Citrasate Detail en (FR)

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Le remplacement rénal Meilleur
pour votre
solutions
LES PATIENTS…
Thérapie avec
CITRASATE®
· économie
d'héparine · meilleure compatibilité
avec le traitement · réduit le stress oxydatif et l'inflammation
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Contenu
1. Qu'est-ce que le Citrasate® ?
2. Pourquoi le citrate est-il utilisé dans le concentré de dialyse acide au lieu de l'acétate et quels avantages en résultentÿ?
3. Quel est le mécanisme du Citrasate® à l'intérieur du dialyseur ?
4. Indications d'utilisation de Citrasate®
5. Résultats cliniques de l'application de Citrasate®
6. Sur quelles machines de dialyse peut-on utiliser Citrasate® ?
7. Consignes d'utilisation du Citrasate®
8. Avantages des thérapies de remplacement rénal avec Citrasate® pour les patients et les utilisateurs
9. Littérature
Droits
d'auteur Tous droits réservés. Aucune partie de cette publication ne peut être reproduite ou transmise sous quelque forme ou par
quelque moyen que ce soit, électronique ou mécanique, y compris la photocopie, l'enregistrement ou tout système de stockage et de
récupération d'informations, sans l'autorisation écrite de MTN Neubrandenburg GmbH. ©MTN Neubrandenburg GmbH
2
1. Qu'est-ce que le Citrasate® ?
En 2003, Citrasate® a été développé et enregistré avec un brevet américain en tant que nouveau concentré
innovant pour l'hémodialyse de la société Advanced Renal Technologies* (ART) USA. Dans ce concentré, 3 mmol/
L d'acide acétique ont été remplacés par 0,8 mmol/L d'acide citrique. acide, résultant en une quantité réduite de
0,3 mmol/L d'acétate.
L'utilisation d'un acide faible est nécessaire dans les concentrés de dialyse acide afin d'éviter la précipitation du
carbonate de calcium et de magnésium. Le tableau 1 montre la comparaison de la composition du Citrasate® et
d'un dialysat standard contenant de l'acétate.
unités Citrasate® dialysat standard
Sodium mmol/L 139,75 138,0
Calcium mmol/L 1,25 ou 1,5 1.25
Magnésium mmol/L 0,5 0,5
Potassium mmol/L 2.0 2.0
Chlorure mmol/L 106,0 106.3
Acétate mmol/L 0,3 3.0
Citrate mmol/L 0,8 -
Glucose g/l 1.0 1.0
Bicarbonate mmol/L 37,4 34.2
Tab.1 La composition du Citrasate® par rapport à un dialysat standard contenant de l'acétate
*Citrasate® est une marque déposée d'Advanced Renal Technologies (ART) USA, basée sur les brevets suivants de la
société : US Patent 5.252.213 et 6.610.206 et Eur. Brevet 1124567
3
2. Pourquoi le citrate est utilisé dans le concentré de dialyse acide au lieu de

l'acétate et quels avantages en résultentÿ?
Avec l'introduction de ce que l'on appelle la dialyse au bicarbonate, la part des ions acétate a été réduite à 0,3 mmol/L. Cependant,
pendant le traitement de dialyse, les ions acétate peuvent provoquer une série d'effets secondaires physiologiques indésirables en
raison de leur métabolisme en dioxyde de carbone lors de la consommation d'oxygène.
Les effets secondaires possibles de l'acétate pendant la dialyse ont été résumés dans le tableau 2ÿ:
Effets physiologiques de l'acétate au cours de

Symptômes possibles pendant et après le traitement
son métabolisme
>> hypotension
vasodilatation
>> arythmie
augmentation des besoins en O2 >> hypoxémie
formation non physiologique de produits

>> mal de tête
intermédiaires du métabolisme tels que les aldéhydes
>> nausée
et autres
>> stimulation des effets à long terme du traitement

induction de cytokines (IL-1) dans les monocytes par dialyse tels que l'athérosclérose et l'inflammation
Languette. 2 Effets secondaires possibles de l'acétate en dialyse (1-3)
Pour un traitement de dialyse efficace, il est nécessaire d'empêcher la coagulation du sang dans le circuit extracorporel par des
anticoagulants appropriés pour lesquels l'héparine non fractionnée est normalement utilisée. L'utilisation répétée d'héparine peut
toutefois provoquer un certain nombre d'effets secondaires indésirables. Ainsi, si possible, la dose d'héparine utilisée doit être
minimisée. Dans le cas critique de la thrombocytopénie induite par l'héparine (HIT II), l'héparine doit être totalement évitée. Les
effets secondaires possibles de l'héparine non fractionnée sont résumés dans le tableau 3.
Effets secondaires possibles de l'héparine non fractionnée
Augmentation du risque de saignement
Blocage partiel du métabolisme des lipides
Ostéoporose
Prurit
Libération induite par l'héparine de myéloperoxydase (MPO) des vaisseaux sanguins athérosclérotiques
Thrombocytopénie induite par l'héparine (HIT II)
Languette. 3 Effets secondaires possibles de l'héparine non fractionnée en dialyse (4-8)
4
Le nouveau concentré d'acide innovant Citrasate® est acidifié avec de l'acide citrique pour générer des ions citrate. Comme
on le sait dans la littérature, les ions citrate possèdent des propriétés anticoagulantes en raison de leur formation complexe
avec les ions calcium et magnésium. L'importance de cette anticoagulation dépend de la concentration en citrate. Étant donné
que la concentration de citrate est très faible dans le dialysat, si Citrasate® est utilisé pour la dialyse à haut débit (HFD) ou
l'hémodiafiltration en ligne (HFD), il n'est pas nécessaire d'évaluer la concentration d'ions calcium libres dans le sang ou
d'administrer chlorure de calcium dans le sang derrière le dialyseur.
Pour le métabolisme du citrate à travers l'organisme, l'oxygène n'est pas nécessaire. Par rapport à l'acétate,
la demi-vie des citrates est beaucoup plus courte.
3. Quel est le mécanisme du Citrasate® à l'intérieur du dialyseur ?
dialysat du sang
Ca2+
ICT
CCIT
Ca2+
Californie
ICT
3-
3-
-
ICT
CIT 3-
Fig. 1 : Processus de transport dans le dialyseur
Étape 1
Au pH 1,9 du Citrasate® , les ions calcium et citrate ne forment pas de complexe. La formation du complexe Ca-Citrate a lieu
lors du mélange des composants A et B à l'intérieur de la machine de dialyse produisant le liquide de dialyse final.
- Du fait des gradients de concentration dans le dialyseur, les ions citrates libres diffusent dans le sang et se lient
là libèrent des ions calcium pour former un complexe Ca-Citrate.
- En même temps, les ions calcium libres diffusent du sang vers le dialysat car les ions ionisés
le calcium a été réduit en raison de la formation du complexe Ca-Citrate.
Les deux processus de transport entraînent une réduction de la concentration des ions calcium libres dans le sang et
provoquent donc un effet anticoagulant local à l'intérieur du dialyseur.
5
Étape 2
Le complexe Ca-citrate entrant dans le circuit sanguin se dissocie en ions Ca2+- et citrate libres, de sorte que les ions calcium libres sont à
nouveau disponibles pour le pool sanguin. Les ions citrate sont métabolisés en bicarbonate par le cycle KREBS. Comme le citrate peut également
être métabolisé par les cellules musculaires, Citrasate® peut également être utilisé chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.
ICT 3-
2+
Californie
Le Ca2+ libre redevient disponible Le citrate est métabolisé dans le

