Quinolonas, Quinolonas, Macrlidos y Glucopptidos

Quinolonas
Historia.
Dcada del 60 (siglo xx) Lescher y cols. xx) cols. descubren de forma fortuita la primera 4 quinolona. quinolona. Dcada del 70 (siglo XX) aparecen otros miembros (cido oxolnico, cinoxacino, acido pipemdico), con oxolnico, cinoxacino, pipemdico), pocos adelantos respecto al primero. primero. 1984 aparecen las primera 4-fluoroquinolonas, todas con importante actividad contra bacterias gramnegativas y escasa contra grampositivas, de grampositivas, buena biodisponibilidad por va oral y excelente tolerancia. tolerancia.

Las quinolonas de uso clnico tienen una estructura formada por dos anillos con: un nitrgeno en la posicin 1. un grupo carbonilo en la posicin 4. un grupo carboxilo en la posicin 3.

Quinolonas.
1ra generacin.

Ac. Nalidixico.
Bacterias gramnegativas excluyendo Pseudomonas

Quinolonas
2da generacin. 2da Norfloxacino generacin. Ciprofloxacino Ciprofloxacino Pefloxacino Pefloxacino Fleroxacino Fleroxacino
Ofloxacino Lomefloxacino Enoxacino Gramnegativos incluyendo a las Pseudomonas, N. gonorrhoeae, S. aureus, S. epidermidis, H. influenzae, H. ducrey, grmenes multirresitentes a penicilinas y cefalosporinas, micobacterias. Ofloxacino Orales Parenterales

Quinolonas
3ra generacin. Orales Tosufloxacino Parenterales

Levofloxacino Levofloxacino Esparfloxacino El espectro es similar al anterior pero expandindose a bact. bact. Grampositivas como Streptococcus pyogenes y el neumocococo sensible y resistentes a penicilinas y las atpicas.

Quinolonas.
Parenterales 4ta Generacin Trovafloxacino Gatifloxacino Moxifloxacino Pazufloxacino Orales Sitafloxacino Trovafloxacino Clinafloxaxino Gatifloxacino Moxifloxacino Espectro similar al anterior Balofloxacino pero expandindose a Gemifloxacino anaerobios (Clostridium y (Clostridium Pazufloxacino bacteroides). bacteroides).

Fluoroquinolonas.
Las nuevas FLuoroquinolonas tienen mejores propiedades farmacocinticas comparadas con las quinolonas previas. previas. Su vida media es mas larga. larga. Una dosis al da lleva a picos ms altos del antimicrobiano. antimicrobiano.

Fluoroquinolonas (II).
Su gran volumen de distribucin

logra una gran penetracin en los tejidos.

Moxifloxacina y Gatifloxacina tienen gran actividad contra estafilococos y estreptococos, anaerobios y gramgramnegativos, pero pierden actividad contra Pseudomona aeruginosa al compararlas con ciprofloxacina. ciprofloxacina.

Fluoroquinolonas (III).
Gatifloxacina Se aprob en el ao 2000 para el tratamiento de infecciones de la piel, tracto respiratorio e infecciones genitourinarias. Est aprobada para el tratamiento de sinusitis aguda bacteriana.

Gemifloxacina Se aprob en los Estados Unidos en 2003, y ha sido evaluada en el tratamiento de infecciones respiratorias altas y bajas. Tiene la mejor actividad contra S. pneumoniae que cualquier otra .fluoroquinolona y mantiene amplio espectro contra bacilos Gramnegativos, excepto Pseudomonas.

Fluoroquinolonas (IV).
Levofloxacina, Levofloxacina, Sparfloxacina y, sobre todo, Trovafloxacina poseen actividad in vitro contra anaerobios y difieren de las quinolonas antiguas por su mayor actividad sobre bacterias Gram-positivas, manteniendo una Gram-positivas, accin similar sobre los grmenes GramGramnegativos aerobios.

