiroidectomía menor a la total
o casi total y/o tumor remanente)
viduo y el efecto del tratamiento inicial. Las estrategias de tratamiento deben modificar-
se a lo largo del tiempo en función de la respuesta y la reclasificación del riesgo futuro.
La ATA, basándose en los estudios realizados en el MSKCC, ha propuesto una clasifi-
cación de riesgo durante el seguimiento después del tratamiento con tiroidectomía y
ablación con radioyodo13,14. De acuerdo con la respuesta al tratamiento inicial, se utilizan
criterios bioquímicos y estructurales para identificar si ha habido una respuesta excelen-
te, bioquímica incompleta, estructural incompleta o indeterminada, dos años después o
más del tratamiento inicial13. En la tabla 4 se describen las características de cada cate-
goría y los desenlaces clínicos esperables.
75
Tabla 4. Reclasificación de los pacientes con CDT tratados con tiroidectomía y radioyodo
Categoría Definiciones Desenlaces Clínicos
Respuesta excelente – Estudios de imagen negativos – Recurrencia en el 1-4%
y cualquiera de las siguientes: – Muerte por la enfermedad
– TgS < 0.2 ng/ml en < 1%
– TgE con TSH < 1 ng/ml
Respuesta bioquímica – Estudios de imagen negativos – Sin evidencia de enfermedad
incompleta y TgS ≥ 1 ng/ml de forma espontánea
o bien en el 30%
– TgE ≥ 10 ng/ml – Sin evidencia de enfermedad
o bien sin tratamiento adicional
– incremento en la en el 20%
concentración de AcTg – Muerte por la enfermedad
en < 1%
Respuesta estructural – Evidencia de enfermedad – El 50-85% continúan con
incompleta estructural o funcional enfermedad persistente
con cualquier concentración a pesar del tratamiento
de Tg y con o sin AcTg adicional
– La tasa de muerte específica
es del 11% con metástasis
locorregionales y del 50%
con metástasis a distancia
Respuesta indeterminada – Hallazgos no específicos – El 15-20% tendrán
en los estudios de imagen enfermedad estructural
– Capación baja en el lecho en el seguimiento
tiroideo o en el rastreo – El resto tendrá cambios
con radioyodo no específicos estables
– TgS detectable pero > 1 ng/ml o que se resolverán
– TgE < 10 ng/ml – Muerte por la enfermedad
o bien en < 1%
– AcTg estables o en descenso
en ausencia de enfermedad
estructural o funcional
Por otra parte, de acuerdo con el estudio inicial del MSKCC, aquellos pacientes con
respuesta incompleta tendrán sólo evidencia bioquímica de enfermedad persistente en los
siguientes años, y es difícil identificar el sitio en el que se origina15. En estos casos el
seguimiento con tiroglobulina (Tg) bajo supresión (cada 4-6 meses para determinar la
tendencia de incremento) y la realización de un ultrasonido (US) de cuello (u otro estu-
dio de imagen si el US no tiene datos de enfermedad locorregional) permiten establecer
la conducta terapéutica a seguir. Una proporción de estos pacientes corresponderá al
grupo de enfermedad mínima residual que sin tratamiento adicional permanecerá libre de
enfermedad en el futuro. Este concepto se define en otro capítulo del libro considerando
criterios tanto bioquímicos como estructurales, y el utilizarlo como parte de la reclasifi-
cación dinámica de los pacientes permite identificar a aquéllos que se espera que en el
futuro queden libres de enfermedad.
En 2011 Castagna, et al. denominaron la estadificación propuesta por el MSKCC
estadificación retrasada de riesgo (delayed risk stratification [DRS]). En el estudio se
76
revisaron de forma retrospectiva 512 pacientes con CDT16. Al inicio del tratamiento se
clasificaron, de acuerdo con las guías de la ATA de 2009, como de riesgo bajo (47.6%)
y de riesgo intermedio/alto (52.4%). Después de 8-12 meses de tratamiento inicial se
clasificaron de acuerdo a la DRS. Se observó la remisión completa en el 87.2% de los
pacientes del grupo de bajo riesgo y en el 52.2% de los de riesgo intermedio/alto. Los
pacientes que tuvieron una remisión completa se volvieron a estadificar como DRS de
bajo riesgo y aquéllos con enfermedad persistente, como DRS de alto riesgo. Cerca del
50% de los pacientes de alto riesgo según la ATA se cambiaron a una categoría de bajo
riesgo y el 12% de los que estaban clasificados como de bajo riesgo se cambiaron a
una categoría de alto riesgo. La escala DRS mostró un valor predictivo positivo del
72.8% y un valor predictivo negativo del 96.3%. La utilidad de dicha escala se validó
en múltiples estudios con pacientes que fueron sometidos a tiroidectomía y ablación
con radioyodo17-19.
Estadificación de riesgo en pacientes con cáncer

diferenciado de tiroides tratados con tiroidectomía total
sin ablación con radioyodo
Se han realizado dos estudios retrospectivos que han evaluado la escala dinámica de
riesgo en pacientes con tiroidectomía sin ablación con radioyodo. En el primero20 se
analizaron 507 pacientes, 187 tratados con lobectomía y 320 con tiroidectomía total (TT).
Los pacientes se clasificaron de acuerdo con las guías de la ATA de 2015 considerando
sus grupos de riesgo. A los dos años de seguimiento se clasificaron de acuerdo a la es-
cala dinámica en respuesta al tratamiento. En el grupo con lobectomía la respuesta fue
excelente en el 64.2% de casos, bioquímica incompleta en el 9.1%, estructuralmente
incompleta en el 2.1% e indeterminada en el 24.6%, y en el grupo con TT la respuesta
fue excelente en el 16.5% de casos, bioquímica incompleta en el 2.2%, estructuralmen-
te incompleta en el 1.9% e indeterminada en el 79.4%. Llama la atención el alto por-
centaje de pacientes que se clasificaron con respuesta indeterminada ya que esta res-
puesta se evaluó en los primeros dos años. Sin embargo, la cohorte fue seguida durante
una mediana de 100 meses y los pacientes con respuesta indeterminada inicial mostraron
una tendencia descendente de la Tg hasta valores indetectables. Durante el seguimiento
de la cohorte el 3.6% tuvieron recurrencia o persistencia. De ellos, en los tratados con
lobectomía la recurrencia y persistencia ocurrió en el 6.4% de casos, y en el 1.9% en el
grupo tratado con TT, con una p = 0.011. Si bien una parte de la cohorte tuvo una res-
puesta excelente después de cualquier tipo de cirugía, la frecuencia de recurrencia y
persistencia fue mayor en forma significativa en los tratados sólo con lobectomía, lo que
pone en evidencia que la TT reduce el riesgo de recurrencia y persistencia.
El segundo estudio21 analizó a 357 pacientes, después de una TT o una lobectomía.
A los dos años del inicio del tratamiento, se estadificaron los pacientes con DRS y el
71.7% tuvieron una respuesta excelente, el 18.5%, respuesta indeterminada, el 8.4%,
respuesta bioquímica incompleta y el 1.4%, respuesta estructural incompleta. El RR de
recaída del CDT en los pacientes con respuesta bioquímica incompleta y en los pacientes
con respuesta estructural incompleta fue 21 y 243 veces mayor, respectivamente, que en
los pacientes que tuvieron una respuesta excelente.
77
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78
La hormona estimulante de tiroides (TSH)
recombinante humana en el tratamiento
y seguimiento de los pacientes con cáncer
diferenciado de tiroides
E. Valentín Reyes, K.W. Zamudio Coronado y B. Pérez Enríquez
FARMACOCINÉTICA DE LA HORMONA ESTIMULANTE

DE TIROIDES RECOMBINANTE HUMANA (rhTSH)
EN INDIVIDUOS NORMALES Y CON CÁNCER
DIFERENCIADO DE TIROIDES
En 1993 Cole, et al. realizaron la síntesis de la rhTSH insertando un plásmido de ADN

clonado de las subunidades α y β de la TSH. Para la síntesis de la rhTSH se realizó la
transfección de los plásmidos α-TSH y β-TSH en una relación 1:3 en células de ovario de
hámster chino. Posteriormente se purificó y evaluó inicialmente la bioactividad en monos
Cynomolgus1.
En la línea celular tiroidea de ratas Fischer rat thyroid cells (FRTL5) la rhTSH indujo
un incremento significativo en el ARN mensajero del cotransportador de sodio/yoduro
(Simporte sodio-yodo [NIS]) después de 3-6 h, alcanzando un máximo a las 24 h. Además,
incrementó la captación de radioyodo 12 h después de su administración, y fue máxima
a las 72 h. Esto demuestra que la expresión y activación óptima del NIS requiere de
varias horas2.
La administración de rhTSH de 0.9 mg (10 U) por vía intramuscular (im.) en sujetos
normales mostró que la TSH llegaba a un pico de concentración a las 4 h de 277 ± 89 mU/l.
Con esta concentración de TSH la secreción máxima de T3 ocurrió a las 24 h y la de ti-
roxina (T4), a las 48 h. A su vez, la concentración máxima de tiroglobulina (Tg) se ob-
servó a las 48 h de la administración de la rhTSH. La captación de radioyodo se incre-
mentó alrededor del 300% en promedio3.
Los estudios de farmacocinética en fase I y II en pacientes con cáncer diferenciado
de tiroides (CDT) que recibieron 0.9 mg de rhTSH por vía im. al día por dos días conse-
cutivos demostraron una concentración máxima de TSH de 127 ± 19 mU/l a las 4-6 h de
la primera dosis y una concentración máxima de 220 ± 46 mU/l después de la segunda
dosis. La vida media de la rhTSH en los pacientes con CDT fue de 22 ± 8 h4,5.
Sobre estas bases, se ha acordado internacionalmente, como se muestra en la figura 1,
que un día después de la segunda dosis de rhTSH (tercer día del protocolo) se adminis-
trará la dosis ablativa o terapéutica del radioyodo, o bien la dosis para el rastreo diag-
nóstico corporal. Tres días después de la segunda dosis de rhTSH (quinto día del proto-
colo) se podrá medir la concentración de Tg durante el seguimiento y ésta podrá o no
asociarse con la realización de un rastreo corporal diagnóstico al mismo tiempo.
79
Figura 2. Cinética de la dosis de radioyodo en pacientes con CDT durante la administración

de rhTSH y bajo estimulación de TSH endógena.
En 1998 la Food and Drug Administration (FDA) y en 2000 la Unión Europea aprobaron
la rhTSH para el seguimiento prospectivo evaluando la estimulación de Tg. Su empleo
para la administración de la dosis ablativa de radioyodo fue aprobado en 2007 por la
FDA, en 2005 por la Unión Europea y en 2006 en Latinoamérica6.
FARMACOCINÉTICA DEL RADIOYODO EN PACIENTES

CON CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES DURANTE
LA ESTIMULACIÓN CON rhTSH Y TSH ENDÓGENA
En estado de eutiroidismo la depuración del radioyodo es mayor que durante el hipo-

tiroidismo. En consecuencia, la permanencia corporal del radioyodo es más corta bajo la
estimulación de rhTSH porque el paciente se encuentra eutiroideo, en comparación con
la estimulación de TSH endógena cuando el paciente está hipotiroideo.
La vida media efectiva corporal del radioyodo (Fig. 2) depende del tiempo que se
requiere para que el decaimiento radiactivo reduzca al 50% la cantidad del radioisótopo,
así como de la eliminación corporal del radioyodo.
Dado que el decaimiento radiactivo del radioyodo es igual en el estado de eutiroidis-
mo que en el de hipotiroidismo, con la administración de rhTSH, la vida media efectiva
corporal del radioyodo es menor como consecuencia solamente de una mayor depuración
renal del radioisótopo al estar eutiroideo el paciente. A su vez, al reducirse su disponi-
bilidad la captación del radioyodo por el remanente será menor.
Con la estimulación de TSH endógena, al haber una menor depuración renal del ra-
dioyodo porque el paciente está hipotiroideo, existe una mayor disponibilidad del radioi-
sótopo y, en consecuencia, una mayor captación en el remanente.
El tiempo de permanencia del radioyodo en las células foliculares del remanente (Fig. 2)
depende de la captación y de la vida media efectiva del radioisótopo. El tiempo de per-
80
rhTSH en el tratamiento y seguimiento
E. Valentín et al.
manencia en la célula es mayor durante la estimulación con rhTSH porque se sintetiza

una menor cantidad de hormonas tiroideas que utilizan el radioyodo y el radioisótopo
permanece más tiempo dentro de la célula. Con la estimulación de TSH endógena el
tiempo de permanencia en la célula del radioyodo es menor porque el estímulo constan-
te de TSH incrementa la síntesis de hormonas tiroideas que utilizan el radioisótopo7-10.
LA rhTSH PARA LA ABLACIÓN DEL REMANENTE TIROIDEO

EN EL CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES
El primer estudio que evaluó la rhTSH en pacientes con CDT (fase III) se llevó a cabo
en 199711. Lo realizó un grupo de investigadores de varias instituciones de EE.UU. con
127 pacientes, 98 de los cuales habían sido tratados con tiroidectomía y radioyodo, 28
con tiroidectomía y 1 con radioyodo solamente. En todos los pacientes se evaluó la
captación de radioyodo después de la administración de rhTSH o de la estimulación con
TSH endógena con 2-4 mCi de radioyodo. En los pacientes en los que el rastreo fue ne-
gativo con ambos procedimientos la concordancia fue del 83%.
El rastreo fue superior en 18 pacientes en los que se retiraron las hormonas tiroideas
y sólo en tres con rhTSH. Trece de estos pacientes con rastreo discordante recibieron
tratamiento con radioyodo; de ellos en cinco casos la Tg fue de 2 ng/ml o menor después
de la rhTSH. En el resto que no fue tratado la Tg estuvo entre 3 y 154 ng/ml. La eva-
luación del estado de ánimo se realizó mediante un cuestionario corto y se observó que
los pacientes con hipotiroidismo tuvieron con mayor frecuencia un estado de ánimo
disfórico (p < 0.001).
La reacción adversa más frecuente fue la náusea, que se presentó en 25 pacientes
(16%), y un paciente con carcinoma invasivo recurrente murió de una probable troboem-
bolia pulmonar seis días después de recibir la rhTSH.
En forma reciente se ha realizado un metaanálisis de siete estudios clínicos aleatori-
zados sobre el éxito de la ablación del remanente con radioyodo utilizando rhTSH o re-
tiro de hormonas tiroideas12. En dos estudios se compararon las dosis de 30 y 100 mCi,
en tres estudios se usó una dosis de 100 mCi y en los otros dos la dosis fue de 54 y de
30 mCi, respectivamente. Se incluyeron 1,444 pacientes y la evaluación de la ablación
existosa se realizó a los 8 ± 5 meses.
El riesgo relativo (RR) agrupado para el éxito de la ablación con rhTSH frente a la
TSH endógena fue de 0.97 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.94-1.01; p = 0.1).
Tampoco hubo diferencias en el éxito de la ablación con las diferentes dosis administra-
das. Por otra parte, se analizaron tres estudios que evaluaron la calidad de vida física y
mental mediante cuestionarios validados. Se obtuvo un RR de 3.92 (IC 95%: 3.10-4.74;
p < 0.00001) a favor de la rhTSH. En un estudio se evaluó el costo promedio del trata-
miento con el uso de rhTSH o con el retiro de la dosis de hormonas tiroideas. El costo
con rhTSH fue más alto y de alredor del doble para las dosis bajas y el 60% mayor para
las dosis altas.
Existe otro metaanálisis realizado sólo con tres estudios clínicos aleatorizados con
637 pacientes13. Incluyó dos de los estudios evaluados en el metaanálisis anterior y uno
diferente. La razón de momios (odds ratio [OR]) no mostró diferencias entre las dosis de
30 y 100 mCi para la ablación exitosa del remanente considerando los rastreos diagnós-
81
ticos (OR: 0.85; IC 95%: 0.49-1.47; p = 0.56) o la medición de Tg (OR: 0.66; IC 95%:
0.38-1.15; p = 0.53). Con la dosis de 30 mCi hubo una menor frecuencia de efectos
adversos como dolor en el cuello, gastritis por radiación y disfunción en las glándulas
salivares (OR: 0.63; IC 95%: 0.42-0.93; p = 0.02).
Finalmente, en una parte de otro metaanálisis14 que realizó un subanálisis de cuatro
estudios (dos de los incluidos en el primer metaanálisis y dos diferentes) con 1,031
casos para ablación del remanente con rhTSH no hubo diferencias en la frecuencia de
ablación exitosa (RR: 0.96; IC 95%: 0.90-1.02; p = 0.928).
LA rhTSH PARA EL TRATAMIENTO ADYUVANTE

DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA
Las guías de la American Thyroid Association (ATA), en su recomendación 54, indican

que la rhTSH puede utilizarse como alternativa al retiro de hormonas tiroideas para la
ablación o como tratamiento adyuvante en los pacientes de riesgo bajo y de riesgo in-
termedio con metástasis ganglionares limitadas al compartimiento central (T1-3,N0/NX/
N1a/M0). Así mismo, recomiendan considerar el uso de rhTSH en pacientes con comorbi-
lidades médicas y psiquiátricas en los que el retiro de hormonas tiroideas pudiera dar
origen a efectos adversos serios, o en pacientes en donde no exista un incremento
adecuado de TSH al retirar las hormonas tiroideas.
Hasta la actualidad la rhTSH no se recomienda para la preparación del tratamiento de
la enfermedad metastásica en compartimientos ganglionares laterales (N1b) ni para la
enfermedad metastásica (M1).
En este contexto, en las tablas 1 y 2 se muestran cinco estudios clínicos relacionados
con la utilización de rhTSH en pacientes con metástasis ganglionares y a distancia. En
dos de ellos no se precisa la dosis acumulada de radioyodo en pacientes con metástasis
en compartimientos laterales15 y en compartimientos laterales y a distancia16, y los otros
tres son estudios retrospectivos con enfermedad metastásica locorregional y a distancia
en donde se ha establecido la dosis acumulada de radioyodo17-19. En forma comparativa
la rhTSH como preparación para el tratamiento adyuvante con radioyodo fue tan útil como
el retiro de las hormonas tiroideas.
LA rhTSH EN EL SEGUIMIENTO PROSPECTIVO

DE LOS PACIENTES CON CÁNCER DIFERENCIADO
DE TIROIDES
El seguimiento prospectivo de los pacientes con CDT debe realizarse con Tg, anticuer-
pos contra tiroglobulina (AcTg) y ultrasonido (US) de cuello cada 6-12 meses dependien-
do del grupo de riesgo en el que se encuentren (recomendación 65 de la ATA). En los
pacientes en quienes se sospecha enfermedad metastásica se puede realizar un rastreo
corporal diagnóstico con radioyodo utilizando rhTSH o retiro de hormonas tiroideas (re-
comendación 67 de la ATA) fusionando el rastreo con tomografía por emisión de fotón
único-tomografía computarizada. La tomografía por emisión de positrones con fluoro-
82
E. Valentín et al.
Tabla 1. Estudios de cohorte que comparan el uso de rhTSH o TSH endógena para
el tratamiento adyuvante con radioyodo en pacientes con CDT metastásico
Investigador Preparación para 131I Desenlaces

Hugo, et al. (2012)
15
rhTSH: 98 casos Medianas de seguimiento:
Estadio III: 89 TSHe*: 138 casos 8 años (rhTSH) y 11 años
Estadio IV: 147 (TSHe*)
Sin diferencias en la respuesta
al tratamiento adyuvante
(p = NS)
Rosario, et al.16 (2017) rhTSH: 91 casos Medianas de seguimiento:
n = 178 (cN1b) TSHe*: 87 casos 64 meses (rhTSH) y 68 meses
(TSHe*)
Sin diferencias en la respuesta
al tratamiento adyuvante
(p = NS)
*TSHe: TSH > 30 mU/l durante el retiro de las hormonas tiroideas.
Tabla 2. Estudios retrospectivos que comparan el uso de rhTSH o TSH endógena para
el tratamiento adyuvante con radioyodo en pacientes con CDT metastásico
Investigador Mediana de dosis de 131I Desenlaces

(casos)
Tuttle, et al.17 (2010) Dosis única Eficacia a 2.7 años de la dosis
n = 84 rhTSH: 144 mCi (64) ablativa en el tratamiento
TSHe*: 108 mCi (20) de la metástasis: no
difirieron significativamente
(p = NS)
Tala, et al.18 (2011) Dosis múltiples Sobrevida a 5 años del
n = 175 rhTSH: 408 mCi (35) tratamiento de la metástasis:
TSHe*: 522 mCi (58) no difirieron
Ambas: 967 mCi (82) significativamente (p = NS)
Klubo-Gwiezdzinska, et al.19 Dosis múltiples Eficacia en el tratamiento
(2012) rhTSH: 222 mCi (15) de la metástasis con un
n = 54 TSHe*: 203 mCi (41) seguimiento de 6 años:
difirieron significativamente
(p = NS)
desoxiglucosa se debe considerar en pacientes de alto riesgo con Tg mayor de 10 ng/ml

y con rastreo negativo con radioyodo (recomendación 68 de la ATA). Los estudios de
corte transversal como la tomografía de alta resolución y la resonancia magnética se
realizarán en pacientes con posible invasión del CDT a las vías aéreas y digestiva, en caso
de enfermedad ganglionar recurrente o voluminosa en donde el US no delimite comple-
83
Tabla 3. TgAS en el diagnóstico de recurrencia o persistencia del CDT