pour le pool sanguin. Cycle KREBS, formant finalement
du bicarbonate
HCO3 - HCO3 -
Fig. 2 : Élimination du complexe calcium-citrat dans le sang
4. Indications des thérapies de remplacement rénal avec Citrasate®
Sur la base de l'expérience clinique actuelle, Citrasate® peut être utilisé chez les patients suivants effectuant différents modes de traitement de
purification du sangÿ:
- patients pré ou postopératoires
- patients à risque d'hémorragie abondante
- patients souffrant d'embolie de cholestérol
- patients atteints de lésions gastro-intestinales
- les patients atteints de rétinopathies hémorragiques consécutives au diabète
- les patients présentant des effets secondaires induits par l'héparine (par exemple prurit ou ostéoporose)
- les patients qui doivent être traités sans héparine, par exemple à cause d'une TIH II.
- patients présentant des effets secondaires induits par l'acétate (par exemple hypotensions ou nausées)
6
5. Résultats cliniques de l'application de Citrasate®
Réduction de la formation de thrombus dans le dialyseur grâce au Citrasate®
Fig. 3 Membrane fibres creuses polysulfone après 4h de Fig. 4 Membrane à fibres creuses en polysulfone après 4h de
dialyse avec héparine fractionnée comme anticoagulant (9) dialyse avec du citrate comme anticoagulant (9)
Fig. 5 Dialyseur après rinçage, après 4h de Fig. 6 Dialyseur après rinçage, après 4 h d'hémodialyse
hémodialyse avec dialysat contenant de l'acétate (22) au Citrasate® (22)
sept
Réduction de la dose d'héparine Héparine-Dose
Kossmann et al. (10) ont fait passer 31 patients d'un dialysat normal
contenant de l'acétate (NCD) à Citrasate®
et réduit progressivement la dose d'héparine sans modifier les
paramètres de traitement tels que les débits de sang et de dialysat
ou la durée de la séance et le type de dialyseur. Malgré la réduction
de l'héparine de 55 %, tous les traitements se sont terminés avec
succès sans problèmes de coagulation.
Ce résultat a été confirmé dans d'autres études

Fig.7 Réduction progressive de la dose d'héparine
(12, 14).
après le passage au Citrasate®
En plus de cela, il a été constaté que fractionné
l'héparine (Fraxiparin®) peut également être réduite de 50% avec Citrasate® par rapport au dialysat standard sans augmentation des
problèmes de coagulation à l'intérieur du dialyseur ou du circuit extracorporel.
La réduction de la dose d'anticoagulant s'est avérée possible en utilisant les modes de traitement suivantsÿ: dialyse à bas flux, dialyse
à haut flux et hémodiafiltration en ligne (HDF) en mode pré- ou post-dilution (10-12).
Récemment Sands et al. (15) ont confirmé la possibilité d'une réduction de l'héparine entre 20 et 30ÿ% dans un essai prospectif
multicentrique. Chez 92 % des 277 patients dialysés, il a été constaté que le traitement de dialyse pouvait être terminé sans événements
indésirables tels que coagulation ou saignement. De plus, une augmentation de la clairance de l'urée de 1 % a été observée sans
modification des conditions de traitement.
L'impact du Citrasate® sur les paramètres de coagulation

Comme seulement 0,8 mmol/L de citrate est contenu dans le Citrasate®, son effet anticoagulant ne peut se développer dans le dialyseur
que pendant la dialyse, c'est-à-dire qu'aucune anticoagulation systémique n'était à prévoir. Par conséquent, aucun changement drastique
des paramètres de coagulation ne devrait avoir lieu.
Gabuti et al. (16) n'ont mesuré aucun changement significatif dans la formation du complexe TAT et des fragments de prothrombine F1+
F2 (pré- et post-dialyse) chez 25 patients subissant 375 traitements de dialyse, s'il y avait un passage d'un dialysat contenant de l'acétate
à un autre contenant du citrate. Leimbach et al. (17) ont fait la même observation pour les valeurs d'ACT pré- et post-dialytique chez 7
patients. Ahrenholz et al. (14) ont confirmé ces résultats. Dans ce contexte, les auteurs ont également pu montrer que les valeurs d'ACT
baissaient même dans le cas d'une réduction d'héparine de 50ÿ%, mais qu'aucun événement de coagulation ne se produisait à l'intérieur
du dialyseur et à l'intérieur du circuit extracorporel.
Dans les cas d'utilisation d'héparine fractionnée, une réduction de la dose de 50ÿ% n'a pas non plus provoqué de diminution critique du
paramètre de coagulation correspondant (voir fig. 8).
8
Fig. 8 Modifications post-dialytiques de l'ACT respectivement de l'Antifacteur Xa après passage du dialysat standard au Citrasate® et après
réduction de l'héparine resp. Dosage de la Fraxiparine® pendant la dialyse High-Flux (13,14) resp. Dialyse à bas débit (12)
Winkler et al. (11) ont également étudié l'influence du Citrasate® sur les paramètres de coagulation, si différents modes de
traitement étaient utilisés. Comme le montre la fig. 9, les temps de prothrombine activée (aPTT) avant et après le traitement ne
différaient pas significativement, si le Citrasate® ou le dialysat standard était appliqué.
aPTT
aPTT vor
apTT vorund
avant etund nach der Behandlung
nachtraitementÿ;
après Behandlungÿ; n = 7 ; n=7
n=7
50,00
45,00
40,00
35,00
30,00
25,00
20,00
15,00
apTTprä
aPPT pré
10,00 apTTpost
Poste APTT
5,00 Figure 9
Le temps de prothrombine activé (aPTT) avant et après
0,00
HD Citrasate HDFpost Citrasate HDFpost Acétate le traitement en utilisant différents modes de traitement
avec un dialysat standard ou du Citrasate®
Abb. 28: Aktivierte Prothrombin-Zeit vor und nach der

