Hematologa

Medula sea
2
Fisiopatologa mdula osea 3
Fisiopatologa de la mdula sea
Biopsia de M.O. normal; Tincin H& E. La celularidad supone un
40-50% y la grasa (reas blancas) un 50-60%.

MDULA SEA y HEMATOPOYESIS
Hematopoyesis es el proceso de formacin de todas las clulas
circulantes de la sangre.


Dnde ocurre la hematopoyesis?
En el feto: ocurre en mdula sea aunque tambin se forman en el hgado y
en el bazo.
En los nios: las clulas sanguneas son producidas activamente en las
cavidades medulares de todos los huesos.
Cerca de los 20 aos: la mdula de los huesos largos se inactiva y es
ocupada por tejido graso, slo queda medula sea activa en: vrtebras, pelvis,
esternn, costillas y porcin proximal del hmero y fmur.
En los adultos: ocurre en mdula sea pero en caso de enfermedades en las
que se produce destruccin o fibrosamiento de mdula sea tambin hay
hematopoyesis extramedular.
La mdula activa recibe el nombre de mdula roja mientras que la inactiva
se llama mdula amarilla.

Produccin: la hematopoyesis produce en condiciones normales 10
10

eritrocitos y 10
8
-10
9
leucocitos por hora; sin embargo esta cantidad puede
aumentar en situaciones especficas de estrs.
Fisiopatologa mdula osea 5
Fisiopatologa de la mdula sea

Fisiopatologa mdula osea 6
Fisiopatologa de la mdula sea

Clulas madre pluripotenciales




Clulas progenitoras




Clulas precursoras




Clulas sanguneas circulantes

Eritrocitos.
Plaquetas.
Neutrfilos.
Eosinfilos.
Basfilos.
Linfocitos B.
Linfocitos T.
Monocitos.
Clulas NK.
Clulas



REGULACIN DE LA ACTIVIDAD DE LAS
CLULAS MADRE HEMATOPOYTICAS:
Las clulas sanguneas circulantes en todas las series se sustituyen en forma
continua pero el nmero de clulas de cada serie en un adulto sano se mantiene
dentro de un rango estrecho.


Cmo se regula la actividad?

Una nica clula madre pluripotente es capaz de originar varios progenitores
pertenecientes a una lnea celular, que a su vez, originarn clulas maduras por
proliferacin clonal.

La clula madre es capaz de autorrenovarse pero esto no es ilimitado.

Las clulas progenitoras responden a estmulos humorales, es decir que se forman en
respuesta, por ejemplo, a una variacin en el nmero de clulas circulantes en sangre
perifrica.

La diferenciacin hematopoytica en los seres humanos est confinada a la mdula
sea: se encuentran progenitores fuera de la mdula pero estos no pueden
diferenciarse fuera de ella.
LOCALIZACIN DE LA ERITROPOYESIS:
Mdula sea (en situaciones especiales tambin puede haber hematopoyesis
extramedular).

FUNCIN:
Transporte de O
2
y CO
2
por accin combinada de las protenas
Hemoglobina y anhidrasa carbnica.

MORFOLOGA:
Discos bicncavos anucleados.

VIDA MEDIA:
120 das. Luego son atrapados y destrudos en el bazo.

Representan la PORCIN CIRCULANTE o MVIL de los eritrocitos
resultantes del proceso de hematopoyesis medular.
ERITROCITOS MADUROS O GLBULOS ROJOS:
Clulas altamente especializadas para el transporte de
gases indispensable para la vida celular
Se distinguen cuatro categoras segn su estado de
diferenciacin:

1. CLULAS NUCLEADAS O BLASTOS: PROERITROBLASTO,
ERITROBLASTO

2. RETICULOCITOS MEDULARES

3. RETICULOCITOS SANGUNEOS CIRCULANTES

4. ERITROCITOS MADUROS.
ERITROCITOS MADUROS O GLBULOS ROJOS:

Porcin circulante o mvil de los eritrocitos
elaborados por el tejido hematopoyetico.
PROTENAS DE MEMBRANA Y FUNCIONALIDAD
GLOBULAR
Son responsables de la forma en disco bicncavo: brinda la > superficie de
difusin para el oxgeno en el < volumen posible y asegura la proximidad de
cada molcula de Hb a la superficie del GR facilitando el intercambio gaseoso.
La distensibilidad de la membrana permite la circulacin del GR a travs de los
capilares de < dimetro que l.
Le permite resistir el desequilibrio osmtico a ambos lados de la pared capilar.
Algunas de las protenas que integran la membrana en forma de red:
Espectrina, Actina, Protenas estructurales, Anquirina y otras que
interaccionan en forma vertical y horizontal.
- alteracin en las interacciones verticales: glbulo esferoidal,
- alteracin en las interacciones horizontales: eritrocitos elipsoides.
Envejecimiento globular cambios en la membrana aumento de su rigidez
eliminacin de la circulacin por el sistema monocito-macrfago
destruccin en el bazo (hemocatresis)
Fisiopatologa mdula osea 12
Clulas germinales 1
- CFU: Unidades formadoras de colonias.
- CFU-S: Unidades formadoras de colonias en el bazo.
(puede dar origen a colonias que van a formar
eritrocitos, leucocitos y plaquetas).
- CFU-E: Unidades formadoras de colonias eritroides.
- BFU-E: Unidades de brotes eritropoyetina
dependientes.
- CFU-GM: Unidades formadoras de colonias de
granulocitos y macrfagos.
- Mk: Magacariocitos.
Fisiopatologa mdula osea 13
Clulas germinales 2
Fisiopatologa mdula osea 14
Citocina

Fuente

Blanco

Efecto principal


Ligando de C-KIT

IL-3
GM-CSF


M-CSF

G-CSF

IL-7
Clula estromal
de la M.O.
Clulas T
Clulas T, Mf,
endotelio
fibroplastos
Mf, endotelio,
fibroplastos
Mf, endotelio,
fibroplastos
Clula estromal
de la M.O.,
fibroplastos

Clula totipotencial
Prog. inmaduro
Prog. inmaduro
Prog.
comprometido
Mf
Prog.
comprometido

Prog.
comprometido

Prog. inmaduro

Activacin

Crecimiento/diferenciacin
Crecimiento/diferenciacin
Diferenciacin
Activacin
Diferenciacin a Mf

Diferenciacin a granulocito

Diferenciacin a clulas B

Abreviaturas: M.O. = Mdula sea; G = Granulocitos, M = Macrfagos; CSF = Factor estimulante de colonias; Mf + Fagocito mononuclear; Prog. = Clula progenitora
Citocinas que estimulan la hematopoyesis
Fisiopatologa mdula osea 15
Factores de crecimiento hematopoytico 1

- Multi CSF o Il-3Estimula la CFU-LM e induce colonias de
granulocitos, monocitos/macrfagos y megacariocitos.

- GM-CSF: Estimula formacin colonias granulocitos y
macrfagos.

- G-CSF:diferenciador de linea granuloctica.

- M-CSF:Estimula formacin colonias monocitos/macrfagos.

- Il4:Actividad sobre linfocitos B,T y cl.mieloides
Fisiopatologa mdula osea 16
Factores de crecimiento hematopoytico 2
- Il5:Diferenciacin eosinfilos.

- Il6:Diferenciacin linfocitos B en plasmocitos.

- Eritropoyetina: Sobre fase tarda de la diferenciacin eritroide
Actividad sobre CFU-E y sobre parte de BFU-E.

- Il1:Sobre cl.capaces de reconstruir la hemotopoyesis.

- SCF:Stem cell factor, estimula cl. mieloides muy inmaduras.
Fisiopatologa mdula osea 17
Factores estimulacin leucopoyesis
- CSF (factores estimulantes de colonias) :
GM-CSF
G-CSF (slo sobre neutrfilos)

- Estimulacin del paso de leucocitos de M.O. a sangre :
Il1; Il3;Il6; ;GM-CSF

- Movilizacin del Pool marginal: -adrenrgicos

- Estimulacin especfica de eosinfilos: Il5

Fisiopatologa mdula osea 18
Factores estimulacin/crecimiento

Fisiopatologa mdula osea 19
Hematopoyesis durante el desarrollo.
Formacin de la sangre 1
*Da 19 de la gestacin: diferenciacin en saco vitelino :

1.Cl. Perifricas de islotes forman paredes de primeros vasos sanguneos.
2.Cl.del centro se transformanen cl sanguneas primitivas(hemocitoblastos)

*Primeros aos de vida:

M.O.se extiende en huesos largos,costillas,esternon,craneo,pelvis y vrtebras.


*Desde los 4 aos:

Crecimiento de cavidades oseas supera al de los precursores:Se produce
reemplazo graso, primero en diafisis de huesos largos perifricos hasta...
Fisiopatologa mdula osea 20
Hematopoyesis durante el desarrollo.
Formacin de la sangre 2
*18 aos:

La M.O.activa se sita solo en vrtebras, costillas, esternn, crneo y
epfisis proximales de huesos largos.


