Cours de Génétique 1
Cours de Génétique 1
Cours de Génétique 1
Pr H.DEHBI
– Gonosomes : chromosomes X et Y.
• Ils résultent d'un accident survenant soit au cours de la méiose, soit au cours
d'une mitose.
Rappels
➢ Anomalies constitutionnelles:
➢ Anomalies acquises :
- Clonales : un seul organe est touché, les autres organes sont normaux
d'autant plus graves que la perte ou le gain de matériel est plus important.
➢ Apparaissent de Novo
• accident méiotique : non disjonction
• accident de fécondation
• Pas de récurrence.
➢ Héritée d’un des parents porteur d’une anomalie de structure équilibrée
• Récurrence possible, héréditaires +++
Rappel
* Les anomalies chromosomiques constitutionnelles déséquilibrées des
autosomes ont toujours un retentissement phénotypique grave associant:
– Retard mental
– Dysmorphie faciale
2 signes d’inspection
Dysmorphie
Pli palmaire
+/- Livedo
2 temps d’examen
Souffle cardiaque
Hypotonie
Diagnostic post natal de T21
3 syndromes:
1. Syndrome dysmorphique
2.Retard psychomoteur
3.Syndrome malformatif
1.Syndrome dysmorphique
Identique pour tous les groupes ethniques
Face ronde
Bouche petite
épicanthus
Brachycéphalie
Repli supérieur de l'hélix replié
Faciès plat
Narines antéversées
Petit retrogantisme
Oreilles petites
Pli palmaire
transversal unique
Clinodactylie du 5e
Métatarsus varus
Signe de la sandale
bouche ouverte
macroglossie; fissurée
retard de dentition
Tâches de Brushfield
• tête petite arrondie • fentes palpébrales
• faciès rond, lunaire obliques, en haut et en
• profil plat dehors
• nuque aplatie, excès • épicanthus,hypertélorisme
de peau • taches de Brushfield
• bouche ouverte
• macroglossie;fissurée • Hypoplasie des os
• retard de dentition propres du nez
• aspect des narines
en "prise de courant"
3. Autres:
- Cataracte congénitale
- Trouble de l’audition
• La dysmorphie s'atténue avec le temps mais à l'âge adulte, ils auront vite un
aspect précocement vieilli.
• Fertilité:
✓ Les filles : normales (règles normales ) et avec le risque d'avoir un enfant
trisomique 21 = 1/3.
✓ garçon : Réduite (sclérose testiculaire) stérile
• Hypotonie
2. Hématologiques
- Leucémie aigue+++
3. Endocriniennes
- Diabète
- Hypothyroïdie, ou hyperthyroïdie
- Obésité
4. Sensorielles
- Cataracte sénile (30ans)
- surdité
5. Neurologique
- Alzheimer (40ans)
- Épilepsie
Examens complémentaires
• Bilan de la maladie:
➢ Échographie cardiaque
➢ ECG
➢ Échographie abdominale
➢ NFS
➢ CRP
➢ Examen ophtalmologique et ORL
➢ T3, T4, TSH.
• Confirmation diagnostic:
➢ Caryotype +++: indispensable confirmer le diagnostic
clinique mais surtout pour le conseil génétique
(mécanisme et donc le risque de récurrence)
Libre et homogène
46,XY [40] / [60]
Mosaïque
Translocations robertsoniennes(rob): rappel
95% 3% 2%
95% 5%
Robertsonienne Réciproque
60% 40%
13,14,15 21,22
½ héritée De novo
Mécanisme???
Libre et homogène
• Anomalie de ségrégation des chromosomes par non disjonction méiotique.
Mosaïque
• Accident mitotique post zygotique plus ou moins tardif
Comment la méiose
peut-elle conduire à
un individu
aneuploïde ?
Mécanisme???