Behandlung mit verschieden Behandlungsarten.
Erhöhung
Diminutionder
desDialysisedosis
post-saignementsund Beta-2- M- Entfernung
Während bei der HDF in Prädilution kein signifikanter De Kossman et
al. (10) il a été constaté qu'après le passage de 31 patients avec des temps de saignement Unterschied für die Entfernung
kleinmolekularer > 15 min du dialysat standard au Citrasate® et une réduction de la dose d'héparine de 55 %, le Substanzen wie
Harnstoff gegenüber der High -Flux
Dialyse (HD) zu erkennen
sans augmentation war, ist die HDF
des événements in a été réduit
de coagulation. Une nouvelle enquête quantitative de Weiss et al. (18) avec Postdilution
efficace comme HD. Ein Effektivitäts 13 patients et après le saignement> 15 min a entraîné une diminution de 19,7 ± 2,8 min à
15,8 ± 2,1 min unterschied zwischen der HDF-Post-Behandlung mit après le passage du dialysat standard au Citrasate® et une
réduction de la dose d'héparine de 50ÿ%. Le Citrasate® und Standardkonzentrat ist jedoch nicht vorhanden (siehe Abb. 29).
la signification de cette diminution a été prouvée au moyen d'un test de somme des rangs de Wilcoxon avec p = 0,005.
Hinsichtlich der Entfernung von ß-2-Mikroglobulin ist
ebenfalls eine Verbesserung der Effektivität gegen
über der High-Flux-Dialyse zu erkennen. Ein signifi
kanter Unterschied zwischen der HDF-post mit
Citrasate® und Standardkonzentrat, wie er bei der
HDF Prädilution beobachtet wurde (siehe Abb. 21),
ergab sich jedoch nicht. 9
Fig. 10 Diminution des saignements post-dialyse chez 13 patients après le passage du dialysat contenant de l'acétate au Citrasate®
et réduction de la dose d'héparine de 50ÿ% pendant la dialyse à haut débit
Maintien de la dose de dialyse

Les résultats d'Ahrenholz et al. (11, 14) et Wunderle et al. (12) dans la fig.11 montrent contrairement aux résultats
précédents d'Ahmad et al. (19), Kosman et al. (24) et Polakovic et al. (20) qu'aucune diminution de la dose de dialyse
ne se produit après le passage du dialysat standard au Citrasate®, y compris une réduction de la dose d'héparine de
50ÿ%. Récemment, d'après Schmitz et al. (21) dans une étude multicentrique avec un dialysat contenant du citrate
avec 1,0 mmol/L de citrate, il a également été constaté qu'il n'y a pas d'augmentation de la dose de dialyse par rapport
au dialysat contenant de l'acétate.
Fig. 11 La comparaison de la dose de dialyse (spKt/V) entre le dialysat standard (baseline) et le Citrasate® ne montre aucune
différences pendant la dialyse à haut débit (figure de gauche) ou la dialyse à bas débit (figure de droite) après réduction de la dose d'héparine de 50ÿ%
dix
Amélioration de la stabilité hémodynamique

D'après Gabutti et al. (16) 25 patients ont été étudiés, qui ont subi un total de 375 séances de dialyse
avec un dialysat acétate standard (A) ou avec un dialysat contenant du citrate avec (C+) ou sans (C)
supplémentation en calcium (0,25 mmol/L) en raison de le plan d'étude suivantÿ:
UNE C UNE C
dialysat dialysat
d'acide d'acide
acétique dialysat d'acide citrique acétique dialysat d'acide citrique
Dialysat d'acide citrique

randomisation C+ 0,25 mmol/l
Supplémentation en calcium
3 dialyse
C UNE C UNE
dialysat dialysat
d'acide d'acide
dialysat d'acide citrique acétique dialysat d'acide citrique acétique
3 dialyse 3 dialyse 3 dialyse 3 dialyse
Chez les patients hypertendus, la dialyse au citrate a entraîné une baisse significative de la pression artérielle systolique (fig. 12) et une
augmentation du volume d'éjection systolique (fig. 13).
Fig.12 Pression artérielle systolique Fig.13 Volume de course
11
1,40
1,20
1,00
Aucune influence sur le taux de phosphate et d'hormone parathyroïdienne

0,80
L'équilibre calcium-phosphate est déterminé en grande partie par le niveau0,60

d'hormone parathyroïdienne intacte. Des perturbations
de cet équilibre n'apparaissent pas car aucune différence significative n'a été
0,40 trouvée entre le dialysat standard et le Citrasate®
Phosphat prä
en utilisant différents modes de traitement comme le montrent les fig.14 et 0,20
fig.15 (dialyse à haut débit ou hémodiafiltration
Poteau phosphaté corren ligne
postdilution. La dose moyenne d'EPO ( Aranesp®) ou la préparation de fer0,00

(Ferrlecit) a été maintenue constante pendant toutes
HD Citrasate HDFpré Citrasate HDFpré Acétate
les étapes de l'investigation (11).
Récemment, d'après Schmitz et al. (21) dans uneAbb. 26ÿ: Phosphat

