Julián David Quiceno Gil

Medicina Interna UdeA

Conocidos hace mucho, descifrados hace poco

“Serendipity”

Primera línea de tratamiento en desordenes

esqueléticos con aumento de la resorción
mediada por osteoclastos

Otros usos actualmente en investigación

  1865: Análogos de fosforo inorgánico.
 Usos en el campo industrial (“suavizantes de agua”)
 1960. William Neuman, Herbert Fleisch (Suiza).
Factores inhibidores de la calcificación en fluidos
corporales
 1962. Fleisch y col. Pirofosfato inorganico (PPi)
 Desarrollo de Análogos de PPi estables:
difosfonatos
 Descubrimiento de Efecto anti-resortivo
 1970 – 1980. Etidronato, Clodronato (E. Paget)
 >1980. Análogos con mayor potencia anti-
resortiva, menor efecto inhibidor de calcificación
Russell, R. G. G. (2011). Bisphosphonates: the first 40 years. Bone, 49(1), 2-19.
Elsevier Inc. doi:10.1016/j.bone.2011.04.022
 Derivados del pirofosfato inorgánico (PPi)
 PPi: 2 fosfatos unidos por esterificación (P-O-P)
 BP: Cambio de O por Carbón no hidrolizable (P-C-P)
 Dos cadenas unidas al Carbono
 R1: grupo hidroxilo (afinidad por HPA, Ca++)
 R2: variable (potencia anti-resortiva)
 De acuerdo a R2, pueden ser:
 No nitrogenados (primera generación)
 Nitrogenados (segunda generación)
Drake, M. T., Clarke, B. L., & Khosla, S. (2008). Bisphosphonates: mechanism of action and role in
clinical practice. Mayo Clinic proceedings. Mayo Clinic, 83(9), 1032-45. doi:10.4065/83.9.1032
..
Boyle, W. J., Simonet, W. S., & Lacey, D. L. (2003). Osteoclast differentiation and activation. Nature, 423(May),
337-342.
 Durante la resorción ósea hay liberación de BP
almacenados en el mineral óseo
 Altas concentraciones en la laguna de
resorción
 Internalización por Endocitosis
 Inhibición de la resorción ósea mediada por 2
vias:
 Vía del ATP – BP no nitrogenados
 Vía del Mevalonato – BP nitrogenados
Rogers, M. J., Crockett, J. C., Coxon, F. P., & Mönkkönen, J. (2011). Biochemical and molecular mechanisms of
action of bisphosphonates. Bone, 49(1), 34-41. Elsevier Inc. doi:10.1016/j.bone.2010.11.008
 AminoAcil-AMP
Vía del ATP
BP
AminoAcil- (etidronato)
AminoAcil-AMP
tRNA sintetasa
PPi
AminoAcil- AppCp
tRNA sintetasa

