Hipertension Fisiología

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Revista Internacional de
Ciencias Moleculares
Revisar
Hipertensión Relacionada con la Obesidad: Patogenia, Características y Factores

de Control
4
Paul El Meouchy 1,†, Mohamad Wahoud 2,† , Sabine Allam 3 , Roy Chedid , Wissam Karam 5 y
Sabine Karam6 ,*
1
Departamento de Medicina Interna, MedStar Health, Baltimore, MD 21218, EE. UU.
2
Departamento de Medicina Interna, Tufts Medical Center, Boston, MA 02111, EE. UU.
3
Facultad de Medicina y Ciencias Médicas, Universidad de Balamand, El Koura PO Box 100, Lebanon
4
College of Osteopathic Medicina, Universidad William Carey, Hattiesburg, MS 39401, EE. UU.
5
Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina de la Universidad de Kansas, Wichita, KS 67214,
6
EE. UU. División de Nefrología e Hipertensión, Universidad de Minnesota, Minneapolis, MN 55414, EE. UU.
* Correspondencia: skaram @umn.edu †
Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo.
Resumen: La Organización Mundial de la Salud (OMS) se refiere a la obesidad como la acumulación anormal o
excesiva de grasa que presenta un riesgo para la salud. La obesidad fue designada enfermedad por primera vez
en 2012 y desde entonces el costo y la carga de la enfermedad han sido testigos de un aumento preocupante. La
obesidad y la hipertensión están estrechamente interrelacionadas, ya que la obesidad abdominal interfiere con los
sistemas endocrino e inmunológico y conlleva un mayor riesgo de resistencia a la insulina, diabetes, hipertensión
y enfermedades cardiovasculares. Hay muchos factores en la interacción entre la obesidad y la hipertensión.
Incluyen alteraciones hemodinámicas, estrés oxidativo, lesión renal, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina,
síndrome de apnea del sueño y la vía leptinamelanocortina. La genética, la epigenética y los factores
mitocondriales también desempeñan un papel importante. La medición de la presión arterial en pacientes obesos
Cita: El Meouchy, P.; Wahoud, M.;
requiere un manguito adaptado y la búsqueda de otras causas secundarias es necesaria en umbrales más altos
Allam, S.; Chedid, R.; Karam, W.;
que en la población general. Las modificaciones en el estilo de vida, como la dieta y el ejercicio, a menudo no son
Karam, S. Hipertensión relacionada con la
obesidad: patogénesis,
suficientes para controlar la obesidad y, hasta ahora, la cirugía bariátrica constituye el método más confiable para lograr la pé
Características y factores para No obstante, la aparición de nuevos agentes como semaglutida y tirzepatida ofrece alternativas
Control. En t. J. Mol. Ciencia. 2022, 23, prometedoras. Por último, se están explorando activamente varias vías moleculares que deberían ampliar
12305. https://doi.org/10.3390/ significativamente las opciones de tratamiento disponibles.
ijms232012305
Palabras clave: hipertensión; obesidad; Patogénesis; características; genética; tratamiento

Editor académico: Ilya
Nikoláievich Medvédev
Recibido: 16 de agosto de 2022
Aceptado: 7 de octubre de 2022 1. Introducción

Publicado: 14 de octubre de 2022
La Organización Mundial de la Salud (OMS) se refiere a la obesidad como la acumulación
Nota del editor: MDPI se mantiene neutral con anormal o excesiva de grasa que presenta un riesgo para la salud [1]. El índice de masa corporal
respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas (IMC), que se calcula utilizando el peso y la altura en kg/m2 [2,3], se utiliza para detectar la obesidad
publicados y afiliaciones institucionales.
en adultos, con un límite establecido por los Centros en 30 kg/m2 en adultos. para el Control y la
iaciones.
Prevención de Enfermedades (CDC) [4]. Las personas que tienen un IMC de 30,0 a 34,9 se
consideran con obesidad de clase I, aquellas con un IMC de 35 a 39,9 pertenecen a la obesidad de
clase II y aquellas con un IMC de 40 o más se consideran pacientes de clase III o con obesidad
severa. , anteriormente conocida como obesidad mórbida [4]. Sin embargo, esta herramienta tiene
Copyright: © 2022 por los autores.
Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza.
varias limitaciones: no refleja la patogénesis de la enfermedad, no permite distinguir la contribución
de la grasa frente a la masa muscular y no indica el alcance del impacto en la salud [5,6]. La
Este artículo es un artículo de acceso abierto.
distribuido bajo los términos y obesidad abdominal refleja mejor el riesgo y generalmente se evalúa midiendo la circunferencia de la cintura
condiciones de los Creative Commons La Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos (AACE) designó por primera vez
Licencia de atribución (CC BY) (https://
la obesidad como enfermedad crónica en 2012 [8]. Desde entonces, tanto el costo como la carga
creativecommons.org/licenses/by/
de enfermedades atribuidas a la obesidad han experimentado un aumento preocupante. En 2016,
4.0/). el coste total representó el 47% del de las enfermedades crónicas [9]. Además, la obesidad de 2012 y
En t. J. Mol. Ciencia. 2022, 23, 12305. https://doi.org/10.3390/ijms232012305 https://www.mdpi.com/journal/ijms

En t. J. Mol. Ciencia. 2022, 23, 12305 2 de 26
El pronóstico de obesidad severa hasta 2030 sugirió que el 51% de la población será obesa a partir de 2030,
con un aumento del 130% en la prevalencia de obesidad mórbida [10].
La obesidad y la hipertensión están estrechamente relacionadas, ya que la obesidad abdominal
interfiere con los sistemas endocrino e inmunológico y conlleva un mayor riesgo de resistencia a la
insulina, diabetes, hipertensión y enfermedades cardiovasculares [3,11,12]. Además, la obesidad se
reconoce como un importante factor de riesgo de hipertensión tanto en adultos como en niños,
independientemente de la raza, etnia y sexo [13,14]. Dos estudios emblemáticos que investigaron
esta asociación son el Nurse's Health Study y el Framingham Heart Study [15,16]. El Nurse's Health
Study es un estudio de cohorte prospectivo de 83.882 mujeres adultas que fueron seguidas durante
16 años. Los resultados mostraron que: (a) el aumento del IMC se asoció con el desarrollo de
hipertensión, (b) los riesgos relativos de hipertensión fueron 1,7 y 5,2 en mujeres que ganaron entre
5 y 10 kg y >25 kg, respectivamente, y (c ) El 40% de los casos de hipertensión de nueva aparición
se atribuyeron al sobrepeso y la obesidad [15].
De manera similar, el Framingham Heart Study, en el que los participantes fueron seguidos durante hasta
44 años, mostró que el aumento de la adiposidad representaba el 26% y el 28% de los casos de hipertensión
en hombres y mujeres, respectivamente [16]. Además, la prevalencia de hipertensión aumenta en todos los
niveles de IMC, con una prevalencia del 87% en la clase de obesidad III [17].
Por lo tanto, a medida que la obesidad alcanza proporciones endémicas, el riesgo de hipertensión
y el impacto en la salud solo pueden empeorar. Sin embargo, la asociación entre la adiposidad y
la presión arterial no es sencilla y muchos factores interactúan entre la obesidad y la hipertensión.
En esta revisión pretendemos detallar algunos de los factores detrás de la patogénesis de la
hipertensión asociada a la obesidad, junto con las características de la hipertensión en pacientes obesos.
También exploraremos vías actuales y potenciales futuras para erradicar la obesidad.
2. Patogenia de la hipertensión asociada a la obesidad