étude multicentrique vor und
avec un dialysat nach
contenant Behandlung
du citrate mit
avec 1,0 mmol/L den
einzelnen
citrate aucun changement n'a été trouvé également pour les valeurs Behandlungsarten
de PTH et de phosphatase alcaline.
Phosphat iPTH traitementÿ;

vor Behandlungÿ;
n=8 n = 8
Phosphatevor undet
avant nach Behandlungÿ;
après traitementÿ; nn=8
=8 iPTH avant
1,60
100,00
1,40
90,00
1,20 80,00
70,00
1,00
60,00
0,80 50,00
40,00
0,60
30,00
0,40 20,00
Phosphat
pré prä
phosphate
10,00
0,20 poteau
Poteaude phosphatecorr
phosphaté corr
0,00
0,00 Citrasate HD HDFpré HDFpre Acétate
HD Citrasate HDFpré Citrasate HDFpré Acétate Citrasate
Fig. 14 Phosphate avant et après différents modes de traitement Fig. 15 Concentration avant traitement de l'hormone
parathyroïdienne intacte (iPTH) pour différents modes de traitement
6 : Phosphat vor und nach Behandlung mit27:
Abb. denVorbehandlungswerte des intakten Parathormo
einzelnen Behandlungsarten (iPTH) bei den einzelnen Behandlungsarten
Métabolisation optimale du Citrasate®
La perte de calcium ionisé par formation de chélate avec des ions citrate peut être suffisamment compensée par l'utilisation d'une
iPTH vor Behandlungÿ; n = 8
concentration de dialysat accrue de 0,25 mmol/L pour la dialyse à haut débit et l'hémodiafiltration en ligne en mode pré ou
postdilution
100,00 (11).
90,00
80,00
70,00
Comme le montre la fig. 16 et fig. 17, les concentrations de Ca2+ se stabilisent à des valeurs d'environ 1,10 mmol/L après
60,00
traitement,
50,00 tout comme dans le cas des traitements HDF en ligne avec un dialysat standard (Ca2+ =1,25 mmol/L). Les pertes de
40,00
calcium ionisé par chélation ont été adéquatement compensées en choisissant une concentration en Ca2+ plus élevée dans le
30,00
20,00
dialysat. La figure 17 démontre que la quantité totale de calcium est plus réduite en cas de post-dilution HDF en ligne avec un
10,00
concentré
0,00 standard au lieu du même traitement avec Citrasate®. Ce résultat peut être
Citrasate HD HDFpré HDFpre Acétate
ont expliqué que le calcium chélaté
Citrasate sera à nouveau libéré pendant le traitement suite à la métabolisation du citrate à l'intérieur
de l'organisme (11).
: Vorbehandlungswerte des intakten Parathormoms

(iPTH) bei den einzelnen Behandlungsarten
12
Machinedie Chelatierung
Translated des Calciums ausreichend zu kom
by Google
pensieren.
Ca2+avant
vor und nachtraitementÿ;
Behandlungÿ; Gesamt-Ca vor und nach Behandlungÿ; n = 8
Ca2+ et après n=8 n = 8 Ca total avant et après traitementÿ; n=8
1,40 2,50
1,20
2,00
1,00
1,50
0,80
mmol/
l mmol/
l
0,60
1,00
c'est-à-dire Abb.32
0,40
zeigt, wird das Gesamt-Ca bei Behandlungen it
Ca2+
Ca2+ pré
pré Ca total Ca
gesamt pré prä
HDF post mit Standardkonzentrat stärker reduziert
Poteau Ca2+ als i HDF post mit
Poteau Ca2+
0,50 poste CaCa
gesamt total
post corr
0,20
Citrasate®. Dies kann dahingehend erpretiert werden, dass chelatiertes
0,00 0,00
Ca bei Citrasate®-Citrasate HD HDFpré Citrasate HDFpré Acétate Citrasate HD HDF pré Citrasate HDF pré Acétate
handlungen im Laufe der Behandlungszeit durch Meta

Fig.16 Moyenne des concentrations de Ca2+ avant et après traitement Fig.17 Moyenne des concentrations totales de Ca avant et
despour
lisierungAbb. différents
Ca-Citrates
23ÿ: modesteilweise
Mittelwerte de
destraitement avec
vor etund
Ca2+wieder sansfrei
Citrasate®
nach wird. mitet Abb.après
Behandlungavec 24ÿ: traitement
Mittelwertepour
des différents modes devor
Gesamt-Calciums traitement
und nach sans
Citrasate®
Behandlung in den einzelnen Behandlungsarten
den einzelnen Behandlungsarten
c'est-à-dire bereits bei der HDF prä beschrieben, kann die Ba nce
zwischen den Änderungen des Gesamt-Ca und des Die Balance den zwischen
Änderungen des Gesamt-Ca un L'étendue de la
métabolisation intracorporelle des ions citrate peut être estimée par
Behandlung la durch
kann mesure dieduCa-Lücke
des iCa während
a während derder
Behandlung kann durch die Ca-Lücke (Ca-GAP) ausgedrücktGAP". werden. Diese sollte in jedem Falle soi-disant "Calcium-
métabolisation suffisamment rapide, qui sgedrückt werden,Des valeurs
die in jedeminférieures à 0,2 von
Falle unterhalb indiquent une
-0,2 unterhalb von
+0,2 bleiben (13, 28) :
améliore l'excès de base dans le sang. Le Ca-GAP peut être calculé grâce à Gabutti et al. (16) comme 3) bleiben sollte .
suit : Ca-GAP = (gesCa post – gesCa prä) – (iCa post – iCa prä)
b. 33 zeigt, dass auch bei der HDF Postdilution keine
sitive Bilanz des Gesamt-Calciums entstehtÿ: Wie Abb. 25 zeigt, wurde diese Bedingung im Mittel
–Ca2eingehalten
+ ) .
Ca-GAP = (Total Capost – Total Capre ) – (Ca2+
Calcium-GAPÿ; n=7
Calcium-GAPÿ; n=7
0,30
0,20
0,10
Citrasate HD HDFpost HDFpost Acétate
Citrasate
% 0,00
-0,10
-0,20
-0,30 Figure 18
Comparaison des valeurs moyennes de Ca-GAP pendant la
-0,40 dialyse à haut flux (HD) et la postdilution HDF en ligne entre le
dialysat standard avec acétate et le Citrasate®.
Abb.33ÿ: Ca-GAP
Parce que dans labei den
figure einzelnen
18, dans Behandlungsverfahren
tous les cas, les valeurs sont inférieures à 0,2, une métabolisation suffisamment rapide des
ions citrate a été indiquée (11, 13, 14).
Selon les études de E. Bauer et al. (23), ce résultat était prévisible. Dans cette étude, la cinétique du citrate pendant
l'anticoagulation du citrate a été étudiée chez les patients ayant une fonction rénale normale ou ceux sous hémodialyse. Il a été
constaté que le citrate est également métabolisé de manière adéquate chez les patients présentant une insuffisance rénale ainsi
qu'un dysfonctionnement hépatique léger. Seulement chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, l'anticoagulation
au citrate n'était pas indiquée. Si l'on considère qu'avec l'anticoagulation au citrate, le débit de perfusion de citrate est d'environ 0,3 mmol/
kg/h, alors qu'avec la postdilution HDF en ligne avec le dialysat Citrasate®, elle n'est que d'environ 0,04 mmol/kg/h,
alors les problèmes résultant d'une métabolisation incomplète du citrate n'étaient pas à prévoir.
13
Amélioration de la compatibilité du traitement Mécanisme de génération du stress oxydatif, de la micro-