Libre et homogène
21 21
L’erreur survient lors de
la première division
1ère division
21 21
2ème division:
normale
21 21
21 21 21 21
21 21
21 21
Fécondation
par un gamète
normal
21
Trisomie 21 Monosomie 21
hypothèse 2 : L’erreur survient lors de la deuxième division
21 21
La première division se
déroule normalement
1ère division
L’erreur se produit lors de
la seconde division de la
méiose
21
21
2ème division
21
21
21 21 21
21
21 21 21
21
Fécondation
par un gamète
normal
21
➢ Les gamètes nullosomiques produisent des monosomies. Les monosomies, bien que
produites en nombre théoriquement égal aux trisomies, subissent une élimination
précoce encore plus stricte. la seule monosomie viable est le sd de Turner.
Fœtus normal
mitose
élimination
Mécanisme???
- La ségrégation 3 :0 : 3 chromosomes
sont transmis dans un gamète alors que
l’autre gamète ne reçoit rien.
Porteur sain
Sujet normal
6 Gamètes
Gamètes
14 21
Fragments
21 perdus
14 14 / 21
Gamètes
14,21 14 / 21 14 / 21 21 14
14 14 / 21 21
Non viable
Formation des gamètes chez le porteur sains
Exemple : 45,XX,t(21;21)
Précurseur de la protéine
amyloïde APP
-Rôle dans Démence
Sénile
(40ans) type Alzheimer
• COL6A1: Anomalies cardiaques
• ETS2: Leucémie
• CRYA1: Cataracte
Écho cœur
Si non faite la
naissance * * * Echo/ECG *
ou
1/ 5 ans
ORL À 6mois et 1 an 1/an 1/an * ou 1/ 3ans * ou 1/ 3ans
Diabète
* * * 1/ 2 ans * ou 1/ 2 ans
Dentiste - 1/ an 2/ an 3/ an 3/ an
Maladie
cœliaque
à 6 mois
* * * * ou 1/ 3ans
Rx atlas et
axis
à 6 ans À 12 ans
*
*: si symptomatologie, AEG ou perte des acquis
Diagnostic prénatal
1 Diagnostic prénatal
2 signes d’appels:
- Échographiques
- Biologiques
3 prélèvements possibles
- Villosités choriales
- Liquide amniotique
- Sang fœtale
4 indications
- ATCDS familiaux (translocation parentale, un enfant porteur d’une
trisomie21)
- Age maternel supérieur à 38 ans
- Anomalies échographiques
- Marqueurs sériques maternels > 1/250 (triple test)
Signes d’appels Échographiques
* Biométrie:
- Épaisseur de la nuque supérieure à 3 mm ou hygroma
- Longueur du fémur < -1DS
- Le rapport longueur du pied /longeur du fémur >1.10
* Morphologique: malformations
Épaisseur de la nuque supérieure à 3 mm
hygroma
Méga vessie chez un embryon de 11 Vessie normale chez un
semaines porteur d'une trisomie 21 embryon de 12 semaines
Face de trisomie 21, 24 SA
Signes d’appels biologiques
3. Marqueurs sériques
Fraction β libre HCG et/ou(PAPPA) Pregnancy Associated Plasma Protein A
La combinaison de ces dosages avec l’âge de la femme enceinte permet de
préciser le risque de trisomie 21.
Au deuxième trimestre de la grossesse
• L’âge maternel
• Buts
venir
au chromosome X.
maladie
Quand ?
Idéalement:
- avant une grossesse:
✓préciser le diagnostic
✓compléter l'enquête familiale
✓réaliser d'éventuels examens complémentaires
✓accompagner psychologiquement le couple dans sa décision.
- un premier enfant du couple: variable et délicate
✓ trop précoce: la consultation risque d'être mal acceptée par un
couple uniquement préoccupé par l'avenir de l'enfant.
✓trop retardée, elle risque d'être négligée par le médecin traitant et
la famille et seulement sollicitée lorsqu'une grossesse ultérieure est
déjà en cours, ce qui complique le conseil génétique.
Qui doit donner le conseil génétique?
3- Le calcul du risque
Conseil génétique de la T21
En prénatal:
* Triple test >1/250 + Anomalies échographiques
Information la + claire et loyale et non directive sur:
- Signification du résultat
- Trisomie 21
- Possibilité du diagnostic prénatal
- Risque de fausse couche IIaire au prelevement
- Possibilité IMG
- L’annonce du diagnostic
- Expliquer la trisomie 21
- Le pronostic
» Réciproque:
le risque dépend du remaniement chromosomique, 1 à 30% mais en moyenne 8%.