Los factores detrás de la hipertensión inducida por la obesidad son múltiples y a menudo actúan
simultáneamente. Incluyen: alteraciones hemodinámicas con cambios en la generación de factores constrictores
y relajantes derivados del endotelio, alteración de la señalización molecular, aumento del estrés oxidativo, lesión
renal, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, síndrome de apnea del sueño y la vía leptinamelanocortina
[18 ,19]. Las alteraciones cardiovasculares y hemodinámicas difieren según la distribución de la obesidad, ya
que los pacientes con obesidad periférica tienen un mayor gasto cardíaco (GC) y una menor resistencia vascular
sistémica (RVS), mientras que los pacientes con obesidad central tienen un menor CO y una mayor RVS [20].
A nivel celular, el tejido adiposo contribuye a la disfunción endotelial al secretar múltiples hormonas y
señales paracrinas conocidas como adipocinas. Estas moléculas desempeñan un papel fisiológico importante
en la regulación del tono vascular. En el caso de la obesidad, hay una secreción excesiva de adipocinas
proinflamatorias y vasoactivas como el angiotensinógeno, la angiotensina II, la aldosterona y las resistentes,
junto con un aumento de la actividad de la renina plasmática [2123].
Además, la expresión del receptor de renina aumenta en el tejido adiposo visceral humano [24].
La obesidad también altera estructuralmente el tejido endotelial. Un ejemplo notable es la capa de glicocálix
endotelial. Se descubrió que los ratones que fueron alimentados con una dieta estrictamente rica en grasas
tenían un glucocáliz más delgado y rígido. Esto, a su vez, se asocia con una disminución significativa en la
sensibilidad de los canales de K+ (Kir) que rectifican hacia adentro . Estos canales son responsables de la
vasodilatación inducida por el flujo [25].
En cuanto al estrés oxidativo, el metabolismo del exceso de ácidos grasos libres (AGL) a través de la β
oxidación y el ciclo del TCA produce un exceso de especies reactivas de oxígeno (ROS) [26]. La generación de
ROS también aumenta en las células de adipocitos, ya que los FFA pueden estimular la NADPH oxidasa, una
enzima involucrada en la generación de radicales superóxido, ROS basada en nutrientes y lesión vascular [18].
Un mayor estrés oxidativo es causado por los ácidos grasos libres, que se liberan de la grasa excesivamente
acumulada y pueden activar la NADPH oxidasa indirectamente al estimular la producción de diacilglicerol, que
activa la proteína quinasa C, un activador directo de la NADPH [27]. A su vez, la activación de la NADPH oxidasa
puede contribuir a la progresión de la hipertensión mediante la activación del sistema simpático central [28]. El
estado hiperlipidémico de la obesidad podría empeorar
daño vascular aterosclerótico y, a su vez, hipertensión a través del depósito de pequeñas VLDL y LDL en
la íntima de los vasos [29].
La enfermedad renal crónica (ERC) también desempeña un papel en la patogénesis de la
obesidad y la hipertensión, ya que el aumento de la adiposidad visceral se asocia con una función
renal deteriorada a través de la compresión física de los riñones por la grasa que los rodea, la
activación de la vía reninaangiotensina, así como aumento de la actividad del sistema nervioso simpático.
La constricción de la arteriola eferente con un aumento de la presión intraglomerular conduce a la pérdida
de nefronas y a un aumento de la reabsorción tubular renal de sodio, lo que a su vez altera la presión. La
natriuresis juega un papel crucial en el desarrollo de un aumento de la presión arterial en individuos
obesos [30].
La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina que a menudo se presentan en personas obesas
también desempeñan un papel importante en la génesis de la hipertensión [31]. Varios estudios en
animales de experimentación y humanos han proporcionado evidencia de que la hiperinsulinemia puede
provocar aumentos en la actividad del sistema nervioso simpático, activar el sistema reninaangiotensina
y aumentar la retención renal de sodio que, si se mantiene, podría aumentar la presión arterial [32]. La
insulina actúa sobre casi todos los segmentos de la nefrona activando transportadores como el
intercambiador de sodioprotones tipo 3 (NHE3), el principal regulador de la reabsorción de sodio en el
túbulo proximal, y el canal epitelial de sodio (ENaC) en la nefrona distal y la túbulo conector , otro
contribuyente importante a la reabsorción de sodio [33]. Además, también se ha descubierto que las
quinasas wnolisina (WNK), responsables de la hipertensión familiar, mediante la estimulación de la
reabsorción de sodio en la nefrona distal, están reguladas por la insulina [34].
Los trastornos respiratorios del sueño y la apnea del sueño también son extremadamente comunes
en pacientes obesos , con una prevalencia del 40 al 90% [35]. La apnea del sueño es una causa conocida
de hipertensión a través de la desregulación neurohormonal, la disfunción endotelial, la inflamación y el
aumento de los niveles de endotelina por episodios repetidos de hipoxia [36].
Finalmente, la vía leptinamelanocortina se ha estudiado ampliamente en modelos animales
como factor determinante de la hipertensión en la obesidad. La leptina es una proteína que envía
señales al cerebro sobre la cantidad de grasa almacenada, y se especula que la leptina ejerce una
retroalimentación negativa sobre los centros cerebrales involucrados con la ingesta de energía. La
hipótesis detrás de la hipertensión inducida por la obesidad implica los efectos posteriores de la
señalización de la leptina hipotalámica y la activación de receptores de melanocortina específicos
ubicados en las neuronas simpáticas de la médula espinal. Las consecuencias fisiológicas de esta
activación simpática son la activación del sistema reninaangiotensina, retención de sodio, expansión
circulatoria y presión arterial elevada [37].
3. Genética, epigenética y factores mitocondriales relacionados con la obesidad y la hipertensión

3.1. Genética
Un factor importante en la interacción entre obesidad e hipertensión es la susceptibilidad genética.

Un estudio poblacional reciente sobre 30.617 gemelos mostró que el sobrepeso o la obesidad se asociaba
con un aumento del 94% en el riesgo de hipertensión (OR = 1,94; IC del 95%: 1,64~2,30). Después de
controlar todas las demás variables, esta asociación se explicó principalmente por la genética [38]. Sin
embargo, todavía no hay consenso sobre qué genes específicos tienen un papel directo tanto en la
obesidad como en la hipertensión. Actualmente, se están investigando varios mecanismos moleculares
(tanto genéticos como epigenéticos) para dilucidar el papel de la genética en la fisiopatología de la
hipertensión relacionada con la obesidad. Esta función se ha investigado principalmente mediante la
identificación de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en loci asociados con ambas enfermedades.
Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han identificado más de 50 SNP asociados con
la hipertensión y más de 250 genes/loci implicados en la fisiopatología de la obesidad [39].
En particular, Melka et al. mostró que tres loci de obesidad previamente identificados
(rs16933812 en la proteína de caja emparejada Pax5 [PAX5], rs7638110 en la proteína ribosómica
mitocondrial S22 [MRPS22] y rs9930333 en la masa grasa y asociada a la obesidad [FTO]) también
se asociaron con niveles elevados de presión sistólica. presión arterial en una población adolescente
canadiense [40]. Un metanálisis de 98.720 pacientes (57.464 casos hipertensos y 41.256 controles)
también identificó una asociación entre las variantes del gen FTO y la hipertensión en individuos
obesos y más aún en asiáticos [41]. Sin embargo, estudios más recientes no han podido verificar esos resultad
Un estudio de replicación realizado por Goulet et al. se realizó en una muestra de población similar y
utilizando métodos similares al estudio de Melka et al. Sus resultados mostraron que rs9930333 (FTO) se
asoció con un mayor índice de masa corporal, pero no con un aumento de la presión arterial sistólica [38].
Un estudio transversal tampoco encontró diferencias significativas en las frecuencias genotípicas de FTO
rs9939609 SNP entre pacientes hipertensos y controles sanos [42].
Las discrepancias de esos resultados en la asociación de FTO con la hipertensión sugieren que
puede haber diferencias fenotípicas y genéticas entre las poblaciones. Se deben realizar más
estudios con mayor potencia para eliminar la posibilidad de sesgo de selección y falsa positividad
que pueden resultar de la selección de variantes de nucleótidos específicas.
Los estudios familiares también han correlacionado la obesidad con factores de riesgo cardiovascular
como la hipertensión. Esta correlación familiar enfatiza la importancia de los genes pleiotrópicos que
controlan más de un rasgo a la vez [39]. Por ejemplo, el estudio de familias de Omán (n = 1231) mostró
que todos los índices de obesidad (IMC, porcentaje de grasa corporal, circunferencia de la cintura y
relación cintura altura) tenían correlaciones fenotípicas consistentemente positivas con la PAS latido a
latido ambulatoria y en el consultorio. y PAD. Las correlaciones genéticas de los índices de obesidad con
la hipertensión también fueron mayores que las correlaciones ambientales [43]. Sin embargo, todavía no
existe un acuerdo total sobre esta asociación familiar entre la adiposidad y la presión arterial. Por ejemplo,
el Estudio Familiar de Quebec demostró que sólo existe una asociación moderada entre la adiposidad y
la presión arterial, y que tanto la genética como el medio ambiente desempeñan un papel en esta correlación [44].
Además, no hubo evidencia de pleiotropía entre las medidas de presión arterial en reposo y composición
corporal en el Estudio Familiar HERITAGE [45].
3.2. Epigenética
La creciente tasa de obesidad en los últimos años no puede explicarse únicamente por la genética.
Los factores epigenéticos que alteran la expresión genética sin interferir con la estructura del ADN juegan
un papel importante en esta tendencia. Se han estudiado tres modificaciones epigenéticas en relación
con la obesidad y la hipertensión: (a) metilación del ADN, (b) modificación de histonas y (c) ARN no
codificante. La metilación del ADN es la más estudiada [46] y consiste en la unión covalente de un grupo
metilo a un residuo de citosina en el ADN, en sitios donde las citosinas van seguidas de guaninas (sitios
CpG). Este proceso está mediado por metiltransferasas y su desregulación (ya sea hipermetilación o
hipometilación) puede alterar la transcripción genética y provocar varias enfermedades [47].
La asociación entre la metilación y la obesidad ha sido inconsistente en los estudios, especialmente

