Interprétation de L - Hémogramme (Hors Collection) (French Edition)
Interprétation de L - Hémogramme (Hors Collection) (French Edition)
Interprétation de L - Hémogramme (Hors Collection) (French Edition)
, de
L'HEMOGRAMME
Jeffrey Feriel
Éditions John Libbey Eurotext
30, rue Berthollet
94110 Arcueil
[email protected]
http: //www.jle.com
ISBN : 978-2-7420-1652-5
TABLE DES MATIÈRES
Page de titre
Page de copyright
Préface
Maladies constitutionnelles
Alpha-thalassémies
Anémie de Blackfan-Diamond
Hémopathies myéloïdes
Aplasie médullaire
Leucémie aiguë myéloïde
Leucémie chronique à PNN
Leucémie myéloïde chronique
Leucémie myélomonocytaire chronique
Leucémie myéloïde chronique atypique
Maladie de Vaquez
Myélofibrose primitive
SMD/SMP avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose
Syndrome hyperéosinophilique
Syndrome myélodysplasique
Thrombocytémie essentielle
Hémopathies lymphoïdes
Leucémie aiguë lymphoblastique
Leucémie à grands lymphocytes granuleux
Leucémie à tricholeucocytes
Leucémie lymphoïde chronique
Leucémie/lymphome T de l'adulte
Leucémie prolymphocytaire B
Leucémie prolymphocytaire T
Lymphome de Burkitt
Lymphome de la zone marginale
Lymphome du manteau
Lymphome folliculaire
Lymphome T angio-immunoblastique
Maladie de Waldenström
Myélome multiple
Syndrome de Sézary
Autres
Érythroblastopénie auto-immune
Métastase de cancer solide
Microangiopathie thrombotique
Nécrose médullaire étendue
Purpura thrombopénique immunologique
Pyknocytose infantile
Syndrome d'activation macrophagique
Transformation gélatineuse de la moelle
Références
Abréviations
Remerciements
Préface
L ’hématologie est une discipline mixte, biologique et clinique, qui a pour but l’étude des maladies du sang qu’elles soient bénignes ou malignes. Le
diagnostic de ces hémopathies repose sur une bonne connaissance de la physiologie du tissu hématopoïétique permettant la compréhension de la
physiopathologie.
L’hémogramme, examen biologique le plus souvent prescrit en France, est au centre du diagnostic et du suivi de nombreuses hémopathies. Cet
ouvrage est donc logiquement consacré à l’interprétation de cet examen clé.
Tout d’abord, sont abordées les différentes anomalies pouvant être observées sur l’hémogramme. La démarche diagnostique à suivre dans chaque
situation est présentée de façon synthétique, très didactique et illustrée de nombreux tableaux et arbres décisionnels.
La deuxième partie de cet ouvrage est consacrée aux différentes hémopathies. Elle rappelle leur présentation clinicobiologique et les différents
examens complémentaires utiles.
Enfin, la dernière partie très originale de cet ouvrage, rassemble des données qui seront fort utiles au biologiste mais également au clinicien, comme
les variations attendues de l’hémogramme au décours des traitements (incluant les récentes thérapies ciblées) ou la sélection des principaux marqueurs
immunophénotypiques caractérisant les différentes hémopathies ; et bien d’autres « listes utiles » qui deviendront vite indispensables au lecteur.
En tant qu’hématologiste cellulaire, j’ai été particulièrement sensible aux rubriques concernant l’examen du frottis sanguin et du myélogramme
présentes dans chaque item. Pour chaque situation en sont rappelées les principales anomalies à rechercher en fonction des diagnostics envisagés, leur
fréquence et leur spécificité.
Cet ouvrage, dont le succès devrait être immédiat, sera une ressource précieuse pour tous les biologistes s’intéressant à l’hématologie cellulaire mais
également pour les cliniciens dans leur pratique quotidienne.
Professeur Valérie Bardet
PARTIE 1
DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE
■ Anomalies de la lignée érythrocytaire
• Polyglobulie
Microcytose et anémiemicrocytaire
Généralités
. DÉFINITION
■ L’anémie est un état pathologique qui se traduit par l’incapacité de l’ensemble des GR à transporter une quantité suffisante d’oxygène pour
répondre aux besoins de l’organisme. Elle est définie par un taux d’hémoglobine inférieur aux valeurs de référence (seuil variable en fonction du
sexe et de l’âge).
■ La microcytose est définie par un VGM inférieur aux valeurs de référence (seuil variable en fonction de l’âge).
■ Une anémie microcytaire peut être hypochrome ou normochrome et très rarement hyperchrome (valeurs de référence de la CCMH entre 32 et
35 g/dL).
Exploration
■ Si Hb :
< 13 g/dL chez l’homme
< 12 g/dL chez la femme
< 10,5 g/dL en cas de grossesse (trimestres 2 et 3)
< 13,5 g/dL à la naissance
< 9 g/dL à 2 mois
Augmentation progressive jusqu’à la puberté
■ Avec VGM :
< 80 fL chez l’adulte
< 95 fL à la naissance
< 70 fL entre 6 mois et 2 ans
Augmentation progressive jusqu’à la puberté
o REMARQUE
____ : en l’absence d’hypochromie, il est possible d’estimer le taux d’hémoglobine avec l’hématocrite (Hb ≈ 1/3 Ht).
. VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES
1
■ Variabilité biologique intra-individuelle (EFLM, 2019 ) : elle est estimée à 3 % pour l’Hb, 1,7 % pour le VGM et 0,9 % pour la CCMH.
■ Nouveau-né :
polyglobulie néonatale (pouvant aller jusqu’à 23 g/dL) liée à l’hypoxie intra-utérine. Il s’ensuit une discrète augmentation du taux d’Hb
par hémoconcentration les premiers jours, puis une diminution progressive jusqu’à atteindre le minimum à 2 mois. Le taux d’Hb
réaugmente jusqu’à la puberté où il atteint les valeurs de l’adulte (avec un taux d’Hb > 0,5 à 1 g/dL chez les garçons en raison de la
sécrétion accrue de testostérone) ;
• le taux d’Hb dépend du type de prélèvement. Il est légèrement augmenté en cas de prélèvement capillaire et significativement diminué en
cas de prélèvement de sang de cordon ;
• macrocytose physiologique (pouvant aller jusqu’à 120 fL) liée notamment au fait que la membrane plasmique est plus riche en lipide. Le
VGM reste élevé les 2 premières semaines, puis diminue progressivement jusqu’à atteindre son minimum vers 6 mois, et enfin
réaugmente progressivement jusqu’à la puberté où il atteint les valeurs de l’adulte. Le VGM est inversement proportionnel au degré de
prématurité et peut être > 130 fL dans certains cas extrêmes.
e
■ Grossesse : anémie par hémodilution qui débute en général à partir du 2 trimestre de la grossesse. Elle est liée à une augmentation du volume
plasmatique plus précoce et plus importante que l’augmentation du volume globulaire. Cette anémie est d’autant plus marquée que le poids et le
nombre de fœtus sont importants.
■ Populations africaines : taux moyen d’Hb inférieur de 0,8 à 1 g/dL comparé aux populations caucasiennes.
Démarche diagnostique
■ Les fausses anémies sont des artéfacts fréquents et sont liées à un problème pré-analytique dans la majorité des cas.
REMARQUE : si un gaz du sang a été réalisé conjointement à l’hémogramme, on pourra comparer les valeurs d’Hb en cas de doute sur une fausse
anémie.
■ Les fausses microcytoses sont exceptionnelles. Le VGM est un paramètre très stable dans le temps. Une variation > 6 fL en moins de 8 jours
(détermination sur le même automate) doit faire rechercher une erreur d’identification du tube et une interférence analytique.
Ferritine î
Ferriti ne J,
CST J,
Ferritine î Électrophorèse
CST .i CST Î de l'Hb
CRP Î
. ALGORITHME DÉCISIONNEL
Chez l’adulte
■ La carence martiale est la première cause d’anémie microcytaire. Dans la majorité des cas, elle est liée à un saignement chronique. Elle est trois
fois plus fréquente chez les femmes que chez les hommes, avec une incidence estimée à 2-3 % de la population générale. Cela est lié aux
menstruations (perte excessive de fer), aux grossesses (besoins augmentés) et aux restrictions alimentaires plus fréquentes (défaut d’apport).
■ Les hémoglobinopathies sont une cause classique de microcytose pour les populations non caucasiennes.
En pédiatrie
■ La carence martiale est également l’étiologie la plus fréquente. Dans la majorité des cas, elle est liée à une carence d’apport. L’intolérance aux
protéines de lait de vache et les diarrhées répétées sont également des causes fréquentes.
■ Les anémies inflammatoires sont rares (arthrite chronique juvénile, lupus, maladie de Crohn, neuroblastome, maladie de Hodgkin, etc.). Les
infections ORL banales ne sont jamais responsables de ce tableau.
■ Les intoxications au plomb sont exceptionnelles dans les pays développés et concernent surtout les enfants vivants dans un logement ancien et
insalubre. Le saturnisme est plus fréquent en Afrique subsaharienne, Chine, Inde, Pakistan, Moyen-Orient, Amérique du Sud et certains pays
d’Europe de l’Est.
En gériatrie
■ L’anémie est l’anomalie de l’hémogramme la plus fréquente. Sa fréquence augmente significativement avec l’âge ; elle est d’environ 5 % à
65 ans, 15 % à 80 ans et 30 % à 90 ans.
■ L’anémie du sujet âgé ne doit pas être attribuée à un âge avancé et doit toujours faire rechercher une cause pathologique. Après la ménopause,
l’incidence des anémies par carence martiale s’équilibre entre les hommes et les femmes et reste une cause majeure d’anémie microcytaire.
■ Les anémies du sujet âgé sont multifactorielles dans plus de la moitié des cas. La fréquence des syndromes inflammatoires chroniques, des
carences en folate et de l’IRC augmente conjointement avec l’avancée en âge.
. AIDE À L’INTERPRÉTATION
Particularités de l’hémogramme
• Les anémies inflammatoires et le saturnisme sont modérés
Intensité de l'anémie (rarement < 8 g/dL)
• Les anémies carentielles peuvent être très sévères (parfois< 5 g/dL)
1
•F ROTTIS SANGUIN
3
Prescription rapide (adapté du GFHC, 2014 )
■ Hb < 7 g/dL (chez l’adulte) ou < 9 g/dL (chez l’enfant < 15 ans) avec VGM < 75 fL (après 6 ans) ou < 70 fL (entre 6 mois et 6 ans), chez un
patient non connu et hors contexte hémorragique.
■ IDR > 22 % non connu et hors contexte de transfusion de GR.
Principales anomalies à rechercher
■ Hypochromie :
• une hypochromie marquée oriente vers une carence martiale. L’intensité de l’hypochromie et le nombre de GR hypochromes sont
corrélés à l’intensité de la carence martiale. Dans les cas extrêmes, la majorité des GR auront une forme d’anneau et pourront être
associés à une poïkilocytose modérée ;
elle est généralement discrète ou absente des inflammations chroniques et des hémoglobinopathies (excepté pour les formes sévères de
thalassémies) ;
• une double population (hypochrome + normochrome) est possible en cas de carence martiale en cours d’installation ou de correction et
dans l’anémie sidéroblastique congénitale.
■ Cellules cibles :
• faible quantité (< 10 %) dans la carence martiale, les syndromes inflammatoires chroniques et l’hémoglobinose C à l’état hétérozygote ;
• nombreuses (> 10 %) dans la majorité des autres hémoglobinopathies. Elles s’intègrent dans une aniso-poïkilocytose sévère dans les
thalassémies majeures.
■ Ponctuations basophiles :
•B
ILAN MARTIAL
4
Prescription rapide (adapté de la HAS, 2011 )
■ Population générale :
• pas de dosage en première intention (car la carence martiale est la cause la plus fréquente d’anémie pour ces 2 groupes) ;
• dosage de la ferritine sérique en cas d’échec de la supplémentation en fer + recherche d’une malabsorption, de saignements chroniques et
d’une autre étiologie pour l’anémie.
• généralement, on utilise la ferritine sérique + un marqueur de la disponibilité en fer pour l’érythropoïèse (coefficient de saturation à la
transferrine ou % de GR hypochromes) + un marqueur d’inflammation (ex. : CRP) ;
• en cas de syndrome inflammatoire, utilisation du récepteur soluble à la transferrine (en l’absence d’hyperhémolyse) ou du pourcentage de
GR hypochromes (en cas d’hyperhémolyse associée) ;
• en cas d’IRC, traitée ou non par ASE, utilisation de la ferritine + CST ou % de GR hypochromes ou concentration en Hb des
réticulocytes.
Interprétation du bilan
■ Vue d’ensemble.
Carence en fer Inflammation Mixte
1 1 1
Fer J, J, J,
Ferritine J, t N ou J,
CsTF J, N ou J, J,
RsTF t N t
RsTF/log ferritine t J, N ou t
Hepcidine J, t N ou J,
% GR hypochromes t N N ou t
CHbRET J, N J,
■ Dosage de la ferritine.
o ___ _: la diminution de la ferritine sérique est 100 % spécifique de la carence martiale. Une carence martiale est très peu probable pour une
REMARQUE
ferritine sérique > 40 µg/L dans la population générale et > 70 µg/L en contexte inflammatoire ou hépatique. En cas d’IRC, on parle de carence
martiale vraie si ferritine sérique < 100 µg/L, de carence martiale fonctionnelle si ferritine sérique > 100 µg/L avec un marqueur de disponibilité du fer
pathologique et d’absence de carence martiale si ferritine > 100 µg/L avec un marqueur de disponibilité du fer normal. Le taux cible des patients
hémodialysés est plus élevé avec un objectif à 200 µg/L.
■ Dosage de la transferrine et coefficient de saturation de la transferrine.
1 Coefficient de saturation
Transferrine
de la transferrine
1
o REMARQUE
_ __ : en contexte inflammatoire, un CST très bas (typiquement < 10 %) oriente vers une carence martiale associée. En cas d’IRC, un stock
suffisant en fer est défini par un CST > 20 % dans la majorité des recommandations.
■ Dosage du récepteur soluble de la transferrine : ce marqueur est indépendant du contexte inflammatoire du patient (utile en cas de syndrome
inflammatoire ou de pathologie hépatique). Il peut être faussement augmenté en cas d’hyperhémolyse (non recommandé en cas de suspicion de
thalassémies, AHAI, carence en vitamines B9/B12, etc.). En contexte inflammatoire, le RsTF est plus sensible mais moins spécifique que la ferritine
sérique. L’utilisation de l’index « RsTF/log ferritine » permet d’augmenter la sensibilité et la spécificité de la ferritine et du RsTF utilisés
séparément.
■ Pourcentage de GR hypochromes : un taux > 6 % est en faveur d’une carence martiale (indicateur d’érythropoïèse ferriprive à long terme car les
GR ont une durée de vie de 120 jours). Ce marqueur est utile dans les situations cliniques complexes, notamment la suspicion de carence martiale
chez un patient présentant un syndrome inflammatoire chronique et une hémolyse. Il est intégré dans certaines recommandations en lien avec
l’insuffisance rénale chronique.
■ Concentration en Hb des réticulocytes : un taux < 29 pg est en faveur d’une carence martiale (indicateur d’érythropoïèse ferriprive à court terme
car les réticulocytes ont une durée de vie de 1-2 jours). Ce marqueur semble surtout intéressant pour évaluer la réponse à un traitement substitutif
plus précocement que la crise réticulocytaire. Il est également intégré dans certaines recommandations en lien avec l’insuffisance rénale chronique.
■ Cinétique des anomalies : diminution des réserves (ferritine ↓), puis diminution du fer sérique avec augmentation compensatoire de la transferrine
(CST ↓), puis livraison insuffisante de fer aux précurseurs érythroblastiques entraînant une augmentation de la synthèse des récepteurs
membranaires à la transferrine (RsTF ↑), puis diminution de la quantité en Hb et de la taille des GR (CCMH et VGM ↓) et enfin diminution
quantitative de l’érythropoïèse (Hb ↓). Le remplacement progressif des GR « sains » par les GR « carencés en fer » est responsable d’une
anisocytose progressive (IDR ↑).
■ Intensité des anomalies : la diminution du taux d’Hb, du nombre de GR et des indices érythrocytaires (VGM, CCMH) sont corrélés. Le taux d’Hb
peut être très bas (parfois < 4 g/dL). Les réticulocytes sont toujours bas. Une thrombocytose est parfois associée, voire une thrombopénie dans les
formes très sévères.
. BILAN INFLAMMATOIRE
Prescription rapide
Interprétation du bilan
■ Vue d’ensemble.
CRP t ou t t t t ou t t t N ou t
Haptoglobine N ou t t ou t t t t ou t t t
Orosomucoïde
Fibrinogène
N Thrombocytose Anémie normo
NFS ou microcytaire
+ thrombocytose
t al t al et a2 t al et a2
Électrophorèse
,!. albumine ,!. albumine
des protéines sériques
± t y ± t y
vs N t ou t t t t ou t t t
g _ __ : certaines maladies inflammatoires ont une CRP normale ou subnormale en phase d’état (lupus systémique, syndrome de Sjögren
REMARQUE
primitif, sclérodermie). Le fibrinogène et les plaquettes peuvent être diminués en cas de CIVD. L’accélération de la VS est peu spécifique de
l’inflammation (augmente également en cas d’anémie, d’hypergammaglobulinémie, de grossesse, etc.). L’haptoglobine et l’orosomucoïde sont
corrélées (hapto = 1,3 × oroso). En cas de discordance, il faut rechercher en priorité une hémolyse (↓ l’haptoglobine) et une insuffisance rénale
(↑ l’orosomucoïde).
■ Utilité de la PCT : c’est un marqueur spécifique d’infection bactérienne qui a une cinétique rapide (détectable dès 3 h et pic entre 6 et 12 h). Le
seuil de positivité est situé entre 0,2 et 0,5 ng/mL ; il y a un risque élevé de sepsis sévère ou de choc septique pour une valeur > 2 ng/mL. Il existe
des faux négatifs (infection précoce ou localisée, antibiothérapie efficace) et des faux positifs (nouveau-nés < 48 h, premiers jours des
polytraumatisés et des grands brûlés).
■ Inflammation chronique et amylose AA : liées à l’augmentation persistante de la protéine sérique amyloïde A (SAA). La découverte d’une
protéinurie glomérulaire chez un patient ayant un syndrome inflammatoire chronique doit faire rechercher une amylose AA. La majorité des cas est
liée à un rhumatisme inflammatoire (60 %) ou un sepsis chronique (15 %).
■ Cinétique des anomalies : l’anémie arégénérative apparaît après quelques semaines d’évolution et se stabilise généralement après 1 à 2 mois. Son
intensité est corrélée à la sévérité du syndrome inflammatoire. On observe une diminution progressive de la CCMH puis du VGM ; ainsi il n’est pas
rare d’observer une anémie normocytaire hypochrome au cours de l’évolution.
■ Intensité des anomalies : le taux d’Hb est rarement < 8 g/L et le VGM est rarement < 70 fL. L’hypochromie est présente dans plus de 50 % des cas
mais reste le plus souvent modérée. Une thrombocytose et/ou une polynucléose neutrophile sont souvent associées.
. ÉLECTROPHORÈSE DE L’HB
Prescription rapide
■ Cas général : en deuxième intention en cas de microcytose avec bilans martial et inflammatoire normaux. Dépistage du conjoint si femme en âge
de procréer.
■ Population à risque (Afrique noire, Maghreb, Asie) : dépistage systématique pendant la grossesse. En première intention, avec le bilan martial et
inflammatoire, devant une microcytose.
■ Cas difficiles : biologie moléculaire.
5
Interprétation du bilan (adapté du DHOS PHE, 2010 )
■ Augmentation de l’HbA2.
Pathologies Interprétations
1
o_ __ : les interprétations sont valables pour les patients > 2 ans. L’HbA2 peut être faussement diminuée en cas de carence martiale et
REMARQUE
faussement augmentée en cas de trithérapie VIH, dysthyroïdie et carence en vitamines B9/B12. La présence d’un très faible taux d’HbC ou d’HbE est
compatible avec une transfusion chez un patient porteur de cette anomalie à l’état hétérozygote ou un patient sain transfusé avec le sang d’un donneur
porteur de cette anomalie à l’état hétérozygote. La présence d’un variant non identifié nécessite un avis spécialisé.
. PLOMBÉMIE
Prescription rapide
■ Chez l’enfant < 6 ans et la femme enceinte : la plombémie est à prescrire au moindre doute (notamment en cas de « suspicion de carence
martiale » ne se normalisant pas avec un traitement adéquat). À noter que l’intoxication est d’autant plus grave que l’enfant est jeune.
■ Chez l’adulte : le suivi de la plombémie est indiqué pour les professions à risque.
6
Interprétation de la plombémie (adapté du HCSP PB, 2017 )
• Saturnisme avéré
Entre les 2 • Déclaration obligatoire Négligeables
• Prise en charge spécialisée
• Saturnisme grave
> 450 µg/L • Déclaration obligatoire Possibles
• Prise en charge spécialisée et urgente
o REMARQUE
_ __ : une plombémie normale n’exclut pas une contamination importante dans le passé. Après avoir trouvé et supprimé la source de la
contamination, la plombémie chute en 3 mois.
■ Chez la femme enceinte : le plomb est fœtotoxique. Une plombémie > 50 μg/L nécessite une prise en charge spécialisée. La grossesse est
considérée à haut risque en cas de plombémie > 250 µg/L et sera suivie comme telle jusqu’à son terme.
■ La diminution de l’Hb débute pour une plombémie > 450 µg/L et l’anémie est visible pour des taux > 700-800 µg/L. Elle concerne
essentiellement les formes cliniquement symptomatiques (troubles digestifs et/ou neurologiques) ou associées à une carence martiale.
■ Principalement liée à une inhibition de la synthèse de l’hème, une hyperhémolyse et une inhibition du transport du fer.
■ L’anémie est en général modérée. Elle sera souvent normocytaire et normochrome chez l’adulte (perturbation du métabolisme du fer négligeable)
alors qu’elle sera plutôt microcytaire et hypochrome chez l’enfant (perturbation du métabolisme du fer significatif). Un excès d’hématies ponctuées
est classique sur le frottis sanguin.
. MYÉLOGRAMME
Prescription rapide
Interprétation du bilan
• on peut observer un excès de sidéroblastes en couronne à la coloration de Perls dans l’anémie sidéroblastique congénitale et l’alcoolisme
chronique. Avec la coloration MGG, on observera des érythroblastes ayant un cytoplasme très feuilleté et contenant des ponctuations
basophiles ;
• dans l’alcoolisme chronique, l’anémie sidéroblastique est souvent associée à d’autres anomalies morphologiques. On observe souvent un
excès d’histiocytes, de macrophages et de plasmocytes. Des anomalies morphologiques évocatrices de carence en vitamine B9 ainsi que
des proérythroblastes vacuolés sont également souvent retrouvés.
• dans la carence martiale et l’inflammation, les érythroblastes les plus matures ont un cytoplasme feuilleté avec contour cytoplasmique
effrité. Le taux d’érythroblastes est souvent légèrement augmenté pour le premier (aux alentours de 30-40 %) et dans la limite inférieure
de la normale pour le second (aux alentours de 10 %). La coloration de Perls montre des macrophages riches en fer dans les anémies
inflammatoires et sans fer dans les carences martiales ;
• dans les hémoglobinopathies qui régénèrent, la moelle sera érythroblastique et on observa souvent une dysérythropoïèse non spécifique.
Prise en charge
. VUE D’ENSEMBLE
. CARENCE MARTIALE
Rechercher la cause
• l’interrogatoire recherchera notamment des manifestations hémorragiques (règles abondantes, rectorragies, melæna et épistaxis répétés)
et un contexte à risque hémorragique (pose récente d’un stérilet, antécédent récent de chirurgie digestive, prise d’AINS associée à des
épigastralgies et/ou un pyrosis) ;
• explorations gynécologiques pour les femmes. Fibroscopie (avec biopsies) ± toucher rectal et coloscopie pour les hommes et les femmes
en l’absence de cause gynécologique. Scanner abdominopelvien et transit du grêle à discuter au cas par cas.
Traitement substitutif
■ Évolution :
• augmentation d’environ 3 à 4 g/dL d’Hb après 1 mois de traitement ;
• normalisation de la ferritine plus tardive.
Macrocytose et anémie macrocytaire
Généralités
. DÉFINITION
■ L’anémie est un état pathologique qui se traduit par une incapacité de l’ensemble des GR à transporter une quantité suffisante d’oxygène pour
répondre aux besoins de l’organisme. Elle est définie par un taux d’hémoglobine inférieur aux valeurs de référence (seuil variable en fonction du
sexe et de l’âge).
■ La macrocytose est définie par un VGM supérieur aux valeurs de référence (seuil variable en fonction de l’âge).
■ Une anémie macrocytaire est le plus souvent normochrome (CCMH entre 32 et 35 g/dL).
Exploration
■ Si hémoglobine :
< 13 g/dL chez l’homme
< 12 g/dL chez la femme
< 10,5 g/dL en cas de grossesse (trimestres 2 et 3)
< 13,5 g/dL à la naissance
< 9 g/dL à 2 mois
Augmentation progressive jusqu’à la puberté
■ Avec VGM > 100 fL chez l’adulte
Diminution progressive jusqu’à 6 mois
Augmentation progressive jusqu’à la puberté
o REMARQUE
_____: en l’absence d’hypochromie, il est possible d’estimer le taux d’hémoglobine avec l’hématocrite (Hb ≈ 1/3 Ht).
. VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES
1
■ Variabilité biologique intra-individuelle (EFLM, 2019 ) : Elle est estimée à 3 % pour l’hémoglobine, 1,7 % pour le VGM et 0,9 % pour la CCMH.
■ Nouveau-né :
• polyglobulie néonatale (pouvant aller jusqu’à 23 g/dL) liée à l’hypoxie intra-utérine. Il s’ensuit une discrète augmentation du taux d’Hb
par hémoconcentration les premiers jours, puis une diminution progressive jusqu’à atteindre le minimum à 2 mois. Le taux
d’hémoglobine réaugmente jusqu’à la puberté où il atteint les valeurs de l’adulte (avec un taux d’Hb > 0,5 à 1 g/dL chez les garçons en
raison de la sécrétion accrue de testostérone) ;
• le taux d’Hb dépend du type de prélèvement. Il est légèrement augmenté en cas de prélèvement capillaire et significativement diminué en
cas de prélèvement de sang de cordon ;
• macrocytose physiologique (pouvant aller jusqu’à 120 fL) liée notamment au fait que la membrane plasmique est plus riche en lipide. Le
VGM reste élevé les 2 premières semaines, puis diminue progressivement jusqu’à atteindre son minimum vers 6 mois et, enfin,
réaugmente progressivement jusqu’à la puberté où il atteint les valeurs de l’adulte. Le VGM est inversement proportionnel au degré de
prématurité et peut être > 130 fL dans certains cas extrêmes.
e
■ Grossesse : anémie par hémodilution qui débute en général à partir du 2 trimestre de la grossesse. Elle est liée à une augmentation du volume
plasmatique plus précoce et plus importante que l’augmentation du volume globulaire. Cette anémie est d’autant plus marquée que le poids et le
nombre de fœtus sont importants.
■ Populations africaines : taux moyen d’hémoglobine inférieur de 0,8 à 1 g/dL comparé aux populations caucasiennes.
■ Consommation d’alcool :
• l’alcoolisme chronique « pathologique » est associé à une macrocytose dans 90 % des cas (avec ou sans anémie) ;
• les buveurs d’alcool « occasionnels » auront une augmentation du VGM qui sera proportionnelle à leur consommation. Tant que cette
consommation reste dans les limites recommandées, elle n’est pas associée à une véritable macrocytose.
Démarche diagnostique
■ Les fausses anémies sont des artéfacts fréquents et sont liées à un problème pré-analytique dans la majorité des cas.
REMARQUE : si un gaz du sang a été réalisé conjointement à l’hémogramme, on pourra comparer les valeurs d’Hb en cas de doute sur une fausse
anémie.
■ Les fausses macrocytoses sont plus rares. Le VGM est un paramètre très stable dans le temps. Une variation > 6 fL en moins de 8 jours
(détermination sur le même automate) doit faire rechercher une erreur d’identification du tube et une interférence analytique.
. ALGORITHME DÉCISIONNEL
Macrocytose ou anémie macrocytaire
a régénérative
Myélogramme
+ frottis sanguin
, _-_-,;;,;; _
•
1
1
.. -- -----,
B9 intra-érythrocytaire
céruléoplasmine
•
1
1
: + cuivre :
1
1
1
1
TSH Î Hypothyroïdie
•
1
Chez l’adulte
■ Une macrocytose est retrouvée chez environ 2 % des patients consultant en médecine générale.
■ L’alcoolisme chronique et les médicaments sont les principales causes de macrocytose dans de nombreux pays.
■ La carence en cuivre est très rare dans la population générale ; elle devra être recherchée essentiellement chez les patients ayant eu recours à une
chirurgie bariatrique (incidence > 10 % dans plusieurs études) et en cas d’alimentation parentérale au long cours.
En pédiatrie
■ Les anémies macrocytaires sont rares en pédiatrie et principalement liées à une carence en acide folique d’origine alimentaire.
■ Chez le nouveau-né, elles sont encore plus rares et d’origine mégaloblastique dans la quasi-totalité des cas. L’origine peut être maternelle (carence
en vitamine B12 si la mère est végétalienne ou atteinte d’une maladie de Biermer), carentielle (essentiellement l’acide folique) ou congénitale
(essentiellement la vitamine B12).
En gériatrie
■ L’anémie est l’anomalie de l’hémogramme la plus fréquente. Sa fréquence augmente significativement avec l’âge : elle est d’environ 5 % à
65 ans, 15 % à 80 ans et 30 % à 90 ans.
■ L’anémie du sujet âgé ne doit pas être attribuée à un âge avancé et doit toujours faire rechercher une cause pathologique. Les causes les plus
fréquentes sont les carences en vitamines B9/B12 et l’hypothyroïdie.
■ Les anémies du sujet âgé sont multifactorielles dans plus de la moitié des cas. La fréquence des syndromes inflammatoires chroniques, des
carences en folate et de l’IRC augmente conjointement avec l’avancée en âge.
■ Les hémopathies malignes représentent 10 à 15 % des causes d’anémie chez les sujets > 65 ans. Les hémopathies les plus fréquemment associées
à une anémie normo ou macrocytaire sont les syndromes myélodysplasiques, le myélome multiple et la maladie de Waldenström.
. AIDE À L’INTERPRÉTATION
Particularités de l’hémogramme
• VGM < 105 fl dans l'hypothyroïdie
• VGM pouvant être très élevé en cas de carence en
vitamines B9/B12, de prise de médicaments interférant avec
la synthèse de I' ADN ou de syndrome myélodysplasique
• VGM > 130 fl oriente vers une carence vitaminique dans
presque 100 % des cas
. FROTTIS SANGUIN
3
Prescription rapide (adapté du GFHC, 2014 )
■ Hb < 7 g/dL (chez l’adulte) ou < 9 g/dL (chez l’enfant < 15 ans) avec VGM > 105 fL (chez l’adulte) ou > 95 fL (entre 2 et 15 ans) ou > 85 fL
(entre 6 mois et 2 ans), chez un patient non connu et hors contexte hémorragique.
■ IDR > 22 % non connu et hors contexte de transfusion de GR.
■ Hématies en rouleaux :
• la recherche d’hématies en rouleaux s’effectue au faible grossissement en partant de la zone sur-étalée vers la zone de lecture du frottis ;
• dans le contexte, leur présence fait suspecter celle d’un pic monoclonal.
■ Dysmyélopoïèse :
• la dysgranulopoïèse a une bonne valeur d’orientation. Un excès de PNN de taille augmentée et au noyau hypersegmenté (> 3 % avec
5 lobes ou 1 % avec 6 lobes) oriente vers une carence en vitamines B9/B12. Un excès de PNN hyposegmentés (1 ou 2 lobes) et/ou
dégranulés oriente vers un syndrome myélodysplasique ;
• devant une anémie macrocytaire arégénérative, l’évaluation des anomalies des GR et des plaquettes est peu utile car en général non
spécifique. Néanmoins, la présence d’un excès d’elliptocytes (> 20 %) oriente vers un SMD avec del(20q). Dans les carences en
vitamines B9/B12, on retrouve des macro-ovalocytes et une poïkilocytose qui est corrélée à l’intensité du déficit ; la présence d’hématies
fragmentées et de quelques érythroblastes circulants est possible dans les formes sévères. Dans le cas particulier de la cirrhose éthylique,
on pourra également observer des acanthocytes et des cellules cibles (en cas de forte cholestase associée), des hématies ponctuées et des
corps de Pappenheimer (en cas d’anémie sidéroblastique associée) et/ou un excès de stomatocytes.
■ Cellules anormales :
• la recherche de blastes est systématique. La présence d’une blastose sanguine oriente vers une leucémie aiguë ou un SMD avec excès de
blastes (association à une dysmyélopoïèse significative pour ce dernier) ;
• la présence de lymphocytes à différenciation lymphoplasmocytaire oriente vers une maladie de Waldenström ;
• la plasmocytose sanguine est généralement absente dans le myélome ; la présence de plasmocytes circulants est un signe d’évolution de
la maladie.
. DOSAGE DES VITAMINES B9/B12
Prescription rapide
■ Cas général : dosage des vitamines B9 et B12 sériques en première intention. En cas de valeur ambiguë de vitamine B12 sérique, on pourra
effectuer un dosage de l’homocystéine ± acide méthylmalonique. En cas de valeur ambiguë de vitamine B9 sérique, on pourra prescrire un dosage
des folates intra-érythrocytaire.
■ Grossesse : pas de dosage en première intention. En cas d’échec de la supplémentation en vitamine B9, dosage de l’homocystéine et recherche
d’une autre cause d’anémie.
■ Cas complexes (ex. : anémies multifactorielles chez un alcoolique) : traitement d’épreuve pendant 10 jours avec recherche d’une crise
réticulocytaire à partir de J5.
■ Patients ayant bénéficié d’une chirurgie bariatrique : ajouter le dosage de la céruléoplasmine sérique et du cuivre sérique et urinaire à la recherche
d’une carence en cuivre.
Interprétation du bilan
o REMARQUE
_ __ : en l’absence de carence, le taux d’acide folique sérique peut être diminué en cas de grossesse, d’éthylisme chronique ou de diminution
transitoire de l’apport alimentaire en folates. En présence d’une carence, le taux d’acide folique sérique peut être normal après un repas copieux.
■ Dosage de la vitamine B12.
o_ __
REMARQUE : en l’absence de carence, le taux de vitamine B12 peut être diminué en cas de grossesse, de carence en vitamine B9 ou
surconsommation de vitamine C. Le taux de vitamine B12 peut être augmenté dans certaines hémopathies malignes (ex. : LMC).
■ Interprétation du dosage de l’homocystéine : c’est un examen spécialisé qui n’est pas réalisé dans tous les centres. On observe une augmentation
de l’homocystéine en cas de carence en vitamine B9 (Se > 90 %) et B12 (Se > 95 %). En l’absence de carence en vitamines B9/B12, le taux
d’homocystéine peut être augmenté en cas d’insuffisance rénale et de carence en vitamine B6.
■ Recherche d’un déficit en cuivre : la céruléoplasmine sérique, le cuivre sérique et le cuivre urinaire sont inférieurs aux valeurs de référence.
L’interprétation de ces examens est délicate en cas de syndrome inflammatoire car la céruléoplasmine est une protéine de l’inflammation.
■ La probabilité d’une carence vitaminique est de 50 % si le VGM est entre 115 et 130 fL et proche de 100 % si le VGM est > 130 fL.
■ Le tableau va d’une discrète macrocytose isolée jusqu’à une pancytopénie macrocytaire arégénérative. Le taux d’Hb peut être très bas (parfois
< 4 g/dL).
■ Une carence en vitamines B9/B12 peut être normocytaire si elle est associée à une carence martiale ou une thalassémie.
. BILAN ENDOCRINOLOGIQUE
Prescription rapide
Interprétation du bilan
o REMARQUE
_ __ : l’hypothyroïdie est plus fréquente chez les sujets > 60 ans, ayant des antécédents thyroïdiens et en cas de prise de certains traitements
(notamment amiodarone, lithium et interféron).
■ Les anémies sont aussi fréquentes dans les hypothyroïdies frustres que dans les formes avérées, avec une prévalence évaluée à 40 %.
■ L’anémie est normocytaire dans la majorité des cas ; les hormones thyroïdiennes semblent avoir une influence sur le VGM expliquant ainsi que
certaines hypothyroïdies soient associées à des anémies macrocytaires sans carence en vitamines B9 et/ou B12. Néanmoins, la présence d’une
macrocytose doit faire rechercher une maladie de Biermer qui est associée dans environ 10 % des cas d’hypothyroïdies auto-immunes.
■ L’anémie est beaucoup plus rare en cas d’hyperthyroïdie ; elle semble être liée à une perturbation du métabolisme du fer et pourra donc être
normocytaire ou microcytaire.
Prescription rapide
Interprétation de l’EPS
■ Éliminer un faux pic : les IgG migrent toujours dans la zone γ. Les IgM et IgA peuvent migrer dans la zone β ou γ, et très rarement en α2.
■ Quantification : elle se fera directement sur l’EPS (et non par le dosage des Ig).
■ Confirmer le caractère monoclonal : réalisation d’un immunotypage ou d’une immunofixation afin de définir la chaîne lourde (G, M, A, etc.) et
légère (κ ou λ).
■ Évaluer le retentissement sur les autres Ig : dosage pondéral des IgG, IgM et IgA afin de mettre en évidence une hypogammaglobulinémie
associée.
Étiologies des variations de chaque fraction protéique
Produit de contraste t de p2
■ Pic monoclonal IgM et/ou suspicion clinique de LNH ou maladie de Waldenström (adénopathies superficielles, splénomégalie, hépatomégalie) :
• faire pratiquer : immunophénotypage lymphocytaire + myélogramme + radiographie pulmonaire et échographie abdominopelvienne (ou
scan TAP directement) ;
• permet de faire le diagnostic différentiel entre une maladie de Waldenström, un LNH et un IMSI. À noter que l’Ig monoclonale peut être
très élevée en cas de maladie de Waldenström et de LZM splénique. Un taux plus faible est possible dans tous les LNH à petites cellules
et à grandes cellules ;
• en cas d’IMSI, une surveillance de l’électrophorèse des protéines sériques tous les 6 mois puis tous les ans est nécessaire.
■ Pic monoclonal non IgM et suspicion clinique de myélome (douleurs osseuses ou rachidiennes, insuffisance rénale, hypercalcémie) :
• la prise en charge n’est pas consensuelle. Par principe de précaution, il semble judicieux de faire myélogramme + immunophénotypage
lymphocytaire + imagerie afin d’avoir un bilan de référence ;
• un micro-pic sans conséquence sur le taux d’Ig totales et sans diminution des Ig polyclonales ne nécessite qu’une simple surveillance
espacée.
■ L’augmentation de la pression oncotique induite par une gammapathie monoclonale peut être responsable d’une hémodilution aboutissant à une
anémie. Ce phénomène apparaît pour un taux d’Ig monoclonale modifiant significativement le taux de protéines plasmatiques et est plus fréquent
avec l’isotype IgM.
■ La présence d’une macrocytose signifie qu’une autre cause d’anémie est associée. Dans ce contexte, la suspicion d’envahissement médullaire par
des cellules anormales est très forte (notamment cellules myélomateuses ou lymphomateuses).
. BILAN D’ALCOOLISME CHRONIQUE
Prescription rapide
Interprétation du bilan
Paramètres I Interprétations
GGT t • Sensible mais peu spécifique. Augmentation des GGT dans de nombreuses
hépatopathies non alcooliques, le diabète, l'obésité, les dyslipidémies,
l'hyperthyroïdie et la prise d'inducteurs enzymatiques
(ex. : certains anticonvulsivants)
• Diminution des GGT d'environ 50 % toutes les 2 semaines après arrêt
de la consommation d'alcool
CDT J, • Moins sensible que la GGT mais très grande spécificité de l'imprégnation
alcoolique chronique (89 à 100 %)
• Normalisation après quelques semaines d'abstinence
■ La macrocytose apparaît pour une consommation quotidienne d’alcool > 80 g/j (ex. : 0,75 cL de vin, 1,5 L de bière, 20 cL d’alcool « fort »). Elle
est retrouvée dans 90 % des cas d’éthylisme chronique (avec ou sans anémie).
■ Le VGM est compris entre 100 et 110 fL dans la majorité des cas. Une valeur plus élevée doit faire rechercher une carence vitaminique associée
(carence en vitamine B9 associée dans 35 % des cas).
■ L’abstinence entraîne la normalisation du VGM après plusieurs mois.
. INTERROGATOIRE MÉDICAMENTEUX
L’essentiel à connaître
■ Rechercher l’instauration d’un nouveau médicament ou un changement de dose dans les 3 mois précédents. Certains case-reports rapportent
l’apparition d’une macrocytose liée aux médicaments parfois plusieurs mois ou années après le début du traitement et sans facteur favorisant
évident.
■ Se manifeste le plus souvent par une macrocytose isolée. Une anémie voire une pancytopénie sont possibles dans les cas les plus sévères.
■ Les complications neurologiques peuvent précéder l’atteinte hématologique pour les médicaments interférant avec la vitamine B12. Les
manifestations neurologiques les plus fréquentes dans cette situation sont les paresthésies, l’ataxie et le signe de Babinski.
MYÉLOGRAMME
Prescription rapide
■ Signes cliniques pouvant faire suspecter une hémopathie maligne (ex. : douleurs osseuses ou rachidiennes non calmées par le repos ou un
traitement antalgique).
■ Découverte d’un pic monoclonal à l’EPS (hors patients très âgés avec pic non quantifiable sans diminution des Ig polyclonales qui nécessitent une
simple surveillance).
■ Présence de cellules anormales et/ou dysplasie myéloïde compatible avec un syndrome myélodysplasique sur le frottis sanguin.
■ Bilan étiologique de la macrocytose-anémie macrocytaire négatif.
• un excès de cellules lymphoïdes (petits lymphocytes matures + lymphoplasmocytes + plasmocytes) oriente vers une maladie de
Waldenström ;
• un excès de blastes > 20 % signe une leucémie aiguë et un excès < 20 % oriente vers un syndrome myélodysplasique avec excès de
blastes ;
• un excès de plasmocytes > 10 % oriente vers un myélome mais est également possible dans d’autres situations (ex. : lymphome T angio-
immunoblastique). Dans le myélome, les plasmocytes présentent souvent des signes de dystrophie spécifique de la malignité.
■ Évaluer la dysmyélopoïèse :
• dans les carences en vitamines B9/B12, on observe une moelle de richesse augmentée avec hyperplasie de la lignée érythroblastique
associée à une dysérythropoïèse (asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique, corps de Jolly, irrégularités nucléaires,
multinucléarité, excès de mitoses), une dysgranulopoïèse (métamyélocytes géants avec noyau « rubané », PNN de taille augmentée et
hypersegmentés) et une dysmégacaryopoïèse (noyau hyperlobé). Dans les formes modérées, l’asynchronisme de maturation n’est visible
que dans les érythroblastes les plus matures ;
• il n’existe pas de dystrophie spécifique des syndromes myélodysplasiques. Les signes de dysplasie ayant le plus fort pouvoir diagnostic
sont la présence de sidéroblastes en couronne, la dysgranulopoïèse associée à la del17p (PNN hyposegmentés avec une chromatine
hypercondensée et un cytoplasme dégranulé et vacuolé) et la présence de micro-mégacaryocytes.
Prise en charge
. ÉVALUER LA GRAVITÉ D’UNE ANÉMIE
■ Signes de gravité : dyspnée au moindre effort, tachycardie mal supportée, angor, vertiges, etc.
■ Rapidité d’installation : signes de choc (hypotension et tachycardie, voire choc hémodynamique).
■ Décompensation d’une pathologie préexistante : angor, insuffisance cardiaque congestive, claudication intermittente, insuffisance respiratoire, etc.
0 - - - : transfusion sanguine nécessaire si présence d’un de ces symptômes.
REMARQUE
-
■ Dans tous les cas : groupes sanguins ABO-RH1 et phénotype RH-KEL1 (2 déterminations indépendantes sont nécessaires).
■ Selon le contexte : recherche de RAI (si antécédents de transfusion, de grossesse ou de greffe dans les 6 mois précédents), phénotype étendu
(pathologies nécessitant des transfusions itératives de CE), épreuve directe de compatibilité (si RAI prétransfusionnelle positive ou syndrome
drépanocytaire majeur) ou test direct à l’antiglobuline (si suspicion d’incompatibilité transfusionnelle ou MHNN).
Types Indications
1
Phénotypé • Patient ayant développé un ou des allo-Ac contre l'un des Ag suivants:
RH-KEL1 RH2, RH3, RH4, RHS ou KEL 1
• Femmes (de la naissance jusqu'à la ménopause)
• Pathologies nécessitant des transfusions itératives de CE (ex. : SMD, etc.)
Irradié • Greffe de CSH (3 mois après une autogreffe sans irradiation corporelle
totale ou 1 an après une autogreffe avec irradiation corporelle totale
ou une allogreffe)
• Certains déficits immunitaires congénitaux (ex. : DICS)
o REMARQUE
_ __ : en cas d’urgence et en l’absence de données, il est recommandé de transfuser des CE de groupe O Rh : 1 KEL : – 1 pour les hommes et
les femmes ménopausées. Pour les femmes, de la naissance jusqu’à la ménopause, on utilisera des CE de groupe O Rh : – 1 KEL : – 1.
9
Seuils transfusionnels (adapté de la HAS, 2014 )
Contextes I Taux
Réanimation :
• cas général (y compris hémorragie digestive et patient traumatisé 7 g/dl
« hors TC»)
• insuffisance coronarienne aiguë 10 g/dl
Période péri-opératoire:
• cas général 7 g/dl
• ATCD cardiovasculaires 8-9 g/dl
• insuffisance coronarienne aiguë ou insuffisance cardiaque avérée 10 g/dl
ou ~-bloquée
o REMARQUE
_ __ : ces seuils sont à adapter à la cinétique du saignement, le degré de correction de la volémie et à la tolérance clinique (notamment
cardiaque et cérébrale).
Principales indications
■ IRC : Hb < 10 g/dL associée à une asthénie gênante, une dyspnée et/ou un angor. Traitement utilisable chez les patients dialysés ou non.
■ Cancérologie : Hb < 8 g/dL ou Hb < 10 g/dL associée à une asthénie gênante, une dyspnée et/ou un angor.
■ SMD : Hb < 9 g/dL ou anémie symptomatique avec un taux d’EPO sérique < 500 UI/L. Permet de corriger l’anémie pendant 2 ans chez 50 % des
patients.
Utilisation
■ L’objectif du traitement est une augmentation de l’Hb de 1 à 2 points par mois avec taux cible entre 10 et 12 g/dL.
■ Surveillance mensuelle de la ferritine afin de dépister et corriger au plus vite une carence martiale (objectif : ferritine > 100 ng/mL).
■ En cas de suspicion de résistance à l’EPO, il faut rechercher les autres causes d’anémies (carence en fer ou vitamines B9/B12, SMD, etc.).
■ La chute soudaine de l’Hb associée à des réticulocytes < 20 G/L doit faire suspecter une érythroblastopénie auto-immune liée à des Ac anti-EPO
(complication exceptionnelle).
. ANÉMIES MÉGALOBLASTIQUES
Carence en vitamine B12
■ Rechercher la cause :
• les causes les plus fréquentes de carences en vitamine B12 sont la maladie de Biermer et les syndromes de non-dissociation de la
vitamine B12 (gastrite atrophique, IPP, infection à Helicobacter pylori, IPP, etc.). Plus rarement, la carence sera liée à une carence
■ Traitement substitutif :
• pour les végétariens stricts, supplémentation per os. Pour les autres étiologies, on utilisera préférentiellement la voie parentérale avec
Carence en vitamine B9
■ Rechercher la cause :
• les causes les plus fréquentes de carences en vitamine B9 sont les carences d’apport (quantité insuffisante ou cuisson trop importante des
viandes et des légumes verts, alcoolisme chronique) et les besoins augmentés (grossesse et hémolyse chronique). Les carences en
vitamine B9 peuvent également être liées à une malabsorption (ex. : maladie cœliaque) et à certains traitements au long cours (ex. :
méthotrexate) ;
• l’interrogatoire permettra de dépister la majorité des causes ;
• la recherche des Ac anti-endomysium et antitransglutaminase est utilisée pour le diagnostic de la maladie de cœliaque. En cas de
positivité, confirmation du diagnostic avec une biopsie de l’intestin grêle.
■ Traitement substitutif :
• les véritables carences sont très rares dans ce groupe. Ces médicaments interviennent plutôt comme un facteur favorisant au sein d’un
contexte multifactoriel ;
• les cas de carences avérés devront faire discuter l’arrêt du médicament en cause ou le switch avec une autre molécule. Si le médicament
est indispensable et qu’il n’y a pas d’alternative acceptable, une supplémentation orale en vitamines B9/B12 pourra être proposée ;
• une carence isolée en vitamine B9 est fréquente avec la phénytoïne. En l’absence d’anémie mégaloblastique, il est déconseillé de
supplémenter en vitamine B9 car cela peut diminuer l’efficacité de cet anti-épileptique ;
• l’inhibition de l’absorption de la vitamine B12 induite par la metformine peut être contrôlée par une augmentation des apports calciques ;
• l’apparition d’une anémie mégaloblastique liée aux antiacides est très rare et ne survient qu’en cas de traitement continu et prolongé
(> 2 ans).
■ Médicaments antifoliques :
• les anémies macrocytaires sont fréquentes en cas de traitement prolongé et/ou de l’utilisation d’une forte dose ;
• la supplémentation en acide folique est inefficace pour ce groupe de médicament ; il faut utiliser de l’acide folinique (qui agit en aval des
antifoliques). Il pourra être utilisé en curatif lorsque la carence est installée ou en préventif avec certains médicaments dont la toxicité
hématologique est prévisible (ex. : méthotrexate à hautes doses utilisé dans les LAL, certains LNH et l’ostéosarcome).
.• les anémies macrocytaires sont très fréquentes dans ce groupe et peuvent apparaître rapidement après le début du traitement ;
dans la majorité des cas, il n’y a pas d’alternative, donc les complications hématologiques sont considérées comme un effet secondaire
« acceptable » ;
• la macrocytose induite par les antirétroviraux (notamment avec la zidovudine) est tellement fréquente qu’elle est parfois utilisée pour
évaluer l’observance d’un patient.
Anémie normocytaire arégénérative
Généralités
. DÉFINITION
■ L’anémie est un état pathologique qui se traduit par une incapacité de l’ensemble des GR à transporter une quantité suffisante d’oxygène pour
répondre aux besoins de l’organisme. Elle est définie par un taux d’hémoglobine inférieur aux valeurs de référence (seuil variable en fonction du
sexe et de l’âge).
■ La normocytose est définie par un VGM compris dans les valeurs de référence (seuil variable en fonction de l’âge).
■ Le caractère arégénératif est lié à un nombre de réticulocytes normal ou bas par rapport au taux d’hémoglobine (seuil à adapter au degré de
l’anémie).
■ Une anémie normocytaire est le plus souvent normochrome (CCMH entre 32 et 35 g/dL).
Exploration
■ Si hémoglobine :
< 13 g/dL chez l’homme
< 12 g/dL chez la femme
< 10,5 g/dL en cas de grossesse (trimestres 2 et 3)
< 13,5 g/dL à la naissance
< 9 g/dL à 2 mois
Augmentation progressive jusqu’à la puberté
■ Avec VGM compris entre 80 et 100 fL chez l’adulte
o REMARQUE
_ __ : en l’absence d’hypochromie, il est possible d’estimer le taux d’hémoglobine avec l’hématocrite (Hb ≈ 1/3 Ht).
. VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES
1
■ Variabilité biologique intra-individuelle (EFLM, 2019 ) : elle est estimée à 3 % pour l’hémoglobine, 1,7 % pour le VGM et 6,5 % pour les
réticulocytes.