Mecanismo de accin.
Inhibicin de la sntesis de ADN bicatenario provocada por el bloqueo de la subunidad A de la DNA girasa (topoisomerasa II), que son esenciales en la duplicacin del DNA. Bloqueo de la topoisomerasa IV, encargada de separar la parte replicada del DNA. Este mecanismo tiene mayor importancia en las bacterias grampositivas. grampositivas. Favorece el proceso de endonucleosis (produccin de endonucleasas.) endonucleasas.)

SNTESIS DE CIDOS NUCLEICOS

TOPOISOMERASAS:

IV
ADN-GIRASA
Corte Sellado

Enrollamiento

ADN bacteriano

Topoisomerasa IV

Difusin y excrecin.
A partir de la segunda generacin hubo una importante mejora respecto a la difusin. Son de amplia difusin en el organismo incluyendo tejidos de difcil acceso. En el LCR la difusin oscila entre el 525% para ciprofloxacina hasta el 90% para Sparfloxacino.

Difusin y excrecin (II).

- Gran penetracin intracelular. -La excrecin es fundamentalmente renal

y hasta un 30% por clulas intestinales.

Efectos adversos.

Prolongacin del intervalo Q-T, provoc las salida de la grepafloxacina del mercado.

Toxicidad articular por acumulacin de estos agentes en el cartlago

articular, hecho confirmado en animales de experimentacin y probable en seres humanos, por lo que no se recomienda su administracin a pacientes en perodos de crecimiento, como nios y adolescentes. El mecanismo propuesto es la quelacin de Mg2+ que modifica la funcin de las integrinas de la membrana del condrocito alterando la produccin y metabolismo de la matriz del cartlago.

Toxicidad a nivel cardiovascular, debido a la hipomagnesemia

relativa que producen al quelar el magnesio prolongan el intervalo QT por lo que estos antibiticos estn contraindicados en pacientes con sndromes de QT largo o o en pacientes que se encuentran medicados con antiarrtmicos.

Utilidad clnica.
-Las de 1ra G para infecciones urinarias y enterales. enterales. -Las de 2da G tienen gran efectividad para infecciones urinarias complicadas o no, prostatitis, uretritis y cervicitis gonoccica, la osteomielitis. - Infecciones respiratorias altas y bajas por su excelente penetracin en las secreciones bronquiales.
-

Utilidad clnica (II).

-Infecciones biliares, piel, tejidos blandos, gastrointestinales. -Ciprofloxacina es de eleccin frente al ntrax. -Las de tercera generacin son de eleccin frente a sepsis respiratorias de la comunidad. - Infecciones mixtas (intrabdominales y (intrabdominales ginecolgicas).

Las de cuarta generacin son ms activas contra bacterias anaerobias, como Clostridium y Bacteroides. Las 8-metoxi quinolonas (moxifloxacino y gatifloxacino) tienen buena actividad contra lasenterobacterias y la mayora de las especies de anaerobios y de cocos grampositivos, incluyendo cepasde S. pneumoniae penicilina resistente y S. aureus meticilina sensible, pero S. aureus meticilina

Quinolonas: Quinolonas:
Antimicrobianos de lite para enfrentar la sepsis por grmenes de alta virulencia y resistencia.

MACRLIDOS
Los macrlidos son antibiticos naturales, semisintticos y sintticos que ocupan un lugar destacado en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias intracelulares. Integran este grupo: eritromicina, eritromicina, claritromicina, azitromicina, claritromicina, azitromicina, espiramicina y roxitromicina. roxitromicina.

