See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/320336339

MONITOREO TERAPEUTICO DE DROGAS

Article · June 2008

CITATIONS READS

0 2,714

4 authors, including:

Paulo Caceres Guido Gabriel Mato

Paediatric Hospital Dr. Juan P. Garrahan Paediatric Hospital Dr. Juan P. Garrahan
66 PUBLICATIONS 351 CITATIONS 19 PUBLICATIONS 146 CITATIONS

SEE PROFILE SEE PROFILE

Some of the authors of this publication are also working on these related projects:

• Investigation of plant antimicrobials Estudio de moléculas vegetales con acciones antimicrobianas con potencial uso en infectología contra bacterias
multirresistentes a antibióticos View project

Farmacocinetica View project

All content following this page was uploaded by Paulo Caceres Guido on 11 October 2017.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

 http://www.medicinainfantil.org.ar

AVANCES, TENDENCIAS
Y CONTROVERSIAS

MONITOREO TERAPEUTICO DE DROGAS

Dres. P. Cáceres Guido*, A. Moroni*, G. Bramuglia**, G. Mato*

INTRODUCCION Además, esta falta de eficacia no sólo puede

La Farmacocinética es el estudio de la libera- traducirse en el empeoramiento del paciente par-
ción, absorción, distribución, metabolismo (bio- ticular que esta siendo tratado, sino también, y,
transformación) y excreción de los fármacos. por ejemplo para el caso de los antibióticos, en
El Monitoreo Terapéutico de Drogas (MTD, ó la generación de cepas bacterianas resistentes, lo
TDM por sus siglas en inglés) es una especialidad que supone un trascendente aspecto de política
clínica multidisciplinaria cuyo objetivo es mejorar sanitaria.
el cuidado del paciente a través de la medición Por estas razones, es muy importante contro-
de sus niveles (dosajes) en sangre, y posterior lar sus concentraciones y ajustar los esquemas te-
ajuste de las dosis de las drogas para las cuales rapéuticos de acuerdo a las características de ca-
la experiencia o los ensayos clínicos han mostra- da paciente. De esta manera, el MTD puede ser
do que la cuantificación de estas concentracio- también considerado como una práctica diagnós-
nes puede mejorar resultados terapéuticos, en la tica y preventiva, pudiendo centrar gran parte de
población general o en poblaciones especiales 1. su capacidad en este último campo, el de la pre-
Aunque en el ámbito experimental, los estu- vención de aparición de eventos adversos, y en
dios farmacocinéticos incluyan a casi cualquier muchos casos, de variados grados de resistencia3.
fármaco, en la práctica asistencial, una de las ca- La información respecto de la concentración
racterísticas destacadas de este tipo de drogas es plasmática o sanguínea, estudiada en el contex-
que tienen una reducida ventana terapéutica. Es to de otros datos como los antropométricos y de-
decir que pequeñas alteraciones en sus concen- mográficos, de laboratorio, medicación concomi-
traciones plasmáticas pueden determinar el au- tantemente recibida, tiempos de infusión y de ex-
mento de la probabilidad de aparición de efectos tracción, pronóstico y, por ejemplo, estatus infec-
adversos tanto como el aumento de la probabili- tológico y clínico general del paciente, deben ser
dad de falta de eficacia terapéutica. evaluados para sacar conclusiones clínicamente
Dentro de éstos se incluyen antibióticos (ami- válidas.
noglucósidos: amicacina y gentamicina; y gluco- En la actualidad, modernos procesos iterati-
péptidos: vancomicina), antivirales (inhibidores de vos permiten individualizar las dosis de pacientes
la proteasa del HIV), anticonvulsivantes (carba- para los cuales los esquemas de uso frecuente
mazepina, ácido valproico, difenilhidantoína y fe- no resultan adecuados 4.
nobarbital), antineoplásicos (metotrexato), antia- Así es que al conjunto de tareas que permiten
rrítmicos (digoxina), broncodilatadores (teofilina) relacionar el estado clínico del paciente con el
e inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus y comportamiento farmacocinético de una droga se
sirolimus), entre otros 2. le denomina Farmacocinética Clínica.
Luego, la llamada Farmacocinética Poblacio-
* Unidad de Farmacocinética Clínica. Laboratorio y Farmacia.
Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.
nal permite, a través de aplicaciones informáti-
** Cátedra de Farmacología. Facultad de Farmacia y Bioquímica UBA. cas estadísticas y farmacológicas (principalmen-