■ Nouveau-né :
polyglobulie néonatale (pouvant aller jusqu’à 23 g/dL) liée à l’hypoxie intra-utérine. Il s’ensuit une discrète augmentation du taux d’Hb par
hémoconcentration les premiers jours, puis une diminution progressive jusqu’à atteindre le minimum à 2 mois. Le taux d’hémoglobine réaugmente
jusqu’à la puberté où il atteint les valeurs de l’adulte (avec un taux d’Hb > 0,5 à 1 g/dL chez les garçons en raison de la sécrétion accrue de
testostérone) ;
le taux d’Hb dépend du type de prélèvement. Il est légèrement augmenté en cas de prélèvement capillaire et significativement diminué en cas de
prélèvement de sang de cordon.
e
■ Grossesse : anémie par hémodilution qui débute en général à partir du 2 trimestre de la grossesse. Elle est liée à une augmentation du volume
plasmatique plus précoce et plus importante que l’augmentation du volume globulaire. Cette anémie est d’autant plus marquée que le poids et le
nombre de fœtus sont importants.
■ Populations africaines : taux moyen d’Hb inférieur de 0,8 à 1 g/dL comparé aux populations caucasiennes.
Démarche diagnostique
■ Les fausses anémies sont des artéfacts fréquents et sont liées à un problème pré-analytique dans la majorité des cas.
Causes I Conduite à tenir
0 - - - : si un gaz du sang a été réalisé conjointement à l’hémogramme, on pourra comparer les valeurs d’Hb en cas de doute sur une fausse
REMARQUE
anémie.
. ALGORITHME DÉCISIONNEL
Anémie normocytaire arégénérative isolée
,-----'------,
1 Bilan d'hémolyse 1
--► Myélogramme 1 1
Pic monoclonal (lgG > lgA >... ) 1 + 1
+ frottis sanguin
1 TDA 1
Cl. créat.
'-----T----~~ 1
1
IRC 1
< 40 mUmin 1
1
1
1
1
TSH Î Hypothyroïdie 1
1
1
1
Inflammation 1
CRP ± hapto Î 1
chronique 1
1
•
1
Ferritine Carence
+ vit. B9/B 12 J, en fer ou mixte • IMSI ou myélome • AHAI avec
• SMD • Ac antiréticulocytes
Grossesse, IC • Érythroblastopénie
Transfusion Hémodilution • Lymphome
massive • Autres
Chez l’adulte
En pédiatrie
En gériatrie
■ L’anémie est l’anomalie de l’hémogramme la plus fréquente. Sa fréquence augmente significativement avec l’âge ; elle est d’environ 5 % à
65 ans, 15 % à 80 ans et 30 % à 90 ans.
■ L’anémie du sujet âgé ne doit pas être attribuée à un âge avancé et doit toujours faire rechercher une cause pathologique. Les causes les plus
fréquentes sont les carences en vitamines B9/B12 et l’hypothyroïdie.
■ Les anémies du sujet âgé sont multifactorielles dans plus de la moitié des cas. La fréquence des syndromes inflammatoires chroniques, des
carences en folate et de l’IRC augmente conjointement avec l’avancée en âge.
■ Les hémopathies malignes représentent 10 à 15 % des causes d’anémie chez les sujets > 65 ans. Les hémopathies les plus fréquemment associées
à une anémie normo ou macrocytaire sont les syndromes myélodysplasiques, le myélome multiple et la maladie de Waldenström.
■ L’anémie est fréquemment observée chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive. L’OMS rapporte une fréquence de 40 % ; allant
de moins de 10 % pour les ICG des classes NYHA I et II jusqu’à environ 80 % pour les ICG des classes NYHA III et IV. L’hémodilution liée à une
surcharge volémique est présente dans la moitié des cas et est corrélée à un plus mauvais pronostic.
. AIDE À L’INTERPRÉTATION
Particularités de l’hémogramme
. FROTTIS SANGUIN
3
Prescription rapide (adapté du GFHC, 2014 )
■ Hb < 7 g/dL (chez l’adulte) ou < 9 g/dL (chez l’enfant < 15 ans) avec VGM dans les limites des valeurs de référence pour l’âge, chez un patient
non connu et hors contexte hémorragique.
■ IDR > 22 % non connu et hors contexte de transfusion de GR.
■ Hématies en rouleaux :
• la recherche d’hématies en rouleaux s’effectue au faible grossissement en partant de la zone sur-étalée vers la zone de lecture du frottis ;
• dans le contexte, leur présence fait suspecter la présence d’un pic monoclonal ou d’une inflammation chronique.
■ Dysmyélopoïèse :
• la dysgranulopoïèse a une bonne valeur d’orientation. Un excès de PNN de taille augmentée et au noyau hypersegmenté (> 5 lobes)
oriente vers une carence en vitamines B9/B12. Un excès de PNN hyposegmentés (1 ou 2 lobes) et/ou dégranulés oriente vers un
syndrome myélodysplasique ;
.• la présence d’un excès d’elliptocytes (> 20 %) oriente vers un SMD avec del(20q) ;
dans les carences mixtes (vitamines B9/B12 + carence martiale et/ou hémoglobinopathie), on observe souvent une double population de
GR (des macro-ovalocytes bien hémoglobinisés + des GR hypochromes pour la carence martiale ou un excès de cellules cibles pour une
hémoglobinopathie) ;
• un excès de sphérocytes oriente vers une AHAI avec présence d’Ac antiréticulocytes. La mise en évidence de GR phagocytés dans les
PNN et/ou les monocytes est exceptionnelle mais très spécifique d’une hémolyse d’origine immune ;
• des ecchinocytes et des acanthocytes sont parfois observés dans l’insuffisance rénale chronique.
■ Cellules anormales :
• la recherche de blastes est systématique. La présence d’une blastose sanguine oriente vers une leucémie aiguë ou un SMD avec excès de
blastes (association à une dysmyélopoïèse significative pour ce dernier) ;
• la présence de lymphocytes à différenciation lymphoplasmocytaire oriente vers une maladie de Waldenström ;
• la plasmocytose sanguine est généralement absente dans le myélome ; la présence de plasmocytes circulants est un signe d’évolution de
la maladie.
Particularités
■ Le récepteur soluble à la transferrine ne peut pas être utilisé dans ce contexte car on observe souvent une hémolyse intramédullaire en cas de
carence en vitamines B9 ou B12. Dans les cas complexes, un traitement d’épreuve pendant 10 jours avec recherche d’une crise réticulocytaire à
partir de J5 peut être proposé.
■ Les carences mixtes « fer + vitamines B9 et B12 » peuvent être normocytaires. La présence d’une hypochromie est en argument en faveur de cette
étiologie. Les formes sévères peuvent aboutir à une pancytopénie arégénérative avec un taux d’Hb parfois très bas.
■ Les anémies par carence martiale isolée peuvent également être normocytaires ; dans ce cas on observe souvent une hypochromie et un VGM dans
les limites basses de la normale.
. BILAN ENDOCRINOLOGIQUE
Particularités
■ On peut retrouver une discrète anémie normocytaire arégénérative dans la maladie d’Addison et chez les hommes ayant subi une orchidectomie.
. BILAN RÉNAL
Prescription rapide
Interprétation du bilan
• apparition d’une anémie lorsque la clairance à la créatinine devient inférieure à 40 mL/min, indépendamment de la cause de
l’insuffisance rénale (sauf la polykystose rénale qui est associée à un taux d’Hb normal ou augmenté). L’intensité de l’anémie semble
corrélée à la sévérité de l’IRC ;
• le degré de l’anémie est parfois difficile à interpréter en raison des modifications de volume de plasma associées à l’insuffisance rénale
(sous ou surestimation du taux d’Hb selon les cas) ;
• typiquement, l’anémie est normocytaire normochrome arégénérative. Le nombre de réticulocytes est parfois légèrement augmenté,
notamment lorsque l’urée plasmatique est élevée.
• ■ Carence martiale associée :
elle est très fréquente en cas d’IRC. Dans ce cas, on observera une microcytose et/ou une hypochromie ;
• carence vraie si ferritine < 100 µg/L ; carence fonctionnelle si ferritine > 100 µg/L avec CST < 20 % ou hypo % > 6 % ;
• on utilisera le seuil de 200 µg/L en cas d’hémodialyse.
• indiquée si Hb ≤ 10 g/dL, sans autres étiologies pour l’anémie et accompagnée de symptômes gênants. L’objectif est une Hb comprise
entre 10 et 12 g/dL (8 g/dL en cas de syndrome drépanocytaire majeur) ;
• on suspecte une résistance à l’EPO si le taux d’Hb n’est pas atteint malgré l’utilisation de doses adéquates d’EPO. Dans ce cas, il est
indiqué de rechercher d’autres causes d’anémie (ex. : carence martiale) ;
de rares cas d’érythroblastopénie auto-immune liée à des Ac anti-EPO ont été décrits (doit être suspectée devant une chute brutale de
l’Hb avec réticulocytes < 20 G/L).
. MYÉLOGRAMME
Prescription rapide
■ Signes cliniques pouvant faire suspecter une hémopathie maligne (ex. : douleurs osseuses ou rachidiennes non calmées par le repos ou un
traitement antalgique).
■ Découverte d’un pic monoclonal à l’EPS (hors patients très âgés avec pic non quantifiable sans diminution des Ig polyclonales qui nécessitent une
simple surveillance).
■ Présence de cellules anormales et/ou dysplasie myéloïde compatible avec un syndrome myélodysplasique sur le frottis sanguin.
■ Bilan étiologique de l’anémie normocytaire négatif.
■ Résistance à l’EPO sans étiologie évidente retrouvée.
• une hypoplasie de la lignée érythrocytaire dans une moelle de richesse normale ou diminuée associée à un taux de réticulocytes < 5 %
oriente vers une érythroblastopénie. Dans certains cas, on observe un pseudo-blocage de maturation au stade proérythroblastes-
érythroblastes basophiles ;
• une hyperplasie de la lignée érythrocytaire dans une moelle de richesse normale ou augmentée oriente vers un SMD ou une carence en
vitamines B9/B12.
■ Cellules anormales :
• • un excès de plasmocytes oriente vers un myélome mais est également possible dans d’autres situations (ex. : lymphome T angio-
immunoblastique). Dans le myélome, les plasmocytes présentent souvent des signes de dystrophie spécifique de la malignité ;
• un excès de cellules lymphoïdes (petits lymphocytes matures + lymphoplasmocytes + plasmocytes) oriente vers une maladie de
Waldenström ;
• un excès de blastes > 20 % signe une leucémie aiguë et un excès de blastes < 20 % oriente vers un syndrome myélodysplasique avec
excès de blastes ;
• des images d’hémophagocytose des érythroblastes au niveau des macrophages sont parfois observées dans les érythroblastopénies auto-
immunes.
■ Dysmyélopoïèse :
• dans les carences mixtes, les signes de dysérythropoïèse associés à la carence en vitamines B9/B12 peuvent être partiellement masqués
par la carence martiale. En revanche, la dysgranulopoïèse persiste (métamyélocytes géants avec noyau « rubané », PNN de taille
augmentée et hypersegmentés) ;
• il n’existe pas de dystrophie spécifique des syndromes myélodysplasiques. Les signes de dysplasie ayant le plus fort pouvoir diagnostic
sont la présence de sidéroblastes en couronne, la dysgranulopoïèse associée à la del17p (PNN hyposegmentés avec une chromatine
hypercondensée et un cytoplasme dégranulé et vacuolé) et la présence de micro-mégacaryocytes ;
• des signes de dysérythropoïèse sont également possibles en cas d’érythroblastopénie à parvovirus B19 (gigantisme, nucléoles
volumineux, vacuoles).
Prise en charge
. VUE D’ENSEMBLE
■ Se référer ici et la pour l’évaluation de la gravité d’une anémie, les règles de transfusion de concentrés érythrocytaires et l’utilisation des agents
stimulants l’érythropoïèse.
■ Se référer ici pour la prise en charge des carences en vitamines B9/B12 et des syndromes myélodysplasiques.
■ Se référer ici pour la prise en charge d’une carence martiale.
0 - - - - - : un taux d’Hb < 7 g/dL et/ou la présence de signes de gravité nécessitent très souvent une transfusion sanguine.
REMARQUE
-
Anémie non microcytaire régénérative et hyperchromie
Généralités
. DÉFINITION
■ L’anémie est un état pathologique qui se traduit par une incapacité de l’ensemble des GR à transporter une quantité suffisante d’oxygène pour
répondre aux besoins de l’organisme. Elle est définie par un taux d’hémoglobine inférieur aux valeurs de référence (seuil variable en fonction du
sexe et de l’âge).
■ Le caractère non microcytaire est défini par un VGM compris ou supérieur aux valeurs de référence (seuil variable en fonction de l’âge).
■ Le caractère régénératif est lié à un nombre de réticulocytes anormalement élevé par rapport au taux d’hémoglobine (seuil à adapter au degré de
l’anémie).
■ L’hyperchromie est définie par une CCMH supérieure aux valeurs de référence (CCMH > 35 g/dL).
Exploration
■ Si hémoglobine :
< 13 g/dL chez l’homme
< 12 g/dL chez la femme
< 10,5 g/dL en cas de grossesse (trimestres 2 et 3)
< 13,5 g/dL à la naissance
< 9 g/dL à 2 mois
Augmentation progressive jusqu’à la puberté
■ Avec réticulocytes > 120 G/L après 1 semaine de vie
■ Si CCMH > 36 g/dL
. VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES
1
■ Variabilité biologique intra-individuelle (EFLM, 2019 ) : elle est estimée à 3 % pour l’hémoglobine, 1,7 % pour le VGM et 6,5 % pour les
réticulocytes.
■ Nouveau-né :
• polyglobulie néonatale (pouvant aller jusqu’à 23 g/dL) liée à l’hypoxie intra-utérine. Il s’ensuit une discrète augmentation du taux d’Hb
par hémoconcentration les premiers jours, puis une diminution progressive jusqu’à atteindre le minimum à 2 mois. Le taux
d’hémoglobine réaugmente jusqu’à la puberté où il atteint les valeurs de l’adulte (avec un taux d’Hb > 0,5 à 1 g/dL chez les garçons en
raison de la sécrétion accrue de testostérone) ;
• le taux d’Hb dépend du type de prélèvement. Il est légèrement augmenté en cas de prélèvement capillaire et significativement diminué en
cas de prélèvement de sang de cordon ;
• macrocytose physiologique (pouvant aller jusqu’à 120 fL) liée notamment au fait que la membrane plasmique est plus riche en lipide. Le
VGM reste élevé les 2 premières semaines, puis diminue progressivement jusqu’à atteindre son minimum vers 6 mois, et enfin
réaugmente progressivement jusqu’à la puberté où il atteint les valeurs de l’adulte. Le VGM est inversement proportionnel au degré de
prématurité et peut être > 130 fL dans certains cas extrêmes.
e
■ Grossesse : anémie par hémodilution qui débute en général à partir du 2 trimestre de la grossesse. Elle est liée à une augmentation du volume
plasmatique plus précoce et plus importante que l’augmentation du volume globulaire. Cette anémie est d’autant plus marquée que le poids et le
nombre de fœtus sont importants.
■ Populations africaines : taux moyen d’Hb inférieur de 0,8 à 1 g/dL comparé aux populations caucasiennes.
Démarche diagnostique
. ÉLIMINER UNE CAUSE ARTÉFACTUELLE
■ Les fausses anémies sont des artéfacts fréquents et sont liées à un problème pré-analytique dans la majorité des cas.
o ___ _: si un gaz du sang a été réalisé conjointement à l’hémogramme, on pourra comparer les valeurs d’Hb en cas de doute sur une fausse
REMARQUE
anémie.
■ Les fausses hyperchromies sont également des anomalies fréquentes. La CCMH est calculée à partir du taux d’Hb, du nombre de GR et du VGM ;
ainsi une estimation erronée de l’un de ces paramètres peut être responsable d’une fausse hyperchromie.
o REMARQUE
_ __ : la vraie hyperchromie existe (après avoir éliminé les erreurs techniques), une CCMH est possible jusqu’à 39 g/dL.
. ALGORITHME DÉCISIONNEL
■ Utilisation de la valeur absolue des réticulocytes : le taux de réticulocytes est à interpréter avec le degré de l’anémie. Néanmoins des seuils sont
souvent utilisés en pratique par souci de simplification.
■ Utilisation de l’index de production réticulocytaire (IPR) : il permet d’évaluer l’adéquation de la production médullaire de réticulocytes avec le
degré de l’anémie. Cet index prend en compte la durée de vie estimée des réticulocytes (= maturation) qui sera d’autant plus élevée que l’anémie
sera profonde.
Anémie non microcytaire régénérative
Syndrome hémorragique?
Syndrome Splénomégalie? Ictère? Correction d'une
hémorragique Bilan d'hémolyse (LDH, haptog/obine, anémie centrale
bilirubine libre)
Haptoglobine J,
Bilirubine libre et LDH î
..
,--------,
Normal
~
Anormal
~--
,----------------------,
1 +
Céruléoplasmine cuivre urinaire 1
: Plombémie :
• Test de stabilité à l'isopropanol •
: Dosage ou biologie moléculaire :
•
"-----------,- --------- ,
des enzymes rares
1
- •
•
1
■ Fraction de réticulocytes immatures (IRF) : l’augmentation des réticulocytes est détectable après 3 à 5 jours en cas d’anémie régénérative. L’IRF
sera modifié plus précocement et peut donc aider au diagnostic dans les premiers jours. Un taux de réticulocytes normal associé à une augmentation
de l’IRF est en faveur d’une anémie régénérative… mais ce profil est 1également retrouvé dans les syndromes myélodysplasiques et les anémies
mégaloblastiques.
Réticu locytes < 100 G/L Entre les 2 > 150 G/L
■ Hémolyses acquises :
• les AHAI sont les hémolyses acquises les plus fréquentes ; elles représentent le tiers des cas. Ensuite on retrouve les hémolyses d’origines
médicamenteuses, infectieuses et mécaniques. Enfin, les autres causes sont exceptionnelles (ex. : maladie de Wilson) ;
• les hémolyses constitutionnelles les plus fréquentes sont la sphérocytose héréditaire (chez les Caucasiens) et la drépanocytose (chez les
Africains, Maghrébins et Antillais).
■ Nouveau-nés :
• la cause d’anémie néonatale la plus fréquente est l’allo-immunisation fœtomaternelle qui représente 50 % des cas ;
• après avoir éliminé cette étiologie, il faudra évoquer un déficit en G6PD, une pyknocytose infantile ou une membranopathie
constitutionnelle.
Situations particulières
■ Hémorragies aiguës :
• la diminution de l’hématocrite débute quelques heures après le début d’une hémorragie aiguë. En effet, la perte de sang concerne autant
les GR que le plasma. La diminution de l’hématocrite est liée à la dilution des GR restants secondaire au passage du liquide interstitiel
vers les vaisseaux sanguins ;
• après l’arrêt du saignement, la diminution de l’hématocrite continuera pendant environ 2 jours ;
e
• enfin, l’augmentation des réticulocytes est détectable après 3 à 5 jours et atteint un maximum vers le 10 jour post-hémorragie ;
une thrombocytose et une neutrophilie sont souvent observées avant que « l’anémie » ne soit visible à l’hémogramme ;
• les anémies post-hémorragies aiguës concernent essentiellement certains types de chirurgies (ex. : orthopédiques), les accidents de voies
publiques, les hémorragies gastro-intestinales et les hémorragies liées à une fracture de la hanche.
■ Grands brûlés :
. AIDE À L’INTERPRÉTATION
3
Prescription rapide (adapté du GFHC, 2014 )
■ Hb < 7 g/dL (chez l’adulte) ou < 9 g/dL (chez l’enfant < 15 ans) avec réticulocytes > 120 G/L (ou réticulocytose isolée), chez un patient non
connu et hors contexte hémorragique.
■ CCMH > 36 ou 37 g/dL en l’absence d’interférences analytiques.
■ IDR > 22 % non connu et hors contexte de transfusion de GR.
■ Schizocytes :
• un nombre de schizocytes ≥ 1 % est un argument fort pour une MAT en présence d’un contexte clinicobiologique évocateur. Les
schizocytes peuvent être absents ; il faut donc répéter la recherche 3 jours de suite en cas de forte suspicion de MAT. Dans la majorité des
cas, la thrombopénie est la première anomalie de l’hémogramme, mais elle peut parfois être masquée par une thrombocytose
concomitante et l’anémie hémolytique sera au premier plan ;
• • la reconnaissance des schizocytes est difficile, et il existe une forte variabilité interopérateur. De plus, l’incertitude statistique autour du
seuil peut avoir un impact significatif sur l’interprétation (1 % de schizocytes parmi 1 000 GR correspond en fait à un nombre de
schizocytes compris entre 0,8 % et 1,3 %) ;
• des microsphérocytes apparaissent après quelques jours d’évolution (≈ schizocytes sphérisés) ;
• les schizocytes peuvent également être retrouvés dans d’autres pathologies ; mais ils ne constitueront plus l’anomalie majoritaire (ex. :
thalassémie majeure).
■ Hématies parasitées :
• il est indispensable de différencier Plasmodium falciparum des autres espèces car celui-ci peut évoluer rapidement vers un accès palustre
grave (ex. : neuropaludisme) ;
• les arguments en faveur de Plasmodium falciparum sont la présence d’une population monomorphe de trophozoïtes âgés, des hématies
multiparasitées, une parasitémie élevée (> 2 %) et la présence de trophozoïtes avec un double noyau.
■ Sphérocytes : la quantité de sphérocytes est variable dans les hémolyses d’origines immunes et dans certaines membranopathies (sphérocytose
héréditaire, stomatocytose héréditaire et CDA type II). De nombreux sphérocytes ne sont pas synonymes de sphérocytose héréditaire.
■ Érythroblastes circulants : la présence d’érythroblastes circulants est possible dans certaines hémolyses immunes et la drépanocytose alors qu’ils
sont absents dans les membranopathies constitutionnelles (hormis la CDA type II).
■ GR phagocytés dans les PNN et/ou les monocytes : leur présence est exceptionnelle mais très spécifique d’une hémolyse d’origine immune.
Certains cas publiés dans la littérature rapportent une quantité de PNN phagocytant des hématies très importante (jusqu’à 50 % des PNN dans un cas
d’hémoglobinurie paroxystique a frigore !).
■ Agglutinats d’hématies : leur présence oriente vers une AHAI à Ac « froids » (de rares petits agglutinats d’hématies sont également possibles dans
les AHAI à Ac « chauds »). Cette anomalie est corrigée si le sang est chauffé à 37 °C avant étalement du frottis sanguin.
Morphologies évocatrices d'une hémolyse constitutionnelle
• Aniso-poïkilocytose
CDA type Il • Souvent quelques sphérocytes
• Parfois érythroblastes circulants
o REMARQUE
____: ne pas oublier de rechercher une pyknocytose infantile en cas d’anémie néonatale.
. BILAN D’HÉMOLYSE
Prescription rapide
• nouveau-né : l’hémolyse est très difficile à objectiver car l’haptoglobine est absente (augmentation progressive jusqu’aux valeurs de
l’adulte à 6 mois), présence d’un ictère physiologique à bilirubine libre dans 60 % des cas et réticulocytes souvent augmentés. C’est le
taux d’Hb bas et le caractère pathologique de l’ictère néonatal (précoce, sévère ou persistant) qui font suspecter une hémolyse ;
• • maladie de Gilbert : elle se manifeste par un ictère avec élévation isolée de la bilirubine libre et concerne 5 % de la population générale.
Il faut donc utiliser l’haptoglobine et les LDH ;
• déficit congénital en haptoglobine : il concerne environ 3 % des sujets de race noire. Il faut donc utiliser la bilirubine libre et les LDH ;
• syndrome inflammatoire associé : en cas d’hémolyse intravasculaire, l’haptoglobine est effondrée. En cas d’hémolyse intratissulaire,
l’haptoglobine peut être faussement normalisée par le syndrome inflammatoire. En cas de doute, il faut doser conjointement
l’orosomucoïde afin d’étudier le rapport de ces 2 marqueurs (normalement hapto = 1,3 × oroso).
Interprétation du bilan
■ Vue d’ensemble.
lntravasculaire 1 lntratissulaire
Paramètres
(hémolyse aiguë) (hémolyse chronique)
1
Haptoglobine Effondrée J,
Bilan
LDH t N ou t
d'hémolyse
Bilirubine libre t t
Hb J, N ou J,
Érythroblastes ± -
Hémoglobinurie t (sans hématurie) N
Bilan rénal
Cl à la créatinine J, N
Ictère + +
Urine « Porto » « Orangée »
Clinique Splénomégalie
- +
± lithiase biliaire
Douleurs lombaires
+ -
± fièvres et frissons
■ Concernant l’haptoglobine : c’est le marqueur d’hémolyse le plus sensible (sensibilité d’environ 95 % en l’absence de syndrome inflammatoire).
Elle n’est pas influencée par l’hémolyse in vitro (artéfact souvent lié à un prélèvement difficile).
■ Signes d’hémolyse présents mais réticulocytes bas : ce profil est compatible avec une anémie mégaloblastique (ictère et splénomégalie
généralement absents), une érythroblastopénie aiguë dans un contexte d’hémolyse chronique (principalement liée au parvovirus B19) ou une AHAI
avec présence d’Ac antiréticulocytes (concernent 10 % des AHAI).
■ Concernant la ferritine : elle est normale dans la majorité des cas. Elle pourra être diminuée en cas l’hémoglobinurie paroxystique nocturne et
augmentée en cas de stomatocytose héréditaire et de CDA type II.
Prescription rapide
• permet d’objectiver la présence d’auto-Ac anti-IgG et/ou anticomplément (témoin d’un IgM disparu) à la surface des hématies ;
• sensibilité > 98 % et spécificité = 95 % ;
• explorations complémentaires en cas d’association à une hémolyse ;
présence d’un TDA positif sans manifestations hémolytiques cliniques chez 1 à 15 % des patients hospitalisés (notamment, transfusion de
culots globulaires récente, hypergammaglobulinémie polyclonale, perfusion d’IgG polyvalentes et myélome) moins de 0,1 % des
donneurs de sang.
Fréquence 63 % 29 %
C3 + fort titre d'agglutinines
TCD lgG ± C3d
froides
Optimum
37 °C 4 °C
thermique de I' Ac
Spécificité de I' Ac Souvent Rh 1 > i et Pr
Plus fréquent chez l'adulte: Adultes> 50 ans
• AHAI isolée (35 %) (chronique+++) :
• hémopathies lymphoïdes • MAF (30 %)
(33 %) : LLC, lymphome • hémopathies lymphoïdes
de la zone marginale, etc. (70 %) : maladie de
Étiologies • maladies auto-immunes Waldenstrëm, etc.
(13 %) : lupus> thyroïdite auto-
Enfants et jeunes adultes
immune, DIO, etc.
(aiguë+++) : post-infectieux
• autres (19 % ) : tumeurs
(EBV, CMV, Mycoplasma
solides, déficits immunitaires
pneumoniëE, etc.)
congénitaux, etc.
Cas particuliers
■ AHAI « mixte » (7 %) : caractérisée par l’association d’auto-Ac « chaud » et d’un titre faible d’agglutinines froides (IgG + IgM). Forme
prédominante chez l’adulte et le plus souvent secondaire à un LNH B.
■ Hémoglobinurie paroxystique a frigore (1 %) : caractérisée par la présence d’une hémolysine biphasique de type IgG (mise en évidence par le test
de Donath-Landsteiner). Forme prédominante en pédiatrie et se traduisant par l’apparition brutale d’une hémolyse intravasculaire après exposition
au froid, dans un contexte d’infection virale.
■ AHAI avec Ac antiréticulocytes (concernent 10 % des AHAI).
. INTERROGATOIRE MÉDICAMENTEUX
L’essentiel à demander
■ Rechercher l’instauration d’un nouveau médicament dans le mois précédent et déterminer si c’est la première fois que le patient utilise ce
médicament.
■ Il est indispensable de déterminer la cause de l’hémolyse (anémie hémolytique auto-immune, déficit en G6PD ou MAT) car la prise en charge est
différente.
Familles Médicaments
1
AINS Aspirine
Antiparkinsoniens Lévodopa
Antihypertenseur Alpha-méthyldopa
o ___ _: l’hémolyse débute en moyenne 6 jours après une première administration ou à n’importe quel moment lors d’une réintroduction. Le
REMARQUE
phénotype va du TDA positif jusqu’à l’anémie hémolytique sévère (IgG > IgG + C3d).
■ Microangiopathies thrombotiques.
Mécanismes I Médicaments
MAT liée à une souffrance Mitomycine C, antagoniste du VEGF, gemcitabine,
endothéliale bléomycine, cisplatine
■ Déficit en G6PD.
Liste des substances actives à risque (ANSM, 2014 11)
. ÉLECTROPHORÈSE DE L’HÉMOGLOBINE
Prescription rapide
■ Première intention : anémie hémolytique non microcytaire chez un patient à risque de syndrome drépanocytaire majeur (Afrique noire, Maghreb)
ou de variant constant spring (Chine et Sud-Est asiatique).
■ Deuxième intention : en cas d’anémie hémolytique avec bilan étiologique de première intention négatif, toujours garder à l’esprit que le brassage
des populations peut conduire au diagnostic d’un syndrome drépanocytaire majeur ou d’un variant constant spring chez un patient « d’apparence
caucasienne ». Cet examen permet également la mise en évidence d’une hémoglobine instable.
5
Interprétation du bilan (adapté du DHOS PHE, 2010 )
Variant I Interprétation
HbS > 70 % • Syndrome drépanocytaire majeur de type SS
HbS entre 80 et 90 % + HbF < 20 % (absence d'HbA)
• Variant S à l'état hétérozygote associé à une persistance
héréditaire de l'Hb fœtale
HbS > 70 % + HbF entre 15 et 35 % (absence d'HbA)
o REMARQUE
____: ces interprétations sont valables pour les patients > 2 ans. La présence d’un très faible taux d’HbS est compatible avec une transfusion
chez un patient porteur de cette anomalie à l’état hétérozygote ou avec un patient sain transfusé avec le sang d’un donneur porteur de cette anomalie à
l’état hétérozygote.
■ Syndrome drépanocytaire majeur (SS) : on observe une anémie hémolytique normocytaire chronique (taux d’Hb basal entre 6 et 10 g/dL) avec un
taux de réticulocytes classiquement entre 200 et 300 G/L.
■ HbS hétérozygote ± PHHF : hémogramme normal dans tous les cas lorsque le variant S à l’état hétérozygote est isolé et dans la majorité des cas
lorsqu’il est associé à une PHHF.
. DOSAGE ENZYMATIQUE (G6PD ET AUTRES)
Prescription rapide
■ Dosage enzymatique par spectrophotométrie ± biologie moléculaire pour identifier le variant en cas de déficit confirmé.
■ À réaliser à distance de la crise hémolytique et de toute transfusion de CE.
■ Pour s’affranchir d’un taux de réticulocytes élevé, on dose une autre enzyme érythrocytaire en même temps (pyruvate kinase ou hexokinase).
1
Crise hémolytique
1
A distance
Hémogramme Tableau d'hémolyse intravasculaire Normal
. EKTACYTOMÉTRIE
Prescription rapide
Interprétation du bilan
■ Mesure la déformabilité des GR dans un milieu en suspension soumis à une force de cisaillement constante et à une osmolarité croissante.
Osmolarité où la déformabilité
des GR=½ ID max (corrélée avec la
Point « hyper » Normal > 330 mOsm/kg
CCMH et donc l'état d'hydratation
cellulaire)
■ Cet examen est utilisé pour confirmer une sphérocytose héréditaire en cas d’EMA atypique ou d’EMA normale avec contexte clinique suspect. De
plus, c’est le seul examen (hormis la biologie moléculaire) permettant d’objectiver une stomatocytose héréditaire à cellules déshydratées.
• Profil décalé sur la gauche associé à une déshydratation des GR (hyper J,)
Stomatocytose
• Profil parfois normal (seul la biologie moléculaire permet un diagnostic
(DHS}
de certitude dans cette situation)
CYTOMÉTRIE EN FLUX
Prescription rapide
■ Le test de liaison à l’EMA est l’examen de première intention à réaliser en cas de suspicion de sphérocytose héréditaire. En cas d’EMA atypique
ou d’EMA normal avec un contexte clinique de membranopathies (sphérocytose héréditaire ou autre), la réalisation d’une ektacytométrie est
indispensable.
■ Cet examen permet également, dans certains cas, d’orienter un diagnostic de déficit en G6PD ou d’une pyknocytose infantile.
Interprétation du bilan
■ Test de liaison à l’EMA : la diminution de l’intensité de fluorescence est corrélée à la diminution de la fixation de l’EMA aux protéines de surface
du GR (notamment bande 3). Cet examen n’est pas influencé par la présence d’une hémoglobinopathie, d’Ac à la surface des GR ou par une
microcytose.
Valeurs seuils proposées par Girodon et al. (2008) 12
J. de fluorescence Confirme une SH dans la majorité des cas (spécificité à 96 %
> 21 % et sensibilité à 89 %)
J. de fluorescence Élimine une SH dans la majorité des cas
< 16 %
Diagnostic incertain, nécessité d'examens complémentaires
Entre les deux (ektacytométrie ± électrophorèse des protéines de membranes
du GR)
■ Autofluorescence des GR : l’autofluorescence des GR est corrélée à la présence d’un fort stress oxydant dans les GR. On la retrouve
classiquement lors d’une crise hémolytique d’un patient porteur d’un déficit en G6PD et dans la pyknocytose infantile.
. BILAN INFECTIEUX
Prescription rapide
Interprétation du bilan
Causes classiques
• Clostridium perfingens: rare mais grave. A rechercher en cas
d'infections biliaires et digestives ou d'avortement
Sepsis sévère
•Autres: streptocoque, entérocoque, staphylocoque, salmonelle,
Escherichia coti, etc.
• L'intensité de l'anémie est approximativement corrélée à la sévérité et
à la durée avant traitement de l'accès palustre . Les taux d'Hb les plus
bas sont observés avec Plasmodium fa/ciparum et Plasmodium vivax
• Un taux d'Hb < 7 g/dL chez l'adulte ou< 5 g/dL chez l'enfant est un
critère de paludisme grave d'importation. Ainsi, la SPLIF recommande
Paludisme
de demander l'avis d'un réanimateur pour l'hospitalisation en urgence
en réanimation ou en unité de surveillance continue
• L'utilisation d'artésunate nécessite la réalisation d'un hémogramme
à J7, J14, J21 et J28 afin de dépister une hémolyse retardée post-
artésunate (concerne 13 % des cas)
• Tableau associant anémie hémolytique aiguë, fièvre, arthralgies
Bartonella
et polyadénopathies chez un patient de retour d'Amérique du Sud
bacilliformis
(transmission par une piqûre de phlébotome)
• Tableau associant anémie hémolytique chronique et fièvre
«anarchiques», polyadénopathies et prurit (phase
Trypanosomiase lymphaticosanguine) ou troubles du sommeil + troubles
africaine sensitivomoteurs + troubles du comportement (phase méningo-
encéphalique) chez un patient de retour d'Afrique subsaharienne
(transmission par une piqûre de mouche tsé-tsé)
• Tableau associant anémie hémolytique aiguë, fièvre, myalgie
Babesia
et céphalée chez un patient splénectomisé vivant en zone rurale
divergens
(transmission par une piqûre de tique)
Prescription rapide
■ La méthode de référence pour la recherche d’un clone HPN est la CMF. On analyse généralement les neutrophiles et les monocytes en première
intention ; les hématies seront analysées en seconde intention si les premiers résultats sont douteux ou positifs.
■ La recherche d’un clone HPN est indiquée en cas :
• d’anémie hémolytique acquise, après avoir exclu une origine immune (Coombs négatif) et une MAT (absence de schizocytes) ;
• d’anémie hémolytique acquise associée à une autre cytopénie, une thrombose, une carence en fer ou une douleur abdominale inexpliquée.
Interprétation du bilan
• il est nécessaire d’évaluer au moins 200 000 cellules afin d’obtenir une sensibilité < 0,01 % (car un clone est considéré comme
significatif > 20 cellules) ;
la taille du clone peut varier en fonction du sous-type cellulaire (en général, le clone est plus élevé sur les PNN et les monocytes que sur
les GR) ;
• c’est le clone le plus important qui est utilisé pour la classification.
Taux Interprétations Présentation clinique
1 1
>20% Présence d'un clone HPN majoritaire Maladie HPN hémolytique classique
• le déficit en protéines GPI ancrées est partiel dans les cellules de type 2 et total dans les cellules de type 3. Les GR sont la meilleure
option pour différencier type 2 et type 3 ;
la présence d’un clone type 3 isolé ou en association à un clone type 2 est évocatrice de la présence d’un clone HPN. La proportion des
types 2 et 3 n’influence pas le phénotype de la maladie ;
• au niveau de l’analyse des PNN, la présence d’une myélémie ou de PNN hyposegmentés peut être confondue avec un clone type 2. Au
niveau de l’analyse des monocytes, la présence de monocytes immatures, de cellules dendritiques et de LHB peut être responsable de la
présence d’une population CD14- mais FLAER+.
. PLOMBÉMIE
. MYÉLOGRAMME
Prescription rapide
Interprétation du bilan
■ Dans la majorité des anémies hémolytiques, on observe une moelle de richesse normale ou augmentée associée à une hyperplasie de la lignée
érythroblastique et pouvant être associée à des signes de dysérythropoïèse non spécifique.
■ En cas de CDA type II, on observe classiquement une moelle de richesse normale ou augmentée associée à une hyperplasie de la lignée
érythroblastique et des images de dysérythropoïèse caractéristiques (environ 10 % d’érythroblastes binucléés concernant essentiellement les
érythroblastes polychromatophiles et acidophiles et possédant 2 noyaux de taille et de densité chromatinienne similaires).
Prise en charge
. VUE D’ENSEMBLE
■ Se référer ici et la pour l’évaluation de la gravité d’une anémie, les règles de transfusion de concentrés érythrocytaires et l’utilisation des agents
stimulants l’érythropoïèse.
. HÉMOLYSES IMMUNES
13
AHAI à Ac « chauds » (adapté de la HAS, 2017 )
■ Première intention :
• corticothérapie per os à forte dose (ex. : prednisone 1 mg/kg/j chez l’adulte ou 2 mg/kg/j chez l’enfant) ;
• association systématique à de l’acide folique pour prévenir une carence liée à l’hyperhémolyse et favoriser la régénération médullaire ;
• la phase d’hémolyse aiguë augmente le risque de thrombotique. Une prophylaxie par HBPM est à discuter chez l’adulte en fonction des
autres FDR de MTEV présents.
• si arrêt de l’hémolyse et correction partielle de l’anémie : décroissance progressive des doses jusqu’à la dose minimale efficace avec
maintien du traitement pendant au moins 3 mois après la normalisation du taux d’Hb et du bilan d’hémolyse (minimum : 3-6 mois) ;
• en cas de corticorésistance (persistance d’une hémolyse active avec une anémie pouvant nécessiter un support transfusionnel) ou de
corticodépendance (réapparition de l’hémolyse lors de la diminution des doses de corticoïdes) : d’autres traitements sont possibles
(splénectomie, immunosuppresseurs, rituximab, etc.). Le choix sera adapté au cas par cas.
■ Indication de la transfusion de CE :
• elle est indiquée uniquement en cas d’anémie aiguë associée à une mauvaise tolérance clinique ;
• le rendement transfusionnel est généralement faible car les GR transfusés sont détruits par les auto-Ac du patient.
■ En cas de grossesse :
AHAI à Ac « froids »
• la principale mesure à appliquer est d’éviter autant que possible de s’exposer au froid ;
• la transfusion de CE réchauffés à 37 °C est indiquée en cas d’anémie mal tolérée.
HÉMOLYSES CONSTITUTIONNELLES
■ Les patients ayant une anémie chronique stable (Hb de base entre 7 et 9 g/dL) ne nécessitent généralement pas de transfusions sanguines ni
d’échanges transfusionnels.
■ La transfusion sanguine est indiquée en cas d’aggravation aiguë de l’anémie. La valeur cible d’Hb ne doit pas dépasser de 1 ou 2 g/dL le taux de
base du patient.
■ Les échanges transfusionnels peuvent être indiqués de façon temporaire (grossesse, certaines interventions chirurgicales et crises drépanocytaires
non contrôlées) ou au long cours (défaillance chronique d’organe ou vasculopathie cérébrale). Le but est d’obtenir un taux d’HbS < 30 %.
■ L’hydroxyurée est indiquée en cas de syndrome drépanocytaire majeur (type SS ou Sbêta0) associée à 3 hospitalisations dans l’année pour CVO,
1 STA grave ou la récidive d’un STA.
Membranopathies
Généralités
. DÉFINITION
■ La polyglobulie est définie par une augmentation du VGT > 25 % du VGT théorique. Cet examen n’est pas réalisé en première intention ; la
suspicion de polyglobulie est définie sur les valeurs de l’hématocrite ou de l’hémoglobine.
■ Plusieurs publications montrent que l’hématocrite est plus fiable que le taux d’hémoglobine (manque de sensibilité).
Polyglobulie
■ Possible, si hématocrite :
> 54 % chez l’homme
> 47 % chez la femme
■ Très probable, si hématocrite :
> 60 % chez l’homme
> 54 % chez la femme
. VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES
1
■ Variabilité biologique intra-individuelle (EFLM, 2019 ) : elle est estimée à 3 % pour l’hémoglobine et 2,3 % pour l’hématocrite.
■ Nouveau-né :
• polyglobulie néonatale (pouvant aller jusqu’à 23 g/dL) liée à l’hypoxie intra-utérine. Il s’ensuit une discrète augmentation du taux d’Hb
par hémoconcentration les premiers jours, puis une diminution progressive jusqu’à atteindre le minimum à 2 mois. Le taux d’Hb
réaugmente jusqu’à la puberté où il atteint les valeurs de l’adulte (avec un taux d’Hb > 0,5 à 1 g/dL chez les garçons en raison de la
sécrétion accrue de testostérone) ;
• le taux d’Hb dépend du type de prélèvement. Il est légèrement augmenté en cas de prélèvement capillaire et significativement diminué en
cas de prélèvement de sang de cordon.
■ Tabagisme chronique : parfois associé à une discrète polyglobulie. Celle-ci est corrélée avec la durée et l’intensité d’exposition du CO.
■ Haute altitude (> 3 000 m) : peut être responsable d’une polyglobulie. Elle apparaît en général après 1 semaine en haute altitude et peut atteindre
des valeurs assez élevées.
Démarche diagnostique
■ Les fausses polyglobulies sont rares pour les échantillons sanguins passés en mode automatique et plus fréquentes pour les échantillons passés en
mode manuel sur les automates d’hématologie (dans la majorité des cas ces derniers concernent les prélèvements urgents ou les tubes contenant une
faible quantité de sang).
Causes I Conduite à tenir
ALGORITHME DÉCISIONNEL
■ Une polyglobulie « inexpliquée » doit faire rechercher en priorité une cause constitutionnelle chez l’enfant et le jeune adulte et une maladie
de Vaquez chez l’adulte > 40 ans.
■ Dans la population générale, la prévalence de la maladie de Vaquez est estimée à 30 cas pour 100 000 habitants ; 60 % des cas ont plus de 60 ans
et 10 % ont moins de 40 ans. Elle est exceptionnelle chez l’enfant et le jeune adulte.
■ Les polyglobulies constitutionnelles sont diagnostiquées en priorité chez l’enfant et le jeune adulte mais sont très rares comparées aux causes
secondaires. Elles représentent moins de 5 % des causes de polyglobulies chez l’enfant et l’adulte de moins de 40 ans.
■ Chez les femmes, une polyglobulie constitutionnelle peut passer inaperçue pendant de nombreuses années en raison des règles et donc être
diagnostiquée tardivement (âge médian du diagnostic proche de celui de la maladie de Vaquez !).
Polyglobulies réactionnelles
■ Les hypoxémies chroniques sont responsables de plus de la moitié des polyglobulies secondaires. La cause la plus fréquente est la BPCO.
■ Les polyglobulies liées à une « mauvaise hygiène de vie » (obésité + tabagisme chronique) peuvent représenter jusqu’à 10-15 % des cas dans
certaines études.
■ Les fausses polyglobulies liées à une hémoconcentration sont principalement retrouvées en cas de prise de diurétiques, de diarrhée chronique et
chez les grands brûlés.
■ Le dopage à l’EPO (pour les « sports d’endurance ») et le dopage aux androgènes (pour les « sports de force ») doivent être évoqués chez les
sportifs de hauts niveaux. Les androgènes peuvent également être utilisés à visée thérapeutique (déficit androgénique lié à l’âge, transsexualité
femme → homme).
Polyglobulie
Sujet pléthorique ?
Protidémie î ± clinique évocatrice (déshydratation ?)
Microcytose + électrophorèse de l'hémoglobine (trait thalassémique ?)
Gaz du sang artériel (hypoxie ? î CO ?)
Suspicion de Vaquez (splénomégalie ? Thrombocytose, polynucléose neutrophile ?)
± mesure isotopique du volume globulaire total en cas de doute
Vraie polyglobulie
Hypoxémie Fausse
sans hypoxémie associée
(SaO 2 < 92 %) polyglobulie
OU suspicion de Vaquez
, -------•- ------'
: Si contexte évocateur : :
JAK2-
JAK2+
1 test du sommeil 1
'-------------..a'
1
1
1
Dosage de l'EPO sérique
•
1
Syndrome d'apnée
du sommeil EPO N ou Î EPO j,
. AIDE À L’INTERPRÉTATION
Particularités de l’hémogramme
• L'intensité de la polyglobulie n'a pas de valeur
Intensité de la polyglobulie d'orientation entre cause réactionnelle et clonale
• Des valeurs extrêmes sont possibles dans les 2 cas
3
Prescription rapide (adapté du GFHC, 2014 )
Interprétation du bilan
■ Dans la maladie de Vaquez, on observe une moelle de richesse augmentée pour l’âge (avec quasi-disparition des adipocytes) associée à une
panmyélose (hyperplasie des 3 lignées myéloïdes sans signes de dysplasie associée). Les mégacaryocytes sont souvent pléomorphes et regroupés en
petits amas lâches.
. GAZ DU SANG
Prescription rapide
Artériel Veineux
1 1
contamination par des bulles d’air ? La présence de bulle d’air dans la seringue peut entraîner une ↑ de la pO2 et une ↓ de la pCO2 ;
• conditions de transport correctes ? L’échantillon doit être transporté dans la glace et analysé en moins de 30 minutes. Une mauvaise
conservation de l’échantillon peut entraîner une ↓ du pH et de la pO2 et une ↑ de la pCO2.
■ Hypoxémies chroniques : toute hypoxémie importante et prolongée (SaO2 < 92 %) peut être responsable d’une polyglobulie. C’est une cause
fréquente de polyglobulie secondaire.
Causes I Descriptions
• Habitants permanents (Tibet, Andes) : la polyglobulie est variable
et peut devenir très importante en cas d'association à d'autres
Haute altitude complications liées à la haute altitude (ex. : cœur pulmonaire
(> 3 000 mètres) chronique)
• Séjour temporaire: la polyglobulie apparaît en général après
1 semaine en haute altitude. Elle est réversible
• Définie par une PaO 2 < 60 mm Hg. C'est à partir de cette valeur que
de faibles variations de PaO 2 entraînent de fortes variations de SaO2
• L'apparition d'une polyglobulie dans ce contexte est un facteur
de gravité de l'insuffisance respiratoire faisant discuter la mise
IResC
sous oxygénation longue durée du patient
• La cause la plus fréquente est la BPCO. On retrouve aussi le syndrome
« obésité-hypoventilation », l'emphysème pulmonaire, l'asthme
chronique, les pneumopathies interstitielles chroniques, etc.
■ Diminution de la P50 : c’est une cause rare de polyglobulie secondaire caractérisée par une diminution de la PaO2 pour laquelle l’hémoglobine est
à mi-saturation. Cet examen est utile au diagnostic des hémoglobines hyperaffines, déficit en 2,3 DPG et méthémoglobinémies congénitales.
Causes I Descriptions
ÉCHOGRAPHIE ABDOMINALE
Prescription rapide
■ Échographie abdominale : recherche de kystes rénaux, d’une splénomégalie et d’une tumeur hépatique/rénale.
Interprétation du bilan
■ Syndrome paranéoplasique :
• dans cette indication, l’échographie est particulièrement utile pour les patients dont la rate est difficilement palpable, notamment en cas
d’obésité ;
• présence d’une splénomégalie dans plus de 75 % des maladies de Vaquez ;
• en l’absence de pathologie hépatique, l’association polyglobulie + splénomégalie est un très bon signe d’orientation. Néanmoins, dans de
rares cas, cette association peut correspondre à un autre syndrome myéloprolifératif (LMC, thrombocytémie essentielle ou myélofibrose
primitive).
Prescription rapide
■ Dosage de l’EPO sérique : toutes les techniques dosent EPO endogène + EPO de synthèse. Les concentrations d’EPO ne sont pas influencées par
l’âge ou l’ethnie.
Interprétation du bilan
Taux 1 ~tiologies
• Hypoxie chronique (IResC, tabac, syndrome d'apnée du sommeil, haute
altitude)
• Sécrétion ectopique d'EPO (tumeurs rénales et hématiques, fibrome
EPO élevé utérin hémangioblastome du cervelet)
(polyglobulie • Hypoxémie « locale » (polykystose rénale, sténose des artères rénales)
secondaire) • Il faut toujours garder à l'esprit la possibilité du dopage à l'EPO chez
les sportifs de haut niveau (notamment dans les sports d'endurance)
• Certaines polyglobulies congénitales (hémoglobine hyperaffine et
déficit en 2,3-DPG)
. BIOLOGIE MOLÉCULAIRE
Prescription rapide
Interprétation du bilan
■ Maladie de Vaquez.
Causes I Descriptions
■ Polyglobulies congénitales.
Causes I Descriptions
• La mutation EPOR est responsable d'une activation constitutive
Primitives du récepteur à l'EPO
• Environ 10 % des polyglobulies congénitales
Prise en charge
. VUE D’ENSEMBLE
■ Les fausses polyglobulies ne nécessitent aucune prise en charge.
■ Les polyglobulies secondaires nécessitent le traitement de la cause. Des saignées sont parfois proposées.
■ La polyglobulie de Vaquez et les polyglobulies congénitales nécessitent une prise en charge spécialisée.
15
Maladie de Vaquez (Tefferi et Barbui, 2019 )
■ Traitement d’attaque :
Âge> 60 ans • Aspirine (1 prise par jour; 2 prises par jour en cas
ET/OU ATCD de thromboses d'ATCD de thromboses artérielles)
• Association systématique d'un cytoréducteur
Élevé
(hydroxyurée en première intention)
• Association avec une anticoagulation au long
cours en cas d'ATCD de thromboses veineuses
g _ _ __
REMARQUE : le clopidogrel est une alternative à l’aspirine. L’interféron α (sujets jeunes) et le busulfan (sujets âgés) sont des alternatives à
l’hydroxyurée. Les inhibiteurs de JAK2 (ex. : ruxolutinib) ne sont pas recommandés en première intention.
16
Autres situations (adapté de la BSH, 2019 )
■ Polyglobulies congénitales :
• le risque thrombotique est variable en fonction de la mutation retrouvée (les hémoglobines hyperaffines semblent être les plus à risque) ;
• aspirine au long cours pour les patients ayant un risque thrombotique élevé ;
• la diminution de l’hématocrite n’est pas toujours associée à une diminution du risque thrombotique ; en revanche, elle améliore les
symptômes d’hyperviscosité dans la majorité des cas ;
• les saignées sont recommandées chez les patients ayant des symptômes d’hyperviscosité sanguine et en cas d’antécédents personnels ou
familiaux de thromboses liées la polyglobulie. L’objectif est de maintenir un hématocrite < 52 %.
■ IResC :
• évaluation par un pneumologue afin d’évaluer l’utilité d’une oxygénothérapie au long cours. En cas de persistance de la polyglobulie, une
prise en charge symptomatique est envisagée ;
• les saignées sont recommandées chez les patients ayant un hématocrite > 56 % et/ou des symptômes d’hyperviscosité sanguine ;
• l’objectif est de maintenir un hématocrite aux alentours de 50-52 %.
■ Greffés rénaux :
• Thrombocytose
Thrombopénie
Généralités
. DÉFINITION
■ La thrombopénie est définie par un taux de plaquettes inférieur aux valeurs de référence (le seuil est le même pour les hommes et les femmes).