Enzimas ATP-
ATP
dependientes

Apoptosis
Vía del Mevalonato
• Síntesis de colesterol y lípidos isoprenoides:
Farnesildifosfato (FPP), Geranil-
geranildifosfato (GGPP)
• FPP y GGPP: prenilación de GTPasas
pequeñas (Ras, Rab, Rho, Rac)
▪ GTPasas: rearreglo del citoesqueleto, formación del
borde en cepillo, tráfico de vesículas, apoptosis
• BP: Inhiben la FPP sintasa
Russell, R. G. G. (2006). Bisphosphonates: from bench to bedside. Annals of the New
York Academy of Sciences, 1068(0), 367-401. doi:10.1196/annals.1346.041
Efectos independientes de la resorción
mediada por osteoclastos
• Los bifosfonatos nitrogenados pueden
proteger a los osteoblastos y osteocitos de
la apoptosis
• Mecanismo?
• Importancia clínica incierta
 Compuestos altamente hidrofílicos
 Muy baja biodisponibilidad oral: < 1 – 5%
 Absorción se produce por transporte paracelular
 Todos los alimentos y bebidas disminuyen su
absorción
 EDTA aumenta la absorción
 Administración oral: Estomago vacio, con Agua
(120-200 ml), no consumo de medicamentos o
drogas en 30-60 min, posición vertical
Captación y retención esquelética
 Por unión a cristales de Hidroxiapatita
 50% del BP absorbido
 Depende de varios factores:
 Disponibilidad de sitios de unión de hidroxiapatita
 Tasa de recambio óseo
 Función renal
 Afinidad del BP
 Vida media biológica: difícil de medir.
 Se estima >10 años en los BP nitrogenados
 Máxima supresión de la resorción ósea en 3
meses con BP orales ( antes con BP IV )
 Permanece en estado estable, a pesar de uso
continuo de BP
 El nivel de supresión de la resorción depende de
la dosis, no de la frecuencia
 Efecto anti-resortivo persiste hasta 2 años
después de 1 sola dosis de Zolendronato
Nancollas, G. H., Tang, R., Phipps, R. J., Henneman, Z., Gulde, S., Wu, W., Mangood, a, et al. (2006). Novel
insights into actions of bisphosphonates on bone: differences in interactions with hydroxyapatite. Bone, 38(5),
617-27. doi:10.1016/j.bone.2005.05.003
Contraindicaciones
 Hipersensibilidad
 Hipocalcemia
 Enfermedad renal crónica
 Risedronato – Ibandronato. Depuración <30 ml/min
 Alendronato - Zolendronato. Depuración <35 ml/min
 Enfermedad de TGI superior activa, anormalidad
esofágica, incapacidad para adherirse al régimen
oral
Gastrointestinales
 Son los efectos adversos mas frecuentes de la
terapia con bifosfonatos orales
 Principal causa de la suspensión del
tratamiento
 Esofagitis, reflujo gastroesofágico, nauseas,
dolor abdominal, gastritis
 No hay diferencias en la incidencia de eventos
entre diferentes BP
Respuesta inflamatoria aguda
 Reacción “influenza-like”: fiebre, mialgias,
artralgias, cefalea
 Primeras 24-72 horas – autolimitada
 Bifosfonatos nitrogenados – particularmente los
IV
 Mas frecuente con la primera exposición:
 Zolendronato:
 1 de cada 3 pacientes con la 1ª dosis
 1 de cada 15 en la 2ª dosis
 1 de cada 35 en la 3ª dosis
 Respuesta inflamatoria aguda
 Liberación de citoquinas proinflamatorias: INFg,
TNFa
 Activación de células T CD3+ gamma-delta
 Directa por BP´s
 Indirecta por intermediarios de la vía del mevalonato
 Tratamiento: acetaminofén, AINE
 Puede prevenirse (in vitro) con el uso de
estatinas
 No precluye el uso de bifosfonatos en el futuro
Thompson, K., & Rogers, M. J. (2004). Statins prevent bisphosphonate-induced gamma,delta-T-cell
proliferation and activation in vitro. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American
Society for Bone and Mineral Research, 19(2), 278-88. doi:10.1359/JBMR.0301230
Dolor musculo-esquelético
 Puede ser incapacitante
 No se conocen factores de riesgo
 Mejora lentamente después suspender

Hipocalcemia
 Mayor con BP´s IV
 Factores de riesgo: hipoparatiroidismo, déficit de
vitamina D, ERC, baja ingesta de calcio, alto
recambio óseo
 Prevención: Calcio, Vitamina D
Inflamación ocular
 Uveítis, conjuntivitis, escleritis, epiescleritis,
dolor ocular, fotofobia
 Bifosfonatos orales e IV
 Idiosincráticos
 Semanas, meses o incluso años después del
inicio de la terapia
Osteonecrosis de mandíbula
 Presencia de hueso necrótico en la cavidad oral,
sin antecedente de radiación
 Fisiopatología pobremente entendida
 Supresión excesiva de osteoclastos ?
 Incidencia:
 1 en 10.000 – 1 en 100.000 pacientes/año
(osteoporosis)
 1 en 100 pacientes/año (cáncer)
 Factores de riesgo: pobre higiene,
procedimientos dentales invasivos, BP´s IV altas
dosis
Osteonecrosis de mandíbula
Fracturas atípicas
 Aumento de la incidencia de fracturas atípicas en
Estudios observacionales
 Fx subtrocantéreas de fémur, diafisiarias
espontaneas, cicatrización retardada
 Supresión excesiva de remodelación ?
 Subtipo de fractura osteoporótica
 Manifestación de otra enfermedad ósea no
diagnosticada
 No ha sido confirmado en estudios a largo plazo
 Fibrilación auricular
 Estudio HORIZON: aumento estadísticamente
significativo en la incidencia de Fibrilación
auricular seria con Acido Zolentrónico
 No se ha reportado en otros estudios
 Mecanismo?
 No se recomienda dejar de prescribir o
suspender el tratamiento por esta asociación
(FDA 2008)
Leung, P. C., Man, Z., Mautalen, C., Mesenbrink, P., Ph, D., Hu, H., Caminis, J., et al. (2007). Once-Yearly
Zoledronic Acid for Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med, 356(18), 1809-1822.
 Cáncer de Esófago
 Asociación con uso prolongado de
Bifosfonatos orales
 2 casos por 1.000 – después de 5 años
 Reportes de casos con alendronato,
risedronato, ibandronato
 Muchos tenían Esófago de Barret
 No adherencia a las recomendaciones de
administración?
Siris, E. S., Oster, M. W., & Bilezikian, J. P. (2009). More on reports of esophageal cancer with oral
bisphosphonate use. The New England journal of medicine, 360(17), 1791; author reply 1791-2.
  Desordenes de calcificación extra-esquéletica:
 Miositis osificante
 Formación ósea heterotópica post-artroplastia de
cadera
 Etidronato a altas dosis
 No ocurre con las dosis usadas en
osteoporosis