Risque de trisomie 21 chez les trisomiques:
Garçon :
Fille:
personne
des personnes
adulte
Trisomie 18
ou
syndrome d’Edward
• Cette maladie a été décrite par John Edwards dans
un article de 1960.
• Dysmorphie cranio-faciale
- Dolichocéphalie: occiput saillant et DIT
court
- Petite Bouche et micrognatie
- Oreilles faunesques: pavillons peu
ourlés, plats, pointus dans leur partie
supérieure, bas implantées.
• Cou-Thorax-Abdomen
- Cou court
- Étroitesse du bassin
• Membres
-Attitude du suppliant
- Mains caractéristiques:
* poings fermés
quatrième.
- Pieds en piolet
• Malformations
( mosaïque).
La prise en charge médicale
Le risque de récurrence
• Anomalie du visage
– Hypotélorisme pouvant aller jusqu’à la présence d’un seul œil
réalisant l’aspect en cyclope
– Fente labio-palatine
• Anomalies cardiaque
– CIV
– Tétralogie de Fallot
- Pieds bots
• Anomalie abdominale
– omphalocèle
– Extrophie vésicale
Diagnostic différentiel
• Il est essentiel de faire un diagnostic exact pour un
conseil génétique le plus précis possible chez les
parents.
Chromosome 13
• Évolution :
- 80 à 90 % des fœtus atteints de trisomie 13 décèdent in utero. La moitié
des enfants aboutissant à terme décèderont trois mois après leur
naissance.
• Conseil génétique
- Le risque de récurrence étant très augmenté, il est conseillé de faire à
la prochaine grossesse un caryotype par prélèvements de trophoblaste
dès 12 semaines de grossesse.
intellectuel.
Chromosome 8
-Anomalie de la face+++ :
➢ Front haut
➢ Microcéphalie
➢ Micro-Rétrognathisme
- Signes osseux
➢anomalies des vertèbres
vivantes.
• La maladie tire son nom du cri plaintif émis par ces enfants,
hypoplasie du larynx.
• Deux gènes:
➢ Semaphorine F (SEMAF) et d-catenine(CTNND2) :
déficit intellectuel.
➢ hTERT: codant la sous-unité transcriptase inverse
du complexe de la télomérase : manifestations
phénotypiques
clinique
• Le poids à la naissance est légèrement inférieur à la moyenne
• Ce cri dû à un rétrécissement du larynx tend à s'atténuer avec l'âge (vers 3ans).
• La microcéphalie est habituelle.
• L'hypotonie à la naissance va peu à peu être remplacée par une hypertonie.
• Le faciès des nourrissons comporte :
– Face ronde
– Epicanthus
– Oreilles bas implantées
– Racine du nez large
– Rétrognathisme avec micrognathisme
– Fente palpébrale antimongoloïde
- Incertaine+++:
- Les enfants ayant le syndrome du Cri-du-Chat apprennent
à s’asseoir, ramper, se tenir debout et marcher.
- Ils apprennent à manger et à jouer seuls. Difficultés pour
boire+++
- Les contacts et la communication sont bons mais il arrive
que certains enfants ne parlent pas.
- Ce sont des enfants joyeux et attachants mais ils peuvent
être très têtus.
Wolf-Hirschhorn
délétion 4p
• 1965 : Wolf& Hirschhorn.
• 75% : de novo
• 2 types:
- L'isodisomie : les deux copies proviennent du même chromosome.
- L’hétérodisomie: les deux copies proviennent de chromosomes différents.
• Un marqueur surnuméraire
• Rechercher au moins l’implication des chromosomes suivants : 15, 14/22, 12, 18,9
et gonosomes ( Coloration NOR, FISH ciblée ou multi-FISH)
• Si l’identification est impossible, discuter l’intérêt d’une CGH array (analyse
chromosomique sur puce à ADN)