■ Une thrombopénie peut avoir un VMP compris ou supérieur aux valeurs de références (seuil variable en fonction de l’automate utilisé).
Exploration
■ Si plaquettes < 150 G/L chez l’adulte et l’enfant
■ Si VMP > normes de l’automate
. VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES
1
■ Variabilité biologique intra-individuelle (EFLM, 2019 ) : elle est estimée à 5,1 % pour le taux de plaquettes et 2 % pour le VMP.
■ Grossesse :
e
• diminution du taux de plaquettes, débutant à la fin du 2 trimestre de la grossesse. Cela aboutit à une thrombopénie dite « gestationnelle »
dans 5 à 10 % des cas. Le mécanisme n’est pas totalement élucidé (hémodilution + clairance plaquettaire au niveau du placenta ?), et le
taux est rarement inférieur à 80 G/L ;
• augmentation du VMP dans certains cas.
■ Séjours prolongés en haute altitude (> 3 000 m) : association probable à une diminution du taux de plaquettes de l’ordre de 10 à 20 %. Cette
diminution est modérée et donc rarement responsable d’une véritable thrombopénie.
Démarche diagnostique
■ Les fausses thrombopénies sont très fréquentes et la recherche de caillots et d’amas plaquettaires n’est pas fiable à 100 %. Il est donc recommandé
de contrôler une thrombopénie sur un premier bilan avant de prescrire des examens complémentaires.
Causes I Conduite à tenir
Prélèvement dilué
• Faire un nouveau prélèvement
(ex. : patient perfusé)
■ Dans la majorité des cas, le VMP mesuré par un automate d’hématologie cellulaire est fiable pour les valeurs normales et basses. La cytologie est
plus fiable pour rechercher un excès de grandes plaquettes et de plaquettes géantes.
. ALGORITHME DÉCISIONNEL
Chez l’adulte
■ Une thrombopénie est retrouvée chez environ 1 % des adultes hospitalisés dans une unité de soins classique, 10 % des femmes enceintes et près de
50 % des patients hospitalisés en soins intensifs.
■ Une thrombopénie peut être observée dans toutes les hémopathies malignes en cas d’envahissement médullaire. Parfois, d’autres mécanismes sont
associés (PTI, SAM, splénomégalie, etc.).
Thrombopénie
Frottis sanguin
Contexte
Cellules GR parasités Amas
de virose
anormales Schizocytes > 1 % plaquettaire
banale
,----j·---~
Myélogramme 1 Bilan vWF 1
+ phénotypage '-----,----'
Bilan perturbé Bilan normal
,.._
,-------------,
: • Phénotypage et :
: agrégation des PLQ :
1 • Biologie moléculaire 1
Causes réactionnelles : Causes tumorales :
• virose aiguë/chronique • SMD, leucémie "---------- .....~-'
',, t
• auto-immun aiguë PTI ? Causes génétiques :
(LED, SAPL) • syndrome • Willebrand type 2B
• iatrogène, CIVD lym phoprol itératif • syndrome MYH9
• hypersplénisme • autres • autres
■ Au cours de la grossesse, une thrombopénie est retrouvée dans environ 10 % des cas. La thrombopénie est dite « gestationnelle » dans 70 à 80 %
e
des cas. Celle-ci apparaît généralement à la fin du 2 trimestre et descend rarement en dessous de 80 G/L. Un taux < 80 G/L, un début précoce ou un
contexte clinique particulier doivent faire rechercher une autre cause. La pré-éclampsie concerne 20 % des cas et le PTI 2-3 % des cas.
■ En unité de soins intensifs, les thrombopénies immunes liées à un médicament représentent 20 % des cas (les antibiotiques sont les plus
fréquemment mis en cause) ; celles-ci peuvent être isolées ou associées à une autre cause. La diminution rapide et profonde des plaquettes doit faire
rechercher une cause immune liée à un médicament, un purpura post-transfusionnel et un PTT. À l’inverse, le sepsis et la CIVD sont la cause de
nombreuses thrombopénies mais le taux de plaquettes est rarement inférieur à 20 G/L.
■ Une thrombopénie est classique dans les 3 premiers jours après un traumatisme majeur ou une chirurgie lourde. Elle est en général rapidement
résolutive ; la persistance ou l’aggravation de la thrombopénie à J5 doit faire suspecter une complication. À noter que les TIH sont graves mais en
réalité très rares (< 1 %).
■ Les patients ayant subi une chirurgie cardiaque majeure avec circulation extracorporelle présentent souvent une thrombopénie liée à une hémolyse
mécanique, une hémodilution ou aux médicaments utilisés (anti-GP2b3a, héparine, etc.).
En pédiatrie
■ Les viroses sont les causes les plus fréquentes de thrombopénie. Elles sont généralement modérées et se normalisent en 2 à 3 semaines.
■ L’apparition brutale d’une thrombopénie profonde de façon concomitante ou peu de temps après un épisode infectieux doit faire suspecter un PTI.
■ La persistance de la thrombopénie au-delà de quelques semaines fait suspecter une cause constitutionnelle et peut justifier une consultation en
hématologie.
■ Il est rare de dépister une leucémie aiguë sur une thrombopénie isolée à cet âge.
AIDE À L’INTERPRÉTATION
Particularités de l’hémogramme
• La thrombopénie gestationnelle est rarement< 80 G/L
• Un taux de plaquettes< 20 G/L doit faire suspecter en priorité
un PTI, une cause médicamenteuse immuno-allergique,
un purpura post-transfusionnel, un PTT, voire une cause
constitutionnelle (en pédiatrie)
. FROTTIS SANGUIN
3
Prescription rapide (adapté du GFHC, 2014 )
■ Plaquettes < 100 G/L ou < 150 G/L avec VMP > normes de l’automate chez l’adulte et l’enfant pour un patient non connu.
■ Variation significative du nombre de plaquettes comparée aux antécédents.
■ Alarme « suspicion d’amas plaquettaire ».
• selon les cas, les amas plaquettaires peuvent être de très grande taille et localisés au niveau des franges (visibles au faible grossissement)
ou de petites tailles et régulièrement répartis sur l’ensemble du frottis sanguin (visibles au fort grossissement) ;
• il est important de différencier les amas plaquettaires et les micro-coagulums (réseau de fibrine visible pour le second) car la conduite à
tenir est différente ;
• en cas de fausse thrombopénie liée à l’EDTA, on peut parfois observer un satellitisme plaquettaire autour des PNN et,
exceptionnellement, des plaquettes phagocytées par les PNN ;
• exceptionnellement, la présence d’amas plaquettaires est due à une maladie de Willebrand de type 2B. Dans ce cas, la présence de signes
hémorragiques et la grande taille des plaquettes peuvent orienter le diagnostic.
■ Schizocytes :
• un nombre de schizocytes ≥ 1 % est un argument fort pour une MAT en présence d’un contexte clinicobiologique évocateur. Les
schizocytes peuvent être absents, il faut donc répéter la recherche 3 jours de suite en cas de forte suspicion de MAT. Dans la majorité des
cas, la thrombopénie est la première anomalie de l’hémogramme, mais elle peut parfois être masquée par une thrombocytose
concomitante et l’anémie hémolytique sera au premier plan ;
• la reconnaissance des schizocytes est difficile et il existe une forte variabilité interopérateur (qui est d’autant plus élevée que l’utilisateur
est inexpérimenté) ;
• des microsphérocytes apparaissent après quelques jours d’évolution (≈ schizocytes sphérisés) ;
• les schizocytes peuvent également être retrouvés dans d’autres pathologies, mais ils ne seront plus l’anomalie majoritaire (ex. : SMD
sévère).
o REMARQUE
_ __ : voir ici pour les recommandations de l’ICSH publiées en 2012.
■ Hématies parasitées :
• il est indispensable de différencier Plasmodium falciparum des autres espèces car celui-ci peut évoluer rapidement vers un accès palustre
grave (ex. : neuropaludisme) ;
• les arguments en faveur de Plasmodium falciparum sont la présence d’une population monomorphe de trophozoïtes âgés, des hématies
multiparasitées, une parasitémie élevée (> 2 %) et la présence de trophozoïtes avec un double noyau.
■ Cellules anormales :
• la présence de lymphocytes hyperbasophiles oriente vers un contexte réactionnel. Une quantité > 10 % est évocatrice d’un syndrome
mononucléosique ;
• théoriquement, tous les syndromes lymphoprolifératifs et les leucémies aiguës peuvent se présenter avec une thrombopénie isolée. En
pratique, cette présentation est très rare pour les leucémies aiguës pédiatriques et les syndromes lymphoprolifératifs sont exceptionnels
avant 30 ans. La présence de lymphocytes atypiques ou de blastes oriente vers ces hypothèses ;
• un syndrome myélodysplasique peut se manifester par une thrombopénie isolée. Les anomalies morphologiques des GR et des plaquettes
sont souvent non spécifiques alors que les anomalies des PNN ont un meilleur potentiel diagnostic (notamment l’hyposegmentation et la
dégranulation des PNN).
• le PTI ainsi que de nombreuses thrombopénies constitutionnelles sont associés à un excès de macroplaquettes. Une grande quantité de
plaquettes géantes est plus en faveur d’un syndrome de Bernard-Soulier ou d’un syndrome MYH9 ;
• la présence de plaquettes phagocytées dans les PNN ou les monocytes est un argument en faveur d’un PTI ;
• certaines thrombopénies constitutionnelles seront associées à la présence de plaquettes anormales. Si la quasi-totalité des plaquettes sont
« optiquement vides », il faut évoquer un syndrome des plaquettes grises. La présence de plaquettes contenant un granule α géant doit
faire évoquer le syndrome Paris-Trousseau.
. MYÉLOGRAMME
Prescription rapide
• l’absence ou la présence de très rares mégacaryocytes est compatible avec un prélèvement hémodilué ou une thrombopénie d’origine
centrale (ex. : liée à un envahissement médullaire) ;
• la présence d’une quantité normale ou augmentée de mégacaryocytes est compatible avec une thrombopénie d’origine périphérique ou
centrale ;
• en cas de syndrome myélodysplasique, on peut observer une dysmégacaryopoïèse (notamment micro-mégacaryocytes, mégacaryocytes
multinucléés et mégacaryocytes monolobés) ;
• dans la majorité des cas, le diagnostic de thrombopénie constitutionnelle sera posé sans la réalisation d’un myélogramme. Si celui-ci est
réalisé, on peut observer une absence de mégacaryocytes (amégacaryocytose congénitale) ou une dysmégacaryopoïèse (ex. :
mégacaryocytes faiblement granuleux dans le syndrome des plaquettes grises).
■ Dysmyélopoïèse :
• il n’existe pas de dystrophie spécifique des syndromes myélodysplasiques. Les signes de dysplasie ayant le plus fort pouvoir diagnostique
sont la présence de sidéroblastes en couronne, la dysgranulopoïèse associée à la del17p (PNN hyposegmentés avec une chromatine
hypercondensée et un cytoplasme dégranulé et vacuolé) et la présence de micro-mégacaryocytes ;
• • dans les thrombopénies d’origine infectieuses ou immunes, on pourra observer des mégacaryocytes de grande taille et hyperlobés,
associés à des signes de dysplasie myéloïde non spécifiques ainsi que la présence d’un excès de macrophages, de plasmocytes et/ou
d’hématogones.
■ Cellules anormales :
• un excès de blastes oriente vers une leucémie aiguë ou un syndrome myélodysplasique avec excès de blastes ;
• la présence de lymphocytes atypiques et/ou d’un excès de lymphocytes (> 15-20 %) oriente vers la localisation médullaire d’un
lymphome ;
• la présence de cellules extra-hématopoïétiques, souvent disposées en amas ou en placard, oriente vers des métastases médullaires de
cancer solide.
•B
ILAN INFECTIEUX
Prescription rapide
■ Dans tous les cas : sérologies VIH, VHB, VHC, EBV et CMV.
■ Hémoculture : en cas de thrombopénie aiguë isolée ou avec suspicion clinique de sepsis.
■ Paludisme : toute thrombopénie chez un patient fébrile de retour d’une zone d’endémie palustre doit faire suspecter un paludisme.
■ Autres : selon le contexte.
Stratégie de dépistage des principaux germes
• Plusieurs stratégies sont proposées dans les recommandations
Hépatite B de la HAS
(HAS, 2011 17 ) • Ce livre propose la recherche des 3 marqueurs d'emblée:
Ac anti-HbS, Ac anti-HbC totaux et Ag HbS
Interprétation du bilan
■ Sepsis bactérien :
• une thrombopénie est retrouvée chez environ 50 % des patients. Elle est liée à une hyperdestruction des plaquettes dans la majorité des
cas. De plus, elle peut être associée à une CIVD, un SAM ou, plus rarement, à une MAT ;
• la thrombopénie peut précéder le diagnostic de 12 à 48 heures, et il existe une corrélation entre l’intensité de la thrombopénie et la
sévérité du sepsis ;
• les bactéries à Gram négatif semblent plus fréquentes que celles à Gram positif (le germe est identifié dans 75 % des cas).
■ Paludisme :
■ Hépatites virales :
• concernant l’hépatite B, la prévalence des Ac anti-HbC est de 7,3 % et celle de l’Ag HbS est de 0,65 %. Concernant l’hépatite C, la
prévalence des Ac anti-VHC est de 0,84 % avec détection de l’ARN viral dans 65 % des cas. Parmi les personnes touchées par le VHB
ou le VHC, environ la moitié ne connaissait pas son statut ;
• une thrombopénie est retrouvée chez 41 % des patients infectés par le VHC et 19 % par le VHB. Elle est multifactorielle avec présence
d’ARN viral dans les plaquettes et/ou les mégacaryocytes dans la majorité des cas. Association possible à un hypersplénisme, un PTI
secondaire (cette dernière étiologie est fréquente avec le VHC) voire un lymphome.
o ___ _: une infection ancienne et « guérie » peut se réactiver en cas d’immunodépression sévère. De plus, les patients vaccinés ou ayant une
REMARQUE
infection « guérie » depuis très longtemps peuvent perdre leur Ac anti-HbS.
o REMARQUE
_ __ : la négativité des Ac anti-VHC est à interpréter avec le contexte clinique car, dans de rares cas, cela peut correspondre à une infection
récente avant séroconversion ou chez un patient ayant une immunodépression sévère.
■ Infection VIH :
• le nombre de nouvelles infections par le VIH en France est estimé à 7 100 en 2013 ; la majorité survenant en Île-de-France et dans les
DOM-TOM. Le délai médian entre la contamination et le diagnostic est de 3,3 ans ;
• une thrombopénie est possible à toutes les étapes de l’infection. Sa fréquence est estimée entre 9,2 et 21,2 % selon les études, avec une
augmentation de la fréquence concomitante avec la baisse du taux de CD4 et le passage au stade sida. Elle est multifactorielle avec
hyperdestruction périphérique des plaquettes en association à une atteinte centrale dans les formes plus évoluées de la maladie (toxicité
directe du VIH sur les mégacaryocytes). Elle peut également être liée à une infection opportuniste, un PTI secondaire, un lymphome
ou d’origine médicamenteuse ;
• l’ARN viral est détectable 10 jours après la contamination. L’Ag P24 est détectable 15 jours après la contamination. Les Ac anti-VIH
apparaissent entre 3 semaines et 3 mois après la contamination.
0 - - - : la primo-infection VIH est asymptomatique dans 25 % des cas et quand elle est symptomatique, les symptômes sont souvent peu
REMARQUE
spécifiques. Par conséquent, si l’exposition supposée date de moins de 6 semaines, la HAS recommande d’effectuer une sérologie de contrôle dans un
délai de 15 jours.
■ EBV et CMV :
• dans la majorité des cas, les primo-infections à EBV et CMV sont asymptomatiques cliniquement ;
• on peut observer une thrombopénie isolée d’intensité variable en cas de primo-infection et de réactivation virale (patients
immunodéprimés). Un PTI peut être associé et on observera alors souvent une thrombopénie profonde et d’apparition brutale ;
à l’âge adulte, on estime que 90 % de la population générale ont des sérologies EBV positives et 50 % ont des sérologies CMV positives.
La séroconversion a lieu en général pendant l’enfance ; elle est le plus souvent asymptomatique mais peut parfois s’associer à un
syndrome mononucléosique.
VCA lgM VCAlgG EBNA lgG
1 1 1
o REMARQUE
_ __ : la négativité des IgM est observée dans 10 % des primo-infections ; dans ce cas, c’est l’augmentation significative des VCA IgG à deux
reprises associée à l’absence d’EBNA IgG qui objectivera la primo-infection. La positivité des 3 marqueurs est une situation rare qui est compatible
avec une primo-infection avec synthèse transitoire d’EBNA IgG ou une réactivation sérologique d’une infection ancienne.
lgM lgG
1 1
Primo-infection + -/+
Réactivation -/+ Augmentation significative des lgG
Sujet immunisé - +
o REMARQUE
_ __ : en cas de grossesse, la positivité combinée des 2 marqueurs impose la réalisation d’un test d’avidité des IgG. Une avidité élevée exclut
une primo-infection < 3 mois.
■ Viroses « banales » chez l’enfant : une thrombopénie modérée est fréquente. Elle se normalise en général en 2 à 3 semaines et ne nécessite pas
d’exploration complémentaire. En revanche, l’apparition d’une thrombopénie brutale quelques jours ou quelques semaines après l’épisode
infectieux doit faire suspecter un PTI.
. BILAN AUTO-IMMUN
Prescription rapide
• dépistage des Ac antinucléaires par immunofluorescence indirecte sur cellules HEP2. Le résultat est négatif si le titre est < 1/80 et positif
si le titre est > 320 ; il est non relevant cliniquement entre les deux. On distingue principalement 3 aspects nucléaires (homogène,
moucheté et nucléolaire) et 1 aspect cytoplasmique, chaque aspect étant lié à un ou plusieurs types d’Ac particuliers. Selon le type de
fluorescence présent, le laboratoire d’immunologie utilisera des examens plus spécifiques pour identifier précisément le ou les Ac mis en
®
évidence sur ce test de dépistage (ex. : Luminex ) ;
• dans le lupus, l’aspect le plus « typique » est l’aspect homogène avec plaque équatoriale positive (≈ présence d’Ac anti-ADN double
brins). Ces Ac sont très spécifiques du lupus et sont présents dans 70 à 80 % des cas. Parmi les Ac les plus importants dans le diagnostic
du lupus, on peut également citer les Ac anti-Sm (décrits exclusivement dans le lupus mais présent dans 10 à 30 % des cas) et les Ac
antihistones (utiles au diagnostic différentiel entre les lupus induits et primitifs, car positifs dans 100 % des premiers et 50 % des
seconds). De nombreux autres Ac peuvent être positifs dans le lupus mais de manière non spécifique.
• la présence d’un de ces deux Ac doit être confirmée 12 semaines plus tard pour être considérée comme un critère de SAPL ;
• on distingue deux types d’Ac anticardiolipines. Certains sont transitoires et sont fréquemment rencontrés en contexte infectieux, les
autres sont des Ac thrombogènes associés au SAPL ;
• la présence d’Ac anti-β2GP1 est pratiquement constamment associée au SAPL (sauf interférence analytique avec certains kits,
notamment pour l’isotype IgM). Il existe un recouvrement partiel entre Ac anticardiolipine « non infectieux » et Ac anti-β2GPI.
Interprétation du bilan
■ Lupus disséminé :
• la fréquence des thrombopénies au cours du lupus disséminé est estimée entre 12 et 45 % selon les études. Elles sont liées à une
hyperdestruction périphérique des plaquettes (mécanisme immun) et peuvent précéder de plusieurs années les autres manifestations de la
maladie ;
20
• la thrombopénie fait partie des critères proposés par le SLICC en 2012 pour le diagnostic du lupus disséminé. Le diagnostic de lupus est
évoqué quand il y a présence d’au moins 4 critères, dont au moins 1 critère clinique et 1 critère immunologique (avec une sensibilité de
94 % et une spécificité de 92 %).
Critères pour le diagnostic du lupus disséminé (SLICC, 2012)
1. Lupus cutané aigu ou subaigu (ex.: éruption malaire et nasal
érythémato-squameuse réalisant un « masque de loup»)
2. Lupus cutané chronique (ex. : lupus discoïde)
3. Ulcérations orales ou nasopharyngées
4. Alopécie non cicatricielle
5. Synovite ou arthralgies touchant au moins 2 articulations
périphériques
Critères cliniques
6. Pleurésie ou péricardite (ou épanchement/frottement de la
plèvre ou du péricarde)
7. Atteinte rénale avec protéinurie> 0,5 g/j ou cylindrurie hématique
8. Atteinte neurologique (ex. : psychose)
9. Anémie hémolytique
10. Leucopénie ou lymphopénie (en l'absence d'autres causes)
11. Thrombopénie < 100 G/L (en l'absence d'autres causes)
1. Titre d'Ac antinucléaires supérieur à la norme du laboratoire
2. Ac anti-ADN natif supérieurs à la norme du laboratoire
3. Présence d'un Ac anti-Sm
4. Ac antiphospholipides positifs (présence d'un anticoagulant
Critères biologiques
circulant, sérologie syphilitique faussement positive,
Ac anticardiolipine et/ou Ac anti-~2GP1)
5. Diminution du complément (CH50, C3 et/ou C4)
6. Test de Coombs direct positif (en l'absence d'anémie hémolytique)
• la fréquence des thrombopénies au cours du SAPL est estimée entre 9 et 40 % selon les études. Elles sont liées à une hyperdestruction
périphérique des plaquettes (mécanisme immun). La thrombopénie au diagnostic peut être transitoire et réapparaître au cours de
l’évolution de la maladie. Le SAPL peut être primitif ou associé au lupus disséminé (30 % des cas), et la thrombopénie peut donc être un
critère diagnostique pour cette dernière ;
21
• le diagnostic se fait avec les critères de Sapporo, proposés en 1999 et révisés en 2006 pour le diagnostic du syndrome des
antiphospholipides. Le diagnostic de SAPL est évoqué quand il y a présence d’au moins 1 critère clinique + 1 critère biologique (contrôlé
après 12 semaines). Le diagnostic de SAPL ne pourra pas être posé si la positivité des tests biologiques et la symptomatologie clinique
sont séparées de moins de 12 semaines ou plus de 5 ans.
Critères pour le diagnostic du SAPL (Sapporo, 1999 et 2006)
1. Thromboses vasculaires, confirmées par imagerie ou histologie:
localisation veineuse dans 60 % des cas, artérielle dans 30 % des
cas et les 2 dans 10 % des cas
Critères cliniques 2. Complications obstétricales: 1 mort fœtale in utero inexpliquée
(> 10 SA), au moins 3 FCS consécutives inexpliquées(< 10 SA),
accouchement prématuré (< 34 SA) dû à une pré-éclampsie
sévère ou une insuffisance placentaire, RCIU inexpliqué
1. Lupus anticoagulant présent dans le plasma
2. Ac anticardiolipine, isotype lgG ou lgM, présent dans le plasma
Critères biologiques ou le sérum (titre > 99 percentile)
3. Ac anti-P2GP1, isotype lgG ou lgM, présent dans le plasma ou le
sérum (titre> 99 percentile)
■ Autres maladies auto-immunes : les thrombopénies sont rares dans la sclérodermie systémique (s’inscrit le plus souvent dans un tableau de MAT
liée à une crise rénale aiguë) et dans la sarcoïdose (peut être liée à un hypersplénisme ou à un PTI associé). Elles sont exceptionnelles dans le
syndrome de Gougerot-Sjögren primitif et les pathologies auto-immunes spécifiques d’organes.
Prescription rapide
Interprétation du bilan
■ Toute rate palpable est pathologique. Néanmoins, chez certaines personnes (obésité), il est parfois difficile d’objectiver une splénomégalie et
l’imagerie est alors indispensable. Réalisation d’une échographie abdominale en première intention, voire d’un scan TAP selon l’étiologie que l’on
suspecte.
■ L’imagerie permet également de déterminer si la splénomégalie est homogène ou hétérogène (kyste ? tumeur ?) et la présence d’anomalies
associées (hépatomégalie, adénopathies profondes, signe d’hypertension portale).
■ La splénomégalie peut s’intégrer dans un contexte clinique évident. En l’absence d’orientation, il faut systématiquement rechercher une
pathologie hématologique (hémogramme, réticulocytes, frottis sanguin, bilan d’hémolyse + test de Coombs, myélogramme), une pathologie
hépatique (ASAT/ALAT, PAL, GGT, bilirubines T et C, TP) et un syndrome inflammatoire (CRP + PCT + 1 marqueur d’inflammation chronique).
. INTERROGATOIRE MÉDICAMENTEUX
L’essentiel à demander
Thrombopénies immuno-allergiques
■ Généralités :
• dans les pays occidentaux, l’incidence est estimée à 10 cas par millions d’habitants et par an. Elle est plus élevée chez les sujets âgés et
hospitalisés car ils sont exposés à un plus grand nombre de médicaments ;
• de façon caricaturale, on observe une thrombopénie isolée, sévère (< 20 G/L), d’apparition brutale et en général réversible, à l’arrêt du
médicament en cause ;
c’est un effet imprévisible d’un médicament qui est indépendant de la dose administrée et nécessite un contact de quelques jours ou une
administration antérieure pour se manifester ;
• les thrombopénies médicamenteuses sont associées à un risque hémorragique dans la majorité des cas (les signes hémorragiques
disparaissent généralement en 1 à 2 jours après l’arrêt du médicament, et la thrombopénie se corrige en 1 semaine). Seule la
thrombopénie induite par l’héparine (type 2) est associée à un risque thrombotique.
■ Démarche diagnostique.
o_ __ : l’imputabilité du médicament est indiscutable si les 4 critères sont présents. Elle est probable si les 3 premiers critères sont présents.
REMARQUE
Elle est possible en présence du seul premier critère.
■ Généralités :
on différencie la TIH type 1 qui est asymptomatique (liée à l’effet pro-agrégant de l’héparine et survenant le plus souvent avant J5, avec une
thrombopénie modérée et transitoire) et la TIH type 2, qui est symptomatique (liée à la présence d’Ac anticomplexe PF4-héparine) ;
• les TIH type 2 sont plus fréquentes avec l’HNF qu’avec les HBPM, et plus fréquentes en milieu chirurgical que médical (notamment en chirurgie
cardiaque et orthopédique). La thrombopénie survient typiquement entre J5 et J8 (ce délai peut être plus long avec les HBPM et plus court en cas
d’exposition à l’héparine dans les 3 mois précédents), et le taux de plaquettes se situe entre 30 et 70 G/L pour 80 % des patients. Elle est associée à
un risque thrombotique important (survenue ou aggravation d’une thrombose sous héparine). Une nécrose cutanée est visible au point d’injection
dans de rare cas.
22
■ Évaluation du risque de TIH avec le score des 4T (Cuker et al., 2012 ).
o REMARQUE
_ __ : la VPN d’un score faible (≤ 3) est de 99,8 %. La VPP d’un score intermédiaire (4 ou 5) est de 14 % et la VPP d’un score élevée (≥ 6)
est de 64 %.
■ Prise en charge :
• en cas de score ≤ 3, une TIH est très peu probable. Il est recommandé de continuer l’héparinothérapie, de suivre la cinétique des
plaquettes pendant quelques jours et de rechercher une autre étiologie pour la thrombopénie ;
• en cas de score ≥ 4, une TIH est possible. Il est recommandé d’arrêter toute héparinothérapie (y compris sous forme de purge de cathéter)
et d’utiliser une anticoagulation de substitution (ex. : danaparoïde). Une surveillance quotidienne des plaquettes doit être mise en place et
un relais par AVK peut être proposé quand le risque d’ETEV est contrôlé (soit environ 1 semaine) et que les plaquettes sont supérieures à
100 G/L ;
• le diagnostic sera confirmé par la réascension des plaquettes 2 jours après arrêt de l’héparine, avec normalisation en 4 à 7 jours, et la
réalisation d’un test Elisa ± complété par un test à la sérotonine marquée.
■ Généralités :
entre J7 et J10 : les grades 1 et 2 ne nécessitent pas de prise en charge particulière. Les grades 3 et 4 peuvent nécessiter l’hospitalisation
du patient et des transfusions plaquettaires. L’ASCO recommande la transfusion de plaquettes systématique en cas de thrombopénie
< 10 G/L et en cas d’association à des signes hémorragiques pour les thrombopénies < 20 G/L ;
avant le prochain cycle de chimiothérapie : les grades 1 et 2 peuvent nécessiter de décaler le cycle suivant, de diminuer la dose ou de
réduire le nombre de cycles prévus. Les grades 3 et 4 peuvent nécessiter le changement de molécules. Ces informations sont
généralement détaillées dans les RCP des médicaments concernés. La modification d’un protocole de chimiothérapie est évaluée à 30 %
en cas de thrombopénie sévère et 22 % en cas de syndrome hémorragique.
o REMARQUE
____ : les nouveaux anticancéreux spécifiques d’une cible cellulaire peuvent également entraîner une thrombopénie.
. BILAN D’HÉMOSTASE
Prescription rapide
■ Chez l’adulte : TP + fibrinogène + 1 marqueur d’activation de la fibrinolyse en première intention. Dosage des cofacteurs du TP en cas de
diminution de celui-ci.
■ Chez le nouveau-né : cofacteurs du TP + fibrinogène + 1 marqueur d’activation de la fibrinolyse en première intention.
■ À quelle fréquence répéter les dosages :
• si diagnostic négatif mais forte suspicion : dosage quotidien pour suivre la cinétique des différents marqueurs ;
• en cas de CIVD biologique : dosage quotidien dans la majorité des indications ; ce dosage devra être effectué toutes les 4 h dans les LAM
promyélocytaires et pourra être plus espacé dans les « CIVD chroniques » liées par exemple à une tumeur solide.
■ Examens spécialisés : dans certains cas particuliers, il peut être utile de réaliser d’autres explorations (complexes solubles, temps de lyse des
euglobulines, dosage de l’AT, thrombo-élastographie, etc.).
Interprétation du bilan
■ Définitions :
• CIVD biologique : activation systémique et excessive de la coagulation se traduisant par des anomalies du bilan biologique
(consommation excessive des plaquettes et des facteurs de coagulation associée à une formation exagérée de fibrine) ;
• CIVD clinique : CIVD biologique associée à des manifestations cliniques hémorragiques et/ou thrombotiques. Les manifestations
hémorragiques sont le plus souvent d’apparition soudaine, prolongées et en nappe (saignement au point de ponction, hémorragie de la
délivrance, etc.). Les manifestations thrombotiques sont le plus souvent cutanées ;
• CIVD compliquée : CIVD clinique s’associant à au moins une défaillance d’organe et/ou menaçant le pronostic vital (hémorragies
cérébrales, embolie pulmonaire, ischémie des extrémités, infarctus viscéraux, etc.). Le type et l’intensité des symptômes dépendent
parfois de l’étiologie (ex. : thromboses diffuses du purpura fulminans méningococcique, hémorragie de la délivrance dans les CIVD
obstétricales, etc.).
■ Différentes causes.
• Sepsis bactérien :
- première cause de CIVD biologique, concerne autant les bactéries
à Gram positif que les bactéries à Gram négatif
- certaines étiologies sont plus souvent associées à des manifestations
cliniques (Neisseria meningitidis, Escherichia co/i, Salmonella typhi
Infectieuses
et pneumocoque)
•Autres:
- virales (EBV, CMV, VIH, HTLV-1, dengue, Ebola, etc.)
- parasitaires (CIVD dans 30 % des accès palustres à
Plasmodium falciparum)
• Fréquentes: hématome rétroplacentaire, mort fœtale et rétention
in utero
Obstétricales
• Plus rares: pré-éclampsie, HELLP syndrome, stéatose hépatique aiguë
gravidique, embolie amniotique
• Tumeurs solides riches en facteur tissulaire (risque thrombotique):
ovaire, pancréas, poumons, prostate, rein, sein
• Hémopathies malignes (risque hémorragique) :
Cancéreuses
- LAM promyélocytaires (responsables de 20 % des décès
par hémorragies massives dans les 3 premiers jours)
- possibles également dans les autres leucémies aiguës
• Association à une MAT dans 10 à 15 % des cas
• Traumatisme crânien associé à une CIVD dans 10-20 % des cas
• Possible mais très rare en cas de brûlures étendues (0, 1 %)
Autres • Polytraumatisme avec fracas osseux
• Malformations vasculaires (anévrismes aortiques, hémangiomes géants)
• Le purpura fulminans néonatal doit faire évoquer un déficit
homozygote ou hétérozygote composite en protéine Cou S
• tests globaux (TP et TCA) : le TP ou le TCA sont nettement perturbés dans 50 à 70 % des cas. En cas de forte suspicion clinique, un TP
ou un TCA normal ou subnormal n’exclut pas une CIVD, et il faudra répéter ces examens. On observe souvent une diminution du FV
plus prononcée que les autres cofacteurs du TP. Les tests globaux ne sont pas utilisables chez le nouveau-né en raison de l’immaturité
hépatique (analyse du FV, du fibrinogène et des plaquettes) ;
• thrombopénie : la thrombopénie est l’anomalie la plus sensible de la CIVD ; elle est retrouvée dans 98 % des cas. On retrouve un taux de
plaquettes < 50 G/L dans 50 % des cas ;
• hypofibrinogénémie : le taux de fibrinogène est diminué dans 28 à 43 % des cas. L’hypofibrinogénémie est retrouvée le plus souvent
dans les cas sévères de CIVD. L’association à un syndrome inflammatoire important peut masquer la chute du fibrinogène. La répétition
des examens afin d’étudier la cinétique du fibrinogène est donc indispensable dans les cas difficiles ;
marqueurs d’activation de la fibrinolyse (MAF) : le dosage des D-dimères est le plus utilisé. Ils sont très sensibles mais peu spécifiques.
Ils ne peuvent donc pas être utilisés seuls comme marqueur de CIVD. Les D-dimères sont augmentés dans de nombreuses situations
(notamment grossesse, ETEV, chirurgie récente, traumatisme, cancers et infections). Les complexes de fibrine solubles sont liés plus
spécifiquement à la formation intravasculaire de fibrine et seraient donc plus spécifiques pour le diagnostic de CIVD ;
• frottis sanguin : une MAT est associée à la CIVD dans 10 à 15 % des cas. On observe alors une anémie hémolytique avec une quantité
significative de schizocytes sur le frottis sanguin (> 1 %).
23
■ Utilisation du « DIC score » (ISTH, 2013 ) :
• ce score est utilisable pour les patients ayant une pathologie connue comme pouvant se compliquer d’une CIVD ;
• • un score ≥ 5 est compatible avec une CIVD « décompensée » (répéter le score quotidiennement). Un score < 5 est compatible avec une
« CIVD compensée » ou une autre étiologie (répéter le score après 24-48 h).
t importante(> SN) 2
<3s 0
Allongement du TQ Entre les 2 1
>6S 2
> 1 g/L 0
Fibrinogène
< 1 g/L 1
. IMMUNOPHÉNOTYPAGE LYMPHOCYTAIRE
Prescription rapide
■ Théoriquement, tous les SLP peuvent présenter une thrombopénie liée à un envahissement médullaire.
■ Un PTI est possible dans la LLC et la leucémie à LGL.
■ Un hypersplénisme est possible dans les SLP associés à une splénomégalie.
Prescription rapide
• myélogramme en cas de doute avec une hémopathie maligne ou en cas de suspicion de thrombopénie liée à l’X avec dysérythropoïèse ;
• biologie moléculaire afin de confirmer le diagnostic ou pour prédire l’évolution de la maladie (une anomalie génétique est retrouvée dans
environ 50 % des cas) ;
• immunohistochimie (mise en évidence des agrégats de chaînes lourdes de myosine non musculaire retrouvée dans le syndrome MYH9) ;
• autres.
■ Permet de différencier les thrombopénies microcytaires, normocytaires et macrocytaires. Parmi les thrombopénies macrocytaires, on distinguera
les cas avec majorité de macroplaquettes et les cas avec un nombre significatif de plaquettes géantes. On parle d’excès de macroplaquettes si > 5 %
et d’excès de plaquettes géantes si > 1 %.
■ Permet de rechercher des anomalies de la granulation. Une majorité de plaquettes dégranulées oriente vers un syndrome des plaquettes grises. La
présence de macroplaquettes associées à quelques plaquettes possédant un granule α géant oriente vers un syndrome de Jacobsen.
■ Il est également utile d’analyser les autres lignées. La présence de corps de Döhle dans les PNN oriente vers un syndrome MYH9. La présence de
signes de dysérythropoïèse et/ou de dysgranulopoïèse oriente vers une thrombopénie liée à l’X avec dysérythropoïèse.
■ Test de dépistage pouvant être utile dans certains cas mais non obligatoire.
■ Ce test sera réalisé en l’absence de cause évidente d’allongement (plaquettes < 100 G/L, hématocrite < 30 %, prise d’AINS, aspirine ou ATB).
■ Bonne sensibilité pour dépister une maladie de Willebrand (allongement avec la cartouche ADP), un pseudo-Willebrand et une maladie de
Bernard-Soulier.
■ Concernant les thrombopénies constitutionnelles d’intensité modérée, l’utilité du PFA est discutable car le test peut être allongé ou normal.
Bilan Willebrand
■ Dosage des FVIII, Willebrand Ag (vWF : Ag) et activité (vWF : Rco) : permet d’objectiver la maladie de Willebrand et de déterminer si le déficit
est quantitatif partiel (type 1), quantitatif total (type 3) ou qualitatif (type 2).
vWF: vWF:
FVIII Rco/Ag
Rco (Ul/dl) Ag (Ul/dl)
1 1 1 1
• la présence d’une agrégation plaquettaire aux faibles doses de ristocétine (< 0,8 mg/mL) permet d’objectiver un Willebrand type IIb ou
un pseudo-Willebrand. Ces deux pathologies sont différenciées par des épreuves croisées ou d’emblée par biologie moléculaire ;
• dans les deux cas, on observe une affinité excessive du vWF à la GPIb, liée à une anomalie du vWF (Willebrand type IIb) ou de la GPIb
(pseudo-Willebrand). Toute augmentation du vWF (notamment syndrome inflammatoire et grossesse) pourra être responsable d’une
thrombopénie.
Normal N N N N Négatif N
Willebrand
type llb
N N N N Paradoxal N
Pseudo-
Willebrand
Bernard-
N N N N Négatif Négatif
Soulier
Québec N N J, N Négatif N
Plaquettes J,
N N N Négatif N
grises
Cytométrie en flux
■ Le principal intérêt de la cytométrie en flux est la quantification de la GPIb afin d’objectiver un syndrome de Bernard-Soulier.
■ L’immunophénotypage plaquettaire objectivera alors une diminution du CD42a (GP IX), CD42b (GP Ibα), CD42c (GP Ibβ), CD42d (GPV) et du
CD42b (= GPIbα) à la surface des plaquettes. Le taux est généralement < 30 %.
■ Une légère diminution de ces Ag peut être liée à un problème analytique, à un polymorphisme bénin ou un syndrome de Bernard-Soulier à l’état
hétérozygote. Dans tous les cas, il est indispensable de corréler les résultats de l’immunophénotypage à la clinique et de répéter les analyses en cas
de doute.
■ Généralités : les thrombopénies constitutionnelles peuvent être classées en fonction du VPM (microcytaire, normocytaire ou macrocytaire), de la
clinique (isolée ou syndromique) et de la génétique. En routine, la clinique et le VPM sont les paramètres les plus facilement accessibles.
■ Proposition de classification en 2 niveaux (selon la clinique et le VPM) :
• thrombopénies syndromiques ;
Pathologies Thrombopénie Autres manifestations
1 1
• Intensité variable • Pas ou peu symptomatique
• Très macrocytaire • Différents syndromes pouvant associer surdité,
MYH9
(plaquettes géantes) cataracte et/ou insuffisance rénale
• Inclusions basophiles dans les PNN (variable)
• Modérée • Absence de thymus
Di Georges • Peu macrocytaire • Cardiomégalie
• Dysmorphie faciale
• Modérée • Retard mental
• Peu macrocytaire • Dysmorphie faciale et anomalies des extrémités
Jacobsen
• Granule a géant • Bi ou pancytopénie néonatale dans
20 % des cas
• Sévère • Aplasie radiale bilatérale
TAR • Normocytaire • Syndrome hémorragique sévère en période
néonatale (amélioration fréquente après 1 an)
• Sévère • Synostose radiocubitale
• Normocytaire • Hypoplasie des hanches et troubles auditifs
ATRUS
• Évolution fréquente vers une aplasie
médullaire
• Sévère • Transmission liée à l'X (touche les garçons)
• Microcytaire • Syndrome hémorragique parfois important
• Infections récurrentes (lymphopénie T globale
Wiskott-
ou sélective, lgG et lgM N ou J-, lgA et lgE t )
Aldrich
• Eczéma
• Manifestations immunes (cytopénies, etc.)
• Risque augmenté de LNH précoce
thrombopénies isolées.
Pathologies Thrombopénie Autres manifestations
1 1
• Intensité variable • Syndrome hémorragique sévère
Bernard-Soulier • Très macrocytaire dès l'enfance: exceptionnelle
(plaquettes géantes+++) (consanguinité)
• Intensité variable • Syndrome hémorragique dès l'enfance
Plaquettes grises • Macrocytaire • Splénomégalie parfois associée
• Plaquettes dégranulées
• Modérée • Le plus souvent asymptomatique
• Macrocytaire • Correspondrait à des
Méditerranéenne variants hétérozygotes du
syndrome de Bernard-Soulier
(variant Bolzano ou autre)
• Fluctuante • Proche de la maladie de Willebrand
Pseudo-
• Macrocytaire type llb sauf que l'anomalie est
Willebrand
localisée au niveau de la GPlb
• Sévère • Syndrome hémorragique sévère
• Macrocytaire dès l'enfance
Liée à l'X avec
• Anémie avec dysérythropoïèse
dysérythropoïèse
fréquente
• Mutation du gène GATA 1
• Modérée • Syndrome hémorragique modéré
Québec
• Normocytaire
Prise en charge
■ Syndrome hémorragique responsable d’une déglobulisation significative et nécessitant la transfusion de concentrés érythrocytaires.
■ Suspicion d’hémorragie cérébrale (céphalée intense, trouble de la conscience, etc.). Dans ce cas, la réalisation d’un scanner cérébral est
indispensable.
■ Purpura cutanéomuqueux extensif ± nécrotique.
■ Hématome extensif, douloureux ou compressif.
■ Bulles hémorragiques buccales ou franches gingivorragies.
■ Hémorragie extériorisée quel qu’en soit le siège.
■ Hémorragie rétinienne.
o ____
REMARQUE : hospitalisation en urgence en cas de signes de gravité clinique.
■ Choix du produit.
Types Indications
o ___ _ : la recherche d’une allo-immunisation anti-HLA est recommandée pour les patients préalablement transfusés et les femmes ayant des
REMARQUE
antécédents obstétricaux avant de débuter un support transfusionnel répété (notamment avant certains protocoles de chimiothérapies).
■ Choix de la dose :
11
• la posologie habituelle est de 0,5 à 0,7 × 10 plaquettes par 10 kg de poids ;
• utilisation de la limite supérieure en cas de saignement actif ou d’obésité et de la limite inférieure chez le jeune enfant ;
11
• utilisation d’une dose plus faible chez le nouveau-né (0,1 à 0,2 × 10 /10 kg), sans dépasser 20 mL/kg ;
11
• utilisation d’une dose plus importante (> 1 × 10 /10 kg) en cas d’inefficacité transfusionnelle associée à un syndrome hémorragique ou
la nécessité de réaliser un acte invasif ou chirurgical en urgence.
■ Rechercher la cause :
• en première intention : éliminer une cause secondaire. Elle peut être liée au patient (fièvre, CIVD, splénomégalie, complication d’une
greffe de CSH) ou au produit (dose adaptée, compatibilité ABO, durée de conservation, interférence médicamenteuse) ;
• enquête négative : rechercher une allo-immunisation anti-HLA et anti-HPA.
■ Transfusions ultérieures :
24
Seuils transfusionnels (adapté de la HAS, 2015 )
Contextes Taux
1
Chirurgie:
Hématologie :
■ Hématologie et cancérologie.
Contextes Taux
1
CIVD-fibrinolyse
50 G/L
Prise concomitante d'anticoagulant
■ Avant l’accouchement.
Contextes Taux
1
■ Période néonatale.
Contextes I Taux
Cas général :
• nouveau-né stable 30 G/L
• geste invasif ou chirurgie mineure 50 G/L
• chirurgie majeure 100 G/L
Thrombopénie immune :
• allo-immunisation maternofœtale 30 G/L (J1)
• PTI maternel 20 G/L
Cas particuliers :
• âge gestationnel < 28 SA
• poids de naissance< 1 kg
50 G/L
• hémorragie ou instabilité hémodynamique
• CIVD
• exsanguino-transfusion
o REMARQUE
____ : ces seuils sont à adapter aux autres facteurs de risque d’hémorragie (notamment prise d’AAP, Ht < 30 %, hypothermie, sepsis et état de
choc persistant).
Transfusion en urgence si présence d’un syndrome hémorragique associé aux critères de gravité clinique ayant nécessité l’hospitalisation du patient.
. THROMBOPÉNIES IMMUNES
25
Purpura thrombopénique immunologique (adapté de la HAS, 2017 )
■ En contexte aigu :
Indications Traitements
1 1
un syndrome hémorragique sévère est défini par un score de Buchanan ≥ 3 chez l’enfant et un score de Khellaf > 8 chez l’adulte (voir
ici) ;
la transfusion de plaquettes est indiquée uniquement en cas de syndrome hémorragique mettant en jeu le pronostic vital et sera associée
aux traitements précédents afin d’éviter la destruction immédiate des plaquettes.
■ En contexte chronique :
0 d’autres stratégies sont à envisager dans les formes persistantes (3-12 mois) ou chroniques (> 12 mois) avec une
thrombopénie < 30 G/L associée à des manifestations hémorragiques récurrentes et/ou ne répondant pas aux traitements ci-
dessus ;
0 le rapport bénéfice/risque n’est pas favorable à la prescription d’une corticothérapie à fortes doses au long cours ;
0 plusieurs options sont possibles (splénectomie, rituximab, eltrombopag, dapsone, danazol). Le choix sera adapté au cas par
cas.
■ En cas de grossesse :
0 aggravation du PTI rapportée dans environ 15 % des cas ;
e
0 dépistage systématique d’une thrombopénie chez le nouveau-né à la naissance et au 5 jour. Utilisation d’IgIV en cas de
thrombopénie < 20 G/L.
REMARQUE : en cas d’urgence, les seuils de plaquettes classiquement utilisés pour la réalisation de gestes invasifs ou chirurgicaux peuvent être
abaissés (ex. : seuil ≥ 30 G/L pour une ponction lombaire ; seuil ≥ 50 G/L pour une anesthésie péridurale).
■ Concernent les thrombopénies associées aux maladies auto-immunes, les thrombopénies iatrogènes de mécanisme imuno-allergique et le purpura
post-transfusionnel.
■ En cas de thrombopénie < 20 G/L ou de syndrome hémorragique, une transfusion plaquettaire et/ou l’administration d’Ig polyvalentes ou de fortes
doses de corticoïdes peut se discuter.
■ En revanche, dans la TIH type 2, la transfusion plaquettaire est fortement déconseillée en phase aiguë car elle risque d’alimenter le processus
thrombotique.
Thrombocytose
Généralités
. DÉFINITION
■ La thrombocytose est définie par un taux de plaquettes supérieur aux valeurs de référence (le seuil est le même pour les hommes et les femmes).
Exploration
Si plaquettes > 450 G/L
Thrombocytose extrême
Si plaquettes > 1 000 G/L
. VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES
1
■ Variabilité biologique intra-individuelle (EFLM, 2019 ) : elle est estimée à 5,1 % pour le taux de plaquettes.
■ Nourrisson : à la naissance, le taux de plaquettes est semblable à celui de l’adulte. Au bout de quelques jours, le taux moyen de plaquettes
augmente et reste supérieur aux valeurs de l’adulte jusqu’à 6 mois. On parle de thrombocytose physiologique fluctuante, avec un pic vers la
e e
2 semaine et un pic vers la 6 semaine de vie (liée à une augmentation de la TPO).
Démarche diagnostique
■ Les fausses thrombocytoses sont assez fréquentes. Il est donc nécessaire de rechercher constamment les principales situations cliniques pouvant
perturber le compte des plaquettes.
Causes Conduite à tenir
1
. ALGORITHME DÉCISIONNEL
Bilan martial (ferritine ± CST, RsTF)
Bilan inflammatoire (CRP ± haptoglobine)
Frottis sanguin (corps de Jolly?)
Suspicion de SMP (splénomégalie ? Thrombose ?)
Chez l’adulte
■ Les thrombocytoses sont réactionnelles dans plus de 90 % des cas et clonales dans moins de 10 % des cas. Les formes familiales sont
exceptionnelles.
■ Les causes de thrombocytoses réactionnelles les plus fréquentes sont les dommages tissulaires (principalement chirurgie orthopédique,
cardiovasculaire et digestive) et les infections (notamment respiratoires et digestives). Plus rarement, on peut retrouver les anémies par carence
martiale, les maladies inflammatoires (MICI, polyarthrite rhumatoïde) et les cancers (cancers digestifs, cancers du poumon, LNH). L’asplénisme est
très rare.
■ Une thrombocytose d’entraînement est possible en cas de régénération médullaire intense (ex. : hémorragie sévère) et avec la prise de certains
médicaments (ex. : corticothérapie, adrénaline).
■ Les hémopathies les plus fréquemment associées à une thrombocytose sont les syndromes myéloprolifératifs, notamment la thrombocytémie
essentielle. D’autres hémopathies sont possibles mais dans ce cas on observera rarement une thrombocytose isolée (ex. : syndrome 5q-).
■ Une CRP élevée n’élimine pas une thrombocytose clonale ; en effet, environ 10 % des SMP ont une CRP supérieure aux valeurs de référence.
En pédiatrie
■ Plus de la moitié des thrombocytoses réactionnelles sont liées à une infection bactérienne ou virale, les plus fréquentes étant les infections
respiratoires suivies des infections gastro-intestinales et urinaires. Viennent ensuite les dommages tissulaires (traumatismes, brûlures et actes
chirurgicaux majeurs), les anémies (hémolyse, carence martiale) et les maladies inflammatoires (syndrome de Kawasaki chez les enfants de moins
de 7 ans, arthrite rhumatoïde juvénile, MICI, périartérite noueuse). Les thrombocytoses réactionnelles secondaires à un cancer solide sont très rares
et concernent essentiellement les tumeurs hépatiques.
■ Les thrombocytoses primitives sont 60 fois moins fréquentes que chez l’adulte avec une incidence annuelle estimée à 1 par million d’enfants
(50 % de thrombocytémies essentielles et 50 % de formes congénitales).
. AIDE À L’INTERPRÉTATION
Particularités de l’hémogramme
• Elle n'a pas de valeur d'orientation entre une cause
Intensité réactionnelle et clonale
de la thrombocytose • Un taux de plaquettes> 1 000 G/L concerne 2-3 % des cas
de thrombocytoses et peut être retrouvé dans les 2 cas
. FROTTIS SANGUIN
3
Prescription rapide (adapté du GFHC, 2014 )
■ Plaquettes > 1 000 G/L chez l’adulte et l’enfant pour un patient non connu.
■ Anomalies des GR :
• la présence d’une hypochromie marquée est un argument en faveur d’une carence martiale. Si la carence est en cours d’installation ou de
correction, on observera parfois une double population (hypochrome + normochrome). Une aniso-poïkilocytose est possible dans les
formes majeures ;
• • la présence de corps de Jolly oriente vers un asplénisme fonctionnel ou chirurgical. On retrouve souvent des cellules cibles et/ou des
acanthocytes.
• un excès de plaquettes de taille augmentée (macroplaquettes, voire plaquettes géantes) est classique dans la thrombocytémie essentielle et
la myélofibrose ;
• la morphologie des plaquettes est souvent normale dans les thrombocytoses réactionnelles (carence martiale, inflammation et
asplénisme).
■ Cellules anormales :
• la présence de micro-mégacaryocytes oriente vers un SMP (sauf chez le nouveau-né chez qui il est possible d’observer des micro-
mégacaryocytes les premiers jours de vie) ;
• une blastose sanguine peut être retrouvée dans les formes avancées de myélofibrose primitive et dans la LAM avec inversion ou
translocation du chromosome 3 ;
• le syndrome 5q- et le SMD/SMP avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose peuvent être associés aux signes de dysplasie
myéloïde classiquement observés dans les SMD.