*Edad adulta:

Si aparece aumento de eritropoyesis la M.O. puede ser reemplazada
por tejido eritropoytico activo.

Es inusual la hematopoyesis extramedular(hgado,bazo),en respuesta a
anemia. .

Fisiopatologa mdula osea 21
N, vida media, produccin/da ...de las cl. sanguneas
Fisiopatologa mdula osea 22
Mecanismos de los procesos hematopoyticos
a) Alteraciones cl. germinales hematopoyticas.
.Aplasia de cl. pluripotentes(aplasia medular, eritroblastopenia).
.Alter. clonal que origina displasia(s.mielodisplasico)
.Alter. clonal que origina proliferacin mieloide o linfoide
(leucemias y linfomas).


b) Destruccin cl. hematopoyticas perifricas por ruptura o
secuestro (...agentes vivos...).


c) Alt.de proteinas. Defecto cuantitativo/cualitativo.

BIOPSIA
MIELOGRAMA
CITOMETRIA DE FLUJO
Leucemias
Agudas
Crnicas
Linfoblsticas
Mieloblsticas
Linfoides
Mieloides
L1
Clulas pequeas
Ncleo grande y citoplasma pequeo
Ncleo de forma regular, cromatina homognea
Estirpe linfoide B o T
70-80% de los casos de LLA
L2
Clulas ms grandes y heterogneas
Ncleo y citoplasma variables
Ncleo de forma irregular, cromatina heterognea
Vacuolas en el citoplasma
Estirpe linfoide B o T
25% de los casos de LLA
L3
Clulas grandes y homogneas
Ncleo grande y citoplasma pequeo
Ncleo de forma regular, cromatina homognea
Nucleolos evidentes
Vacuolas citoplasmticas
Estirpe linfoide B
Equivalente al linfoma de Burkitt
1-2% de los casos de LLA
M0
M1
>90% de blastos en M.O.
>3% blastos + peroxidasa o sudn negro
>10% de granulocitos en diferentes estadios
de maduracin
M2
>30-89% de blastos en M.O.
>10% son granulocitos en diferentes estadios
de maduracin
<20% son monoblastos o monocitos
M3
M4
>30 de blastos en M.O.
>20% son granulocitos en diferentes estadios
de maduracin
Incremento de componente monoctico:
-Componente monoctico en M.O. >20%
Monocitos en S.P.>5x10
9
/l

- Componente monoctico en M.O. >20%
incremento de lisozima en orina

-M.O similar a M2
Monocitos en S.P.>5x10
9
/l
incremento de lisozima en orina

M5a
M5b
>30 de blastos en M.O.
>80% son monocitos
>80% de los monocitos son monoblastos
>30 de blastos en M.O.
>80% son monocitos
<80% de los monocitos son monoblastos
M6
>50 de eritroblastos en M.O.
>30% de los blastos son no eritroides
M7
>30 de blastos en M.O.
Los blastos son megacariocitos
Clasificacin morfolgica, inmunolgica y citogentica
de leucemias agudas linfoblsticas
TdT CD19 CD10 CyIg SmIg FAB
LLA Precursores B t(4;11) + + - - - L1 o L2
Tempranos t(9;22)

LLA Comn 6q-, 9p- + + + - - L1 o L2
t(9;22)

LLA Pre-B t(1;19) + + + + - L1 o L2
t(9;22), 6q-

LLA B t(8;14) - + +/- +/- + L3
t(8;22)
t(2;8)

TdT CD7 CD2 FAB

LLA Precursores T del 9p + + - L1 o L2
Tempranos

LLA-T t(11;14) + + + L1 o L2
6q-

Clasificacin morfolgica e inmunolgica de
leucemias agudas mieloblsticas
TdT HLA-DR CD34 CD13 CD33 CD15 CD11b CD14
M0 +/- + + + +/- +/- - -
M1 +/- + + + + - +/- -
M2
(1)
- + - + + + +/- -
M3 - - - + + +/- - -
M4
(2)
- + - + + + + +
M5
(2)
- + - +/- + + + +
M6
(3)
- +/- - +/- +/- - +/- -
M7
(4)
- + + - +/- - - -
1. Marcadores de granulocitos
2. Otros marcadores de monocitos
3. Glicoforina +
4. Glicoprotenas plaquetarias +
NEOPLASIAS EN LA MEDULA OSEA



NEOPLASIAS PRIMARIAS Y METASTASICAS.


QUE ES UNA LEUCEMIA?
Compromiso y crecimiento de una neoplasia
hematolinfoide en la mdula sea.

LEUCEMIA AGUDA
Clulas tumorales inmaduras
BLASTOS.