CLASIFICACIN DE LOS MACRLIDOS

GRUPO
14 ATOMOS

ANTIMICROBIANO
Eritromicina Claritromicina Diritromicina Roxitromicina Azitromicina Espiramicina Rokitamicina Josamicina Telitromicina

15 ATOMOS 16 ATOMOS

CETLIDOS

Espectro Antimicrobiano de los macrlidos

Eritromicina
1. Grampositivos: es activo contra cepas de Streptococcus, Grampositivos: Streptococcus, (pueden existir resistencias). contra Staphylococcus (concentraciones muy altas), Corynebacterium, Bacillus, Actinomyces. Corynebacterium, Bacillus, Actinomyces. 2. Gramnegativos: Neisseria, Moraxella, Bordetella, Gramnegativos: Neisseria, Moraxella, Bordetella, Haemophilus 3. Otros: Bacteroides fragilis, Mycoplasma, fragilis, Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma. Legionella,

Claritromicina
Su mayor actividad contra Legionella pneumophila, Mycoplama pneumoniae pneumophila, y Chlamydia pneumoniae. pneumoniae. Ms activo que otros macrlidos frente a micobacterias distintas de M. tuberculosis . Gran actividad frente a Helicobacter pylori (debe usarse con otros frmacos)

Modo de accin
Bacteriosttico Bactericida

Microorganismo Fase de crecimiento Ph de medio Concentracin de AT

Azitromicina Menos efectiva grampositivos, pero es mejor contra Hinfluenzae y Camphylobacter. Es muy activa contra Moraxella, Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Mycobacteriumavium-intracelulare. Espiramicina Posee mayor actividad que otros macrlidos frente a T. gondii. Telitromicina Es de 2 a 8 veces ms activa que la eritromicina frente a microorganismos grampositivos y tan activa como azitromicina frente a gram negativos. Es menos activa que claritromicina frente a micobacterias

Caractersticas farmacocinticas
Se metabolizan en el hgado y sufren un efecto de primer paso que puede disminuir de manera significativa su biodisponibilidad (excepto la azitromicina) La concentracin en el citoplasma celular es varias veces superior a la srica. La mayor parte del antibitico se acumula en los fagolisosomas debido al carcter cido de estas organelas Los macrlidos difunden escasamente a travs de las meninges (concentracin en el lquido cefalorraqudeo [LCR] < 10% de la srica). En general pasan a la saliva, a las secreciones bronquiales y a la leche materna, de la srica, no difunden a los tejidos fetales

Caractersticas farmacocinticas
Se eliminan por va biliar en forma de metabolitos y producto activo

Mecanismos de resistencia
1. Resistencia Intrnseca. Modificacin de la permeabilidad Intrnseca 2. Modificacin del ARN Ribosomal mediado por plsmidos o . Ribosomal. transposones 3. Bomba de eflujo 4. Modificaciones enzimticas. Esterasas

Caractersticas farmacocinticas
Frmacos VA
Azitromicina VO-IV Claritromicina VO-IV Eritromicina VO-IV Espiramicina VO Roxitromicina VO

F Tmx Vd Cl t (%) (h) (l/kg) (ml/m/kg) (h)

37 60 50 60 90 2,5 23 2,9 1,5-2,4 0,8 2 1,3 -2 0,4 6,6 4,6-6,1 0,4 40 4-5 1,5-2 5,5 12

U M FP (%) (%) (%)

<5 <10 10-50 20 80 70 5 80 70-90 5 85 10 10 85 95

Indicaciones teraputicas
Tratamiento emprico de infecciones respiratorias. Infecciones de vas espiratoria superiores e inferiores (neumona comunitaria) causadas tanto por cocos gram positivos o microorganismos Intracelulares ( eritromicina, claritromicina, azitromicina, roxitromicina y telitromicina) Infecciones de piel y tejidos blandos. (eritromicina, claritromicina y azitromicina) Infecciones por micobacterias atpicas. (azitromicina y claritromicina). En la lepra la claritromicina.