Thomas, B. J., & Amstutz, H. C. (1985). Results of the administration of diphosphonate for the prevention of
heterotopic ossification after total hip arthroplasty. The Journal of bone and joint surgery. American volume,
67(3), 400-3
  De sus usos clínicos mas tempranos
 Bifosfonatos simples: etidronato, clodronato
 Alta afinidad por el mineral oseo
 Sitios de alto recambio
 Unión a isotopos de Tc emisores de radiación
gamma.

Ignac Fogelman, Rodney G. Bessent, John G. Turner, Dennis L. Citrin, Iain T. Boyle, W. R. G.
(1978). The use of Whole-Body Retention of Tc-99m Diphosphonate in the Diagnosis of
Metabolic Bone Disease. J Nucl Med, 19, 270-275.
Russell, R. G. G. (2011). Bisphosphonates: the first 40 years. Bone, 49(1), 2-19. Elsevier Inc.
doi:10.1016/j.bone.2011.04.022
  Áreas focales con acumulación de osteoclastos
multinucleados
 Alteración en la apoptosis de osteoclastos:
Mutación del SQSTM1 – factores ambientales
 Dolor oseo, fracturas, deformidad, perdida
auditiva, transformación neoplásica
 Mejor ejemplo de enfermedad de alto recambio
óseo
 Primer desorden en que BP´s mostraron utilidad
clínica
Reid, I. R., & Hosking, D. J. (2011). Bisphosphonates in Paget’s disease. Bone, 49(1), 89-94.
Elsevier Inc. doi:10.1016/j.bone.2010.09.002
 Estudio observacional, extensión de seguimiento a
pacientes incluidos en 2 RCT´s
 Acido zolendrónico 5 mg dosis única (n= 152)
 Risedronato 30 mg día por 60 dias (n= 115)
Desenlaces:
 Recurrencia: Risedronato 20% - Zolendronato 0.7%
(p<0.001)
 Pérdida de respuesta: Risedronato 62% - Zolendronato
12.5% (p<0.0001)
 SF-36: Mas favorable con zolendronato (p<0.01)
Reid, I. R., Lyles, K., Su, G., Brown, J. P., Walsh, J. P., del Pino-Montes, J., Miller, P. D., et al. (2011). A single infusion of zoledronic
acid produces sustained remissions in Paget disease: data to 6.5 years. Journal of bone and mineral research : the official journal
of the American Society for Bone and Mineral Research, 26(9), 2261-70. doi:10.1002/jbmr.438
Reid, I. R., Lyles, K., Su, G., Brown, J. P., Walsh, J. P., del Pino-Montes, J., Miller, P. D., et al. (2011). A single infusion of zoledronic
acid produces sustained remissions in Paget disease: data to 6.5 years. Journal of bone and mineral research : the official journal
of the American Society for Bone and Mineral Research, 26(9), 2261-70. doi:10.1002/jbmr.438
  Diferentes tipos de cáncer se asocian con
destrucción ósea
 Compromiso óseo primario
 Metástasis óseas
 Producción de factores que aumentan la resorción
ósea: PTH-rP, IL-6
Los bifosfonatos pueden prevenir el daño óseo
 Efecto anti-resortivo
 Efecto anti-tumoral directo (?)
Russell, R. G. G. (2006). Bisphosphonates: from bench to bedside. Annals of the New
York Academy of Sciences, 1068(0), 367-401. doi:10.1196/annals.1346.041
 Efectos anti-tumorales de los bifosfonatos
 Inhibición de la adhesión de células tumorales al hueso.
 Modulación de integrinas (por inhibición de GTPasas)
 Inhibición de la invasión tumoral.
 Inhibición de Metaloproteinasas de Matriz (MMPs)
 Inhibición de la vía del Mevalonato (mama y ovario)
 Inhibición de quimoquinas (mama)
 Inhibición de la proliferación de células tumorales.
 Inducción de apoptosis. Vía del mevalonato, caspasas
 Efecto sinérgico con algunos antineoplásicos