LEUCEMIA CRONICA
Clulas tumorales maduras:
Linfocitos
Granulocitos
Celulas Eritroides

LEUCEMIA AGUDA
Proliferacin de >20% de blastos en sangre perifrica o
en mdula sea.

Las clulas neoplsicas (blastos) se acumulan en la mdula
sea y suprimen el normal crecimiento de las clulas
hematopoyticas.
FALLA MEDULAR
ANEMIA, LEUCOPENIA Y TROMBOCITOPENIA.
CONTEO LEUCOCITARIO VARIABLE
LEUCOCITOSIS 70%
LEUCOPENIA 20%
ANEMIA Y TROMBOCITOPENIA
LEUCEMIA AGUDA
PRESENTACION
CUADRO CLINICO
Comienzo brusco y rpido.
1. Sntomas derivados de la FALLA MEDULAR
ANEMIA: Fatiga y Palidez
LEUCOPENIA: Fiebre debida a Infecciones oportunistas
por hongos y bacterias.
TROMBOCITOPENIA: Sangrado en piel y mucosas.
2. Manifestaciones secundarias a INFILTRACION TUMORAL
Linfadenopata y organomegalia.
Dolor seo (espontneo y a la palpacin) por infiltracin peristica.
L.A.
PUEDEN
SER
LEUCEMIA
LINFOIDE
AGUDA
LEUCEMIA
MIELOIDE
AGUDA
PARA LAS
DOS APLICAN
EL MISMO
CRITERIO
DIAGNOSTICO
Y LAS MISMAS
MANIFESTACIONES
CLINICAS
NEOPLASIAS LINFOIDES DE
CELULAS PRECURSORAS
LINFOMA LINFOBLASTICO /
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA
Clula tumoral: Linfoblasto (linfocito inmaduro).
Compromiso medular:
LEUCEMIA
Masa, con compromiso medular nulo o mnimo :
LINFOMA
85% son neoplasias originadas en linfocitos B.
Las originadas en linfocitos T y las originadas en
linfocitos B son indistinguibles morfolgicamente
REQUIEREN INMUNOTIPIFICACIN
LINFOMA LINFOBLASTICO /
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA
ORIGINADAS EN CELULAS B
Nios (promedio 4 aos)
75% casos en nios menores de 6 aos
80% casos cursan como leucemias agudas
20% casos cursan como linfomas linfoblsticos
Signos y sntomas de falla medular.
Infiltracin neoplsica de otros rganos.
Afeccin del S.N.C.
Vomito, cefalea y parlisis.
Ganglios, hgado, bazo y gnadas.
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA B
En nios: Buen pronostico
Curacin hasta el 70%
Factores de mal pronstico
Edad menor a 2 aos o mayor a 10 aos.
Recuento leucoctico elevado al momento del
diagnstico.
Alteraciones genticas especficas.
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA B
Se presentan en su mayora como linfomas
Constituyen 65-75% de linfomas infantiles.
Desde nios hasta adultos jvenes (15-20 aos).
Masas mediastinales de crecimiento rpido.
Puede evolucionar a formas leucmicas.
ORIGINADAS EN CELULAS T
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA
80-85% originadas en linfocitos B
15% originadas en linfocitos T
LINFOMA LINFOBLASTICO
85-90% originadas en linfocitos T
10% originadas en linfocitos B
LINFOBLASTOS
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
Clulas mieloides inmaduras
DESORDENES MIELOPROLIFERATIVOS CRONICOS
Clulas mieloides maduras, bien diferenciadas
SINDROMES MIELODISPLASICOS
Clulas mieloides con maduracin anmala
NEOPLASIAS MIELOIDES
NEOPLASIAS MIELOIDES
ORIGEN en clulas progenitoras de la lnea
mieloide (producen los eritrocitos,
granulocitos, plaquetas o monocitos).
Caracterstica comn para todas
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
Clula Tumoral: Mieloblasto
(clulas precursoras inmaduras de la lnea mieloide).
Adultos (promedio 60 aos).
20% de las leucemias en nios.
Mas frecuentes que las Leucemias Linfoides Agudas!
Manifestaciones clnicas de Falla Medular
Menor incidencia de infiltracin a otros tejidos (incluso
S.N.C.) que la L.L.A.
Alteraciones genticas relacionadas con el pronstico.
Puede aparecer posterior a un sndrome mielo-displsico.
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
CLASIFICACION O.M.S.
Inmunofenotipo.
CITOMETRIA DE FLUJO.
Gentica
Morfologa.
Coloraciones de histoqumica.
CLASIFICACION O.M.S
L.M.A. con alteraciones genticas
recurrentes
L.M.A. con displasia multilinaje.
L.M.A. secundaria a terapia
L.M.A. sin otras caracterizaciones
L.M.A. sin otras caracterizaciones.
CLASIFICACION O.M.S.
M0 LMA Sin Diferenciacin
M1 LMA Mnima Diferenciacin
M2 LMA Con Diferenciacin (ms frecuente)
M3 Leucemia Promieloctica Aguda
M4 Leucemia Mielomonoctica Aguda
M5 Leucemia Monoctica Aguda
M6 Eritroleucemia
M7 Leucemia Megacarioblstica
MIELOBLASTOS
DESORDENES
MIELOPROLIFERATIVOS CRONICOS
NEOPLASIA capaz de dar origen a varias
lneas celulares MADURAS!!