Infecciones de transmisin sexual. Como gonorrea, uretritis no gonoccica, chancroide, enfermedad plvica inflamatoria, clamidiasis y sfilis, (azitromicina o eritromicina). Toxoplasmosis roxitromicina o la espiramicina en embarazadas. La claritromicina asociada a un inhibidor de la bomba de protones y amoxicilina o metronidazol son la terapia de eleccin para infecciones por H. pylori

Reacciones adversas
Molestias gastrointestinales (dolor abdominal, nuseas y vmitos) debidas a la actividad procintica Hepatotoxicidad, hepatitis colesttica caracterizada histolgicamente por estasis biliar Ototxicidad IV o en pacientes con insuficiencia renal o heptica

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Warfarina: Warfarina: aumenta su efecto anticoagulante por mecanismo desconocido. - Carbamazepina, metilprednisolona y Carbamazepina, ciclosporina: ciclosporina: inhiben el metabolismo heptico de los macrlidos, por lo que deben disminuirse las dosis cuando se combine su uso con estos medicamentos. - Digoxina: mejora la absorcin al inhibir las Digoxina: bacterias que la descomponen. - Teofilina: disminuye la depuracin, por lo que deben utilizarse dosis inferiores.

Glucopptidos. Glucopptidos
Vancomicina que fue aislada en 1956 de un actinomiceto Streptomyces orientalis, (actualmente Amycolatopsis orientalis). Teicoplanina (1978) obtenido de Actinoplanes teichomyceticus

Mecanismo de accin

Mecanismo de accin
Actan al nivel de la biosntesis de la pared celular de bacterias en divisin, inhibiendo la sntesis del peptidoglicano en su segunda fase, un estado previo al momento de accin de los betalactmicos

El mecanismo especfico de accin consiste en unirse a la porcinterminal del disacrido pentapptido, ubicado en la membrana citoplasmtica, y de esa forma inhibir a la enzima involucrada en la sntesis de los peptidoglicanos de la pared celular
Secundariamente la vancomicina actuara por otros mecanismos como es la afectacin de la permeabilidad de la membrana citoplasmtica e inhibicin de la sntesis de ARN, que se ejerce despus que el frmaco se uni al peptidoglicano.

Mecanismos de resistencia
Se describen 3 tipos principales de resistencia en Enterococcus spp.: 1. Resistencia de tipo van A. Es de alto nivel, inducible por glucopptidos, plasmdica y transferible. Produce resistencia cruzada entre los dos glucopptidos 2. Resistencia de tipo B. Es de grado moderado inducible, cromosmica y no transferible. Suele afectar slo a vancomicina. 3. Resistencia de tipo C es de bajo grado, cromosmica, no transferible y con poca repercusin clnica. Es slo para vancomicina.


Espectro de actividad
 Son antibiticos bactericidas, de espectro

reducido, reducido activos frente a cocos y algunos bacilos grampositivos, aerobios y anaerobios

Propiedades farmacocinticas
 Se absorben mal por el tracto gastrointestinal.  Se administran via parenteral.  La vancomicina difunde bien en los lquidos orgnicos y penetra bien en los tejidos. Excepto LCR.  Su actividad es tiempo-dependiente .  El 55% se une a protenas plasmticas y la vida media en pacientes con funcin renal normal es de 6-8 horas.  Es eliminada casi enteramente por va renal, y no es removida con hemodilisis (teicoplanina).  Su larga vida media, que sera debida a una importante unin a protenas plasmticas (teicoplanina)

Indicaciones clnicas
 Infecciones severas por Staphylococcus spp. meticilinoresistente, incluyendo: neumona, empiema, endocarditis, osteomielitis y abscesos de partes blandas .  Infecciones severas por cepas de Stapylococcus meticilinosensibles en enfermos alrgicos a los betalactmicos.  Tratamiento emprico de infecciones relacionadas con material extraos, tales como catteres de alimentacin parenteral y dilisis peritoneal, vlvulas cardacas y derivaciones ventriculo-peritoneales,  Infeccin estafilocccica localizada o diseminada vinculada a fstulas a-v pacientes con (IRC) en hemodilisis

Efectos adversos
 Dolor mas frecuente con vancomicina.  Administracin i.v. rpida de vancomicin (red    

man syndrome) Ototoxicidad, sind. Vestibular. Nefrotoxicidad. Erupciones alrgicas y fiebre son raras. La neutropenia solo se observo en un 2%, se ha descrito trombocitopenia y eosinofilia