inflammation et de l'athérosclérose causés par les ions
Au cours de la thérapie extracorporelle de
acétate et les membranes de dialyse
remplacement rénal, une interaction entre le sang et liquide de dialyse
Activation de
les surfaces étrangères telles que les membranes du granulocytes
Activation du
complément
et monocytes
système
dialyseur, les surfaces d'air dans les chambres à O2

As
Formation de
tate
radicaux oxygène
goutte, les lignes de sang, les fluides de dialyse et les Expression
du récepteur
Oxydation des lipides et
fluides de substitution a lieu. Ces interactions stimulent protéines plasmatiques
IL-I Formation de plaques

sur la paroi du vaisseau
à l'intérieur du sang de nombreuses activa plasmatiques et cellulaires
foie IL-6
(formation de
mécanismes d'action, qui sont capables d'influencer phase aigüe
protéines) cellules endothéliales de la paroi vasculaire
Les facteurs décisifs sont la monocytes

libérationetde myeloperoxidas enfin la compatibilité du
traitement et son interleukine I des monocytes activés. MPO est un des
L'activation résultat à long terme.
du systèmeDans la figurepar
du complément 19,
lesces
ions corrélations
acétate et sont
la membrane sont des facteurs de risque qui induisent la formation de plaques et l'athéroscléros
représentées schématiquement par un marqueur du stress oxydatif et de l'inflammation
dans le pati , qui sont basés sur une maladie rénale ou traitée par dialyse , la soi-disant "hypothèse de l'interleukine-I" (25).
Fig. 19 Présentation schématique des processus moléculaires et cellulaires

pendant le traitement de dialyse, qui peuvent induire la formation de plaque
La libération d'interleukine I déclenche par exemple la
Cette hypothèse explique certaines parties du développement
et l'athérosclérose
phase
plaques et de l'athérosclérose aiguë à
en dialyse l'intérieur
est du foie
schématisé sur (44). Ce mécanisme des
la fig.19.
les patients.
Les facteurs décisifs sont la libération de

myéloperoxydase (MPO) et d'interleukine I par les
monocytes activés. MPO est considéré comme un
marqueur du stress oxydatif et de l'inflammation
chez les patients souffrant de maladie rénale ou

traités par dialyse (31, 32). La libération d'interleukine
I déclenche par exemple la synthèse de protéines de

phase aiguë à l'intérieur du foie (44).
Ce mécanisme est présenté schématiquement sur la
protéines de phase aiguë
fig. 20.
Le contexte global entre la malnutrition, en

Fig. 20Présentation
Fig.19 Présentationschématique
schématiquede del'induction
l'inductionde
delalasynthèse
synthèsedes
de protéines de phase aiguë
l'inflammation et l'athérosclérose chez les patients à l'intérieur du foie par les cytokines (44)
protéines de phase aiguë à l'intérieur du foie par une cytokine
souffrant d'insuffisance rénale chronique a été étudiée
par Stenvinkel et al. (26) et appelé "MIA-Syndrome".
Dans de nombreuses études, il a été Le contexte
global entre la malnutrition, inflammat constaté que le taux plasmatique d'albumine
(27,45) rosclérose chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique wa et la protéine C-réactive (28) servent comme
important par Stenvinkel et al. (26) et dénommé «ÿMI
marqueurs de l'inflammation. De plus, un lien direct

Dans de nombreuses études, il a été constaté que le contexte plasmatique a été trouvé
entre le niveau plasmatique (27,45) et la protéine C-réactive (28) servant d'importation de ces protéines et le risque d' inflammation
cardiovasculaire. De plus, un contexte direct était la maladie et/ou la mortalité (35).
taux plasmatique de ces protéines et risque de cardiovasité

et/ou de mortalité (35).
14
Amélioration de la qualité du traitement par réduction du stress oxydatif

La myéloperoxydase (MPO) est considérée comme un marqueur du stress oxydatif et comme paramètre de l'inflammation chez
les patients (6) souffrant d'insuffisance rénale ou à traiter par épuration sanguine extracorporelle (29).
La MPO est capable d'induire des complications vasculaires avec plusieurs mécanismes différents :
- Inhibition de la vasorelaxation dépendante du NO
- Production d'inhibiteurs de NO endogènes
- Oxydation des LDL avec augmentation consécutive de la réception dans les macrophages locaux
- Production d'espèces réactives
Les taux plasmatiques de MPO sont associés à l'étendue des complications athérosclérotiques et à la mortalité des patients atteints
d'insuffisance rénale aiguë (29).
Il a été démontré que l'héparine stimule la libération de MPO à partir des vaisseaux athérosclérotiques et stimule l'activation des
leucocytes (30), indépendamment de la stimulation par le matériau membranaire (31).
En utilisant de l'héparine non fractionnée ou de bas poids moléculaire pour l'anticoagulation, la MPO et le facteur plaquettaire 4
seront libérés immédiatement après le début du traitement de dialyse (32). En utilisant le citrate pour l'anticoagulation régionale,
cependant, la libération de MPO pourrait être totalement inhibée (32). Au moyen de l'anticoagulation régionale au citrate pour les
patients gravement malades en phase aiguë, une diminution significative de la mortalité a été observée en utilisant le CVVH
comme mode de traitement. Une meilleure récupération de la fonction rénale était supposée comme raison (33).
Winkler et al. (10) respectivement Bunia et al. (13) ont examiné les taux plasmatiques de MPO et le nombre de leucocytes avant
et après la dialyse et 15 min après le début de la dialyse à haut débit avec un dialysat contenant de l'acétate et le passage au
Citrasate®. La dose d'héparine a été réduite en deux étapes de 50 %.
Nombre de leucocytes pendant HDÿ; n=8

