Synthèse Asymétrique: Examen 2012

Cours Synthèse Asymétrique

Professeur Prof. Jérôme Waser
Assistante Ms. Maria Victoria Vita
Date 28.06.2010
Candidat
Numéro de place
Numéro d'étudiant
Bonus

Note: Total points:

Exercice 1: Exercice 2:
Exercice 3: Exercice 4:
Exercice 5: Exercice 6:
Exercice 7:   
 
Informations générales: 
 
‐ Cet examen contient 6 exercices pour tout  le  monde, et 7 exercices  pour les personnes ayant 
obtenu  le  bonus.  Veuillez  contrôler  que  votre  version  est  complète  et  signer  au  bas  de  cette 
feuille. 
‐ Chaque  exercice  a  la  même  valeur  de  10  points,  40  points  correspondent  au  6.  Il  est  donc 
fortement conseillé d'essayer de collecter des points dans chaque exercice. 
‐ Aucune aide extérieure n'est acceptée, excepté un modèle moléculaire en plastique. 
‐ Pour chaque exercice, 4 feuilles A4 sont à disposition. Des feuilles supplémentaires peuvent être 
demandées si vraiment nécessaires. 
‐ Pour  chaque  exercice,  il  est  possible  de  répondre  simultanément  à  plusieurs  questions 
(typiquement  mécanisme  et  stéréosélectivité),  à  condition  que  tous  les  éléments  importants 
soient clairement expliqués. Cela représente cependant un plus grand risque d'imprécisions. 
‐ Si  vous  considérez une partie  de  votre  réponse  comme  incorrecte,  il  est  essentiel de  la  tracer 
clairement, sinon elle sera considérée pour la note de l'exercice. Les réponses illisibles ne seront 
pas considérées. 
‐ Les réponses doivent être justifiées, au moins sous la forme de mots‐clés pour accompagner les 
dessins. 
‐ Lorsque plusieurs états de transition sont possibles, il est important de comparer les différentes 
possibilités,  mais  cela  peut  se  faire  sur  un  seul  dessin  si  cela  suffit  pour  une  argumentation 
claire. 
‐ La durée de l'examen est de 120 minutes maximales à partir  du moment où tous les étudiants 
ont contrôlé et signé leur formulaire. Le signal de départ sera donné par le professeur. 
 
Date:                  Signature 
Lausanne, le 28.06.2012   
  
   
  
   
  
   
  
   
Exercice 5 (10 points)

OMe O OMe OH OMe OH

LiAlH4
Ph SiMe3 Ph SiMe3 Ph SiMe3
R R A R B

R
Et A:B = 45:55
Ph A:B = 96:4

a) Proposez un mécanisme détaillé pour cette réaction sans considération de stéréochimie. (2 points)
b) Discutez les problèmes de stéréosélectivité en utilisant des modèles en 3 dimensions appropriés. Justifiez votre
réponse en comparant les différentes possibilités pour les états de transition conduisants aux produits A et B.
Pourquoi la sélectivité change-t-elle quand le group éthyl est remplacé par un phényl? (7 points)
c) Est-ce que le même modèle aurait pu être utilisé si OMe avait été remplacé par OTBS? Si non, quel modèle aurait
été plus adéquat? (1 point)  
   
  
   
 
 Synthèse Asymétrique: Examen 2012
Cours Synthèse Asymétrique
Professeur Prof. Jérôme Waser
Assistante Ms. Maria Victoria Vita
Date 28.06.2010
Candidat
Numéro de place
Numéro d'étudiant
Bonus

Note: Total points:

Exercice 1: Exercice 2:
Exercice 3: Exercice 4:
Exercice 5: Exercice 6:
Exercice 7:   
 
Informations générales: 
 