. MYÉLOGRAMME/BOM
Prescription rapide
■ Le myélogramme est rarement indiqué en cas de thrombocytose isolée. La BOM est en général plus informative.
■ La BOM est préférée en cas de suspicion de syndrome myéloprolifératif, alors que le myélogramme sera préféré en cas de suspicion de syndrome
myélodysplasique, de syndrome mixte dysplasique/prolifératif ou de leucémie aiguë.
• une moelle de richesse augmentée pour l’âge avec hyperplasie de la lignée granuleuse (sans hiatus de maturation) oriente vers une LMC
ou une myélofibrose de stade préfibrotique ;
• une moelle de richesse augmentée pour l’âge avec une lignée érythroblastique normale ou augmentée oriente vers un syndrome 5q- ou un
SMD/SMP avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose ;
• la moelle est de richesse normale dans la thrombocytémie essentielle.
• dans la LMC, les mégacaryocytes sont souvent de petite taille et majoritairement hypo ou monolobés ;
• dans la TE : la MFP et les SMD/SMP avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose, les mégacaryocytes sont souvent de très grande
taille avec un noyau hyperlobé ;
• dans le syndrome 5q-, la majorité des mégacaryocytes sont de petite taille et possèdent un noyau monolobé et souvent excentré ;
• dans la LAM avec inversion ou translocation du chromosome 3, on pourra observer des petits amas de micro-mégacaryocytes.
• dans la carence martiale et l’inflammation, on observe souvent un taux d’érythroblastes dans la limite inférieure de la normale (aux
alentours de 10 %). Les érythroblastes les plus matures ont un cytoplasme feuilleté avec contour cytoplasmique effrité. La coloration de
Perls montre des macrophages riches en fer dans les anémies inflammatoires et sans fer dans les carences martiales ;
dans le syndrome 5q- et les SMD/SMP avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose, les signes de dysmyélopoïèse classiquement
observés dans les SMD devront être recherchés ;
• dans la LAM avec inversion ou translocation du chromosome 3, par définition on observera une blastose médullaire > 20 %.
. BILAN MARTIAL
Particularités
■ Une carence martiale peut se manifester par une thrombocytose « isolée ». Dans ce cas, le taux d’hémoglobine, le VGM et la CCMH sont
généralement proches des limites inférieures.
. BILAN INFLAMMATOIRE
Particularités
■ Une CRP élevée n’élimine pas une thrombocytose clonale ; en effet, environ 10 % des SMP ont une CRP supérieure aux valeurs de référence. La
présence de signes cliniques suspects (notamment splénomégalie et complications thrombotiques artérielles et/ou veineuses) doit donc faire
rechercher une hémopathie maligne associée.
■ La thrombocytose est associée aux syndromes inflammatoires évoluant depuis au moins 2 ou 3 jours. Le taux de plaquettes est corrélé à l’intensité
du syndrome inflammatoire.
. BIOLOGIE MOLÉCULAIRE
Prescription rapide
■ En première intention : transcrit de fusion BCR-ABL (recherche d’une LMC) + mutations JAK2 V617F, CALR et MPL (recherche d’une
polyglobulie de Vaquez, thrombocytémie essentielle ou myélofibrose primitive).
■ En deuxième intention :
.• NGS à la recherche d’un argument de clonalité pour confirmer un SMP (hors LMC) ;
une thrombocytose est possible dans d’autres hémopathies malignes ; néanmoins, elle est exceptionnellement isolée (notamment le
syndrome 5q-, l’ARSI-T et la LAM avec inversion ou translocation du chromosome 3). Le myélogramme + caryotype est indispensable
si on suspecte une de ces étiologies.
■ En troisième intention : mutations au niveau de TPHO et MPL (il est indispensable de définir l’origine acquise ou constitutionnelle pour cette
dernière).
Interprétation du bilan
o REMARQUE
_ __ : la thrombocytose est généralement modérée dans la LMC, la polyglobulie de Vaquez, le syndrome 5q-, le SMD/SMP-RS-T et la LAM
avec inversion ou translocation du chromosome 3. La thrombocytose peut être très élevée (parfois > 1 000 G/L) dans la thrombocytémie essentielle et
la myélofibrose primitive. On ne retrouve généralement pas de thrombocytose dans les autres syndromes myéloprolifératifs (leucémie chronique à
PNN ou PNE et mastocytose systémique).
■ Fréquence relative des différentes mutations.
JAK2 MPL
BCR-ABL I JAK2 1 CALR Aucune
1 1
V617F exon 12 1
exon 10 1
Leucémie
myéloïde 100 % / / / / /
chronique
Polyglobulie
/ 97 % 2% / / 1%
de Vaquez
Thrombocytémie
/ 60 % / 25 % 3% 12 %
essentielle
Myélofibrose
/ 60 % / 30% 5% 5%
primitive
o_ __ : BCR-ABL et JAK2 V617F sont mutuellement exclusifs (seuls une dizaine de cas avec les 2 transcrits sont décrits dans la littérature).
REMARQUE
Dans la LMC, le transcrit BCR-ABL est souvent très élevé au diagnostic (> 30 %). Concernant les mutations JAK2 V617F, la charge allélique peut
aider au diagnostic différentiel des SMP Phi-. La charge allélique médiane est élevée dans la maladie de Vaquez (> 50 %) et la myélofibrose primitive
(> 75 %). En revanche, elle est faible dans la TE (rarement > 40 %). Un taux de JAK2 V617F > 50 % dans une thrombocytose doit donc faire
suspecter une polyglobulie de Vaquez masquée ou une myélofibrose. Concernant les mutations de CALR, les plus fréquentes sont celle de type 1 (del
52pb) et celle de type 2 (del 5pb). Le type 1 est prédominant dans la myélofibrose primitive alors que les types 1 et 2 ont une répartition équivalente
dans la thrombocytémie essentielle.
■ Thrombocytoses congénitales : les anomalies les plus souvent recherchées sont les mutations de THPO (responsable d’une augmentation du taux
de TPO) et de MPL (responsable d’une activation constitutive du récepteur à la TPO). Cependant, ces mutations ne sont responsables que d’une
minorité de thrombocytoses congénitales et, dans la majorité des cas, l’anomalie génétique à l’origine de la maladie reste indéterminée.
RECHERCHER UN ASPLÉNISME
■ Recherche de corps de Jolly sur le frottis sanguin : c’est la méthode la plus utilisée. Les corps de Jolly peuvent être absents en cas d’asplénisme
mineur. Néanmoins, tout asplénisme assez important pour être associé à une thrombocytose et une augmentation du risque infectieux présentera des
corps de Jolly dans les GR. On peut retrouver des corps de Jolly dans certaines dysérythropoïèses importantes (ex. : carence sévère en
vitamines B9/B12).
■ Autres : il existe d’autres méthodes mais qui sont peu utilisées en pratique (quantification des corps de Jolly en cytométrie en flux, décompte des
pitted cells en microscope à contraste de phase, etc.).
Causes d’asplénisme
• syndrome drépanocytaire majeur : l’asplénisme fonctionnel est constant à partir de l’âge de 5-10 ans. Celui-ci est lié aux micro-infarctus
spléniques répétés qui vont conduire à une atrophie splénique et un hyposplénisme irréversible. Généralement, le déficit splénique est
+
moins sévère chez les patients homozygotes avec α-thalassémies associée et les hétérozygotes composites de type SC et Sβ ;
maladie cœliaque : l’asplénisme est fréquemment associé à la maladie cœliaque, avec une prévalence évaluée entre 33 et 76 % selon les
études. Il est d’autant plus fréquent que l’exposition au gluten a été prolongée et que le stade de la maladie est avancé. Le régime sans
gluten est efficace pour restaurer la fonction splénique sauf chez les patients ayant déjà une atteinte sévère et irréversible de la rate ;
• greffe de CSH allogénique : l’asplénisme fonctionnel complique 15 à 40 % des greffes de CSH allogénique. Celui-ci est plus fréquent
chez les patients développant une réaction du greffon contre l’hôte chronique ;
• autres : l’asplénisme fonctionnel est corrélé au pronostic dans certaines pathologies (MICI, amylose AL, VIH, etc.) ou indépendant
(lupus, etc.).
■ Plaquettes :
e
• après splénectomie, une thrombocytose est observée dans 70 % des cas. Classiquement, le taux de plaquettes augmente à partir du 5 jour,
avec un pic vers 2 semaines (parfois > 1 000 G/L) et une normalisation au bout de 1 mois ;
• l’asplénisme, chirurgical ou fonctionnel, peut être associé à une légère thrombocytose persistante (liée au fait que la rate physiologique
séquestre normalement 30 % du pool plaquettaire).
■ Leucocytes :
• après splénectomie, on observe parfois une polynucléose neutrophile puis une hyperlymphocytose transitoire ;
• • l’asplénisme, chirurgical ou fonctionnel, est rarement associé à une discrète hyperlymphocytose avec excès de lymphocytes à grains.
■ Hémoglobine : le taux d’hémoglobine est augmenté de 1 à 2 g/dL chez les patients splénectomisés.
■ Frottis sanguin : l’asplénisme est constamment associé à la présence de corps de Jolly. On observe souvent des cellules cibles et des acanthocytes
et très rarement d’autres inclusions (ex. : corps de Pappenheimer).
Prise en charge
■ Les thrombocytoses réactionnelles ne semblent pas être associées à une augmentation du risque thrombotique et ne nécessitent donc pas de
traitement spécifique. La survenue d’une thrombose doit faire suspecter une origine clonale associée à la cause réactionnelle identifiée pour la
thrombocytose.
■ La thrombocytémie essentielle, les autres SMP et les thrombocytoses congénitales sont associées à une augmentation du risque hémorragique et
thrombotique et nécessitent une prise en charge spécialisée.
15
Thrombocytémie essentielle (Tefferi et Barbui, 2019 )
■ Traitement de fond.
Risque Critères Traitements
1 1
Âge ~ 60 ans ET pas • Pas de traitement
Très faible d'ATCD de thromboses • Aspirine (1 prise par jour) en cas de FDR CV
ET JAK2 non muté
Âge ~ 60 ans ET pas • Aspirine (1 prise par jour; 2 prises par jour
Faible d'ATCD de thromboses en cas de FDR CV)
ET JAK2 muté
0 -
REMARQUE : le clopidogrel est une alternative à l’aspirine. L’interféron α (sujets jeunes) et le busulfan (sujets âgés) sont des alternatives à
--
l’hydroxyurée.
■ En cas de grossesse :
• la TE augmente peu le risque thrombotique de la mère mais les risques pour le fœtus sont majeurs (avec notamment un risque
d’avortement spontané évalué entre 30 et 40 %) ;
• dans la majorité des cas, on utilisera l’aspirine à faible dose suivie d’un relais par HBPM. L’interféron α est une alternative.
Autres situations
■ Thrombocytoses congénitales :
• aspirine au long cours pour les patients ayant un risque thrombotique élevé ;
• il n’y a pas de consensus concernant la diminution du nombre de plaquettes en dépit du risque de thromboses.
■ Thrombocytoses réactionnelles :
• pas de prise en charge spécifique si l’étiologie de la thrombocytose n’est pas associée à une augmentation du risque thrombotique (ex. :
carence martiale) ;
• si la thrombocytose est associée à une pathologie augmentant le risque thrombotique, il faut suivre les recommandations de cette
pathologie (ex. : cancer solide).
Willebrand acquis
• Polynucléose neutrophile
• Monocytopénie
• Monocytose
• Lymphopénie
• Hyperlymphocytose
• Éosinophilie
• Basophilie
• Myélémie et érythroblastémie
• Bicytopénie et pancytopénie
• Blastose sanguine
Neutropénie
Généralités
. DÉFINITION
■ La neutropénie est définie par un taux de neutrophiles inférieur aux valeurs de référence (seuil variable en fonction de l’âge).
■ On parle de neutropénie sévère quand le taux de neutrophiles est inférieur à 0,5 G/L et d’agranulocytose quand le taux de neutrophiles est inférieur
à 0,1 G/L.
Exploration
■ Si neutrophiles :
< 1,5 G/L chez l’adulte (hors contexte évident)
< 5 G/L à la naissance
Agranulocytose
■ Si neutrophiles < 0,1 G/L
. VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES
1
■ Variabilité biologique intra-individuelle (EFLM, 2019 ) : elle est estimée à 13,6 % pour le taux de neutrophiles.
■ Variations nychtémérales : la variation peut aller jusqu’à 3 G/L dans une même journée avec le pic qui est situé en fin d’après-midi. Cette donnée
est surtout à prendre en compte pour les patients hospitalisés qui sont prélevés plusieurs fois par jour.
■ Ethnies africaines, arabes et juives yéménites : on observe parfois des taux de neutrophiles inférieurs aux valeurs de référence sans que cela soit
pathologique, on parle alors de neutropénie ethnique. Cela est lié au fait que les valeurs de référence couramment utilisées ont été établies sur une
population caucasienne. Le taux de neutrophiles est rarement inférieur à 1 G/L.
Démarche diagnostique
■ Les fausses neutropénies sont très rares et sont facilement identifiables sur le frottis sanguin.
Causes I Conduite à tenir
. ALGORITHME DÉCISIONNEL
Chez l’adulte
■ La prévalence des neutropénies est estimée à 0,8 % chez les personnes à peau « claire » (caucasiens et asiatiques) et 5 % chez les personnes à peau
« foncée ».
■ Les neutropénies sont transitoires dans la majorité des cas. Les causes infectieuses et médicamenteuses sont les plus fréquentes.
■ Les viroses « banales » (ex. : virus de la grippe) sont généralement associées à une neutropénie modérée et régresseront spontanément au bout de
quelques semaines.
■ Concernant les causes iatrogènes, de nombreux médicaments peuvent être responsables de neutropénies modérées (souvent dose-dépendantes).
Les agranulocytoses sont potentiellement très graves mais exceptionnelles.
■ Les hémopathies malignes les plus fréquemment associées à une neutropénie isolée sont la leucémie à LGL, la leucémie à tricholeucocytes, les
syndromes myélodysplasiques et la LAM promyélocytaire.
En gériatrie
■ Les neutropénies associées à une carence en vitamines B9/B12 sont fréquentes mais rarement isolées. Il en est de même en cas de chirurgie
bariatrique pour laquelle une carence en cuivre est possible mais rarement isolée (carence nutritionnelle mixte) et donc rarement dépistée sur une
neutropénie isolée.
Neutropénie
Contrôle
■ En période néonatale, une neutropénie est rapportée chez 6 à 17 % des enfants hospitalisés en unité de soins intensifs. Elle est présente dès le
premier jour de vie dans la moitié des cas. Les causes les plus fréquentes sont les infections bactériennes néonatales (ex. : SGB), le HELLP
syndrome chez la mère, les fœtopathies virales (ex. : CMV) et l’allo-immunisation fœtomaternelle. L’évolution est favorable en quelques jours en
cas d’infection ou de HELLP syndrome et pourra persister plusieurs mois en cas de neutropénie allo-immune.
■ La neutropénie auto-immune primitive est la cause la plus fréquente de neutropénie persistante chez l’enfant < 2 ans.
■ Les neutropénies constitutionnelles sont dépistées majoritairement en période néonatale ou dans la petite enfance. Néanmoins, certaines formes
modérées peuvent être diagnostiquées plus tard dans la vie (ex. : neutropénie associée à un déficit immunitaire commun variable).
. AIDE À L’INTERPRÉTATION
Particularités de l’hémogramme
• La neutropénie ethnique est rarement< 0,5 G/L
• Une agranulocytose aiguë et isolée doit faire suspecter
en priorité une cause médicamenteuse immuno-allergique.
Plus rarement, elle pourra être liée à une infection EBV/CMV (chez
l'immunodéprimé) ou une hémopathie maligne (notamment LAM
promyélocytaire, leucémie à tricholeucocytes et leucémie à LGL)
. FROTTIS SANGUIN
3
Prescription rapide (adapté du GFHC, 2014 )
• rechercher la présence d’amas de PNN au faible grossissement. Selon les cas, les amas peuvent être de très grande taille et localisés au
niveau des franges, ou de taille plus modérée et régulièrement répartis sur l’ensemble du frottis sanguin ;
• cette anomalie est très rare (< 0,01 % des patients hospitalisés), transitoire ou permanente et le plus souvent liée à l’EDTA.
■ Cellules anormales :
• la présence de lymphocytes hyperbasophiles oriente vers un contexte réactionnel. Une quantité > 10 % est évocatrice d’un syndrome
mononucléosique ;
• les 3 hémopathies les plus fréquemment associées à une neutropénie isolée sont la leucémie aiguë promyélocytaire, la leucémie à LGL et
la leucémie à tricholeucocytes ;
• la présence de blastes impose donc de rechercher des arguments pour une LA promyélocytaire (corps d’Auer en fagots et aspect bilobé
du noyau) ;
• les tricholeucocytes doivent être recherchés de préférence dans les zones plus condensées du frottis car les villosités y sont plus
facilement identifiables ;
• un excès de LGL est défini d’un point de vue cytologique par la présence de plus de 15 % de lymphocytes à grains au frottis.
■ Évaluer la dysgranulopoïèse : un SMD peut se manifester par une neutropénie isolée. Les anomalies morphologiques des GR et des plaquettes
sont souvent non spécifiques alors que les anomalies des PNN ont un meilleur potentiel diagnostique (notamment l’hyposegmentation et la
dégranulation des PNN).
. MYÉLOGRAMME
Prescription rapide
■ Évaluer la dysplasie des 3 lignées : il n’existe pas de dystrophie spécifique des syndromes myélodysplasiques. Les signes de dysplasie ayant le
plus fort pouvoir diagnostique sont la présence de sidéroblastes en couronne, la dysgranulopoïèse associée à la del17p (PNN hyposegmentés avec
une chromatine hypercondensée et un cytoplasme dégranulé et vacuolé) et la présence de micro-mégacaryocytes.
■ Cellules anormales :
un excès de blastes > 20 % signe une leucémie aiguë, et un excès de blastes < 20 % oriente vers un syndrome myélodysplasique avec
excès de blastes ;
• la présence de lymphocytes atypiques et/ou d’un excès de lymphocytes (> 15-20 %) oriente vers la localisation médullaire d’un
lymphome.
• les neutropénies d’origine iatrogène, virale et parfois auto-immune sont souvent associées à une hypoplasie et/ou un blocage de
maturation au stade promyélocytes/myélocytes de la lignée granuleuse. On pourra également observer la présence d’un excès de
macrophages, de plasmocytes et/ou d’hématogones selon les cas ;
• en cas d’agranulocytose iatrogène, le temps de correction de la neutropénie sera de 5 à 7 jours en cas d’hypoplasie modérée et pourra
atteindre 2 semaines en cas d’aplasie totale de la lignée granuleuse.
■ Définition : le concept de neutropénie ethnique est lié au fait que les valeurs de référence couramment utilisées ont été établies sur une population
caucasienne.
■ Mécanisme :
• l’hypothèse la plus probable est une diminution des capacités de migration des PNN de la moelle vers le sang périphérique ;
• l’idée selon laquelle il y aurait un excès de margination des PNN n’a jamais été prouvée.
■ Ethnies concernées :
• fréquentes chez les sujets à peau noire. Une étude réalisée à partir du registre américain NHANES rapporte une prévalence de 4,5 % chez
les sujets afro-américains, avec un taux de PNN compris entre 1 et 1,5 G/L dans 80 % des cas ;
• décrites aussi chez certaines populations arabes et chez les juifs yéménites.
■ Conséquences :
. BILAN AUTO-IMMUN
• l’aspect le plus « typique » est l’aspect moucheté. Cet aspect est associé aux auto-Ac anti-Ag nucléaires solubles (dont les anti-SSA 60
kDa et anti-SSB) ;
• on observe le plus souvent des Ac anti-SSA 60 kDa isolés (50 à 80 % des cas), mais on peut également observer une association anti-
SSA 60 kDa + anti-SSB ou aucun de ces 2 Ac. Ces Ac ne sont pas spécifiques du syndrome de Gougerot-Sjögren et peuvent être
retrouvés dans d’autres pathologies (notamment le lupus). De plus, il existe des Ac anti-SSA 52 kDa dont la pertinence clinique est
discutée.
■ Lupus disséminé :
• la fréquence des neutropénies au cours du lupus disséminé est estimée à 47 %. Elle est souvent transitoire et modérée ; seuls 5 % des
patients présentent des PNN < 1 G/L. L’apparition d’une neutropénie est souvent corrélée à l’activité de la maladie. Les deux principales
causes de neutropénies dans le lupus sont l’hyperdestruction périphérique des PNN (mécanisme immun) et les médicaments ;
18
la leucopénie fait partie des critères proposés par le SLICC en 2012 pour le diagnostic du lupus disséminé.
■ Syndrome de Gougerot-Sjögren :
• la fréquence des neutropénies au cours du syndrome de Gougerot-Sjögren est estimée à 12 %, dont 2 % de neutropénies sévères. Elle est
causée par l’hyperdestruction périphérique des PNN (mécanisme immun) ;
• la neutropénie ne fait pas partie des critères du groupe de consensus américano-européen pour le diagnostic du syndrome de Gougerot-
Sjögren (1996, révisé en 2002).
■ Polyarthrite rhumatoïde :
• les médicaments sont la première cause de neutropénie dans ce contexte. On peut citer par exemple le méthotrexate qui est le traitement
de première ligne et qui impose la recherche systématique d’une carence en vitamine B9 ;
• la neutropénie peut s’intégrer dans un syndrome de Felty ; celui-ci correspond à l’association d’une polyarthrite rhumatoïde, d’une
neutropénie et parfois d’une splénomégalie. Sa fréquence est évaluée entre 0,5 et 3 %. Le syndrome de Felty est principalement associé
aux formes évoluées de polyarthrite rhumatoïde et est combiné avec une leucémie à LGL (phénotype T ou NK) dans 40 % des cas ; 90 %
des patients présentant un syndrome de Felty et/ou une leucémie à LGL ont le même profil HLA-DR4.
•INTERROGATOIRE MÉDICAMENTEUX
L’essentiel à demander
Neutropénies immuno-allergiques
■ Généralités :
dans les pays occidentaux, l’agranulocytose médicamenteuse est exceptionnelle, avec une incidence annuelle estimée à 5 cas par million
d’habitants. L’agranulocytose représente environ 2 % des effets indésirables graves rapportés aux centres de pharmacovigilance français.
L’incidence est plus élevée chez les femmes et les sujets > 60 ans ;
• la neutropénie est isolée, sévère (< 0,5 G/L), d’apparition brutale et en général réversible à l’arrêt du médicament en cause. La
normalisation du chiffre de PNN nécessitera entre 5 et 14 jours selon la profondeur de l’agranulocytose. Elle est souvent précédée d’une
monocytose associée à une myélémie équilibrée et suivie d’une polynucléose neutrophile (dont l’intensité sera corrélée à la profondeur de
la neutropénie) ;
• • c’est un effet imprévisible d’un médicament qui est indépendant de la dose administrée et qui nécessite un contact de quelques jours ou
une administration antérieure pour se manifester ;
• la présentation clinique est variable ; découverte fortuite dans la majorité des cas ou syndrome infectieux sévère dans environ 35 % des
cas. Ce dernier se traduit souvent par l’apparition brutale d’une fièvre à 38,5 °C associée à un sepsis sans porte d’entrée retrouvée (en
effet, l’absence de PNN rend difficile la formation de pus). Il peut être associé à des lésions ulcéronécrotiques au niveau buccal.
• théoriquement, n’importe quel médicament introduit récemment est une cause potentielle de l’agranulocytose ;
• en pratique, plus de 60 % des agranulocytoses médicamentes sont liées aux médicaments ci-dessous.
Famille Médicaments
1
ATS Carbimazole
o REMARQUE
____ : de nombreux médicaments peuvent entraîner des neutropénies modérées. La vraie incidence de cette anomalie n’est pas connue car de
nombreux cas ne sont pas rapportés et les articles publiés concernent essentiellement les cas d’agranulocytose.
■ Généralités :
• neutropénie d’origine centrale et souvent associée à d’autres cytopénies. Elle apparaît généralement entre J7 et J14 après la
chimiothérapie et dure en moyenne 1 à 3 semaines ;
• c’est la toxicité dose-limitante la plus fréquente due à la chimiothérapie. La neutropénie fébrile est plus fréquente en cas d’hémopathie
maligne que de cancer solide ; sa fréquence est estimée entre 25 et 40 % des régimes de chimiothérapie utilisés pour les cancers solides ;
• l’intensité et la durée de la neutropénie dépendent du type de chimiothérapie, du schéma thérapeutique (dose et nombre de cycles), de
l’existence d’une neutropénie avant traitement et de l’âge du patient. Le risque de survenue de fièvre augmente de 10 % par jour de
neutropénie.
0 > 2 G/L
. BILAN INFECTIEUX
o REMARQUE
____ : la première question à se poser est la suivante : la neutropénie est-elle la cause ou la conséquence de l’infection ?
Prescription rapide
■ Infection virale « banale » ou post-vaccination : il est inutile de prescrire des examens complémentaires.
■ Neutropénie chronique :
dans tous les cas : sérologie VIH, VHB, VHC, EBV et CMV ;
• autres examens en fonction du contexte clinique : en cas de fièvre prolongée, il faut rechercher des infections à bactéries intracellulaires
(tuberculose disséminée, rickettsioses, fièvre Q, ehrlichiose) et la fièvre typhoïde. En cas de voyage en pays « exotique », il faut
rechercher également les virus responsables de fièvres hémorragiques (ex. : dengue, leptospirose et chikungunya à la Réunion).
o REMARQUE
_ __ : se référer ici pour les infections liées au VIH, VHB, VHC, EBV et CMV.
Interprétation du bilan
• les agranulocytoses virales sont particulièrement fréquentes chez les patients immunodéprimés (ex. : greffé rénal sous
immunosuppresseurs) ;
• la neutropénie est un signe de gravité au cours des sepsis sévères ;
• au niveau de l’hémogramme, les agranulocytoses infectieuses sont souvent associées à une importante myélémie contrairement aux
agranulocytoses médicamenteuses ;
• au niveau du myélogramme, l’aspect est semblable dans les 2 cas avec une hypoplasie de la lignée granuleuse et/ou un blocage de
maturation au stade promyélocytaire.
Prescription rapide
■ Les 3 principales hémopathies associées à une neutropénie isolée sont la leucémie à tricholeucocytes, la leucémie à LGL et la LAM
promyélocytaire. Dans ces 3 pathologies, la charge leucémique est souvent faible.
■ La neutropénie est liée à l’envahissement médullaire dans la leucémie à tricholeucocytes et la LAM promyélocytaire. L’hypersplénisme
accentuera la neutropénie pour le premier.
■ La neutropénie est d’origine immune dans la leucémie à LGL (phénotype T ou NK).
Prescription rapide
■ Neutropénie modérée ou sévère (PNN < ou > 0,5 G/L) persistante et avec bilan étiologique négatif.
■ Neutropénie associée à des anomalies cliniques faisant suspecter une maladie syndromique.
Examens à réaliser
..
chez l’adulte : myélogramme + hémogramme régulier pendant 1 mois + immunophénotypage lymphocytaire + dosage des Ig ;
chez le jeune enfant et en période néonatale : recherche d’Ac antimembranaires de PNN + hémogramme régulier pendant 1 mois
+ immunophénotypage lymphocytaire + dosage des Ig en première intention. Si ce bilan est négatif, myélogramme + biologie
moléculaire à discuter.
■ Neutropénie faisant suspecter une maladie syndromique : biologie moléculaire adaptée au contexte ± myélogramme avec cytogénétique.
Classification
■ Généralités : hormis la neutropénie ethnique, les neutropénies constitutionnelles sont les cytopénies constitutionnelles les plus rares. De plus, elles
sont essentiellement diagnostiquées durant la petite enfance.
■ Neutropénie isolée :
la neutropénie constitutionnelle sévère est définie par une neutropénie sévère (PNN < 0,2 G/L le plus souvent) constamment présente
depuis la naissance ; une monocytose et/ou une éosinophilie sont parfois présentes. Elle est associée à un risque d’infections bactériennes
sévères dès les premiers mois de vie et un risque d’évolution vers un SMD ou une LAM à moyen terme. Le myélogramme objectivera un
blocage de maturation de la lignée granuleuse au stade promyélocyte-myélocyte. La biologie moléculaire permettra la mise en évidence
d’une mutation dans 50 % des cas (ELA-2, HAX1, G6PC3, GFI1, WASP) ;
la neutropénie cyclique est définie par une fluctuation périodique des PNN sur un cycle de 2 à 4 semaines aboutissant à une neutropénie
sévère au nadir du processus (PNN < 0,5 G/L) ; une fluctuation modérée des autres lignées sanguines est parfois présente. Elle sera
souvent associée à des aphtes buccaux et un risque infectieux augmenté. Le myélogramme objectivera un blocage de maturation de la
lignée granuleuse au stade promyélocyte-myélocyte avant chaque phase neutropénique. La réalisation d’hémogrammes réguliers sur une
période de 1 mois et la recherche d’une mutation du gène ELA-2 permettront de confirmer le diagnostic.
les déficits immunitaires sont associés de manière variable à une neutropénie. Elle est le plus souvent la conséquence du déficit (lié à une
virose ou une auto-immunité, par exemple) plutôt qu’intrinsèque à la maladie. Les déficits de la lignée humorale sont les déficits
immunitaires congénitaux les plus fréquemment dépistés suite à la découverte d’une neutropénie isolée ; ils sont associés à une hypo ou
agammaglobulinémie et sont dépistés à partir de 6-8 mois (car disparition des Ac maternels). Les déficits de l’immunité cellulaire sont
exceptionnellement dépistés devant une neutropénie isolée ; ils sont associés à une lymphopénie sévère et sont dépistés dès les premiers
mois de vie pour les formes les plus sévères ;
la neutropénie peut s’intégrer dans une maladie syndromique.
•
Syndromes I Descriptions
• Neutropénie + insuffisance pancréatique exocrine, anomalies
osseuses, atteinte cutanée et retard psychomoteur
• Association possible à une anémie et une thrombopénie
Syndrome
modérée ainsi qu'une 't de l'HbF
de Shwachman-
• Absence d'anomalies morpholog iques des PNN
Diamond
• Moelle de richesse diminuée avec hypoplasie de la lignée
granuleuse et/ou blocage de maturation au stade
des promyélocytes
o ___ _:
REMARQUE il existe de nombreuses autres pathologies constitutionnelles pouvant présenter une neutropénie en association avec d’autres
cytopénies.
■ Cause fréquente de neutropénie persistante chez le jeune enfant (à rechercher en même temps qu’une neutropénie constitutionnelle). L’âge médian
de découverte est de 8 mois.
■ Classiquement, la neutropénie est sévère et persiste pendant 12 à 24 mois. Elle est parfois associée à une splénomégalie modérée et à d’autres
anomalies de l’hémogramme (notamment éosinophilie et/ou monocytose) mais elle est généralement bien tolérée avec peu de complications
infectieuses.
■ Le myélogramme rapporte le plus souvent une moelle de richesse normale ou augmentée associée à une hyperplasie de la lignée granuleuse
parfois associée à un blocage de maturation tardif (métamyélocyte). La présence d’images d’hémophagocytose de PNN par les macrophages est un
argument en faveur de cette hypothèse.
■ La mise en évidence de cette pathologie se fait via la recherche d’Ac anti-PNN (dirigés contre le CD16) répétée à plusieurs reprises ; il est
conseillé d’utiliser la méthode GIFT + la méthode GAT. En effet, ces Ac sont mis en évidence dans 75 % des cas lors du premier examen et sa
sensibilité augmente avec le nombre de recherche.
Prise en charge
. VUE D’ENSEMBLE
■ Les neutropénies modérées (PNN > 0,5 G/L) et transitoires ne nécessitent aucune prise en charge. Ce groupe concerne surtout les causes virales et
immunes.
■ Les neutropénies sévères (PNN < 0,5 G/L) auront une prise en charge variable en fonction du contexte, du risque infectieux et de la présence de
signes de gravité. Le but est de déterminer si le patient doit être hospitalisé, recevoir un traitement anti-infectieux et/ou recevoir du G-CSF. Ce
groupe concerne surtout les agranulocytoses médicamenteuses, les patients sous chimiothérapies et les neutropénies associées à une hémopathie
maligne.
0 - - - - - : hospitalisation du patient en cas de fièvre, de signes de gravité ou de chimiothérapie lourde.
REMARQUE
-
• agranulocytose iatrogène sans fièvre ET CRP < 20 mg/L ET absence de signes de gravité clinique ;
• hémopathie maligne sans fièvre ET CRP < 20 mg/L ET score MASCC ≥ 21 ;
• chimiothérapie associée à un risque de neutropénie « modérément profonde » (> 0,1 G/L) et courte (< 7 jours). C’est le cas de la majorité
des cancers solides, lymphomes, SMD et myélome.
■ Hospitalisation obligatoire :
• agranulocytose iatrogène avec fièvre OU CRP > 20 mg/L OU présence de signes de gravité clinique ;
• hémopathie maligne avec fièvre OU CRP > 20 mg/L OU score MASCC < 21 ;
• chimiothérapie associée à un risque de neutropénie profonde (< 0,1 G/L) et longue (> 7 jours). C’est le cas des leucémies aiguës et des
patients allogreffés ;
• infection avérée (cellulite, pneumonie, aphtose ne permettant pas l’alimentation orale, etc.).
■ Une neutropénie est dite « fébrile » si la température orale est > 38,3 °C à une reprise, ou > 38 °C pendant 1 heure. À noter que la température
peut également être prise en axillaire ou en tympanique mais jamais en rectale en raison du risque d’anite/cellulite.
■ Dans un contexte de neutropénie sévère, une CRP > 20 mg/L indique un syndrome inflammatoire significatif et est donc un critère
d’hospitalisation.
■ Une infection avérée impose l’hospitalisation du patient.
■ Les neutropénies sévères associées à une virose saisonnière (syndrome grippal, rhinopharyngite, etc.) ne nécessitent pas d’hospitalisation ; de
même, en cas d’aphtose buccale ne gênant pas l’alimentation.
■ Les principaux symptômes imposant l’hospitalisation du patient sont la présence d’une oligurie, une déshydratation significative, des signes de
confusions, une TA < 90 mmHg, une FR > 22 min, une insuffisance hépatique (transaminases > 5N), une insuffisance rénale (clairance de
la créatinine < 30 mL/min) ou une maladie respiratoire chronique.
■ Pour les patients ayant une hémopathie maligne ou un cancer solide, on utilise habituellement le score MASCC. Un score < 21 est associé à un
risque important de complication et impose l’hospitalisation du patient.
Score MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer)
'
Paramètres Points
Âge< 60 ans 2
Ambulatoire 3
Symptômes de NF :
• absents ou légers 5
• modérés 3
Pas d'hypoTA (> 90 mmHg) 5
Pas de déshydratation 3
Pas de BPCO 4
Modalités d’hospitalisation
■ Hospitalisation en unité de soins intensifs en cas de troubles hémodynamiques (ex. : PAS < 80 mmHg) ou trouble de la conscience.
■ Dans les autres cas, hospitalisation en unité classique avec respect des règles d’hygiène usuelles. L’isolement est peu utile car la majorité des
infections sont liées à des germes portés par le patient lui-même.
■ Taux de PNN :
■ Durée :
• augmentation du risque d’infection bactérienne d’autant plus important que la neutropénie persiste dans le temps ;
apparition d’un risque d’infection fongique en cas de neutropénie > 7 jours (notamment candidose et aspergillose invasive).
■ Contexte : les neutropénies associées à une chimiothérapie ont un risque infectieux significativement plus élevé que les autres causes.
■ La survenue de fièvre au cours d’une neutropénie est variable en fonction du contexte. Elle est faible en cas de tumeur solide (10 à 50 %) et élevée
en cas leucémie aiguë ou de greffe de CSH (> 80 %). La mortalité des infections bactériennes est estimée à 1 % chez l’enfant et 4 % chez l’adulte.
■ La fièvre est d’origine inconnue dans la majorité des cas. Elle est cliniquement documentée dans 20-30 % des cas et microbiologiquement
documentée dans 10-25 % des cas.
■ Les germes les plus fréquents sont les cocci à Gram positif (staphylocoques à coagulase négative et doré) et les bacilles à Gram négatif
(entérobactéries, Pseudomonas aeruginosa, etc.). La fréquence des bactéries résistantes aux antibiotiques augmente avec le temps (notamment
BLSE, SARM et ERV).
■ Réalisation de 2 à 3 hémocultures à une demi-heure d’intervalle dans tous les cas. Les autres prélèvements microbiologiques seront orientés par la
clinique. Radiographie du thorax en cas de signes respiratoires.
26
Stratégie thérapeutique (adapté de l’IDSA, 2011 )
■ Stratification des patients.
Risque I Critères
■ Antibiothérapie prophylactique :
• proposée aux patients à haut risque ayant une chimiothérapie associée à un risque de neutropénie profonde (< 0,1 G/L) et longue
(> 7 jours) ;
utilisation de fluoroquinolones (notamment lévofloxacine ou ciprofloxacine) ;
• pratique peu répandue en France car favorise l’apparition de résistance et donc limite l’utilisation de cette classe d’antibiotiques en
probabiliste.
■ Antibiothérapie curative :
• indiquée pour les patients ayant une neutropénie sévère (< 0,5 G/L) + fièvre et/ou CRP > 20 mg/L et/ou une infection avérée ;
• antibiothérapie probabiliste en première intention.
Risque I G-CSF
Antibiothérapie IV obligatoire:
• en première intention : monothérapie ayant une action sur Pseudomonas
(céfépime, méropénem, imipénem-cisplatine, pipéracilline-tazobactam)
•alternatives: 1. ajout de vancomycine dans certaines situations (cathéter
Élevé infecté, infection cutanée ou des tissus mous, pneumonie, instabilité
hémodynamique), 2. ajout de vancomycine, linézolide ou daptomycine
si suspicion de SARM. Ajout de linézolide ou daptomycine si suspicion
d'ERV. Utilisation de carbapénèmes si suspicion de BLSE. Utilisation de
polymyxine-colistine ou tigécycline si suspicion de KPC
INDICATION DU G-CSF
27
Chimiothérapies et cancers (adapté de l’EORTC, 2010 )
■ L’indication du G-CSF dépend du risque de neutropénie fébrile induite par le protocole de chimiothérapie et des FDR individuels.
■ La liste des protocoles de chimiothérapies avec le risque de neutropénie fébrile associé (< 10 %, entre 10 et 20 %, > 20 %) est disponible dans la
27
publication ci-dessus .
■ Les principaux FDR individuels sont un âge > 65 ans, un stade avancé de la maladie, des antécédents de neutropénies fébriles et la difficulté de
prescrire des antibiotiques (ex. : insuffisance rénale).
■ Il ne semble pas y avoir de différence significative d’efficacité entre les différents produits disponibles (filgrastim, lénograstim, pegfilgrastim). Le
pegfilgrastim présente l’avantage d’être administré une seule fois par cycle.
Risque G-CSF
1
0 -
REMARQUE : l’indication du G-CSF est à évaluer pour chaque cure de chimiothérapie.
---
Neutropénies chroniques
■ Le G-CSF est efficace dans la neutropénie cyclique, la neutropénie congénitale sévère et dans la majorité des autres neutropénies chroniques.
■ Son efficacité est moindre dans la leucémie à LGL et le syndrome de Shwachman-Diamond.
Agranulocytose iatrogène
■ L’utilisation de G-CSF est à discuter pour les agranulocytoses médicamenteuses ne commençant pas à récupérer au bout de quelques jours ; c’est
le cas, en général, des patients pour lesquels le myélogramme montre une disparition quasi totale de la lignée granuleuse.
Polynucléose neutrophile
Généralités
. DÉFINITION
■ La polynucléose neutrophile (ou neutrophilie) est définie par un taux de neutrophiles supérieur aux valeurs de référence (seuil variable en fonction
de l’âge).
Exploration
■ Si neutrophiles :
> 8 G/L chez l’adulte
> 10 G/L chez la femme enceinte
. VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES
1
■ Variabilité biologique intra-individuelle (EFLM, 2019 ) : elle est estimée à 13,6 % pour le taux de neutrophiles.
■ Nouveau-né : à la naissance, on observe une polynucléose neutrophile transitoire (classiquement vers 15-20 G/L) parfois associée à une discrète
myélémie qui se normalise en quelques jours. Le taux de PNN est plus bas chez le prématuré et est plus élevé en cas d’accouchement par voie basse.
Après la phase d’hyperleucocytose néonatale, les GB atteignent rapidement des taux proches de ceux de l’adulte.
■ Variations nychtémérales : la variation peut aller jusqu’à 3 G/L dans une même journée avec un pic situé en fin d’après-midi. Cette donnée est
surtout à prendre en compte pour les patients hospitalisés qui sont prélevés plusieurs fois par jour.
■ Exercice physique : augmentation significative du nombre de neutrophiles qui reste détectable juste après l’effort. Le retour aux valeurs normales
est observé 15-20 minutes après l’arrêt de l’exercice.
■ Grossesse : au cours de la grossesse, on observe une hyperleucocytose liée à une discrète polynucléose neutrophile, dont l’apogée se situe entre la
e e
30 et la 34 semaine de grossesse. Durant l’accouchement, on peut observer une augmentation de neutrophiles (jusqu’à 20-25 G/L) qui sera
rapidement dégressive.
■ Tabagisme chronique : parfois associé à une discrète neutrophilie qui sera proportionnelle à la quantité de cigarettes fumées chaque jour. Certains
auteurs ont émis l’hypothèse que la neutrophilie du fumeur serait liée à une colonisation bactérienne des voies respiratoires que la cigarette a
détériorées. Le taux de neutrophiles semble être prédictif du risque futur de complications cardiovasculaires.
Démarche diagnostique
■ Il n’existe pas de fausse neutrophilie. En revanche, différentes interférences peuvent être à l’origine d’une fausse hyperleucocytose.
Causes Conduite à tenir
1
. ALGORITHME DÉCISIONNEL
. NEUTROPHILIES RÉACTIONNELLES
■ Elles sont beaucoup plus fréquentes que les hémopathies malignes et sont souvent associées à une cause évidente.
■ Les infections bactériennes sont la cause la plus fréquente de neutrophilie. Cela concerne les infections aiguës ou chroniques, localisées ou
généralisées. L’intensité de la polynucléose neutrophile est généralement corrélée à la gravité de l’infection. La polynucléose neutrophile peut
dépasser 100 G/L dans les infections bactériennes sévères. Une neutrophilie modérée est également possible dans certaines infections parasitaires et
mycosiques.
■ La persistance d’une polynucléose neutrophile 1 mois après le début d’un traitement anti-infectieux signifie que le problème n’est pas résolu. Il
faut rechercher la cause et changer l’antibiothérapie.
■ En période postopératoire, la persistance d’une polynucléose neutrophile 10 jours après l’intervention chirurgicale doit faire suspecter la survenue
d’une complication infectieuse ou thromboembolique.
Bilan inflammatoire (CRP, haptoglobine, PCT)
Interrogatoire médicamenteux (corticoïdes, lithium, etc.)
Infection bactérienne localisée ou systémique?
Cancer connu ? Maladie inflammatoire chronique (PR, MIC/, etc.)?
Nécrose tissulaire (!DM, pancréatite aiguë, etc.)?
Tabagisme chronique(> 15 cigarettes par jour)?
Autres (postopératoire, grossesse, drépanocytose, hypercorticisme, etc.)
Neutrophilies néoplasiques
■ L’hémopathie maligne la plus fréquemment associée à une polynucléose neutrophile est la LMC.
■ Plus rarement, on pourra observer d’autres SMP ou SMD/SMP.
. AIDE À L’INTERPRÉTATION
Particularités de l’hémogramme
• Une basophilie oriente vers une LMC ou une MFP avec score DIPSS élevé
• Une thrombocytose est possible dans tous les SMP et tous les syndromes
inflammatoires évoluant depuis au moins 2/3 jours
• Une polyglobulie oriente vers une PV
. FROTTIS SANGUIN
3
Prescription rapide (adapté du GFHC, 2014 )
■ Évaluer la dysgranulopoïèse :
• en cas d’infections bactériennes de nombreuses anomalies morphologiques des PNN sont possibles. De façon simplifiée, plus l’infection
est grave et plus les PNN sont dystrophiques. Les anomalies les plus fréquentes sont la présence de granulations toxiques ou d’une
dégranulation partielle, un nombre variable de PNN contenant des vacuoles cytoplasmiques, une hyposegmentation du noyau et la
présence de corps de Döhle dans leur cytoplasme ;
• • lors des états septiques sévères, des bactéries sont parfois visibles sur le frottis sanguin (localisation extracellulaire ou phagocytées par
les PNN) ; leur présence est associée à un pronostic sombre ;
• en cas de LMC atypique, la dysgranulopoïèse est un critère diagnostique. Elle est souvent marquée avec notamment présence de pseudo-
Pelger et de PNN dégranulés.
■ Cellules anormales :
• une discrète myélémie équilibrée (< 10 %) est parfois observée dans les infections bactériennes et dans la leucémie chronique à PNN ;
• une myélémie plus importante devra faire suspecter une LMC ou une myélofibrose « variant hyperleucocytaire » ;
• la présence de micro-mégacaryocytes oriente vers une myélofibrose primitive ;
• un excès de PNB (confirmé sur le frottis sanguin) oriente vers une LMC.
■ Dacryocytes : la présence de dacryocytes associés à une polynucléose neutrophile et une myélémie est compatible avec une myélofibrose « variant
hyperleucocytaire ». Les dacryocytes peuvent être isolés dans les formes débutantes ou associés à une aniso-poïkilocytose marquée dans les formes
avancées.
. MYÉLOGRAMME
Prescription rapide
■ Les polynucléoses neutrophiles réactionnelles sont associées à une moelle de richesse augmentée avec une hyperplasie de la lignée granuleuse
sans hiatus de maturation. Des anomalies morphologiques au niveau des granuleux les plus matures sont possibles en cas d’infection bactérienne.
■ Une moelle de richesse augmentée avec hyperplasie de la lignée granuleuse est également une caractéristique de la LMC, de la myélofibrose stade
préfibrotique et de la LCN. Dans la LMC, on observera souvent un excès d’éosinophiles et/ou de basophiles avec une dysgranulopoïèse significative
dans la LMC atypique. Les mégacaryocytes sont classiquement petits et hypolobés dans la LMC alors qu’ils seront très grands et hyperlobés dans la
myélofibrose primitive.
. BILAN INFLAMMATOIRE
■ Une hyperleucocytose à PNN est possible dans les syndromes inflammatoires aigus et chroniques.
Prescription rapide
■ En première intention :
• biologie : ECBU + bandelette urinaire, dosage des D-dimères ± hémocultures en cas de fièvre associée ± biopsie de l’artère temporale en
cas de suspicion de maladie de Horton ;
• imagerie : panoramique dentaire, radiographie des sinus, échographie cardiaque (5 % des endocardites n’ont pas de souffle à
l’auscultation), scanner-TAP, écho-Doppler veineux.
■ Cas particuliers :
• si l’ensemble des examens est négatif ou présence d’un contexte clinique évocateur, il faut rechercher un syndrome myéloprolifératif. En
effet, dans certains cas un léger syndrome inflammatoire peut être associé (la CRP est généralement < 50 mg/L) ;
• autres examens ou traitement d’épreuve à discuter au cas par cas.
Interprétation du bilan
■ Causes infectieuses :
• la moitié des syndromes inflammatoires inexpliqués est d’origine infectieuse. La polynucléose neutrophile peut être très marquée en cas
d’abcès profond. Les principales infections pouvant être associées à une polynucléose neutrophile et sans point d’appel évident sont les
abcès dentaires, les sinusites, les abcès profonds abdominopelviens et les endocardites ;
• d’autres étiologies sont plutôt associées à une neutropénie, dont la tuberculose qui est une cause fréquente de syndrome inflammatoire
inexpliqué. Les infections à bactéries intracellulaires entrent également dans cette catégorie (rickettsioses, fièvre Q, ehrlichiose).
■ Causes oncologiques :
• le carcinome rénal concerne 3 % des cancers et affecte typiquement un homme, fumeur, âgé entre 50 et 70 ans. Il est le plus souvent
découvert de manière fortuite à l’imagerie ou devant un syndrome inflammatoire inexpliqué. Quand la pathologie est symptomatique, on
retrouve la triade « masse palpable + douleurs lombaires + hématurie » ;
• les autres cancers solides sont rarement dépistés sur un syndrome inflammatoire et/ou une neutrophilie isolée.
Cancers les plus fréquents en France (Institut national du cancer, 2015)
• les principales pathologies pouvant être associées à une polynucléose neutrophile sont la maladie de Still, la pseudo-polyarthrite
rhizomélique et la maladie de Horton. Elle peut être très marquée pour les deux premiers ;
• • d’autres étiologies fréquentes sont plutôt associées à une neutropénie, dont le lupus et la polyarthrite rhumatoïde.
■ Causes indéterminées :
• dans environ 30 % des cas, la cause du syndrome inflammatoire reste inconnue. Certains régresseront spontanément et d’autres
persisteront dans la durée, et l’apparition de nouveaux symptômes permet parfois de rattraper le diagnostic ;
• la réalisation d’un traitement d’épreuve est discutée : la majorité des auteurs n’est pas favorable à la réalisation d’une antibiothérapie
probabiliste (risque de retard diagnostique, résistance, etc.). En revanche, un traitement corticoïde d’épreuve est parfois proposé en cas de
syndrome inflammatoire inexpliqué chez un sujet âgé. La correction du syndrome inflammatoire après 8 jours est en faveur d’une
pathologie auto-immune/inflammatoire (ex. : certaines formes de maladie de Horton).
. BIOLOGIE MOLÉCULAIRE
Prescription rapide
■ En première intention : transcrit de fusion BCR-ABL (recherche d’une LMC) et mutations JAK2 V617F, CALR et MPL (recherche d’une
polyglobulie de Vaquez, thrombocytémie essentielle ou myélofibrose primitive).
■ En deuxième intention : mutations CSF3R (recherche d’une leucémie chronique à PNN) et mutations SETBP1 et ETNK1 (recherche d’une LMC
atypique).
Interprétation du bilan
LMC N ou J. N ou t N ou t t N ou t t + -
PV t N ou t N ou t N N - -
TE N t ou t t N ou t N N - -
MFP J. N, J. , t N, J. , t N N ou t + ±
LMC
N ou J. N ou J. N ou t N ou t N ± +
atypique
LC à PNN N N t N N - -
+ : présent; - : absent; t : aug menté; J. : diminué; N : norma l ou anomalie discrète.
o_ __ : la neutrophilie est généralement modérée dans la TE et la polyglobulie de Vaquez. Elle est > 100 G/L dans 50 % des LMC au
REMARQUE
diagnostic. La myélémie est souvent importante dans la LMC et la myélofibrose primitive. Dans la leucémie chronique à PNN, on retrouve plus de
80 % de PNN et moins de 10 % de précurseurs granuleux. La dysgranulopoïèse est un critère diagnostique de la LMC atypique.
■ Fréquence relative des différentes mutations.
JAK2
BCR-ABL 1 JAK2 1 CALR 1 MPL10
exon 1 Aucune
V617F exon 12
1 1
Polyglobulie / 97 % 2% / / 1%
de Vaquez
Thrombocytémie / 60% / 25 % 3% 12 %
essentielle
Myélofibrose / 60% / 30 % 5% 5%
primitive
0 -
REMARQUE : BCR-ABL et JAK2 V617F sont mutuellement exclusifs (seule une dizaine de cas avec les 2 transcrits est décrite dans la littérature).
--
Dans la LMC, le transcrit BCR-ABL est souvent très élevé au diagnostic (> 30 %). Concernant les mutations JAK2 V617F, la charge allélique peut
aider au diagnostic différentiel des SMP Phi-. La charge allélique médiane est élevée dans la maladie de Vaquez (> 50 %) et la myélofibrose primitive
(> 75 %). En revanche, elle est faible dans la TE (rarement > 40 %). Un taux de JAK2 V617F > 50 % dans une thrombocytose doit donc faire
suspecter une polyglobulie de Vaquez masquée ou une myélofibrose. Concernant les mutations de CALR, les plus fréquentes sont celles de type 1
(del 52pb) et celles de type 2 (del 5pb). Le type 1 est prédominant dans la myélofibrose primitive alors que les types 1 et 2 ont une répartition
équivalente dans la thrombocytémie essentielle. La mutation CSF3R est fortement corrélée à la leucémie chronique à PNN et très rare dans la LMC
atypique (< 10 %) ; sa recherche est donc indispensable au diagnostic différentiel entre ces 2 pathologies.