TgAS Sensibilidad Especificidad VPN VPP Exactitud
durante (%) (%) (%) (%) (%)
T4 71 97 84 96 94
rhTSH 86 87 58 98 89
T4 + US 93 91 68 99 91
de cuello
rhTSH + US 100 87 52 100 90
de cuello
tamente la enfermedad ganglionar o cuando el US no permita identificar la enfermedad

ganglionar en presencia de Tg alta (recomendación 69 de la ATA).
El uso de Tg de alta sensibilidad (TgAS) o de segunda generación aunado al US ha
demostrado ser una prueba con una exactitud diagnóstica semejante a la Tg estimulada
250
Dosis de rhTSH
Medición de Tg
Dosis ablativa o y AcTg para
200
terapéutica de 131I seguimiento
Dosis de 131I para Rastreo corporal

rastreo corporal diagnóstico
150
TSH mU/l
100
50
1 2 3 4 5
Tiempo en días
Figura 1. Cinética de la TSH después de dos dosis de rhTSH en pacientes con CDT.
Se señalan el día de la dosis y el día de la realización de los estudios diagnósticos
(adaptado de Schlumberger, et al.4).
84
E. Valentín et al.
con rhTSH o retiro de hormonas tiroideas. En la tabla 3 se muestran la sensibilidad, la

especificidad, el valor predictivo negativo (VPN), el valor predictivo positivo (VPP) y la
exactitud de la TgAS cuando se compara con una Tg obtenida por inmunoanálisis con-
vencionales. La sensibilidad funcional de la Tg de segunda generación actualmente es de
0.1 ng/ml. Como se observa en la tabla 3, al comparar la TgAS aunada con US con la
estimulación con rhTSH con o sin US, las sensibilidades y los VPN son muy semejantes.
En consecuencia, el uso de TgAS permite la identificación de recurrencia o persistencia
con una frecuencia similar que con Tg estimulada con rhTSH. Debido a estas caracterís-
ticas, la TgAS es una prueba que permite excluir la presencia de recurrencia o persisten-
cia del CDT20,21.
PROTOCOLOS PARA EL USO DE rhTSH

EN EL TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO
En la figura 1 se muestran los protocolos para el tratamiento y seguimiento del CDT

cuando se utiliza rhTSH.
Para la administración de radioyodo como tratamiento para el CDT con rhTSH el pa-
ciente continúa con hormonas tiroideas. Se administra rhTSH (0.9 mg im.) dos días
consecutivos. El siguiente día se administra la dosis de radioyodo (día 3 del protocolo).
El rastreo corporal con cuentas residuales habitualmente se realiza después de 5-7 días
de la dosis de radioyodo.
En el protocolo para la medición de Tg se administra rhTSH (0.9 mg im.) dos días
consecutivos y se mide la Tg y AcTg a las 72 h de la segunda dosis (día 5 del protocolo).
En los casos en que se considere necesario el rastreo diagnóstico, se administra el radio-
yodo el día siguiente de la segunda dosis de rhTSH (día 3 del protocolo) y se realiza el
rastreo corporal dos días después (día 5 del protocolo).
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86
Dosis altas y dosis bajas de radioyodo
para la ablación del remanente tiroideo
y riesgo de recurrencia y mortalidad
B. Pérez Enríquez
INTRODUCCIÓN
En el año 2009 dos estudios1,2 basados en la información disponible en el programa

Surveillance Epidemiology, and End Results (SEER) del Instituto Nacional de Cáncer de
EE.UU. concluyeron que en el periodo de 1980 a 2005 se observó un incremento en la
incidencia de cáncer diferenciado de tiroides (CDT) no atribuible a procedimientos diag-
nósticos de escrutinio más sensibles como el ultrasonido (US) de alta resolución y la
biopsia por aspiración.
En otro estudio realizado en 20153 sobre las tendencias de incidencia y mortalidad
del cáncer de tiroides en la Unión Europea y otros 48 países se utilizaron los datos ofi-
ciales de mortalidad de la Organización Mundial de la Salud (1970-2012) y los datos de
incidencia de los cinco continentes (1960-2007). Desde 1980 la incidencia del cáncer de
tiroides en EE.UU. ha incrementado, así como la mortalidad específica para la enfermedad
basada en la incidencia. En este contexto, el porcentaje de cambio en la mortalidad
entre 2000 y 2010 incrementó un 8.08% en los hombres y un 6.67% en las mujeres.
En ese estudio, México ocupa el lugar 11 a nivel mundial en mortalidad por cáncer
de tiroides, con una tasa estandarizada para la edad de 0.33 por cada 100,000 hombres;
en el caso de las mujeres, ocupa el cuarto lugar a nivel mundial, con una tasa de 0.59
por cada 100,000 mujeres. De acuerdo con el análisis de la International Agency for Re-
search on Cancer, se estima que la mortalidad por cáncer de tiroides en México se habrá
incrementado a casi el triple entre 2000 y 2020, como se discute en el capítulo sobre
epidemiología del cáncer de tiroides.
Finalmente, en 2017 el estudio sobre análisis de tendencias de incidencia y mortalidad,
basado en los datos del SEER-9, en 77,276 pacientes con cáncer de tiroides de 1979 a
20134, mostró a través del porcentaje anual de cambio lo siguiente:
−− La incidencia del cáncer papilar se incrementó de 1980 a 2009 (p < 0.001), pero
no durante el periodo de 2009 a 2013. En forma similar, la incidencia del cáncer
folicular se incrementó de 2006 a 2013 (p = 0.05).
−− Hubo también un incremento en la incidencia no sólo de tumores de hasta 2 cm,
sino también de tumores de 2.1-4 y > 4 cm (p <0.001), en los periodos de 1995 a
2013 y de 1988 a 2013, respectivamente.
−− La mortalidad específica basada en la incidencia del cáncer papilar fue mayor du-
rante el periodo de 1994 a 2013 (p < 0.01). También fue mayor para tumores de
87
hasta 2 cm (p = 0.004) y de 2.1 a 4 cm (p = 0.01) diagnosticados entre 1983 y

2013. Los tumores en estadio IV en el momento del diagnóstico también tuvieron
mayor mortalidad (p < 0.001). La mortalidad del cáncer folicular no se incrementó
durante el periodo de 1994 a 2013.
Con base en estos datos, es debatible que la Asociación Americana de Tiroides (Ame-
rican Thyroid Association [ATA]), en sus guías clínicas sobre el tratamiento del CDT del
año 20155, sugiriera recomendaciones más conservadoras para el tratamiento quirúrgico
y la ablación del remanente tiroideo con radioyodo, al compararlas con las que propusie-
ron en el año 20096.
BENEFICIOS DE LA PRIMERA DOSIS DE RADIOYODO
Se considera que los beneficios de la primera dosis de radioyodo en el tratamiento

del CDT son los siguientes:
−− La ablación del remanente tiroideo permite la detección subsecuente de enfermedad
recurrente y la estadificación inicial de la neoplasia al identificarse la presencia de
enfermedad locorregional o a distancia previamente no reconocida.
−− Tiene efecto como terapia adyuvante por la eliminación de enfermedad persistente
oculta, con el fin de reducir el riesgo de recurrencia y mortalidad específica.
−− Es el tratamiento específico para la enfermedad neoplásica residual conocida.
Ablación del remanente tiroideo con dosis bajas y altas

de radioyodo
La ATA en 20155, en su recomendación 55, estableció para la ablación del remanente

tiroideo después de una tiroidectomía lo siguiente:
−− Si se realiza la ablación del remanente después de una tiroidectomía total, en pa-
cientes de bajo riesgo o riesgo intermedio con características de bajo riesgo (bajo
volumen de metástasis ganglionares o sin otras características adversas), se favo-
rece la administración de una baja actividad, aproximadamente de 30 mCi, sobre la
administración de actividades mayores (recomendación fuerte con evidencia de alta
calidad).
−− Se puede requerir la administración de dosis mayores en pacientes con una tiroi-
dectomía menor a la total o casi total en los que se sospeche un remanente más
grande o en quienes se intente una terapia adyuvante (recomendación débil con
evidencia de baja calidad).
En la tabla 1 se muestran los grupos de pacientes para los que la ATA5 sugiere la
administración de una dosis ablativa de radioyodo, de acuerdo con su clasificación de
riesgo bajo e intermedio de recurrencia y considerando el TNM (T: tumor; N: ganglios
con metástasis; M: metástasis a distancia) al que pertenecen. Los pacientes de alto
riesgo (T4, cualquier N, cualquier M) deberán recibir radioyodo, así como aquéllos que
tengan tiroglobulina (Tg) postoperatoria sugerente de metástasis a distancia, ganglios
metastásicos de 3 cm o mayores y cáncer folicular con más de cuatro focos de invasión
vascular.
88
Ablación del remanente tiroideo con radioyodo
B. Pérez
Tabla 1. Indicaciones para la ablación del remanente tiroideo sugeridas por la ATA 2015
de acuerdo con el riesgo de recurrencia y el TNM
Riesgo de recurrencia TNM Indicación de 131I después

ATA 2015 de cirugía
Bajo T1a (≤ 1 cm),N0,NX,M0,MX No
– Tumor intratiroideo de estirpe
no agresiva T1b-2 (1-4 cm),N0,NX,M0,MX No de rutina
– Sin invasión vascular Considerar su uso si es de
– Con resección completa estirpe agresiva o tiene
– ≤ 5 micrometástasis invasión vascular (riesgo
ganglionares (< 2 mm) intermedio). Considerar otros
– Ca. folicular mínimamente factores como la experiencia
invasivo del cirujano o la
disponibilidad de Tg y US de
alta sensibilidad
T3 (>4 cm),N0,NX,M0,MX Se favorece su uso en
pacientes de edad avanzada.
Considerar otros factores
como la experiencia del
cirujano o la disponibilidad
de Tg y US de alta
sensibilidad
Intermedio T3 con IME, N0,NX,M0,MX Se favorece su uso por riesgo
– Tumor con invasión de recurrencia
microscópica extratiroidea
(IME) T1-3,N1a,M0,MX Se favorece generalmente su
– De estirpe agresiva uso por riesgo de
– Con > 5 ganglios metastásicos recurrencia o persistencia,
< 3 cm especialmente si existen
– Microcarcinoma papilar con ganglios con metástasis de
invasión vascular y mutación más de 2-3 cm. Se favorece
de BRAF si se conoce su uso en pacientes de edad
avanzada
T1-3,N1b,M0,MX Se favorece generalmente su
uso por riesgo de
recurrencia o persistencia,
especialmente con ganglios
que se palpen o sean
grandes o tengan extensión
extracapsular
La ATA sustentó sus recomendaciones de utilizar 30 mCi de radioyodo en dos metaa-

nálisis reportados previamente. El metaanálisis realizado por Cheng, et al.7 incluyó nueve
estudios clínicos aleatorizados (ECA) con un total de 1,809 casos. Sólo seis evaluaron la
ablación del remanente utilizando 30 versus 100 mCi. La ablación del remanente fue
similar entre los pacientes que recibieron una u otra dosis, con un riesgo relativo (RR)
de 0.91 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.79-1.04). El segundo metaanálisis lo
realizaron Valachis, et al.8 e incluyó ocho ECA con un total 1,772 casos que recibieron
30 o 100 mCi. En este estudio también la ablación de remanente fue similar entre las
89
Metaanálisis RR (IC 95%)

ECA 30 mCi 100 mCi
Cheng, et al.7 (2013) 6 904 905
Ablación exitosa 675 731 0,91 (0,79-1,04)
Heterogeneidad: I2 = 83%
Pba para efecto total: Z = 1,43 (p = 0,15)
Valachis, et al.8 (2013) 8 894 878

Pba para efecto total: Z = 1,25 (p = 0,15)
Song, et al.13 (2015) 11 1254 1156

Pba para efecto total: Z = 2,66 (p < 0,008)
0,1 0,2 0,5 1,0 2,0 5,0 10
Favorece dosis alta Favorece dosis baja
Figura 1. Metaanálisis de ECA con 30 y 100 mCi para la ablación del remanente tiroideo.
Los dos primeros fueron los incluidos en las guías de la ATA 2015. Los diamantes muestran
el resultado final de cada metaanálisis y su intervalo de confianza. La columna ECA indica el
número de estudios incluidos. En la parte superior derecha de cada recuadro se muestra
el número de casos. Todos los metaanálisis tuvieron una alta heterogeneidad entre los
estudios analizados.
dos dosis de radioyodo con un RR combinado de 0.94 (IC 95%: 0.85-1.04). El resultado
de ambos metaanálisis se muestra en la figura 1.
La alta heterogeneidad en ambos metaanálisis (69 y 83%) no da sustento a la reco-
mendación 55 de la ATA, debido a que la inconsistencia en los resultados disminuye la
certidumbre acerca del uso de dosis de 30 mCi de radioyodo para la ablación del rema-
nente tiroideo.
En forma adicional comentan que consideraron otros dos metaanálisis para apoyar
su sugerencia de dosis bajas, pero no mencionan que en el de Fang, et al.9, que eva-
luó estudios con diferentes dosis de radioyodo, sólo 3 de los 13 estudios incluidos
compararon las dosis de 30 y 100 mCi, y encontraron la misma eficacia entre ambas.
En este contexto las guías de la ATA no comentan que en el análisis conjunto de los
estudios del metaanálisis la dosis de 60 mCi fue más efectiva que la de 30 mCi en la
ablación del remanente. Tampoco discuten que en este estudio el análisis de adminis-
tración de dosis subsecuentes de radioyodo mostró que las dosis adicionales de radio-
yodo fueron más frecuentes para 30 mCi que para 100 mCi (RR: 2.23; IC 95%: 1.17-
409). La dosis acumulada promedio por la falta de respuesta fue de entre 150 y 200
mCi después de la falla de la ablación con 30 mCi. El último metaanálisis10 sólo in-
cluyó tres estudios que utilizaron TSH recombinante humana (rhTSH) para la ablación
90
B. Pérez
Metaanálisis RR (IC 95%)

ECA 30 mCi 100 mCi
Du, et al.11 (2015) 8 929 821

Total eventos 750 792 0,95 (0,92-0,99)
Sin sesgos de publicación
Shengguang, et al.12 (2016) 9 888 881

Total eventos 709 741 0,95 (0,91-0,99)
Sin sesgos de publicación
0,1 0,2 0,5 1,0 2,0 5,0 10
Favorece dosis alta Favorece dosis baja
Figura 2. Metaanálisis de ECA con 30 y 100 mCi para la ablación del remanente tiroideo que
no fueron incluidos ni discutidos en las guías de la ATA 2015 para la recomendación de la
ablación del remanente tiroideo. Ambos estudios tienen un 0% de heterogeneidad y en ambos
se favorece el uso de 100 mCi.
del remanente y sólo dos compararon las dosis de 30 y 100 mCi, sin encontrar dife-
rencias entre ambas.
Existen otros tres metaanálisis no incluidos ni analizados en las guías de la ATA que
muestran un efecto mayor y más frecuente para la ablación del remanente con 100 mCi
de radioyodo. Dos de estos estudios se realizaron en 2015, antes de que se publicaran
las guías de la ATA en enero de 2016. En dos de ellos11,12, que se muestran en la figura
2, no existió heterogeneidad entre los estudios (I2 = 0.0%) y el éxito de la ablación fue
mayor con las dosis de 100 mCi de radioyodo. El tercer metaanálisis13, que se muestra
en forma comparativa en la figura 1, incluyó más ECA que los utilizados por las guías de
la ATA. Se analizaron 11 ECA en los que la dosis de 100 mCi tuvo una mayor frecuencia
de ablación del remanente tiroideo (p < 0.008), pero la heterogeneidad entre los estudios
fue alta (I2 = 70.6%).
En este contexto, se puede sugerir que en la información incluida en las guías de la
ATA para la recomendación 55 hay un sesgo en la «detección» (diferencias sistemáticas
en la búsqueda de los metaanálisis) y en la «selección» entre todos los estudios dispo-
nibles por parte de los coordinadores de búsqueda de ensayos, ya que sólo se eligieron
dos metaanálisis en donde se analizaban las dosis de 30 y 100 mCi para la ablación del
remanente tiroideo.
Posiblemente estos sesgos ocurrieron porque los coordinadores de búsqueda de ensa-
yos no realizaron un estudio metaepidemiológico en el que se analizara una colección de
91
metaanálisis, en cada uno de los cuales los estudios que los constituyen se clasifican
según algunas características (como ser ECA con dosis de 30 y 100 mCi).
También es probable que haya existido un sesgo de «notificación» (diferencias siste-
máticas entre los resultados presentados y no presentados) en quienes analizaron la in-
formación para redactar la recomendación 55, por haber aceptado sólo los metaanálisis
donde las diferencias entre las dosis fueron no significativas y no haber discutido la de
aquéllos donde la eficacia con 100 mCi de radioyodo fue mayor14.
RECURRENCIA Y SOBREVIDA A LARGO PLAZO DESPUÉS

DE LA ABLACIÓN DEL REMANENTE TIROIDEO
CON DOSIS BAJAS Y ALTAS DE RADIOYODO
Existen pocos estudios de cohorte prospectiva que evalúen la recurrencia, persistencia

y mortalidad específica a 10 años o más del tratamiento inicial con dosis de bajas de
radioyodo para la ablación del remanente.
En el estudio de cohorte prospectiva de Molinaro, et al.15 se siguieron 159 pacientes
tratados con 30 mCi de radioyodo durante 10 años o más, en los que la ablación exitosa
ocurrió en el 72.6% de casos, y de ellos el 22% requirieron una dosis adicional de radio-
yodo. De entre los 44 pacientes en los que no se logró la ablación, el 36.4% tuvieron
enfermedad persistente (16 pacientes). A los 10 años de seguimiento, 11 de los 159
pacientes (6.9%) continuaron con persistencia del CDT.
Otro estudio más de cohorte prospectiva fue el realizado por Welsh, et al.16 en 53
pacientes tratados con 30 mCi de radioyodo con una mediana de seguimiento de 24 años.
Sólo el 49% tuvieron una ablación exitosa con 30 mCi y se observó recurrencia del CDT
en el 9.4%. En el estudio la sobrevida no fue diferente entre los que tuvieron una abla-
ción exitosa y los que no la tuvieron, posiblemente por los tratamientos adicionales que
recibieron.
El estudio de Verburg, et al.17 analizó una cohorte prospectiva de 1,298 pacientes con
CDT que incluyó 648 casos de bajo riesgo (tumor menor de 4 cm, sin metástasis ganglio-
nares o a distancia) y mostró que los pacientes ≥ 45 años que recibieron una dosis de
ablación alta (mediana: 94 mCi) tuvieron una mortalidad específica para CDT menor que
aquéllos que recibieron una dosis de ablación baja (mediana: 27 mCi) durante un segui-
miento de 15 años (7.2 ± 5.5 vs. 16.1 ± 7.7%, respectivamente; p < 0.004).
Finalmente, el estudio realizado por Ruel, et al.18 con la información disponible en la
Base de Datos Nacional de Cáncer incluyó 21,870 pacientes con cáncer papilar de riesgo
intermedio (T3,N0,M0 o Mx y T1-3,N1,M0). Se analizó la sobrevida global (SG) a los 6.6
años (mediana) entre los que recibieron (15,418 casos) y lo que no recibieron (6,452
casos) una dosis adyuvante de radioyodo (de 100 a 200 mCi). Los que recibieron la dosis
adyuvante de radioyodo tuvieron una mayor SG sin importar la edad (p < 0.001). Después
del ajuste multivariado para datos demográficos y clínicos, la ablación se asoció con el
29% de reducción en el riesgo de muerte (hazard ratio [HR]: 0.71; IC 95%: 0.62-0.82; p
< 0.001), y en los menores de 45 años la reducción fue del 36% (HR: 0.64; IC 95%:
0.45-0.92; p = 0.016).
Los estudios anteriores permiten concluir que la administración de dosis bajas de
radioyodo para la ablación del remanente se asocia con una mayor frecuencia de persis-
92
B. Pérez
tencia del CDT en un segumiento a 10 años, pero es insuficiente para lograr la ablación
hasta en el 50% de los casos. Así mismo, la dosis alta para la ablación (alrededor de 100
mCi) en comparación con la dosis baja (alrededor de 30 mCi) se asocia con un menor
riesgo de mortalidad específica a los 15 años.
Las guías de la ATA favorecen el tratamiento de ablación del remanente en los pa-
cientes de riesgo intermedio para reducir el riesgo de persistencia o recurrencia. Sin
embargo, desde 2015 existe evidencia de que el tratamiento adyuvante con radioyodo
reduce en forma significativa la mortalidad y mejora la SG.
CONCLUSIONES
Existe suficiente evidencia a través de ECA y estudios de cohorte prospectiva para

establecer que la dosis de 100 mCi logra con mayor frecuencia la ablación del remanen-
te y se asocia con una menor frecuencia de recurrencia y mortalidad en estudios con
seguimiento de 10 años o más.
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93
Seguimiento prospectivo según
el estadio clínico-patológico
L.P. Robles Carranza, T. Sáenz Solís y B. Pérez Enríquez
INTRODUCCIÓN
El protocolo de seguimiento del cáncer diferenciado de tiroides (CDT) se basa en la