con la metilación global. Algunos estudios asociaron el exceso de adiposidad con la hipermetilación global
del ADN, mientras que otros lo asociaron con la hipometilación global [48].
Sin embargo, los resultados de la metilación de genes específicos (genes candidatos) son más congruentes.
Los genes que están regulados por la metilación y estudiados en el contexto de la patogénesis de la
obesidad incluyen el gen de la leptina (LEP), el gen de la adiponectina (ADIPOQ), el gen alfa coactivador
γ 1 del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PGC1A), el factor de crecimiento similar a la
insulina. 2 (IGF2) y el factor 3a inducible por hipoxia (HIF3A) [47]. En la hipertensión también intervienen
mecanismos epigenéticos a través de la metilación de diferentes genes. Una revisión sistemática del
papel de la metilación del ADN en la modificación de la presión arterial mostró que los niveles más bajos
de metilación de SULF1 (sulfato endosulfatasa), EHMT2 (histona lisina metiltransferasa 2) y SKOR2
(correpresor transcripcional 2 de la familia SKI) se asociaron con la hipertensión.
Por otro lado, los niveles más bajos de metilación de PHGDH (fosfoglicerato deshidrogenasa), SLC7A11
(miembro 11 de la familia de portadores de solutos 7) y TSPAN2 (tetraspanina 2) se correlacionaron con
una presión arterial sistólica y diastólica más alta [49].
Otro mecanismo epigenético importante es la modificación de histonas. Las histonas son

proteínas envueltas alrededor del ADN que contribuyen a formar cromatina compacta. La
modificación de histonas (acetilación, desacetilación, metilación, fosforilación o ubiquitinación) es
uno de los mecanismos epigenéticos que surgió como un factor en la obesidad y el metabolismo energético
Estudios recientes también han investigado el papel de la modificación de las histonas en la
hipertensión relacionada con la obesidad. Por ejemplo, Jung et al. descubrió que una dieta rica en
grasas inhibe el eje MsrA (metionina sulfóxido reductasa A)/sulfuro de hidrógeno (H2S), que causa
estrés oxidativo, inflamación, hipercontractilidad e hipertensión. Al mismo tiempo, MsrA/H2S está
regulado epigenéticamente mediante la desacetilación de histonas. En el mismo estudio, Jung et al.
demostraron que la inhibición de las histonas desacetilasas (HDAC) mejoraba la hipertensión inducida
por la obesidad mediante la restauración del eje MsrA/H2S. Este hallazgo podría colocar a las HDAC
como posibles objetivos terapéuticos para la hipertensión en la obesidad [51].
Los microARN (miARN) son moléculas de ARN pequeñas, monocatenarias y no codificantes
que regulan la expresión génica postranscripcional. Funcionan silenciando el ARN mensajero (ARNm)
uniéndose a su tercera región no traducida [52]. Los microARN desempeñan un papel importante en
procesos tanto fisiológicos como patológicos. La desregulación de los ARNm se ha asociado con la
obesidad y la inflamación relacionada con la obesidad. De hecho, la alteración metabólica en la
obesidad tiene su origen en una inflamación crónica de bajo grado mediante la activación de TNFα,
IL6 y PCR [53]. Los microARN modulan este proceso controlando la expresión postranscripcional de
esas citocinas [54]. Varios estudios han relacionado los cambios en la expresión del ARNm con
fenotipos de obesidad y síndrome metabólico [55]. De hecho, 221 de 1736 loci de obesidad en una
base de datos en línea (integratomics) correspondían a microARN [56]. Varios estudios han
investigado cómo la desregulación de esos miARN afecta los fenotipos de obesidad. Por ejemplo,
Hijmans et al. encontró que los niveles circulantes de miR34a eran significativamente más altos en
los obesos en comparación con los grupos de peso normal y con sobrepeso, mientras que los niveles
de miR126, miR146a y miR150 eran significativamente más bajos tanto en los grupos de obesidad como en l
Pan et al. También destacó el papel del microARN34a secretado por adipocitos (miR34a) en la
inhibición de la polarización del fenotipo antiinflamatorio M2 de los macrófagos en los tejidos adiposos
de sujetos obesos, lo que contribuye a la inflamación sistémica y la desregulación metabólica inducida
por la obesidad [58] .
Otras desregulaciones de miARN que se asociaron con la obesidad humana y la
inflamación relacionada con la obesidad incluyen miR33, miR22, miR29a, miR221, miR30,
miR26b, miR199a y miR148a [59– 63]. Sin embargo, pocos estudios en la literatura vinculan
los miARN con la hipertensión inducida por la obesidad. Uno de esos estudios se realizó en
una cohorte de varios niños obesos y demostró que se detectaron niveles más altos de miR192
en pacientes obesos con hipertensión esencial en comparación con aquellos con presión arterial normal [
Otro estudio de casos y controles concluyó que existían variaciones significativas en los niveles de
miARN122 y miARN33 en el grupo de obesidad central e hipertensión en comparación con el grupo
de control [65]. Además, Eikelis et al. descubrió que la expresión de miR132 en la grasa subcutánea
se asocia con una presión arterial más alta en pacientes obesos [66].
Estudios adicionales deberían dilucidar el papel exacto de los microARN específicos en la
fisiopatología de la hipertensión inducida por la obesidad porque esos microARN pueden servir como
marcadores de diagnóstico y pronóstico de trastornos metabólicos, incluidas la obesidad y la hipertensión.
3.3. mitocondrias
Además de la genética y la epigenética, las mitocondrias también desempeñan un papel en la

etiología multifactorial de la hipertensión inducida por la obesidad. De hecho, el estrés oxidativo e
inflamatorio asociado a la obesidad se ha relacionado con una variedad de enfermedades
cardiovasculares mediante el desarrollo del síndrome metabólico. Este proceso fisiopatológico
implica la producción anormal de especies reactivas de oxígeno (ROS) que conduce a la disfunción mitocondr
En las células normales, las mitocondrias son orgánulos citoplasmáticos altamente dinámicos que
desempeñan un papel esencial en el metabolismo celular a través de cuatro procesos dinámicos:
(a) fusión de dos mitocondrias en una, (b) fisión o división de mitocondrias en dos o más; (c) biogénesis,
que se requiere para el crecimiento y la adaptación celular, y (d) mitofagia, una forma especializada de
autofagia similar a la apoptosis celular [68].
La disfunción mitocondrial a través de la interrupción de esos procesos dinámicos contribuye
al estrés oxidativo y se asocia con el desarrollo de obesidad e hipertensión.
El equilibrio entre la fusión y fisión mitocondrial se modula a través de nutrientes.
disponibilidad y demandas metabólicas [69]. El agotamiento de nutrientes desencadena el “estrés inducido
Hiperfusión mitocondrial” o respuesta SIMH, que conduce a la fusión mitocondrial.
SIMH es una respuesta de adaptación al estrés porque conduce a una mayor producción de ATP.
y activación de NFκB , que a su vez protege contra la autofagia y la apoptosis. SIMH es
esencialmente mediado a través de proteínas de maquinaria de fusión (MFN1 [Mitofusin1] y OPA1
[Dinamina mitocondrial como GTPasa]), así como la proteína de andamio similar a la estomatina
proteína 2 (SLP2) [70]. El agotamiento de nutrientes también detiene la fisión mitocondrial a través del
Fosforilación de DRP1 mediada por PKA [71].
Por otro lado, la obesidad y la adiposidad debilitan la fusión mitocondrial y los desencadenantes.
fragmentación mitocondrial [69]. Esto ha sido demostrado tanto en humanos como en animales.
modelos. Por ejemplo, Dietrich et al. demostró que en roedores con sobrepeso, la dieta alta en grasas
induce la fisión mitocondrial y disminuye la expresión de MFN2 en el hipotálamo [ 72]. En
humanos, la expresión de MFN2 (Mitofusion2) está disminuida en el músculo esquelético
de pacientes obesos y diabéticos, y este efecto se revierte después de la pérdida de peso [73].
En la hipertensión, la activación del sistema nervioso simpático es un elemento clave en
Remodelación cardíaca, especialmente en pacientes obesos. Este efecto está mediado por la liberación
de catecolaminas (es decir, noradrenalina) que inducen hipertrofia de los miocitos cardíacos.
Estos miocitos abundan en las mitocondrias ya que dependen de ellas para un suministro constante.
de ATP necesaria para las contracciones cíclicas del corazón. En este sentido, la hipertensión inducida
La hipertrofia cardíaca causa disfunción de la producción de ATP y de la cadena de transporte de electrones.
en las mitocondrias. Además, la disfunción mitocondrial en los miocitos cardíacos de
Los pacientes hipertensos están relacionados con la dinámica alterada de fusión y fisión. Por ejemplo,
la expresión de OPA1, MFN1 y MF2 disminuyó en ratas hipertensas, todas juntas
favoreciendo la fisión mitocondrial [69].
Además, tanto la mutación del ARNt 15910 C > T mitocondrial como los polimorfismos
Gly482Ser en PGC1α (coactivador 1 alfa de Pparg) se asociaron con hipertensión esencial [74,75].
Considerando que tanto la hipertensión como la obesidad tienen procesos fisiopatológicos
subyacentes relacionados con la disfunción mitocondrial, surge una pregunta inevitable:
¿La alteración de la dinámica mitocondrial en la adiposidad podría provocar también el desarrollo de
hipertensión en pacientes obesos? Un estudio reciente publicado por Li et al. encontró
que la eliminación de TRPV1 (canal catiónico no selectivo) y UCP1 (proteína desacopladora)
en ratones al mismo tiempo indujo obesidad severa e hipertensión asociada a la obesidad.
La hipertensión fue el resultado de la interrupción de la absorción de calcio mitocondrial y la posterior
Producción de ROS en tejido adiposo marrón [76].
Otra hipótesis relevante que ayuda a responder la pregunta se generó al investigar el papel de
la leptina en la disfunción mitocondrial [69]. Kamareddine et al. argumentan que la leptina es una
adipocitocina proinflamatoria asociada a la obesidad cuyo elevado
Los niveles de obesidad se asocian con eventos cardiovasculares agudos e hipertensión relacionada
con la obesidad [ 77]. De hecho, la secreción de leptina por las células adiposas conduce a una
disfunción mitocondrial dentro del tejido adiposo blanco. Esta asociación también es bidireccional: la
disfunción mitocondrial dentro del tejido adiposo blanco conduce a la sobreproducción de leptina.
En consecuencia, esto genera un ciclo de secreción de leptina y mitocondrial que se refuerza a sí mismo.
disfunción. La leptina también puede activar el sistema nervioso simpático y la liberación
de catecolaminas discutidas anteriormente. Todos esos procesos patológicos combinados pueden
eventualmente contribuir a través de la disfunción mitocondrial a los procesos metabólicos y cardiovasculares.
consecuencias, incluida la hipertensión.
4. Características de la hipertensión en pacientes obesos El