Prise en charge
. VUE D’ENSEMBLE
Généralités
. DÉFINITION
■ La monocytopénie est définie par un taux de monocytes inférieur aux valeurs de référence.
Exploration
■ Si monocytes < 0,2 G/L chez l’adulte et l’enfant
. VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES
1
■ Variabilité biologique intra-individuelle (EFLM, 2019 ) : elle est estimée à 12,1 % pour le taux de monocytes.
Démarche diagnostique
■ Le compte automatisé des monocytes n’est pas très fiable. En cas de contexte clinique suspect, il est nécessaire de contrôler la formule au
microscope.
■ Les monocytes sont des cellules sanguines « rares ». De ce fait, une formule manuelle réalisée sur 100 cellules peut faussement conduire à
conclure à une monocytopénie alors que la quantité de monocytes est normale (aucun monocyte retrouvé sur 100 cellules peut correspondre à la
présence de 0 à 3 % de monocytes dans l’échantillon).
■ Les tricholeucocytes sont souvent reconnus comme des monocytes par les automates et donc peuvent masquer une monocytopénie.
. ALGORITHME DÉCISIONNEL
1nterrogatoi re médicamenteux (chimiothérapie ? Corticothérapie ?)
Hémogramme (monocytopénie transitoire ou persistante ? Autres cytopénies ?)
Infections à mycobactéries atypiques (en cours ? Répétées ?)
Splénomégalie?
Persistante
Sujet jeune
Transitoire Absence de contexte évident
Infections à répétition
Contexte évident Splénomégalie
Lymphopénie± neutropénie
± Cytopénies associées
Frottis sanguin
Biologie moléculaire
(tricholeucocytes ?)
(mutation GATA2)
Phénotypage lymphocytaire
Monocytopénies réactionnelles
Leucémie à tricholeucocytes
■ La leucémie à tricholeucocytes est classiquement associée à une monocytopénie mais la présence de monocytes au frottis sanguin n’élimine pas
cette pathologie (les formes variantes ont souvent un taux de monocytes normal).
Syndrome MonoMAC
■ Déficit immunitaire constitutionnel lié à une mutation de GATA2 (transmission AD ou cas sporadique).
■ Diagnostiqué le plus souvent chez l’adulte jeune (médiane : 33 ans).
■ Associe une diminution des monocytes, cellules dendritiques, LB et LNK.
■ Haut risque d’infections opportunistes. Les germes les plus fréquemment mis en cause sont les mycobactéries atypiques. On retrouve également
certaines mycoses (ex. : histoplasmose) et viroses (ex. : HPV).
. AIDE À L’INTERPRÉTATION
Particularités de l’hémogramme
. FROTTIS SANGUIN
3
Prescription rapide (adapté du GFHC, 2014 )
■ Vérifier l’absence de monocytes : dans la majorité des cas, on observe une absence ou une très faible quantité de monocytes dans la leucémie à
tricholeucocytes. Néanmoins, il faut se fier à la recherche manuelle de monocytes car les automates comptent souvent les tricholeucocytes comme
des monocytes, masquant ainsi la monocytopénie.
■ Tricholeucocytes : ils doivent être recherchés de préférence dans les zones plus condensées du frottis car les villosités y sont plus facilement
identifiables. Ils sont généralement en faible quantité.
. MYÉLOGRAMME
Prescription rapide
■ Absence de tricholeucocytes dans le sang périphérique mais forte suspicion clinique de leucémie à tricholeucocytes.
■ Très faible quantité de tricholeucocytes dans le sang périphérique ne permettant pas d’obtenir un immunophénotypage fiable.
Principales anomalies à rechercher
■ Rechercher des tricholeucocytes : le myélogramme n’est pas obligatoire en cas de leucémie à tricholeucocytes. La ponction médullaire objective
souvent un os de dureté augmentée associé à une aspiration difficile en raison de la myélofibrose. Le frottis médullaire est pauvre et montre un
nombre variable de tricholeucocytes.
■ Attention au syndrome MonoMAC : l’aspect cytologique est proche de la leucémie à tricholeucocytes ; à savoir que l’on retrouve souvent un
frottis médullaire pauvre lié à de la myélofibrose. Une dysplasie multilignée est souvent présente avec notamment la présence de mégacaryocytes
multinucléés.
•IMMUNOPHÉNOTYPAGE LYMPHOCYTAIRE
Prescription rapide
Interprétation du bilan
■ Leucémie à tricholeucocytes :
• il est important de rechercher la présence de cellules CD19+ et/ou CD20+ sans présélection de la zone « classique des lymphocytes » au
niveau du graphe CD45/SSC. En effet, les tricholeucocytes ont souvent une localisation atypique et peuvent être localisés au niveau de la
zone des monocytes ;
• • la charge leucémique étant parfois très faible, il est possible que le clone soit difficile à isoler avec le panel d’orientation (pas de
déséquilibre franc des chaînes légères et absence de population suspecte clairement identifiable). La réalisation du panel « cellules
villeuses » doit donc systématiquement être réalisée en première intention ;
• le score des cellules villeuses est à 3 ou 4 dans 98 % des cas. Les CD25, CD103 et CD123 sont généralement positifs « d’intensité
classique » alors que le CD11c est souvent très fortement positif. Si d’autres panels ont été analysés, on peut noter que la plupart des Ag
de lignée sont fortement positifs (CD20, CD22, FMC7 et expression des chaînes légères) alors que le CD24 et le CD27 sont négatifs.
Prise en charge
•V UE D’ENSEMBLE
Généralités
. DÉFINITION
■ La monocytose est définie par un taux de monocytes supérieur aux valeurs de référence.
Exploration
■ Si monocytes > 1 G/L chez l’adulte et l’enfant
. VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES
1
■ Variabilité biologique intra-individuelle (EFLM, 2019 ) : elle est estimée à 12,1 % pour le taux de monocytes.
e
■ Nouveau-né : à la naissance, le taux de monocytes augmente jusqu’à atteindre un pic à 1,5 G/L vers la 3 semaine de vie, puis diminue
progressivement jusqu’à atteindre les valeurs de l’adulte quelques mois plus tard.
■ Exercice physique : augmentation significative du nombre de neutrophiles qui restent détectables juste après l’effort. Le retour aux valeurs
normales est observé 15-20 minutes après l’arrêt de l’exercice.
Démarche diagnostique
■ On observe une faible reproductibilité du décompte des monocytes, cela est lié aux grandes variabilités morphologiques en contexte réactionnel.
En cas de doute sur le pourcentage de monocytes, il faut effectuer un frottis sanguin.
■ Certains automates peuvent avoir du mal à séparer les monocytes et les lymphocytes hyperbasophiles, entraînant une possible surestimation des
monocytes en cas de syndrome mononucléosique.
. ALGORITHME DÉCISIONNEL
Bilan inflammatoire (CRP, haptoglobine, PCT)
Infection bactérienne ou virale
Cancer connu ? Maladie inflammatoire chronique (PR, MICI, etc.)?
Hépathopathie chronique ?
Contexte de chimiothérapie, agranulocytose iatrogène ou aplasie médullaire ?
Monocytoses réactionnelles
■ La plupart des monocytoses sont réactionnelles et associées à un contexte clinique évident. En revanche, une monocytose isolée ou associée à un
syndrome inflammatoire doit être considérée comme suspecte jusqu’à preuve du contraire et nécessite des explorations complémentaires.
■ Un syndrome inflammatoire isolé peut être associé à une infection latente ou une tumeur solide mais également une hémopathie myéloïde (ex. : la
LMMC est parfois associée à un syndrome inflammatoire mais la CRP est souvent < 50 mg/L).
■ Les infections bactériennes sont la cause la plus fréquente de monocytose. On retrouve les mêmes infections bactériennes que celles qui sont
associées à une neutrophilie (avec une incidence plus forte de la tuberculose). Une monocytose est également possible avec certaines infections
virales (notamment CMV et grippe).
Monocytoses néoplasiques
■ Les deux hémopathies malignes associées à une monocytose clonale sont la LMMC et la LAM à composante monocytaire.
■ Une monocytose peut également accompagner les tumeurs solides et la maladie de Hodgkin.
. AIDE À L’INTERPRÉTATION
Particularités de l’hémogramme
. FROTTIS SANGUIN
3
Prescription rapide (adapté du GFHC, 2014 )
■ Monocytose > 1,5 G/L (chez l’adulte) ou > 3 G/L (chez l’enfant < 12 ans), pour un patient non connu.
• on trouve des monocytes « atypiques » dans les hémopathies… mais aussi dans de nombreux contextes réactionnels. Évaluer la
dystrophie des monocytes est donc peu utile. En revanche, savoir identifier les précurseurs (promonocytes et monoblastes) et ne pas
confondre les monocytes avec d’autres cellules (ex. : tricholeucocytes) est utile ;
• la présence de promonocytes et/ou de monoblastes oriente vers une hémopathie maligne, notamment LMMC ou LAM à composante
monocytaire.
Identification des monocytes et précurseurs (adapté de l'IWGM-MDS, 2009 28)
■ Dysgranulopoïèse :
• une dysgranulopoïèse significative est retrouvée dans environ 10 % des cas de LMMC. Les anomalies les plus fréquentes sont
l’hyposegmentation et la dégranulation des PNN. À noter que la dysgranulopoïèse n’est pas influencée par le nombre de blastes circulants
(semblable dans les types 1 et les types 2) mais qu’elle est moins marquée dans les variants hyperleucocytaires ;
• en cas d’infections bactériennes, de nombreuses anomalies morphologiques des PNN sont possibles. De façon simplifiée, plus l’infection
est grave et plus les PNN sont dystrophiques. Les anomalies les plus fréquentes sont la présence de granulations toxiques ou d’une
dégranulation partielle, un nombre variable de PNN contenant des vacuoles cytoplasmiques, une hyposegmentation du noyau et la
présence de corps de Döhle dans leur cytoplasme ;
• lors des états septiques sévères, des bactéries sont parfois visibles sur le frottis sanguin (localisation extracellulaire ou phagocytées par les
PNN) ; leur présence est associée à un pronostic sombre.
■ Cellules anormales :
• une discrète myélémie équilibrée (< 10 %) est parfois observée dans les infections bactériennes et dans la LMMC ;
• la présence d’érythroblastes circulants est rapportée dans 20 % des LMMC ;
• • la présence de blastes dans le sang oriente vers une hémopathie maligne. Ils sont retrouvés dans 20 % des LMMC type 1, 35 % des
LMMC type 2 et presque 100 % des LAM à composante monocytaire.
. MYÉLOGRAMME
Prescription rapide
. REMARQUE
- ----- :
associée à une neutrophilie). Dans ce cas, c’est l’ensemble du contexte clinicobiologique qui permettra de trancher.
• dans la LMMC, les signes de dysplasie myéloïde sont très fréquents au niveau médullaire ; la dysgranulopoïèse et la dysmégacaryopoïèse
sont retrouvées dans environ 80 % des cas. Une dysérythropoïèse est mise en évidence dans 50 % des cas. Au niveau de la lignée
granuleuse, les anomalies les plus fréquentes sont la dégranulation des myélocytes et les anomalies de lobulation des PNN (aussi bien
hypersegmentation que hyposegmentation). Au niveau de la lignée mégacaryocytaire, l’anomalie la plus fréquente est la présence de
mégacaryocytes multinucléés. Au niveau de la lignée érythroïde, les anomalies les plus fréquentes sont la mégaloblastose et les
irrégularités nucléaires. La blastose médullaire (type 1 ou type 2) n’influence pas de manière significative le degré ou le type de dysplasie
myéloïde ;
• comme dans le sang périphérique, en cas d’infections bactériennes, de nombreuses anomalies morphologiques des PNN sont possibles.
. BILAN INFLAMMATOIRE
■ On peut retrouver une monocytose dans les mêmes infections bactériennes qui provoquent une polynucléose neutrophile (avec une incidence plus
forte de la tuberculose) mais aussi dans certaines infections virales (notamment CMV).
■ Une monocytose persistante est retrouvée dans 60 % des tumeurs solides ; elle n’est pas corrélée à la gravité de la maladie ou à la présence de
métastases.
■ Dans les hémopathies malignes (hors LMMC), une discrète monocytose est souvent retrouvée (notamment dans 25 % des maladies de Hodgkin, et
plus rarement dans les LNH et le myélome).
■ La monocytose est rare dans les maladies auto-immunes (moins de 10 % des cas). Quand elle est présente, elle sera le plus souvent modérée.
. IMMUNOPHÉNOTYPAGE MONOCYTAIRE
Prescription rapide
■ Monocytose persistante depuis plus de 3 mois et/ou avec bilan étiologique négatif.
■ Monocytose associée à des cytopénies et des signes de dysmyélopoïèse.
Interprétation du bilan
29
■ On distingue 3 populations de monocytes (Selimoglu-Buet et al., 2015 ) : les monocytes classiques (CD14+ CD16–), intermédiaires
(CD14+ CD16+) et non classiques (CD14– CD16+).
IËvolution des populations monocytaires
• le pourcentage de monocytes classiques est indépendant du nombre total de monocytes, du profil mutationnel, du pourcentage de blastes
et du type de variant (dysplasique ou prolifératif) ;
• le pourcentage de monocytes classiques peut être utilisé comme marqueur de réponse au traitement par agents déméthylants. Dans la
majorité des cas, le taux de monocytes classiques se normalise en cas de réponse au traitement et réaugmente en cas de rechute ;
• une augmentation du taux de monocytes CD16+ est observée dans de nombreux contextes réactionnels (notamment maladies auto-
immunes et infections diverses) et peut donc masquer une LMMC en diminuant la proportion de monocytes classiques. Inversement, on
observe une diminution de l’expression du CD16 (qui est une protéine GPI ancrée) dans l’hémoglobinurie paroxystique nocturne, ce qui
peut faussement conduire au diagnostic de LMMC.
Prise en charge
. VUE D’ENSEMBLE
. concerne essentiellement les formes avec une hyperleucocytose > 100 G/L. La LMMC, y compris les variants prolifératifs, ne se complique
qu’exceptionnellement d’un syndrome de leucostase.
- - - : se référer ici pour le diagnostic et la prise en charge d’un syndrome de leucostase.
REMARQUE
-
Lymphopénie
Généralités
. DÉFINITION
■ La lymphopénie est définie par un taux de lymphocytes inférieur aux valeurs de référence.
Exploration
■ Si lymphocytes < 1 G/L chez l’adulte
. VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES
1
■ Variabilité biologique intra-individuelle (EFLM, 2019 ) : elle est estimée à 9,5 % pour le taux de lymphocytes.
■ Variations nychtémérales : la variation peut aller jusqu’à 2 G/L dans une même journée avec un pic situé vers minuit. Cette donnée est surtout à
prendre en compte pour les patients hospitalisés qui sont prélevés plusieurs fois par jour.
Démarche diagnostique
. ALGORITHME DÉCISIONNEL
Lymphopénie
NON
Vue d’ensemble
■ Les lymphopénies s’intègrent le plus souvent dans un contexte évident et sont rarement la porte d’entrée d’un diagnostic de lymphome ou de
déficit immunitaire.
■ Dans la majorité des cas, la lymphopénie est liée à une diminution du taux de CD4. En effet, les lymphocytes T CD8+ ont un renouvellement plus
rapide, et les lymphocytes B sont minoritaires dans le sang périphérique.
Lymphopénies réactionnelles
■ Malnutrition : c’est une cause fréquente de lymphopénie (le plus souvent CD4), qui est liée à une carence en zinc. À un stade plus avancé, la
lymphopénie pourra être associée à une altération de la qualité des ongles, des cheveux et de la peau (dont un retard de cicatrisation). Cette étiologie
devra être systématiquement évoquée en cas d’anorexie mentale et chez les sujets âgés vivant en institution.
■ Médicaments :
• les agents alkylants et la radiothérapie sont le plus souvent responsables d’une lymphopénie T CD4+. Les anticorps monoclonaux sont
responsables d’une lymphopénie sélective : lymphopénie B pour les Ac anti-CD20 (ex. : rituximab) et anti-CD22 (ex. : inotuzumab),
lymphopénie T globale pour les Ac anti-CD3 (ex. : muromonab), anti-CD52 (alemtuzumab) et le sérum antilymphocytaire. Les
chimiothérapies, les Ac monoclonaux et la radiothérapie induisent souvent une lymphopénie prolongée. De plus, une lymphopénie
< 0,7 G/L à J5 d’une chimiothérapie est considérée par certains auteurs comme un facteur de risque de neutropénie fébrile ;
• la corticothérapie induit le plus souvent une lymphopénie globale. Les corticoïdes seront généralement responsables d’une lymphopénie
transitoire (normalisation en moins de 24 h).
■ Infections : de nombreux virus et mycobactéries peuvent être responsables d’une lymphopénie. Celle-ci peut également être retrouvée en cas de
sepsis sévère (facteur de mauvais pronostic).
■ Maladies systémiques :
• la lymphopénie est un critère diagnostique du lupus, elle est retrouvée dans 75 % des cas. Elle prédomine au niveau des lymphocytes B et
serait corrélée à l’évolution de la maladie ;
• dans la sarcoïdose, le taux de lymphocytes T CD4+ est également corrélé à l’activité de la maladie. En effet l’accumulation de
lymphocytes T CD4+ dans les tissus est responsable d’une diminution du taux de CD4 dans le sang périphérique ;
• plus rarement, une lymphopénie est retrouvée dans les MICI et la maladie de Wegener.
■ Lymphopénie T CD4 idiopathique : après avoir éliminé les autres causes de lymphopénie, une lymphopénie T CD4 (< 0,3 G/L) confirmée à
2 reprises pourra être classée en lymphopénie T CD4 idiopathique. Elle peut être asymptomatique ou associée à des infections opportunistes.
. AIDE À L’INTERPRÉTATION
Particularités de l’hémogramme
. FROTTIS SANGUIN
3
Prescription rapide (adapté du GFHC, 2014 )
■ L’examen du frottis sanguin n’apporte pas de valeur ajoutée dans la majorité des cas.
■ La suspicion de lymphome serait la seule indication potentiellement utile mais, dans ce contexte, le nombre de cellules anormales est très faible
dans le sang périphérique. Un myélogramme et/ou un immunophénotypage lymphocytaire sanguin augmentent significativement la sensibilité de la
recherche.
. MYÉLOGRAMME/BOM
Prescription rapide
■ Le myélogramme n’est pas indiqué dans la majorité des cas. C’est un examen facultatif pouvant être utile en cas de lymphopénie sans cause
retrouvée et/ou associée à une clinique suspecte (AEG, adénopathies, etc.).
■ La biopsie ostéomédullaire fait partie du bilan d’extension des lymphomes non hodgkiniens (hors leucémie lymphoïde chronique) et hodgkiniens.
■ Lymphocytes atypiques :
• la présence de lymphocytes atypiques et/ou d’un excès de lymphocytes (> 15-20 %) oriente vers la localisation médullaire d’un
lymphome ;
• • localisation médullaire quasi constante dans le lymphome folliculaire, présente dans 20 % des LNH B à grandes cellules et dans 1 %
des maladies de Hodgkin ;
• on observe des résultats discordants entre le myélogramme et la BOM dans certains cas (la BOM est plus sensible que le myélogramme).
. IMMUNOPHÉNOTYPAGE LYMPHOCYTAIRE
Interprétation du bilan
. ____
■ Recherche d’une dissémination sanguine d’un lymphome : les lymphomes les plus fréquemment associés à une lymphopénie sont les lymphomes
agressifs (lymphome de Burkitt et lymphome B diffus à grandes cellules) et le lymphome folliculaire.
REMARQUE : se référer ici pour l’interprétation de l’immunophénotypage lymphocytaire.
.RECHERCHER UN LYMPHOME
Prescription rapide
• lymphopénie associée à des signes d’appel de lymphome (adénopathies superficielles ou profondes, symptômes B, splénomégalie et/ou
syndrome inflammatoire biologique inexpliqué) ;
• • lymphopénie persistante sans cause évidente.
• examen clinique soigneux ± scan TAP à la recherche d’un ganglion accessible pour réaliser une biopsie ganglionnaire (voire
cytoponction en cas d’urgence). Il est recommandé de ne pas prescrire de corticoïdes avant la biopsie car cela pourrait fausser le résultat ;
• en l’absence de ganglion accessible, effectuer un immunophénotypage lymphocytaire sanguin + myélogramme et/ou BOM.
Interprétation du bilan
■ Lymphome de Hodgkin :
• présence d’un pic chez l’adulte jeune (20-30 ans) et un pic chez le sujet âgé (> 60 ans) ; le lymphome de Hodgkin est possible en
pédiatrie mais exceptionnel avant 5 ans. Dans la majorité des cas, la maladie est révélée par une adénopathie indolore localisée au niveau
cervical ou sus-claviculaire. Plus rarement, elle est diagnostiquée devant des signes généraux, des adénopathies médiastinales ou un prurit
généralisé ;
• une lymphopénie est observée dans 24 à 27 % des cas. On observe généralement une lymphopénie B dans les stades précoces de la
maladie qui évolue vers une lymphopénie globale dans les stades les plus avancés. Une lymphopénie profonde est un facteur de mauvais
pronostic.
• possible à tout âge mais plus fréquent après 60 ans. Atteinte ganglionnaire dans la majorité des cas. Manifestations extraganglionnaires
dans 40 % des cas, le plus souvent digestives. On distingue les lymphomes agressifs (dont le plus fréquent est le lymphome B diffus à
grandes cellules) et les lymphomes indolents (dont le plus fréquent est le lymphome folliculaire) ;
• on observe un taux de lymphocytes circulants variable dans les LNH ; une lymphopénie est observée dans 24 à 27 % des cas ;
• la lymphopénie est corrélée à la présence de symptômes B et à une valeur élevée de la ß2m. Une normalisation du taux de lymphocytes
est observée chez les patients en rémission et une récidive de la lymphopénie en cas de rechute. Les LNH les plus souvent associés à une
lymphopénie sont le lymphome folliculaire, le DLBCL et le lymphome de Burkitt. Par définition, la leucémie lymphoïde chronique, la
leucémie à LGL et le syndrome de Sézary ne sont jamais associés à une lymphopénie.
Principaux lymphomes pouvant être associés à une lymphopénie
• infections à répétition des voies respiratoires basses (ex. : plus de 2 sinusites par an) ou hautes (ex. : plus de 2 pneumonies par an),
infections sévères (notamment méningite ou sepsis à pneumocoque ou méningocoque), infections récurrentes avec le même type de
pathogène (ex. : bactéries capsulées), infections inhabituelles ou avec une évolution inhabituelle (ex. : infections opportunistes ou mycose
cutanéomuqueuse persistante) ;
• retard de croissance et/ou diarrhée persistante chez le jeune enfant ;
• manifestations auto-immunes chez l’adulte.
Prescription rapide
■ En première intention.
Examens I Descriptions
• Permet de déterm iner si la lymphopénie est globale
ou spécifique d'une seule lignée
lmmunophénotypage
• La majorité des déficits immunitaires responsables
lymphocytaire
de lymphopénie sont les déficits de l'immunité cellulaire
et les DICS. Ils sont diagnostiqués dans la petite enfance
Examens I Descriptions
• La capacité de prolifération des lymphocytes Test étudiée
par le test de transformation lymphoblastique
• Ce test peut être effectué en stimulant les lymphocytes
avec un mitogène (ex. : phytohémagglutinine) : on parle alors
Test de prolifération
de stimulation non spécifique
lymphocytaire
• Ce test peut également être effectué en stimulant
les lymphocytes avec un Ag auquel le patient a déjà été
sensibilisé (ex.: utiliser !'anatoxine tétanique si vaccination
par le DTP)
Agammaglobulinémie de Bruton
■ Généralités : c’est la plus fréquente des agammaglobulinémies (85 % des cas). Elle est causée par une mutation du gène BTK (Bruton’s tyrosine
kinase) entraînant un blocage de la différenciation des lymphocytes B au stade pré-B.
■ Transmission : liée à l’X (ne touche que les garçons).
■ Particularités liées au diagnostic clinique : révélée vers 6-8 mois, après la disparition des Ac maternels, par des infections bactériennes à germes
encapsulés pouvant être très sévères (notamment ORL et respiratoire).
■ Diagnostic biologique : quasi-absence de lymphocytes B associée à une absence d’IgG, IgA et IgM. Les examens sérologiques montrent une
absence d’Ac antipolysaccharidiques et antiprotéiques.
Syndrome de Di Georges
■ Généralités : microdélétion au niveau du bras long du chromosome 22 entraînant un déficit de la protéine TXB1 responsable d’anomalies du
e e
développement des 3 et 4 arcs branchiaux.
■ Transmission : transmission AD.
■ Particularités liées au diagnostic clinique : généralement révélée chez des nourrissons de moins de 3 mois par des infections bactériennes sévères
(notamment respiratoires et digestives) associées à une absence de thymus, une cardiomégalie et un dysmorphisme facial.
■ Diagnostic biologique : diminution ou absence de lymphocytes T associée à une hypocalcémie. L’analyse cytogénétique permet la mise en
évidence d’une microdélétion au niveau 22q11.
Syndrome de Wiskott-Aldrich
■ Généralités : la mutation du gène WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein) entraîne un défaut de polymérisation de l’actine.
■ Transmission : liée à l’X (ne touche que les garçons).
■ Particularités liées au diagnostic clinique : généralement révélée chez des nourrissons de moins de 3 mois par des infections bactériennes sévères
(notamment respiratoires et digestives), un eczéma (souvent réfractaire aux traitements usuels) et des signes liés à la thrombopénie (purpura
pétéchial, épistaxis). Les manifestations auto-immunes sont fréquentes (cytopénies, néphropathies, etc.). Peut se compliquer d’un syndrome
lymphoprolifératif.
■ Diagnostic biologique : diminution des lymphocytes T CD8 associée à une thrombopénie sévère (avec microplaquettes).
Ataxie-télangiectasie
■ Généralités : une mutation du gène ATM (ataxia telengiectasia mutated) entraîne un défaut de réparation de l’ADN.
■ Transmission : transmission AR.
■ Particularités liées au diagnostic clinique : généralement révélée chez des nourrissons de moins de 3 mois par des infections bactériennes sévères
(notamment respiratoires et digestives). Une ataxie cérébelleuse progressive est dépistée dans les premières années de vie (caractérisée notamment
par des troubles de la marche et de l’équilibre). Des télangiectasies sont possibles (notamment au niveau conjonctival). Peut se compliquer de
cancers solides ou de lymphomes.
■ Diagnostic biologique : lymphopénie T progressive associée à des IgM N ou ↑, une ↓ des IgA et IgG ainsi qu’une augmentation de l’α-
fœtoprotéine (AFP). L’analyse cytogénétique montre de nombreuses cassures chromosomiques (les plus fréquentes concernant les chromosomes
7 et 14).
■ Généralités : déficits immunitaires complexes caractérisés par une lymphopénie T profonde associée à d’autres anomalies du bilan d’immunité.
■ Transmission : transmission AR (ex. : déficit en ADA) sauf pour le déficit en chaîne γC qui est lié à l’X.
■ Particularités liées au diagnostic clinique : infections récurrentes et sévères dès les premières semaines de vie associées à une hypoplasie des tissus
lymphoïdes (thymus et/ou ganglions). Peut-être dépistée par une BCGite disséminée secondaire à la vaccination par le BCG.
■ Diagnostic biologique : lymphopénie T profonde dès la naissance ± lymphopénie B et NK, associée à un test de prolifération lymphocytaire
perturbé (diminution de la réponse aux mitogènes et aux différents antigènes) et un taux d’Ig sérique variable.
T- NK+ B+ Défaut génétique d'une des chaînes Causé par un déficit en chaîne 8
duTCR ou E du CD3
. DÉPISTAGE DU VIH
18
Prescription rapide (adapté de la HAS, 2009 )
■ Test de dépistage : test Elisa combiné certifié CE après consentement éclairé du patient (détecte Ag P24 et Ac anti-VIH 1 et 2).
■ En cas de positivité : faire un test de confirmation par western blot ou immunoblot sur le même prélèvement. Si ce test est positif, effectuer un
e
2 prélèvement afin de confirmer l’infection à VIH. Si ce test est négatif, faire une recherche d’ARN viral afin de différencier une infection récente
et un faux positif du test de dépistage.
■ En cas de négativité : si l’exposition supposée date de moins de 6 semaines, la HAS recommande d’effectuer une sérologie de contrôle dans un
délai de 15 jours.
Marqueurs Timing
1
Diagnostic du VIH
■ Épidémiologie :
• le nombre de nouvelles infections a été estimé à 7 100 en 2013 ; la majorité des cas survenant en Île-de-France et dans les DOM-TOM ;
• la transmission par voie sexuelle est la plus fréquente (notamment chez les homosexuels masculins). Possibilité de transmission par voie
sanguine (toxicomanie IV) et transmission mère-enfant (dont l’allaitement) ;
• • le délai médian entre la contamination et le diagnostic est de 3,3 ans ;
• au diagnostic, on observe souvent un taux de lymphocytes T CD4 < 0,2 G/L.
■ Présentation clinique :
e e
• la primo-infection est symptomatique dans 75 % de cas avec l’apparition d’un syndrome pseudo-grippal entre la 2 et la 4 semaine. Les
symptômes les plus fréquents sont la fièvre, des adénopathies superficielles multiples, asthénie, dysphagie, céphalées, myalgies et
éruptions cutanées de type maculopapuleux parfois associées à des ulcérations buccales et génitales ;
• le stade d’infection chronique a une durée médiane de 10 ans. On observera des adénopathies superficielles multiples et persistantes dans
un tiers des cas. Progressivement, d’autres symptômes apparaîtront (fièvre modérée et persistante, cytopénies et premières infections
opportunistes) ;
• enfin, le stade sida sera caractérisé par la survenue de manifestations opportunistes (infectieuses ou tumorales) liées à la chute du taux de
CD4. Risque augmenté de candidose orale et tuberculose si CD4 < 0,5 G/L. Risque d’infections herpétiques, toxoplasmose cérébrale,
pneumocystose, cryptosporidiose et cryptococcose si CD4 < 0,2 G/L. Enfin, risque d’infections à mycobactéries atypiques et CMV si
CD4 < 0,05 G/L. Quand les CD4 < 0,5 G/L, on observe également un risque augmenté de lymphome et de sarcome de Kaposi.
. ____
REMARQUE : la diminution des lymphocytes T CD4 et l’augmentation des lymphocytes T CD8 sont corrélées à la charge virale. Le suivi des T4/T8
doit être fait à distance de toute infection intercurrente qui risque de fausser l’interprétation.
Prise en charge
. VUE D’ENSEMBLE
30
VIH au stade sida (d’après la HAS, 2007 )
■ Agammaglobulinémie de Bruton :
• l’administration d’Ig polyvalente doit être initiée dès le diagnostic ;
• l’objectif est un taux résiduel d’IgG > 8 g/L ;
• • une antibioprophylaxie par cotrimoxazole ou azithromycine est parfois associée en cas d’infections ORL/bronchiques récidivantes
malgré un taux d’IgG > 8 g/L et après avoir éliminé une dilatation des bronches.
■ DICS :
■ Autres déficits combinés : le cotrimoxazole est utilisé dès que le déficit de l’immunité cellulaire est mis en évidence, et la substitution par Ig
polyvalentes est utilisée dès que le déficit de l’immunité humorale est mis en évidence.
Hémopathies malignes
■ Greffe de CSH :
Généralités
. DÉFINITION
■ L’hyperlymphocytose est définie par un taux de lymphocytes supérieur aux valeurs de référence (seuil variable en fonction de l’âge).
■ Une hyperlymphocytose est considérée comme « chronique » si elle persiste plus de 3 mois.
Exploration
■ Si lymphocytes :
> 4 G/L chez l’adulte
> 9 G/L après 2 ans
> 6 G/L après 6 ans
Diminution progressive jusqu’à la puberté
. VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES
1
■ Variabilité biologique intra-individuelle (EFLM, 2019 ) : elle est estimée à 9,5 % pour le taux de lymphocytes.
■ Variations nychtémérales : la variation peut aller jusqu’à 2 G/L dans une même journée avec un pic situé vers minuit. Cette donnée est surtout à
prendre en compte pour les patients hospitalisés qui sont prélevés plusieurs fois par jour.
■ Exercice physique : augmentation significative du nombre de lymphocytes qui reste détectable juste après l’effort. Le retour aux valeurs normales
est observé 15-20 minutes après l’arrêt de l’exercice.
■ Nouveau-né :
• augmentation du taux de lymphocytes dès la fin de la première semaine de vie avec persistance d’une lymphocytose physiologique
jusqu’à l’âge de 6 ans ;
• à cet âge, la morphologie des lymphocytes est souvent plus hétérogène que chez l’adulte avec certaines cellules comportant un noyau
plus irrégulier et une chromatine plus fine.
■ Tabagisme chronique : associé, dans de rares cas, à une hyperlymphocytose modérée et persistante. L’analyse du frottis sanguin montre la
présence d’un faible nombre de lymphocytes binucléés. Cette anomalie est plus courante chez les jeunes femmes.
Démarche diagnostique
■ Il n’existe pas de fausse hyperlymphocytose. Au frottis sanguin, certaines cellules peuvent néanmoins être confondues avec des lymphocytes (ex. :
petits lymphoblastes).
■ Une très faible quantité de cellules anormales n’est parfois pas détectée par les automates d’hématologie cellulaires.
. ALGORITHME DÉCISIONNEL
Voir l’algorithme ici.
Hyperlymphocytoses réactionnelles
Syndromes lymphoprolifératifs
. AIDE À L’INTERPRÉTATION
Signes liés
• Pas de symptomatologie spécifique
à l'hyperlymphocytose
• La présentation clinique des SLP et des hyperlymphocytoses
d'origine virale peuvent parfois se superposer (fièvre
et adénopathies périphériques possibles dans les 2 cas)
• Néanmoins, certains arguments permettent d'orienter
le diagnostic. La présence d'adénopathies profondes est très
suspecte d'une origine lymphomateuse. Une angine oriente
vers une primo-infection EBV ou CMV. Une toux quinteuse
et persistante oriente vers une coqueluche
Hyperlymphocytose
r
Frottis sanguin (lymphocytes atypiques? Lymphocytes hyperbasophiles ?)
Contexte clinique compatible avec un lymphome (adénopathies,
splénomégalie, AEG, signes B, etc.)
,, r r "I
r Contrôle dans 3 mois : "
Phénotypage lymphe-
Lymphocytes hyper- phénotypage lymphe-
cytaire ± autres selon
basophiles? cytaire en cas de pers istance
le contexte
de l'hyperlymphocytose ... ~
"" ""
...
Absence
LHB > 10%
ou LHB < 10 %
r
Angine?
Sérologie (EBV, CMV, toxoplasmose)
± autres selon le contexte
Syndrome
'
mononucléosique
Toux quinteuse
± lymphocytes -.. Coqueluche ?
encochés
Tabagisme chronique
~ ± lymphocytes -.. Liés au tabagisme?
binucléés
l
_.. Iatrogène, allergie, Syndrome
L+ Autres
splénectomie, etc. lymphoprolifératif
Particularités de l’hémogramme
. FROTTIS SANGUIN
3
Prescription rapide (adapté du GFHC, 2014 )
■ Lymphocytes > 5 G/L (chez l’adulte) ou > 7 G/L (chez l’enfant < 12 ans) pour un patient non connu.
■ Alarme « lymphocytes anormaux ? ».
■ Au faible grossissement :
• la présence de nombreuses cellules lysées oriente vers une LLC. Cette anomalie peut également être liée à un mauvais étalement, un
prélèvement ancien ou une leucémie aiguë ;
• la présence d’hématies en rouleaux ou d’agglutinats d’hématies peut orienter vers un SLP (pic monoclonal ou AHAI à auto-Ac « froids »
associés à une maladie de Waldenström ou un autre SLP B).
■ Au fort grossissement :
• étude de répartition des lymphocytes : un aspect monomorphe oriente vers un SLP alors qu’un aspect polymorphe oriente plutôt vers une
cause réactionnelle ;
étude de la morphologie des lymphocytes : les tricholeucocytes sont plus faciles à identifier dans les zones denses alors que les cellules
de Sézary sont plus faciles à identifier dans les zones très étalées. Il faut également faire attention à ne pas surinterpréter les discrètes
atypies morphologiques (notamment irrégularités nucléaires et pseudo-villosités).
Morphologies Orientations
1
• Infections virales
Excès de LGL • Maladies auto-immunes
• Post-splénectomie
. _ _ __ : les syndromes mononucléosiques peuvent être associés à des lymphocytes vacuolés. De plus, certains aspects cytologiques permettent
REMARQUE
d’orienter la cause : de nombreuses cellules lysées orientent vers une MNI, un excès d’éosinophiles oriente vers un syndrome DRESS ou une
toxoplasmose, des plasmocytes circulants orientent vers une rubéole, une dengue ou une hépatite A.
■ Syndromes lymphoprolifératifs (adulte > 30 ans +++).
Morphologies Orientations
1
• Leucémie prolymphocytaire
• Leucémie lymphoïde chronique
Pro lymphocytes
• Lymphome du manteau
• Lymphome de la zone marginale
• Lymphome folliculaire
Noyau encoché
• Leucémie lymphoïde chronique
• Maladie de Waldenstrôm
Lymphoplasmocytes • Lymphome de la zone marginale
• Leucémie lymphoïde chronique
• Leucémie à tricholeucocytes
Lymphocytes villeux • Lymphome de la zone marginale splénique
• Lymphome diffus de la pulpe rouge
• Lymphome du manteau
• Lymphome B à grandes cellules
Doute entre cellules matures
• Lymphome de Burkitt
et immatures
• Lymphome angio-immunoblastique
• Para-immunoblaste (faible quantité possible dans la LLC)
. REMARQUE
- ---: les lymphocytes vacuolés sont fréquents dans les lymphomes agressifs (quasi constants dans le lymphome de Burkitt) et plus rares dans
les lymphomes indolents (essentiellement des LLC atypiques). La distinction avec une maladie de surcharge est en général évidente car ces dernières
sont le plus souvent diagnostiquées avant 5 ans, alors que les syndromes lymphoprolifératifs sont exceptionnels avant 30 ans.
. BILAN INFECTIEUX
Prescription rapide
■ Primo-infection à EBV :
Primo-infection + ± -
Infection ancienne - + +
. REMARQUE : la négativité des IgM est observée dans 10 % des primo-infections ; dans ce cas c’est l’augmentation significative des VCA IgG à
- ---
2 reprises associée à l’absence d’EBNA IgG qui objectivera la primo-infection. La positivité des 3 marqueurs est une situation rare qui est compatible
avec une primo-infection avec synthèse transitoire d’EBNA IgG ou une réactivation sérologique d’une infection ancienne.
■ Primo-infection à CMV :
Primo-infection + -/+
Réactivation -/+ Augmentation significative des lgG
Sujet immunisé - +
. REMARQUE
- ---: en cas de grossesse, la positivité combinée des 2 marqueurs impose la réalisation d’un test d’avidité des IgG. Une avidité élevée exclut
une primo-infection < 3 mois.
■ Primo-infection à Toxoplasma gondii :
lgM lgG
1 1
Primo-infection + -/+
. REMARQUE : en cas de grossesse, la positivité combinée des 2 marqueurs impose la réalisation d’un test d’avidité des IgG. Une avidité élevée exclut
- ---
une primo-infection < 3 mois.
■ Primo-infection VIH :
• à rechercher systématiquement en cas de syndrome mononucléosique à partir de la puberté (transmission sexuelle le plus souvent) ;
e e
• la primo-infection est symptomatique dans 75 % des cas avec l’apparition d’un syndrome pseudo-grippal entre la 2 et la 4 semaine. Les
symptômes les plus fréquents sont la fièvre, des adénopathies superficielles multiples, asthénie, dysphagie, céphalées, myalgies et
éruptions cutanées de type maculopapuleux parfois associées à des ulcérations buccales et génitales ;
e
• au début, diminution rapide et profonde, des lymphocytes T CD4. À partir de la 2 semaine, augmentation des lymphocytes T CD8
pouvant aller jusqu’au syndrome mononucléosique. Enfin, normalisation progressive des lymphocytes T CD4 et CD8 ;
recherche de l’ARN viral par RT-PCR (détectable 10 jours après la contamination, donc pendant le syndrome mononucléosique).
■ Syndrome DRESS :
• réaction d’hypersensibilité non immédiate (délai > 1 h) très rare mais très grave ;
• survient typiquement entre 2 et 8 semaines suivant la prise du médicament et se manifeste par une fièvre associée à des polyadénopathies
et à une éruption cutanée extensive. On observe parfois une atteinte des organes internes (ex. : insuffisance rénale aiguë) ;
• les médicaments les plus souvent en cause sont la carbamazépine, l’allopurinol, l’azathioprine, la cyclosporine, les sels d’or et les
antiviraux.
■ Autres causes :
■ Généralités :
• concerne essentiellement les nourrissons avant la vaccination (< 4 mois) et les adultes ayant perdu leur protection vaccinale. La
transmission a lieu au sein de la famille ou de la crèche. La contagiosité est maximale pendant la phase catarrhale et négligeable après
3 semaines d’évolution ;
• la forme typique du nourrisson associe une incubation moyenne de 10 jours suivie d’une toux banale qui deviendra quinteuse et persistera
2 à 4 semaines.
■ Diagnostic biologique :
• aspiration des sécrétions nasopharyngées (voire écouvillonnage) puis identification de Bordetella pertussis et parapertussis par PCR ;
• analyse fiable si le sujet tousse depuis moins de 3 semaines et s’il est vacciné depuis plus de 3 ans ou si son statut vaccinal est inconnu.
. IMMUNOPHÉNOTYPAGE LYMPHOCYTAIRE
Prescription rapide
Vue d’ensemble
Lignées Excès si
1
Lymphocytes B 20%
Lymphocytes NK 30%
. REMARQUE : ces pourcentages sont évidemment à interpréter avec le taux de lymphocytes totaux afin de ne pas « inverser l’interprétation ».
- --
■ Orientation selon le type d’hyperlymphocytose.
Lignées Causes
1
■ Concernant les syndromes lymphoprolifératifs : ils sont exceptionnels avant 30 ans. Les SLP B sont plus fréquents que les SLP T ; la leucémie
lymphoïde chronique représente 50 % des cas. Un immunophénotypage normal n’exclut pas une localisation médullaire d’un lymphome. En cas de
forte suspicion de lymphome, la réalisation d’un myélogramme ou d’une BOM est recommandée.
■ Mise en évidence d’une restriction isotypique (κ ou λ) : le ratio normal est 2/3 κ + 1/3 λ. Une population pathologique est suspectée en cas
d’augmentation des chaînes légères κ > 80 % ou d’une inversion du rapport κ/λ. Une population clairement délimitée (de par son intensité
d’expression ou sa taille) confirme la présence d’une monotypie.
■ Expression d’antigènes aberrants : on peut observer une augmentation de l’expression d’Ag normalement faiblement exprimés à la surface des
lymphocytes B (ex. : CD5), une diminution de l’expression de certains Ag (ex. : CD20) ou l’expression d’Ag normalement présents à un stade de
différenciation différent (ex. : CD10).
■ Que faire des clones minoritaires ? On parle de clone minoritaire si < 5 % du nombre total d’événements sont analysés. Les clones types « LLC »
et « CD5-CD10- » sont les plus fréquents (< 1 % des échantillons sanguins et médullaires analysés dans un laboratoire de routine). Une proportion
significative de ces clones minoritaires reste asymptomatique pendant plusieurs années (suivi des patients « similaire » aux IMSI).
MBL LLC
CDS- CDS+
31
• ■ Utilisation du score de Matutes/Moreau .
Marqueurs
. REMARQUE : le score de Matutes publié en 1994 utilise le CD22. Le score révisé de Matutes et Moreau publié en 1997 utilise le CD79b ; ce dernier
- --
augmente le pouvoir discriminant du score.
■ SLP B CD5+ avec score de Matutes ≤ 3.
Marqueurs de la lignée
B (slg, CD20, CD22, Variable + + +
CD79b, FMC7)
CD23 + (rarement - ) - - -
CD43 + fort + faible -/+ faible -
CD180 - - + -
. REMARQUE
- - -: dans tous les cas, la recherche de l’hyperexpression de la cycline D1 est fortement conseillée pour éliminer un lymphome du manteau.
■ Lymphome folliculaire ?
• le CD10 est positif dans la majorité des cas (= marqueur du centre germinatif). Néanmoins, sa positivité diminue dans les lymphomes
folliculaires de grade 3. Il est conseillé de coupler le CD10 à un fluorochrome fortement fluorescent (ex. : phycoérythrine) afin d’éviter
les faux négatifs ;
• le CD19 est fréquemment diminué ou absent.
• les caractéristiques communes sont la forte positivité des marqueurs de la lignée B (sIg, CD20, CD22, CD79b et FMC7) et la négativité
des CD5, CD10 et CD23 ;
32
• le diagnostic différentiel peut être fait à l’aide du score des cellules villeuses . En plus de ce score, on peut noter que le CD24 est positif
dans le SLVL et souvent négatif dans les HCL et HCLv. De plus, les tricholeucocytes sont souvent localisés au niveau des « monocytes »
sur le graphe CD45/SSC.
CD25
Marqueurs
~ - +
CD11c - +
CD103 - +
CD123 - +
Interprétation :
• 98 % des leucémies à tricholeucocytes ont un score à 3 ou 4
• les SLVL et les HCL variants ont habituellement un score à 1 ou 2 (expression fréquente
du CD11c dans les SLVL; expression fréquente du CD11c et du 123 dans les HCL variants)
■ SRPL ou LZM ? :
les caractéristiques communes sont la positivité des marqueurs de la lignée B (sIg, CD20, CD22, CD79b et FMC7), mais avec une plus forte
positivité pour le SRPL, et la négativité des CD5, CD10 et CD23 ;
33
le diagnostic différentiel peut être fait à l’aide d’un score proposé par Baseggio et al. en 2011 . En plus de ce score, on peut noter que le CD24 est
positif dans le LZM et négatif dans le SRPL et que le CD180 est positif dans les 2 cas mais avec une faible intensité dans le LZM et une forte
intensité dans le SRPL.
Points
Marqueurs
0 1
CD76 - +
CD27 + -
CD38 + -
CD22 RFI < 130 RFI > 130
Interprétation :
• score entre 3 et 5 : SRPL
• score entre 0 et 2 : SMZL
■ LPL/maladie de Waldenström ? :
le CD20 est positif dans 100 % des cas, le CD25 est exprimé dans 90 % des cas et la combinaison CD5- CD10- CD23- est retrouvée dans 60 % des
cas ;
concernant les marqueurs de différenciation lymphoplasmocytaire, le CD38 est très fréquemment exprimé et une expression du CD13 ≥ 2 % est en
34
faveur d’un LPL/MW ; sensibilité à 88,3 % et spécificité à 87,9 % (Raimbault et al., 2019 ).
■ Lymphome B diffus à grandes cellules ?
• l’immunophénotypage ne permet pas de classer les DLBCL, il permet essentiellement de différencier les DLBCL d’autres hémopathies ;
les DLBCL ont souvent une localisation « atypique » sur le graphe CD45/SSC. Ils expriment généralement des marqueurs de la lignée B
(CD19, CD20, CD22) ± associés à d’autres marqueurs (CD5 dans 10 % des cas, CD10 dans 20 à 40 % des cas, CD38 dans 30 à 60 % des
cas, etc.). Ils ont souvent un index de prolifération élevé (Ki67 > 40 % mais rarement > 90 %). Les SLP B à petites cellules ont
généralement un Ki67 < 30 % ; une valeur plus élevée doit faire suspecter une évolution de l’entité (ex. : « richterisation » d’une LLC).
Diagnostic différentiel des DLBCL
• Le CDS est exprimé dans 10 % des DLBCL (LLC « richterisé »
DLBCL ou LCM ou forme de nova)
variant blastoïde ? • En cas de doute, il est recommandé de rechercher une expression
de la cycline D1 afin d'exclure un LCM variant blastoïde
Fréquents Rares
1 1
. ____
REMARQUE : les SLP T sont majoritairement CD4+. Un excès de lymphocytes T double positif (> 5 %) est rare dans les contextes réactionnels (sauf
patients VIH+) et peut être considéré comme un argument en faveur de la malignité.
■ Recherche de marqueurs aberrants :
• certains SLP T sont associés à une diminution d’expression du CD3s. Il est alors indispensable d’étudier l’expression du CD3c afin de
différencier les lymphocytes NK (ayant parfois une expression diminuée du CD2 et du CD7) et les lymphocytes T pathologiques ayant
perdu l’expression du CD3 en surface. L’expression du CD3s est parfois augmentée chez les sujets sains mais exceptionnellement
diminuée ;
• l’augmentation, la diminution ou la perte d’expression des marqueurs pan-T matures (CD2, CD5, CD7) peut aider à identifier une
population pathologique ; on observe la perte d’au moins un de ces marqueurs pour 30 % des SLP T. Néanmoins, un petit contingent de
lymphocytes T « physiologiques » ainsi que certains contextes réactionnels peuvent présenter ce type d’anomalies. Les lymphocytes
exprimant le TCR γδ peuvent présenter une diminution ou une absence d’expression du CD5 et plus rarement du CD2. Les
lymphocytes T CD45RO ont parfois une expression augmentée du CD2. La perte d’expression du CD7 est classique dans de nombreuses
dermatoses ;
• certains marqueurs aideront au diagnostic différentiel entre plusieurs entités. La diminution d’expression du CD7, l’expression du
marqueur d’activation CD25 et l’expression du marqueur d‘immaturité CD10 peuvent aider au diagnostic différentiel des SLP T CD4+.
Les marqueurs de différenciation NK (CD16, CD56 et CD57) peuvent aider au diagnostic différentiel entre une leucémie à LGL et les
rares LPL T CD8+.
• l’étude des populations CD45RA et CD45RO peut aider à mettre en évidence une restriction de population. La majorité des syndromes
lymphoprolifératifs T expriment l’isoforme CD45RO isolé ou en association avec le CD45RA. La leucémie à LGL T est une exception
puisqu’elle exprime plus souvent l’isoforme CD45RA ;
• la mise en évidence d’une restriction de population par cytométrie en flux ou par PCR est la méthode la plus utilisée. Néanmoins, il existe
de nombreux faux positifs (associés à certains contextes réactionnels) et faux négatifs (population T pathologique trop faible).
■ SLP T CD4+ :
• le CD7 est fortement exprimé dans la LPL T alors qu’il est diminué ou négatif dans le syndrome de Sézary et l’ATLL ;
• le CD25 est exprimé fortement et de manière uniforme dans l’ATLL. L’intensité de fluorescence sera souvent hétérogène dans le
syndrome de Sézary. Absence d’expression de ce marqueur dans la LPL T et le LAI ;
• la leucémie à LGL a un phénotype T dans 85 % des cas (essentiellement CD8+) et un phénotype NK dans 15 % des cas ;
• les leucémies à LGL T ont classiquement un phénotype de lymphocytes T mémoires (CD45RA+), cytotoxiques (CD3+ TCRαβ CD8+
CD16+ CD56– CD57+) et effectrices (TIA-1, perforine, granzyme B7). Il existe de rares formes exprimant le CD4 (seul ou en
association avec le CD8) ou le TCR γδ. Une restriction de population et une diminution d’expression du CD5 sont très fréquentes.
Néanmoins, ces 2 dernières particularités sont parfois mises en évidence dans des contextes réactionnels. Une restriction de population
est également mise en évidence chez un nombre significatif de sujets âgés ;
les leucémies à LGL NK ont classiquement un phénotype de lymphocytes NK cytotoxiques (CD3– CD2+ CD8+ CD16+ CD56dim CD57
± ) associée à une restriction du répertoire Kir ;
• les exceptionnelles LPL T CD8+ sont différenciées par l’absence d’expression de marqueurs NK (CD16– CD56– CD57–).