HEMATOPOYESIS AUMENTADA, TUMORAL

Produccin excesiva de todas las lneas
celulares mieloides.
Adultos mayores (5a. a 7a. decada)
Inicio lento, manifestaciones clnicas inespecficas.
Hepato-Esplenomegalia
Atrapamiento de celulas
Hematopoyesis extramedular
I nfiltracin tumoral.
CLINICA
Fase final de agotamiento
fibrosis medular y citopenias.
Posibilidad de evolucionar a una
LEUCEMIA AGUDA.
Adquisicin de alteraciones genticas adicionales
Prdida de la capacidad de maduracin celular
Disminucin de la respuesta al tratamiento
CLINICA
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
Ms comn de los DMPC
Incremento del nmero de clulas de la lnea
granuloctica
Esplenomegalia severa.
Sntomas inespecficos.
Evolucin inicialmente lenta (fase crnica).
SANGRE PERIFERICA.
Leucocitosis > de 50.000/mm
3
a expensas de
granulocitos
Basofilia y eosinofilia.
Trombocitosis.
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
FASE ACELERADA
Incremento de la proliferacin de la lnea
granuloctica, con signos de falla medular.
Disminucin de la respuesta al tratamiento.
TRANSFORMACIN BLASTICA
BLASTOS >20%
Infiltracin a ganglios linfticos, piel, tejidos blandos
y SNC.
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
TRATAMIENTO
POLICITEMIA VERA
Hematopoyesis aumentada.
Incremento de la masa de eritrocitos en
sangre.
FLUJO SANGUINEO ANORMAL
POLICITEMIA VERA
Sntomas relacionados al aumento de G.R.
Aspecto congestivo.
Cefalea, mareo, trastornos gastrointestinales
Hiperviscosidad con flujo sanguneo anormal.
Trombosis e infartos.
Hemorragias (T.G.I.)
Sobrevida promedio 10 aos.
Evolucion final a fase de citopenias
mielofibrosis con metaplasia mieloide.
2% evolucionan a Leucemia Mieloide Aguda.
POLICITEMIA VERA
TROMBOCITOSIS ESENCIAL
Es el menos comn de los S.M.C.
Incremento en el conteo plaquetario.
RECUENTOS DE PLAQUETAS >600.000 / mm
3.
Principales manifestaciones clnicas:
TROMBOSIS Y HEMORRAGIA.
Sobrevida promedio 15 aos.
MIELOFIBROSIS IDIOPATICA
CRONICA
Fibrosis medular temprana
Supresin de la hematopoyesis normal.
Extensa hematopoyesis extramedular.
Esplenomegalias severas.

Anemia y conteos variables de plaquetas y
leucocitos.
Transformacin a L.M.A.: 5-20% de los casos.
Sobrevida promedio 1 5 aos.
Muerte por falla medular
MIELOFIBROSIS IDIOPATICA
CRONICA
SINDROMES MIELODISPLASICOS
Desrdenes MONOCLONALES
Mantienen la capacidad de producir eritrocitos,
granulocitos y plaquetas, pero con una
maduracin inadecuada.
Hematopoyesis ineficaz
Riesgo alto de desarrollar
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA.
Sntomas escasos y poco especficos.
ANEMIA
Infecciones y hemorragias.
Pacientes mayores de 50 aos.
Espontneos o post-quimioterapia y/o radioterapia
No se observa organomegalia
SINDROMES MIELODISPLASICOS
SINDROMES MIELODISPLASICOS
Mdula sea hipercelular.

Sangre Perifrica con pancitopenia o bicitopenia.
Anemia macroctica.
Cambios cuantitativos y cualitativos DISPLASIA
en clulas mieloides maduras e inmaduras.
apoptosis
Clula
anormal