Clézardin, P., Ebetino, F. H., & Fournier, P. G. J. (2005). Bisphosphonates and cancer-induced
bone disease: beyond their antiresorptive activity. Cancer research, 65(12), 4971-4.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-0264
Clézardin, P., Ebetino, F. H., & Fournier, P. G. J. (2005). Bisphosphonates and cancer-induced
bone disease: beyond their antiresorptive activity. Cancer research, 65(12), 4971-4.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-0264
  Los bifosfonatos disminuyen los Eventos Esqueléticos
(fracturas patológicas, compresión medular, necesidad de
radiación o cirugía ósea, hipercalcemia asociada a
malignidad)

 Mieloma múltiple, cáncer de mama, próstata, pulmón, carcinoma de

células renales y otros tumores sólidos

 Han demostrado beneficio: Zolendronato, Pamidronato,

Clodronato, Ibandronato

 Algunos estudios han mostrado mayor supervivencia…

Russell, R. G. G. (2006). Bisphosphonates: from bench to bedside. Annals of the New
York Academy of Sciences, 1068(0), 367-401. doi:10.1196/annals.1346.041
 Estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico
 392 Pacientes con Mieloma Multiple estadio III de Durie-
Salmon y al menos una lesión lítica
 Clasificados en 2 estratos según Terapia anti-mieloma
 Aleatorizados a 2 Grupos:
 Pamidronato 90 mg IV c/4 semanas por 9 ciclos (n= 203)
 Placebo (n= 189)
 Desenlaces:
 Eventos esqueléticos
 Otros: Escalas de dolor, ECOG, calidad de vida, hipercalcemia

Imopoulos, M. E. A. D., Ordoni, R. O. B., & Eorge, S. E. G. (1996). Efficacy of pamidronate in

reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. N Engl J Med, 488-493.
Imopoulos, M. E. A. D., Ordoni, R. O. B., & Eorge, S. E. G. (1996). Efficacy of pamidronate in
reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. N Engl J Med, 488-493.
  Tres estudios aleatorizados, doble-ciego:
 Protocolo 010. Acido zolentrónico vs Pamidronato en MM y CA
de mama
 Protocolo 011. Acido zolentrónico vs Placebo en CA pulmonar y
otros sólidos
 Protocolo 039. Acido zolentrónico vs Placebo en CA de próstata
 Mas de 3.000 pacientes, 3 grupos en cada estudio
 Acido zolentrónico 4 mg cada 3-4 semanas
 Acido zolentrónico 8/4 mg cada 3-4 semanas
 Control (pamidronato o placebo)
 Desenlace primario: Incidencia de eventos esqueléticos
Smith, M. R. (2005). Zoledronic acid to prevent skeletal complications in cancer: corroborating
the evidence. Cancer treatment reviews, 31 Suppl 3, 19-25. doi:10.1016/j.ctrv.2005.09.004
Smith, M. R. (2005). Zoledronic acid to prevent skeletal complications in cancer: corroborating
the evidence. Cancer treatment reviews, 31 Suppl 3, 19-25. doi:10.1016/j.ctrv.2005.09.004
 MM – CA de mama
CA de pulmón y otros sólidos
CA de próstata
CA de próstata
Smith, M. R. (2005). Zoledronic acid to prevent skeletal complications in cancer: corroborating
the evidence. Cancer treatment reviews, 31 Suppl 3, 19-25. doi:10.1016/j.ctrv.2005.09.004
 Condición clínica que mas frecuentemente indica
el uso de BP´s
 Aprobados (FDA): alendronato, ibandronato,
risedronato, acido zolentrónico
 Aumentan masa ósea, reducen riesgo de
fracturas vertebrales y no vertebrales
 Diferencia en su eficacia anti-resortiva
 Diferencia en la prevención de fracturas?
 No hay estudios cabeza a cabeza
 Adherencia: principal determinante de
efectividad
 Criterios de tratamiento farmacológico
Mujeres posmenopáusicas y hombres >50 años, con los siguientes:
 Fractura de cadera o vertebral (clínica o radiológica)
 T-score ≤ -2.5 en cuello femoral o columna, después de excluir causas
secundarias
 T-score entre -1.0 y -2.5 en cuello femoral o columna, con un riesgo de
fractura a 10 años ≥3% para fractura de cadera, o ≥20% para fractura
osteoporótica mayor (humero, antebrazo, vertebral) de acuerdo con la
Herammienta FRAX