• certaines anomalies phénotypiques peuvent être retrouvées dans les 2 cas. Il s’agit notamment d’un rapport T4/T8 > 10, d’un excès de
Ly T CD4+ CD– et d’un excès de Ly T CD4+ CD26– ;
• l’utilisation de seuil augmente considérablement la spécificité. La présence d’un clone T CD4+ CD7– > 40 % et/ou d’un clone CD4
CD26– > 30 % orientent fortement vers un syndrome de Sézary ;
la présence d’un clone CD4+ CD26– CD27+ est très évocatrice d’un syndrome de Sézary et est exceptionnel en cas d’érythrodermie
bénigne ;
• le diagnostic différentiel avec d’autres hémopathies ne pose généralement pas de problème ; néanmoins, une atteinte cutanée est
retrouvée dans 80 % des leucémies aiguës à cellules dendritiques plasmacytoïdes, 30 % des LPL T et dans de nombreux cas d’ATLL. La
co-expression du CD4 et du CD56 permet le diagnostic différentiel de la LA à cellules dentritiques plasmacytoïdes ; la forte expression
du CD7 est un indice fort pour le diagnostic différentiel de la LPLT et l’expression forte et uniforme du CD25 aide pour l’ATLL.
CD19 + + + +fi- + + + +
Faible
CD200 + fort - + + +/- + variable + fort
ou-
CD24 + + + + + + - -
CD27 +/- + -/+ + +/- + - -
CD38 -/+ -/+ +/- + +/- -/+ - -
CD13 - - - - + - - -
CD25 -/+ - - - + -/+ -/+ +
CD103 - - - - - - - +
CD123 - - - - - - - +
CD10 - - - + - - - -/+
CD4 + + + + - -
CDS - - - - + +
CD2 + + + + + +
CDS + + + +/- - +
CD7 - + fort - +/- + +
CD16 - - - - + +
CD56 - - - - - + dim
CD57 - - - -/+ + +/-
CD10 - - - + - -
CD25 - /+ - + - - -
CD26 - + - -/+ +/- +/-
MYÉLOGRAMME/BOM
Prescription rapide
■ Le myélogramme n’est pas indiqué dans la majorité des cas. C’est un examen facultatif pouvant être utile en cas de doute sur l’origine de la
cytopénie (envahissement ? Toxique ? Auto-immune ? SMD associé ?).
■ La biopsie ostéomédullaire fait partie du bilan d’extension des lymphomes non hodgkiniens (hors leucémie lymphoïde chronique).
. ■ Localisation médullaire dans 50 % des LNH T/NK : association fréquente avec un SAM pour les formes les plus agressives.
■ Localisation médullaire dans 1 % des cas de maladie de Hodgkin.
- - : résultats discordants entre le myélogramme et la BOM dans certains cas (la BOM est plus sensible que le myélogramme).
REMARQUE
-
Prise en charge
VUE D’ENSEMBLE
. _ _ __ : la leucémie à LGL et le syndrome de Sézary auront une prise en charge spécifique différente de la démarche générale exposée ci-
REMARQUE
dessus.
Éosinophilie
Généralités
. DÉFINITION
■ L’éosinophilie est définie par un taux d’éosinophiles supérieur aux valeurs de référence.
■ L’hyperéosinophilie est définie par un taux d’éosinophiles supérieur à 1,5 G/L.
Exploration
■ Si éosinophiles > 0,5 G/L
. VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES
1
■ Variabilité biologique intra-individuelle (EFLM, 2019 ) : elle est estimée à 13,7 % pour le taux d’éosinophiles.
■ Variations nychtémérales : la variation peut aller jusqu’à 50 % dans une même journée avec les valeurs les plus hautes observées vers minuit et les
valeurs les plus basses observées vers midi (corrélation inverse avec le taux de cortisol). De plus, le taux d’éosinophiles est variable d’une heure à
l’autre avec des variations pouvant atteindre 20 %. Ces données sont surtout à prendre en compte pour les patients hospitalisés qui sont prélevés
plusieurs fois par jour.
Démarche diagnostique
. ALGORITHME DÉCISIONNEL
Cinétique et intensité de l'éosinophilie(< ou> 1,5 G!L)
Terrain atopique (asthme allergique, eczéma de contact,
rhinite allergique, etc.) ?
Interrogatoire médicamenteux
NON OUI
• Pathologies musculaires,
cutanées, pulmonaires
ou digestives
Bilan parasitologie
Bilan de néoplasie • Hémopathie (ex.: LMC)
(± antihelmintique
Recherche ANCA • Vascularite systémique
d'épreuve si négatif)
• Cancer solide
Parasite • Hémopathie
• Vascularite
Syndrome hyperéosinophilique
ou leucémie chronique
Recherche de FIP1 L 1-PDGFRA à éosinophile
Myélogramme + caryotype
lmmunophénotypage lymphocytaire Hyperéosi noph i Iie
de signification indéterminée
Éosinophilies réactionnelles
■ Réactions allergiques :
■ Hypersensibilités médicamenteuses :
• concernent environ 2,3 % des administrations de médicaments. De nombreux médicaments peuvent être mis en cause ;
• elles sont généralement modérées et associées à des manifestations cutanées.
■ Helminthoses :
• cause fréquente d’éosinophilie chez les personnes vivant ou ayant voyagé en Afrique, en Asie ou aux Antilles ;
• l’éosinophilie sera modérée ou absente pour les parasites localisés dans la lumière intestinale ou dans un kyste et pourra être très élevée
pour les parasites ayant une phase intratissulaire, permanente ou transitoire.
■ Maladies systémiques :
■ Cancers solides :
■ Autres : maladie cœliaque, MICI, radiothérapie, maladie des emboles de cholestérols, insuffisance surrénalienne, certains déficits immunitaires
congénitaux, GVH après une greffe de CSH, etc.
Éosinophilies primitives
■ Syndrome hyperéosinophilique :
■ Formes familiales :
. AIDE À L’INTERPRÉTATION
Causes fréquentes :
• allergie alimentaire
• parasites (nombreux helminthes)
Orientation aevant
ë:les signes ë:li estifs Causes rares :
• hémopathies malignes (lymphomes digestifs, SHE)
• autres (rectocolite hémorragique et maladie de Crohn, maladie
cœliaque, etc.)
Causes fréquentes :
• asthme allergique, aspergillose bronchopulmonaire allergique
et syndrome de Fernand-Widal
Orientation • pneumopathie médicamenteuse (AINS, méthotrexate, etc.)
devant des signes • parasites (hydatidose, anguillulose, ascaridiose, etc.)
respiratoires Causes rares :
• hémopathies malignes (lymphomes pulmonaires, SHE)
• autres (sarcoïdose, maladie de Churg-Strauss, carcinome
pulmonaire, etc.)
Particularités de l’hémogramme
• Les réactions allergiques et les médicaments sont le plus souvent
associés à une éosinophilie< 1,5 G/L
• Une éosinophilie> 1,5 G/L doit faire évoquer les autres
pathologies (parasitoses, maladies systémiques, hémopathies
malignes, cancers solides)
. FROTTIS SANGUIN
3
Prescription rapide (adapté du GFHC, 2014 )
■ Microfilaires :
• la recherche de microfilaires s’effectue au faible grossissement (× 10) car ce sont des parasites sanguicoles de grande taille (200 à
300 µm). L’ensemble du frottis doit être balayé, en insistant sur les franges ;
• • elles sont très rares en France (surtout patients originaires d’Afrique noire) ;
• l’absence de microfilaire n’élimine pas le diagnostic ; notamment en cas de manifestations lymphatiques chroniques. En cas de forte
suspicion, les laboratoires de parasitologie pourront utiliser différentes stratégies pour augmenter la sensibilité de la recherche
(enrichissement, prélèvement effectué à 23 h ou prise de diéthylcarbamazine 1 h avant la prise de sang).
■ Dysgranulopoïèse :
• dans de rares cas, un SMD ou une LMMC peuvent être associés à une éosinophilie ; elle sera modérée dans la majorité des cas ;
• concernant les SMD, les anomalies morphologiques des GR et des plaquettes sont souvent non spécifiques alors que les anomalies des
PNN ont un meilleur potentiel diagnostic (notamment l’hyposegmentation et la dégranulation des PNN) ;
• une dysgranulopoïèse significative est retrouvée dans environ 10 % des cas de LMMC. Les anomalies les plus fréquentes sont
l’hyposegmentation et la dégranulation des PNN.
■ Cellules anormales :
• certains lymphomes T sont associés à une éosinophilie ; notamment le syndrome de Sézary, le lymphome T de l’adulte liés à HTLV1 et
le lymphome T angio-immunoblastique. On ne trouve pas de lymphocyte « atypique » en cytologie en cas de SHE variant lymphoïde ;
• la présence de blastes dans le sang oriente vers une hémopathie maligne. Une blastose sanguine > 20 % signe une leucémie aiguë. Une
blastose sanguine < 20 % n’élimine pas le diagnostic de leucémie aiguë mais peut être retrouvée également dans d’autres pathologies
(notamment SMD, LMMC et LMC). Les principaux types de leucémies aiguës concernées sont la LAL B avec t(5 ; 14), la LAM avec
t(8 ; 21) et certaines LAL T ;
• une myélémie oriente vers une LMC ou une LMMC. Elle est modérée et associée à une monocytose dans la LMMC. Elle pourra être très
importante et associée à un excès de PNB dans la LMC.
. MYÉLOGRAMME
Prescription rapide
■ Signes cliniques pouvant faire suspecter une hémopathie maligne (ex. : AEG).
■ Cellules anormales ou dysmyélopoïèse sur le frottis sanguin faisant suspecter une hémopathie maligne.
■ Bilan étiologique négatif.
■ Cellules anormales :
• une blastose médullaire > 20 % signe une leucémie aiguë. Une blastose médullaire entre 5 et 19 % oriente vers un SMD avec excès de
blastes ou une LMMC de type 1 ou 2 ;
• la présence de lymphocytes atypiques et/ou d’un excès de lymphocytes (> 15-20 %) oriente vers la localisation médullaire d’un
lymphome ;
• les lymphomes T ont une localisation médullaire dans 50 % des cas. L’association à un excès de plasmocytes et de lymphocytes
hyperbasophiles suggère un LAI.
■ Dysmyélopoïèse :
• il n’existe pas de dystrophie spécifique des SMD. Les signes de dysplasie ayant le plus fort pouvoir diagnostique sont la présence de
sidéroblastes en couronne, la dysgranulopoïèse associée à la del17p (PNN hyposegmentés avec une chromatine hypercondensée et un
cytoplasme dégranulé et vacuolé) et la présence de micro-mégacaryocytes ;
• dans la LMMC, les signes de dysplasie myéloïde sont très fréquents au niveau médullaire ; la dysgranulopoïèse et la dysmégacaryopoïèse
sont retrouvées dans en environ 80 % des cas. Au niveau de la lignée granuleuse, les anomalies les plus fréquentes sont la dégranulation
des myélocytes et les anomalies de lobulation des PNN (aussi bien hypersegmentation que hyposegmentation). Au niveau de la lignée
mégacaryocytaire, l’anomalie la plus fréquente est la présence de mégacaryocytes multinucléés ;
• dans la LMC, on observe mégacaryocytes dystrophiques (petite taille et majoritairement hypo ou monolobés) et parfois regroupés en
amas lâches.
•INTERROGATOIRE MÉDICAMENTEUX
L’essentiel à demander
Hypersensibilité médicamenteuse
■ Généralités : les HSM concernent environ 2,3 % des administrations de médicaments. L’incidence annuelle des chocs anaphylactiques est estimée
à 0,3 cas par million d’habitants. Cet EI est plus fréquent chez les femmes. Dans la majorité des cas, l’éosinophilie est modérée (< 1,5 GL).
Une éosinophilie sévère (> 1,5 G/L) est possible dans certaines réactions allergiques sévères (notamment le syndrome DRESS).
■ Différents types de réactions d’hypersensibilités :
réaction d’hypersensibilité immédiate (délai < 1 h) : l’urticaire aiguë est la présentation la plus fréquente pour les réactions allergiques
immédiates. On pourra également observer seul ou en association rhinite, conjonctivite et troubles digestifs. Un œdème de Quincke et/ou
un choc anaphylactique sont possibles dans les cas les plus graves ;
• réaction d’hypersensibilité non immédiate (délai > 1 h) : les manifestations cutanées sont les plus fréquentes. On observera souvent un
eczéma ou un exanthème maculopapuleux apparaissant quelques jours ou semaines après la prise du médicament. Dans de rares cas, on
peut observer des réactions cutanées allergiques très graves ; on peut citer par exemple le syndrome DRESS) qui survient typiquement
entre 2 et 8 semaines suivant la prise du médicament et qui se manifeste par fièvre, polyadénopathies et éruption cutanée extensive. Les
manifestations cutanées peuvent s’associer à une atteinte des organes internes (par exemple, insuffisance rénale aiguë dans le syndrome
DRESS).
■ Confirmation de l’HSM.
• Interrogatoire : les symptômes sont-ils compatibles avec une HSM ? Exposition antérieure au médicament ? Délai d’apparition des
symptômes ? Effet de l’arrêt du traitement ? Autres médicaments au moment de la réaction ? Prise de médicament de la même famille
après l’épisode ? Antécédents allergiques ?
• • Bilan allergologique : il doit être réalisé 4 à 6 semaines après résolution des symptômes. Utilisation de tests cutanés en première
intention. On utilisera le prick-test ou l’injection intradermique en cas de suspicion d’hypersensibilité immédiate et la pose d’un patch
imprégné du médicament en cas de suspicion d’hypersensibilité non immédiate. En cas de négativité des tests cutanés ou si le
médicament n’est pas disponible sous la forme adéquate pour la réalisation des tests cutanés, on pourra effectuer un test de provocation
dans certaines circonstances. Les examens biologiques actuellement disponibles sont peu sensibles et ne sont donc pas recommandés.
Médicaments les plus fréquents
Pneumopathie médicamenteuse
■ Généralités :
■ Présentation clinicobiologique :
• elle peut être aiguë ou chronique, isolée ou syndromique (ex. : 10 % des syndromes DRESS se compliquent d’une pneumopathie
interstitielle) ;
• on observe le plus souvent une fièvre associée à une toux sèche, une dyspnée et une hypoxie. Une pneumopathie interstitielle, parfois
associée à une fibrose pulmonaire ou une composante alvéolaire, est retrouvée ;
• le LBA est le plus souvent de cellularité augmentée avec un excès de lymphocytes T CD8+ (pneumopathie d’hypersensibilité), un excès
d’éosinophiles (pneumopathie à éosinophiles) ou un excès de PNN (pneumopathie fibrosante).
. BILAN PARASITOLOGIQUE
Prescription rapide
Contextes I Examens
• Examen parasitologique des selles (à répéter 3 jours de suite)
et recherche spécifique d'anneaux de ta?nia dans les selles
Dans tous les cas
et les sous-vêtements
• Sérologie pour la toxocarose, la distomatose et la trichinellose
. ____
REMARQUE : en cas de doute diagnostique, il est utile de prescrire un hémogramme 2 semaines puis 1 mois plus tard afin d’évaluer la cinétique de
l’hyperéosinophilie.
■ Intensité de l’éosinophilie :
• l’éosinophilie peut être très élevée pour les parasites ayant une phase intratissulaire permanente ou périodique dans leur cycle et pour les
parasites en impasse parasitaire chez l’homme. Le taux de PNE est parfois > 10 GL ;
• l’éosinophilie est modérée ou absente pour les parasites qui restent dans la lumière intestinale, ou durant la phase intestinale pour les
parasites ayant une phase de migration intratissulaire. Il en est de même pour les parasites localisés dans un kyste ; l’éosinophilie peut
augmenter significativement en cas de rupture du kyste ;
• le tænia peut présenter un taux de PNE > 1,5 G/L bien qu’il soit localisé exclusivement dans le tube digestif ; cela est lié au fait qu’il a un
métabolisme très important.
■ Cinétique de l’éosinophilie :
• la cinétique de l’hyperéosinophilie suit la courbe de Lavier quand le parasite possède une phase intratissulaire dans son cycle suivi d’une
latence dans le tube digestif ou de l’isolement dans un kyste. On observe un taux de PNE normal ou discrètement augmentée au début,
puis on a une forte élévation des PNE au moment de la maturation du parasite et enfin une diminution lente puis franche des PNE lorsque
le parasite est devenu adulte (concerne la majorité des helminthiases) ;
• on observe une éosinophilie fluctuante avec les parasites pour lesquels il peut y avoir une auto-infestation (ex. : anguillulose) ;
• on observe une hyperéosinophilie franche et persistante avec les parasites ayant une localisation intratissulaire (ex. : toxocarose et
trichinose).
• hyperéosinophilie souvent présente durant la phase d’invasion des helminthoses alors que l’examen direct est non contributif (ex. : EPS).
À ce stade seul la clinique, la sérologie ou un traitement d’épreuve peuvent rattacher l’éosinophilie à une parasitose. Cette phase peut
durer de quelques semaines (ex. : bilharziose) à 1 an (ex. : filariose) ;
• à l’inverse, certaines parasitoses sont asymptomatiques et seuls les examens complémentaires permettront de poser le diagnostic.
■ Évolution sous traitement : un traitement antihelminthique efficace sera souvent responsable d’une augmentation brutale de l’éosinophilie (liée à
la lyse parasitaire) suivie d’une décroissance progressive jusqu’à normalisation du taux de PNE en quelques mois.
Courbe de Lavier Autre cinétique
1 1
Fièvre, Sérologie
Distomatose A liments souillés
hépatomégalie EPS (détectable à partir
hépatique (cresson sauvage)
+ douleurs et ictère du 3• mois)
A liments souillés Tumeur sous-cutanée
Hypodermose Ablation de la tumeur
(poils de bovidés) furonculeuse
Dyspnée et toux puis EPS spécifique (méthode
Anguillulose
troubles digestifs de Baerman n)
EPS (détectable à partir
Ankylostomiase Pénétration Troubles digestifs
du 2• mois)
transcutanée
Bilharziose des larves EPU (détectable à partir
Dysurie et hématurie
urinaire de 2-6 semaines)
Bilharziose EPS (détectable à partir
Troubles digestifs
intestinale de 2-6 semaines)
Prurit intense
Gale lnterhumaine et généralisée Grattage des lésions
(insomnie associée)
Lymphangite aiguë
Filariose Piqûre des membres Sérologie
lymphatique de moustique inférieurs et Frottis sanguin
des organes génitaux
Piqûre Œdème de Calabar Sérologie
Loase
de mouche Prurit généralisé Frottis sanguin
. RECHERCHER UNE NÉOPLASIE
Prescription rapide
■ En première intention :
• en cas d’hyperéosinophilie persistante associée à un syndrome inflammatoire biologique, les examens à réaliser seront guidés par la
clinique (troubles fonctionnels, douleurs, adénopathies, splénomégalie, etc.) ;
• si le patient ne présente pas de point d’appel clinique, les examens réalisés seront choisis en fonction de l’âge et des facteurs de risque de
chaque patient. Dans tous les cas, un examen clinique soigneux (notamment l’étude des aires ganglionnaires et la recherche d’une masse
abdominale et d’une splénomégalie), un scan-TAP et la recherche du transcrit BCR-ABL sont recommandés.
■ Deuxième intention :
• recherche du transcrit FIP1LI-PDGFRA, myélogramme + caryotype, immunophénotypage lymphocytaire T étendu + clonalité du TCR ;
• si ces examens sont négatifs mais qu’il subsiste une forte suspicion de syndrome hyperéosinophilique, rechercher les autres
réarrangements de PDGFRA, PDGFRB et FGFR1.
•Âge> 50 ans
• ATCD familiaux
Côlon • Adénome > 1 cm • Coloscopie/rectoscopie
Rectum • MICI évoluant depuis plus de 10 ans avec biopsie
• Syndrome de Lynch et polypose
adénomateuse familiale
• Obésité et diabète
• Biopsie de l'endomètre
Endomètre • Cancer du sein traité par tamoxifène
(avec ou sans hystéroscopie)
• Syndrome de Lynch
• Alcool et tabac
• Hépatite chronique liée aux VHB • Échographie ± scan-TAP
Foie ou VHC • Dosage de l'AFP
• Hémochromatose • Biopsie dans les cas incertains
• Stéatose hépatique
.n.
FDR des principaux cancers solides
• Tabac et alcool
• Obésité • Endoscopie œsogastrique
Œsophage
• RGO chronique avec syndrome avec biopsie
de Barrett
• Tabac
• Échographie+ scan-TAP
Pancréas • Obésité
• Biopsie dans 80 à 90 % des cas
• ATCD familiaux
• Radiographie pulmonaire
Poumons • Tabac • Fibroscopie bronchique
avec biopsie
• Tabac
• Obésité
Rein • Scan-TAP
• Traitement par dialyse> 3 ans
• ATCD familiaux
•Âge> 50 ans
• Sexe féminin (> 99 % des cas !)
Sein • Mammographie avec biopsie
• ATCD de cancer des ovaires
• ATCD familiaux
• Échographie
Testicule • Cryptorchidie
• Dosage AFP, hCG total et LDH
• Échographie+ cytoponction
Thyroïde • Traitement par radiothérapie localisée
• Dosage TSH
• Tabac
• Exposition professionnel le aux
• Échographie+ cystoscopie
Vessie amines aromatiques et hydrocarbures
et cytologie urinaire
aromatiques polycycliques
• Bilharziose urinaire
• Tabac et alcool
Voies
• Exposition professionnelle
aérodigestives • Endoscopie+ biopsie
à la poussière de bois, à l'acide
supérieures
chromique, au nickel, etc.
Interprétation du bilan
■ Tumeurs solides :
• une éosinophilie est retrouvée dans 0,5 à 7 % des cas. Elle concerne essentiellement les carcinomes digestifs et bronchiques ;
dans la majorité des cas, l’hyperéosinophilie apparaît à un stade tardif de la maladie et est associée à un mauvais pronostic. Plus rarement,
elle peut précéder le diagnostic de plusieurs mois. L’éosinophilie est souvent modérée et asymptomatique. Elle disparaît chez les patients
en rémission et peut réapparaître en cas de rechute.
■ Hémopathies :
• une éosinophilie est retrouvée dans 80 % des syndromes de Sézary, 10 à 20 % des lymphomes T de l’adulte liés à HTLV1 et 30 % des
lymphomes T angio-immunoblastiques. Elle est retrouvée dans 15 % des cas de maladie de Hodgkin. L’hyperéosinophilie sera parfois
très élevée dans le lymphome angio-immunoblastique ;
• la leucémie myéloïde chronique est très souvent associée à une hyperéosinophilie ; l’intensité est variable mais les taux élevés sont plutôt
retrouvés dans la phase d’accélération de la maladie. Elle est plus rare dans les SMD et sera surtout retrouvée dans les formes ayant un
score IPSS défavorable. Une éosinophilie est également décrite dans les autres SMP et dans la LMMC. Un quart des mastocytoses
systémiques présentent une éosinophilie ;
• les leucémies aiguës sont rarement associées à une hyperéosinophilie. Parmi les LAM, on retrouve les LAM avec t(8 ; 21) ou inv(16).
Une hyperéosinophilie réactionnelle ou clonale est décrite dans certaines LAL.
■ Syndromes hyperéosinophiliques :
les variants myéloïdes possèdent des critères clairement définis par l’OMS (tableau de SMP ou LAM associée à un réarrangement de
PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1) ;
• les variants lymphoïdes ne possèdent pas de critères consensuels mais seront définis sur l’ensemble du tableau clinicobiologique (absence
de cause réactionnelle, suspicion de clone T en CMF, clonalité du TCR, etc.) ;
• la leucémie chronique à éosinophile sera évoquée après avoir éliminé les hémopathies myéloïdes associées à une éosinophilie, les
syndromes hyperéosinophiliques variants myéloïdes et lymphoïdes et en présence d’anomalies clonales non spécifiques et/ou d’un excès
de blastes sanguin ou médullaire ;
• le syndrome hyperéosinophilique idiopathique est un diagnostic d’élimination.
Prescription rapide
■ L’hyperéosinophilie est surtout retrouvée dans les vascularites systémiques touchant les vaisseaux de petits et moyens calibres. Sa fréquence est
de 95 % dans le syndrome de Churg-Strauss, 30 % dans la périartérite noueuse et 10 % dans la granulomatose de Wegener. Elle peut être très élevée
(> 10 G/L) dans le syndrome de Churg-Strauss.
■ L’évolution de la maladie de Churg-Strauss est différente selon les patients. Classiquement, la phase « pré-éosinophilie » se manifeste par un
asthme de déclaration tardive parfois associé à une rhinite allergique et des polypes nasaux. La phase « hyperéosinophilie » se manifeste par une
aggravation de la symptomatologie respiratoire associée à des signes généraux (fatigue, fièvre, anorexie et sueurs nocturnes) et parfois des signes
digestifs. Enfin, en l’absence de traitement pourront se développer les signes de vascularites. Dans de rares cas on pourra observer une éosinophilie
« isolée » à un instant T.
■ Dans la périartérite noueuse et la granulomatose de Wegener, l’éosinophilie est surtout présente lorsqu’il existe une atteinte pulmonaire associée.
Interprétation du bilan
■ Méthode de dépistage par IFI des PNN fixés par l’éthanol. La recherche est négative si le titre est < 1/20, elle est positive si > 1/40 et indéterminée
entre les 2. Un résultat positif sera complété par la recherche de la spécificité anti-MPO ou anti-PR3.
■ Il existe des interférences avec les AAN. Il est donc conseillé d’effectuer simultanément une IFI sur cellules HEP2. À noter également que les
ANCA peuvent être positifs de manière transitoire dans certaines infections (ex. : VIH).
■ Présence de P-ANCA (spécificité anti-MPO) dans 60 % des syndromes de Churg-Strauss et 15 % des périartérites noueuses. Présence de C-
ANCA (spécificité anti-PR3) dans 75 % des cas de maladie de Wegener.
Prise en charge
. VUE D’ENSEMBLE
■ Une atteinte cardiaque doit être recherchée systématiquement. En effet, les atteintes cardiaques peuvent passer inaperçues au stade précoce mais
peuvent évoluer rapidement et menacer le pronostic vital.
■ Au début, on observe une myocardite à PNE qui est d’expression variable, allant de la forme asymptomatique jusqu’à des formes associant
douleurs thoraciques et palpitations voire des signes d’insuffisance cardiaque. Au cours de l’évolution, l’atteinte endocardique peut être responsable
d’accidents thromboemboliques. Enfin, l’atteinte chronique de l’endocarde et du myocarde va entraîner une fibrose endomyocardique responsable
d’une insuffisance cardiaque chronique.
■ En cas d’éosinophilie persistante, le bilan initial comprend une échocardiographie transthoracique, un ECG, une IRM cardiaque et le dosage de la
troponine et du BNP. Ce bilan sera renouvelé annuellement et au moindre doute en cas de symptômes compatibles avec une atteinte cardiaque.
■ La recherche d’autres atteintes d’organes ne sera pas systématique et sera guidée par les signes cliniques. Les atteintes les plus fréquentes sont les
atteintes cutanée, pulmonaire et digestive.
■ Les manifestations cutanées les plus fréquentes sont le prurit, l’éruption cutanée, l’érosion des muqueuses et l’angiœdème. Le lien avec
l’éosinophilie pourra être établi par une biopsie cutanée.
■ Les manifestations pulmonaires les plus classiques sont la toux, la dyspnée, l’asthme et l’épanchement pleural. Le lien avec l’éosinophilie pourra
être établi avec l’analyse du LBA et un scanner thoracique.
■ Les manifestations digestives les plus classiques sont les douleurs abdominales, la diarrhée et les vomissements. Le lien avec l’éosinophilie pourra
être établi avec la réalisation d’un scanner abdominal et d’une endoscopie digestive associée à des biopsies.
. GESTION DE L’ÉOSINOPHILIE
■ La corticothérapie est à la base du traitement. Avant d’initier une corticothérapie, il est indispensable d’avoir éliminé une parasitose ou, le cas
échéant, d’avoir effectué un traitement antiparasitaire d’épreuve. Initialement, le traitement est adapté aux symptômes et non au taux de PNE. Au
cours du suivi, un traitement peut être initié conjointement à l’apparition des symptômes ou quand le taux de PNE est proche de celui auquel
surviennent habituellement les symptômes.
■ En cas de manifestations cliniques peu graves, les alternatives sont les antihistaminiques, les dermocorticoïdes (en cas d’atteinte cutanée), les
topiques corticoïdes (en cas d’atteinte digestive) ou une cure de corticoïdes de courte durée en cas de symptômes ponctuels et « bénins ». En cas
d’hypersensibilité médicamenteuse, l’arrêt du médicament incriminé permet une normalisation plus ou moins rapide de l’éosinophilie.
■ En cas de manifestations cliniques chroniques et/ou graves, une corticothérapie au long cours est à discuter. Les alternatives sont l’hydroxyurée, la
ciclosporine et l’interféron α-pégylé.
Généralités
. DÉFINITION
■ La basophilie est définie par un taux de basophiles supérieur aux valeurs de référence.
■ L’hyperbasophilie est définie par un taux de basophiles supérieur à 1 G/L.
Exploration
■ Si basophiles > 0,1 G/L
. VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES
1
■ Variabilité biologique intra-individuelle (EFLM, 2019 ) : elle est estimée à 12 % pour le taux de basophiles.
Démarche diagnostique
■ Les basophilies sont rares mais en revanche les fausses basophilies sont fréquentes. Ainsi, toute basophilie devra être contrôlée sur le frottis
sanguin voire avec un deuxième prélèvement.
Causes Conduite à tenir
1
. ALGORITHME DÉCISIONNEL
Réaction d'hypersensibilité?
Vue d’ensemble
Basophilies réactionnelles
■ Il existe des données contradictoires dans la littérature concernant les pathologies bénignes pouvant être associées à une basophilie.
■ Les basophilies réactionnelles sont majoritairement retrouvées chez les patients atopiques avec un taux de basophiles qui semble être corrélé à
l’intensité des symptômes. À l’inverse, les réactions allergiques immédiates sont plutôt associées à une basopénie.
■ Association prouvée entre basophilie et carence martiale. Association possible entre basophilie et certaines infections ou certains vaccins
(notamment tuberculose, varicelle et rougeole). Absence d’association entre basophilie et infections parasitaires (chez l’humain) ou hypothyroïdie.
Basophilie néoplasique
■ L’hémopathie maligne la plus souvent associée à une basophilie isolée est la leucémie myéloïde chronique. Un pourcentage de basophiles > 20 %
est un critère d’accélération de la LMC. Le taux de basophiles est un critère pronostic indépendant ; il est inclus dans la majorité des scores
pronostiques (notamment Sokal, Hasford et EUTOS).
■ Une basophilie est retrouvée dans 50 % des cas de myélofibrose primitive ; celle-ci sera associée à d’autres anomalies de l’hémogramme dans la
majorité des cas. L’intensité de la basophilie est corrélée à la sévérité de la maladie. Le taux de basophiles est toujours inférieur à 1 G/L dans les
scores DIPSS bas à intermédiaire mais peut être très élevé dans les scores DIPSS élevés.
■ Une basophilie est retrouvée dans 15 % des SMD, avec des valeurs n’excédant jamais 1 G/L. On observe souvent des anomalies caryolytiques
retrouvées dans les critères d’accélération de la LMC (ex. : i[17q]) ou dans les LAM avec basophilie (ex. : t[6 ; 9]).
■ Une basophilie est retrouvée dans environ 10 % des PV et des TE et de manière plus anecdotique dans la LMMC et la LMC atypique.
•AIDE À L’INTERPRÉTATION
Particularités de l’hémogramme
. FROTTIS SANGUIN
3
Prescription rapide (adapté du GFHC, 2014 )
• certaines cellules pathologiques (cellules lymphomateuses et maladies de surcharge) sont identifiées comme des PNB par certains
automates ;
• • les PNB étant des cellules rares, un décompte de 100 cellules n’est pas suffisant et il est conseillé d’en compter au moins 400 pour avoir
une estimation fiable.
■ Cellules anormales :
• la présence d’une myélémie devra faire suspecter en priorité une LMC ; une myélofibrose « variant hyperleucocytaire » est également
possible ;
• dans de rares cas, un syndrome myélodysplasique peut être associé à un excès de PNB (il y aura alors au moins une cytopénie
associée…). Les anomalies morphologiques des GR et des plaquettes sont souvent non spécifiques alors que les anomalies des PNN ont
un meilleur potentiel diagnostique (notamment, l’hyposegmentation et la dégranulation des PNN).
. MYÉLOGRAMME
Prescription rapide
■ Dans la LMC, on observe une moelle de richesse augmentée pour l’âge associée à une hyperplasie de la lignée granuleuse (sans hiatus de
maturation). Un excès d’éosinophiles et/ou de basophiles est classique. Les mégacaryocytes sont en quantité normale ou augmentée et sont le plus
souvent dystrophiques (petits et hypolobés).
■ Dans la maladie de Vaquez, on observe une moelle de richesse augmentée pour l’âge associée à une panmyélose (hyperplasie des 3 lignées
myéloïdes). La thrombocytémie essentielle est associée à une moelle de richesse normale avec présence de nombreux mégacaryocytes de très grande
taille et hyperlobés. Le myélogramme est souvent non contributif dans la myélofibrose primitive en raison de l’hémodilution.
■ Par définition, un SMD n’est jamais diagnostiqué devant une basophilie isolée. La basophilie (sanguine et/ou médullaire) est un élément
« secondaire » pouvant être associé aux cytopénies.
. BIOLOGIE MOLÉCULAIRE
Prescription rapide
Interprétation du bilan
PV t N out N out N N - -
TE N toutt N ou 1' N N - -
SMD N ou J. N ou J. N ou J. N N - +
+:présent; - : absent; 1': augmenté; J. : diminué; N: normal ou anomalie discrète .
. REMARQUE : seules la LMC et la MFP avec score DIPSS élevé peuvent présenter une basophilie significativement élevée. Elle est absente ou
- --
discrète dans les autres SMP et les SMD. Une basophilie isolée et persistante est une porte d’entrée classique pour faire un diagnostic de LMC. En
revanche, dans les autres pathologies, elle est rarement isolée et s’inscrit dans un tableau plus complexe (ex. : cytopénies associées dans un SMD).
■ Fréquence relative des différentes mutations.
JAK2 1 exon
1 BCR-ABL I V617F JAK212 1 CALR 1 exon
MPL10 1 Aucune
. - - - : BCR-ABL et JAK2 V617F sont mutuellement exclusifs (seuls une dizaine de cas avec les 2 transcrits sont décrits dans la
REMARQUE
littérature). Dans la LMC, le transcrit BCR-ABL est souvent très élevé au diagnostic (> 30 %). Concernant les mutations JAK2 V617F, la charge
allélique peut aider au diagnostic différentiel des SMP Phi-.
La charge allélique médiane est élevée dans la maladie de Vaquez (> 50 %) et la myélofibrose primitive (> 75 %). En revanche, elle est faible dans
la TE (rarement > 40 %). Un taux de JAK2 V617F > 50 % dans une thrombocytose doit donc faire suspecter une polyglobulie de Vaquez masquée
ou une myélofibrose. Concernant les mutations de CALR, les plus fréquentes sont celle de type 1 (del 52pb) et celle de type 2 (del 5pb). Le type 1
est prédominant dans la myélofibrose primitive alors que les types 1 et 2 ont une répartition équivalente dans la thrombocytémie essentielle.
Prise en charge
. VUE D’ENSEMBLE
■ La basophilie ne nécessite pas de prise en charge particulière, qu’elle soit réactionnelle ou liée à une hémopathie myéloïde.
■ La LMC, les autres SMP et les SMD nécessitent une prise en charge spécialisée.
Myélémie et érythroblastémie
Généralités
. DÉFINITION
■ La myélémie et l’érythroblastémie sont définies respectivement par la présence de granuleux immatures et d’érythroblastes dans le sang
périphérique.
■ Une érythromyélémie correspond à l’association de ces 2 anomalies.
Exploration
■ Si myélémie > 1-2 % chez l’adulte
■ Si érythroblastes :
> 1 % chez l’adulte
> 5 % la première semaine de vie
. VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES
■ Cas général : une myélémie inférieure à 2 % et transitoire n’est pas pathologique (notamment en cas de grossesse).
■ Nouveau-né : la présence de 5 % d’érythroblastes la première semaine de vie est classique ; la quantité peut même être plus importante chez le
prématuré. Au-delà, la présence d’érythroblastes circulants est toujours pathologique.
Démarche diagnostique
■ Les fausses myélémies ne sont pas rares (surtout pour les laboratoires travaillant avec des services d’hématologie clinique), en revanche, il
n’existe pas de fausse érythroblastémie.
Conduite à tenir
. ALGORITHME DÉCISIONNEL
Érythromyélémie
Transitoire ou persistante ?
Splénomégalie?
Syndrome infectieux? Hémolyse majeure?
Cancer solide ?
Prise de G-CSF ? Hémorragie aiguë?
Schizocytes?
Post-aplasie/neutropénie ? Blastose sanguine ?
Dacryocytes ?
Basophilie?
Transitoire
+ syndrome
Persistante Cancer solide Splénomégalie Blastose
infectieux, î réticulocytes
± basophilie + sch izocytes + dacryocytes sanguine
régénération
ou G-CSF
BOM
Biologie moléculaire
Biologie moléculaire Myélogramme
(BCR-ABL)
(JAK2, CALR, MPL)
■ Toutes les situations à l’origine d’une hyperstimulation de la moelle osseuse peuvent être responsables du passage de précurseurs myéloïdes dans
le sang périphérique.
■ De plus, toutes les causes de myélémie peuvent être accompagnées d’une discrète érythroblastémie et toutes les causes d’érythroblastémie peuvent
être accompagnées d’une discrète myélémie (phénomène d’entraînement).
Particularités de l’hémogramme
. FROTTIS SANGUIN
3
Prescription rapide (adapté du GFHC, 2014 )
• certaines cellules pathologiques (notamment, les cellules lymphomateuses et les cellules des maladies de surcharge) sont identifiées
comme des PNB par certains automates ;
• les PNB étant des cellules rares, un décompte de 100 cellules n’est pas suffisant, et il est conseillé d’en compter au moins 400 pour avoir
une estimation fiable.
■ Dacryocytes et schizocytes :
la présence de dacryocytes oriente vers une myélofibrose. Elle est corrélée au degré de myélofibrose ; ils sont isolés dans les formes
débutantes et associés à une aniso-poïkilocytose marquée dans les formes avancées. Une myélofibrose associée à une myélémie est
compatible avec une myélofibrose primitive ou secondaire à une autre hémopathie ;
dans un contexte de cancer solide, la présence d’une érythromyélémie associée à des schizocytes (et plus rarement des dacryocytes)
oriente vers des métastases médullaires de ce cancer ;
dans un contexte d’hémolyse intravasculaire, la présence de schizocytes oriente vers une MAT (seuil biologique à 0,5 % et seuil clinique
à 1 %).
■ Cellules anormales :
la présence de blastes est à interpréter en fonction de l’intensité de la myélémie. Une faible quantité de blastes associée à une myélémie
équilibrée peut se voir aussi bien dans une infection bactérienne sévère que dans une LMC ou une myélofibrose « variant
hyperleucocytaire ». Une blastose sanguine plus importante que ce qui est prévu pour le degré de myélémie doit faire suspecter une
accélération de LMC ou de myélofibrose primitive ou une leucémie aiguë. Une blastose sanguine > 20 % objective une leucémie aiguë ;
• la présence de micro-mégacaryocytes oriente vers une myélofibrose primitive ou une LAM mégacaryoblastique ;
• en cas d’hémolyse intravasculaire, la présence de monocytes et/ou de PNN phagocytant des hématies est très spécifique des hémolyses
d’origines immunes.
MYÉLOGRAMME
Prescription rapide
■ Les myélémies réactionnelles peuvent être associées à une moelle de richesse augmentée avec une hyperplasie de la lignée granuleuse sans hiatus
de maturation. Des anomalies morphologiques au niveau des granuleux les plus matures sont possibles en cas d’infection bactérienne. Une moelle
de richesse augmentée avec hyperplasie de la lignée granuleuse est également une caractéristique de la LMC et de la myélofibrose au stade
préfibrotique.
■ Dans les cancers solides métastasés, on observe des cellules extra-hématopoiétiques disposées en amas ou en placard. La présence de noyaux nus
est fréquente.
■ Dans la majorité des anémies hémolytiques, on observe une moelle de richesse normale ou augmentée avec une hyperplasie de la lignée
érythroblastique et pouvant être associée à des signes de dysérythropoïèse non spécifique.
Prise en charge
VUE D’ENSEMBLE
Généralités
. DÉFINITION
Exploration
■ Dans tous les cas
. VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES
1
■ Variabilité biologique intra-individuelle (EFLM, 2019 ) : elle est estimée à 3 % pour l’hémoglobine, 5,1 % pour les plaquettes et 13,6 % pour les
neutrophiles.
Démarche diagnostique
■ Les fausses bicytopénies et pancytopénies sont assez fréquentes et souvent liées à des problèmes pré-analytiques.
. ALGORITHME DÉCISIONNEL
Réticu locytes
Contexte évident :
Test de Coombs
• chimiothérapie et/ou radiothérapie ?
Sch izocytes ?
• cirrhose ?
NON OUI
Si pédiatrie :
• bilan cause constitutionnelle
Bi et pancytopénies régénératives
■ Majoritairement associées au syndrome d’Evans et aux MAT. Le diagnostic différentiel ne pose généralement pas de difficulté.
■ La présence d’une anémie microcytaire associée à une autre cytopénie devra faire rechercher une étiologie pour chacune des cytopénies
(généralement, carence martiale ou thalassémie + autre cause).
Bi et pancytopénies arégénératives
■ Généralités : en dehors des contextes de chimiothérapies et de radiothérapies, les pancytopénies arégénératives sont des anomalies qui sont rares.
■ Hémopathies malignes (> 50 % des cas) :
• les leucémies aiguës sont les causes les plus fréquentes (LAM chez l’adulte et LAL chez l’enfant) ;
• chez l’adulte, on retrouve également les SMD, la leucémie à tricholeucocytes, les hémopathies malignes avec splénomégalie importante
(ex. : LZM splénique) et les hémopathies malignes avec cytopénies auto-immunes (ex. : LLC).
• les infections virales à EBV et CMV sont fréquemment rapportées en pédiatrie. Les primo-infections à parvovirus B19 conduisent à une
pancytopénie dans 10 % des cas. Une pancytopénie apparaissant 2 à 3 mois après une hépatite virale est décrite dans 2 à 5 % des cas. Les
patients VIH au stade sida pourront également présenter une pancytopénie qui sera multifactorielle et dont l’intensité sera variable d’un
patient à l’autre ;
• dans certains pays, la leishmaniose viscérale peut représenter 2-3 % des causes de pancytopénies (notamment, l’Inde, le Bengladesh, le
Brésil, le Népal et le Soudan).
■ Causes rares :
• les splénomégalies importantes (quelle que soit la cause) et les patients cirrhotiques ont souvent une pancytopénie modérée ;
• certaines maladies auto-immunes, notamment le lupus disséminé, peuvent présenter une pancytopénie. Les cytopénies sont
principalement d’origine immune mais peuvent également être liées à une myélofibrose ou un SAM associé ;
• les carences vitaminiques sont rares dans les pays riches mais elles peuvent représenter jusqu’à 50 % des pancytopénies dans certains
pays très pauvres (ex. : Inde) ;
• la dénutrition sévère chronique (ex. : anorexie mentale) peut parfois aboutir à une transformation gélatineuse de la moelle qui se
manifestera dans de rares cas par une pancytopénie modérée ;
• les myélofibroses, primitives ou secondaires, peuvent être responsables d’une pancytopénie dans les formes avancées.
•AIDE À L’INTERPRÉTATION
Particularités de l’hémogramme
• Une blastose sanguine> 20 % signe une leucémie aiguë.
En revanche, un taux< 20 % n'élimine pas ce diagnostic
• Les blastes sont peu nombreux et s'intègrent toujours
dans une myélémie «équilibrée» dans les contextes
réactionnels
• La présence de blastes isolés ou en trop grande quantité
comparée à la myélémie est toujours suspecte et doit faire
rechercher une hémopathie maligne
. FROTTIS SANGUIN
3
Prescription rapide (adapté du GFHC, 2014 )
■ Dysmyélopoïèse :
• la dysgranulopoïèse a une bonne valeur d’orientation. Un excès de PNN de taille augmentée et au noyau hypersegmenté (> 5 lobes)
oriente vers une carence en vitamines B9/B12. Un excès de PNN hyposegmentés (1 ou 2 lobes) et/ou dégranulés oriente vers un
syndrome myélodysplasique ;
• devant une bicytopénie ou une pancytopénie arégénérative, l’évaluation des anomalies des globules rouges et des plaquettes est peu utile
car en général non spécifique. Néanmoins, la présence d’un excès d’elliptocytes (> 20 %) oriente vers un SMD avec del(20q) ;
• dans les carences en vitamines B9/B12, la poïkilocytose est corrélée à l’intensité du déficit ; dans les formes sévères, on pourra observer
des hématies fragmentées et quelques érythroblastes circulants ;
• dans le cas particulier de la cirrhose éthylique, on pourra observer des acanthocytes et des cellules cibles (en cas de forte cholestase
associée), des hématies ponctuées et des corps de Pappenheimer (en cas d’anémie sidéroblastique associée) et/ou un excès de
stomatocytes.
■ Cellules anormales :
• la recherche de blastes est systématique en cas de pancytopénie. La présence d’une blastose sanguine < 20 % est compatible avec une
leucémie aiguë ou un SMD avec excès de blastes. Une blastose sanguine > 20 % signe une leucémie aiguë. Enfin, l’absence de blaste sur
le frottis sanguin n’élimine pas le diagnostic. Théoriquement, tous les types de leucémies aiguës peuvent se présenter avec une
pancytopénie au diagnostic. En pratique, elle est plus fréquente avec la leucémie aiguë promyélocytaire. La présence de blastes impose
donc de rechercher des arguments pour une leucémie aiguë promyélocytaire (corps d’Auer en fagots et aspect bilobé du noyau) ;
• concernant les syndromes lymphoprolifératifs, une pancytopénie est surtout retrouvée dans les formes associées à une splénomégalie
franche (leucémie à tricholeucocytes, LZM splénique et SRPL). Les lymphocytes atypiques doivent être recherchés de préférence dans
les zones plus condensées du frottis car les villosités y sont plus facilement identifiables ;
• la présence de micro-mégacaryocytes oriente vers une myélofibrose primitive.
■ Dacryocytes :
• la présence de dacryocytes oriente vers une myélofibrose. Elle est corrélée au degré de myélofibrose ; ils sont isolés dans les formes
débutantes et associés à une aniso-poïkilocytose marquée dans les formes avancées ;
• une myélofibrose associée à une pancytopénie est compatible avec une myélofibrose primitive ou secondaire à une leucémie aiguë
(notamment LAL et LAM mégacaryoblastique).
Principales anomalies à rechercher (si arégénératif)
■ Schizocytes :
• leur présence doit faire suspecter une MAT ; en effet, celle-ci peut se présenter avec une thrombopénie associée à une anémie
hémolytique d’emblée ;
• le nombre de schizocytes est significatif biologiquement au-dessus de 0,5 % et cliniquement au-dessus de 1 %.
■ Sphérocytes :
• leur présence peut orienter vers un syndrome d’Evans, qui correspond à l’association de 2 cytopénies d’origine immune ;
• la présence de monocytes et/ou de PNN phagocytant d’autres cellules sanguines (hématies, PNN ou plaquettes) est très rare mais très
spécifique des cytopénies d’origine immune.
•M YÉLOGRAMME
Prescription rapide
■ Signes cliniques pouvant faire suspecter une hémopathie maligne (ex. : AEG, splénomégalie, adénopathies, etc.).
■ Présence de cellules anormales et/ou dysplasie myéloïde compatible avec un syndrome myélodysplasique sur le frottis sanguin.
■ Pancytopénie arégénérative sur un premier bilan et non associée à une cirrhose.
■ Évaluation de la richesse :
• un frottis de richesse diminuée est classique dans l’aplasie médullaire et la transformation gélatineuse de la moelle. Plus rarement, un
SMD ou une leucémie aiguë peuvent être associés à un frottis médullaire de richesse diminuée ;
• un frottis de richesse augmentée est compatible avec une carence en vitamines B9/B12, un SMD et une leucémie aiguë. La richesse peut
être très importante dans la leucémie aiguë et les syndromes myélodysplasiques ;
• un frottis de richesse normale pour l’âge est possible dans les SMD, les carences en vitamines B9/B12, les leucémies aiguës, le SAM et
également certains cas d’aplasies médullaires à moelle hétérogène. Pour ce dernier, la moelle paraîtra de richesse normale mais
sera associée à une absence de mégacaryocytes.
■ Dysmyélopoïèse :
• dans les carences en vitamines B9/B12, on observe une moelle de richesse augmentée avec hyperplasie de la lignée érythroblastique
associée à une dysérythropoïèse (asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique, corps de Jolly, irrégularités nucléaires,
multinucléarité, excès de mitoses), une dysgranulopoïèse (métamyélocytes géants avec noyau « rubané », PNN de taille augmentée et
avec un noyau hypersegmenté) et une dysmégacaryopoïèse (noyau hyperlobé). Dans les formes modérées, l’asynchronisme de maturation
n’est visible que dans les érythroblastes les plus matures. Il n’existe pas de dystrophie spécifique des syndromes myélodysplasiques ;
• • les signes de dysplasie ayant le plus fort pouvoir diagnostique sont la présence de sidéroblastes en couronne, la dysgranulopoïèse
associée à la del17p (PNN hyposegmentés avec une chromatine hypercondensée et un cytoplasme dégranulé et vacuolé) et la présence de
micro-mégacaryocytes ;
• les patients VIH peuvent présenter des signes de dysmyélopoïèse, d’origine multifactorielle, pouvant mimer un syndrome
myélodysplasique.
■ Cellules anormales :
• une blastose médullaire > 20 % signe une leucémie aiguë. Une blastose médullaire comprise entre 5 et 19 % est compatible avec un SMD
avec excès de blastes ;
• la présence de lymphocytes atypiques et/ou d’un excès de lymphocytes (> 15-20 %) oriente vers la localisation médullaire d’un
lymphome. L’envahissement médullaire est constant dans la leucémie à tricholeucocytes et concerne 86 à 100 % des lymphomes de la
zone marginale splénique ;
• la présence d’images d’hémophagocytoses (≥ 2 lignées parmi plaquettes, érythroblastes et précurseurs granuleux) associées à un excès
d’histiocytes/macrophages est un argument en faveur d’un SAM.
• la présence de dépôts extracellulaires d’une substance gélatineuse amorphe rosée associée à un frottis pauvre oriente vers une
transformation gélatineuse de la moelle. Il faut néanmoins être prudent avec ce diagnostic car de telles images sont parfois associées à
d’autres pathologies (ex. : VIH) sans TGMO associée ;
• un frottis médullaire présentant des zones remplies de cellules lytiques sur un fond extracellulaire rosé plus ou moins granulaire peut faire
suspecter une nécrose médullaire étendue.
Prescription rapide
■ Présentation clinicobiologique :
• à l’examen clinique, on peut observer une hépatomégalie avec présence d’un foie dur à la palpation, des signes d’insuffisance
hépatocellulaire (angiomes stellaires, érythrose palmaire, ongles blancs, ictère conjonctival ou cutané, fœtor hépatique, etc.) et/ou des
signes d’hypertension portale (splénomégalie, ascite et circulation veineuse collatérale) ;
• au stade initial de la maladie, le bilan hépatique peut être normal. À un stade plus avancé, on peut observer une élévation des
transaminases, une cholestase biologique avec ou sans augmentation de la bilirubine totale, une diminution du TP (associée à une
diminution du FV et des facteurs vitamine K-dépendants), une diminution de l’albumine et un bloc β-γ à l’électrophorèse des protéines
sériques. Une hyperferritinémie parfois très importante est possible, même en l’absence d’hémochromatose génétique associée.
• ■ Examens complémentaires :
• échographie abdominale : mise en évidence d’un foie bosselé et dysmorphique pouvant être associé à des signes d’hypertension portale
(splénomégalie, etc.) ;
fibroscopie œsogastroduodénale : l’objectivation de varices œsophagiennes dans un contexte de suspicion d’hépatopathie est un argument
fort pour une cirrhose ;
• autres examens : dans la majorité des cas, les signes cliniques, les anomalies biologiques et l’imagerie permettent de poser le diagnostic
®
de cirrhose. S’il existe un doute, on pourra effectuer un test de confirmation non invasif (ex. : FibroScan ) ou une ponction-biopsie
hépatique.