diagnóstico y seguimiento de la hipertensión en la obesidad a menudo se complica por las dificultades
para medir con precisión la presión arterial en estos pacientes, ya que un manguito estándar es inadecuado
en la mayoría [78]. La Asociación Estadounidense del Corazón recomienda utilizar un tamaño de manguito de
20 × 42 cm de vejiga y 45 a 52 cm de circunferencia del brazo para obtener valores precisos [79].
El IMC muestra la mayor fuerza en asociación con una presión arterial alta entre todos los indicadores
antropométricos de obesidad, como el índice de adiposidad corporal, la circunferencia de la cintura y la
relación pesoaltura. Para los hombres, la probabilidad de que los ancianos presenten PA elevada aumentó
un 2% por cada unidad de aumento en el IMC [80].
Aunque generalmente se recomienda la investigación de las causas secundarias de la hipertensión
temprana , puede que no siempre sea necesaria para los pacientes obesos, ya que la obesidad se
asocia con cifras más altas de presión arterial en poblaciones pediátricas y adolescentes [81,82]. Entre
2005 y 2016 se llevó a cabo un enfoque racional para la investigación en todos los estratos de edad,
índice de masa corporal (IMC), sexo y raza, basado en las distribuciones de PA en las Encuestas
Nacionales de Examen de Salud y Nutrición de EE. UU. y se utilizó para definir el umbral para la
investigación de un causa secundaria en una población de EE. UU. en umbrales que van desde ≥130/
≥80 y ≥140/≥90 para mujeres y hombres con IMC normal, respectivamente, entre 20 y 30 años de edad,
hasta ≥160/≥100 y ≥170/≥105 para mujeres y hombres con IMC ≥ 40 entre 30 y 40 años [83].
Los pacientes con obesidad e hipertensión presentan cambios hemodinámicos característicos que
incluyen un gasto cardíaco elevado, un volumen plasmático elevado y una resistencia periférica total
paradójicamente normal que los hace más propensos a desarrollar hipertrofia ventricular izquierda y daño
renal que los observados en pacientes hipertensos delgados [84]. Sin embargo, los criterios de voltaje de la
electrocardiografía de SokolowLyon , por ejemplo, son significativamente menos sensibles para detectar la
hipertrofia del ventrículo izquierdo en individuos obesos [79]. En cuanto al tratamiento de la hipertensión
relacionada con la obesidad, la farmacocinética y la farmacodinamia de muchos medicamentos también se
ven afectadas por el exceso de adiposidad con una manipulación anormal de los medicamentos, un mayor
volumen de distribución y una alteración del aclaramiento hepático y renal [85], lo que hace que la dosificación
de los medicamentos a menudo sea un desafío. .
5. Tratamiento de la Obesidad para Controlar la Hipertensión

5.1. Tratamientos actuales
La pérdida de peso es un paso crucial y un proceso de por vida para abordar las enfermedades
asociadas a la obesidad, y su asociación con el control de la PA está ahora bien documentada [86]. Las
modificaciones del estilo de vida que incluyen regímenes dietéticos, un aumento de la actividad física y
terapia cognitivoconductual representan el primer paso del proceso. Como los resultados suelen ser
subóptimos, los pasos complementarios eficaces incluyen la terapia farmacológica, la cirugía bariátrica [87] y
las terapias experimentales.
5.1.1. Dieta
Se han estudiado múltiples opciones de dieta con diversas tasas de éxito para lograr y
mantener la pérdida de peso. El objetivo común es mantener un estado de deficiencia calórica y
crear un cambio incremental en la composición del cuerpo [88]. En particular, tanto la dieta Dietary
Approaches to Stop Hypertension (DASH), que consiste en alimentos de origen vegetal y
productos lácteos bajos en grasa [89], como la dieta mediterránea han tenido éxito no sólo en
reducir la presión arterial sistólica y diastólica sino también en disminuir la inflamación y las
complicaciones asociadas a la obesidad [90]. La dieta mediterránea verde, una versión de la
dieta mediterránea amplificada con proteínas/polifenoles de origen vegetal verde, como té verde
y nueces, y restringida en carnes rojas/procesadas, está particularmente indicada para reducir el
contenido de grasa intrahepática [91]. Otro régimen prometedor es la dieta cetogénica muy baja
en calorías (VLCKD). Este programa restringe el contenido calórico a sólo 500 a 800 calorías por
día, con carbohidratos significativamente más bajos (<50 g/día) en las comidas. VLCKD mostró
resultados significativos pero iguales no sólo en la reducción del peso corporal y la circunferencia
de la cintura sino también en la mejora de los valores de lípidos y glucosa de los participantes [92]. Cuanto
pérdida, más significativas serán las mejoras en la salud cardiovascular y los parámetros de presión arterial [93].
5.1.2. Actividad física El
aumento de la actividad física es un complemento importante de una dieta adecuada en el proceso de alcanzar el
peso corporal objetivo y normalizar la presión arterial. Mejora el estado de ánimo de los pacientes y fortalece su
compromiso con el régimen dietético [94].
Los ejercicios aeróbicos han mostrado los mejores resultados en la disminución del peso corporal total y el porcentaje de
grasa, mientras que el entrenamiento de resistencia es el método de elección para aumentar la masa corporal magra [95].
Los pacientes que combinan ambos regímenes tienen una menor prevalencia de la obesidad [96]. La recomendación
actual es 30 minutos o más de ejercicios aeróbicos la mayoría de los días, junto con 30 a 45 minutos de entrenamiento
de fuerza al menos 3 veces por semana [97]. Incluso en ausencia de reducción de peso, se ha demostrado que el
entrenamiento regular reduce significativamente la grasa visceral, abdominal, corporal total y del músculo esquelético
[98]. Cuanto mayor es la caída en la circunferencia del peso, mayor es la mejora en la presión arterial y otros componentes
del síndrome metabólico [93].
5.1.3. Terapia
farmacológica La farmacoterapia es una herramienta complementaria a las modificaciones del
estilo de vida y se prescribe cada vez más. Se recomienda según la Asociación Europea para el
Estudio de la Obesidad en pacientes cuyo IMC es ≥30 kg/m2 o IMC ≥27 kg/m2 con comorbilidad
relacionada con la obesidad, como hipertensión [99]. Los médicos deben estar constantemente atentos
a la evaluación de la respuesta del paciente a la farmacoterapia. Se deben suspender o cambiar los
medicamentos si los efectos secundarios son intolerables o la pérdida de peso es inferior al 3% en los
diabéticos o al 5% en los no diabéticos [99].
El tratamiento farmacológico ha sido cada vez más versátil, con combinaciones
adaptadas al perfil de los pacientes. La clase más prometedora es la clase de incretinasmiméticas.
Las incretinas, como el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y el péptido similar al glucagón 1
(GLP1), son factores liberados por el intestino en respuesta a los nutrientes ingeridos y desempeñan un papel importante
en el metabolismo, ya que regulan el apetito y el peso corporal [100]. .
La estimulación del receptor GLP1 puede disminuir el apetito y la ingesta de alimentos [101,102], así como la motilidad
gastrointestinal y el vaciado gástrico [103,104]. Estos efectos han llevado al desarrollo de agonistas del receptor de
GLP1 (GLP1R) no sólo para tratar la diabetes sino también para disminuir la masa de tejido adiposo y usarse para
perder peso [102]. Entre ellos, la semaglutida subcutánea parece ser la más eficaz para reducir el peso corporal, seguida
de la semaglutida oral, la exenatida dos veces al día y la liraglutida [105]. Por ejemplo, en ensayos clínicos de fase III
realizados en personas con obesidad o sobrepeso sin diabetes, la semaglutida en dosis de 2,4 mg condujo después de
68 semanas de tratamiento a una disminución del peso corporal de 14,9% en comparación con 2,4% en los pacientes
tratados con placebo. controles [106]. Además, se descubrió que los agonistas del GLP1R eran eficaces para disminuir
la presión arterial, siendo la semaglutida nuevamente la que demostró mayor eficacia [105,107109]. Este efecto
sustancial sobre la presión arterial podría atribuirse a la mejora de la natriuresis por GLP1 [101,110]. Por otro lado, se
encontró que los agonistas del receptor GIP (GIPR) eran neutros en cuanto al peso o inducían una pérdida de peso
modesta y dependiente de la dosis en ratones, y cuando se combinaban con agonistas individuales selectivos de acción
prolongada para GLP1R, mejoraban reducción del peso corporal [111114]. Posteriormente, se estudió el uso del
agonismo dual de GLP1R y GIPR y se demostró que reduce el peso corporal en más de un 20 % [115,116]. Un nuevo
fármaco con ese agonismo dual, la tirzepatida, fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los
Estados Unidos (FDA) en mayo de 2022 y en un estudio abierto de fase 3 se demostró que era superior a la semaglutida
para reducir el peso corporal [117,118].
Otro agente antidiabético, la pramlintida, un análogo de la amilina aprobado por la FDA