8,00
Leukopre
Leuko15min
7,00
Leukopost
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
ligne de base Citrasate 50ÿ% Bolus 50ÿ% Héparine
Fig. 21 Nombre de leucocytes pendant la dialyse à haut débit avec Fig. 22 Évolution dans le temps du taux plasmatique de MPO après
g.18 : Nombredialysat
de leucocytes pendant
contenant de l'acétate la dialyse
ou Citrasate® avec
et réduction passage du dialysat contenant de l'acétate au Citrasate® et
progressive de la dose d'héparine (11) réduction progressive de la dose d'héparine (13)
dialysat contenant de l'acétate ou Citrasate®
dialysat avec réduction progressive de l'héparine
Niveaux plasma MPO pendant HDÿ; n=8
1600 MPO prä

15
MPO 15 min
1400
La figure 21 montre qu'aucun changement significatif du nombre de leucocytes n'a pu être observé en fonction du dialysat utilisé ou
de la quantité d'héparine appliquée.
En figue. 22 on peut voir, cependant, qu'après 15 min de temps de dialyse, une baisse significative des niveaux plasmatiques de
MPO a pu être observée entre le dialysat contenant de l'acétate et le Citrasate®, alors que la réduction de la dose d'héparine
n'indique qu'une très faible influence sur la diminution de la MPO niveaux.
Ces résultats peuvent être considérés comme la première preuve que les traitements de dialyse au Citrasate® semblent être plus
biocompatibles pour les patients dialysés chroniques. La diminution de la concentration d'acétate et d'héparine à l'intérieur du dialysat
diminue évidemment le potentiel inflammatoire et oxydatif qui stimule les monocytes.
Inflammation réduite lors d'une utilisation à long terme

De Bunia et al. (37) et Weiss et al. (18) il a été constaté que l'utilisation à long terme de Citrasate® sur plus de 12 mois entraîne une
diminution significative du taux plasmatique de protéine C-réactive (CRP) chez les patients dialysés chroniques. Cette diminution était
indépendante du type d'anticoagulant utilisé avant le passage au Citrasate® (18, 37).
Fig. 23 Diminution du taux plasmatique de CRP après passage à Fig. 24 La différence des valeurs moyennes de CRP de tous les patients
Citrasate® et réduction de la dose d'héparine de 50ÿ% (18, 37) traités avec un dialysat standard ou Citrasate® était significative
(p = 0,001) après réduction de la dose d'héparine de 50ÿ% (18, 37)
Comme le montre schématiquement la fig. 20, la CRP est considérée comme un réactif de phase aiguë positif, qui est corrélé
négativement avec les protéines sériques telles que l'albumine. Les déviations des taux plasmatiques des deux protéines de phase
aiguë par rapport aux valeurs normales des personnes en bonne santé sont considérées comme de puissants prédicteurs de la
morbidité et/ou de la mortalité des patients dialysés (35, 38).
En figue. 25 et fig. 26 montre comment les valeurs moyennes d'albumine augmentent significativement (p = 0,032) après le passage
du dialysat contenant de l'acétate au citrasate complet, y compris une réduction de la dose d'héparine de 50ÿ%.
16
12 34 5 6 sept 8 9 dix 11 12
Fig. 25 Augmentation du taux plasmatique d'albumine après le passage à Fig. 26 La différence des valeurs moyennes d'albumine de tous les patients traités
Citrasate® et réduction de la dose d'héparine de 50ÿ% (37) avec un dialysat standard ou Citrasate® était significative (p = 0,032)
après réduction de la dose d'héparine de 50ÿ% (37)
Dans des enquêtes récentes de Jyh-Chang-Hwang et al. (38) il a été suggéré que le rapport CRP/albumine peut
compter comme un meilleur prédicteur du résultat du traitement en tant qu'évolution unique des taux plasmatiques de
CRP (27) ou d'albumine (45).
Le calcul de ce rapport est illustré à la fig. 27 en utilisant les données de la fig. 24 et fig. 26. On peut voir qu'il y a une
diminution significative du rapport CRP/albumine pour le Citrasate® par rapport au dialysat contenant de l'acétate.
Figure 27
Modification du rapport CRP/albumine calculé à partir des données de la fig. 25
et fig. 26 comptant comme facteur prédictif du résultat du traitement utilisant Citrasate®
ou un dialysat contenant de l'acétate
A partir des résultats de Bunia et al. (37) et Weiss et al. (18) dans son ensemble, on peut conclure que le Citrasate®
est adapté pour réduire l'impact du dialysat en tant que facteur pro-inflammatoire chez les patients dialysés chroniques.
Si cette réduction conduit réellement à une diminution à long terme de la morbidité cardiovasculaire et/
ou la mortalité reste réservée à d'autres investigations à long terme avec un plus grand nombre de patients.
17
Traitement sans héparine avec Citrasate®

La dialyse sans héparine joue un rôle important dans le traitement des malades aigus à haut risque hémorragique.
L'utilisation de l'anticoagulation régionale au citrate compte comme une méthode établie importante.
Cependant, cette méthode est considérée comme nécessitant beaucoup de matériel et de main-d'œuvre car il existe un besoin particulier de
dialysat sans calcium, de solution de citrate et de solution de chlorure de calcium comme substitut et d'une machine spéciale pour les traitements
aigus. De plus, le taux plasmatique de calcium libre doit être mesuré périodiquement (39).
Il n'était pas loin de chercher, de vérifier l'application du Citrasate® pour le traitement sans héparine des patients à haut risque hémorragique.
On s'attendait à ce que les modes de traitement courants ne soient pas aussi intensifs en main-d'œuvre et en matériel que l'anticoagulation
régionale au citrate. De plus, il n'y a pas besoin d'une machine spéciale pour
traitements aigus.
Les résultats précédents des traitements sans héparine avec Citrasate® et différents modes de traitement sont résumés dans les tableaux
suivants :
Méthodes, patients, résultats et conclusion
Dialyse lente à faible efficacité (SLED) (36)
31 patients, au total 117 traitements sans héparine
QB = 200 ± 50 ml/min, QD = 290 ± 70 ml/min, durée du traitement : 12 h
- 90% des traitements terminés sans coagulation - aucun