‐ Cet examen contient 6 exercices pour tout  le  monde, et 7 exercices  pour les personnes ayant 
obtenu  le  bonus.  Veuillez  contrôler  que  votre  version  est  complète  et  signer  au  bas  de  cette 
feuille. 
‐ Chaque  exercice  a  la  même  valeur  de  10  points,  40  points  correspondent  au  6.  Il  est  donc 
fortement conseillé d'essayer de collecter des points dans chaque exercice. 
‐ Aucune aide extérieure n'est acceptée, excepté un modèle moléculaire en plastique. 
‐ Pour chaque exercice, 4 feuilles A4 sont à disposition. Des feuilles supplémentaires peuvent être 
demandées si vraiment nécessaires. 
‐ Pour  chaque  exercice,  il  est  possible  de  répondre  simultanément  à  plusieurs  questions 
(typiquement  mécanisme  et  stéréosélectivité),  à  condition  que  tous  les  éléments  importants 
soient clairement expliqués. Cela représente cependant un plus grand risque d'imprécisions. 
‐ Si  vous  considérez une partie  de  votre  réponse  comme  incorrecte,  il  est  essentiel de  la  tracer 
clairement, sinon elle sera considérée pour la note de l'exercice. Les réponses illisibles ne seront 
pas considérées. 
‐ Les réponses doivent être justifiées, au moins sous la forme de mots‐clés pour accompagner les 
dessins. 
‐ Lorsque plusieurs états de transition sont possibles, il est important de comparer les différentes 
possibilités,  mais  cela  peut  se  faire  sur  un  seul  dessin  si  cela  suffit  pour  une  argumentation 
claire. 
‐ La durée de l'examen est de 120 minutes maximales à partir  du moment où tous les étudiants 
ont contrôlé et signé leur formulaire. Le signal de départ sera donné par le professeur. 
 
Date:                  Signature 
Lausanne, le 28.06.2012   
 Exercice 1 (10 points)

1) Bu2BOTf, NEt3
O O O
2) Me O OH
O N Me H
Me
HO
Ph Me 3) LiOH/H2O2

a) Proposez un mécanisme détaillé pour cette réaction sans considération de stéréochimie. (4 points)

1) formation d'énolate

Bu Bu
B
OTf Bu Bu Bu Bu Bu
TfO Bu B
B OTf B
O O O O O O OTf O O
- HNEt3
O N Me O N Me O N O N
H
Ph Me Ph Me Ph Me Ph Me
plus acide par complexation NEt3
(1.5 points)

2) aldol
Bu Bu Bu Bu
B B
O O O O O O O O OH
Me H2O
Me Me
O N H O N O N

Ph Me Ph Me Ph Me
(1 point)

3) Clevage de l'auxiliaire
LiOH + H2O2 LiOOH + H2O
OOH
O O OH O OH O OH
Me Me Na2S2O3 Me
O N HOO HO (1.5 points)

Ph Me
HOO-: moins basique et moins nucléophile, donc pas de racémisation et destruction de l'auxiliaire.

b) Discutez les problèmes de stéréosélectivité en utilisant des modèles en 3 dimensions appropriés pour toutes
les étapes de la réaction. Justifiez votre réponse en comparant les différentes possibilités pour les états de
transition. (6 points)

1) énolate: Z Bu Bu Bu Bu Bu
OTf B
OTf B O B Bu O
O O H O
N O - HNEt3+OTf -
= Me
O N Ph H O N
Me
H H
A1,3 minimisé H H Ph Me
Ph Me
NEt3 H Z Enolate
favorisé
énolate E: A1,3 non minimisé, donc défavorable! NEt3
C- H perpendiculaire au système pi (2 points)
  
   
 Exercice 2 (10 points)

R R R
1) LDA, - 78 °C
2) 23 °C O O
O
H 3) EtI Et MeH Me EtH
Me
A R = H, 83:17 B
R = Me, 5:95

a) Proposez un mécanisme détaillé pour cette réaction sans considération de stéréochimie. (4 points)

(1 point)
i
Pr R R R R
H 3)
i
Pr N 1) 2)
Li
O O O O
H H H H H Me Me EtH
Me Li Me Li Me
I
stériquement trop encombré produit thermodynamique Substitution SN2
(double liaison substituée)
(1 point) (1 point) (1 point)

b) Discutez les problèmes de stéréosélectivité en utilisant des modèles en 3 dimensions appropriés. Justifiez votre
réponse en comparant les différentes possibilités pour les états de transition conduisants aux produits A et B. (5
points)

Pour la formation des énolates, il n'y a qu'une seule possibilité, donc pas de discussion nécessaire.