• la thrombopénie est la cytopénie la plus fréquente, elle est présente chez la majorité des patients dès le diagnostic ;
• la neutropénie et l’anémie sont plus rares au diagnostic mais retrouvées chez 50 % des patients au cours de l’évolution d’une cirrhose
compensée ;
• une pancytopénie modérée est fréquemment mise en évidence ; les réticulocytes sont normaux ou légèrement augmentés (liés à la
destruction intrasplénique des hématies). La pancytopénie du cirrhotique ne doit pas être confondue avec l’aplasie médullaire post-
hépatite virale aiguë qui peut être très sévère mais reste exceptionnelle. Dans ce cas, on observe une réticulocytopénie et une hypoplasie
globale des différentes lignées au myélogramme. Elle sera suspectée en cas d’apparition brutale d’une pancytopénie avec élévation des
ALAT > 5N dans les 6 mois précédents et mise en évidence d’un virus hépatotrope (VHB et VHC étant les plus souvent mis en cause).
• au long cours, l’anémie est souvent multifactorielle ; elle pourra être microcytaire, normocytaire on macrocytaire selon le mécanisme
prédominant ;
• des saignements gastro-intestinaux modérés et récurrents (ex. : gastrite) peuvent être à l’origine d’une carence martiale d’installation
progressive. Lorsque la cirrhose est associée à une consommation quotidienne d’alcool, le risque de carence martiale est diminué de
40 % ; en revanche, le risque de carence en vitamines B9 et B12 augmente ;
• • les cirrhoses alcooliques sévères sont parfois responsables d’une anémie sidéroblastique qui sera le plus souvent résolutive quelques
semaines après arrêt de l’imprégnation alcoolique ;
• l’hypersplénisme associé à la cirrhose entraîne une destruction intrasplénique des hématies responsable d’une discrète hémolyse ;
• la cirrhose est parfois associée à une anémie aiguë. La cause la plus fréquente est un syndrome hémorragique sévère, associé à une
rupture de varice œsophagienne dans 70 % des cas ;
• la présence une anémie hémolytique associée à plus de 5 % d’acanthocytes est une complication rare mais sévère que l’on retrouve
essentiellement chez les patients ayant une cirrhose décompensée (stade C). En cas de cirrhose alcoolique, cette hémolyse peut s’associer
à une hypertriglycéridémie pour donner le syndrome de Zieve. Au niveau du frottis sanguin, on peut observer une quantité plus ou moins
importante de cellules cibles et de stomatocytes. Les acanthocytes sont en général peu nombreux ; la présence de plus de 5 %
d’acanthocytes associée à une hémolyse doit faire suspecter une aggravation de la cirrhose.
• la première cause de thrombopénie est l’hypersplénisme, elle est très fréquente mais le plus souvent modérée ;
• une thrombopénie < 30-40 G/L doit faire rechercher une cause associée, notamment carence en folates en cas de cirrhose alcoolique et
CIVD en cas de cirrhose décompensée (stades B et C). La CIVD est très rare en cas de cirrhose compensée : en effet, les différentes
anomalies associées à ce syndrome peuvent être expliquées par d’autres anomalies de la cirrhose ;
• la diminution du taux de TPO a un impact modeste sur le taux de plaquettes.
Prise en charge
. VUE D’ENSEMBLE
■ Les règles s’appliquant aux cytopénies isolées s’appliquent lorsque plusieurs cytopénies sont associées.
Cytopénies Alternatives
1
• Transfusion de concentrés érythrocytaires
• Agents stimulants l'érythropoièse
Anémie (hypoxie tissulaire)
• Arrêt de l'expositition au toxique ou au médicament
• Autres (supplémentation, corticothérapie, etc.)
• Transfusion de concentrés plaquettaires
Thrombopénie (risque
• Arrêt de l'expositition au toxique ou au médicament
hémorragique)
• Autres (corticothérapie, TPO, etc.)
• Traitement anti-infectieux
Neutropénie (risque infectieux) • Administration de G-CSF
• Arrêt de l'expositition au toxique ou au médicament
■ Les leucémies aiguës, les SMD et l’aplasie médullaire nécessitent une prise en charge spécialisée.
■ Les deux plus grandes urgences sont les leucémies aiguës et le syndrome d’activation macrophagique.
■ Les patients ayant un hématocrite ≤ 25 % ont 5 fois plus de risque d’avoir un saignement de grade ≥ 3 et 1,2 fois plus de risque d’avoir un
saignement de grade ≥ 2, comparés aux patients avec un hématocrite ≥ 29 %.
■ Une étude réalisée chez des patients atteints de LAM a montré que chaque augmentation de 1 g/dL d’hémoglobine était associée à une diminution
de 22 % du risque de saignements.
■ L’évaluation du risque hémorragique en cas de thrombopénie doit donc tenir compte de l’hématocrite. Il est recommandé de maintenir un Ht
≥ 29 % chez les personnes ayant un taux de plaquettes < 50 G/L.
Généralités
. DÉFINITION
■ La blastose sanguine est définie par la présence de blastes dans le sang périphérique.
Exploration
■ Dans tous les cas
. VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES
Démarche diagnostique
■ Il n’existe pas de fausse « blastose sanguine ». Au frottis sanguin, certaines cellules peuvent néanmoins être confondues avec des blastes (ex. :
certaines cellules lymphomateuses ou monocytes très dystrophiques).
■ Une très faible quantité de cellules anormales n’est parfois pas détectée par les automates d’hématologie cellulaire.
. ALGORITHME DÉCISIONNEL
. AIDE À L’INTERPRÉTATION
Particularités de l’hémogramme
• Une blastose sanguine> 20 % signe une leucémie
aiguë. En revanche, un taux< 20 % n'élimine pas
ce diagnostic
• Les blastes sont peu nombreux et s'intègrent toujours
dans une myélémie «équilibrée» dans les contextes
réactionnels
• La présence de blastes isolés ou en trop grande
quantité comparée à la myélémie est toujours suspecte
et doit faire rechercher une hémopathie maligne
. FROTTIS SANGUIN
3
Prescription rapide (adapté du GFHC, 2014 )
• la distinction entre blastes et autres cellules est généralement évidente. Parfois, la morphologie des cellules est ambiguë, et les blastes ne
doivent pas être confondus avec les lymphocytes « physiologiques » du nourrisson, des LHB, des cellules lymphomateuses ou des
promyélocytes ;
chez les nourrissons, les lymphocytes « physiologiques » ont parfois une morphologie très proche de celle des lymphoblastes. C’est
l’ensemble du contexte clinicobiologique qui permettra de trancher sur l’origine des cellules (la majorité des LAL de l’enfant sont des
maladies « bruyantes », et il est exceptionnel de les dépister sur la présence de quelques blastes isolés) ;
• les blastes ont une répartition généralement monomorphe qui les différencie des LHB retrouvés dans un syndrome mononucléosique ;
• les blastes ont une chromatine généralement fine à intermédiaire qui les différencie des prolymphocytes de certains SLP. Concernant le
DLBCL et le LCM, la distinction avec des blastes est parfois très difficile et c’est l’immunophénotypage qui permettra de trancher ;
• la distinction entre promyélocytes et myéloblastes est parfois difficile dans les SMD. La présence ou l’absence de zone de Golgi est le
critère le plus utile.
Distinction entre myéloblastes et promonocytes (adapté de l'IWGM-MDS, 2008 37 )
• Haut rapport nucléocytoplasmique
• Forme du noyau variable
• Chromatine fine et nucléole clairement visible le plus souvent
Blastes agranulaires
• Cytoplasme variablement basophile
• Absence de zone du Golgi
• Absence de granulation azurophile
• une myélémie significative devra faire suspecter une LMC ou une myélofibrose « variant hyperleucocytaire ». Dans ces pathologies, les
blastes sont en faible quantité et s’intègrent dans une myélémie équilibrée. Une augmentation de la blastose sanguine doit faire suspecter
une accélération de ces pathologies ;
• une dysmyélopoïèse peut orienter vers une LA, un SMD ou une LMMC. Les signes de dysplasie sont intenses pour les LAM avec
anomalies associées aux SMD. Le degré de dysplasie est variable pour les SMD et certains autres sous-types de LA. Une
dysgranulopoïèse significative associée à une monocytose oriente vers une forme dysplasique de LMMC ;
• la présence de dacryocytes oriente vers une myélofibrose. Une myélofibrose associée à une blastose sanguine est compatible avec une
myélofibrose primitive ou secondaire à une LA (notamment LAL et LAM mégacaryoblastique).
. MYÉLOGRAMME
Prescription rapide
■ Évaluation de la richesse :
• une moelle de richesse augmentée pour l’âge associée à une hyperplasie de la lignée granuleuse est observée en cas de LMC, de prise de
G-CSF ou en période de régénération d’une agranulocytose ;
• une moelle de richesse normale ou augmentée pour l’âge associée à une hyperplasie de la lignée érythroblastique est observée en cas de
SMD ou de régénération médullaire secondaire à un syndrome hémorragique ou une hémolyse ;
• les LA sont le plus souvent associées à une moelle de richesse augmentée pour l’âge liée à l’envahissement médullaire par la population
blastique ;
• en cas de myélofibrose primitive ou de métastase médullaire de cancer solide, le frottis médullaire est souvent pauvre en raison de
l’hémodilution ; 10 % des cas de leucémies aiguës et de SMD seront également associés à un frottis pauvre, lié ou non à une
myélofibrose. Une BOM est alors indispensable.
■ Dysmyélopoïèse :
• il n’existe pas de dystrophie spécifique des SMD. Les signes de dysplasie ayant le plus fort pouvoir diagnostique sont la présence de
sidéroblastes en couronne, la dysgranulopoïèse associée à la del17p (PNN hyposegmentés avec une chromatine hypercondensée et un
cytoplasme dégranulé et vacuolé) et la présence de micro-mégacaryocytes ;
• une dysérythropoïèse non spécifique est possible en cas de régénération médullaire intense de la lignée érythroïde (hémorragie ou
hémolyse) ;
• la prise de G-CSF est associée à une hypergranulation de la lignée granuleuse ;
• la présence d’amas de micro-mégacaryocytes est compatible avec une LAM avec inversion ou translocation du chromosome 3.
■ Cellules extra-hématopoïétiques :
• dans un contexte de cancer solide, il est indispensable de rechercher des cellules extra-hématopoïétiques ;
• elles sont souvent disposées en amas ou en placard et parfois associées à la présence de noyaux nus.
Prescription rapide
Panel d'orientation rapide CD45, CD34, MPO, CD13, CD33, cCD3, TdT, CD2, CD7,
ou échantillon paucicellulaire cCD79a, CD19, CD22, CD10, slg
Généralités
■ L’immunophénotypage des cellules anormales permet essentiellement une analyse qualitative. La quantification est délicate car de nombreux
facteurs peuvent entraîner une sous-estimation (degré d’hémodilution variable, absence des marqueurs d’immaturités classiques, etc.) ou une
surestimation (lyse excessive des GR entraînant une perte d’érythroblastes, précurseurs granuleux dégranulés, etc.) de la population blastique.
■ Sur le graphe CD45/SSC, les blastes pathologiques sont souvent localisés au niveau de la « région des Bermudes » (CD45 et SSC faible). Les
blastes promyélocytaires ont un SSC plus important et peuvent se confondre avec le nuage des granuleux. Les blastes à différenciation monocytaire
peuvent être collés au nuage des monocytes. Les blastes à différenciation érythroblastique sont parfois CD45- et sortent de la « région des
Bermudes ».
■ Le but de l’immunophénotypage est de confirmer la nature blastique des cellules anormales, d’identifier la lignée et d’étudier l’expression de
marqueurs ayant un impact pronostique, thérapeutique ou pour le suivi de la maladie résiduelle.
Lignées 1
Marqueurs
• Absence des marqueurs d'immaturités CD34 et CD117
Lignée granuleuse • Présence des marqueurs de maturités CD11b et CD16
• Classiquement, SSC plus important (sauf clone dégranulé)
• Absence des marqueurs d'immaturités CD34 et CD117
Lignée monocytaire
• Présence des marqueurs de maturités CD11b et CD14
• Absence des marqueurs d'immaturités CD34 et TdT
Lignée lymphoïde • Forte expression du CD45 et chaînes légères en surface
• Utilisation de l'intensité du CD45 pour les lymphocytes matures
Précurseurs érythroïdes • Les érythroblastes sont CD45-
■ Basophiles : chez l’adulte sain, on trouve environ 0,5 % de basophiles dans le sang périphérique et 0,3 % dans la moelle osseuse. Cette quantité
peut être augmentée dans certaines pathologies, notamment la LMC et la myélofibrose primitive. Les basophiles sont négatifs pour les marqueurs
d’immaturité (CD34–, HLADR–, CD117–), négatifs pour le CD16 et pour le CD11b dans 50 % des cas et positifs pour le CD22, CD38, CD123 et
CD203c.
■ Hématogones : la quantité d’hématogones dans la moelle est importante chez le jeune enfant et dans certains contextes réactionnels. Ils sont
classiquement identifiés en utilisant la combinaison CD45 + CD19 + CD38 + CD10.
■ Plasmocytes : chez l’adulte sain, il n’y a pas de plasmocytes dans le sang et la plasmocytose médullaire est négligeable. Une quantité significative
de plasmocytes sanguins et/ou médullaires est possible dans certains contextes réactionnels et en cas de myélome. Sur le graphe CD45/SSC, la
localisation des plasmocytes est variable et peut parfois se situer dans la « région des Bermudes ». On utilisera CD38 + CD138 pour les identifier.
■ Cellules lymphomateuses : une expression diminuée ou absente du CD45 a été décrite dans de rares cas de DLBCL. La distinction avec une
LAL B se fera à l’aide de marqueurs d’immaturités (notamment CD34 et TdT), de l’expression des chaînes légères en surface (rare dans les LAL B
et fréquente dans les DLBCL) et de l’expression du CD22 en surface (négatif ou faible dans les LAL B et souvent très positif dans les DLBCL).
■ Marqueurs d’immaturités.
LAL B ++ - ++ ++
. REMARQUE
- - - -:
chroniques.
le CD34 est constamment exprimé par les myéloblastes physiologiques et les myéloblastes retrouvés dans les hémopathies myéloïdes
■ Déterminer la lignée :
• l’analyse du graphe CD45/SSC peut orienter sur l’origine des blastes. Les blastes lymphoïdes sont souvent distribués longitudinalement
le long de l’axe CD45 avec un faible SSC (comparable à celui des lymphocytes matures). À l’inverse, les blastes myéloïdes forment une
population homogène le long de l’axe CD45 mais ont un SSC plus hétérogène. La contiguïté de la population blastique avec leur
contrepartie mature est également un indice fiable pour l’assignement d’une lignée ;
• il est classiquement admis qu’il faut avoir au moins 2 marqueurs de lignée positifs associés à la négativité des marqueurs des autres
lignées pour définir le type d’une leucémie aiguë. Plus l’intensité d’expression d’un Ag est proche de celle des cellules normales d’une
lignée, plus la probabilité que les cellules anormales appartiennent à cette lignée est grande ;
• le marqueur le plus robuste pour la lignée lymphoïde B est le cCD79A associé aux cCD22 et/ou CD19. L’expression du CD10 est
également un argument pour l’engagement dans cette lignée. On observe une expression aberrante du CD19 et du CD22 dans certaines
LAM et du cCD79a dans certaines LAL T ;
• le marqueur le plus robuste pour la lignée lymphoïde T est le cCD3 associé aux CD2, CD5 et/ou CD7. L’expression du CD1a est
également un argument pour l’engagement dans cette lignée. On observe une expression aberrante du CD2 ou du CD7 dans certaines
LAM ;
• le marqueur le plus robuste pour la lignée myéloïde est la MPO associée au CD13, CD33 et/ou CD117. Le seuil de positivité de la MPO
est de 3 % en cytochimie. En cytométrie en flux, un cut-off à 28 % en utilisant les lymphocytes résiduels comme contrôle négatif semble
être le plus fiable (Guy et al., 2013). On observe une expression aberrante du CD13 ou du CD33 dans certaines LAL. Certaines LAL B
peuvent exprimer la MPO à faible intensité.
• certains marqueurs « LAIP » ont un intérêt pour différencier les cellules immatures « normales » de celles qui sont « anormales » et pour
le suivi de la MRD (ex. : surexpression du CD123 et du CD58 dans les LAL B) ;
• • l’expression d’autres marqueurs conditionne l’utilisation de certains traitements. On peut citer par exemple le CD20 (rituximab), CD33
(gemtuzumab), CD52 (alemtuzumab) et CD22 (moxetumomab).
Classification
39
■ Classification des LAL B (adapté de l’EGIL, 1995 ).
cCD79a
Type CD19 CD10 clgM slg
CD22
1 1 1 1
B-1 (pro-B) + - - -
B-11 (commune) + + - -
B-111 (pré-B) + + ou - + -
B IV (mature) + + ou - + ou - +
39
■ Classification des LAL T (adapté de l’EGIL, 1995 ).
cCD79a
Type CD19 CD10 clgM slg
CD22
1 1 1 1
B-1 (pro-B) + - - -
B-11 (commune) + + - -
B-111 (pré-B) + + ou - + -
B IV (mature) + + ou - + ou- +
Lignées Marqueurs
1
■ Leucémies aiguës à cellules dendritiques plasmacytoïdes : expression du CD4 et du CD56 en l’absence de marqueurs lymphoïdes B,
lymphoïdes T et myéloïdes (le CD13 est positif dans de rares cas). Les blastes expriment généralement le CD68 et le CD123.
Prise en charge
. VUE D’ENSEMBLE
■ La présence de blastes dans le sang ne nécessite pas de prise en charge en soi… en revanche, trouver la cause sous-jacente est obligatoire.
■ Les leucémies aiguës, les SMD avec excès de blastes, la LMC et la myélofibrose primitive nécessitent une prise en charge spécialisée.
■ Les leucémies aiguës très hyperleucocytaires et/ou très proliférantes peuvent être responsables d’un syndrome de leucostase et/ou d’un syndrome
de lyse tumorale qui nécessite une hospitalisation immédiate en réanimation.
. SYNDROME DE LEUCOSTASE
Quand y penser ?
■ Théoriquement possible avec tous les types de leucémies aiguës ayant une hyperleucocytose > 50 G/L. En pratique, il est surtout observé avec les
LAM à composante monocytaire ayant une hyperleucocytose > 100 G/L.
■ La fièvre est présente dans 80 % des cas (fréquente mais peu spécifique).
Prise en charge
Quand y penser ?
■ Syndrome métabolique lié à la lyse massive des cellules tumorales avec libération de composants intracellulaires en quantité qui dépasse les
capacités d’excrétion rénale. Il est spontané (rare) ou induit par la chimiothérapie (fréquent).
■ Complication fréquente avec les hémopathies très proliférantes (notamment LAL et LNH agressifs) et les hémopathies ayant une forte masse
tumorale (notamment LAM, LMC et LLC ayant une hyperleucocytose > 50 G/L et/ou LDH > 2 N).
40
■ La classification de Cairo-Bishop de 2004 est la plus utilisée pour identifier cette complication. On distingue les syndromes de lyse biologique et
clinique.
Syndrome de lyse biologique
Prise en charge
■ Idéalement, il faudrait débuter un traitement préventif du syndrome de lyse au moins 48 h avant le début d’un traitement cytotoxique. En pratique,
cela n’est pas toujours possible et la stratégie thérapeutique est à adapter au cas par cas.
2 2
■ L’élément central de la prise en charge est l’hyperhydratation (3 L/m /j) associée à une diurèse élevée (≥ 100 mL/m /h). Le maintien d’une diurèse
importante peut nécessiter l’utilisation d’un diurétique (ex. : furosémide). Schéma thérapeutique à adapter aux éventuelles CI.
■ La prise en charge de l’hyperuricémie est variable. Utilisation préventive d’allopurinol si absence de syndrome de lyse tumorale (biologique ou
clinique) + hémopathie maligne peu proliférante et avec une faible masse tumorale (GB ≤ 50 G/L et LDH ≤ 2 N) + chimiothérapie « modérément
cytotoxique » + absence d’infiltration rénale de la tumeur. Dans les autres cas, utilisation de rasburicase.
■ Prise en charge « classique » des différents troubles ioniques.
PARTIE 2
PRINCIPALES HÉMOPATHIES
■ Maladies constitutionnelles
■ Hémopathies myéloïdes
■ Hémopathies lymphoïdes
■ Autres
MALADIES CONSTITUTIONNELLES
• Alpha-thalassémies
• Anémie de Blackfan-Diamond
• Bêta-thalassémies
• Déficit en G6PD
• Drépanocytose
• Elliptocytose héréditaire
• Hémoglobinose C
• Hémoglobinose E
• Ovalocytose mélanésienne
• Sphérocytose héréditaire
• Stomatocytose héréditaire
• Syndrome MYH9
Alpha-thalassémies
Généralités
■ Anomalie quantitative de l’Hb entraînant un déficit partiel ou total de la chaîne α de la globine. Il existe 4 gènes α localisés sur le chromosome 16.
■ Peut être de nature délétionnelle (fréquent) ou non délétionnelle (rare). Dans ce dernier cas, le mutant constant spring est le plus souvent retrouvé
et est associé à l’expression d’une hémoglobine instable.
■ Parmi les maladies génétiques les plus répandues dans le monde :
• les formes silencieuses (délétion de 1 gène « – α/αα ») et certaines formes mineures (délétion de 2 gènes en trans « – α/– α ») sont
présentes en Afrique, dans le pourtour méditerranéen, le Sud-Est asiatique et la Chine ;
• dans le Sud-Est asiatique et en Chine, on retrouve également les autres formes mineures (délétion de 2 gènes en cis « – –/αα ») et les
hémoglobinoses H (délétion de 3 gènes « – α/– – » et mutant constant spring).
Présentation clinicobiologique
■ Présentation variable allant de la pseudopolyglobulie microcytaire à la discrète anémie microcytaire ± hypochrome. Les réticulocytes sont
normaux.
. FROTTIS SANGUIN
■ Formes silencieuses et mineures : quelques cellules cibles (> 10 %).
■ Hémoglobinose H :
• aniso-poïkilocytose marquée comprenant de nombreuses cellules cibles pouvant être associées à des elliptocytes, des hématies
fragmentées et/ou des ponctuations basophiles ;
• présence de corps de Heinz (en forme de « balle de golf ») après coloration au bleu de crésyl.
ÉLECTROPHORÈSE DE L’HÉMOGLOBINE
Types Profils
1
. REMARQUE
- ---: l’HbA2 peut être faussement diminuée en cas de carence martiale et faussement augmentée en cas de trithérapie VIH, dysthyroïdie et
carence en vitamines B9/B12.
Généralités
Présentation clinicobiologique
• Non spécifique
• Élévation de l'HbF
Généralités
Présentation clinicobiologique
. ASYMPTOMATIQUE
. SYMPTOMATIQUE
■ Apparition de l’anémie possible à tout âge avec un taux d’Hb basal variable. L’anémie est classiquement microcytaire, hypochrome et
discrètement régénérative.
■ Surcharge en fer progressive (avec notamment hyperpigmentation cutanée, atteinte cardiaque et hépatique, etc.).
■ Manifestations neurologiques associées dans de rares cas (ataxie débutant dans la petite enfance, retard moteur, dysarthrie).
• Poïkilocytose et hypochromie
Généralités
■ Anomalie quantitative de l’Hb entraînant un déficit de la chaîne β de la globine ; ce déficit peut être partiel (β+) ou total (β0). Il existe 2 gènes β
localisés sur le chromosome 11.
■ Majoritairement liée à des mutations ponctuelles. Environ 200 mutations sont décrites mais 80 % des cas sont liés à une dizaine de mutations.
■ Fréquentes dans le pourtour méditerranéen, le Moyen-Orient, l’Inde, la Chine et le Sud-Est asiatique ; 3 % des Français originaires de Corse sont
porteurs d’un trait β-thalassémique.
■ Confère une résistance au paludisme.
Présentation clinicobiologique
■ Présentation variable allant de la pseudopolyglobulie microcytaire à la discrète anémie microcytaire. Parfois le VGM est « normal » (limite
inférieure), et la CCMH est discrètement diminuée (> 30 g/dL).
. FROTTIS SANGUIN
. ÉLECTROPHORÈSE DE L’HÉMOGLOBINE
Types Profils
. _ __ : l’HbA2 peut être faussement diminuée en cas de carence martiale et faussement augmentée en cas de carence en vitamines B9/B12,
REMARQUE
hyperthyroïdie et chez les patients VIH traités par zidovudine.
■ Dans tous les cas pour les formes majeures et intermédiaires (car le génotype est corrélé à la sévérité de la maladie).
■ Uniquement chez les couples à risque pour les formes mineures (afin d’évaluer la nécessité d’un diagnostic prénatal lors des grossesses futures).
Déficit en G6PD
Généralités
Présentation clinicobiologique
Différentes formes
■ Début de l’hémolyse quelques heures ou quelques jours après la prise d’un agent déclenchant (médicament oxydant ou fève) ou de façon
concomitante à un épisode infectieux.
■ Persistance de l’hémolyse jusqu’à 1 semaine après l’arrêt de l’exposition à l’agent en cause et se normalise généralement en 8-10 jours.
■ Intensité de l’anémie variable ; allant d’une diminution modérée de l’hémoglobine jusqu’à un tableau d’hémolyse intravasculaire sévère.
■ L’ingestion de fève entraîne les formes les plus sévères, suivie de la prise d’un médicament oxydant puis de l’épisode infectieux.
. PÉRIODE NÉONATALE
■ Deuxième cause d’ictère néonatal sévère dans le monde (pouvant aller jusqu’à l’ictère nucléaire).
■ Ictère généralement précoce (< 2 jours) et pouvant atteindre des valeurs très élevées (> 340 µmol/L) associé à un risque de complications
neurologiques en l’absence de prise en charge adaptée.
Interprétation des examens complémentaires
Généralités
■ Anomalie qualitative de l’Hb (mutation de la chaîne β de la globine où l’acide glutamique en position 6 est remplacé par une valine).
■ Patients majoritairement diagnostiqués durant la période néonatale en raison d’un dépistage systématique des populations à risque en France.
Environ 350 enfants drépanocytaires naissent en France chaque année, essentiellement en région parisienne et aux Antilles.
■ Fréquent en Afrique noire, au Maghreb, dans le pourtour méditerranéen et aux Antilles.
Présentation clinicobiologique
. FORMES ASYMPTOMATIQUES
■ Formes homozygotes plus sévères que les formes hétérozygotes composites dans la majorité des cas.
■ Absence d’anémie à la naissance en raison du taux élevé d’HbF.
■ Manifestations cliniques apparaissant dès 3 mois et de gravité variable.
■ Dans la petite enfance, les complications les plus fréquentes sont les crises vaso-occlusives de type « syndrome pieds-mains », les infections à
pneumocoque et la séquestration splénique aiguë.
■ Durant l’adolescence, on observe une diminution du risque infectieux et une augmentation du risque de crises vaso-occlusives (notamment les
crises vaso-occlusives osseuses hyperalgiques).
■ L’âge adulte est associé à un risque plus important de syndrome thoracique aigu et aux complications chroniques dégénératives.
■ À l’état basal, anémie hémolytique normocytaire normochrome chronique (taux d’Hb entre 6 et 10 g/dL) avec réticulocytose souvent entre 200 et
300 G/L.
. FROTTIS SANGUIN
• nombre variable de drépanocytes selon le patient et la situation (souvent augmenté en cas de crise vaso-occlusive) ;
• corps de Jolly ± cellules cibles et acanthocytes à partir de 5-10 ans (anomalies liées à l’asplénisme fonctionnel) ;
• polychromatophilie (≈ réticulocytes) ± érythroblastes circulants.
■ Autres syndromes drépanocytaires majeurs : rares drépanocytes souvent associés à un excès de cellules cibles (> 10 %) et une polychromatophilie
(≈ réticulocytes).
■ Trait drépanocytaire : absence de drépanocytes.
. ÉLECTROPHORÈSE DE L’HÉMOGLOBINE
Variants 1nterprétations
1
HbS entre
• Variant HbS à l'état hétérozygote
33 et 40 %
HbS entre • Hétérozygotie composite SIC: HbC "' 45 % + HbS "' 50 % + HbF
40 et 60 % • Hétérozygotie composite S/E: HbE "' 30 % + HbS "' 60 % ± HbF
. REMARQUE :
- --
• interprétations valables pour les patients > 2 ans ;
• la présence d’un très faible taux d’HbS est compatible avec une transfusion chez un patient porteur de cette anomalie à l’état hétérozygote ou
chez un patient sain transfusé avec le sang d’un donneur porteur de cette anomalie à l’état hétérozygote ;
• fréquente augmentation du taux d’HbA2 artéfactuelle liée aux modifications post-traductionnelles de l’HbS ;
• diminution du risque de crises vaso-occlusives si HbF > 10 %.
Elliptocytose héréditaire
Généralités
■ Membranopathie plus fréquente chez les Africains que chez les Caucasiens. Incidence estimée de 1/2 000 à 1/5 000 naissances dans les pays
occidentaux et jusqu’à 1 % dans certains pays d’Afrique.
■ Anomalies des interactions horizontales entre cytosquelette et membrane plasmique.
■ Gènes impliqués : spectrine (70 %) > protéine 4.1 (30 %). Mutation du gène de la spectrine α plus fréquente chez les Africains.
■ Transmission autosomique dominante majoritairement.
■ Confère une résistance au paludisme.
Présentation clinicobiologique
Différentes formes
• Asymptomatique le plus souvent (découverte fortuite+++)
Hétérozygote
• Hémolyse possible dans certains cas (ex. : naissance, virose)
(fréquent)
et nécessitant parfois des transfusions
• Elliptocytose acquise
SMD avec del20q (rare)
• Pronostic des syndromes myélodysplasiques
. PÉRIODE NÉONATALE
Électrophorèse
• Inutile au diagnostic (peut être utile pour le diagnostic
des protéines
différentiel des exceptionnelles sphéro-elliptocytoses)
membranaires du GR
Hémoglobinose C
Généralités
■ Anomalie qualitative de l’Hb (mutation de la chaîne β de la globine où l’acide glutamique en position 6 est remplacé par une lysine).
■ Fréquent dans l’Afrique de l’Ouest (15 à 40 % de porteurs) et dans les Caraïbes.
■ Confère une résistance au paludisme (risque d’accès palustre grave un peu diminué pour les phénotypes A/C et très diminué pour les
phénotypes C/C).
Présentation clinicobiologique
. HBC HÉTÉROZYGOTE
. HBC HOMOZYGOTE
■ Anémie hémolytique modérée microcytaire et hyperchrome souvent associée à une splénomégalie modérée (taux d’Hb basal souvent > 8 g/dL).
FROTTIS SANGUIN
. ÉLECTROPHORÈSE DE L’HÉMOGLOBINE
Variants Interprétations
1
Généralités
■ Anomalie qualitative de l’Hb (mutation de la chaîne β de la globine où l’acide glutamique en position 26 est remplacé par une lysine).
■ Fréquent dans le sud de l’Asie (jusqu’à 60 % dans certaines régions de la Thaïlande, du Laos et du Cambodge).
■ Confère une résistance au paludisme.
Présentation clinicobiologique
. HBE HÉTÉROZYGOTE
. HBE HOMOZYGOTE
■ Microcytose isolée ou discrète anémie microcytaire et parfois associée à une splénomégalie modérée (taux d’Hb basal souvent > 10 g/dL).
. FROTTIS SANGUIN
. ÉLECTROPHORÈSE DE L’HÉMOGLOBINE
Variants Interprétations
1
• Variant HbE à l'état hétérozygote avec une probable ex-thalassémie
HbE < 25 %
associée
HbE entre
• Variant HbE à l'état hétérozygote
25 et 30 %
. REMARQUE : l’HbE est éluée avec l’HbA2 ; cette dernière fraction n’est donc pas évaluable.
- --
Ovalocytose mélanésienne
Généralités
Présentation clinicobiologique
. HÉTÉROZYGOTE
. HOMOZYGOTE
Généralités
■ Membranopathie la plus fréquente chez les sujets caucasiens. Incidence : 1/2 000 à 1/5 000 naissances dans les pays occidentaux.
■ Anomalies des interactions verticales entre cytosquelette et membrane plasmique.
■ Gènes impliqués : ankyrine > bande 3 > spectrine (surtout β) > protéine 4.2.
■ Transmission autosomique dominante (75 % des cas) > autosomique récessive ou mutation de novo (25 % des cas).
Présentation clinicobiologique
Différentes formes
• Hémolyse compensée ou discrète anémie (Hb > 11 g/dl et réticulocytes
Mineure < 6 %)
(35 % des cas} • Concernent surtout les mutations hétérozygotes de la bande 3
• Diagnostic souvent tardif car patient peu symptomatique
. REMARQUE : présentation clinique généralement similaire au sein d’une même famille sauf en cas d’anomalies associées (ex. : déficit en G6PD).
- ---
. PÉRIODE NÉONATALE
Généralités
Présentation clinicobiologique
. FORME CLASSIQUE
■ Phénotype variable allant de la discrète anémie hémolytique, jusqu’à la polyglobulie, en passant par l’hémolyse compensée. Les réticulocytes sont
parfois très élevés (jusqu’à 500 G/L).
■ VGM normal ou discrètement augmenté.
■ Hémolyse fluctuante dans certains cas.
. PÉRIODE NÉONATALE
• Profil normal
Généralités
Présentation clinicobiologique
. DIFFÉRENTES FORMES
Inclusions
Syndrome 1 Perte d'audition 1 Néphropathie Cataracte
dans les PNN
1 1
May-Hegglin + (larges) - - -
Sebastian + (petites) ± - ±
Epstein - + + -
Fechtner + (petites) + + +
■ Taux de plaquettes très variable d’un patient à l’autre (thrombopénie < 50 G/L pour 30 % des patients).
■ Taux de plaquettes stable tout au long de la vie pour un même patient.
■ Tendance hémorragique plus faible comparée à un patient « non MYH9 » ayant le même taux de plaquettes.
■ Patients asymptomatiques ou hémorragies provoquées le plus souvent (ex. : après une extraction dentaire).
. MANIFESTATIONS EXTRA-HÉMATOLOGIQUES
■ Perte progressive d’audition dans 60 % des cas. Elle peut débuter aussi bien dans la petite enfance qu’après 60 ans. Les formes précoces évoluent
vers une surdité totale à l’âge de 30 ans.
■ Atteinte rénale dans 30 % des cas. Elle débute souvent par une protéinurie ± hématurie avant l’âge de 30 ans et évolue vers une insuffisance rénale
chronique en quelques années.
■ Cataracte dans 16 % des cas. Elle débute souvent vers 30 ans.
• Maladie de Vaquez
• Myélofibrose primitive
• Syndrome hyperéosinophilique
• Syndrome myélodysplasique
• Thrombocytémie essentielle
Aplasie médullaire
Généralités
■ Cytopénie(s) d’origine centrale liée(s) à une insuffisance médullaire quantitative. Les formes acquises sont les plus fréquentes ; elles sont
idiopathiques dans la majorité des cas et rarement associées à un clone HPN, une virose ou l’exposition récente à un médicament/toxique. Les
formes constitutionnelles sont minoritaires et principalement diagnostiquées durant l’enfance.
■ Maladie rare avec une incidence annuelle allant de 2 cas par millions d’habitants dans les pays occidentaux et jusqu’à 7 cas par millions
d’habitants en Asie. On observe un premier pic de fréquence avant 25 ans et un second après 50 ans.
■ Mortalité importante dans les premiers mois de la maladie (formes graves plus fréquentes chez les sujets jeunes). Risque d’évolution à long terme
vers un SMD ou une leucémie aiguë.
Présentation clinicobiologique
t
SIGNES CLINIQUES
■ Forme purement hématologique, le plus souvent avec présence possible de symptômes en lien avec les cytopénies (syndrome anémique,
hémorragique et/ou infectieux).
■ Absence d’hypertrophie des organes hématopoïétiques. La présence d’adénopathies, d’une splénomégalie et/ou d’une hépatomégalie doit faire
suspecter une autre étiologie ou une évolution clonale de l’AM vers une leucémie aiguë.
■ Certaines formes constitutionnelles sont syndromiques. La maladie de Fanconi est la plus fréquente. L’association petite taille + syndrome
dysmorphique + taches « café au lait » chez un enfant ou un jeune adulte est très évocateur de cette pathologie.
■ La présence d’une pancytopénie 2 à 3 mois après une hépatite cytolytique aiguë doit faire suspecter une origine virale.
t
HÉMOGRAMME
■ On peut observer une cytopénie isolée, une bicytopénie ou une pancytopénie. Une thrombopénie est présente dans quasiment 100 % des cas.
L’anémie, quand elle est présente, sera normocytaire ou macrocytaire et associée à un taux bas de réticulocytes.
■ La vitesse d’installation des cytopénies est variable. Elle va de quelques jours (surtout pour les formes acquises) jusqu’à plusieurs années (surtout
pour les formes constitutionnelles).
■ L’intensité des cytopénies est variable. Des cytopénies modérées ne sont pas rares dans les AM acquises d’origine médicamenteuse et virale.
Critères de gravité (adapté de la HAS, 200941 )
• Mauvaise tolérance de l'anémie
• Manifestations infectieuses en lien avec la neutropénie
Cliniques
• Manifestations hémorragiques graves en lien avec la thrombopénie
(ex. : purpura cutané extensif)
• Richesse médullaire< 25 %
OU entre 25 et 50 % avec< 30 % de cellules hématopoïétiques
• Au moins 2 critères sur 3 parmi :
Biologiques
- thrombopénie < 20 G/L
- neutropénie < 0,5 G/L
- réticulocytopénie < 20 G/L
. REMARQUE : prise en charge urgente si présence d’au moins 1 critère de gravité clinique et/ou association des 2 critères de gravité biologique.
- ---
. CONFIRMER LE DIAGNOSTIC
Généralités
■ Hémopathie maligne caractérisée par une prolifération clonale de cellules myéloïdes immatures bloquées à un stade de différenciation plus ou
moins précoce.
■ Il y a environ 3 500 nouveaux cas de leucémie aiguë par an (1 % des cancers).
■ Les LAM sont plus fréquentes chez l’adulte avec un âge médian de survenue autour de 65 ans (l’incidence augmente avec l’âge). Elles sont plus
rares chez l’enfant et surviennent surtout avant 2 ans et après 15 ans.
■ Les LAM sont primitives dans la majorité des cas. Les principales causes de LAM secondaires sont l’évolution d’un SMD/SMP, certaines
maladies constitutionnelles (ex. : trisomie 21), certaines chimiothérapies (notamment les agents alkylants et les inhibiteurs de topoisomérase II) et la
radiothérapie. À noter que les formes secondaires sont souvent de plus mauvais pronostic.
■ Les LA sont mortelles en quelques semaines en l’absence de traitement par complications infectieuses et/ou hémorragiques. Avec un traitement
. adapté, Le pronostic dépend de l’âge, de la réponse au traitement initial, de l’importance de l’hyperleucocytose, de l’existence de comorbidités, du
caryotype et du statut mutationnel de certains gènes.
REMARQUE : une blastose sanguine et/ou médullaire > 20 % signe une leucémie aiguë.
----
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
■ Classiquement, le patient présente une AEG associée à des signes cliniques en rapport avec les cytopénies (syndrome anémique, hémorragique ou
infectieux).
■ L’hypertrophie modérée des organes hématopoïétiques (petites adénopathies diffuses et hépatosplénomégalie) est rare dans les LAM.
■ Une splénomégalie associée à une gingivite hypertrophique et des leucémides (lésions cutanées sous forme de grosses papules rouge foncé)
orientent vers une LAM à composante monocytaire.
■ Il y a une atteinte cutanée dans presque 100 % des cas de leucémie aiguë dérivée des cellules dendritiques plasmacytoïdes.
■ Une CIVD avec hémorragie massive oriente vers une LAM promyélocytaire (mais possible dans tous les sous-types).
■ Les localisations extramédullaires sont plus fréquentes dans les LAM types 2 et 4 de la classification FAB.
■ En cas d’hyperleucocytose majeure, on peut observer un syndrome de leucostase. C’est une urgence diagnostique et thérapeutique se traduisant le
plus souvent par des manifestations pulmonaires (pouvant aller jusqu’à la détresse pulmonaire) et neurologiques (pouvant aller jusqu’au coma).
Celui-ci est plus fréquent avec les LAM à composante monocytaire.
. HÉMOGRAMME
■ Chez l’adulte toutes les présentations sont possibles, allant d’une cytopénie isolée sans blastose sanguine jusqu’à une pancytopénie associée à une
blastose sanguine majeure.
■ En pédiatrie, il est rare de dépister une LAM sur une cytopénie isolée.
■ La thrombopénie est la cytopénie la plus fréquente. L’anémie, quand elle est présente, sera arégénérative et normocytaire ou discrètement
macrocytaire selon les cas.
■ Certains types de LAM ont une présentation pancytopénique (ex. : LAM avec t[15 ; 17]) et d’autres sont plus souvent hyperleucocytaires (ex. :
LAM0 de la classification FAB).
■ Enfin, une CIVD est possible dans toutes les LA mais particulièrement fréquente avec la t(15 ; 17) et les formes hyperleucocytaires.
• la LAM avec t(9 ; 11) correspond à une LAM à différenciation monocytaire (types 4 et 5 de la classification FAB). Type de LAM
possible à tout âge ;
• • la LAM avec inv(3) ou t(3 ; 3) se présente comme une LAM type 0, 1, 2 ou 4 associée à une dysmégacaryopoïèse caractéristique
(micro-mégacaryocytes et petits mégacaryocytes monolobés parfois disposés en amas). Type de LAM retrouvé uniquement chez
l’adulte ;
• la LAM avec t(6 ; 9) se présente comme une LAM type 2, 4 ou 5 de la classification FAB associée à une dysplasie multilignée et un
excès de basophiles. Le taux de leucocytes est souvent normal ou discrètement augmenté et les signes de dysplasie prédominent sur les
lignées érythroïde et granuleuse. Type de LAM possible à tout âge ;
la LAM avec t(1 ; 22) correspond à une LAM mégacaryoblastique associée à une myélofibrose. Une hépatosplénomégalie importante est
souvent mise en évidence. Elle est diagnostiquée essentiellement chez les enfants ayant une T21 constitutionnelle ou les enfants de moins
de 1 an.
• les mutations FLT3-ITD, NMP1 et CEBPA doivent être recherchées systématiquement. Elles ont un impact pronostique dans les LAM à
caryotype normal ou intermédiaire ;
• les mutations NPM1 et FLT3-ITD sont associées à une particularité morphologique au niveau des blastes appelée « inclusion en
coupelle » (= empreinte du pouce = inclusion cup-like). Cette anomalie est retrouvée dans plus de 5 % des blastes ;
la mutation FLT3-ITD est associée à un mauvais pronostic. Elle est retrouvée dans 30 % des LAM à caryotype normal. Elle est possible
dans tous les types de LAM. Il existe une autre mutation de FLT3 (= FLT3D835) dont le pronostic est indéterminé ;
• la mutation NPM1 est associée à un bon pronostic. Elle est associée à une LAM type 4 ou 5 de la classification FAB le plus souvent.
Elles concernent 60 % des LAM à caryotype normal ;
• concernant les mutations CEBPA ; les mutations simples (= hétérozygotes) n’ont pas d’impact pronostique alors que les mutations
doubles (= homozygotes) sont associées à un bon pronostic. Elles sont associées à une LAM type 1 ou 2 de la classification FAB le plus
souvent. Elles concernent 15 % des LAM.
■ Inhibiteur de topoisomérase II :
■ Généralités :
. REMARQUE : dans tous les cas, il ne doit pas y avoir d’anomalies cytogénétiques récurrentes ni de chimiothérapie ou de radiothérapie antérieure.
- --
LAM SANS AUTRES PRÉCISIONS
0 au niveau clinique, on observe souvent des lésions cutanées associées à des symptômes liés à une hyperhistaminémie ;
0 les blastes ont une morphologie particulière, caractérisée notamment par la présence de grosses granulations basophiles. Il n’y a
généralement pas d’excès de basophiles matures dans la moelle ;
0 le diagnostic différentiel est parfois difficile avec une mastocytose systémique (l’immunophénotypage avec le CD117 et le CD25 ainsi
que la tryptase sérique sont indispensables).
• prolifération des 3 lignées myéloïdes (granuleuse, érythroïde et mégacaryocytaire) associée à une blastose médullaire > 20 % et une
myélofibrose ;
• • au niveau périphérique, on observe constamment une pancytopénie qui peut être associée à une discrète érythromyélémie et/ou une
blastose sanguine. Il n’y a pas de dacryocytes !
• aspiration du suc médullaire souvent très difficile, donc BOM indispensable.
• hémopathie maligne caractérisée par une atteinte cutanée pouvant être associée à une atteinte médullaire, une hépatosplénomégalie, des
adénopathies et une atteinte du SNC. L’AEG est rare au diagnostic ;
• la morphologie des blastes est variable ; néanmoins, on observe très fréquemment la présence de multiples vacuoles de taille petite à
moyenne formant parfois un « collier de perles cytoplasmique » ;
• l’immunophénotypage est l’examen clé du diagnostic avec la co-expression caractéristique du CD4 et du CD56. Elles expriment
également d’autres marqueurs des cellules dendritiques plasmacytoïdes normales comme le CD123 et le HLA-DR. En revanche, elles
n’expriment pas les marqueurs des lignées lymphoïdes B, lymphoïdes T et myéloïdes (sauf le CD13 qui est parfois positif).
Généralités
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
. HÉMOGRAMME
■ L’hyperleucocytose peut être très importante (parfois jusqu’à la leucostase). Elle est constituée d’une majorité de PNN et contient moins de 10 %
de myélémie.
■ Anémie et thrombopénie d’intensité variable.
• Absence de dysgranulopoïèse
• Absence d'excès de blastes dans le sang et la moelle
Absence
• Absence de critères OMS pour LMC, PV, TE et MFP
• Absence de PDG FRA, PFGFRB, réarrangements de FGFR 1 ou PCMA-JAK2
Généralités
Présentation clinicobiologique
t
SIGNES CLINIQUES
t
HÉMOGRAMME
t
ÉVOLUTION
■ On distingue 3 phases : la phase chronique (survie de 4 à 5 ans sans traitement), la phase d’accélération (survie de 4 à 5 mois sans traitement) et
l’évolution en leucémie aiguë.
■ L’évolution en leucémie aiguë sera associée à un phénotype myéloïde dans 75 % des cas et lymphoïde B dans 25 % des cas.
Critères OMS 2016 d'accélération d'une LMC42
• Persistance ou augmentation de !'hyperleucocytose(> 10 G/L) malgré le TT
• Persistance ou augmentation de la splénomégalie malgré le TT
• Thrombocytose (< 1 000 G/L) ou thrombopénie (< 100 G/L) persistante malgré le TT
• PNB ~ 20 % dans le sang périphérique
• Blastose sanguine ou médullaire comprise entre 10 et 19 %
• Anomalies chromosomiques additionnelles dans les cellules Phi+ au diagnostic ou durant
le TT (notamment deuxième clone Phi+, trisomie 8, isochromosome 17q, trisomie 19,
caryotype complexe, anomalies en 3q26.2)
• Résistance hématologique à la première ligne de TT par ITK ou présence d'au moins
2 mutations de BCR-ABL 1 durant le TT
. _ _ __ : la LMC est en phase accélérée si présence d’au moins 1 des critères ci-dessus.
REMARQUE
• Os de dureté normale
• Moelle de richesse augmentée avec quasi-disparition
des adipocytes
• Hyperplasie de la lignée granuleuse sans hiatus de
maturation souvent associée à un excès d'éosinophiles
et de basophiles
• Mégacaryocytes en quantité normale ou augmentée. Ils sont
souvent petits et hypolobés; parfois regroupés en petits amas
lâches
• Le pourcentage de blastes permet de déterminer la phase
de la LMC
Généralités
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
■ On retrouve principalement les signes liés aux cytopénies (le syndrome anémique est le plus fréquent).
■ Une splénomégalie et des manifestations auto-immunes sont possibles. Les manifestations auto-immunes les plus fréquentes sont les vascularites,
les polychondrites atrophiantes et le syndrome de Sweet.
. HÉMOGRAMME
Généralités
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
. HÉMOGRAMME
■ L’hyperleucocytose est variable, mais toujours > 13 G/L. Elle est constituée d’une majorité de PNN et une myélémie > 10 %. Les monocytes et
les PNB sont normaux ou discrètement augmentés.
■ Une anémie et une thrombopénie modérées sont fréquentes.
Généralités
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
. HÉMOGRAMME
. REMARQUE : le diagnostic est posé si 3 critères majeurs ou les 2 premiers critères majeurs + critère mineur.
- ---
Interprétation des examens complémentaires
Généralités
■ Syndrome myéloprolifératif prédominant sur les lignées granuleuses et mégacaryocytaires. Formes préfibrotiques (30 %) et fibrotiques (70 %).
■ Incidence annuelle : 1/100 000 habitants.
■ Évolution vers une LAM dans 20 % des cas.
■ Médiane de survie entre 10 et 15 ans pour les stades préfibrotiques et entre 3 et 7 ans pour les stades fibrotiques.
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
. HÉMOGRAMME
. ____
REMARQUE : le diagnostic est posé si 3 critères majeurs + au moins 1 critère mineur.
Interprétation des examens complémentaires
• Mutations JAK2 V617F dans 60 % des cas, CALR dans 30 % des cas, MPL
exon 10 dans 5 % des cas et triple négatif dans 5 % des cas
• Concernant la mutation JAK2 V617F, la charge allélique médiane est de
40 % dans les formes primitives et 75 % dans les formes secondaires.
La charge allélique est rarement supérieure à 40 % dans la thrombocytémie
essentielle. Un taux de JAK2 V617F > 50 % dans une thrombocytose doit
conduire à rechercher une PV masquée ou une myélofibrose primitive
• Concernant la mutation de CALR, le type 1 (del52pb) est le plus fréquent
(70 % des cas)
SMD/SMP avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose
Généralités
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
. HÉMOGRAMME
■ Classiquement, on observe une anémie normo ou macrocytaire associée à une thrombocytose d’intensité variable.
Généralités
■ Hémopathie myéloïde chronique prédominant sur la lignée éosinophile. De façon simplifiée, les variants myéloïde et lymphoïde représentent
chacun 30 % des cas, et les formes idiopathiques représentent 40 % des cas.
■ Incidence annuelle estimée à 0,36 cas pour 1 million d’habitants, avec un pic de fréquence entre 65 et 74 ans.
■ Les variants myéloïdes sont plus fréquents chez les hommes. Il n’y a pas de biais de genre dans les autres cas.
■ Le pronostic est très variable selon les études : allant de 90 % de survie sur 19 ans de suivi, pour une étude de la Mayo Clinic publiée en 2012, à
12 % de survie à 3 ans, pour une étude publiée en 1975.
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
■ Présence de signes généraux dans 50 % des cas (fébricule, asthénie, amaigrissement). D’autres symptômes sont assez fréquents (toux, dyspnée,
myalgie, angiœdème et rash cutané). Une hépatosplénomégalie est parfois retrouvée dans les variantes myéloïdes tandis que des adénopathies
superficielles et des manifestations rhumatologiques sont classiques dans les variants lymphoïdes. La sévérité des manifestations cliniques n’est pas
corrélée avec l’intensité de l’hyperéosinophilie.
■ Au cours de l’évolution, tous les organes sont susceptibles d’être atteints. Les manifestations les plus fréquentes sont l’atteinte cutanée (69 %),
pulmonaire (44 %) et gastro-intestinale (38 %). L’atteinte cardiaque est rare au diagnostic (6 %) mais est associée à un diagnostic péjoratif.
. HÉMOGRAMME
■ Le taux de PNE est en moyenne de 6,6 G/L avec des taux pouvant parfois dépasser 20 G/L. Une anémie est retrouvée dans 50 % des cas. D’autres
anomalies sont possibles mais inconstantes (thrombopénie ou thrombocytose, polynucléose neutrophile, monocytose, basophilie, myélémie et excès
de blastes).
■ Après plusieurs années d’évolution, les variants myéloïdes et la leucémie chronique à éosinophiles peuvent évoluer vers une LAM et les variants
lymphoïdes vers un lymphome T.