156 Medicina Infantil Vol. XV N° 2 Junio 2008

http://www.medicinainfantil.org.ar

te a través de ensayos clínicos prospectivos, aun- las distintas isoformas del citocromo P450 (CYP),
que también de otros estudios retrospectivos con- responsable del metabolismo de numerosas dro-
trolados) hallar las pautas de dosificación más gas, y sus polimorfismos relacionados con la ma-
apropiadas para cada situación fisiopatológica yor o menor capacidad de metabolización de una
y/o poblacional específica. droga. También se estudió la superfamilia de pro-
El interés centrado en los estudios farmacoci- teínas transportadoras fijadoras de ATP a través
néticos poblacionales se origina en el hecho de del (ATP binding cassette), como la glucoproteí-
que la farmacocinética de un nuevo fármaco nor- na P (Pgp) o la proteína de resistencia del cáncer
malmente no se estudia en una población rele- de mama (BCRP) 8.
vante, es decir en el grupo de pacientes que re- Los inhibidores de proteasa (IP) conjuntamen-
cibirán la medicación, en su estadio temprano de te con los inhibidores no nucleosídicos de la trans-
desarrollo del mismo. Razones de lógica y ética criptasa reversa (ITRNN) del HIV, son extensa-
asisten al hecho de que es improbable que se mente metabolizados luego de su administración
puedan realizar experimentos intensivos en cada oral, a través del sistema del CYP que se encuen-
uno de estos pacientes durante en estas etapas tra presente principalmente en la pared intestinal
iniciales del desarrollo de un medicamento. y en el hígado. La familia del CYP consiste en
El término farmacocinética poblacional se de- varias enzimas involucradas en el metabolismo
fine en la actualidad como “el diseño, ejecución y de sustancias endógenas y de fármacos, siendo
análisis de estudios farmacocinéticos que inclu- el más representativo y abundante la isoforma
yen datos dispersos, aunque las técnicas de aná- CYP3A4.
lisis puedan ser aplicadas a otros datos obtenidos Además, los IP son sustratos de la Pgp, un
de estudios farmacocinéticos convencionales”5. transportador de fármacos que actúa como una
Estas técnicas o metodologías incluyen: bomba de extrusión y que sería responsable de la
• Análisis farmacocinético tradicional, con la de- baja biodisponibilidad y de la pobre penetración
terminación de parámetros individuales y la que presentan los IP en distintos sitios 9.
estimación posterior de la media y el desvío Los IP son al mismo tiempo sustratos e inhi-
estándar de esos parámetros (standard two- bidores de las Pgp in vitro, pero la relevancia clí-
stage) 6. nica de estas observaciones no ha sido todavía es-
• Modelización paramétrica y no-paramétrica de clarecida.
la población, que utilizan modelos farmacoci- El IP ritonavir es uno de los más potentes inhi-
nético-estadísticos y pueden utilizar niveles bidores del CYP, razón por la cual es utilizado co-
séricos recogidos durante la práctica clínica, o mo potenciador (booster) de otros inhibidores de
durante las fases tempranas del desarrollo de proteasa administrados en forma concomitante. El
un fármaco (al menos un nivel sérico por pa- ritonavir puede modificar la biodisponibilidad oral
ciente, lo que permite trabajar con un alto nú- de otros IP, ya sea por inhibición del CYP en el ám-
mero de pacientes) 7. bito intestinal o posiblemente por la inhibición de
Las metodologías de análisis poblacional no proteínas transportadoras, como la Pgp. También
sólo se usan en estudios clínicos, sino también puede disminuir el clearance de otros IP debido a
en preclínicos, siendo especialmente útiles en la inhibición del CYP en el ámbito hepático. No
aquellos casos de pacientes que se encuentran en obstante, los efectos sobre los perfiles farmacoci-
estados críticos, o por los riesgos o limitaciones néticos parecen ser diferentes para cada IP. Si el
que extracciones numerosas y sucesivas pueden ritonavir se añade a los regímenes de dosificación
acarrear. La población pediátrica de alta comple- de saquinavir esto resulta en un considerable au-
jidad, y más especialmente la neonatológica, es mento de la concentración plasmática máxima
sindicada como de alto interés clínico a la hora de (Cmax), la concentración plasmática mínima (Cmin)
indicar un seguimiento farmacocinético clínico y y el área bajo la curva (AUC), del saquinavir10.
es por ello que las modernas metodologías de En el caso del indinavir, trabajos previos han
análisis poblacional son especialmente apropia- mostrado que la administración de ritonavir no
das para el estudio de esta población. cambiaría significativamente el Cmax, pero sí au-
Por otro lado, la Farmacogenética, disciplina mentaría el AUC y los valores de Cmin, lo que po-
que busca relacionar aspectos genéticos con la va- dría sugerir que el efecto del ritonavir se debería
riabilidad en la respuesta a los medicamentos en- principalmente a la inhibición del metabolismo he-
tre individuos y/o entre poblaciones, asumió en pático del indinavir 11.
los últimos años un rol fundamental, tanto desde De todas formas, los inhibidores de proteasa
la individualización farmacoterapéutica como des- exhiben una alta variabilidad farmacocinética in-
de la prevención de efectos adversos graves en terindividual relacionada con su metabolismo me-
pacientes con patologías complejas. diado por la isoforma CYP3A4 y el transporte me-
Esto ha sido estudiado muy intensamente con diado por la Pgp intestinal, así como también por