R
Et
directement en chaise (1 point)
a fort effet A1,3 (1 point)
a O Me A
R (ou 1,3- diaxial)

LiO
Me
H O R R
b b Me
structure demi-chaise Me
(1 point) O Et
Et H B
Twist
Par un twist défavorisé (1 point)
A1,3 plus faible, surtout sur le twist ( 1 point)

c) Pourquoi la sélectivité est-elle opposée en passant de R = H à R = Me? (1 point)

Avec R = H, l'effet A1,3 est peu important. La déstabilisation du twist domine. Avec R = Me, c'est l'inverse.  
   
Exercice 4 (10 points)

Me Me
H+ cat.
O 1) Ph Ph NH
NH2
Me Me
H
Me 2) 9-BBN
Me

a) Proposez un mécanisme détaillé pour cette réaction sans considération de stéréochimie. (4 points)

1) formation de l'imine

Me Me Me
H H
O O
Ph N Ph N
Me H+ Me Ph NH2 - H2O
H H OH OH2 Me
Me H Me H
Me Me H Me
Me Me
Ph NH2 Me
(2 points)

2) Allylation

Me Me Me
Me
R2 R2B Ph
Ph N 2) 9-BBN B Ph N Ph NH
N H2O
Me Me Me
H Me
Me Me Me
Me (2 points)
b) Discutez les problèmes de stéréosélectivité en utilisant des modèles en 3 dimensions appropriés pour toutes les
étapes. Justifiez votre réponse en comparant les différentes possibilités pour les états de transition. (6 points)

1) formation de l'imine (2 points)

Me
Me
N Ph
Ph N E Z
Me Seule l'imine E est formée pour minimiser la stérique
Me H
H
Me
Me
défavorisé

2) Allylation (4 points)
R Me
i
Pr i
Pr R
B B Ph NH
R R H2O
Me
H E N 1,3 H
N
H A minimisée H Me
Me Ph Me Ph

- état de transition en chaise (1 point)

- position des groupes déterminée par la géométrie de l'imine (1 point)
- A1,3 minimisée (1 point)
- Attaque de l'allyl à l'opposé du plus grand groupe (Ph), autre face stériquement défavorisée (1 point)
 Exercice 5 (10 points)

OMe O OMe OH OMe OH

LiAlH4
Ph SiMe3 Ph SiMe3 Ph SiMe3
R R A R B

R
Et A:B = 45:55
Ph A:B = 96:4
a) Proposez un mécanisme détaillé pour cette réaction sans considération de stéréochimie. (2 points)
Li Li
Me H AlH3 Me OAlH3
O O O OMe OH
H H2O
Ph SiMe3 Ph SiMe3 Ph SiMe3
R R R
b) Discutez les problèmes de stéréosélectivité en utilisant des modèles en 3 dimensions appropriés. Justifiez votre
réponse en comparant les différentes possibilités pour les états de transition conduisants aux produits A et B.
Pourquoi la sélectivité change-t-elle quand le group éthyl est remplacé par un phényl? (7 points)
Modéle de chélate avec 4 possibilités, attaque selon Burgi-Dunitz
H AlH3
H
H OMe OH
H Me
RPh Ph O Li
O Li R Ph SiMe3 (1 point)
O
H SiMe3 O H
SiMe3 R B
gauche Me
H H
H OMe OH
Ph SiMe3Me
R Ph O
O Li R
Li R Ph O Li Ph SiMe3
SiMe O
H 3O H O H R A
H
Me Me 3 Si H Me (1 point)
H AlH3 Twist défavorisé

H AlH3
Me H Me
R O R O R OMe OH
H
O Li SiMe3 Li HH OMe
H H H H O Li Ph SiMe3
SiMe3 O Ph
SiMe3 R B
Ph Ph
Twist défavorisé (1 point)
R, Ph axial
Me
R R
O H OMe OH
H OMe
O Li Me3Si O Li
H H Ph SiMe3 (1 point)
SiMe3 Ph
H R A
Ph
H AlH3

- 2 états de transition très défavorisé par la formation de twists (1 point)