para su uso en pacientes con diabetes que usan insulina a la hora de las comidas sola o en
combinación con un agente oral, como metformina o una sulfonilurea [119], es también es
prometedor para la pérdida de peso y su utilidad no se limita a pacientes con alteración del
metabolismo de la glucosa [120]. La amilina es un péptido cosecretado con la insulina y reduce
la ingesta de alimentos mediante el control central de las vías de saciedad [121].
Otras terapias comúnmente utilizadas incluyen la combinación de fentermina y topiramato
[ 94] y la combinación de naltrexona y bupropión [119]. La fentermina pertenece a la familia de las
aminas simpaticomiméticas y se dirige a las neuronas de noradrenalina (NE) y dopamina (DA) en
el cerebro [122], mientras que el topiramato es un conocido anticonvulsivo que se ha observado
inicialmente en ensayos clínicos para inducir la pérdida de peso en ensayos para trastornos
convulsivos y Posteriormente fue juzgado por esta indicación [123]. Ensayos clínicos como los
estudios CONQUER, SEQUEL y EQUIP han probado con éxito esta combinación y han demostrado
claros beneficios para la presión arterial y el peso de forma dosis dependiente [124126] sin
comprometer la salud cardiovascular de los pacientes en el largo plazo [127]. Con respecto a la
combinación naltrexonabupropión, el bupropión es un antidepresivo atípico conocido con efectos
positivos para dejar de fumar [128], mientras que la naltrexona es un antagonista opioide utilizado
para el tratamiento del alcoholismo y el trastorno por consumo de opioides [129]. El uso
concomitante de ambos medicamentos afecta al cerebro, principalmente al sistema de melanocortina
hipotalámico, para suprimir el apetito en un mecanismo que aún no se comprende completamente
[130]. No obstante, como esta combinación podría aumentar la presión arterial, se desaconseja su
uso en caso de obesidad e hipertensión concomitantes [131].
La Tabla 1 resume las características de los agentes actuales aprobados para el tratamiento de la
hipertensión. En el caso de que la dieta, el ejercicio y los medicamentos para la obesidad no logren
alcanzar la presión arterial objetivo o la presencia de múltiples factores de riesgo de complicaciones en
pacientes obesos, se deben considerar los fármacos antihipertensivos típicos. El tratamiento de primera
línea para pacientes hipertensos con sobrepeso debe incluir uno de los siguientes: un bloqueador de los
canales de calcio de acción prolongada, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un
bloqueador de los receptores de angiotensina debido a su efecto neutro sobre el peso [29]. Telmisartán
podría ser superior en el tratamiento de la hipertensión relacionada con la obesidad debido a su papel en
contrarrestar los efectos negativos del tejido adiposo en un modelo experimental [132].
Tabla 1. Medicamentos aprobados por la FDA para el control del peso.
Medicamento Mecanismo Fecha de aprobación de la FDA Contraindicaciones Efectos secundarios Más información
• Antecedentes personales o familiares de tiroides medular.

carcinoma o en pacientes con múltiples enfermedades endocrinas.
Síndrome de neoplasia tipo 2 Náuseas, diarrea, disminución
• Indicado como complemento de la dieta.
y ejercicio para mejorar la glucemia
Tirzepatida (MOUNJARO) [118] Agonista del péptido 1 similar al glucagón 2022 apetito, vómitos, estreñimiento, control en adultos con tipo 2
dispepsia y dolor abdominal diabetes mellitus
• Hipersensibilidad grave conocida a Tirzepatida o cualquier
de los excipientes en MOUNJARO
Náuseas, diarrea, vómitos, • El único medicamento aprobado por la FDA para

control de peso crónico en
• En combinación con otros agentes para bajar de peso. estreñimiento, dolor abdominal,
dispepsia, flatulencia, abdominal adultos con obesidad general o
distensión, sobrepeso desde 2014
Semaglutida (Wegovy) [133,134] Agonista del péptido 1 similar al glucagón 2021 • Indicado para pacientes con IMC
• Antecedentes personales o familiares de tiroides medular.

carcinoma
hipoglucemia en diabéticos tipo 2, de 27 kg/m2 o más con al menos
dolor de cabeza, fatiga una dolencia relacionada con el peso o una
IMC de 30 kg/m2 o mayor.
• Pacientes con Neoplasia Endocrina Múltiple • No estudiado en pacientes con

síndrome tipo 2 (MEN 2) historia de pancreatitis
• Indicado para pediatría con IMC

límites por edad y sexo que
2014 para adultos • Antecedentes personales o familiares de tiroides medular.
carcinoma
Náuseas, vómitos, hipoglucemia,
diarrea, estreñimiento, abdominal corresponden a un IMC de 30 kg/m2 o
dolor, dispepsia, dolor de cabeza, más alto para los adultos y que pesan
más de 60 kilos
Péptido1 similar al glucagón (GLP1)
Liraglutida (Saxenda) [135,136]
agonista del receptor
• Indicado para adultos con IMC
2020 para pediatría 12

o mayor • Pacientes con MEN 2 fatiga, mareos, hipoglucemia,
y aumento de lipasa
de 27 kg/m2 o más con al menos
una dolencia relacionada con el peso o una
IMC de 30 kg/m2 o mayor.
Tabla 1. Cont.
• Uso para pediatría con tipo 2.

diabetes no establecida
• Indicado para pediatría con IMC

límites por edad y sexo que
2012 para adultos • El embarazo. Riesgo de malformaciones fetales (labio hendido
Adultos: parestesia, corresponden a un IMC de 30 kg/m2 o
y paladar hendido)
más alto para los adultos y que pesan
más de 60 kilos
• Indicado para adultos con IMC

Fentermina y topiramato
cápsulas de liberación prolongada
Fentermina, un simpaticomimético
amina anorexica y topiramato
2022 para pediatría 12
o mayor • Glaucoma mareos, disgeusia, insomnio,
estreñimiento y sequedad de boca
(Qsimia) [137,138] IMC de 30 kg/m2 o más
Pediatría: depresión, mareos,

• hipertiroidismo artralgia, pirexia, gripe y
esguince de ligamento
• Tomar monoamina o dentro de los 14 días posteriores a suspenderla

inhibidores de oxidasa
• Indicado para pacientes con IMC
• Trastornos convulsivos de 27 kg/m2 o más con al menos

IMC de 30 kg/m2 o más
Naltrexona, un antagonista opioide, y Náuseas, vómitos, estreñimiento,

Naltrexona y bupropión
(CONTRAVIAR) [139]
bupropión, una aminocetona 2014 • Uso de benzodiazepinas, barbitúricos y
diarrea, sequedad de boca, dolor de cabeza, • Efecto sobre cardiovasculares
medicamentos antiepilépticos
mareos e insomnio morbilidad y
antidepresivo
• Uso crónico de opioides • Mortalidad no establecida.
• Durante o dentro de los 14 días posteriores a la toma de monoamina • Seguridad y eficacia en

combinación con otra pérdida de peso
inhibidores de la oxidasa (IMAO)
productos no establecidos
Tabla 1. Cont.