Résultats:
changement de concentration de calcium libre.
Le SLED peut être utilisé pour le traitement de patients gravement malades

Conclusion: présentant une instabilité hémodynamique. La thérapie convient également aux patients
atteints d'une maladie du foie.
Hémodiafiltration postdilution en ligne (40)
10 patients, au total 120 traitements sans héparine avec Citrasate®, durée du traitement : 4h
10 patients sous dialysat contenant de l'acétate et dose habituelle d'héparine

Contrôler:
non fractionnée
1x coagulation après une sténose de la fistule, aucun changement de spKt/V et de bicarbonate

Résultats:
prédialytique, de phosphate, de ß2-microglobuline et de PTH.
Conclusion: L'utilisation de Citrasate® est sûre et permet le traitement de la plupart des patients.
18
Hémodiafiltration Prédilution en ligne (41)
10 patients, traitements sans héparine avec Citrasate®
10 patients traités par dialysat contenant de l'acétate et dose habituelle d'héparine

Contrôler:
fractionnée durée du traitement : 4 h
1x coagulation après sténose de la fistule, aucun changement de spKt/V et de bicarbonate

Résultats: prédialytique, de calcium libre et de pH. Après traitement, les valeurs de TAT sont fortement
augmentées par rapport au dialysat standard.
La prédilution HDF en ligne sans héparine avec Citrasate® peut servir d'alternative, si
Conclusion:
l'anticoagulation régionale au citrate doit être évitée.
Hémodialyse intermittente avec membranes de polyacrylonitrile héparinées (42)
Au total 309 traitements sans héparine avec Citrasate®
Durée du traitement : jusqu'à 4 h
- 19ÿ% de coagulation à l'intérieur du circuit extracorporel qui pourrait réduire le temps

Résultats: de dialyse d'environ 15ÿ%
- 4,2 % de coagulation totale
L'utilisation de Citrasate® et des membranes mentionnées ci-dessus pour les traitements

Conclusion: sans héparine entraîne une réduction plus importante des événements de coagulation
pendant la dialyse sans héparine que les méthodes habituelles avec rinçage salin.
Hémodialyse sans héparine (43)
1 traitement sans héparine avec un dialysat contenant du citrasate avec 1,0 mmol/L
24 malades :
de citrate durée du traitement : 4h
1 traitement avec un dialysat contenant de l'acétate et rinçage préalable du dialyseur

Contrôler: avec une solution saline et 3000 unités d'héparine non fractionnée.
durée du traitement : 4h
8% des traitements n'ont pas été terminés à cause de la coagulation. Une augmentation
significative de la formation de thrombus a été observée dans les chambres à gouttes, si un
Résultats: dialysat contenant de l'acétate était utilisé. L'hypocalcémie n'a pas été observée. Cependant,
30 min après la fin du traitement, une légère diminution du calcium libre a été constatée pour
le groupe citrate.
L'hémodialyse sans héparine semble être faisable et beaucoup plus simple qu'une méthode
Conclusion:
conventionnelle de rinçage salin intermittent.
19
6. Pour quelles machines de dialyse Citrasate® peut-il être utilisé ?
Méthodes
• Polakovic et al. (20) ont effectué des mesures doubles avec un concentré A avec de l'acide acétique (AA)
ou l'acide citrique avec 7 types de machines de dialyse de 4 fabricants. Toutes les machines ont été préréglées pour
les concentrés A conventionnels contenant de l'acétate.
• Les concentrations de Na+-, K+-, Ca2+ dans le dialysat final ont été mesurées par des électrodes sélectives d'ions. le
la concentration en bicarbonate a été calculée à partir des valeurs mesurées de pH et de pCO2.

• Des mesures ont été effectuées pour 4 combinaisons différentes de valeurs de consigne de sodium et de bicarbonate
couvrant toute la gamme des réglages pratiquement utilisés (132/28, 132/39, 148/28 et 148/39 mmol/L).
Résultats
1. Les performances de tous les types d'appareils de dialyse testés étaient sans problème et sans alarme.
2. Contrôle de Na+- et HCO3 - -concentration travaillé sur toute la gamme de concentration pour tous
machines testées.
3. La concentration de calcium ionisé s'est avérée inférieure de 0,35 à 0,55 mmol/L dans le
dialysat contenant du citrate 4.
La concentration de bicarbonate a montré une tendance vers des valeurs légèrement plus élevées (0,5 – 2,5 mmol/L),
lors de l'utilisation de Citrasate® concentré par rapport au dialysat de type acidifié conventionnel, selon le type de
système de mélange (volumétrique ou conductimétrique) de l'appareil de dialyse.
Conclusion
Les machines suivantes ont été contrôlées avec succès avec Citrasate® jusqu'à présent (20)ÿ:
- Dialogue (BBraun)
- 4008/5008/6008 (Fresenius),
- AK 100/ 200/200S (Gambro)
- DBB05/07 (Nikkiso)
7. Lignes directrices pour l'utilisation de Citrasate®
Modes de traitement, utilisés jusqu'à présentÿ:

(12)
• Dialyse à bas débit
(10, 11, 13-19)
• Dialyse à haut débit
• Hémodiafiltration en ligne en mode pré ou postdilution (11, 40, 41)
• Dialyse lente à faible efficacité (SLED)(36)
20
Recommandation lors du passage au Citrasate®