experiencia de centros especializados y se sustenta tanto en el estadio clínico-patológi-
co como en el riesgo de recurrencia una vez realizados el tratamiento quirúrgico y la
ablación con radioyodo. De acuerdo con esta información, se ha tratado de establecer un
consenso en relación con el riesgo de mortalidad y el estadio de riesgo del paciente con
CDT. En ese aspecto la clasificación del TNM del American Joint Committee on Cancer
(AJCC), en su 7ª edición, permitió a la American Thyroid Association (ATA) la estadifica-
ción de grupos de riesgo de recurrencia: bajo, intermedio y alto. Sobre estas bases,
considerando el riesgo de mortalidad y el de recurrencia o persistencia, se estableció un
plan de seguimiento prospectivo que se reestructura de acuerdo con la respuesta clínica
del paciente en un momento determinado de su historia1,2.
En el seguimiento prospectivo de un paciente con CDT se deberá:
−− Considerar las características clínico-patológicas que incluye, además de la edad y
el género, las características histopatológicas del tumor identificando la variedad
del cáncer papilar o folicular, su tamaño, la presencia de extensión extratiroidea, la
invasión vascular y la presencia de metástasis ganglionares considerando su tamaño
y si existe ruptura capsular del mismo, así como la presencia de metástasis a dis-
tancia desde el momento del diagnóstico o durante el seguimiento. Así mismo, se
deberá considerar el tipo de cirugía realizada y si con ella se ha logrado la resección
completa o solamente una resección parcial del CDT.
−− Establecer si existen cambios estructurales durante el seguimiento prospectivo con-
siderando de manera individual a cada paciente. Se podrán realizar, además del
ultrasonido (US) de cuello, otros estudios de imagen como el rastreo corporal total
(RCT) con radioyodo, la tomografía por emisión de fotón único fusionada con to-
mografía computarizada, la tomografía por emisión de positrones fusionada con
tomografía computarizada (PET-CT) con 18-fluorodesoxiglucosa (18FDG) y estudios
de imagen transversales como la tomografía de alta resolución o la resonancia
magnética (RM).
−− Precisar si ha existido una respuesta bioquímica completa o incompleta. Con este
fin se realizará en forma periódica la determinación de tiroglobulina bajo supresión
95
Tabla 1. Estadiaje postoperatorio de acuerdo con la categoría de riesgo de recurrencia

de la ATA en 2015*
Riesgo Bajo Riesgo Intermedio Riesgo Alto

(cumple todos los criterios)
CPT – Resección completa – Invasión microscópica – Resección incompleta
del tumor de tejidos peritiroideos del tumor
– No invasión de tejidos – CPT con invasión vascular – Invasión evidente de
adyacentes – Estirpe histológica tejidos peritiroideos
– No invasión vascular agresiva – N1 con al menos uno
– Estirpe histológica no – N1 clínico o > 5 N1 ≥ 3 cm
agresiva (todos < 3 cm) – M1
– N0 o ≤ 5 N1 con – Captación de 131I en el – Tg postoperatoria
micrometástasis cuello sugerente de enfermedad
(< 0.2 cm) metastásica
– M0
– No captación de 131I fuera
del lecho tiroideo
CPT – Microcarcinoma unifocal – CPT Microcarcinoma
o multifocal multifocal
– Intratiroideo con o sin – Con extensión
BRAFV600E extratiroidea y BRAFV600E
CPT – Variante folicular,
encapsulada
CFT – Bien diferenciado, – CFT Invasión vascular
intratiroideo extensa (> 4 focos)
– Con invasión capsular
– No invasión vascular
o mínima (< 4 focos)
*En negritas se marcan las modificaciones no incluidas en la estadificación de 2009 de la ATA. Son estirpes histológicas
agresivas de CPT el cáncer de células altas, el columnar, el cribiforme, el esclerosante difuso y el de células en estoperol.
Adaptado de Haugen, et al.1.
de TSH (TgS) o con estimulación mediante rhTSH o TSH endógena con retiro de
hormonas tiroideas (tiroglobulina estimulada [TgE]). Cada vez que se cuantifique la
concentración de tiroglobulina (Tg) deberá realizarse la determinación de anticuer-
pos contra tiroglobulina (AcTg), que deberán ser negativos para que el valor de Tg
pueda interpretarse y utilizarse en el seguimiento del paciente1.
GRUPOS DE RIESGO DE RECURRENCIA

La última revisión del sistema de estadificación de riesgo realizada por la ATA en 2015
estima el riesgo de recurrencia o de enfermedad persistente considerando las caracterís-
ticas histopatológicas del CDT y el TNM, así como la características clínicas del paciente.
Divide los grupos de riesgo en tres considerando esos elementos clínico-patológicos como
se muestra en la tabla 1. En este contexto, el Grupo de Consenso en Tiroides de la So-
96
Seguimiento prospectivo según el estadio clínico-patológico
L.P. Robles, et al.
Tabla 2. Evaluación de la respuesta al tratamiento en pacientes con CDT y reestadiaje

en cualquier momento del seguimiento
Respuesta US* TgS TgE AcTg Rastreo 131I

(ng/ml) (ng/ml)
Pacientes con tiroidectomía total o casi total con ablación con radioyodo
Excelente (–) Menor de 0.2 Menor de 1 (–)
Indeterminada Inespecífico De 0.2 a De 1 a menos =o↓ Captación
menos de 1 de 10 débil en el
lecho
tiroideo
Bioquímica (–) 1 o mayor 10 o mayor ↑
incompleta
Estructural (+) Cualquiera Cualquiera (+) o (–)
incompleta
Pacientes con tiroidectomía total o casi total sin ablación con radioyodo
Excelente (–) Menor de 0.2 Menor de 2 (–)
Indeterminada Inespecífico De 0.2 a 5 De 2 a 10 =o↓ Captación
débil en el
lecho
tiroideo
Bioquímica (–) Mayor de 5† Mayor de 10 ↑
incompleta
Estructural (+) Cualquiera Cualquiera (+) o (–)
incompleta
*O cualquier estudio de imagen.
†
Incremento de la Tg a pesar de concentraciones similares de TSH.
Adaptado de Haugen, et al.1.
ciedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología desarrolló en 2009 la estadificación por

grupo de riesgo para la población mexicana utilizando la 6ª edición del TNM.
En esta revisión se tomará en cuenta la estadificación de la ATA, ya que es la utili-
zada por otros grupos de trabajo sobre CDT. Una vez determinado el grupo de riesgo, debe
considerarse la evolución del CDT en un paciente en particular como un continuo, y ha
de actualizarse en forma prospectiva el grupo de riesgo al que pertenece, como se des-
cribe en el capítulo 81.
CATEGORÍAS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO

Durante el seguimiento prospectivo de los pacientes tratados de CDT con tiroidectomía

total y ablación del remanente con radioyodo, la ATA ha establecido diversas categorías
de respuesta que consideran variables estructurales y bioquímicas. Inicialmente se esta-
97
bleció esta evaluación a partir de los dos años de seguimiento. Sin embargo, su utiliza-
ción ha permitido una estimación del riesgo de recurrencia a largo plazo más acertada,
permitiendo identificar aquellos pacientes con buena respuesta al tratamiento y, por lo
tanto, la posibilidad de llevar un tratamiento y seguimiento menos intensivos. Por esta
razón, la ATA en sus guías de 2015 recomienda su uso en cualquier momento del segui-
miento (Tabla 2).
Se considera que los pacientes sometidos a una tiroidectomía total y la ablación del
remanente con radioyodo han tenido una respuesta excelente si la TgS es menor de 0.2
ng/ml o si la TgE es menor de 1 ng/ml y no existe evidencia estructural de enfermedad
en los estudios de imagen.
Se considera que la respuesta es bioquímicamente incompleta en ausencia de enfer-
medad estructural, si la TgS es igual o mayor de 1 ng/ml, si la TgE es igual o mayor a
10 ng/ml o si existen AcTg que se van incrementando.
La respuesta estructural incompleta se identifica cuando existe evidencia de enfermedad
estructural o funcional con cualquier concentración de Tg con o sin presencia de AcTg.
Finalmente, la respuesta indeterminada considera las dos posibilidades siguientes:
cambios inespecíficos en los estudios de imagen, captación casi imperceptible en el lecho
tiroideo en los estudios de imagen con radioyodo, TgS detectable pero menor de 1 ng/
ml y TgE detectable pero menor de 10 ng/ml; o bien AcTg estables o que van reducién-
dose en ausencia de enfermedad estructural o funcional.
Al utilizar estas categorías de respuesta al tratamiento debe tenerse en mente que
existe un grupo de pacientes con enfermedad residual mínima que en los meses subse-
cuentes y sin tratamiento adicional podrán reclasificarse como libres de enfermedad de
acuerdo con lo que se describe en el capítulo 12.
Se establece que los pacientes sometidos a una tiroidectomía total y que no han
recibido radioyodo para la ablación del remanente tienen una respuesta excelente si la
TgS es menor de 0.2 ng/ml y la TgE es menor de 2 ng/ml. La interpretación en este
subgrupo de pacientes debe tomar en cuenta el tamaño del remanente de tejido tiroideo
y es necesario llevar un control preciso a fin de identificar elevaciones de Tg o de AcTg
como criterio de sospecha de recurrencia o persistencia del CDT. Los criterios para evaluar
la respuesta en estos pacientes y en aquéllos tratados sólo con lobectomía se comentan
en la tabla 2. En pacientes con lobectomía se considera una respuesta excelente si tienen
concentraciones estables de TgS menores de 30 ng/ml, con AcTg y estudios de imagen
negativos. Se considera una respuesta bioquímica incompleta si tienen una TgS mayor de
30 ng/ml o un aumento de la TgS con concentraciones similares de TSH o un aumento
de los AcTg con estudios de imagen negativos. Para la respuesta indeterminada no se
establece un valor de Tg3.
REEMPLAZO O SUPRESIÓN DE TSH

CON HORMONAS TIROIDEAS
Una vez que se realiza el tratamiento quirúrgico con o sin ablación del remanente,
ha de administrase el tratamiento con hormonas tiroideas. La dosis inicial de tiroxina
será de 1.6 a 2 μg/kg/día y se ajustará subsecuentemente de acuerdo con la concentra-
ción de TSH establecida para cada estadio de riesgo, como se muestra en la figura 1.
98
L.P. Robles, et al.
Se ha propuesto la hipótesis de que la reducción de las concentraciones de TSH por

debajo del límite de referencia disminuye la morbilidad y la mortalidad en pacientes con
CDT. En este contexto, existe evidencia de que la supresión de TSH se asocia con un
mayor tiempo libre de enfermedad durante el seguimiento4. Así mismo, el mantener la
TSH en concentraciones cercanas al límite de referencia bajo se asocia con mejores des-
enlaces en pacientes de riesgo intermedio5.
La determinación de TSH, durante el seguimiento prospectivo, permitirá ajustar las
dosis de hormonas tiroideas de acuerdo con el grupo de riesgo al que pertenece el pa-
ciente, desde su estadificación inicial y durante su estadificación dinámica prospectiva.
De acuerdo con cada grupo de riesgo de recurrencia o persistencia, la ATA ha sugerido la
concentración en que se debe mantener la concentración de TSH:
−− La TSH se mantendrá entre 0.5 y 2 mU/l en aquellos pacientes con Tg indetectable
y libres de enfermedad o en aquéllos tratados con lobectomía del grupo de riesgo
bajo. En los pacientes de riesgo bajo con Tg detectable la TSH se mantendrá entre
0.1 y 0.5 mU/l.
−− En los pacientes del grupo de riesgo intermedio se sugiere que la concentración de
TSH deberá mantenerse entre 0.1 y 0.5 mU/l durante por lo menos 5-10 años6.
−− Tanto en los pacientes de riesgo alto como en caso de persistencia de la enferme-
dad se debe mantener una concentración de TSH menor de 0.1 mU/l, siempre y
cuando no existan contraindicaciones como un síndrome coronario agudo o antece-
dentes de cardiopatía isquémica, entre otras.
La terapia de supresión con hormonas tiroideas se ha asociado con la remodelación
concéntrica del ventrículo izquierdo, así como con el favorecimiento del desarrollo o
descompensación de arritmias, en particular la fibrilación auricular en adultos mayores
de 65 años, o bien el favorecimiento de la pérdida de densidad mineral ósea y, con ello,
el desarrollo de osteoporosis en mujeres mayores de 65 años7-11.
ESTUDIOS DURANTE EL SEGUIMIENTO PROSPECTIVO
Tiroglobulina
Después de la tiroidectomía total o casi total y la ablación del remanente con radio-
yodo la medición de Tg permite identificar la presencia de recurrencia, persistencia o
enfermedad metastásica, al ser una glucoproteína producida exclusivamente por las célu-
las foliculares. Por tanto, se recomienda su medición cada 6-12 meses usando un ensayo
inmunométrico con una sensibilidad funcional de por lo menos 0.05-1.0 ng/ml. Para
evitar la variabilidad que existe entre los diferentes inmunoensayos disponibles se debe
realizar la medición de Tg con el mismo ensayo y en el mismo laboratorio. En caso de
que el ensayo de Tg se cambie, debe utilizarse otro que tenga una sensibilidad funcional
igual y un desempeño semejante en el laboratorio que lo realice.
Existen dos formas de evaluar la concentración de Tg, siempre en el contexto de que
los AcTg sean negativos en la misma muestra. La primera es la TgS mientras se continúa
el tratamiento con hormonas tiroideas y la segunda, la TgE después del retiro de hormo-
nas tiroideas con TSH mayor de 30 mU/l, o bien con estimulación con rhTSH sin retiro
del tratamiento supresivo. La estimulación con TSH endógena se puede realizar de dos
99
formas: retiro de las hormonas tiroideas durante cuatro semanas o administración de

liotironina (LT3) en dosis de 25 μg dos o tres veces al día durante dos semanas, seguidas
de la suspensión de LT3 durante dos semanas. Se puede disminuir el tiempo de suspensión
de las hormonas tiroideas siempre y cuando se corrobore que se ha alcanzado una con-
centración de TSH mayor de 30 mU/l. Se puede considerar el uso de LT3 en pacientes sin
antecedentes de cardiopatías.
En pacientes que no reciben dosis ablativa con radioyodo después de la tiroidectomía
y que se consideran de riesgo bajo se sugiere que solamente se realice una TgS al año
del tratamiento inicial. Si el paciente no tiene evidencia de enfermedad estructural y la
respuesta bioquímica de Tg es menor de 1 ng/ml con rhTSH o de hasta 5 ng/ml con
estimulación de TSH endógena, se seguirá prospectivamente sólo con TgS, siempre que
se mantenga libre de enfermedad basándose en criterios estructurales y bioquímicos.
El valor de TgE menor de 1 a 2 ng/ml es útil en el seguimiento prospectivo de pacien-
tes de riesgo intermedio y alto, ya que permite tener certeza de una respuesta apropiada
al tratamiento o bien identificar la presencia de enfermedad persistente o recurrente12.
El tiempo que transcurre para la elevación de la Tg también representa un factor
pronóstico importante. En un estudio se analizó el periodo de tiempo en el que se in-
crementaba el valor de Tg y se observó que aquellos pacientes en quienes la concentra-
ción de Tg se duplicaba en un periodo menor a un año tenían más riesgo de presentar
recurrencia locorregional y a distancia, y el 50% de ellos habían fallecido en el segui-
miento a 10 años13. En otro estudio de esta misma cohorte se analizó el efecto de la
edad sobre el tiempo de duplicación de la Tg y se observó que el riesgo de que se du-
plicara en un periodo de dos años se incrementaba con la edad, y era mayor en los pa-
cientes de más de 60 años14.
La disponibilidad de ensayos ultrasensibles o de segunda generación para la medición
de la TgS (sensibilidad funcional menor de 0.05 ng/ml) junto con el US de cuello (US)
se correlaciona con las concentraciones de TgE con rhTSH y permite evitar mediciones
subsecuentes de TgE15,16.
En diversos estudios clínicos se han establecido las concentraciones mínimas de Tg con
TSH suprimida o no suprimida para detectar actividad tumoral. En el contexto postopera-
torio dentro de las primeras 4-6 semanas se espera una concentración de Tg no estimulada
de hasta 5 ng/ml si se ha realizado una tiroidectomía total o menor de 30 ng/ml después
de una lobectomía. En el seguimiento prospectivo a los 6 o 12 meses una concentración
de TgS o de TgE mayor de 2 ng/ml o que vaya incrementándose en el transcurso del se-
guimiento puede sugerir recurrencia de enfermedad y justificará una reevaluación estable-
ciendo la cantidad de remanente o la presencia de enfermedad metastásica locorregional
mediante un US o de metástasis a distancia con estudios de imagen.
Tiroglobulina estimulada antes de la dosis ablativa

de radioyodo y riesgo de recurrencia
Un estudio útil para establecer el riesgo de recurrencia y la probabilidad de lograr un

estado libre de enfermedad en los siguientes años, después de la tiroidectomía y antes
de la dosis de ablación con radioyodo en pacientes con CDT, es la medición de TgE con
TSH endógena.
100
L.P. Robles, et al.
En la Clínica de Tiroides del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salva-

dor Zubirán se realizaron dos estudios observacionales de cohorte sobre la utilidad de la
TgE con TSH endógena después de la tiroidectomía e inmediatamente antes de la dosis
ablativa con radioyodo en pacientes con CDT.
En el primer estudio17 se incluyeron 148 casos con cáncer papilar en los cuatro esta-
dios del AJCC, con un promedio de edad de 40.5 años y un seguimiento de 24 meses. El
tiempo promedio para la administración del radioyodo después de la cirugía fue de tres
meses y la dosis promedio, de 170 mCi (100-250 mCi). Se observó persistencia o recu-
rrencia de la enfermedad en 50 pacientes (33%), de los cuales 25 tuvieron metástasis
ganglionares y/o a distancia. La mediana de TSH preablación fue de 65 mU/l y la de Tg
preablación, de 6.06 ng/ml (0.01-999 ng/ml). El mejor punto de corte en la curva ROC
de la Tg preablación, evaluada para predecir la persistencia o recurrencia de la enferme-
dad, fue de 10 ng/ml, con un área bajo la curva (ABC) de 0.946, una sensibilidad del
93.5%, una especificidad del 92%, un valor predictivo positivo (VPP) del 87.7% y un
valor predictivo negativo (VPN) del 95.8%.
En el segundo estudio18 se evaluaron 178 casos con CDT de alto riesgo con una edad
promedio de 42 años y un seguimiento de 8 años. Se utilizó la definición de alto riesgo
de recurrencia de la Guía Clínica para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer Diferencia-
do de Tiroides, que considera cualquiera de las siguientes características: tumor mayor
de 4 cm, invasión extratiroidea o vascular, estirpe histológica agresiva, metástasis gan-
glionares o a distancia y resección quirúrgica incompleta (tiroidectomía menor a la total
o casi total y/o tumor remanente).
En el 94% de casos el cáncer fue papilar y en el 6%, folicular. Todos los pacientes
fueron tratados con tiroidectomía y posteriormente con radioyodo. El 30% de los pacien-
tes tenían metástasis ganglionares y en ningún caso se identificaron metástasis a distan-
cia en el momento del diagnóstico. Antes de la administración de la dosis ablativa de
radioyodo se midió la Tg con estimulación de TSH endógena mayor de 30 mU/l; en ningún
caso se detectaron AcTg. La concentración de TgE para identificar recurrencia en la curva
ROC fue de 10 ng/ml con un ABC de 0.845, una sensibilidad del 77.8%, una especificidad
del 85.9%, un VPP del 50% y un VPN del 94%. La probabilidad de recurrencia si la Tg era
igual o menor a 10 ng/ml después de la tiroidectomía y antes de la dosis ablativa de
radioyodo fue del 6%. La razón de verosimilitud positiva fue de 5.5 y la negativa, de 0.2.
En ambos trabajos se identificó que la concentración de Tg después de la tiroidecto-
mía y antes de la dosis ablativa con radioyodo era de utilidad clínica para predecir la
recurrencia o un estado libre de enfermedad. La Tg mayor de 10 ng/ml predijo el riesgo
de recurrencia en los primeros dos años y la Tg menor o igual de 10 ng/ml, una proba-
bilidad del 94% de permanecer libre de enfermedad y del 6% para la recurrencia a los
ocho años. Hay que considerar que estos riesgos de recurrencia se deben al tratamiento
completo que incluye la dosis ablativa de radioyodo que recibieron los pacientes después
de la medición de la TgE inicial.
Anticuerpos contra tiroglobulina
La medición de AcTg se debe realizar cada vez que se haga una determinación de Tg
ya que pueden encontrarse hasta en el 20-25% de los pacientes con CDT y su presencia
101
o ausencia pueden cambiar a través del tiempo. La medición de Tg con inmunoensayos

se infraestima en presencia de AcTg. Aun concentraciones muy bajas de AcTg pueden
interferir con la medición de la Tg. Sin embargo, los estudios donde se ha realizado la
medición de Tg con radioinmunoanálisis sugieren que esta metodología es más resisten-
te a la interferencia por AcTg.
Los AcTg pueden persistir por muchos años después de la tiroidectomía sin evidencia
de enfermedad persistente. Una vez que se retira el estímulo antigénico de la Tg con la
tiroidectomía y la ablación del remanente con radioyodo, se espera que los AcTg desa-
parezcan en una mediana de tres años. Sin embargo, la aparición de novo, la persistencia
o la tendencia del incremento en la concentración de AcTg en el periodo postoperatorio
son un factor de riesgo significativo para la recurrencia o persistencia de la enfermedad.
De igual forma, la presencia de bajas concentraciones de AcTg no necesariamente indica
la presencia de enfermedad, en especial si van descendiendo19.
Las concentraciones de AcTg responden a cambios en el tejido tiroideo secretor de
Tg, de tal forma que la tendencia de los AcTg a través del tiempo puede utilizarse como
un marcador sustituto confiable. Kim, et al.20 evaluaron la utilidad de la concentración
de AcTg como indicador pronóstico de recurrencia del CDT en 824 casos tratados con
tiroidectomía y radioyodo. Los AcTg se midieron en el momento de la ablación y a los
6-12 meses. Durante un seguimiento de 73.6 meses se identificó recurrencia en el 18%
de los pacientes en quienes los AcTg habían descendido menos del 50% y en el 37% de
los pacientes en los que habían incrementado, mientras que ocurrió sólo en el 1% de los
pacientes con AcTg negativos (p < 0.001).
Ultrasonido de cuello
La realización de un US de cuello durante el seguimiento prospectivo permite evaluar

la presencia de tejido remanente, recurrencias en el lecho tiroideo y metástasis ganglio-
nares en los compartimentos central y laterales del cuello. Deberá hacerse junto con la
medición de TgS y AcTg. En la tabla 3 se muestran las recomendaciones modificadas de
las guías de la European Thyroid Association (ETA)21 para el seguimiento prospectivo con
US de cuello en pacientes con CDT.
En caso de que existan lesiones sospechosas (ganglios con eje corto de 8 a 10 mm
o lesiones en el lecho tiroideo mayores de 10 mm), es conveniente realizar una biopsia
por aspiración junto con la cuantificación de Tg en el aspirado.
Los ganglios linfáticos sospechosos con un eje corto menor podrán seguirse sin biop-
sia. Sin embargo, se debe considerar una intervención quirúrgica en caso de que presen-
ten crecimiento o comprometan estructuras aéreas, digestivas o vasculares.
Un caso especial es el de las mujeres embarazadas con el antecedente de tiroidecto-
mía por CDT. La ATA recomienda que en embarazadas de bajo riesgo, si no ha existido
evidencia de recurrencia por Tg o cambio estructural en la evaluación anterior al emba-
razo, no es necesario realizar un nuevo US de cuello y Tg durante el embarazo. En em-
barazadas del grupo de riesgo intermedio que tengan concentraciones altas de Tg o
evidencia de enfermedad estructural se recomienda la realización de un US cada trimestre
del embarazo.
102
L.P. Robles, et al.
Tabla 3. Recomendaciones de US de cuello en el seguimiento prospectivo del paciente

con CDT después del tratamiento inicial
Debe realizarse un US del compartimiento lateral si:

– Existió captación fuera del lecho tiroideo en el RCT después de la dosis ablativa
– Existe un valor alto de Tg antes de la ablación
3 meses después de la ablación en pacientes con:
– pT4 (tumor con extensión macroscópica)
– R1 (resección con tumor residual microscópico)
Para reevaluar la extensión o persistencia del CDT
6-12 meses después de la tiroidectomía junto con TgS o TgE para:
– Reevaluar la respuesta al tratamiento inicial y el riesgo de recurrencia
Durante el seguimiento de los primeros 5 años después del tratamiento inicial:
– En pacientes de bajo riesgo cada año si existen datos del US estructurales indeterminados
– En pacientes de alto riesgo para identificar datos del US estructurales de recurrencia
Durante el seguimiento prospectivo después de 5 años del tratamiento inicial:
– En pacientes de bajo riesgo sólo si existen datos clínicos (bioquímicos y/o estructurales) que
sugieran recurrencia
– En pacientes de alto riesgo cada año con TgS y cuando se considere adecuado con TgE para
establecer si existe recurrencia
Después de la lobectomía:
– A los 6-12 meses y regularmente con intervalos de 2-3 años
Adaptado de Spencer, et al.19.
Rastreo corporal diagnóstico antes del tratamiento con radioyodo
No existe un consenso sobre la utilidad de realizar un RCT diagnóstico antes de la

administración de una dosis ablativa o terapéutica de radioyodo22. Si bien se ha repor-
tado que el RCT diagnóstico brinda información para la estadificación inicial del pacien-
te y en consecuencia para su tratamiento, las dosis empleadas de 1 a 5 mCi de 131I han
demostrado que pueden causar aturdimiento en el tejido remanente y reducir la frecuen-
cia de ablación exitosa o la captación de una dosis terapéutica. Esto podría evitarse si
se emplea 123I1. Sin embargo, el RCT con 123I infraestima la cantidad de enfermedad
neoplásica al compararlo con el RCT con 131I, especialmente en niños y en pacientes
tratados con radioyodo o metástasis a distancia.
En los pacientes con AcTg y sin identificación de alteraciones estructurales por estu-
dios de imagen, el RCT diagnóstico podría ser de utilidad para identificar enfermedad
recurrente, persistente o metastásica23. Sin embargo, si se planea dar una dosis terapéu-
tica de radioyodo, ésta debe administrarse en las siguientes 24-72 h para reducir el
riesgo de aturdimiento.
La ATA1 no recomienda realizar rutinariamente un RCT diagnóstico en pacientes de
bajo riesgo o riesgo intermedio, con TgS indetectable, así como con anticuerpos y US de
cuello negativos. Sin embargo, se ha propuesto que algunos pacientes de riesgo inter-
medio o alto sin una respuesta excelente al tratamiento inicial podrían beneficiarse del
RCT diagnóstico a los 6 o 12 meses del tratamiento inicial. La ATA sugiere que el RCT
103
diagnóstico se realice en pacientes con una captación anormal fuera del lecho tiroideo
en el rastreo realizado después de la dosis de radioyodo y en aquellos pacientes con
captación en una gran área del lecho tiroideo debida a un remanente tiroideo grande.
Rastreo corporal después del tratamiento con radioyodo
La utilidad del rastreo después de una dosis terapéutica de radioyodo permite obtener
imágenes de mejor claridad que el RCT diagnóstico. Esto se debe a que la dosis más alta
empleada como tratamiento permite que el tejido que capta el radioyodo se distinga de
los tejidos normales del paciente que lo depuran en menor cuantía22. La precisión diag-
nóstica del RCT es del 84 al 90%, su especificidad, del 91 al 100% y su sensibilidad, del
27 al 55%. Es el estudio de imagen más útil para la detección del remanente y para
evaluar su ablación. También es útil para la detección temprana de metástasis a distan-
cia que capten radioyodo.
Diversos estudios han demostrado que el RCT debe realizarse entre el quinto y el
séptimo días después de una dosis para la ablación del remanente o de una dosis tera-
péutica de radioyodo, debido a que si se lleva a cabo antes o después no se detectan
las lesiones existentes.
Salvatori, et al.24 demostraron en 134 casos en un estudio de RCT pareados en el
tercer y el séptimo días después de una dosis terapéutica de 100-200 mCi de radioyodo
que el RCT al séptimo día permitió identificar un número mayor de remanentes tiroideos
y metástasis ganglionares y a distancia (p < 0.05) que los RCT realizados a los tres días.
Hung, et al.25 evaluaron, en 239 pacientes con CDT que recibieron una dosis de 30-200
mCi, la identificación de remanentes tiroideos y metástasis ganglionares y a distancia,
en RCT secuenciales a los 3-4, los 5-6 días y los 10-11 días. Los RCT a los 5-6 días
identificaron una mayor cantidad de remantes tiroideos (95 vs. 82%), metástasis ganglio-
nares (62 vs. 48%), metástasis pulmonares (76 vs. 56%) y metástasis óseas (83 vs. 56%)
que los realizados en los días 10-11. Además, el RCT realizado a los 10-11 días no iden-
tificó el 28% de las metástasis ganglionares, el 17% de las metástasis pulmonares y el
16% de las metástasis óseas del total identificadas por exploración, US de cuello y to-
mografía computarizada (TC).
Oliveira, et al.26 en un estudio de 113 casos demostraron en el grupo de 54 pacientes
de alto riesgo que el RCT realizado el séptimo día después de una dosis terapéutica de
radioyodo reveló mayor información en el 85% de los casos que el realizado en forma
pareada al segundo día.
Tomografía computarizada y resonancia magnética
La ATA1 sugiere que la TC y la RM de cuello y tórax se deben considerar en los si-

guientes casos:
−− Pacientes con enfermedad ganglionar extensa recurrente.
−− Casos en los que el US y el RCT no muestren alteraciones y que tengan una Tg alta
(mayor de 10 ng/ml) o que se encuentre incrementándose progresivamente al igual
que las concentraciones de AcTg.
104
L.P. Robles, et al.
−− Situaciones donde se requiere una evaluación confiable de una posible invasión del
tracto respiratorio y digestivo.
La TC tiene una resolución anatómica suficientemente alta que permite localizar
pequeñas zonas de enfermedad. Los pulmones deben evaluarse con una TC de alta
resolución sin contraste. La TC con medio de contraste permite una mejor exploración
del mediastino, así como la identificación de invasión vascular y la evaluación del
espacio traqueal27.
La RM tiene una alta sensibilidad para la identificación de metástasis ganglionares,
especialmente en el mediastino, y ofrece un excelente contraste de los tejidos blandos,
que es particularmente útil en la caracterización de la invasión al esófago y a la tráquea.
Así mismo, se considera el mejor estudio de imagen para identificar metástasis en el
hueso, el hígado y el cerebro, y es muy útil en la exploración de la médula ósea y las
estructuras paravertebrales y el canal espinal. La RM corporal tiene una sensibilidad del
100%, una especificidad del 80% y una precisión del 96% para la detección de metásta-
sis óseas en pacientes con cáncer27.
Estudios funcionales de imagen con radioisótopos
Este grupo de estudios utilizan la capacidad de la célula folicular para captar yodo
por la presencia del cotransportador de sodio/yoduro (NIS) (RCT con radioyodo y PET-CT
con 124I) o bien los cambios celulares que ocurren durante el proceso de desdiferencia-
ción, como la presencia de transportadores de glucosa (GLUT-1) asociada con la pérdida
del NIS.
En una revisión sistemática y metaanálisis reciente sobre la utilidad de la PET-CT con
124
I para identificar lesiones con avidez por radioyodo en el CDT28 se concluyó que este
estudio funcional podía identificar el 94.2% de lesiones (intervalo de confianza [IC] del
95%: 91.3-94.6%; p < 0.01) susceptibles de ser tratadas con radioyodo. La especificidad
agrupada fue del 49% (IC 95%: 34.8-63.4%; p < 0.01). La razón de momios diagnóstica
(relación de momios de positividad en enfermedad relativa a los momios de positividad
en ausencia de la enfermedad) fue de 7.90 (IC 95%: 3.39-18.48).
En un metaanálisis29 se evaluó la utilidad de la PET con 18FDG bajo estimulación o
no de TSH en el diagnóstico de recurrencia del CDT. Se demostró que los estudios rea-
lizados bajo estimulación con TSH mostraron un mayor número de pacientes con recu-
rrencia (odds ratio [OR]: 2.45; IC 95%: 1.23-4.90), así como un mayor número de le-
siones detectadas (OR: 4.92; IC 95%: 2.70-5.95). Además, los PET realizados con
estimulación con TSH condicionaron cambios en el manejo de los pacientes (OR: 2.40;
IC 95%: 1.11-5.22).
Finalmente, en otro metaanálisis30 se evaluó la precisión de la PET y la PET-CT con
18
FDG para detectar recurrencia en pacientes con RCT con radioyodo negativo. La hetero-
geneidad entre los estudios fue alta (I2 = 88%). La PET-CT con 18FDG tuvo una sensibili-
dad del 93% (IC 95%: 84-97), una especificidad del 81% (IC 95%: 69-90) y razón de
momios diagnóstica de 58 (IC 95%: 14-236). La PET con 18FDG tuvo una sensibilidad del
84% (IC 95%: 75-91), una especificidad del 84% (IC 95%: 74-91) y razón de momios
diagnóstica de 28 (IC 95%: 15-55).
105
Riesgo bajo
Lobectomía Tiroidectomía total o casi total
No radioyodo AcTg (–)
Evaluación postoperatoria: Evaluación postoperatoria:
– Tg* y AcTg postoperatorios – Tg* y AcTg postoperatorios
Ablación del remanente no recomendado de rutina

– Si se hace, dar 30 mCi†
TSH inicial 0.5 a 2.0 mU/l TSH inicial 0.5 a 2.0 mU/l
Evaluar respuesta en el seguimiento en 6-12 meses: Evaluar respuesta en el seguimiento en 6-12 meses:
– TgE y AcTg – TgE y AcTg
– US – US
Si respuesta excelente: Bioquímica incompleta Si respuesta excelente: Bioquímica incompleta

– Vigilancia cada 12-18 meses Estructural incompleta – Vigilancia cada 12-18 meses Estructural incompleta
– Exploración física Indeterminada – Exploración física Indeterminada
– TgS, AcTg y US – TgS, AcTg y US
– Mantener TSH en 0.5 a 2.0 mU/l Mantener TSH en 0.1 a 0.5 mU/l – Mantener TSH en 0.5 a 2.0 mU/l Mantener TSH en 0.1 a 0.5 mU/l
Riesgo intermedio Riesgo intermedio

Tiroidectomía total o casi total, Tiroidectomía total o casi total,
con o si disección ganglionar con o si disección ganglionar
AcTg (–) AcTg (–)
Evaluación postoperatoria: Evaluación postoperatoria:
– Tg* y AcTg postoperatorios – Tg* y AcTg postoperatorios
Dosis de radioyodo: Dosis de radioyodo:

– Ablación del remanente con 30 mCi† – Si MO, un máximo de 150 mCi
– Terapéutica un máximo de 150 mCi – Si hay enfermedad estructural, 100-200 mCi
(100-150 mCi si es < 70 años)
TSH inicial 0.15 a 0.5 mU/l TSH inicial < 0.1 mU/l
Evaluar respuesta en el seguimiento en 6-12 meses: Evaluar respuesta en el seguimiento en 6-12 meses:
– TgE y AcTg – TgE y AcTg
– US – US (TC, RM, FDG-PET)
Si respuesta excelente: Bioquímica incompleta Si respuesta excelente: Bioquímica incompleta

– Vigilancia cada 12 meses Estructural incompleta – Vigilancia cada 6-12 meses Estructural incompleta
– Exploración física Indeterminada – Exploración física Indeterminada
– TgS, AcTg y US – TgS, AcTg y US Mantener TSH < 0.1 mU/l
– Mantener TSH en 0.5 a 2.0 mU/l Mantener TSH en 0.1 a 0.5 mU/l – Mantener TSH en 0.1 a 0.5 mU/l (por tiempo indefinido)
(mínimo por 5 años)
*El nadir (concentración más baja) de Tg ocurre cuatro semanas después del tratamiento quirúrgico.
†Si la Tg es mayor de 6 ng/dl, existe un riesgo 5 veces mayor de que falle la ablación con 30 mCi.
Figura 1. Esquema de seguimiento de los pacientes con CDT de acuerdo con su categoría de
riesgo y la respuesta al tratamiento.
Ambos metaanálisis mostraron una alta precisión diagnóstica en el diagnóstico de

recurrencia; es de utilidad realizar la PET con 18FDG bajo estimulación de TSH y la PET-CT
con 18FDG es de mayor utilidad para la detección de recurrencia.
106
L.P. Robles, et al.
SEGUIMIENTO DE ACUERDO CON LA CATEGORÍA

DE RIESGO Y LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO
La mayoría de las recurrencias del CDT ocurren dentro de los primeros cinco años de
seguimiento. Sin embargo, se han documentado recurrencias incluso décadas después del
diagnóstico, por lo que después del primer año de seguimiento hay que continuar con
las evaluaciones clínicas, las mediciones de Tg y el US por lo menos una vez al año (o
con cualquier otro estudio de imagen según el contexto de cada paciente). También se
debe realizar un perfil tiroideo para corroborar que la concentración de TSH se mantiene
en el rango establecido para el grupo de riesgo del paciente. Así mismo, se debe realizar
un perfil tiroideo después de 6-8 semanas de un ajuste de dosis de hormonas tiroideas1.
La medición de AcTg deberá realizarse siempre de manera conjunta con la medición
de Tg, ya que existe la posibilidad de que se desarrollen de novo durante la evolución
del paciente con CDT, como se ha comentado previamente.
La concentración de TSH se podrá modificar durante el seguimiento de acuerdo con
la respuesta al tratamiento. En la figura 1 se sugieren los algoritmos de seguimiento de
acuerdo con el grupo de riesgo y la respuesta al tratamiento.
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108
Enfermedad residual mínima:
concepto y perspectivas
B. Pérez Enríquez, E. Ramírez Cooremans y T. Sáenz Solís

Todos los autores contribuyeron por igual al capítulo.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad residual mínima (ERM) es la cantidad de células malignas que perma-

necen ocultas después de un curso de tratamiento que lleva a la remisión clínica. Se ha
demostrado que las células malignas residuales que permanecen en los márgenes quirúr-
gicos, los ganglios linfáticos, la sangre o la médula ósea representan un riesgo para el
desarrollo de persistencia de la enfermedad. Sólo un pequeño porcentaje sobrevive y
puede ser el origen para el inicio de la recurrencia de la neoplasia1.
No se han definido los criterios clínicos que permiten identificar la ERM en el cáncer
diferenciado de tiroides (CDT), pero existe evidencia clínica que permite identificarla
tanto desde el punto de vista bioquímico como ultrasonográfico.
La ERM se identifica durante el seguimiento clínico de los pacientes con CDT que
fueron tratados con tiroidectomía y radioyodo, a través de criterios bioquímicos que
consideran las concentraciones de tiroglobulina durante el tratamiento supresivo (TgS) o
bajo estimulación con TSH (TgE), o de anticuerpos contra tiroglobulina (AcTg). Pueden
existir criterios estructurales locorregionales en el ultrasonido de cuello o bien éste pue-
de no mostrar alteraciones.
La detección de una concentración de TgS de entre 1 y 5 ng/ml, en ausencia de AcTg,
después del tratamiento con tiroidectomía total y radioyodo del CDT, refleja la presencia
de tejido tiroideo residual locorregional que puede corresponder a ERM en una proporción
de los pacientes. De igual forma, la presencia de nódulos en el lecho tiroideo o de gan-
glios sospechosos o indeterminados con TgS en esos rangos o con TgE menor de 10 ng/
ml sugiere la existencia de ERM. En este punto del seguimiento no existe un consenso
sobre la conducta clínica que se debe seguir, y la decisión se basa habitualmente en la
experiencia del médico que trata a los pacientes con CDT.
EVIDENCIA DE ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL

EN ESTUDIOS CLÍNICOS
Se ha establecido que en el seguimiento clínico del paciente con CDT, después del
tratamiento inicial con tiroidectomía y radioyodo, se medirá la TgS. A los 6-12 meses se
109
realizará un ultrasonido de cuello y TgE con TSH, retirando el tratamiento o utilizando

TSH recombinante humana (rhTSH). Siempre que se mida la tiroglobulina (Tg) se cuanti-
ficarán los AcTg, que deben ser negativos para que el valor de Tg sea interpretable. Si
los AcTg son positivos, el valor de Tg no es de utilidad, pero los AcTg podrán servir de
subrogado en el seguimiento del paciente. Se espera que 2-3 años después los AcTg se
negativicen. El resultado de estos estudios ayudará a establecer si el paciente tiene
persistencia o recurrencia de la enfermedad o si se encuentra libre de ella en ese mo-
mento. Sobre estas bases se establecerán las decisiones subsecuentes de tratamiento y
seguimiento prospectivo.
La TgS se refiere al valor de Tg obtenido con TSH menor de 0.5 mU/l y la TgE, a la
Tg obtenida después del retiro de hormonas tiroideas, con TSH mayor de 30 mU/l, o con
el uso de rhTSH.
LA TIROGLOBULINA COMO EVIDENCIA

DE ENFERMEDAD RESIDUAL MÍNIMA
El concepto de ERM no ha sido definido por ningún grupo de trabajo sobre cáncer de
tiroides y en la categorías de reclasificación de los pacientes tratados de CDT la American
Thyroid Association (ATA) deja sin incluir a este grupo de pacientes que se puede iden-
tificar en los estudios clínicos sobre tratamiento. Considerando que los pacientes con ERM
deben tener sólo una pequeña cantidad de celúlas malignas residuales, es esperable que
la concentración de TgS sea menor de 5 ng/ml y que durante la estimulación con TSH
sea menor de 10 ng/ml. Sin embargo, la definición actual de persistencia o recurrencia
del CDT se establece con una TgS mayor de 1 ng/ml y una TgE por encima de 1 o 2 ng/
ml. En estos últimos criterios existe una proporción de pacientes en cuyo seguimiento
prospectivo la concentración de TgS desciende de manera espontánea a un valor menor
de 1 ng/ml. De igual forma existen pacientes con concentraciones de TgE mayor de 1
pero menor de 10 ng/ml, que en su seguimieno prospectivo durante varios años se en-
cuentran libres de enfermedad desde el punto de vista bioquímico y estructural sin
ningún tratamiento adicional.
En la tabla 1 se describen los estudios de cohorte retrospectiva que ha utilizado la
ATA en la definición de las categorías de respuesta al tratamiento2-7. En cada estudio se
identifica el grupo de pacientes que corresponde a la ERM y que no está incluidos en la
clasificación de la ATA. Este grupo de pacientes da el sustento conceptual para la iden-
tificación de la ERM en el CDT y se caracteriza por tener una TgS de 1 a 5 ng/ml y una
TgE mayor de 1 y menor de 10 ng/ml. En su seguimiento prospectivo durante al menos
una mediana de 7 años y hasta 10 años, del 54 al 89% de los pacientes lograron un
estado libre de enfermedad sin tratamiento adicional. También se incluyen dos cohortes
al final de la tabla, de pacientes con TgE mayor de 2 ng/ml pero menor de 10 ng/ml,
con dos rastreos diagnósticos negativos. En estas cohortes, con una mediana de segui-
mineto de 6 a 12 años, del 74 al 86% de los pacientes también lograron un estado libre
de enfermedad sin tratamiento adicional. En la tabla 2 se enuncian los diferentes crite-
rios bioquímicos, obtenidos de estos estudios de cohorte, que permiten definir a los
pacientes que tendrán ERM y, en consecuencia, deberán ser seguidos sin tratamiento
mientras los continúen presentando.
110
Enfermedad residual mínima: concepto y perspectivas
B. Pérez Enríquez, et al.
Tabla 1. Cohortes retrospectivas con ERM*