Dolor de cabeza, mareos, fatiga,
clorhidrato de lorcaserina náuseas, sequedad de boca y
Un agonista del receptor de serotonina 2C. 2012 El embarazo
(BÉLVIQ) [140] estreñimiento e hipoglucemia en
pacientes diabéticos • Efecto sobre cardiovasculares
morbilidad y
• Mortalidad no establecida.
• También indicado para reducir el riesgo.
• El embarazo para recuperar peso después de antes

pérdida de peso.
• Síndrome de malabsorción crónica • Los eventos gastrointestinales pueden

aumentar cuando se toma con un
Manchado oleoso, flatos con
Inhibidor reversible de secreción, urgencia fecal grasa/aceitosa
Orlistat (XENICAL) [141] 1999
lipasas gastrointestinales heces, evacuación oleosa, aumento
• colestasis defecación e incontinencia fecal. • Dieta rica en grasas (>30% del total diario.
calorías de grasa).
• Se anima a los pacientes a tomar

vitaminas liposolubles para
• asegurar una nutrición adecuada.

Tabla 1. Cont.
• Historia de enfermedad cardiovascular.

• Coadministración con otros

• Durante o dentro de los 14 días siguientes a la
administración de inhibidores de la monoaminooxidasa
medicamentos para bajar de peso no
recomendado (seguridad y
eficacia no establecida)
Palpitaciones, taquicardia, elevación.
de presión arterial, eventos isquémicos,
inquietud, mareos, insomnio,
clorhidrato de fentermina
Amina simpaticomimética anoréxica 1959
• hipertiroidismo euforia, disforia, temblor,
(SUPRENZATM) [142] dolor de cabeza, psicosis, sequedad de
la boca, sabor desagradable,
• Glaucoma diarrea, estreñimiento, impotencia,
cambios en la libido.
• Historia del abuso de drogas.
• El embarazo
• Enfermería
• Hipersensibilidad conocida o idiosincrasia al

aminas simpaticomiméticas
5.1.4. Cirugía Bariátrica La
Cirugía Bariátrica está tradicionalmente indicada para pacientes que han fracasado en las intervenciones iniciales
y tienen un IMC de 35 kg/m2 o más y una comorbilidad relacionada con la obesidad o un IMC superior a 40 kg/m2 con
o sin presencia de comorbilidades incluso si Las indicaciones han ido evolucionando recientemente, ya que también se
podrían considerar personas con un IMC de 30 a 35 y diabetes mellitus tipo 2 [143].
Los dos procedimientos más comunes utilizados actualmente, la gastrectomía en manga y el bypass gástrico,
tienen efectos similares sobre la pérdida de peso y un perfil de seguridad similar durante al menos 5 años de seguimiento
[144]. La pérdida masiva de peso secundaria a la cirugía bariátrica puede desencadenar profundos efectos
simpaticoinhibidores y se asocia con una reducción estable y significativa de los niveles plasmáticos de leptina con la
consiguiente reducción de la presión arterial [145]. En una serie de 45 pacientes, la pérdida de peso posoperatoria
después de la cirugía de bypass gástrico se asoció con la resolución o mejora de la hipertensión diastólica en
aproximadamente el 70% de los casos [146].
En cuanto a la mejor técnica, la cirugía de bypass gástrico parece ser superior a la gastroplastia y la banda gástrica
para lograr y mantener una presión arterial sistólica y diastólica más baja y también ha demostrado un mejor efecto
sobre la natriuresis [147].
5.2. Vías Experimentales 5.2.1.

Reguladores moleculares de la adipogénesis
El 3amino1,2,4triazol (ATZ) es un compuesto orgánico heterocíclico que inhibe la αoxidación, la síntesis de

ácidos grasos y la lipogénesis en hepatocitos aislados [148]. ATZ también inhibe la deshidratasa del ácido
aminolevulínico, una enzima clave en la síntesis del hemo. Como el hemo activa el represor de la transcripción RevErbα,
que es esencial para la diferenciación de los adipocitos, la ATZ también podría inhibir la adipogénesis a través de esa
ruta [149]. En un grupo de ratones alimentados con una dieta rica en grasas (HFD), la administración de ATZ durante
12 semanas condujo a la prevención de un aumento de la presión arterial y una reducción del peso corporal, los niveles
de triglicéridos y leptina en plasma. El tratamiento con ATZ también impidió un aumento inducido por la HFD en el
diámetro de los adipocitos e indujo una atrofia marcada y la acumulación de macrófagos en este tejido [150], por lo que
se muestra prometedor como un agente potencial para ser utilizado en el futuro en el tratamiento de la hipertensión en
la obesidad en en particular y el síndrome metabólico en general.
La IL20, una citocina proinflamatoria, puede desempeñar un papel importante en la obesidad, con niveles
elevados en estados obesos y que disminuyen con la pérdida de peso [151]. La IL20 también puede desempeñar un
papel importante en la hipertensión, ya que pertenece a la familia IL10 estructural y funcionalmente similar [152]. Los
ratones con inactivación del gen IL10 alimentados con una dieta rica en sal tuvieron una presión arterial más baja, una
respuesta más baja a la angiotensina II y un nivel más alto de óxido nítrico en comparación con los ratones de tipo salvaje [153].
El potencial terapéutico de un anticuerpo monoclonal dirigido 7E contra IL20 para disminuir la obesidad
inducida por la dieta se probó en modelos murinos [150] (p. 20). El experimento encontró que los niveles de
IL20 eran más altos en ratones obesos con deficiencia de leptina y resistentes a la leptina, y en aquellos que
fueron sometidos a una dieta alta en grasas (60% kcal derivadas de grasas) en comparación con una dieta
baja en grasas (LFD )controles alimentados (10% kcal derivadas de grasa). También se encontró que la
expresión de IL20 era mayor en los adipocitos y macrófagos del tejido adiposo del WAT visceral de ratones
HFD en comparación con ratones LFD. Por otro lado, el tratamiento de ratones con anticuerpo 7E dio como
resultado una reducción del peso corporal, una mejora del metabolismo de la glucosa y la resistencia a la
insulina, un menor peso de la almohadilla grasa y niveles séricos de triglicéridos, menores niveles de
transaminasas y esteatosis hepática en comparación con los ratones tratados con anticuerpos monoclonales
IgG no específicos. (MIGG). Además, los macrófagos M1 del tejido adiposo de los ratones tratados con 7E
eran menos numerosos que los de los ratones tratados con mIgG. Por lo tanto, apuntar a la IL20 podría
proporcionar un tratamiento directo e indirecto para la hipertensión mediante la pérdida de peso.
5.2.2. El agonismo de GLP1 y
GIP de la vía de las incretinas se ha utilizado con éxito para reducir el peso como se detalló anteriormente.
Por el contrario, también se ha observado que la alteración de la señalización de GLP1 en ratones protegía contra la
obesidad [154]. Además, también se descubrió que la eliminación del GIPR en ratones tenía el mismo efecto [155157].
Posteriormente, el efecto sobre el aumento de peso del bloqueo
Se estudió GIPR y GLP1R con anticuerpos dirigidos, tanto en ratones sanos como obesos [158]. El
experimento mostró una reducción de la ingesta de alimentos y del aumento de peso en ratones cuando se
utilizaron anticuerpos antiGIPR o GLP1R. Además, el efecto fue aditivo cuando ambos receptores estaban
antagonizados.
Este efecto paradójico ha creado cierta perplejidad en la comunidad científica; sin embargo , han surgido
dos hipótesis para conciliar el agonismo con el antagonismo [159]. El primero postula que la eliminación de un
eje de señalización implicado en la respuesta metabólica a la ingesta de alimentos parece mejorar otros
sistemas en la red del equilibrio energético. La segunda supone que el agonismo crónico del GIPR produce
desensibilización del sistema GIP y en última instancia el mismo resultado que un antagonista de GIPR.
El efecto de los agonistas de GLP1 sobre la presión arterial en humanos aún no se comprende completamente.
La mayoría de los estudios realizados en ratones mostraron un efecto positivo sobre la PA a través de la
secreción de ANP y la natriuresis [160]. Si bien las investigaciones han demostrado una correlación positiva
entre los niveles de GLP1 y la presión sistólica y diastólica en adultos sanos, la administración aguda de
GLP1a a adultos sanos no ha mostrado cambios en la presión arterial [160,161]. Sin embargo, el GLP podría
reducir indirectamente la PA mediante la pérdida de peso.
5.2.3. Leptina y sensibilizadores de leptina