Mode de traitement Ca2+ - concentration de dialysat
Dialyse à bas flux* égal au dialysat standard
Dialyse à haut débit** 0,25 mmol/l au-dessus du dialysat standard
Online-HDF pré ou post-dilution** 0,25 mmol/l au-dessus du dialysat standard
basé sur les résultats des études Low-Flux (12) ou **High-Flux et HDF en ligne (11-14, 18, 20)
Calendrier* de réduction de l'héparine par Citrasate®
Anticoagulant semaine 0 après la semaine 2 après la semaine 4
non fractionné 50% en bolus +

comme avant 50% dans le bolus
héparine 50% en dose continue
fractionné
comme avant 25% dans le bolus 50% dans le bolus
héparine
* La réduction progressive de l'héparine a été choisie conformément aux études antérieures pour éviter les complications de la
coagulation chez les patients, qui pourraient ne pas convenir à la réduction des anticoagulants pour des raisons inconnues (11-14, 18)
8. Avantages des thérapies de remplacement rénal avec Citrasate®

pour les patients et les utilisateurs
• Réduction de la dose d'héparine non fractionnée ou fractionnée jusqu'à 50 % sans coagulation à l'intérieur du dialyseur et du circuit
extracorporel pour les modes de traitement suivants : dialyse bas et haut flux et hémodiafiltration en ligne en mode pré ou postdilution.
• Les temps de saignement post-dialyse > 15 min peuvent être réduits d'environ 20 %. •
Maintien de la dose de dialyse décrite (spKt/V) malgré une réduction de la dose d'anticoagulant jusqu'à 50ÿ%. • Amélioration de l'état
acido-basique et de la stabilité hémodynamique des patients hypertendus. • L'équilibre calcium-phosphate sera maintenu dans la plage
physiologique. • La compatibilité du traitement sera améliorée par la réduction de la concentration d'acétate et d'héparine dans le sang.
Ainsi, une réduction significative du stress oxydatif et de l'inflammation se produit chez les patients, ce qui peut réduire les complications à
long terme du traitement et améliorer les résultats.
• L'application réussie de Citrasate® a été prouvée sur les appareils de dialyse suivants : Dialog -
BBraunÿ; 4008/5008 - Fresenius, AK 100,200,200S - Gambro et DDB05/07 - Nikkiso
• Le traitement sans héparine des patients à haut risque de saignement s'est avéré possible en utilisant différents
modes de traitement
• Pour les utilisateurs, un avantage économique se traduit par une économie de 50ÿ% sur la quantité de coagulants pour les thérapies de
remplacement rénal chronique et les traitements sans héparine, suivi d'une réduction de la main-d'œuvre et du matériel
les coûts aussi.
21
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Livraison
Citrasate® peut être livré en bidons de 5, 6 ou 10 L, sacs de 3,8 L, 4,5 L 500 et 800 L, BIB , 5,5 L ou bidons de 300,
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Acétate de Na Acide citrique CaCl2
NaCl MgCl2 KCl
Bidon de 6L kit de poudre pour unités de mélange automatique de 500 L
* MTN Neubrandenburg GmbH, Allemagne est le fabricant sous licence de Citrasate® pour l'Allemagne et de nombreux
autres pays européens et asiatiques.
23
MTN Neubrandenburg GmbH

Gustav-Kirchhoff-Straße 2 · 17033 Neubrandenburg
Tél +49(0)395 581 00 0 · Fax +49(0)395 581 00 99
[email protected] · www.mtn-nb.de

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Le remplacement rénal Meilleur

1. Qu'est-ce que le Citrasate® ?

3. Quel est le mécanisme du Citrasate® à l'intérieur du dialyseur ?

4. Indications d'utilisation de Citrasate®

5. Résultats cliniques de l'application de Citrasate®

6. Sur quelles machines de dialyse peut-on utiliser Citrasate® ?

7. Consignes d'utilisation du Citrasate®

1. Qu'est-ce que le Citrasate® ?

unités Citrasate® dialysat standard

Sodium mmol/L 139,75 138,0

Calcium mmol/L 1,25 ou 1,5 1.25

Magnésium mmol/L 0,5 0,5

Potassium mmol/L 2.0 2.0

Chlorure mmol/L 106,0 106.3

Acétate mmol/L 0,3 3.0

Citrate mmol/L 0,8 -

Glucose g/l 1.0 1.0

Bicarbonate mmol/L 37,4 34.2

Tab.1 La composition du Citrasate® par rapport à un dialysat standard contenant de l'acétate

2. Pourquoi le citrate est utilisé dans le concentré de dialyse acide au lieu de

raison de leur métabolisme en dioxyde de carbone lors de la consommation d'oxygène.

Effets physiologiques de l'acétate au cours de

augmentation des besoins en O2 >> hypoxémie

formation non physiologique de produits

>> stimulation des effets à long terme du traitement

Languette. 2 Effets secondaires possibles de l'acétate en dialyse (1-3)

Effets secondaires possibles de l'héparine non fractionnée

Augmentation du risque de saignement

Blocage partiel du métabolisme des lipides

Thrombocytopénie induite par l'héparine (HIT II)

Languette. 3 Effets secondaires possibles de l'héparine non fractionnée en dialyse (4-8)

d'administrer chlorure de calcium dans le sang derrière le dialyseur.

3. Quel est le mécanisme du Citrasate® à l'intérieur du dialyseur ?

Fig. 1 : Processus de transport dans le dialyseur

là libèrent des ions calcium pour former un complexe Ca-Citrate.

le calcium a été réduit en raison de la formation du complexe Ca-Citrate.

provoquent donc un effet anticoagulant local à l'intérieur du dialyseur.

Le Ca2+ libre redevient disponible Le citrate est métabolisé dans le

4. Indications des thérapies de remplacement rénal avec Citrasate®

- patients pré ou postopératoires

- patients à risque d'hémorragie abondante

- patients souffrant d'embolie de cholestérol

- patients atteints de lésions gastro-intestinales

- les patients atteints de rétinopathies hémorragiques consécutives au diabète

5. Résultats cliniques de l'application de Citrasate®

Réduction de la formation de thrombus dans le dialyseur grâce au Citrasate®

Réduction de la dose d'héparine Héparine-Dose

contenant de l'acétate (NCD) à Citrasate®

et réduit progressivement la dose d'héparine sans modifier les

paramètres de traitement tels que les débits de sang et de dialysat

ou la durée de la séance et le type de dialyseur. Malgré la réduction

de l'héparine de 55 %, tous les traitements se sont terminés avec

succès sans problèmes de coagulation.

Ce résultat a été confirmé dans d'autres études

problèmes de coagulation à l'intérieur du dialyseur ou du circuit extracorporel.

à haut flux et hémodiafiltration en ligne (HDF) en mode pré- ou post-dilution (10-12).

modification des conditions de traitement.

L'impact du Citrasate® sur les paramètres de coagulation