Grupo con ERM
TgS y TgE
Autor Cohorte retrospectiva TG después del Categoría Libre de
tratamiento inicial ATA 2015 enfermedad
Padovani, et al.2 Casos: 299 A los 6 meses
(2012) Sin tratamiento TgS < 1 ng/ml (181) Excelente 99%
adicional
Seguidos 7 años TgS 1-5 ng/ml (69) BQ incompleta 54%
(mediana)
Estadios I y II: 63% TgS 5-10 ng/ml (21) BQ incompleta 19%
Estadios III y IV: 37% TgS < 10 ng/ml (28) BQ incompleta 7%
Vaisman, et al.3 Casos: 506 Primeros 24 meses
(2012) Sin tratamiento TgS y TgE < 1 ng/ml (204) Excelente 96%
adicional: 278
Seguidos 10 años TgS < 1 o TgE > 1 No incluida 72%
(mediana) a < 10 ng/ml (30)
Estadios I y II: 65% TgS ≥ 1 o TgE BQ incompleta 34%
≥ 10 ng/ml (33)
Estadios III y IV: 35% Enfermedad estructural (11) EST incompleta 0.7%
Kloos,4 (2010) Casos: 107 con TgS A los 3.3 años con
≤ 1 ng/ml rhTSH
Sin tratamiento TgE ≤ 0.5 ng/ml (62) Excelente 90%
adicional: 83
Seguidos 10 años TgE 0.6-2 ng/ml (17) No incluida 89%
Estadios I y II: 62% TgE > 2 ng/ml (4) BQ incompleta 20%
Estadios III y IV: 38% EST incompleta
Lamartina, et al.5 Casos: 86 con TgE Primeros 12 meses
(2016) > 1 ng/ml
Sin tratamiento TgE > 1 a < 10 ng/ml (78) No incluida 83%
adicional
Seguidos 9.6 años TgE > 10 ng/ml (8) BQ incompleta 38%
(mediana)
Estadios I y II: 71%
Estadios III y IV: 29%
Alzahrani, et al.6 Casos: 53 con TgE Durante el seguimiento
(2005) > 2 ng/ml
Sin tratamiento TgE < 2 ng/ml (31) No incluida 74%
adicional
Seguidos 5.9 años TgE > 2 ng/ml (11) BQ incompleta 26%
(mediana)
Clasificación TNM
no descrita
Pacini, et al.7 Casos: 28 con TgE Durante el seguimiento
(2001) > 3 ng/ml
Sin tratamiento TgE > 3 a < 10 ng/ml (14) No incluida 86%
adicional
Seguidos 12 años TgE > 10 ng/ml (14) BQ incompleta 50%
(mediana)
Estadios I y II: 86%
Estadios III y IV: 14%
*El grupo con ERM corresponde a los datos subrayados en cada estudio.
TgS: tiroglobulina durante supresión de TSH; TgE: tiroglobulina durante estimulación de TSH.
111
Tabla 2. Criterios bioquímicos y estructurales para el diagnóstico de ERM*

Criterio Tiroidectomía total y dosis ablativa de 131I
Bioquímico Cualquiera de los siguientes criterios:
– TgS después del tratamiento inicial de 1-5 ng/ml
– TgE con TSH de > 1 a < 10 ng/ml 12 meses después del tratamiento
inicial o durante el seguimiento†
– AcTg detectables en concentración baja o se reducen más del 50% en
ausencia de enfermedad estructural detectable
Estructural por – Sin datos de enfermedad locorregional
ultrasonido – Nódulos indeterminados en el lecho tiroideo
– Ganglios indeterminados o sospechosos
*Los criterios bioquímicos pueden asociarse con cualquiera de los estructurales.
†
Para TgE con rhTSH de 2 ng/ml o menor.
Tg: tiroglobulina con AcTg negativos en la misma muestra.
ANTICUERPOS ANTITIROGLOBULINA COMO EVIDENCIA

Los anticuerpos antitiroideos se identifican en alrededor del 25-30% de los pacientes

con CDT. Chiovato, et al.8 han demostrado, en un estudio retrospectivo de 182 pacientes
con CDT y enfermedad tiroidea autoinmune, que, después del tratamiento inicial con ti-
roidectomía total y radioyodo, los AcTg y los anticuerpos contra peroxidasa tiroidea
(AcTPO) se reducen progresivamente. La desaparición de los anticuerpos antitiroideos
ocurrió en un promedio de 6.4 años (intervalo de confianza [IC] 95%: 5.5-7.4). Los
AcTPO desparecieron en un promedio de 6.3 años (IC 95%: 5.3-7.2) y los AcTg, en 3 años
(IC 95%: 1.9-4.1). Se ha sugerido que los anticuerpos antitiroideos permanecen en un
paciente después del tratamiento inicial del CDT porque posiblemente los antígenos ti-
roideos de células tiroideas remanentes se exponen a células dendríticas o bien porque
la Tg puede provenir de otros tejidos, como el timo, que tienen la información genética
para su síntesis. Así mismo, se ha sugerido que la infección de linfocitos B por el virus
de Epstein-Barr o la inmunidad cruzada con bacterias podrían ser una causa9.
Los pacientes con CDT que son tratados con radioyodo pueden presentar una libera-
ción de Tg por daño del tejido residual, y esto puede asociarse con la presencia o el
incremento transitorio de AcTg. Sin embargo, la tendencia que sigue la concentración
de AcTg a través del tiempo es más importante que su concentración per se única10. En
este contexto, Kim, et al. mostraron que los pacientes con AcTg presentes y que final-
mente llegaron a tenerlos negativos o que descendieron más del 50% en los primeros
12 meses después del radioyodo tuvieron menos del 1% de recurrencia durante el segui-
miento. Los pacientes cuyos AcTg no descendieron más del 50% y cuya concentración
se incrementó presentaron recurrencia11. La persistencia de concentraciones bajas de
AcTg y especialmente su tendencia a descender después del tratamiento inicial no indi-
can necesariamente la presencia de CDT. Sin embargo, su aparición de novo y la tenden-
cia a un incremento progresivo son factores significativos para sospechar la persistencia
o recurrencia del CDT10.
112
Debido a la interferencia que condicionan los AcTg con la medición de la Tg en san-

gre, la ATA recomienda en los pacientes con CDT que tienen AcTg que éstos se utilicen
como subrogados en su seguimiento12.
ULTRASONIDO DE CUELLO COMO EVIDENCIA

El riesgo de persistencia o recurrencia locorregional del cáncer papilar en los ganglios

linfáticos o en el lecho tiroideo es del 15-25%; en el cáncer folicular es menor13. Cuan-
do existe persistencia o recurrencia del cáncer papilar, ésta es más frecuente en los
ganglios linfáticos (74%) que en el remanente tiroideo (20%) o que en la tráquea o los
músculos adyacentes (6%). Sin embargo, los ganglios estables y pequeños e incluso los
que tienen características sospechosas, localizados en los compartimientos centrales o
laterales del cuello, pueden mantenerse en observación durante largo tiempo sin que se
observe progresión14.
Por lo anterior, el uso de TgS y del ultrasonido de alta resolución, que incluya el
rastreo completo del lecho tiroideo y de los compartimientos ganglionares, así como la
realización de un estudio Doppler en las estructuras sopechosas, incrementan la posibi-
lidad de identificar la presencia de enfermedad locorregional. El ultrasonido de cuello es
un estudio de imagen que depende del operador que lo realiza, por lo que se sugiere que
lo lleve a cabo un radiólogo con experiencia15.
Las guías de la European Thyroid Association (ETA) sobre el seguimiento ultrasonográ-
fico de los pacientes operados de cáncer de tiroides establece que el eje corto del ganglio
es de valor diagnóstico para sospechar la presencia de métastasis ganglionares. Un eje
corto mayor de 8 mm en los ganglios del compartimiento II y mayor de 5 mm para los
de los compartimientos III, IV y VI incrementa la sospecha de metástasis. Normalmente
los ganglios linfáticos son ovoides, pero pueden ser redondos hasta en el 36% de casos15.
La guías de la ATA recomiendan, por su parte, que sólo los ganglios sospechosos de 8-10
mm en el eje corto se evalúen con una biopsia por aspiración y Tg en el líquido de la-
vado de la aguja16.
En las guías de la ETA se clasifican los ganglios del cuello, de acuerdo a los datos
ultrasonográficos15, como sigue:
−− Normales si tienen forma ovoide y tamaño normal. La ausencia de hilio y vascula-
rización hiliar puede no tener significado, pero la presencia de hilio elimina virtual-
mente la sospecha de malignidad. La vascularización periférica se observa en casi
la quinta parte de los ganglios normales.
−− Indeterminados si tienen ausencia de hilio y al menos una de las siguientes carac-
terísticas: forma redonda, eje corto de 8 mm o más en el compatimiento II y 5 mm
o más en los compartimientos III y IV, y finalmente vascularización central aumen-
tada.
−− Sospechosos si tienen una de las siguintes características: microcalcificaciones,
apariencia parcialmente quística, vascularización periférica o difusa o tejido hipe-
recogénico semejante al tiroideo16.
Rondeau, et al.13 revisaron retrospectivamente la historia natural de nódulos menores
de 11 mm localizados en el lecho tiroideo en 191 pacientes con CDT, detectados en el
113
primer ultrasonido después del tratamiento inicial. A todos los pacientes se les realizó
una tiroidectomía total, pero sólo en el 47% se realizó una disección ganglionar central,
con o sin disección lateral, y al 84% se les administró radioyodo (mediana: 146 mCi). El
76% de los pacientes estaban en los estadios I y II del American Joint Committee on
Cancer (AJCC) y el 34%, en los estadios III y IVa. La Tg fue de 4.8 ± 3.0 ng/ml en el
momento del primer ultrasonido.
El 63% de los nódulos en el lecho tiroideo correspondieron a lesiones sospechosas
que tenían microcalcificaciones, hipoecogenicidad o incremento en la vascularización, y
el 31% lo fueron durante el seguimiento. Después de cinco años sólo en el 9% (17 casos)
las lesiones tuvieron un crecimiento de 3 mm o más en al menos uno de los nodulos en
el lecho tiroideo (1.3 mm/año). Se refiere que algunos pacientes recibieron dosis adicio-
nales de radioyodo, sin especificar quiénes. Al final del seguimiento clínico sólo el 13%
de los pacientes tuvo enfermedad estructural persitente o recurrente.
Lamartina, et al.17 realizaron un estudio observacional retrospectivo con los criterios
ultrasonográficos de la ETA. Se analizaron 58 pacientes con CDT tratados con tiroidecto-
mía, en los que se había realizado una disección ganglionar central (13 casos), una di-
sección ganglionar lateral (2 casos) o ambas (10 casos). El 80% recibieron una dosis
ablativa de radioyodo. El 70% estaban en los estadios I y II del AJCC y el 30%, en los
estadios III y IV.
Se evaluaron 113 lesiones (18 en el lecho tiroideo y 95 ganglios linfáticos), 94 de
las cuales se detectaron al inicio del estudio (78 ganglios de los compartimientos II al
VII y 16 en el lecho tiroideo). Las lesiones fueron indeterminadas en el 48% de los casos
y sospechosas en el 52%. En el seguimiento se identificaron otras 19 lesiones, 17 de las
cuales en los ganglios y el 53% sospechosas.
Al inicio del estudio se clasificaron las lesiones como indeterminadas en 25 pacientes
y como sospechosas en 33. Los pacientes fueron seguidos durante una mediana de 3.7
años (rango: 0.2-10.5). Al final del estudio el 89% de las lesiones en el lecho tiroideo
y el 84% de los ganglios sospechosos e indeterminados no habían crecido. En 10 pacien-
tes (17%) las lesiones desaparecieron en una mediana de 2.9 años (rango: 0.9-4.0); 9
de ellos tuvieron lesiones indeterminadas. La probabilidad de que las lesiones indetermi-
nadas desaparecieran fue mayor que en el caso de las sospechosas (p < 0.001). En todos
estos casos la TgS basal al tiempo del ultrasonido fue de 1 ng/ml o menor. Al final del
seguimiento sólo el 16% de las lesiones crecieron más de 3 mm, lo cual ocurrió de forma
más frecuente en las lesiones sospechosas que en las indeterminadas (12 sospechosas vs.
2 indeterminadas; p = 0.01). En 8 de los 32 pacientes con lesiones sospechosas persis-
tentes que se refirieron a tratamiento y en 5 de los pacientes en los que se realizó una
biopsia por aspiración con aguja delgada (3 con lesiones sospechosas y 2 con lesiones
indeterminadas) se confirmó la presencia de enfermedad recurrente en el cuello.
De los estudios anteriores se puede concluir que alrededor del 90% de las lesiones en
el lecho tiroideo y el 84% de los ganglios no crecieron en los siguientes 4-5 años. Así
mismo, en el 36% de los pacientes con lesiones indeterminadas éstas desaparecieron en
los siguientes tres años.
En este contexto, la posición de la ATA 2014 sobre el manejo de la enfermedad gan-
glionar persistente o recurrente en el CDT indica: «La decisión de realizar una biopsia por
la aspiración y medición de Tg en un ganglio del cuello debe basarse en el principio de
que el resultado llevará a una decisión terapéutica apropiada y razonable. Debe dejarse
114
claro que la resección quirúrgica de ganglios metastásicos cervicales puede no dar como
resultado una Tg indetectable en hasta el 50% de los pacientes y puede no tener impac-
to en la sobrevida total»14.
CONCLUSIONES
En el tratamiento de la enfermedad ganglionar persistente o recurrente del CDT la ATA

2014 establece: «La decisión del mejor tratamiento para cada paciente con CDT requiere
de la consideración de una gran cantidad de variables, lo que no permite establecer un
esquema terapéutico general que incluya a todos los casos»14. En este contexto, durante
los últimos años, las guías de la ATA han propuesto identificar a los pacientes con una
TgS mayor de 1 ng/ml y una TgE mayor de 2 ng/ml, ya que podrían corresponder a casos
con persistencia o recurrencia del CDT.
Desde el año 2001 hasta la actualidad se ha descrito evidencia clínica en un total de
1,046 casos en ocho cohortes retrospectivas que permite concluir que hubo 558 pacien-
tes (53%) que cumplieron con los criterios que hemos propuesto para identificar la ERM,
tanto por sus características bioquímicas como ultrasonográficas. Este grupo con ERM no
quedó incluido en las categorías de reclasificación de pacientes con CDT tratados con
tiroidectomía y ablación del remanente tiroideo descritas por las guías de la ATA de 2015.
Es importante mencionar que el 50-90% de los pacientes que cumplen con los crite-
rios de TgS y TgE descritos para ERM pueden permanecer libres de enfermedad desde el
punto de vista bioquímico y sin tratamiento adicional en los siguientes 5-10 años. Ade-
más, es posible que el 90% de las lesiones en el lecho tiroideo y el 84% de los ganglios
que se consideren indeterminados o sospechosos por ultrasonido no tengan crecimiento
en los siguientes cuatro años. De igual forma, en el 36% de los pacientes con lesiones
indeterminadas éstas podrían desaparecer en los siguientes tres años.
Sobre estas bases, se puede concluir que con la identificación clínica del grupo de
pacientes con ERM se podría evitar en alrededor del 50% de los pacientes con CDT un
tratamiento quirúrgico adicional en los primeros años del seguimiento o la administración
de nuevas dosis de radioyodo que los expondrían a una mayor cantidad de radiación
corporal.
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116
Tratamiento de la enfermedad
metastásica con radioyodo
y radioterapia
B. Pérez Enríquez y T. Sáenz Solís
INTRODUCCIÓN
La enfermedad metastásica (EM) en el cáncer diferenciado de tiroides (CDT) puede

identificarse desde el momento del diagnóstico en la estadificación inicial del paciente o
durante el seguimiento prospectivo. Así, en el 5-45% de los pacientes con EM las metás-
tasis a distancia se identifican en la evaluación inicial del CDT mediante estudios de imagen
o en el rastreo corporal total (RCT) después del tratamiento con radioyodo. En un pequeño
porcentaje de casos la EM será en sí misma la expresión inicial del CDT. En el resto de los
pacientes la EM se presentará como recurrencia durante el seguimiento prospectivo1.
El sitio más frecuente de metástasis en el CDT es el pulmón. Del total de pacientes con
metástasis a distancia, el 75% se localizan en el pulmón y hasta en el 55% de casos éste
será el único sitio. Alrededor del 45% de los pacientes con EM tendrán involucro óseo, y
de ellos la metástasis ósea (MO) será el único sitio donde se encuentre en el 25-40% de
los casos1. La revisión sistemática de 13 estudios realizada por Osorio, et al.2, que incluyó
616 MO, mostró que el esqueleto axial fue el sitio primario, y las MO se observaron en la
columna vertebral (34.6%), la pelvis (25.5%), el tórax óseo (18.3%) y el área craneomaxi-
lofacial (5.4%); en el esqueleto apendicular ocurrieron en las extremidades (10.2%) y la
cintura escapular (5.4%). Del 12 al 20% de los pacientes tendrán múltiples sitios de EM
en el CDT, y ocurren con mayor frecuencia en el pulmón y el hueso1,2.
Finalmente, en un pequeño porcentaje de pacientes la EM se localizará en el hígado, el
cerebro y la piel, y en forma ocasional en otros sitios como la pleura, el sistema gastroin-
testinal, el omento, las adrenales y el útero.
La localización y extensión de la EM determinan el desenlace final y la respuesta al tra-
tamiento. En dos tercios de los pacientes con metástasis se observará una captación sustan-
cial de radioyodo en la EM y en casi el 60% de ellos se observará una respuesta al tratamien-
to con radioyodo, pero sólo llegarán a estar libres de enfermedad alrededor del 40%3.
FACTORES ASOCIADOS CON LA RESPUESTA AL

TRATAMIENTO CON RADIOYODO EN LA ENFERMEDAD
METASTÁSICA DEL CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES
En el análisis multivariado de diversas series de pacientes con EM los factores pro-

nósticos más importantes que determinaron el pronóstico fueron la edad menor de 40-45
117
años, la avidez por el radioyodo, el sitio de localización (el pulmón fue el sitio con
mejor respuesta al radioyodo), el patrón de presentación (tuvieron una mejor respuesta
la EM no detectada por estudios de imagen pero identificada en el RCT con radioyodo y
la EM pulmonar micronodular tratada con radioyodo) y la variedad histológica (existió
una mejor respuesta al radioyodo en el cáncer papilar que en el folicular y hubo mínima
respuesta o ninguna en las variantes agresivas y poco diferenciadas).
Otra variable difícil de cuantificar es la sensibilidad del CDT al radioyodo, lo que
conlleva una respuesta biológica impredecible después del tratamiento. En efecto, algu-
nos pacientes pueden mostrar una EM progresiva a pesar de una captación adecuada de
radioyodo y otros tienen una respuesta apropiada de la EM aunque la captación sea
moderada.
EFICACIA DEL RADIOYODO EN EL TRATAMIENTO

Zhang, et al.4 han realizado en forma reciente el primer metaanálisis de la eficacia

del radioyodo en el tratamiento de la EM. Se incluyeron 18 estudios clínicos publicados
en idioma inglés, con 15 o más casos incluidos con evaluación del tratamiento con ra-
dioyodo en la EM del CDT y los pacientes fueron tratados con una tiroidectomía total o
subtotal.
Los 18 estudios incluyeron 1,228 pacientes para la evaluación de la eficacia del ra-
dioyodo en la EM. Se realizaron otros subanálisis que comparaban la localización, la edad,
la variedad histológica papilar o folicular y el género, y se llegó a las siguientes conclu-
siones:
−− La eficacia total agrupada del radioyodo en la EM fue del 58% (intervalo de con-
fianza [IC] del 95%: 45-71%; p < 0.00001; heterogeneidad I2 = 0%).
−− La diferencia de riesgo entre la EM pulmonar como único sitio y la EM pulmonar
asociada con otros sitios de metástasis fue del 39% (IC 95%: 33-45%; p < 0.00001;
I2 = 0%), favoreciendo una mejor respuesta de la EM pulmonar sola.
−− La razón de momios (odds ratio [OR]) entre pacientes menores de 40 años y aqué-
llos de 40 años o más fue de 1.94 (IC 95%: 1.09-3.40; p = 0.02; I2 = 0%), favore-
ciendo una mejor respuesta en los menores de 40 años.
−− La OR entre el cáncer papilar y el cáncer folicular fue de 1.86 (IC 95%: 1.10-3.15;
p = 0.02; I2 = 36%), siendo mayor la respuesta en el cáncer papilar.
−− No hubo diferencias en la respuesta al radioyodo considerando el género, con una
OR de 1.12 (IC 95%: 0.68-1.85; p = 0.65; I2 = 50%).
Se realizaron tres subanálisis adicionales con cuatro estudios (incluyendo los 20 casos
tratados por Zhang, et al.) en los que se establecieron como criterios de respuesta com-
pleta una tiroglobulina (Tg) menor o igual a 1.5 ng/ml y un RCT negativo durante el
seguimiento. Se concluyó lo siguiente:
−− La OR entre la EM pulmonar como único sitio comparada con la EM pulmonar aso-
ciada con otros sitios de metástasis fue de 10.86 (IC 95%: 5.12- 23; p < 0.00001;
I2 = 0%), con una mayor respuesta en la EM pulmonar sola.
−− La OR entre el cáncer papilar y el folicular fue de 4.36 (IC 95%: 1.39-15.40; p <
0.01; I2 = 0%), con una mayor respuesta en el cáncer papilar.
118
Tratamiento de la enfermedad metastásica con radioyodo y radioterapia
B. Pérez, T. Sáenz
−− La OR entre hombres y mujeres fue de 0.32 (IC 95%: 0.12-0.85; p = 0.02; I2 = 0%),
con una mayor respuesta en las mujeres.
Sobre estas bases, la eficacia del radioyodo en el tratamiento de la EM parece ser
mayor en los pacientes menores de 40 años, con cáncer papilar, con metástasis en el
pulmón en ausencia de otros sitios de metástasis en forma concurrente y en las mujeres.
Por otra parte, se ha descrito que los pacientes adultos mayores con frecuencia tienen
un CDT biológicamente más agresivo en el momento del diagnóstico y, en consecuencia,
tienen una menor probabilidad de lograr la remisión de la neoplasia y un peor pronóstico.
PRONÓSTICO A LARGO PLAZO