Monitoreo terapéutico de drogas 157

 http://www.medicinainfantil.org.ar

otros factores que afectan la absorción y la bio- portantes y las herramientas de análisis disponi-
disponibilidad de estos fármacos, pudiéndose ver- bles. De otra forma, el trabajo aislado, falto de
se afectada la eficacia antiviral, así como los per- consenso y sin conocimientos sólidos y actuali-
files de aparición resistencia de estos antivirales, zación adecuada podría transformarla en extre-
a mediano y largo plazo. madamente perjudicial.
Por otro lado, utilizando distintas líneas celu-
lares que presentan resistencia a los análogos de REFERENCIAS
camptotecina se ha observado una disminución de 1. International Association of Therapeutic drug Monitoring and
Clinical Toxicology. www.iatdmct.iorg 2007.
la acumulación intracelular de los distintos agen- 2. Evans W. et al Applied pharmacokinetics.Principles of thera-
tes. Varios de los inhibidores de la topoisomera- peutic drug monitoring. 2nd Edition.1991.
sa I se observó que son también sustratos de la 3. Behrman R. et al. Nelson Textbook of Pediatrics. 16th Edition.
(2000)
Pgp. 4. Jelliffe R. et al. Adaptive control of drug dosaje regimens: an over-
Otros trabajos han planteado la posibilidad que view of basic concepts, relevant issues and some clinical ap-
la resistencia al topotecan o al irinotecan se de- plications. Technical report. University of Southern California.
2006.
ba a otra clase de transportadores, las proteínas 5. Aarons L., Population pharmacokinetics: theory and practice.
asociadas a la resistencia múltiple a drogas (MRP), Br. J. clin. Pharmac.,1991;32:669-670.
y la proteína de resistencia del cáncer de mama 6. Fleishaker J. y col. Population based approaches to the assess-
ment of Pharmacokinetics and pharmacodynamics, En: phar-
ABCG2 (BCRP) 12.
macodynamics and drug development, perspectives in Clinical
La MRP1 y la MRP2 confieren resistencia al Pharmacology, Cutler N., Sramek J., y Narang P.,(ed), John Wi-
topotecan, irinotecan y SN-38 pero no a la camp- ley and Sons, cap.: 4;1994:74-88.
totecina. La administración oral o intravenosa de 7. Jelliffe R. y col., Model-based, goal-oriented individualized drug
therapy: contributions of population pharmacokinetic models, ba-
topotecan en ratones knock-out para el gen yesian feedback, “multiple model” design of drug dosage, and
Mdr1a/1b a los que se les había administrado pre- strategies for setting individualized clinical therapeutic goals.
viamente GF120918 un inhibidor de Pgp y ABCG2 The Eight USC-ADCAPT Working Conference on Goal Oriented-
Model Based Drug Regimens. 1997.
mostraron niveles plasmáticos de topotecan en- 8. Pauli-Magnus C et al. Functional Implications of Genetic Poly-
tre siete y diez veces mayores, respecto a los ni- morphisms in the Multidrug Resistance Gene MDR1 (ABCB1).
veles alcanzados en los wild-type 13. Pharmaceutical Research 2004;(21)6.
9. Langmann P et al Therapeutic drug monitoring: a tool to indivi-
En un estudio de Fase I, Kruijtzer y col. tam- dualize highly active antiretroviral therapy in HIV infected patients.
bién observaron un aumento en la biodisponibili- Current Pharmaceutical Analysis 2006;(2)3,205-217.
dad de topotecan cuando era coadministrado con 10. Kilby JM et al Safety and pharmacokinetics of once-daily regi-
mens of soft-gel capsule saquinavir plus minidose ritonavir in hu-
GF120918 14.
man immunodeficiency virus-negative adults. Antimicrob Agents
Para finalizar vale destacar que todos estos Chemother. 2000 Oct;44(10):2672-8.
campos tienen una enorme posibilidad de creci- 11. Van Heeswijk RP et al. The steady-state plasma pharmacokine-
miento y demandarán muchos años de exhausti- tics of indinavir alone and in combination with a low dose of ri-
tonavir in twice daily dosing regimens in HIV-1 infected indivi-
va investigación. Y como sucede con muchas he- duals. AIDS 1999;13: F95-99.
rramientas de la farmacoterapia moderna, esta 12. Miyake K et al. Molecular cloning of cDNA which are highly ove-
muy claro que estas prácticas deben ser llevadas rexpressed in mitoxantrone-resistant cells: demonstration of
homology to ABC transport genes. Cancer Res 1999;59: 8-13.
a cabo por un grupo interdisciplinario de profesio- 13. Jonker JW et al: Role of breast cancer resistance protein in the
nales experimentados y en constante actualiza- bioavailability and fetal penetration of topotecan. J Natl Cancer
ción, con importante conocimiento sobre la farma- Inst 2000;92:1651-1656.
14. Kruijtzer CM et al Increased oral bioavailability of topotecan in
cología de las drogas, su comportamiento farma- combination with the breast cancer resistance protein and P-gly-
cocinético, las variables clínicas que resulten im- coprotein inhibitor GF120918. J Clin Oncol. 2002, 20:2943-50.

158 Medicina Infantil Vol. XV N° 2 Junio 2008

View publication stats