La leptina, una hormona secretada por el tejido adiposo, desempeña un papel importante en la
homeostasis del peso corporal y ayuda a reducir la ingesta de alimentos y aumentar el gasto de energía [162].
Como se descubrió que la deficiencia congénita de leptina provocaba un grave aumento de peso y obesidad
en los seres humanos [ 163], la leptina se consideró un importante regulador del equilibrio energético y se
exploró su posible papel como terapia para reducir la obesidad. Sin embargo, la administración de leptina
adicional en el contexto de la obesidad ha sido en gran medida ineficaz, ya que los individuos obesos tienen
niveles circulantes más altos de leptina junto con resistencia a la leptina [164,165].
Por el contrario, se encontró que una disminución decreciente en los niveles circulantes de leptina en
ratones adultos obesos iniciaba una mejora inesperada y significativa en varios parámetros del equilibrio
energético y la homeostasis de la glucosa [166]. En el mismo experimento, el tratamiento de ratones obesos
con anticuerpos neutralizantes de la leptina también condujo a una reducción de la ingesta de alimentos. Estos
hallazgos llevaron a otro grupo a utilizar con éxito levadura recombinante para la interferencia de proteínas in
vivo , una estrategia de eliminación de proteínas para la reducción parcial de leptina y la pérdida de peso.
Los niveles crónicamente altos de leptina en pacientes obesos provocan retención de sodio secundaria
al aumento del tono simpático y niveles bajos de óxido nítrico [167]. Como la leptina es un actor clave en la
patogénesis de la hipertensión en la obesidad, las estrategias dirigidas a reducir parcialmente la leptina
circulante pueden representar un enfoque prometedor para el tratamiento de la obesidad y la hipertensión
[ 168]. Algunos bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) e inhibidores de la enzima convertidora
de angiotensina (ECA), como candesartán y enalapril, ya han logrado este propósito en la práctica al reducir
la leptina, la presión arterial y el peso [167].
Otra estrategia para potenciar la actividad de la leptina y convertirla en un agente eficaz para bajar de peso.
pérdida sería combinarlo con otra molécula con el logro de una mayor
efecto y posterior pérdida de peso. Los ejemplos incluyen pramlintida [169,170], exendina 4 y factor de
crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) [171]. Una combinación prometedora para el futuro es pramlintida
metreleptina [172].
5.2.4. amilinas
Además de la pramlintida, se están considerando otros análogos de la amilina con farmacocinética
mejorada como agentes terapéuticos potenciales, y la vía de la amilina es otra área muy activa de investigación
experimental. Por ejemplo, la cagrilintida, un análogo de amilina de acción prolongada, logró pasar con éxito a
un ensayo de fase II [173], y el tratamiento concomitante con cagrilintida y semaglutida fue bien tolerado en un
ensayo de fase 1b, lo que abrió caminos para posibles nuevas combinaciones que se puedan desarrollar.
usado. Además, la amilina actúa sobre varios receptores y los subtipos son complejos del receptor de
calcitonina con proteínas modificadoras de la actividad del receptor [174].
Por lo tanto, los agonistas de la amilina pueden tener una mayor eficacia cuando se combinan con calcitonina.
agonistas de los receptores, y una nueva clase potencial son los agonistas de los receptores de amilina y
calcitonina de acción dual (DACRA) con la capacidad de actuar como sensibilizadores de la insulina [175].
Los estudios en animales han demostrado que los DACRA poseen una eficacia metabólica mejorada en
comparación con la amilina con respecto a la pérdida de peso y también mejoran el control de la glucosa
posprandial [176178]. En los recientes ensayos STEP, la semaglutida mostró una reducción significativa de la
presión arterial y el peso en pacientes obesos [179].
Más recientemente, la forma acilada de KBP066A, un agonista dual de los receptores de amilina y calcitonina de
acción prolongada, ha demostrado una mayor potencia y eficacia que la forma no acilada en ratas, lo que demuestra que
esta molécula es prometedora como antiobesidad y antiobesidad. agente antidiabético hipertensivo [180].
5.2.5. grelina
La grelina es una hormona peptídica secretada por el fondo gástrico que actúa sobre los receptores del hipotálamo
para estimular la ingesta de alimentos de forma dosis dependiente [181]. La grelina se encuentra en 2 formas: acilgrelina
y desacilgrelina; sin embargo, sólo la forma acilada (que es acilada por la enzima grelina Oaciltransferasa) se une al
receptor de grelina, que es el receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (GHSR) para ejercer su efecto [182,183].
Por el contrario, el péptido antimicrobiano 2 expresado en el hígado (LEAP2) actúa como antagonista de la grelina
al inhibir la activación de GHSR [184]. Tanto los niveles plasmáticos de grelina como de LEAP2 están altamente
regulados por el peso corporal y el estado alimentario en direcciones opuestas [185]. Por lo tanto , los agentes
que actúan para reducir la grelina plasmática, aumentar el LEAP2 plasmático, bloquear la actividad de GHSR y/o
aumentar la señalización de desacilgrelina podrían ser eficaces para tratar la obesidad. Además, la grelina tiene
un efecto positivo directo sobre la presión arterial al disminuir la actividad simpática y estimular la producción de
óxido nítrico. Se ha documentado que reduce la presión arterial en sujetos humanos y animales, tanto sanos como
hipertensos [186].
5.2.6. Terapias mitocondriales
Normalmente, la oxidación de nutrientes y la síntesis de ATP están vinculadas a través de un

mecanismo en el que la oxidación de nutrientes impulsa las bombas de protones en la membrana
mitocondrial para expulsar protones de la matriz mitocondrial, seguido del reingreso para impulsar la síntesis de AT
Cuando el transporte de protones hacia la matriz mitocondrial deja de estar vinculado a la síntesis de ATP, este
proceso se conoce como desacoplamiento [187]. Los humanos poseen la proteína desacopladora UCP1, localizada
dentro del tejido adiposo marrón, y que actúa para desacoplar el consumo de O2 y la síntesis de ATP [188]. Se ha
investigado que los desacopladores mitocondriales disminuyen la eficiencia calórica al oxidar más nutrientes para
producir una cantidad determinada de ATP como posible mecanismo de reducción de peso [189,190] (p. 10).
El primer agente prometedor BAM15((2fluorofenil)(6[(2fluorofenil)amino](1,2,5 oxadiazolo [3,4e]pirazin5