 Primera línea: Agentes aprobados por la FDA

 Segunda línea: Agentes no aprobados por la FDA, con evidencia de
eficacia y seguridad

National Osteoporosis Foundation. Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis.

Washington, DC: National Osteoporosis Foundation, 2008.
http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?country=28
Watts, N. B., & Bilezikian, J. P. (2010). AACE Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Treatment of
Postmenopausal Osteoporosis. Endocrine Practce, 16(3), 1-37.
  Extensión del seguimiento de 2 RCT previos
 Mujeres posmenopáusicas con osteoporosis
(DMO de columna lumbar)
 Objetivos: evaluar los efectos de la terapia a
largo plazo y de su descontinuación
 Desenlaces:
 Cambio en DMO de columna lumbar
 Cambio en DMO otros sitios
 Marcadores de formación y resorción ósea
 Fracturas
Bone, H. G., Hosking, D., Devogelaer, J.-P., Tucci, J. R., Emkey, R. D., Tonino, R. P., Rodriguez-Portales, J. A., et al.
…
(2004). Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. The New England
journal of medicine, 350(12), 1189-99. doi:10.1056/NEJMoa030897
Bone, H. G., Hosking, D., Devogelaer, J.-P., Tucci, J. R., Emkey, R. D., Tonino, R. P., Rodriguez-Portales, J. A., et al.
(2004). Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. The New England
journal of medicine, 350(12), 1189-99. doi:10.1056/NEJMoa030897
  HORIZON - RCT doble ciego, controlado, multicéntrico
 Mujeres pos-menopáusicas 65-89 años
 T score ≤2.5 con o sin fracturas vertebrales
 T score ≤1.5 con fracturas vertebrales
 Dos grupos:
 Acido zolentrónico 5 mg IV anual por 3 años (n= 3875)
 Placebo (n= 3861)
 Co-intervenciones
 Calcio, vitamina D
 Se permitió el uso previo de bifosfonatos (periodo de washout)
 Se permitió el uso concomitante de otros medicamentos para
osteoporosis
 Se estratificaron de acuerdo al uso concomitante de otras drogas

L…eung, P. C., Man, Z., Mautalen, C., Mesenbrink, P., Ph, D., Hu, H., Caminis, J., et al. (2007). Once-Yearly
Zoledronic Acid for Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med, 356(18), 1809-1822.
 Desenlaces
 Primario: Nuevas fracturas vertebrales
(estrato 1) y de cadera (ambos estratos)
 Secundarios:
 Cualquier fractura no vertebral
 Fractura clínica
 Fractura vertebral clínica
 Cambios en la DMO
 Cambios en marcadores de resorción
L…eung, P. C., Man, Z., Mautalen, C., Mesenbrink, P., Ph, D., Hu, H., Caminis, J., et al. (2007). Once-Yearly
Zoledronic Acid for Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med, 356(18), 1809-1822.
Leung, P. C., Man, Z., Mautalen, C., Mesenbrink, P., Ph, D., Hu, H., Caminis, J., et al. (2007). Once-Yearly
Zoledronic Acid for Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med, 356(18), 1809-1822.
Preguntas no resueltas
 Cual bifosfonato es el ideal
 Régimen de administración: continuo vs
intermitente
 Vía de administración: IV vs oral
 Duración optima de la terapia
 Combinación con otras drogas
 Extensión a otras indicaciones relacionadas
  Efecto Antiparasitario: Entamoeba, Plasmodium,
Trypanosoma, Toxoplasma, Cryptosporidia y
Leishmania spp
 Efectos antitumorales
 Efectos inmunológicos
 Curación de fracturas
 Fijación de implantes: ortopédicos, dentales
 Erosiones reumatoides, osteoartritis
 Transporte y liberación de otros fármacos al
hueso
Russell, R. G. G. (2011). Bisphosphonates: the first 40 years. Bone, 49(1), 2-19. Elsevier Inc.
doi:10.1016/j.bone.2011.04.022