- Vers B: interaction gauche défavorable, Vers A: grands groupes en axial (défavorable) (1 point)
- Avec Ph: l'interaction gauche devient extrêmement forte, favorisant l'état de transitions avec les 2 groupes en
axial ( 1point)

c) Est-ce que le même modèle aurait pu être utilisé si OMe avait été remplacé par OTBS? Si non, quel modèle aurait
été plus adéquat? (1 point)
- non, la chélation n'est plus possible, Felkin-Ahn devrait être utilisé.
 Exercice 6 (10 points) R

Me Me Me
Me
B H Me Me
OH 1)
Me H
Me Me Me
O
2) H2O2, NaOH
O Ph
3) PhCHO, H+ H

a) Proposez un mécanisme détaillé pour cette réaction sans considération de stéréochimie. (4 points)

1) Hydroboration

Me Me
OH OH
Me H Me non synchrone, charge partielle en position tertiaire
+
BR2 BR2 (1 point)

2) Oxidation

Me Me Me Me
OH OH OH OH
Me Me R2 Me OH Me
H2O
BR2 B O OH
BR2 - HOBR2
OOH O OH

(1.5 points)
3) Acétalisation
H
O Me H OH OH2 Me Me
Me Me Me Ph
O Ph H
OH H Ph Me O Ph - H O O
Me Me 2 Me - H+ O
OH
OH OH O
H O Ph
H
(1.5 points)
b) Discutez les problèmes de stéréosélectivité en utilisant des modèles en 3 dimensions appropriés pour toutes les
étapes de la réaction. Justifiez votre réponse en comparant les différentes possibilités pour les états de transition. (6
points)
1) Hydroboration (4 points)
faible A1,2 H BR
2
HO H HO H H H
H BR2
Me BR2 HO
OH i observé
Me i
Pr i
Pr Pr H

i
i
Pr Pr
H
i
BR2 Pr
R2B
H H OH HO
H OH HH
A1,2 minimisée défavorisé
H BR2
forte interaction réagent-substrat - i Pr perpendiculaire à la double liason (1 point)
- HBR2 opposé à i Pr (1 point)
- Considération A1,2 (1 point)
- Considération réagent-susbtrat (1 point)
Exercice 6 (10 points)

2) oxidation: pas de problème de stéréochimie

3) acétalisation (2 points)

réaction en équilibre thermodynamique: on peut argumenter avec la stabilité du produit uniquement

Me Me
H H i
Pr trans-decalin (1 point)
O O
= O Ph i
Ph et Pr en équatorial favorisé (1 point)
O Ph H
H  
   
Exercice 7 (10 points)

t
O O
BuOOH
OH OH OH
Me Me VO(acac)2 Me Me Me Me
B A
A:B = 400:1
a) Proposez un mécanisme détaillé pour cette réaction sans considération de stéréochimie (Utilisez l'abbréviation
VLn pour VO(acac)2 dans votre mécanisme). (4 points)

OH
Me Me t
Bu Me
O réaction dirigée
(1 point) O
t Bu
LnV Me
t
O
BuOOH O
VLn (2 points)
O
LnV
t Bu

O O
t OH O
BuOH LnV
ROOH
Me Me O Me
( 1 point)

b) Discutez les problèmes de stéréosélectivité en utilisant des modèles en 3 dimensions appropriés. Justifiez votre
réponse en comparant les différentes possibilités pour les états de transition conduisants aux produits A et B. (5
points)
A1,3 minimisée A1,2 faible
Me Me O
H H H H
OH H H OH
Me Me Me Me O Me Me
O OH
t Bu O O A
(2 points) V
Ln

Ln
V O HO O
O
O
H O H OH
(2 points) H H Me Me
Me Me H Me Me H
B
A1,2 minisée
A1,3 forte
dévaforisé!
(1 point)

c) Quel résultat serait probable en utilisant l'oléfine E à la place de l'oléfine Z? (1 point)

Avec oléfine Z: effet A1,3 pour B beaucoup plus faible, induisant une perte de la sélectivité (effet A1,2 et A1,3
opposés et d'amplitude similaire dans les 2 états de transition.)