Los estudios relacionados con la respuesta al tratamiento con radioyodo de la EM en

el CDT son retrospectivos, con las limitaciones que esto les confiere, y la mayoría tienen
una cantidad de pacientes por debajo de 30 casos. Sólo dos estudios de cohorte tienen
una muestra con suficiente poder y un diseño de análisis semejante para obtener con-
clusiones razonables.
Durante, et al.3, en un estudio de 427 pacientes con EM a distancia evaluados con
rastreo, concluyeron que el desenlace de la respuesta clínica estaba determinado por la
captación del radioyodo, la localización y tamaño de la EM y la edad. Así, en el momen-
to del último tratamiento de 295 pacientes con captación inicial de radioyodo en las
metástasis, 100 casos tenían estudios de imagen negativos; respecto a los otros 195
casos, en 28 continuaba existiendo captación en la EM, en 27 había persistencia estruc-
tural en los estudios radiológicos y en 140 persistían la captación y las alteraciones
radiológicas. Sin embargo, 27 pacientes lograron estudios de imagen negativos durante
el seguimiento sin tratamiento adicional (16 casos con captación anormal, 1 caso con
alteración radiológica y 10 casos con ambas). Considerando la respuesta clínica del tra-
tamiento de la EM con radioyodo, al final del estudio se constató lo siguiente:
−− En los 127 pacientes con captación inicial de radioyodo en la EM que lograron la
remisión (durante una mediana de 14 años de seguimiento después de la última
dosis) la mediana de dosis de radioyodo fue de 220 mCi (65-1,400) y la sobrevida
a 10 años fue del 92%. El 48% recibieron una dosis acumulada menor de 200 mCi;
el 36%, una dosis de entre 200 y 400 mCi, y el 12%, una dosis de entre 400 y 600
mCi para la resolución de la EM. El 7% (9 casos) tuvieron recurrencia en el pulmón,
el hueso o el cuello durante el seguimiento y 9 murieron por el cáncer de tiroides.
Se midió la Tg durante el tratamiento supresivo con hormonas tiroideas (TgS) en
80 casos: fue menor de 1 ng/ml (indetectable) en 42 casos e igual a 1 ng/ml o
mayor (detectable) en 38 (26 casos con Tg menor de 10 ng/ml, 5 casos con Tg de
10-20 ng/ml y 7 casos con Tg mayor a 20 ng/ml). En el grupo con Tg detectable
30 casos lograron una Tg indetectable durante el seguimiento.
−− En los 168 casos con captación inicial de radioyodo en la EM que no lograron la
remisión (durante una mediana de 2.6 años de seguimiento después de la última
dosis) la mediana de la dosis de radioyodo fue de 400 mCi (60-1,495) y la sobre-
vida a los 10 años fue del 29%. Murieron 97 pacientes (58%) por el CDT y 13 por
otras causas. La TgS se midió en 67 casos y la Tg fue detectable en 63.
119
−− En los 132 pacientes que no tuvieron captación inicial de radioyodo en la EM la

tasa de sobrevida a los 10 años fue del 10%. Murieron 90 pacientes (68%) por el
CDT y 5 por otras causas.
La sobrevida a los 10, los 15 y los 20 años en los pacientes con captación de radio-
yodo en la EM fue del 56, el 45 y el 40%, respectivamente, y en los que no existió
captación en la EM fue del 10% a los 10 años y del 6% a los 15 años.
Song, et al.5, en un estudio de 256 pacientes con EM a distancia que captaba radio-
yodo, concluyeron, mediante un análisis multivariado, que los factores asociados con una
mayor reducción de Tg y eficacia del radioyodo fueron:
−− Edad menor de 40 años (OR: 1.41; IC 95%: 1.04-1.93; p = 0.027).
−− Enfermedad metastásica localizada sólo en el pulmón (OR: 2.56; IC 95%: 1.44-4.55;
p = 0.001).
−− Metástasis pulmonares de tipo micronodular detectables en el RCT, y no en la to-
mografía computarizada (OR: 2.55; IC 95%: 1.11-5.86; p = 0.027).
−− En 62 casos se obtuvo una respuesta completa, definida como rastreo y tomografía
pulmonares negativos y Tg indetectable o igual o menor a 10 ng/ml con estimula-
ción de TSH endógena (TgE). El promedio de dosis acumulada de radioyodo fue de
304 mCi. En 6 casos la dosis acumulada fue de 200 mCi; en 40 casos, de 200 a 400
mCi; en 13 casos, de 400 a 600 mCi, y en 3 casos más, de 600 mCi. Tres de los
pacientes con respuesta completa tuvieron recurrencia durante el seguimiento.
La sobrevida a los 10 años fue del 79.5% en los pacientes menores de 40 años y del
59% en los de 40 o más años. La sobrevida a los 10 años en los pacientes con metás-
tasis sólo pulmonares fue del 73.6% y en aquéllos con EM en múltiples órganos, del
34.3%. La sobrevida a los 10 años fue del 91% en los pacientes con tomografía pulmo-
nar negativa, del 69% en los pacientes con metástasis pulmonares micronodulares (me-
nores o iguales a 1 cm) y del 30.6% en aquéllos con metástasis pulmonares macronodu-
lares (mayores de 1 cm).
La sobrevida a en los pacientes con EM que captó radioyodo fue del 87% a los 5 años,
del 69% a los 10 y del 56% a los 15, y en los pacientes con EM que no captó radioyodo
fue del 70% a los 5 años, del 38% a los 10 y del 21% a los 15.
Del análisis de ambos estudios de cohorte se puede concluir lo siguiente:
−− La mejor respuesta al tratamiento con radioyodo en la EM pulmonar y ósea se encuen-
tra en los pacientes jóvenes con enfermedad micronodular o sólo detectable en el RCT.
−− La respuesta al tratamiento en este grupo de pacientes se logra en el 95-96% con una
dosis acumulada de hasta 600 mCi, por lo que cuando se haya alcanzado esta dosis, se
deben considerar dosis adicionales sobre la base del análisis de cada caso en particular.
−− Que el paciente tenga una TgS mayor de 1 ng/ml y menor de 10 ng/ml no es una
indicación absoluta de continuar administrando dosis terapéuticas de radioyodo, ya
que en el seguimiento prospectivo alrededor del 75% de los pacientes tendrá una
TgS indetectable, de acuerdo con el estudio de Durante, et al.
−− En los pacientes con EM que no capten radioyodo deberán considerarse otras alter-
nativas terapéuticas.
Otros estudios sobre metástasis pulmonares han encontrado que los pacientes pueden
tener una sobrevida a los 5 y 10 años del 78-91 y del 57-75%, respectivamente. Los
estudios sobre MO han establecido que los pacientes tienen una sobrevida a los 10 años
del 21-27% y aquéllos con metástasis pulmonares y óseas, del 13-14%2.
120
DOSIS DE RADIOYODO PARA EL TRATAMIENTO

La American Thyroid Association (ATA) establece que en el tratamiento de la EM los

criterios que deben considerarse son el tamaño de las lesiones metastásicas, la avidez
por el radioyodo, la respuesta previa a éste y la estabilidad de las lesiones metastásicas.
El uso de dosimetría con una retención corporal de 80 mCi y de 200 cGy a la médula ósea
debería considerarse en pacientes con captación pulmonar difusa del radioyodo y en
pacientes con EM cuyo volumen no puede calcularse por estudios de imagen6,7. Si se
sospecha la presencia de fibrosis pulmonar, deben realizarse pruebas de función respira-
toria y hay que consultar con el neumólogo. La presencia de fibrosis pulmonar puede
limitar el tratamiento de la EM con radioyodo6.
Diversas características de las células neoplásicas del CDT, así como factores farmaco-
cinéticos del radioyodo en la neoplasia, van a determinar la dosis absorbida por la neo-
plasia. Entre ellos se encuentran la avidez por el radioyodo del tejido tumoral que de-
pende de la diferenciación del CDT y de la estimulación de TSH; la biodisponibilidad y
vida media efectiva del radioyodo en las células neoplásicas, y el promedio de energía
depositado, el cual está determinado por el tamaño y forma de la neoplasia. Debido a
que estas características tienen una variabilidad individual muy alta, es difícil determinar
la mejor actividad o dosis terapéutica de radioyodo7.
La ATA6 recomienda una dosis de 100 a 200 mCi para el tratamiento de la EM, excep-
to en mayores de 70 años, en quienes sugiere una dosis de 100 a 150 mCi. La dosis
podrá estimarse por dosimetría con retención corporal a 80 mCi a las 48 h y 200 cGy a
la médula ósea. La EM micro y macronodular y las MO ávidas por el radioyodo pueden
tratarse y volverse a tratar cuando se demuestre un beneficio objetivo (disminución del
tamaño de las metástasis o de la Tg). Las metástasis cerebrales que capten radioyodo
deben tratarse con radioterapia externa (RTE) y glucocorticoides antes del radioyodo
debido a los efectos de un potencial crecimiento del tumor inducido por TSH y la res-
puesta inflamatoria inducida por el radioyodo.
El Consenso Europeo sobre Cáncer de Tiroides8 y las Guías NCCN 2017 sobre el Mane-
jo del Cáncer de Tiroides9 recomiendan que la EM se trate con una dosis empírica de 100
a 200 mCi de radioyodo y las Guías de la Asociación Británica de Tiroides10 aconsejan una
dosis empírica de 100 a 150 mCi de radioyodo. Otra alternativa para decidir la dosis de
radioyodo que recibirá el paciente con EM, que sólo se realiza en algunos centros, es
calcularla con dosimetría7,11.
INDUCCIÓN DE LA REDIFERENCIACIÓN DEL CÁNCER

DIFERENCIADO DE TIROIDES REFRACTARIO A RADIOYODO
CON INHIBIDORES DE MEK Y BRAF
Los pacientes con EM refractarios al radioyodo se pueden identificar porque las me-
tástasis no concentran el radionúclido, pierden la capacidad de concentrarlo o concentran
el radioyodo en algunas lesiones solamente, o bien porque la EM progresa a pesar de
concentrar adecuadamente el radioyodo. La refractariedad al radioyodo está relacionada
con la disminución en la expresión del cotransportador de sodio/yoduro, y ésta ocurre
121
en algunos CDT que tienen la mutación BRAFV600E. La extensión de la EM refractaria al

radioyodo puede identificarse mediante una tomografía computarizada, una tomografía
por emisión de positrones fusionada con tomografía computarizada (PET-CT) con 18-fluo-
rodesoxiglucosa o una resonancia magnética (RM). Estos estudios permiten estadificar la
neoplasia y determinar su progresión a través del seguimiento prospectivo utilizando el
cambio del tamaño en las lesiones mayores de 1 cm6.
Existen dos estudios con los que se ha evaluado la inducción de la rediferenciación
del CDT refractario al radioyodo, uno con selumetinib (inhibidor de MEK-1 y MEK-2) y
otro con dabrafenib (inhibidor de BRAF).
El primero fue un estudio en fase II realizado por Ho, et al.12 con selumetinib 75 mg
dos veces al día por cuatro semanas en pacientes con cáncer tiroideo metastásico. Per-
mitió identificar 12 de 20 casos en los que la captación de radioyodo se incrementó
después del tratamiento. En esos 12 pacientes los estudios con dosimetría de 124I iden-
tificaron 8 casos que pudieron tratarse con radioyodo, y de éstos 5 tenían una mutación
de RAS y 3, mutaciones en BRAF. En todos hubo una reducción de la Tg (en promedio
fue del 89%). En 5 casos existió una respuesta parcial al radioyodo y en 3 de ellos la Tg
disminuyó a < 0.2, 14 y 22 ng/ml a los 6 meses. En otros 3 casos la enfermedad perma-
neció estable. No se observaron reacciones adversas de grado III o mayores.
Sobre la base de estos resultados, el ensayo SEL-I-METRY reclutará a 60 pacientes con
CDT refractario al radioyodo que recibirán durante selumetinib 4 semanas y tendrá como
objetivo primario evaluar la progresión de la enfermedad a los 12 meses y como desen-
laces finales secundarios, la seguridad, la toxicidad, la sobrevida global, la respuesta
radiológica al tratamiento y la proporción de pacientes con un incremento suficiente en
la captación que garantice el tratamiento adicional13.
En el segundo estudio, Rothenberg, et al.14 evaluaron la respuesta al dabrafenib de
10 pacientes refractarios al radioyodo con mutación de BRAFV600E. Cada paciente recibió
el fármaco en una dosis de 150 mg dos veces al día por 25 días antes de que se reali-
zara un RCT con rhTSH. Los pacientes que mostraron captación de radioyodo recibieron
17 días más el dabrafenib y fueron tratados con 150 mCi de radioyodo. Seis de los 10
pacientes mostraron nuevamente captación del radioyodo, dos tuvieron una respuesta
parcial y cuatro presentaron enfermedad estable en la reestadificación a los 3 meses. Dos
pacientes tuvieron un descenso de la Tg de 299 a 29.8 ng/ml y de 46.2 a 17.8 ng/ml a
los 6 meses. En este estudio no fue posible precisar si la respuesta se debió a un efecto
citotóxico directo del fármaco o al tratamiento con radioyodo. El dabrafenib se asoció
con efectos adversos significativos.
Ambos estudios muestran la oportunidad de la búsqueda de fármacos similares con
mayor eficacia y menor toxicidad para el tratamiento de pacientes con CDT refractario al
radioyodo. Se espera que en un futuro exista más información, a través del ensayo SEL-
I-METRY, para precisar el tipo de pacientes que se podrían beneficiar del uso de selume-
tinib y determinar si la inducción de rediferenciación puede permanecer a largo plazo.
RADIOTERAPIA EN EL CÁNCER DIFERENCIADO

DE TIROIDES
La mortalidad del CDT está directamente relacionada con la presencia de recurrencia lo-
corregional o de metástasis que han progresado a pesar del tratamiento. El riesgo de recu-
122
rrencia es mayor, de alrededor del 20 al 50%, en los pacientes que presentan alguna de las
siguientes características: extensión extratiroidea macroscópica con resección incompleta,
metástasis ganglionares que involucran más de cinco ganglios, ganglios mayores de 3 cm,
extensión extranodal en más de tres ganglios, cáncer papilar con invasión vascular, cáncer
papilar asociado con la presencia de mutaciones en BRAF y el promotor de TERT o cáncer
folicular con invasión vascular extensa y en las variantes agresivas del cáncer papilar6.
El tratamiento primario en estos casos es quirúrgico, seguido de una dosis adyuvante
o terapéutica de radioyodo, así como de la supresión de TSH con hormonas tiroideas. Sin
embargo, en situaciones específicas se puede considerar además el tratamiento con RTE
y/o otras modalidades de tratamiento directo.
El papel de la RTE en el tratamiento del CDT no se ha podido delinear con precisión
por la falta de estudios clínicos prospectivos y porque la información disponible pro-
viene de estudios observacionales retrospectivos con conclusiones que en ocasiones son
distintas.
Conceptos básicos de radioterapia externa
La RTE en el CDT tiene como finalidad el control locorregional de la enfermedad con

el menor riesgo de la toxicidad por el tratamiento.
Considerando el efecto terapéutico alcanzado, la RTE se puede categorizar como de-
finitiva cuando el tratamiento dirigido a la enfermedad macroscópica logra ser curativo,
como adyuvante cuando se utiliza para el tratamiento de una posible enfermedad residual
después de la cirugía y como paliativa para el control de los síntomas15.
Existen diversas técnicas de RTE que pueden utilizarse en el tratamiento de los pa-
cientes con CDT: RTE convencional, radioterapia estereotáctica, radioterapia de intensidad
modulada y radioterapia guiada por imagen. A diferencia de la RTE convencional, la ra-
dioterapia estereotáctica permite administrar, mediante aparatos especialmente diseñados,
una mayor dosis de radiación sobre la neoplasia en un menor número de sesiones.
El objetivo de un buen plan de tratamiento en RTE es obtener una distribución uni-
forme de la dosis de radiación en todo el volumen del tumor con riesgo de recurrencia,
mientras que al mismo tiempo se trata de controlar el riesgo de que otros órganos desa-
rrollen una toxicidad significativa por la radiación. Considerando lo anterior, existen dos
técnicas de radioterapia que pueden emplearse en el tratamiento del CDT16:
−− Radioterapia de intensidad modulada. Por las características anatómicas del cuello,
su curvatura, el espacio de aire en la tráquea y la dosis alta de radiación deseada
en ese volumen, es difícil evitar que la radiación alcance en cierto grado a los
tejidos circundantes. Por lo anterior, actualmente se favorece que la RTE en el CDT
se realice con radioterapia de intensidad modulada, en la que se diseña un mapa
de dosis tridimensional. Considerando este mapa se administra la mayor dosis de
radiación en la neoplasia y una menor dosis en los tejidos normales para reducir los
efectos secundarios.
−− Radioterapia guiada por imagen. Esta técnica permite mayor precisión ya que con-
sidera que los tejidos neoplásicos se desplazan entre las sesiones de radioterapia.
Mediante estudios de imagen como la tomografía computarizada, la RM o la PET-CT,
con esta técnica se asegura día a día que la radioterapia llegue exactamente al
interior de la neoplasia y se reduzca en los tejidos normales.
123
Existen al menos seis series de pacientes con CDT tratados con radioterapia de
intensidad modulada que han demostrado su utilidad en la reducción de la recurren-
cia locorregional, además de una menor frecuencia de efectos secundarios por la
radiación17.
Radioterapia externa para el control locorregional

del cáncer diferenciado de tiroides
Los estudios disponibles para establecer el beneficio de la RTE son retrospectivos. Así
mismo, son heterogéneos en su población, en los criterios de inclusión, en la metodolo-
gía y en la forma de evaluar los desenlaces. Esto hace difícil la aplicación clínica de la
evidencia.
Un estudio clínico alemán18 denominado MSDS (Estudio Multicéntrico sobre el CDT)
es el único de cohorte prospectiva. Inicialmente fue planeado para ser aleatorizado,
pero tuvo que cambiarse a prospectivo porque solamente 45 de 311 casos posibles
dieron su consentimiento para su aleatorización. Finalmente, de una cohorte de 351
pacientes con CDT localmente invasivo (pT4), sólo 26 recibieron RTE adyuvante. En el
análisis se evaluó el efecto de la RTE adyuvante entre los pacientes que la recibieron
y los que no la recibieron. Después de una media de 2.5 años de seguimiento, no se
observó recurrencia en los pacientes tratados con RTE y el 3% de los que no la reci-
bieron tuvieron recurrencia, pero la diferencia entre los dos grupos no fue significa-
tiva. Los autores concluyeron que la RTE no debería ser administrada rutinariamente
en el CDT localmente invasivo18. El análisis del trabajo permite considerar que el di-
seño final del estudio fue inadecuado, ya que los pacientes incluidos tenían entre 18
y 70 años en el momento de la cirugía inicial, 15 de los 26 casos que fueron tratados
con RTE tenían tumores menores de 1 cm y, aunque no se especificó cuántos pacien-
tes tenían un tumor T4a, es probable que varios casos no correspondieran al grupo de
alto riesgo de recurrencia locorregional16.
Existe solamente una revisión sistemática19 de 15 estudios clínicos retrospectivos y el
único prospectivo analizado previamente. Los 16 estudios incluyeron 5,144 pacientes. El
89% de los tumores fueron papilares. Se trataron 1,442 casos con RTE y en 2 estudios
se utilizó radioterapia de intensidad modulada. La duración del tratamiento fue de 3-6
semanas y la dosis de radiación tuvo un rango de 38 a 72 Gy, en 15-40 fracciones. El
seguimiento fue de 2.5 a 9.9 años. Sólo el 16% de los pacientes no recibieron radioyodo
como parte de su tratamiento. De la revisión sistemática se obtuvieron las siguientes
conclusiones:
−− El promedio del control locorregional fue del 13.2% (0-30.4%) en los pacientes
tratados con RTE y del 20.1% (2.5-58.1%) en los no tratados. Aunque no se repor-
tó la clasificación T, los autores de la revisión consideraron que los pacientes tu-
vieron principalmente un tumor T3 y T4 (invasión macroscópica a estructuras cer-
canas a la tiroides).
−− El promedio de recurrencia en los pacientes agrupados que recibieron RTE fue del
8% y en los que no la recibieron, del 25% (p = 0.0313).
−− Se reportaron los desenlaces en sobrevida en la mitad de los estudios. Sin embargo,
el seguimiento no fue lo suficientemente largo para demostrar efectos en la sobre-
124
vida. En 3 estudios se reportó que la sobrevida fue significativamente mayor en los