il))amina), un agente específico de las mitocondrias El desacoplador de protonóforos, que es biodisponible por vía
oral, previno y revirtió la obesidad y la resistencia a la insulina inducidas por la dieta en ratones sin alterar la
ingesta de alimentos ni disminuir la masa corporal magra [191].
Se encontró un derivado más potente de BAM15 llamado SHC517 (N5–(2fluorofenil)N6 (3fluorofenil)
[1,2,5]oxadiazolo[3,4b]pirazina5,6diamina). También se probó en un modelo de ratón y se administró como una mezcla
en los alimentos [187]. Aumentó la oxidación de lípidos sin afectar la temperatura corporal, previno la obesidad inducida
por la dieta y revirtió la obesidad establecida.
Además, mejoró la tolerancia a la glucosa y los niveles de glucosa en ayunas. Es importante destacar que no se encontró
que el fármaco afectara la ingesta de alimentos ni la masa corporal magra.
Es necesario realizar investigaciones importantes para comprender mejor las funciones que desempeñan las
mitocondrias y el desacoplamiento mitocondrial en la patogénesis de la obesidad y la hipertensión. Alguna evidencia
sugiere que la UCP2 mitocondrial está regulada positivamente en el estrés oxidativo. Esto podría tener un papel protector
contra el desarrollo de hipertensión [192].
Además, el uso de antioxidantes dirigidos a las mitocondrias, como MitoQ y MitoTEMPO, no solo proporciona una
prevención primaria contra la hipertensión, sino que también alivia la hipertrofia cardíaca y la insuficiencia cardíaca
secundaria a una poscarga elevada [190,193,194]. Además, el uso combinado de antioxidantes mitocondriales y
farmacoterapia hipertensiva regular muestra un efecto sinérgico sobre la PA [194].
5.2.7. GDF15
El factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF15) es una hormona regulada por el estrés que
normalmente se encuentra en niveles bajos pero que aumenta en la inflamación y en enfermedades crónicas
como las enfermedades cardiovasculares y el cáncer [195]. GDF15 actúa sobre el receptor GFRAL en el
rombencéfalo y conduce a una disminución dosis dependiente de la ingesta de alimentos en roedores [196198].
Uno de los efectos del GDF15 incluye desencadenar malestar visceral, un fenómeno similar a la aversión a la
comida que se observa en las enfermedades. Tanto la exposición aguda como crónica al GDF15 pueden
desencadenar malestar visceral, demostrable por una mayor ingestión de alimentos no nutritivos [199] (p. 15).
Esta respuesta puede usarse para disminuir la ingesta calórica en la obesidad e impulsar la pérdida de peso. Otro
hallazgo interesante está relacionado con el ejercicio, ya que la actividad física intensa puede aumentar los niveles
de GDF15 tanto en ratones como en humanos [200,201]. Este hallazgo posiblemente esté relacionado con el
hecho de que el ejercicio puede verse como un factor estresante para el cuerpo [202]. El GDF15 está constantemente elevad
El cisplatino aumenta los niveles de GDF15 aproximadamente 3 veces y uno de los efectos secundarios
bien conocidos del uso de cisplatino es la emesis y la anorexia. Por lo tanto, este efecto secundario del cisplatino
podría explicarse por el aumento de los niveles séricos de GDF15, lo que nos da más información sobre posibles
usos futuros de esta hormona [204,205].
5.2.8. Péptido Tirosina Tirosina
Péptido tirosina La tirosina (PYY) es una hormona peptídica cosecretada por las células L intestinales como
PYY136 junto con GLP1 en respuesta a la ingesta de nutrientes y escindida en su forma activa PYY336 por
DPPIV [206]. PYY336 actúa sobre el receptor NPY tipo 2, expresado centralmente, incluidas las áreas límbicas
y corticales, y periféricamente [207]. PYY326 desempeña un papel importante en la homeostasis energética, ya
que se ha demostrado que su administración conduce a una disminución de la ingesta de alimentos tanto en
humanos como en roedores y reduce el peso corporal en roedores [208,209]. Lo hace silenciando las neuronas
Npy y, por tanto, activando indirectamente las neuronas Pomc [209], pero también mediante la activación del
sistema dopaminérgico mesolímbico, así como de las neuronas GABAérgicas y glutamatérgicas en las regiones
corticales y subcorticales y en el tronco del encéfalo [207].
Posteriormente se están desarrollando y probando agonistas de PYY326 como agentes contra la
obesidad. En un modelo de rata, el bypass gástrico en Y de Roux (RYGB) y la liraglutida+PYY336
indujeron una pérdida de peso corporal similar; sin embargo, solo el RYGB indujo mejoras metabólicas significativas
PYY no parece tener un papel directo en el tratamiento de la hipertensión, pero podría prometer una reducción de
la presión arterial gracias a sus efectos contra la obesidad.
6. Conclusiones
La hipertensión está estrechamente relacionada con la prevalencia, fisiopatología y morbilidad de

la obesidad. La patogénesis de la hipertensión relacionada con la obesidad es multifactorial y compleja.
La pérdida de peso estabiliza la actividad neurohormonal y provoca reducciones clínicamente significativas
de la presión arterial. La cirugía bariátrica sigue siendo, hasta el momento, el método más fiable para
lograr una reducción de peso sostenida. Sin embargo, también están surgiendo nuevos fármacos como
semaglutida y tirzepatida como alternativas potentes, seguras y eficaces para reducir el peso. Además, se
están desarrollando muchos nuevos medicamentos en investigación que potencialmente también podrían
aliviar la morbilidad y la mortalidad asociadas con la hipertensión inducida por la obesidad y su papel.
debería definirse mejor en el futuro.
Contribuciones de los autores: Conceptualización, SK.; metodología, MW y PEM; redacción: preparación del borrador original ,
PEM, MW, SA, RC y WK; redacción: revisión y edición, PEM, MW y SK; supervisión, SK Todos los autores han leído y aceptado
la versión publicada del manuscrito.
Financiamiento: Esta investigación no recibió financiamiento externo.
Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No aplicable.
Declaración de Consentimiento Informado: No aplicable.
Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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Hipertensión Relacionada con la Obesidad: Patogenia, Características y Factores

Palabras clave: hipertensión; obesidad; Patogénesis; características; genética; tratamiento

Recibido: 16 de agosto de 2022

Aceptado: 7 de octubre de 2022 1. Introducción

En t. J. Mol. Ciencia. 2022, 23, 12305. https://doi.org/10.3390/ijms232012305 https://www.mdpi.com/journal/ijms

En t. J. Mol. Ciencia. 2022, 23, 12305 2 de 26

2. Patogenia de la hipertensión asociada a la obesidad

En t. J. Mol. Ciencia. 2022, 23, 12305 3 de 26

3. Genética, epigenética y factores mitocondriales relacionados con la obesidad y la hipertensión

Un factor importante en la interacción entre obesidad e hipertensión es la susceptibilidad genética.

En t. J. Mol. Ciencia. 2022, 23, 12305 4 de 26

La asociación entre la metilación y la obesidad ha sido inconsistente en los estudios, especialmente

En t. J. Mol. Ciencia. 2022, 23, 12305 5 de 26

Otro mecanismo epigenético importante es la modificación de histonas. Las histonas son

Además de la genética y la epigenética, las mitocondrias también desempeñan un papel en la

En t. J. Mol. Ciencia. 2022, 23, 12305 6 de 26

En t. J. Mol. Ciencia. 2022, 23, 12305 7 de 26

4. Características de la hipertensión en pacientes obesos El

5. Tratamiento de la Obesidad para Controlar la Hipertensión

En t. J. Mol. Ciencia. 2022, 23, 12305 8 de 26

5.1.2. Actividad física El

En t. J. Mol. Ciencia. 2022, 23, 12305 9 de 26

Otro agente antidiabético, la pramlintida, un análogo de la amilina aprobado por la FDA

En t. J. Mol. Ciencia. 2022, 23, 12305 10 de 26

Tabla 1. Medicamentos aprobados por la FDA para el control del peso.

• Antecedentes personales o familiares de tiroides medular.

Náuseas, diarrea, vómitos, • El único medicamento aprobado por la FDA para

• Antecedentes personales o familiares de tiroides medular.

• Pacientes con Neoplasia Endocrina Múltiple • No estudiado en pacientes con

• Indicado para pediatría con IMC

2020 para pediatría 12

En t. J. Mol. Ciencia. 2022, 23, 12305 11 de 26

• Uso para pediatría con tipo 2.

• Indicado para pediatría con IMC

• Indicado para adultos con IMC

Pediatría: depresión, mareos,

• Tomar monoamina o dentro de los 14 días posteriores a suspenderla

• Indicado para pacientes con IMC

• Trastornos convulsivos de 27 kg/m2 o más con al menos

Naltrexona, un antagonista opioide, y Náuseas, vómitos, estreñimiento,

• Uso crónico de opioides • Mortalidad no establecida.

• Durante o dentro de los 14 días posteriores a la toma de monoamina • Seguridad y eficacia en

En t. J. Mol. Ciencia. 2022, 23, 12305 12 de 26

• Indicado para pacientes con IMC

• También indicado para reducir el riesgo.

• El embarazo para recuperar peso después de antes

• Síndrome de malabsorción crónica • Los eventos gastrointestinales pueden

• Se anima a los pacientes a tomar

• asegurar una nutrición adecuada.

En t. J. Mol. Ciencia. 2022, 23, 12305 13 de 26

• Indicado para pacientes con IMC

• Historia de enfermedad cardiovascular.

• Coadministración con otros

• Historia del abuso de drogas.

• Hipersensibilidad conocida o idiosincrasia al

En t. J. Mol. Ciencia. 2022, 23, 12305 14 de 26

5.1.4. Cirugía Bariátrica La

5.2. Vías Experimentales 5.2.1.

El 3amino1,2,4triazol (ATZ) es un compuesto orgánico heterocíclico que inhibe la αoxidación, la síntesis de

5.2.2. El agonismo de GLP1 y

El primer agente prometedor BAM15((2fluorofenil)(6[(2fluorofenil)amino](1,2,5 oxadiazolo [3,4e]pirazin5

4. CDC. Disponible en línea: https://www.cdc.gov/obesity/basic/adultdefining.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2%2Fwww.cdc.