tratados con RTE.
−− Hubo 16 casos en los que se reportaron efectos adversos de grado III (severos o
médicamente significativos pero que no ponen inmediatamente en riesgo la vida).
La frecuencia de efectos adversos fue significativamente menor (2 vs. 12%) en un
estudio con radioterapia de intensidad modulada.
Además de los estudios incluidos en esta revisión sistemática, existen otros más rea-
lizados en diferentes centros del mundo que han demostrado también una frecuencia
significativamente menor de recurrencia locorregional en pacientes de alto riesgo tratados
con RTE15,16,19.
En contraste con los datos anteriores, en forma reciente se ha realizado un estu-
dio retrospectivo de cohorte que ha evaluado la sobrevida de pacientes con CDT en
estadio IV tratados con radioyodo, RTE o sólo cirugía20. Los pacientes se obtuvieron
de la Base Nacional de Datos de Cáncer de EE.UU. Se analizaron 11,832 pacientes (el
91.24% con cáncer pailar y el 8.76% con cáncer folicular) que habían sido tratados
primariamente con cirugía entre 2002 y 2012. Se evaluó el desenlace de sobrevida
con el tratamiento adyuvante en tres grupos diferentes: radioyodo, RTE y sin radiación
adyuvante.
La mortalidad en los pacientes con cáncer papilar que recibieron radioyodo fue del
11 y el 14% a los 5 y los 10 años y en los que recibieron RTE, del 22.7 y el 25.5%,
respectivamente. Los pacientes que recibieron RTE tuvieron mayor riesgo de mortalidad
a los 10 años cuando se encontraban en el estadio IV-A (hazard ratio [HR]: 2.12; IC
95%: 1.79-2.52; p < 0.001) y en el estadio IV-B (HR: 2.03; IC 95%: 1.33-3.10; p <
0.001), pero no en el estadio IV-C (HR: 1.23; IC 95%: 0.85-1.77; p > 0.05). Los pacien-
tes que recibieron radioyodo tuvieron menor mortalidad a los 10 años cuando se encon-
traban en el estadio IV-A (HR: 0.50; IC 95%: 0.45-0.55; p < 0.001), en el estadio IV-B
(HR: 0.37; IC 95%: 0.24-0.58; p < 0.001) y en el estadio IV-C (HR: 0.61; IC 95%:
0.48-0.77; p < 0.001).
En los pacientes con cáncer folicular que recibieron radioyodo la mortalidad fue del
29.2 y el 36.8% a los 5 y los 10 años, y en los que recibieron RTE fue del 51.4 y el
59.9%, respectivamente. En los pacientes que recibieron RTE no se observó un mayor
riesgo de mortalidad a los 10 años en ninguno de los estadios (HR: 1.18; IC 95%: 0.77-
1.82 en el estadio IV-A; HR: 1.25; IC 95%: 0.55-2.83 en el estadio IV-B; HR: 1.14; IC
95%: 0.99-1.31 en el estadio IV-C). Los pacientes que recibieron radioyodo tuvieron
menor riesgo de mortalidad a los 10 años en los tres grupos (HR: 0.62; IC 95%: 0.53-0.72
en el estadio IV-A; HR: 0.35; IC 95%: 0.19-0.64 en el estadio IV-B; HR: 0.61; IC 95%:
0.46-0.81 en el estadio IV-C; todos con p < 0.001).
El análisis de los datos anteriores sugiere que el tratamiento con radioyodo en pa-
cientes en el estadio IV confiere un mejor pronóstico y sobrevida, por lo que debe
considerarse como el tratamiento de los pacientes con enfermedad macroscópica o resi-
dual en el cuello que tenga avidez por el radioisótopo. Los autores comentan, en rela-
ción con los datos inesperados de que la RTE confiere un pronóstico más pobre en los
pacientes con CDT avanzado, particularmente en el cáncer papilar, que posiblemente se
deba a que representan casos que no captan radioyodo pero sí fluorodesoxiglucosa (lo
que sugiere desdiferenciación y mayor agresividad biológica), y en consecuencia, se
tratan con RTE.
125
Tratamiento de las metástasis óseas en el carcinoma

diferenciado de tiroides
Las MO se identifican en el 2-13% de los pacientes con CDT21. Del total de MO, alre-
dedor de la mitad son únicas, la mitad se localizan en las vértebras y la mitad captan
radioyodo22,23.
La presencia de MO aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad en los pacientes
con CDT. En el 78% (192/245) de los casos con MO por CDT analizados en forma retros-
pectiva en el Memorial Sloan Ketterin Cancer Center24 se identificaron diversos eventos
relacionados con su presencia (compresión medular, fracturas patológicas, hipercalcemia,
necesidad de tratamiento con RTE o cirugía ósea). El tiempo promedio entre la identifi-
cación de las MO y el primer evento relacionado con ellas fue de 5 meses. De los 192
pacientes que tuvieron un evento relacionado con las MO, 120 (65%) tuvieron un segun-
do evento en una mediana de tiempo de 10.7 meses después del primero y 74 casos
(39%) tuvieron tres o más eventos relacionados con las MO. De los 191 pacientes que no
recibieron tratamiento con bisfosfonatos, el 74% desarrollaron al menos un evento rela-
cionado con la MO y el 44% desarrollaron otro más. La mortalidad fue mayor en los
pacientes que presentaron un evento relacionado con las MO que en los que no lo pre-
sentaron (68 vs. 42%; p < 0.0001) durante una mediana de seguimiento de 4.9 años
(0.1-44 años).
En otra serie de 146 pacientes con MO evaluados en el Memorial Sloan Ketterin Cancer
Center el promedio de sobrevida a los 10 años desde el momento del diagnóstico del CDT
fue del 35% y desde el diagnóstico de la MO, del 13%23.
El tratamiento con radioyodo en las MO que lo captan mejora la sobrevida y calidad
de vida, por lo que se considera el tratamiento primario, junto con la supresión de TSH
con hormonas tiroideas. En la serie de casos del Memorial Sloan Ketterin Cancer Center23,
los factores pronósticos, en el análisis multivariado, para la sobrevida en pacientes con
MO fueron la ausencia de metástasis en otros sitios, con un riesgo relativo de mortalidad
de 0.547 (p = 0.0025), y la captación de radioyodo en las MO, con un riesgo relativo de
mortalidad de 0.343 (p = 0.0001).
La respuesta completa al radioyodo ocurre en el 30-50% de los pacientes cuyas MO
captan el radioyodo23 y depende de su detección temprana y del volumen de las metás-
tasis. Los pacientes con pequeñas MO que no son visibles en los estudios convencionales
de imagen pero que captan radioyodo y se detectan después de la dosis ablativa tienen
un mejor pronóstico que los pacientes con metástasis grandes sintomáticas. En una serie
pequeña de 16 casos con MO de CDT, en 8 pacientes las MO se identificaron en el RCT
después de la dosis ablativa de radioyodo. Sólo en uno se identificó una lesión de 5 mm
con la RM. En 6 casos (75%) desparecieron las MO con una dosis promedio de 300 mCi
de radioyodo, y esto se asoció con un descenso de la TgS a menos de 4 ng/ml. Respec-
to a los otros 8 casos con macrometástasis que captaban radioyodo, 2 murieron y en 3
la respuesta fue incompleta al radioyodo, por lo que requirieron otros tratamientos adi-
cionales25.
Qiu, et al.26, en un estudio retrospectivo de cohorte, evaluaron el efecto del radioyo-
do en 106 pacientes con MO. El promedio de edad fue de 53 años y 27 tuvieron menos
de 45 años. En 21 casos las MO fueron la manifestación inicial del CDT. Las MO fueron
únicas en 20 casos y múltiples en 86. En 44 pacientes el cáncer fue papilar, en 10 pa-
126
pilar variante folicular, y en 52 folicular. La dosis para la ablación del remanente fue de
100 mCi y para el tratamiento de las MO, de 200 mCi cada 4-12 meses, y se repitieron
de 3 a 13 veces. No se precisó la mediana de dosis para lograr la remisión completa de
las MO. La mediana de seguimiento fue de 10.53 años.
Los factores predictivos para una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento de
las MO con radioyodo fueron los siguientes: edad menor a 45 años y variedad papilar del
cáncer (valor de p para la reducción de Tg y la mejoría en los estudios de imagen de
0.051 y 0.027, y de 0.009 y 0.014, respectivamente). Las MO únicas sólo fueron predic-
tivas para cambios significativos en la Tg (p = 0.023). El análisis multivariado para
evaluar el efecto simultáneo de las variables en la sobrevida mostró que las MO únicas y
el tratamiento con radioyodo, junto con el tratamiento quirúrgico, fueron factores inde-
pendientes asociados con un buen pronóstico (p = 0.024). En forma adicional el radio-
yodo alivió el dolor en 39 de 61 casos (63.9%). En los 106 pacientes la sobrevida a los
5 y los 10 años fue del 86.5 y el 57.9%, respectivamente.
Por otra parte, la RTE se considera como paliativa en las MO del CDT debido la rela-
tiva radiorresistencia del cáncer de tiroides. Debido a su poca precisión y a la cercanía
de la médula espinal, la dosis de tratamiento administrada es menor de la óptima. Por
lo anterior, se sugiere el uso de radioterapia estereotáctica en pacientes sin inestabilidad
en la columna, en aquéllos con una esperanza de vida mayor de 3 meses y sin déficit
neurológico como consecuencia de la compresión ósea de estructuras neurales. Hasta el
momento no se han realizado estudios en los que se compare la radioterapia estereotác-
tica con la RTE convencional. En un estudio de 500 pacientes con MO tratados con ra-
dioterapia estereotáctica, que incluía 11 pacientes con CDT, se demostró que en el 86%
de casos hubo un control del dolor a largo plazo y en el 90%, un control del tumor. En
las metástasis vertebrales la radioterapia estereotáctica se ha asociado con un riego del
20% de sufrir fracturas por compresión22.
Si la respuesta de las metástasis vertebrales al radioyodo es parcial o no existe, se
ha propuesto el siguiente proceso de decisiones:
−− Si hay una lesión en el cuerpo vertebral, se debe considerar la radiocirugía y si la
lesión tiene un componente extravertebral, se debe considerar la espondilectomía
total en bloque.
−− En los pacientes con EM vertebral avanzada y limitación funcional con riesgo de
fractura por compresión se debe considerar el tratamiento con vertebroplastia y
cirugía de estabilización; si existe dolor, se da RTE paliativa y si la metástasis
continúa progresando, se realiza una cirugía de descompresión o bien se administra
una terapia directa con ablación percutánea22.
La Sociedad Americana de Cabeza y Cuello ha publicado recientemente su posi-
ción sobre las indicaciones de la RTE en el CDT 15 y ha establecido cuatro recomen-
daciones:
−− La RTE se recomienda para pacientes con enfermedad residual macroscópica o en-
fermedad locorregional irresecable, excepto en pacientes menores de 45 años con
enfermedad limitada macroscópica ávida por el radioyodo.
−− La RTE no debe usarse en forma rutinaria como terapia adyuvante después de la
resección completa de la enfermedad macroscópica.
−− Después de la resección completa, la RTE puede considerarse en pacientes seleccio-
nados mayores de 45 años con una probabilidad alta de enfermedad residual mi-
127
croscópica y una baja probabilidad de respuesta al radioyodo. Este escenario puede

ocurrir en el contexto de una extensión extratiroidea macroscópica o cirugía de
revisión para enfermedad persistente o recurrente.
−− El involucro exclusivo de ganglios linfáticos no debe ser una indicación para la RTE
adyuvante.
El tratamiento de la EM requiere del análisis multidisciplinario de cada paciente.
Se puede concluir, con base en la evidencia previa, que el radioyodo, junto con la
supresión de TSH, es el tratamiento primario en la EM pulmonar y ósea siempre que
se consideren las características individuales del paciente, y se puede volver a ad-
ministrar si las metástasis lo continúan captando y no se rebasa una dosis que in-
cremente el riesgo de efectos estocásticos y no estocásticos. La RTE es de utilidad
para reducir la recurrencia locorregional en pacientes mayores de 45 años con en-
fermedad residual después de la cirugía tiroidea, como terapia paliativa para reducir
el dolor en las MO y en el tratamiento inicial de las metástasis cerebrales si no
pueden resecarse quirúrgicamente. Además de estas formas de tratamiento, existen
otras opciones terapéuticas directas útiles para el control de la EM en situaciones
clínicas específicas6,22.
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129
Tratamiento del cáncer diferenciado
de tiroides refractario a radioyodo
N.M. Iñiguez Ariza
INTRODUCCIÓN
Aunque sólo alrededor del 5 al 10% de los pacientes con cáncer diferenciado de ti-
roides (CDT) papilar o folicular (CPT y CFT) tienen enfermedad metastásica a distancia,
ésta representa la causa más frecuente de muerte. La sobrevida global (SG) desde la
detección de las metástasis es del 42% a los 10 años, y la tasa de sobrevida varía del
56% a los 10 años en pacientes que captan radioyodo al 10% en quienes no lo captan.
En pacientes mayores de 40 años de edad con metástasis pulmonares macronodulares o
con múltiples metástasis óseas la sobrevida a los 10 años es del 14%1. En poco más de
la última década los descubrimientos moleculares y genéticos han permitido el desarrollo
de nuevas terapias moleculares dirigidas a este grupo de pacientes.
DEFINICIÓN
El CDT y el carcinoma de tiroides pobremente diferenciado (CTPD) que son refractarios

al radioyodo (CDT-RR y CTPD-RR) se definen de acuerdo con lo propuesto por el consen-
so de la American Thyroid Association (ATA). Los pacientes con estas características2,3 se
corresponden con alguna de las siguientes cuatro categorías:
−− Enfermedad metastásica que no capta radioyodo en el momento del tratamiento
inicial (no tienen captación fuera del lecho tiroideo después del primer tratamiento
con > 30 mCi de yodo 131 (131I).
−− Tumores que pierden la capacidad de captar radioyodo cuando previamente existía
evidencia de que lo hacían.
−− Pacientes con captación de radioyodo en algunas lesiones, pero no en otras.
−− Pacientes con enfermedad metastásica que progresa a pesar de que las lesiones
captan radioyodo. En estos casos aparecen nuevas lesiones, existe un crecimiento
progresivo de las lesiones o un incremento continuo de tiroglobulina (Tg) en sangre
en los siguientes 6-12 meses del tratamiento con radioyodo.
Antes de clasificar a los pacientes en cualquiera de estas cuatro categorías, es indis-
pensable verificar que los rastreos corporales con radioyodo se han realizado bajo una
adecuada estimulación con TSH, con apego a una dieta restringida en yodo y en ausen-
cia de estudios de imagen recientes con uso de medios de contraste yodados.
131
Un escenario donde podría considerarse la existencia de refractariedad al radioyodo

en adultos es cuando existe una progresión continua del cáncer, a pesar de una dosis
acumulada de más de 500-600 mCi de radioyodo4.
VÍAS DE SEÑALIZACIÓN Y ALTERACIONES GENÓMICAS
La comprensión de las vías de señalización que están involucradas en el desarrollo

del cáncer de tiroides es importante para entender la agresividad de los cánceres avan-
zados, el desarrollo de resistencia al radioyodo en cánceres previamente sensibles y las
nuevas terapias blanco con base en la fisiopatología de la enfermedad.
Vías de señalización
Las dos vías principales involucradas en el desarrollo del CDT son:

−− Mitogen-ativated protein kinases (MAPK). Una serie de proteínas son activadas se-
cuencialmente vía fosforilización. Normalmente las señales extracelulares activan
RAS, con la consecuente fosforilación y activación secuencial en cascada de RAF,
MEK y ERK. La ERK es translocada al núcleo, donde regula la transcripción de genes
involucrados en la diferenciación y proliferación celulares.
−− Phosphoinositide 3-kinase/Akt (PI3K-AKT). La señalización de esta vía lleva a la
activación de mTOR y a la consecuente inhibición de la apoptosis.
Alteraciones genómicas y angiogénesis
Las mutaciones puntuales en los genes involucrados tanto en la vía MAPK como en
BRAFV600E llevan a una señalización descontrolada con una proliferación celular excesiva
y una sobrevida independiente de las señales regulatorias.
La síntesis de los factores angiogénicos también se incrementa en el CDT aumentando
la angiogénesis peritumoral. Se ha demostrado que el aumento en la densidad microvas-
cular se asocia con un peor pronóstico en el CDT5.
En 2014 el Atlas del Genoma del Cáncer caracterizó 496 CPT6. Se encontró una menor
frecuencia de alteraciones génicas somáticas en comparación con otros carcinomas y se
describieron nuevas alteraciones. Se determinó a su vez que distintas alteraciones tradu-
cen distintos fenotipos. Así, las mutaciones en BRAFV600E que no responden a una retro-
alimentación negativa por otros efectores de la vía originan una mayor señalización en
la vía MAPK y se asocian a una disminución de la expresión de genes responsables de la
captación y metabolismo del yodo. Por el contrario, las mutaciones en RAS y en fusiones
de receptores de tirosina cinasas son susceptibles a retroalimentación por ERK y condi-
cionan una baja señalización vía MAPK, dando origen a un fenotipo en el que la expresión
de los genes involucrados en la captación del yodo suele estar preservada. Este estudio
además logró disminuir el número de oncogenes controladores desconocidos del 25 al
3.5%, y planteó la posibilidad de reclasificar los cánceres de tiroides en subtipos mole-
culares.
132
Tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides refractario a radioyodo
N.M. Iñiguez
Las alteraciones genómicas más frecuentes en los dos tipos de CDT son diferentes6-8.
En el CPT las más frecuentes son las mutaciones puntuales en BRAF (29-59.7%) o RAS
(0-12%), que son por definición mutuamente excluyentes, y en fusiones en RET/PTC (6.3-
18%). En el CFT las más frecuentes son las mutaciones puntuales en RAS (25-63%) y la
fusión PAX8/PPARG (25-73%).
La mutación en BRAFV600E se ha asociado con peores desenlaces en el CPT9. Y, aunque
la mutación es frecuente en el CPT, sólo del 10 al 15% evolucionan a un fenotipo más
agresivo10. Así mismo, el CTPD tiene una mayor prevalencia de alteraciones genómicas
asociadas con peor pronóstico como las mutaciones en TP53 (8%) y en el promotor de
TERT (40%). De igual forma, la presencia de una mutación puntual en BRAF o RAS en el
CTPD determina una mayor posibilidad de metástasis ganglionares o a distancia, respec-
tivamente11.
CRITERIOS RECIST
Durante el seguimiento y tratamiento de los cánceres avanzados de tiroides se requie-

re una vigilancia bioquímica y radiológica. Es importante determinar si la enfermedad
permanece estable o si está progresando lenta o rápidamente. Una manera de determinar
la respuesta al tratamiento es mediante los criterios Response Evaluation Criteria in Solid
Tumors (RECIST)12. Éstos se utilizan en ensayos clínicos controlados y su aplicación en la
práctica clínica general no está validada4. Las lesiones evaluables por RECIST12 deben
medir ≥ 10 mm o, en caso de ganglios linfáticos, ≥ 15 mm en su eje corto. Las repuestas
objetivas se clasifican en: respuesta completa (desaparición de todas las lesiones), res-
puesta parcial (disminución estructural ≥ 30%), progresión (aumento ≥ 20% o aparición
de nuevas metástasis) y enfermedad estable (ausencia de repuesta parcial o de progresión).
En general, es necesario identificar la enfermedad progresiva, ya sea por RECIST o
mediante la opinión de experto, antes de exponer a los pacientes a nuevas terapias sis-
témicas potencialmente tóxicas.
TRATAMIENTO
Como premisa para el tratamiento es indispensable determinar si los pacientes están

estables, si están progresando localmente y/o si tienen síntomas, o si se trata de enfer-
medad metastásica progresiva y diseminada4 (Tabla 1).
Vigilancia activa
El CDT, a diferencia de otros cánceres, suele tener una tasa de progresión lenta, por
lo que en la mayoría de los casos la recomendación inicial es la vigilancia y el segui-
miento por parte de un equipo multidisciplinario con conocimiento y experiencia en el
tratamiento del cáncer de tiroides refractario al radioyodo. El seguimiento clínico desde
el punto de vista bioquímico y de imagen dependerá de la tasa de progresión del CDT en
cada paciente. En general, se realiza cada 3-12 meses3. Las guías de la ATA3 recomiendan
133
Tabla 1. Tratamiento del cáncer de tiroides refractario al radioyodo de acuerdo

con la evolución clínica
Categorías durante Recomendaciones3,4

el seguimiento
Estable – Mantener TSH < 0.1 mU/L
– Seguimiento cada 3-12 meses
Localmente avanzado – Mantener TSH < 0.1 mU/L
y/o sintomático – Seguimiento cada 3-6 meses
– Priorizar el tratamiento de acuerdo a los órganos involucrados
– Considerar la cirugía, la radioterapia externa o la ablación con etanol
de acuerdo a cada caso
Progresivo y Baja carga tumoral (metástasis < 1 cm):
diseminado – Mantener TSH < 0.1 mU/L
– Seguimiento cada 3-6 meses
Carga tumoral clínicamente significativa (metástasis ≥ 1.5 cm o con

riesgos para causar síntomas en caso de no ser tratadas):
– Mantener TSH < 0.1 mU/L
– Evaluar la posibilidad de tratamientos locales
– Considerar el tratamiento sistémico con nuevas terapias moleculares
dirigidas (IMK)
Enfermedad ósea Considerar el tratamiento sistémico con ácido zoledrónico o denosumab
metastásica cada 3 meses en pacientes con metástasis óseas difusas y/o
sintomáticas
un seguimiento bajo terapia supresiva de TSH en pacientes asintomáticos, estables o con

progresión mínima, sin riesgos de complicaciones locales y sin indicación de terapias
dirigidas.
Tratamiento local y terapias dirigidas
Las terapias locales pueden ser muy útiles en casos de metástasis a distancia única
o de metástasis en lugares donde las terapias sistémicas han demostrado pobre respues-
ta en el CDT-RR, como en las metástasis óseas. También son de utilidad en caso de en-
fermedad localizada que ponga en riesgo estructuras vitales. En consecuencia, antes de
iniciar un tratamiento sistémico debe considerarse la posibilidad de un tratamiento local
en pacientes sintomáticos o con alto riesgo de complicaciones3.
Estos tratamientos también pueden utilizarse en pacientes que estén recibiendo tra-
tamiento sistémico por enfermedad diseminada, en los cuales los síntomas como el dolor
o el riesgo inminente de complicaciones como fracturas indiquen la necesidad de una
terapia local agregada3.
Además de la cirugía, entre las terapias locales disponibles están la ablación percu-
tánea con alcohol13, la radioterapia externa estereotáxica (REE), la radioterapia de inten-
sidad modulada (RIM) y las terapias por ablación térmica como la ablación por radiofre-
cuencia (ARF) o la crioablación3.
134
N.M. Iñiguez
La radioterapia externa suele utilizarse en el contexto de metástasis óseas y en casos

de enfermedad locorregional irresecable refractaria al radioyodo que amenaza a estructu-
ras locales como la tráquea. La RIM suele preferirse como radioterapia externa en el
cuello dirigida al tejido tumoral sin tanta afección a las estructuras vecinas. La toxicidad
por el tratamiento en esta zona es diversa e incluye, entre otras, la dermatitis y la dis-
fagia. Sin embargo, muchas veces se requiere la colocación de una gastrostomía percu-
tánea por sus efectos sobre las estructuras del aparato digestivo14. Por lo anterior, la
decisión de indicar este tratamiento debe realizarla un equipo multidisciplinario que
valore los riesgos y beneficios.
Las metástasis cerebrales únicas o escasas (2-3) se tratan habitualmente con REE o
cirugía3. La radioterapia externa cerebral global puede considerarse en caso de numerosas
metástasis cerebrales.
En los pocos casos reportados de terapias por ablación térmica en CDT, se logró el
control local de la enfermedad metastásica pulmonar y ósea3,15. La ARF puede utilizarse
en las metástasis hepáticas, pulmonares y óseas. En las metástasis óseas tanto la ARF
como la crioablación han sido útiles en el control del dolor. La crioablación puede tratar
lesiones de mayor tamaño que la ARF3. Entre las complicaciones del tratamiento con
ablación térmica de acuerdo con la localización están las siguientes: en el pulmón, el
neumotórax o el derrame pleural; en el hueso, el déficit neurológico transitorio o la
fractura vertebral, y en el hígado, la perforación intestinal, el dolor abdominal o el san-
grado intraperitoneal3.
Tratamiento sistémico con supresión de TSH
El tratamiento con hormonas tiroideas para suprimir la secreción de TSH es parte

integral del manejo del CDT-RR y el CTPD. Las guías de la ATA sugieren que los pacientes
con respuesta bioquímica o estructural incompleta deben tener una TSH < 0.1 mU/L. La
intensidad de la supresión se puede reajustar de acuerdo con el contexto clínico y las
comorbilidades3.
Otros tratamientos sistémicos
La decisión de iniciar otros tratamientos sistémicos o considerar la referencia del

paciente a ensayos clínicos depende de varios factores, tales como la carga tumoral, la
velocidad de progresión, la presencia de síntomas, la alta probabilidad de complicaciones
locales y el deseo del paciente de ser tratado con otras alternativas terapéuticas. El
médico debe explicar al paciente los riesgos y beneficios de estas nuevas terapias.
Quimioterapia citotóxica tradicional
Por muchos años, el CDT-RR representó un área de poco avance, con pocas opciones
de tratamiento. Por tiempo prolongado la única opción era la quimioterapia citotóxica,
que, en general, se asocia con gran toxicidad sin beneficios importantes. Históricamente,
135
las opciones para estos pacientes eran la cirugía, la radioterapia en el cuello con o sin
doxorubicina semanal o bien dosis altas de doxorubicina para tratar la enfermedad me-
tastásica diseminada.
El único fármaco citotóxico tradicional aprobado por la Food and Drug Administration
(FDA) desde 1974 era la doxorubicina, que fue aprobada con escasa evidencia de eficacia16.
Los estudios de doxorubicina sola frente a la combinación de otros agentes citotóxicos
tradicionales no han mejorado la tasa de respuestas y se han asociado a mayor toxicidad16.
Actualmente este tratamiento se considera obsoleto. Sin embargo, las guías de tratamien-
to3 sugieren la posibilidad usar quimioterapia citotóxica en pacientes que no han tenido
respuesta al tratamiento con inhibidores de cinasas o en casos de CTPD. Otros agentes
citotóxicos son: paclitaxel, bleomicina, cisplatino, carboplatino y etopósido14.
Tratamientos dirigidos óseos e inhibidores de la resorción ósea
Además de las terapias locales óseas, en pacientes con enfermedad ósea diseminada
se recomienda el tratamiento sistémico con antirresortivos con el fin de disminuir la
posibilidad de eventos óseos relacionados (fracturas patológicas, compresión de la mé-
dula espinal, necesidad de radioterapia/cirugía e hipercalcemia maligna), que ocurren con
frecuencia en el CDT avanzado17.
La recomendación actual de las guías de la ATA3 es que estas terapias se consideren
en pacientes con enfermedad ósea difusa o sintomática en el CDT-RR, ya sea como tera-
pia única o en combinación con otras terapias sistémicas. En el contexto del cáncer las
dosis son de 120 mg subcutáneos cada cuatro semanas para el denosumab y de 4 mg
intravenosos cada cuatro semanas para el ácido zoledrónico. Las guías de la ATA3 sugieren
que la frecuencia puede espaciarse a cada tres meses. Es importante vigilar las concen-
traciones de calcio y 25-hidroxivitamina D, así como la función renal y la salud dental,
antes y después de la administración de estos agentes, debido al riesgo de eventos ad-
versos (EA) como hipocalcemia y osteonecrosis de mandíbula.
Terapias blanco: inhibidores de múltiples cinasas
Los avances en la comprensión genómica y molecular del cáncer de tiroides han per-
mitido diseñar y realizar estudios de terapias blanco, dirigidas contra distintos efectores
de las principales vías de señalización involucradas en el desarrollo y progresión del CDT.
Los inhibidores de múltiples cinasas (IMK) son moléculas pequeñas que inhiben compe-
titivamente múltiples cinasas a través de la unión a sus dominios de trifosfato de ade-
nosina (ATP).
Varios IMK tienen como blanco el receptor del factor de crecimiento endotelial vas-
cular (VEGFR), afectando así la angiogénesis peritumoral. Actualmente existen dos IMK
aprobados por la FDA para su uso en el CDT progresivo refractario al radioyodo: el sora-
fenib y el lenvatinib, aprobados en los años 2013 y 2015, respectivamente18,19, basándo-
se en estudios en fase III.
El estudio DECISION18 fue multicéntrico, doble ciego y controlado, aleatorizado para
sorafenib o placebo (1:1). Se realizó en 417 pacientes con CDT resistente al radioyodo
136
N.M. Iñiguez
progresivo recurrente local o metastásico. Los blancos terapéuticos de sorafenib son:

VEGFR1-3, RET (incluyendo RET-PTC), RAF (incluyendo BRAFV600E; inhibidor débil), PDGFR-β,
KIT y FLT-3. La dosis de sorafenib fue de 400 mg por vía oral (v.o.) dos veces al día.
Hubo una mejoría significativa en la mediana de sobrevida libre de enfermedad (SLE)
en el grupo de sorafenib (10.8 meses) versus el grupo placebo (5.8 meses) con una razón
de riesgos (hazard ratio [HR]) de 0.59 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.45-0.76).
Las tasas de respuesta objetiva fueron de 12.2% (sorafenib) y 0.5% (placebo); todas
siendo respuestas parciales. No hubo EA serios (la mayoría grado uno o dos), y los más
frecuentes fueron reacciones adversas en la piel de mano-pie (76.3%), diarrea (68.6%),
alopecia (67.1%) y rash/descamación (50.2%). La SG fue más prolongada en el grupo de
sorafenib que en el de placebo, pero esta diferencia no fue estadísticamente significati-
va. El tipo de diseño que permitió a los pacientes cruzar del grupo control al grupo te-
rapéutico pudo haber influido en la falta de mejoría en la SG.
El estudio SELECT19 fue internacional, aleatorizado y doble ciego. Incluyó 392 pacien-
tes con enfermedad progresiva y metastásica. Los pacientes con CDT-RR fueron asignados
a recibir lenvatinib o placebo (2:1). Los blancos terapéuticos de lenvatinib son: VEGFR1-3,
FGFR1-4, PDGF-α, RET y KIT. La dosis de lenvatinib fue de 24 mg por v. o. una vez al
día en ciclos de 28 días.
El desenlace primario fue la SLE y los desenlaces secundarios, las tasas de respuesta,
SG y seguridad. En el grupo tratado con lenvatinib la mediana de SLE fue de 18.3 meses
frente a los 3.6 meses en el grupo placebo (HR: 0.21; IC 99%: 0.14-0.31). Esta prolon-
gación de la SLE también se vio en pacientes que habían sido tratados previamente con
IMK. La respuesta parcial ocurrió en el 63.2% de los pacientes y la completa, en el 10%.
No se alcanzó la SG, quizás debido igualmente al tipo de diseño que permitía cruzar a
los pacientes del grupo placebo al grupo de lenvatinib. La frecuencia de EA fue del 97.3%
en el grupo de lenvatinib y del 59.5% en el grupo placebo. En el 75.9% de los pacientes
del grupo tratado con lenvatinib hubo EA de grado tres o más. Los EA más comunes en
el grupo tratado con lenvatinib fueron: hipertensión (68%), fatiga (59%), diarrea (59%)
y pérdida de apetito (50%). Aunque raros, hubo EA serios y fatales, tales como EA trom-
boembólicos, toxicidad hepática y renal, evento vascular cerebral (EVC) hemorrágico y
perforación gastrointestinal. Es importante mencionar que el 2.3% de la tasa de muertes
atribuidas al tratamiento se observaron en el grupo de lenvatinib. Se estima que la sus-
pensión del fármaco de estudio por EA fue del 14.2%.
Otro agente que ha demostrado tener actividad en el CDT es el vandetanib, un IMK
cuyos blancos terapéuticos son RET, VEGR y EGFR. En un estudio en fase II20, que igual-
mente permitía a los pacientes cruzar entre los grupos control y de tratamiento, los
sujetos del grupo de vandetanib tuvieron una mediana de SLE de 11.1 meses frente a los
5.9 meses de los pacientes del grupo placebo (HR: 0.63; P = 0.008).
Otros IMK han sido y están siendo evaluados en el contexto del CDT-RR: sunitinib,
pazopanib, vemurafenib y dabrafenib4,8,14. Los inhibidores selectivos de BRAF (dabrafenib
o vemurafenib) se han empleado fuera de la indicación oficial con respuestas variables
en pacientes cuyos tumores tienen una mutación somática en BRAFV600E. En la página web
ClinicalTrials.gov se pueden consultar los ensayos clínicos que están activos para el tra-
tamiento del cáncer tiroideo avanzado.
Si se inicia tratamiento con estos fármacos, se sugiere que un equipo multidiscipli-
nario con experiencia en el manejo de IMK realice un seguimiento cercano de los EA14.
137
Tabla 2. Vigilancia y monitorización de los EA relacionados con el uso de IMK

Categorías durante Recomendaciones generales4,14
el seguimiento
Presión arterial Medición diaria por parte del paciente y semanal por el medico
Meta: < 140/90 mmHg
Considerar el tratamiento con amlodipino
Electrocardiograma Basal siempre y periódicamente
Vigilancia de intervalo QT
Electrolitos séricos Basales y a las 2-4 semanas
Ecocardiograma Basal, de acuerdo con el paciente y el juicio clínico
Vigilar el desarrollo de insuficiencia cardíaca
Función renal y Basal y periódicamente
examen general de Vigilar el desarrollo de proteinuria
orina
Pruebas de función Basal y mensual
hepática Vigilar el desarrollo de hepatotoxicidad
Hematológico: BH y BH: basal y en cada visita
pruebas de Coagulación: basal y posteriormente de acuerdo a la evolución
coagulación Eventos hematológicos que pueden ocurrir: supresión de médula ósea,
trombosis y hemorragia
PFT Los IMK pueden interferir en la absorción de levotiroxina y causar
hipotiroidismo; hay que vigilar y reajustar el tratamiento con la
evaluación periódica de las PFT
Piel Los EA suelen ocurrir en las primeras 6 semanas de tratamiento con IMK
Considerar la interrupción temporal del IMK y/o modificación de la dosis
Calidad de vida La fatiga puede ser recurrente y es importante monitorizar, considerar
ajustes en las dosis de IMK
Situaciones especiales Evitar el uso de IMK en pacientes con heridas quirúrgicas recientes
o que estén programados para cirugía pronto (1 semana)
Otros EA serios que pueden ocurrir son: fístula traqueoesofágica
o perforación intestinal
Los inhibidores selectivos de BRAF pueden asociarse con fiebre
(dabrafenib), artralgias (vemurafenib) y carcinoma epidermoide
de piel
Los estudios de laboratorio y de imagen basales y durante el seguimiento son los si-
guientes: biometría hemática (BH) completa, pruebas de coagulación, pruebas de función
tiroidea (PFT), electrocardiograma, medición de gonadotropina coriónica humana (si
aplica), panel metabólico basal, pruebas de función hepática y examen general de orina
(Tabla 2).
Es importante recordar que no todo paciente con CTD-RR requerirá un tratamiento con
IMK. La decisión de proceder con tratamientos sistémicos que condicionan un deterioro
en la calidad de vida sin evidencia de mejoría en la sobrevida sólo puede realizarse una
vez que el médico y el paciente tienen varias conversaciones detalladas sobre sus riesgos
138
N.M. Iñiguez
y beneficios y sobre las expectativas sobre el tratamiento. La premisa es entonces que

la primera actitud del médico sea la restricción en la prescripción de estas terapias y sólo
las use en casos determinados, donde los beneficios puedan ser mayores que los riesgos
del tratamiento.
PERSPECTIVAS
El cáncer de tiroides como lo entendíamos históricamente no es el mismo ya; la ca-

racterización molecular y genética en la comprensión de la fisiopatología de la enferme-
dad ha llevado a considerar la posibilidad de reclasificar estos cánceres desde el punto
de vista molecular, dado que esto se traduce en fenotipos y pronósticos distintos. Otras
áreas interesantes de investigación son las siguientes.
Combinaciones de fármacos versus uso secuencial

y resistencia a inhibidores de múltiples cinasas
La falla al tratamiento con un IMK no indica necesariamente que habrá falla al tra-
tamiento con otro IMK, por lo que se ha recomendado el uso secuencial de IMK3. Lo
interesante, en estudio actualmente, es la posibilidad de combinar fármacos que actúen
en distintas vías de señalización, o en la misma vía pero en distintos puntos, evitando
así el escape de las células tumorales y la resistencia a ellos8.
Fármacos que inducen rediferenciación
La inhibición selectiva de MEK puede condicionar la rediferenciación de los CDT resis-

tentes al radioyodo. Esto se demostró en un estudio de «prueba de principio»21, donde
el tratamiento con selumetinib aumentó la captación de 124I en 12 pacientes; de ellos
ocho fueron tratados con radioyodo y en cinco pacientes hubo una respuesta parcial.
Dado este estudio piloto, actualmente hay un ensayo clínico controlado sobre su uso en
cáncer de tiroides (CT) recurrentes y metastásicos (NCT02393690).
Inmunoterapia
Otra área en la que se espera una investigación activa es en el uso de la inmunote-

rapia (con inhibidores de puntos de control anti-antígeno 4 del linfocito T citotóxico
[anti-CTLA 4] o anti-Programmed cell death protein 1 [anti PD-1] para el tratamiento del
CDT avanzado. Se están desarrollando ensayos clínicos controlados en esta área8.
Medicina personalizada
La caracterización genómica del tumor metastásico, como la secuenciación de próxima

generación, permite caracterizar las mutaciones somáticas o rearreglos genómicos que
139
podrían ser susceptibles a terapias blanco con IMK. Así mismo, permitirá también deter-
minar factores pronósticos y ayudar a definir la elegibilidad de pacientes para ensayos
clínicos controlados4.
SEGUIMIENTO
Los pacientes con enfermedad metastásica refractaria al radioyodo deben ser evalua-
dos y seguidos mediante la valoración por parte de un equipo multidisciplinario con
experiencia que incluya endocrinólogos especializados en trastornos tiroideos (expertos
en cánceres avanzados de tiroides), cirujanos endocrinos, radiooncólogos y oncólogos
médicos que tengan un conocimiento e interés por los cánceres endocrinos.
El seguimiento de cada paciente debe ser individualizado, ya que el contexto de cada
paciente es distinto, así como la progresión de la neoplasia. En casos de enfermedad
estable o mínimamente progresiva (cambios milimétricos), la frecuencia de seguimiento
se puede espaciar alrededor de 6-12 meses. Los pacientes en quienes la enfermedad está
siendo rápidamente progresiva requieren un seguimiento más cercano, cada 1-3 meses o
3-6 meses, para la toma de decisiones oportunas.
En general, la medición de la Tg y los anticuerpos contra Tg puede continuarse. Su
utilidad es menor en pacientes con cánceres menos diferenciados, quienes pueden tener
progresión de enfermedad estructural sin grandes cambios en ellos.
En caso de enfermedad locorregional refractaria al radioyodo, son de utilidad los
estudios de imagen como el ultrasonido o la tomografía con contraste. En enfermedad
metastásica a distancia refractaria al yodo el seguimiento puede realizarse con la tomo-
grafía de alta resolución, la resonancia magnética (RM) o bien la tomografía por emisión
de positrones fusionada con tomografía computarizada utilizando 18-fluorodesoxiglucosa
(18FDG PET-CT). La decisión de qué método utilizar depende de la localización de la en-
fermedad metastásica, así como de la diseminación. A pesar de que la 18FDG PET-CT da
información funcional y estructural global, la tomografía integrada no tiene tan buena
resolución como una tomografía de alta resolución de tórax en el seguimiento de metás-
tasis pulmonares. Si se desea valorar ganglios linfáticos en el cuello o el mediastino,
cuando se solicite una tomografía computarizada debe realizarse con medio de contraste.
La RM es de especial utilidad en el seguimiento de las metástasis cerebrales y hepáticas.
Hay que minimizar la exposición a radiación ionizante, por lo que en pacientes con en-
fermedad estable o mínimamente progresiva se pueden alternar estos estudios con radio-
grafías simples. Se deben evitar los estudios comentados si no han de tener utilidad para
el seguimiento o tratamiento del paciente.
CONCLUSIONES
El CDT-RR se asocia a una importante morbimortalidad y por muchos años había poco
que ofrecer a estos pacientes, ya que la quimioterapia citotóxica convencional se ha
asociado a respuestas terapéuticas pobres con una toxicidad importante. En la última
década los avances logrados en la caracterización genómica y molecular de estos cánce-
res han permitido el desarrollo de nuevas terapias blanco con mejores respuestas al
140
N.M. Iñiguez
tratamiento, pero con EA que requieren un seguimiento oportuno por parte de un equipo
multidisciplinario experto. Las terapias con IMK deben reservarse para un grupo selecto
de pacientes con enfermedad clínica significativa y rápidamente progresiva, ya que las
respuestas son temporales, no se mantienen una vez suspendidos los fármacos y no exis-
te aún evidencia de mejoría en la SG.
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141

Avances y Perspectivas Del Cancer Diferenciado Dde Tiroides 2018

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Mónica Chapa Ibargüengoitia Nicole Marie Iñiguez Ariza

Elizabeth Ramírez Cooremans

Lucia Patricia Robles Carranza Esperanza Valentín Reyes

Karla Walkiria Zamudio Coronado

Epidemiología del cáncer de tiroides 1

La célula madre folicular en la génesis neoplásica 11

Oncogénesis tiroidea y utilidad de los estudios moleculares 21

Imagenología en el diagnóstico y seguimiento del cáncer diferenciado

La clasificación de Bethesda y su descripción citológica 43

Tratamiento quirúrgico del cáncer diferenciado de tiroides basado

Realización de un informe histopatológico completo y estructurado 63

Estadificación clínico-patológica inicial y clasificación dinámica

La TSH recombinante humana en el tratamiento y seguimiento

Dosis altas y dosis bajas de radioyodo para la ablación del remanente

Seguimiento prospectivo según el estadio clínico-patológico 95

Enfermedad residual mínima: concepto y perspectivas 109

Tratamiento de la enfermedad metastásica con radioyodo y radioterapia 117

Tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides refractario a radioyodo 131

Avances y perspectivas en el cáncer diferenciado de tiroides constituye la exposición

U. Córdoba Saucedo, T. Sáenz Solís

El cáncer de tiroides es la neoplasia maligna más común en los órganos endocri-

PANORAMA EPIDEMIOLÓGICO ACTUAL

PREVALENCIA 2012 PREVALENCIA 2017

Mujeres Hombres Total Mujeres Hombres Total

Mundial 228,679 67,708 296,387 934,805 271,270 1,206,075

EE.UU. 38,759 13,096 51,855 172,339 56,312 228,651

México 2,311 725 3,036 9,132 2,798 11,930

Mortalidad por cáncer de tiroides en México

2005 491 348 143

La mortalidad del cáncer de tiroides en general es baja, lo cual presumiblemente re-

momento del diagnóstico, el tamaño tumoral, el grado de invasión y el tipo histológico

TENDENCIAS EN INCIDENCIA Y MORTALIDAD

En las tres últimas décadas se ha observado un incremento progresivo de la inciden-

En efecto, en un análisis de tendencias publicado en el año 20176, basado en los

FACTORES RELACIONADOS CON LAS TENDENCIAS

Factores que conducen a la detección del cáncer de tiroides

Otros factores de riesgo asociados con el cáncer de tiroides

−− Tabaquismo. Los resultados de un análisis conjunto de cinco estudios prospectivos18

Del análisis de la información de la IARC y la OMS sobre la incidencia, prevalencia y

LA CÉLULA MADRE TIROIDEA

LA CÉLULA MADRE CANCERÍGENA

Tabla 1. Teorías del origen de la célula cancerosa

Múltiples pasos Célula madre cancerígena

−− Diferentes tipos de cáncer tiroideos expresan diferentes modificaciones génicas

ONCOGÉNESIS TIROIDEA A TRAVÉS

Riesgo de cáncer asociado a la célula madre

El riesgo de que una célula se vuelva oncogénica depende de factores hereditarios,

acumulación de modificaciones somáticas que intervienen en la clonación y proliferación

Metástasis: transición de célula epitelial

Resistencia al tratamiento relacionada

La plasticidad celular también depende del microambiente que rodea a la CMC, el

Figura 4. Patrón de maduración jerárquico de las células madre.