Classification des SHE
Absence de consensus !
Variant • Clonalité du TCR
lymphoïde • ± clone T CD3+ CD4- CDS- ou CD3- CD4+
• ± expression de marqueurs aberrants (CDS, CD7, CD25, etc.)
Caractéristiques communes :
• PNE > 1,5 G/L
• absence de cause réactionnelle
• absence d'argument pour une LMC, un autre SMP (PV, TE, MFP,
mastocytose systémique) ou un SMD-SMP (LMMC, LMC atypique)
• absence d'argument pour une LAM associée à un excès d'éosinophiles
(blastose sanguine ou médullaire> 20 %, inv(16)(p13q22) ou t(16;16)
(pl 3;q22)
• absence d'argument pour un SHE variant myéloïde ou lymphoïde
Autres cas
Trois possibilités:
1. leucémie chronique à éosinophile si :
• anomalie clonale cytogénétique ou moléculaire
• OU excès de blastes dans le sang (> 2 %) et/ou dans la moelle(> 5 %)
2. syndrome hyperéosinophilique idiopathique si :
• absence d'argument pour une leucémie chronique à éosinophile
• ET présence d'une atteinte d'organe
3. hyperéosinophilie de signification indéterminée si :
• absence d'argument pour une leucémie chronique à éosinophile
• ET absence d'atteinte d'organe
. REMARQUE
- - -: le rythme de surveillance d’une hyperéosinophilie de signification indéterminée sera guidé par le taux de PNE et la présence ou non
d’un syndrome inflammatoire. Les évolutions les plus classiques sont le syndrome hyperéosinophilique, un cancer ou une vascularite systémique.
Généralités
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
HÉMOGRAMME
■ L’anémie est la cytopénie la plus fréquente. Elle est arégénérative et le plus souvent normo ou macrocytaire.
■ Une thrombopénie et/ou une neutropénie sont retrouvées dans 20 % des SMD ; ces anomalies sont en général modérées.
■ Une thrombocytose est possible dans le syndrome 5q–.
■ Un excès de blastes et/ou la présence de corps d’Auer dans les blastes font classer le SMD en SMD avec excès de blastes.
Avec < 15 %
dysplasie 10-20 % 1 ou 2 1 1% 5% - ou< 5 %
un il ignée + mut. SF3B1
Avec
< 15 % ou
dysplasie
30% 1-3 2 ou 3 1% 5% - < 5%+
multi-
mut. SF3B1
lignée
Avec
~
15 %
sidéra-
3-11 % 1-3 1, 2 ou 3 1% 5% - ou~ 5 %
blastes en
+ mut. SF3B1
couronne
Avec excès
de blastes-1 0-3 1, 2 ou 3 2-4 % 6-9 % - Variable
40%
Avec excès
0-3 1, 2 ou 3 5-19 % 10-19 % ± Variable
de blastes-2
Avec
del(Sq) 1 ou 2 1, 2 ou 3 1% 5% - Variable
« isolée »
Inclassable :
• SMD avec 1 % de blastes sur au moins 2 prélèvements successifs
• Pancytopénie et dysplasie unilignée
• 1 ou plusieurs cytopénies, absence de dysplasie mais caryotype anormal
• Cytopénies réfractaires de l'enfant
. REMARQUE : l’OMS a défini des seuils pour chaque cytopénie (anémie si Hb < 10 g/dL, neutropénie si PNN < 1,8 G/L, trombopénie si plaquettes <
- --
100 G/L).
Généralités
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
. HÉMOGRAMME
. ____
REMARQUE : le diagnostic est posé si 4 critères majeurs ou les 3 premiers critères majeurs + critère mineur.
Interprétation des examens complémentaires
• Mutations JAK2 V617F dans 60 % des cas, CALR dans 25 % des cas,
MPL exon 10 dans 3 % des cas et triple négatif dans 12 % des cas
• Concernant la mutation JAK2 V617F, la charge allélique médiane
est de 25 %. La charge allélique est rarement supérieure à 40 %
dans la thrombocytémie essentielle. Un% JAK2 V617F > 50 %
dans une thrombocytose doit conduire à rechercher une PV
masquée ou une MFP
• Concernant la mutation de CALR, on observe une répartition
équilibrée des types 1 (del 52pb) et 2 (del 5pb)
• Utilisation des marqueurs de repérage des plasmocytes
(CD45, CD38 et CD138}. Cette combinaison permet d'isoler
les plasmocytes tumoraux (majoritairement CD45- ou dim),
de détecter les plasmocytes CD138dim (plasmoblastes et
plasmocytes apoptotiques}, de détecter les plasmocytes
tumoraux CD38dim (rares cas décrits) et de détecter les cellules
CD38+ non plasmocytaires (ex. : certains LNH-8)
• Identification des plasmocytes tumoraux à l'aide des marqueurs
de malignité (CD19, CD20, CD27, CD28, CD56, CD117). CD19-
et CD56+ sont les marqueurs de malignité les plus fréquents;
ils permettent de détecter> 90 % des plasmocytes tumoraux.
La positivité du CD20 est associée à une morphologie
lymphoplasmocytaire et à la translocation t(10;14). Le CD56
est un marqueur de malignité mais sa perte d'expression est
associée à une dissémination extramédullaire des plasmocytes.
La négativité du CD27 ou la positivité du CD28 sont associées
à la translocation t(4; 14)
• Il n'y a pas de différence phénotypique significative au niveau
des plasmocytes tumoraux d'IMSI, de myélome indolent et
de myélome symptomatique
• Le ratio« plasmocytes tumoraux/normaux» aide au diagnostic
différentiel entre IMSI et myélome. Un ratio> 97 % est en faveur
d'un myélome
• Le ratio« plasmocytes/précurseurs médullaires» aide au
diagnostic différentiel entre IMSI et myélome. Un ratio> 2 est
en faveur d'un myélome
• lgG (60 %} > lgA (25 %) > chaînes légères (15 %} > autres
• Au niveau sanguin, dépistage d'une lg monoclonale. Dosage
des chaînes légères libres du sérum indiqué en cas de suspicion
de myélome à chaînes légères ou non sécrétant
• Au niveau urinaire, recherche d'une protéinurie de Bence-Jones
(chaînes légères de l'lg monoclonale)
• Leucémie à tricholeucocytes
• Leucémie/lymphome T de l’adulte
• Leucémie prolymphocytaire B
• Leucémie prolymphocytaire T
• Lymphome de Burkitt
• Lymphome du manteau
• Lymphome foliculaire
• Lymphome T angio-immunoblastique
• Maladie de Waldenström
• Myélome multiple
• Syndrome de Sézary
Leucémie aiguë lymphoblastique
Généralités
■ Hémopathie maligne caractérisée par une prolifération clonale de cellules lymphoïdes immatures bloquées à un stade de différenciation plus ou
moins précoce. Phénotype B dans 75 % des cas et T dans 25 % des cas.
■ Il y a environ 1 000 nouveaux cas de leucémie aiguë par an.
■ Les LAL sont plus fréquentes chez l’enfant avec un âge de survenue situé essentiellement entre 2 et 15 ans. Elles sont rares chez l’adulte.
■ Les LAL sont primitives dans la majorité des cas. Les principales causes de LAL secondaires sont les infections (ex. : EBV), certaines maladies
constitutionnelles (ex. : trisomie 21) et certaines chimiothérapies (notamment les inhibiteurs de topoisomérase II).
■ Les LA sont mortelles en quelques semaines en l’absence de traitement par complications infectieuses et/ou hémorragiques. Avec un traitement
adapté, le pronostic dépend de l’âge, de la réponse au traitement initial, de l’importance de l’hyperleucocytose, de l’existence de comorbidités, du
caryotype et du statut mutationnel de certains gènes.
• - - - - : une blastose sanguine et/ou médullaire > 20 % signe une leucémie aiguë.
REMARQUE
-
Présentation clinicobiologique
SIGNES CLINIQUES
■ Classiquement, le patient présente une AEG associée à des signes cliniques en rapport avec les cytopénies (syndrome anémique, hémorragiques
et/ou infectieux).
■ L’hypertrophie modérée des organes hématopoïétiques (petites adénopathies diffuses et hépatosplénomégalie) est fréquente dans les LAL.
■ On observe des douleurs osseuses dans 10 % des cas.
■ L’atteinte testiculaire concerne 1 % des LAL au diagnostic et est très fréquente lors des rechutes.
■ L’atteinte cérébrale et le syndrome de lyse sont possibles et concernent surtout les formes hyperleucocytaires.
■ En cas d’hyperleucocytose majeure, on peut observer un syndrome de leucostase. C’est une urgence diagnostique et thérapeutique se traduisant le
plus souvent par des manifestations pulmonaires (pouvant aller jusqu’à la détresse pulmonaire) et neurologiques (pouvant aller jusqu’au coma). Il
est moins fréquent que dans les LAM car il nécessite souvent un taux de blastes plus élevé.
HÉMOGRAMME
■ Contrairement aux LAM on observera le plus souvent une hyperleucocytose majeure au diagnostic. Les cas diagnostiqués sur une cytopénie isolée
sont très rares.
■ La thrombopénie est la cytopénie la plus fréquente. L’anémie, quand elle est présente, sera arégénérative et normocytaire ou discrètement
macrocytaire.
■ Certains types de LAL peuvent être associés à une éosinophilie, une dysgranulopoïèse ou une érythromyélémie.
■ Contrairement aux LAM, les blastes de LAL ne possèdent pas de granulations dans la majorité des cas. La présence de corps d’Auer dans le
cytoplasme ou d’inclusions en coupelle sur le noyau élimine une LAL.
■ Le myélogramme est variable dans les LAM. Il est souvent de richesse très augmentée avec une blastose médullaire > 90 % dans les LAL.
■ L’immunophénotypage est indispensable pour différencier une LAM indifférenciée et une LAL.
■ Au niveau de l’hémogramme :
• une éosinophilie oriente vers une LAL B avec t(5 ; 14) ou une LAL T avec t(8 ; 13) ;
• une dysgranulopoïèse est parfois observée dans les LAL T.
■ Au niveau cytologique :
• les formes pédiatriques sont plus souvent associées à des petits lymphoblastes à haut rapport nucléocytoplasmique, non nucléolés et non
vacuolés ;
• chez l’adulte, les lymphoblastes sont majoritairement de grande taille, avec un cytoplasme modérément abondant, de basophilie variable
et parfois vacuolé, associé à un ou plusieurs nucléoles au niveau du noyau de certains blastes ;
• les lymphoblastes T ont souvent un noyau plus irrégulier que les lymphoblastes B.
■ Au niveau de l’immunophénotypage :
■ Au niveau du caryotype :
• dans les LAL B, la t(v ; 11q23) est la plus fréquente chez le nourrisson, la t(12 ; 21) est la plus fréquente chez l’enfant, la t(9 ; 22) et la
t(4 ; 11) sont les plus fréquentes chez l’adulte ;
• dans les LAL T, le caryotype est normal dans 50 % des cas (mise en évidence d’anomalies cryptiques en FISH dans presque tous les cas).
Les anomalies mises en évidence peuvent impliquer les gènes du TCR (anomalies en 14q11, 7q34-35 ou 7p14-15) ou non (del[1p32],
t[5 ; 14] et anomalie en 11q23).
Leucémie à grands lymphocytes granuleux
Généralités
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
■ Association fréquente avec des maladies auto-immunes, notamment polyarthrite rhumatoïde (11 à 36 % des cas) et érythroblastopénie auto-
immune (5 % des cas).
■ Splénomégalie fréquente (25 à 50 % des cas).
■ Infections récurrentes associées à la neutropénie chronique dans 15 à 56 % des cas (essentiellement cutanées, ORL et bronchiques).
■ Évolution indolente dans la majorité des cas. Les formes agressives NK sont plus fréquentes dans la population asiatique et sont liées à l’EBV.
. HÉMOGRAMME
■ Excès de LGL persistant > 6 mois (sans contexte de virose). Il est compris entre 2 et 10 G/L dans la majorité des cas (> 80 %). Un taux compris
entre 0,5 et 2 G/L n’élimine pas le diagnostic (surtout si cytopénies, splénomégalie et/ou pathologie auto-immune associées).
■ La neutropénie est très fréquente et le plus souvent d’intensité modérée (comprise entre 0,5 et 1,5 G/L dans 48 à 80 % des cas). Anémie et
thrombopénie sont plus rares.
Généralités
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
■ Splénomégalie pouvant être très importante présente chez plus de 80 % des patients. Hépatomégalie possible mais adénopathies très rares.
■ Évolution indolente dans la majorité des cas.
. HÉMOGRAMME
Généralités
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
. HÉMOGRAMME
■ L’hyperlymphocytose est très variable d’un patient à l’autre (peut parfois atteindre plusieurs centaines de G/L).
■ Anémie et thrombopénie possibles. Elles sont principalement liées à l’envahissement médullaire. Les cytopénies d’origines auto-immunes sont
rapportées pour 10 à 15 % des patients (l’AHAI est la plus fréquente ; les thrombopénies et les érythroblastopénies sont plus rares).
. DIFFÉRENTES FORMES
Généralités
■ C’est un lymphome agressif associé au virus HTLV-1. La contamination par le virus HTLV-1 a lieu lors de l’allaitement maternel dans la majorité
des cas ; avec un temps de latence entre la primo-infection et le développement de la maladie supérieur à 50 ans.
■ Concerne 1 à 4 % des 10 à 20 millions de personnes infectées par le virus (sud du Japon, Afrique intertropicale, Caraïbes, Amérique centrale et du
sud, Roumanie et Iran du nord).
■ Âge médian au diagnostic : 57 ans (rarement avant 40 ans).
■ Survie médiane allant de 6 mois pour la forme leucémique jusqu’à 24 mois pour la forme chronique.
Présentation clinicobiologique
. FORMES AGRESSIVES
FORMES PERSISTANTES
. HÉMOGRAMME
■ Hyperleucocytose variable en fonction du sous-type d’ATLL. Elle est absente dans les formes lymphomateuses et indolentes, elle est présente et
peut être importante dans les formes leucémiques et chroniques.
■ Anémie et thrombopénie très rares au diagnostic (< 10 % des cas).
Généralités
■ Syndrome lymphoprolifératif B dont l’existence est actuellement controversée (sous-type de lymphome du manteau ?).
■ Concerne 1 % des syndromes lymphoprolifératifs.
■ Âge médian au diagnostic : 69 ans (prédominance masculine).
■ Survie médiane de 3 ans.
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
■ Classiquement, la maladie est agressive d’emblée et associe signes B et volumineuse splénomégalie. Les adénopathies sont rares et quand elles
sont présentes elles sont discrètes. Contrairement aux LPL-T, les manifestations cutanées sont absentes.
■ Des formes indolentes ont été rapportées avec une évolution vers la forme agressive en 1 ou 2 ans maximum le plus souvent.
. HÉMOGRAMME
■ Hyperlymphocytose souvent > 100 G/L au diagnostic avec un temps de doublement des lymphocytes < 1 mois.
■ Anémie et thrombopénie retrouvées dans 50 % des cas. Neutropénie plus rare au diagnostic.
Généralités
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
■ Classiquement, la maladie est agressive et disséminée d’emblée. Néanmoins, des formes indolentes ont été rapportées avec une évolution vers la
forme agressive en 1 ou 2 ans maximum le plus souvent.
■ Hépatosplénomégalie, polyadénopathies et atteintes cutanées fréquentes au diagnostic. Œdèmes périphériques et épanchements pleuraux
possibles.
. HÉMOGRAMME
■ Hyperlymphocytose souvent > 100 G/L au diagnostic avec un temps de doublement des lymphocytes < 1 mois.
■ Anémie et thrombopénie retrouvées dans 50 % des cas. Neutropénie plus rare au diagnostic.
Généralités
Différentes formes
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
■ Maladie très agressive avec un temps de doublement de la masse tumorale de 1 à 2 jours (= urgence diagnostique et thérapeutique).
■ Maladie localisée (stade 1 ou 2 d’Ann Arbor) dans 30 % des cas et maladie disséminée (stade 3 ou 4 d’Ann Arbor) dans 70 % des cas.
■ Dans les formes endémiques, les atteintes de la mâchoire et des autres os de la face prédominent. Association variable avec une atteinte
abdominale et neuroméningée.
■ Dans la forme sporadique, la localisation abdominale est prédominante. Les localisations neuroméningées et médullaires sont fréquemment
associées mais les localisations ORL sont plus rares. Une atteinte bilatérale des seins a été décrite pendant la puberté et la lactation.
L’atteinte ganglionnaire est plus fréquente chez les adultes que chez les enfants.
■ Dans les formes liées au VIH, les atteintes ganglionnaire et neuroméningée sont prédominantes. On observe souvent une atteinte multiviscérale.
. HÉMOGRAMME
■ Dissémination sanguine plus fréquente pour les formes non liées au VIH.
■ Érythromyélémie et cytopénies fréquentes en cas d’envahissement médullaire.
Interprétation des examens complémentaires
• FSC plus faible et Ki67 plus élevé(> 90 %) que pour les DLBCL
• Absence de marqueurs d'immaturités (CD45+ fort, CD34-, TDT-}
• Expression des marqueurs de la lignée B (CD19, CD20, CD22,
CD24}, des marqueurs du centre germinatif (CD10+ BCL6+},
expression des lg de surface et du CD38 et forte expression
du CD43
• Le BCL2, le CDS, le CD138 et le CD44 sont souvent négatifs
• CD21 positif dans les formes endémiques mais négatif
dans les formes sporadiques et chez les immunodéprimés
Généralités
. ■ Lymphome B fréquent (10 % des LNH) avec dissémination sanguine variable (absente ou modérée pour les LZM du MALT et ganglionnaire ;
fréquente pour les LZM spléniques).
- - - - : MALT (70 %) > splénique (20 %) > ganglionnaire (10 %).
REMARQUE
-
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
■ On observe souvent un stade Ann Arbor 1-2 au diagnostic et une évolution indolente de la maladie.
■ La symptomatologie est variable selon la localisation. Les LZM spléniques et le SRPL ont une splénomégalie parfois très volumineuse et pouvant
être associée à une hépatomégalie.
■ On retrouve parfois des formes sanguines ou médullaires « isolées » (LZM splénique débutant ?).
. HÉMOGRAMME
Généralités
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
. HÉMOGRAMME
Généralités
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
. HÉMOGRAMME
Généralités
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
. HÉMOGRAMME
Généralités
■ Lymphome B mature « post-centre germinatif » (≈ Ly B mémoire IgM). C’est le plus fréquent des lymphomes lymphoplasmocytaires.
■ Lymphome B rare (1 % des LNH et 6 % des syndromes lymphoprolifératifs).
■ Âge médian au diagnostic : 70 ans (plus fréquent chez les hommes caucasiens).
er
■ Les apparentés du 1 degré ont 20 fois plus de risques de développer une MW.
■ L’évolution IMSI à IgM vers MW est de 1,5 % par an. L’évolution des formes asymptomatiques vers une forme symptomatique est de 55 % au
bout de 5 ans.
■ Le score IPSS basé sur l’âge, le taux d’Hb et de plaquettes, la B2M et le taux d’IgM permet de classer les patients en 3 catégories avec une survie
à 5 ans allant de 36 à 87 %.
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
. HÉMOGRAMME
■ L’anémie et la présence d’hématies en rouleaux sont très fréquentes au diagnostic. L’anémie est liée principalement à l’hémodilution induite par
l’IgM ; elle peut également être secondaire à l’envahissement médullaire, voire à la présence d’agglutinines froides.
■ Une thrombopénie et/ou une neutropénie sont possibles (liées à l’envahissement médullaire).
■ Une hyperlymphocytose est facultative et modérée quand elle est présente.
lgM monoclonale + + + +
Signes liés à l'lgM - + - ±
Infiltration médullaire - - + +
Signes liés à l'infiltration
- - - ±
médullaire
■ IgM monoclonale :
■ Infiltration médullaire :
Généralités
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
■ Les symptômes les plus fréquents au diagnostic sont les douleurs osseuses ou rachidiennes persistantes et non calmées par le repos ou les
antalgiques de niveau 1, 2 ou 3.
■ Plus rarement, on peut retrouver des fractures pathologiques, des signes cliniques d’insuffisance rénale aiguë (plus fréquents en cas de myélome à
chaînes légères), des signes liés à l’hypercalcémie, une compression médullaire et/ou un syndrome hémorragique (lié à une thrombopathie ou à une
amylose AL associée).
■ De manière exceptionnelle, on peut observer un syndrome d’hyperviscosité en cas d’IgG ou d’IgA très élevé. Les symptômes les plus fréquents
sont des céphalées, des vertiges, des acouphènes, une diminution de l’acuité visuelle, et/ou une hémorragie rétinienne.
■ Les infections bactériennes récurrentes représentent la première cause de mortalité. Elles sont liées à l’hypogammaglobulinémie et aux anomalies
des lymphocytes.
■ L’association avec une amylose AL devra être suspectée en cas d’insuffisance cardiaque, de syndrome néphrotique, de neuropathie périphérique
ou de syndrome du canal carpien.
. HÉMOGRAMME
■ Présence d’une anémie dans 50 % des cas ; elle est normo ou macrocytaire et arégénérative. Elle est généralement multifactorielle (hémodilution,
infiltration médullaire, diminution de la sécrétion d’EPO, chimiothérapie).
■ Une thrombopénie et/ou une neutropénie sont plus rares au diagnostic.
> 10 %
Plasmocytose médullaire < 10 % > 10 % OU plasmocytome prouvé
histologiquement
ET
Critères CRAB et
Absence 2:: 1 critère
biomarqueurs de malignité
. SYMPTOMATIQUE OU ASYMPTOMATIQUE ?
■ Critères CRAB : hypercalcémie (> 2,75 mmol/L), insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 40 mL/min), anémie (Hb < 10 g/dL) et/ou
atteinte osseuse (≥ 1 lésion ostéolytique à la radiographie, TDM ou TEP).
■ Biomarqueurs de malignité : plasmocytose médullaire ≥ 60 %, rapport κ/λ ou κ/λ > 100 (avec concentration ≥ 100 mg/L) et/ou plus d’une lésion
focale ≥ 5 mm à l’IRM.
■ Leucémie à plasmocytes : on parle de leucémie à plasmocytes en cas de plasmocytose sanguine > 2 G/L ou > 20 %. Elle complique 1 à 4 % des
myélomes ou peut être inaugurale dans de rares cas. Son pronostic est sombre.
■ Plasmocytome solitaire osseux ou extra-osseux : c’est une tumeur plasmocytaire localisée à un seul os ou de localisation extra-osseuse (sphère
ORL +++). Elle peut s’accompagner d’un petit pic monoclonal et se traite le plus souvent par chirurgie d’exérèse + radiothérapie.
■ Syndrome POEMS : pathologie pouvant être associée à une IMSI ou un myélome et caractérisée par une prolifération plasmocytaire monoclonale
(chaînes légères presque toujours λ) associée à une polyneuropathie et d’autres symptômes variés. On observe des lésions osseuses condensantes
uniques ou multiples dans 50 % des cas et une élévation du VEGF dans presque 100 % des cas.
Généralités
■ Parmi les lymphomes cutanés primitifs, le mycosis fongoïde (MF) représente 44 % des cas et le syndrome de Sézary (SS) représente 3 % des cas.
Le SS est souvent primaire et rarement précédée d’un MF.
■ Âge au diagnostic > 60 ans (prédominance masculine).
■ Survie globale à 5 ans est de 88 % pour le MF et 24 % pour le SS.
Présentation clinicobiologique
. DÉFINITION
Syndrome de Sézary si :
B2 =stade IVA 1
Atteinte cutanée {T1-4) Associée à B0/B1 + N3 =stade IVA2
B0/B1 + M1 =stade IVB
. SIGNES CLINIQUES
• le plus utile pour la prise en charge est de différencier les patients sans ou avec érythrodermie (stades T1-3 et T4 respectivement). Les
stades T1-3 correspondent à la présence de macules/papules/plaques ou de tumeur cutanées. Le stade T4 correspond la présence d’un
érythème diffus ≥ 80 % de la surface corporelle. La majorité des SS sont au stade T4 ;
• environ 50 % des patients érythrodermiques sont B2 (= SS) et 50 % sont B0/B1 (= MF). La distinction B0/B1 VS B2 a un impact
pronostique et thérapeutique majeur ;
• • la majorité des patients non érythrodermiques sont B0/B1 (= MF). Moins de 2 % sont B2 (= SS). L’impact pronostique de la
dissémination sanguine n’est pas consensuel pour cette catégorie de patients.
■ Reste de l’hémogramme :
• Microangiopathie thrombotique
• Pyknocytose infantile
Généralités
. FORME ISOLÉE
■ Érythroblastopénie auto-immune chronique pouvant parfois précéder de plusieurs mois ou plusieurs années l’apparition d’une autre pathologie.
■ Érythroblastopénie transitoire de la petite enfance (survenant le plus souvent entre 3 mois et 4 ans).
■ Les virus les plus fréquents sont le parvovirus B19, EBV et CMV.
■ Érythroblastopénie plutôt aiguë chez le patient porteur d’une maladie constitutionnelle des GR et chronique chez le patient immunodéprimé.
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
■ Syndrome anémique.
. HÉMOGRAMME
Généralités
■ 80 % des cas sont associés à 5 cancers (par ordre de fréquence : sein > prostate > poumon > rein > thyroïde).
■ Les métastases osseuses sont révélatrices de la maladie dans 20 % des cas. Ces dernières affectent rarement et tardivement la MO.
■ Elles sont le plus souvent diffuses et prédominent au niveau du squelette axial.
■ La majorité des cas sont associés à 3 cancers. Les métastases médullaires concernent 70 % des cas de neuroblastome, 30 % des cas de sarcome
d’Ewing et 10 % des cas de rhabdomyosarcome.
■ Les métastases médullaires sont exceptionnellement révélatrices de la maladie et vont être objectivées lors du bilan d’extension de ces
pathologies.
■ Les neuroblastomes sont plus fréquents avant 5 ans ; le sarcome d’Ewing est plus fréquent entre 10 et 20 ans ; le rhabdomyosarcome présente
2 pics de fréquence avant 5 ans et durant l’adolescence.
Présentation clinicobiologique
■ Les douleurs osseuses sont les signes cliniques les plus fréquents.
■ On peut aussi retrouver une AEG, des fractures pathologiques, une compression médullaire et une hypercalcémie symptomatique.
Généralités
■ Une MAT est définie par l’association anémie hémolytique mécanique + thrombopénie ± défaillance d’organes secondaire à la formation de
microthrombi dans la microcirculation.
■ Les formes acquises sont les plus fréquentes, notamment le SHU typique et le PTT acquis. On dénombre environ 100 cas par an de SHU typique
(essentiellement chez les enfants de moins de 3 ans) et environ 200 cas par an de PTT acquis.
Présentation clinicobiologique
■ Dans la majorité des cas, la thrombopénie est la première anomalie de l’hémogramme et l’anémie hémolytique apparaît quelques jours après. La
thrombopénie est souvent > 50 G/L et sans manifestation hémorragique.
■ Le SHU typique associe classiquement une diarrhée sanglante (liée majoritairement à Escherichia coli souche O157 : H7 et plus rarement à
Shigella dysenteriæ type 1) suivi d’une insuffisance rénale aiguë dans les jours qui suivent. Plus rarement, une infection urinaire avec septicémie
liée à E. coli souche O157 : H7 ou une infection respiratoire avec septicémie liée à Streptococcus pneumoniae est retrouvée.
■ Le SHU atypique est associé dans 70 % des cas à la mutation d’un gène codant pour une protéine régulatrice du complément ou la C3 convertase.
■ Dans la majorité des cas, la thrombopénie est la première anomalie de l’hémogramme, et l’anémie hémolytique apparaît quelques jours après. La
thrombopénie est souvent < 50 G/L et parfois associée à un syndrome hémorragique (purpura pétéchial et ecchymotique, épistaxis, etc.).
■ Dans le PTT, on retrouve souvent une atteinte neurologique pouvant être associée à une fièvre non spécifique et l’atteinte d’autres organes
(atteinte rénale plus modérée que dans le SHU, insuffisance respiratoire, douleurs abdominales, etc.). « Toute thrombopénie associée à un AVC ou
un SCA est un PTT jusqu’à preuve du contraire. »
■ Le PPT acquis est associé à la présence d’Ac anti-ADAMTS13 le plus souvent. Il peut être idiopathique ou associé à une autre pathologie (VIH
> lupus, iatrogène, etc.). Les formes idiopathiques sont plus fréquentes chez les femmes entre 30 et 50 ans. Le PTT héréditaire est lié à la mutation
des 2 allèles du gène d’ADAMTS13 (transmission AR). Il est souvent révélé dans la petite enfance ou au cours de la première grossesse.
■ Les sujets porteurs du VIH ont un risque de MAT × 15 à 40. Le diagnostic est difficile car il existe de nombreuses causes de cytopénies, mais
l’apparition d’une insuffisance rénale aiguë semble être un bon point d’appel.
■ Une MAT est possible avec la prise de certains médicaments (notamment ticlopidine et immunosuppresseur).
■ Au cours d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques, l’apparition d’une MAT associée à une GVH est de mauvais pronostic.
■ Au cours des cancers métastasés, une MAT est possible et s’intégrera souvent dans un tableau complexe associant également une CIVD et une
érythromyélémie. Complication associée aux cancers solides métastasés d’origine gastrique dans 50 % des cas.
■ Les grands brûlés ont une cinétique des différents paramètres de l’hémogramme particulière. Dans les premières heures, on observe une
polyglobulie par hémoconcentration. Après quelques jours, on observe une anémie (liée à l’hémolyse thermique dans les tissus brûlés et aux
saignements péri-opératoires), thrombopénie (liée à la formation de microthromboses dans les tissus brulés) et neutropénie (toxicité des
antibactériens de certains pansements). Enfin, jusqu’à la guérison, on aura une anémie chronique et une thrombocytose liée au syndrome
inflammatoire chronique.
. CONFIRMATION DE LA MAT
. REMARQUE
- ---: voir ici les recommandations de l’ICSH pour la recherche de schizocytes.
Bilan infectieux
• Sérologie VIH (risque de MAT x 15 à 40)
(P-Jili acguis . )
Bilan auto-immun • Recherche d'AAN et Ac anti-ADN natif (lupus associé?)
(PTT acquis ?} • Les AAN sont souvent positifs dans le PTT acquis idiopathique
P--tiCG
• Un PTT constitutionnel peut se révéler durant la grossesse
[constitutionnel ~}
Généralités
■ Nécrose extensive du tissu myéloïde et du stroma médullaire dans de larges régions de la moelle osseuse hématopoïétique.
■ Prévalence : 0,3-0,4 % des myélogrammes.
■ Elle est liée à une hémopathie maligne dans 60 % des cas et un cancer solide dans 30 % des cas (essentiellement gastrique). Les autres causes sont
plus rares (drépanocytose, VIH, sepsis sévère, etc.).
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
■ Douleurs osseuses dans 80 % des cas. Elles sont le plus souvent d’apparition brutale et peuvent être disséminées ou localisées dans le bas du dos.
■ La fièvre est présente dans 70 % des cas.
. HÉMOGRAMME
Généralités
. ■ Isolé dans 80 % des cas et associé à une autre pathologie dans 20 % des cas.
■ Incidence annuelle : 1,6/100 000 (adulte) et 2,89/100 000 (enfants).
- - -: le PTI est un diagnostic d’élimination !
REMARQUE
-
Présentation clinicobiologique
. PRÉSENTATION TYPIQUE
■ Dans les formes pédiatriques, on retrouve souvent une thrombopénie sévère d’apparition brutale survenant quelques semaines après une virose.
Guérison spontanée en quelques semaines dans 80 % des cas.
■ Chez l’adulte, l’intensité de la thrombopénie est variable et on observera une évolution vers la chronicité dans 70 % des cas.
■ En cas de grossesse, aggravation du PTI dans 30 % des cas.
. ÉVOLUTION
Critères Points
1
•Âge> 65 ans 2
Âge
•Âge> 75 ans 5
• Hémorragies intracrâniennes 15
Autres
• Saignement menaçant le pronostic vital 15
• Facultatif (PTI réfractaire aux corticoïdes et/ou lglV, âge > 60 ans,
anomalies cliniques et/ou biologiques pouvant faire suspecter
une hémopathie maligne ou une maladie de Fanconi)
Myélogramme
• Moelle de richesse normale avec mégacaryocytes en quantité normale
ou augmentée. Les mégacaryocytes sont souvent de grande taille
et hyperlobés
Généralités
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
■ Ictère néonatal pathologique associé à une anémie hémolytique mais absence de splénomégalie.
. HÉMOGRAMME
■ Le taux d’hémoglobine atteint son nadir 2-3 semaines après la naissance et se résout spontanément vers 6-12 mois.
■ Anémie sévère avec des taux classiquement inférieurs à 8 g/dL.
• Profil normal
Généralités
■ Pathologie liée à une stimulation excessive des macrophages et des lymphocytes cytotoxiques entraînant une phagocytose anormale des cellules
sanguines et pouvant être responsable d’une défaillance multiviscérale, voire la mort.
Primitive I Secondaire
• Pédiatrie et jeune adulte+++ • Possible à tout âge
• Les plus fréquents sont la • Infections dans 50 % des cas (EBV > VIH,
lymphohistiocytose familiale (dépistée CMV, tuberculose> ... )
en moyenne à 2 mois) et le syndrome • Néoplasie dans 30 % des cas (Hodgkin,
de Purtilo (dépisté le plus souvent DLBCL, LNH T, cancers solides> ... )
chez l'adulte jeune) • Maladies auto-immunes dans 10 % des cas
• Poussée souvent déclenchée par une virose (lupus, maladie de Still> ... )
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
■ L’augmentation de la ferritine est présente dans la quasi-totalité des cas (taux médian proche de 5 000 ng/mL).
■ Les anomalies de l’hémogramme sont très fréquentes. Chaque cytopénie a une probabilité > 50 % d’être présente avec un taux médian d’environ
8 g/dL pour l’Hb, 50 G/L pour les plaquettes et 3 G/L pour les leucocytes.
■ Une augmentation des triglycérides, des ASAT et des LDH est également présente dans plus de 50 % des cas.
. IMAGES D’HÉMOPHAGOCYTOSE
. SCORES UTILISÉS
Pédiatrie J Adulte
Protocole HLH-2004 (Henter et al., 2007 50 ) Protocole HScore (Fardet et al., 2014 51 )
Généralités
Présentation clinicobiologique
. SIGNES CLINIQUES
. HÉMOGRAMME
LISTES UTILES
■ Surveillance des médicaments
■ Pré-analytique et analytique
■ Anomalies morphologiques
■ Anomalies immunophénotypiques
■ Anomalies génétiques
Surveillance des médicaments
La liste ci-dessous est donnée à titre indicatif. Les informations concernant les modalités de surveillance et la toxicité hématologique des médicaments ont
e 52
été extraites de la 36 édition du Dorosz, « Guide pratique des médicaments » (Paris : Maloine, 2017) .
anakinra Hémogramme préalable, • PNN < 1,5 G/L dans 2,4 % des cas
puis mensuel pendant (arrêt)
3 mois, puis trimestriel
.n.
DCI Surveillance Risque
1 1
abiratérone / / / / ± (< 1 %)
alemtuzumab / / ± (3 %) - ± (4 %)
azacytidine / / ++ + ++
bendamustine / / ± (< 1 %) + (> 10 %) + (> 10 %)
bévacizumab / / - ±(1à10%) -
bexarotène / / + + ±
blinatumomab / / + + -
capécitabine / / - - ±
clofarabine / / - ++ -
cobimétinib / / - + (> 10 %) -
interféron alpha I I - + +
ipilimumab I I ± (1 à 10 %) - -
irinotécan J8 J22 ++ (67 %) ++ (46 %) + (12 %)
L-asparaginase I I ± ± ±
lénal idom ide I I ± ++ (40 %) ±
oxaliplatine I I + + +
paclitaxel I I ++ ++ +
pégaspargase I I ±(1à10%) ± (1 à 10 %) -
pembrolizumab I I ± (AHAI) - -
pémétrexed I I + (27 %) ++ (56 %) + (24 %)
pixantrone I I + + +
plicamycine I I - - +
pomalidomide I I ±(1à10%) ± (1 à 10 %) ± (1 à 10 %)
ramucirumab I I - + +
streptozocine I I + ± ±
Il.
DCI Nadir 1 Réversibilité 1 Anémie 1 Neutropénie I Thrombopénie
1
tamoxifène / / - - +
tégafur-uracile J 10 J21-J28 - + +
thioguanine J 10 J15 - + +
topotécan J9 J16 ++ ++ ++
tramétinib / / - +(>10%) -
transtuzumab / / ± ± ±
vinorelbine J 10 J14-J21 + + ±
Pré-analytique et analytique
Erreurs pré-analytiques
Conditions de prélèvement
• Situation fréquente pour les patients hospitalisés en réanimation
(dû à une mauvaise purge du cathéter ou à un prélèvement trop près
d'une perfusion)
Prélèvement dilué
• Présence d'une ou plusieurs cytopénies ± associée à une
augmentation du VGM et une diminution de la CCMH en cas de
perfusion glucosée
Pose du garrot trop • Un garrot posé plus de 60 secondes est associé à un risque significatif
longue d'hémoconcentration
Frottis médullaire
Erreurs analytiques
■ Les interférences analytiques sont classiquement dépistées par une variation de la CCMH. En effet, la majorité des automates d’hématologie
cellulaire calcule ce paramètre à partir des mesures de l’hémoglobine et de l’hématocrite. Ce dernier peut être mesuré par l’automate ou calculé à
partir de la mesure du nombre de GR et du VGM.
■ L’augmentation artéfactuelle de la CCMH est fréquente et souvent liée à une augmentation artéfactuelle de l’hémoglobine ou une diminution
artéfactuelle du nombre de GR (exceptionnellement liée à une diminution artéfactuelle du VGM). La diminution artéfactuelle de la CCMH est rare
et principalement liée à une augmentation artéfactuelle du nombre de GR et/ou du VGM.
Augmentation de l'hémoglobine
1
Diminution du nombre de GR
• Les agglutinats d'hématies vont perturber le compte de GR
et leVGM
• Diminution artificielle du nombre de GR car les petits agglutinats
Agglutinines froides
de GR sont comptés comme 1 seul GR (ce qui surestime également
le VGM}, et les gros agglutinats ne sont pas pris en compte
• CCMH parfois très élevée (parfois> 100 g/dL)
Hémolyse • Le dosage de l'Hb doit être réalisé rapidement car l'hémolyse peut
continuer in vitro et diminuer artificiellement le nombre de GR
• Concerne les patients ayant une hémolyse intravasculaire
Augmentation du nombre de GR
• Interférence possible si anémie sévère (mesurée par
impédancemétrie) et hyperleucocytose> 100 g/L
• La méthode en impédance inclut les GB dans le décompte des GR;
Hyperleucocytose il y a normalement 700 fois plus de GR que de GB, donc l'influence
de ces derniers est souvent négligeable
• Concerne les patients ayant une hémopathie maligne
hyperleucocytaire (essentiellement leucémie aiguë, LMC et LLC)
Augmentation du VGM
• Interférence possible si anémie sévère (mesurée par
impédancemétrie) et hyperleucocytose> 100 g/L
• La méthode en impédance inclut souvent les GB dans le décompte
des GR. Ces derniers ayant un volume plus élevé, cela augmente
Hyperleucocytose
artificiellement le VGM des GR. Certains automates donnent
le VGM de chaque population
• Concerne les patients ayant une hémopathie maligne
hyperleucocytaire (essentiellement leucémie aiguë, LMC et LLC)
Augmentation du VGM
Hyperosmolarité • Les automates d'hématologie diluent toujours le prélèvement
plasmatique avant d'analyser les GR. Ainsi si le GR est« hypertonique », l'eau
se déplacera du compartiment extracellulaire vers le compartiment
intracellulaire avant la mesure ce qui entraînera une augmentation
artéfactuelle du VGM .
• Pour la majorité des automates, il n'y a pas d'interférence
significative si glycémie< 20 mmol/L
• Concerne les patients diabétiques et en cas de dilution
par une perfusion glucosée
Diminution du VGM
Hypo-osmolarité • Les automates d'hématologie diluent toujours le prélèvement
plasmatique avant d'analyser les GR. Ainsi si le GR est« hypotonique», l'eau
se déplacera du compartiment intracellulaire vers le compartiment
extracellulaire avant la mesure, ce qui entraînera une diminution
artéfactuelle du VGM
• Concerne les patients ayant une hyponatrémie sévère
(ex. : syndrome de sécrétion inapropriée de l'ADH)
Augmentation des réticulocytes
• Anomalie possible en cas d'hyperleucocytose très importante
(> 500 g/L)
Hyperleucocytose
• Concerne les patients ayant une hémopathie maligne
hyperleucocytaire (essentiellement leucémie aiguë lymphoïde et LLC)
Inclusions intra- • Anomalie possible chez les patients ayant de nombreuses hématies
érythrocytaires parasitées ou contenant des corps de Pappenheimer (> 10 %)
■ La mise en évidence d’une dysplasie significative au niveau d’une lignée sanguine est utilisée pour orienter la prescription d’examens
complémentaires ou comme critère diagnostique de certaines hémopathies malignes.
■ Les seuils proposés par l’OMS pour le diagnostic des SMD ne sont pas spécifiques à 100 %. En effet, certaines études rapportent un pourcentage
élevé de dysplasie dite « significative » chez des donneurs sains de moelle osseuse. Les anomalies morphologiques les plus fréquentes chez les
sujets sains sont la dégranulation des neutrophiles et l’hyposegmentation des mégacaryocytes.
■ Certaines études rapportent une corrélation moyenne entre l’analyse cytologique effectuée par différentes spécialistes.
. REMARQUE
- - - -: la recherche d’anomalie morphologique doit être effectuée dans les 2 heures après le prélèvement (sang ou moelle osseuse) car au-delà
l’EDTA peut être responsable d’une dysplasie artéfactuelle.
La liste des anomalies qualitatives est volontairement non exhaustive. Seules les anomalies les plus utiles et les plus spécifiques sont citées.
. REMARQUE : durant le premier mois de vie, on observe fréquemment une aniso-poïkilocytose non spécifique au frottis sanguin. Seule une anomalie
- ---
clairement majoritaire sera considérée comme pathologique.
Érythroblastes
Plaquettes
. _ _ __ : il n’existe pas de seuils précis pour les signes de dystrophie des plasmocytes.
REMARQUE
Lymphocytes
Petits lymphocytes • Causes lymphomateuses : LLC, LZM, LF, LCM, MW
matures • Causes réactionnelles : maladie de Carl-Smith, coqueluche
o REMARQUE
____ : certaines hémopathies lymphoïdes sont associées à une morphologie particulière. Néanmoins, de nombreuses formes atypiques existent
et ainsi aucun diagnostic final n’est formulé uniquement à partir de la cytologie. La classification ci-dessus part de la morphologie observée en
cytologie pour proposer les diagnostics possibles.
Anomalies immunophénotypiques
CD34
CD117
CD36
CD71
CD235a
Lignée mégacaryocytaire
CD34
CD38
CD61
CD41
CD42
Identification • CD41, CD42 et CD61 (spécifiques des plaquettes)
des plaquettes • CD36 (exprimé également par la lignée monocytaire et érythroblastique)
• CD41 et CD61 (diminués ou absents dans la thrombasthénie
Autres
de Glanzmann)
marqueurs
• CD42 (diminué ou absent dans le syndrome de Bernard-Soulier)
d'intérêts
• CD62p et annexine V (marqueurs d'activation plaquettaire)
Lignée monocytaire
CD34
HLADR
CD13
CD33
CD4
CD11b
CD14
CD64
CD15
CD36
CD163
Lignée granuleuse
CD34
HLADR
CD117
CD13
CD33
MPO
CD15
CD11b
CD16
CD10
Identification • CD13, CD33, CD15 et CD11 b (exprimés également par la lignée monocytaire)
des • CD10 (exprimé également par les lymphocytes B dérivés du centre
neutrophiles germinatif)
Lignée lymphoïde B
Hématogones (moelle osseuse)
Type 1 Type 2 (majoritaire) Type 3
CD34
TDT
CD45
CD19
CD38
CD10
CD22
clgm
CD20
Sig
CD3c
CD7
TDT
CD3s
CD2
CDS
-
CD la
CD4
CD8
CD3s
CD4
CD8
CD45RA
CD45RO
CCR7
CD25
La liste des Ac est volontairement non exhaustive. Seuls les Ac les plus utilisés et les plus utiles sont cités.
Ag Distribution normale Intérêt
1 1
• Certains lymphocytes T
• SLP-T: aide au diagnostic des SLP Tet
CDS • (fort = cytotoxique;
parfois positif dans les leucémies à LGL NK
faible= Ly8)
CD9 • Lymphocytes B • LAL: indicateur de lignée lymphoïde B
n.
Ag Distribution normale Intérêt
1 1
• Précurseurs lymphoïdes T
• SLP-T: critère diagnostique pour le
(026 • Majorité des LT CD4+
syndrome de Sézary (CD4+ CD26- > 30 %)
• Lymphocytes NK
• Certains lymphocytes B et T
CD45RA • SLP-T: aide au diagnostic
(majorité des LT naïfs)
• Certains lymphocytes B et T
CD45RO • SLP-T: aide au diagnostic
(majorité des LT mémoire)
• Lymphocytes
CD52 •TT: cible thérapeutique de l'alemtuzumab
• Monocytes
• Cellules hématopoïétiques
COSS • LAL B : parfois positif (utilité pour la MRD)
et non hématopoïétiques
• Monocytes
CD64 • LAM : indicateur de lignée myéloïde
• Précurseurs granuleux
• Lymphocytes B
CD79b • SLP-B : négatif ou faible dans la LLC
• Plasmocytes
• Lymphocytes B pré et
• SLP-B : hyperexpression dans les LF
BCL-2 post-centre germinatifs
et négatif dans les Burkitt
• Lymphocytes T
• Lignée granuleuse et
cMPO • LA: indicateur de lignée myéloïde
monocytaire
Il.
Ag Distribution normale Intérêt
1 1
Anomalies cytogénétiques
La liste des anomalies cytogénétiques est volontairement non exhaustive. Seules les anomalies les plus fréquentes et les plus utiles sont citées.
Anomalie Intérêt
1
Anomalies moléculaires
La liste des anomalies moléculaires est volontairement non exhaustive. Seules les anomalies les plus utiles et les plus fréquentes sont citées.
Anomalie Intérêt
1
ABC7 • ASC: aide au diagnostic des formes ataxiques
ADAMTS13 • PTT: retrouvée dans les PTT héréditaires
• PV: retrouvée dans 2-3 % des cas (souvent associée à une polyglobulie
JAK2 EXON 12
isolée)
• PV : retrouvée dans 95 % des cas (charge allélique médiane est> 50 %)
• TE : retrouvée dans 60 % des cas (charge allélique rarement supérieur
à 40 %)
JAK2 V617F • MFP: retrouvée dans 60 % des cas (charge allélique médiane de 40 %
dans les formes primitives et 75 % dans les formes secondaires)
• SMD/SMP avec SCT : retrouvée dans 50 % des cas (souvent associée
à SF3B 1 muté)
• Mastocytose systémique: critère diagnostique (présent dans plus
KIT O816V
de 80 % des cas)
MAP2K1 • HCL: retrouvée chez les patients sans mutations de BRAF
Anomalie de • LAL : utilisé pour la classification en « LAL B avec anomalie
MLL cytogénétique récurrente»
• Syndrome MYH9 : surtout utilisé à visée pronostic (car génotype
MYH9
fortement corrélé au phénotype)
• TE : retrouvée dans 3 % des cas
MPL exon 10
• MFP: retrouvée dans 10 % des cas
• MW : retrouvée dans 86 % des cas (mais aussi dans 80 % des IMSI à lgM)
MYD88 L265P • DLBCL : retrouvée dans 20 % des cas (surtout type ABC)
• LZM : retrouvée dans 6 % des cas
• SHE: argument pour une hémopathie myéloïde-lymphoïde associée
PFGFRA
à une hyperéosinophilie
• SHE: argument pour une hémopathie myéloïde-lymphoïde associée
PDGFRB
à une hyperéosinophilie
• Stomatocytose héréditaire : argument diagnostic en cas de forte
PIEZO1
suspicion clinique avec ektacytométrie négative
RPS19 • Anémie de Blackfan-Diamond : anomalie la plus fréquente
• SMD/SMP avec SCT : retrouvée dans 80 % des cas (associée à JAK2
SF3B1 V617F dans certains cas)
• SMD : permet la classification en SMD avec sidéroblastes en couronne
• LMCa : argument diagnostique
SETBP1
• SMD/SMP avec SC et T: retrouvée dans 10 % des cas (mauvais pronostic)
SOX11 • MCL: retrouvée chez les patients sans mutations de CCDN1
SRSF2 • LMMC : retrouvée dans 50 % des cas (argument de clonalité)
• Leucémie à LGL: retrouvée dans 28 à 75 % des phénotypes Tet 30
STAT3
à 48 % des phénotypes NK
• LAL: utilisé pour la classification en « LAL B avec anomalie
TCF3-PBX1
cytogénétique récurrente»
1)
Anomalie Intérêt
1
• LAL : utilisé pour la classification en « LAL B avec anomalie
TEL-AML1
cytogénétique récurrente»
TET2 • LMMC : retrouvée dans 50 % des cas (argument de clonalité)
• SMD : doit être recherchée en cas de syndrome 5q- car confère
TP53 une résistance au lénalidomide
• LPL B : retrouvée dans 50 % des cas
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Abréviations
AA : acide arachidonique
AAN : anticorps antinucléaire
AAP : antiagrégant plaquettaire
Ac : anticorps
Ac anti-CCP : anticorps antipeptide citrulliné (cyclic citrullinated peptide)
Ac anti-MAG : anticorps dirigé contre des glycoprotéines associées à la myéline (myelin-associated-glycoprotein)
ACG : anticoagulant
ACR : Collège américain de rhumatologie
AD : autosomique dominant
ADA : adénosine désaminase
ADN : acide désoxyribonucléique
ADP : adénosine diphosphate
AEG : altération de l’état général
AFP : α-fœtoprotéine
AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
Ag : antigène
AHAI : anémie hémolytique auto-immune
AINS : anti-inflammatoire non stéroïdien
ALA : alanine
ALAT : alanine aminotransférase
AM : aplasie médullaire
ANCA : anticorps antineutrophile cytoplasmique
AR : autosomique récessif
ARN : acide ribonucléique
ARNm : acide ribonucléique messager
ARS : Agence régionale de santé
ARSI : anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne
ARSI-T : anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose
ASAT : aspartate aminotransférase
ASC : anémie sidéroblastique congénitale
ASCO : Société américaine d’oncologie clinique (American Society of Clinical Oncology)
ASE : agents stimulants l’érythropoïèse
AT : antithrombine
ATB : antibiotique
ATCD : antécédents
ATLL : lymphome/leucémie à cellules T de l’adulte (adult T-cell leukemia/lymphoma)
ATRUS : thrombopénie amégacaryocytaire et synostose radio-ulnaire (amegakaryocytic thrombocytopenia with radioulnar synostosis)
ATS : antithyroïdien de synthèse
AVC : accident vasculaire cérébral
AVK : antagoniste de la vitamine K
AZT : zidovudine (azidothymidine)
β2m : β-2-microglobuline
BCG (vaccin contre la tuberculose) : vaccin bilié de Calmette et Guérin
BCR-ABL : transcrit de fusion breakpoint cluster region + Abelson
Bili : bilirubine
Bili T : bilirubine totale
BM : biologie moléculaire
BNP : brain natriuretic peptide
BOM : biopsie ostéomédullaire
BPCO : bronchopneumopathie chronique obstructive
BPGM : bisphosphoglycérate mutase
CALR : calréticuline
CCI : corrected count increment
CCMH : concentration corpusculaire en hémoglobine
CD : cluster de différenciation (et par extension l’Ac correspondant)
CDA : anémies dysérythropoïétiques congénitales (congenital dyserythropoietic anemias)
CDT : transferrine carboxydéficiente
CE : concentré érythrocytaire
CI : contre-indication
CIVD : coagulation intravasculaire disséminée
Cl. créat. : clairance à la créatinine
CMF : cytométrie en flux
CMV : cytomégalovirus
CO : monoxyde de carbone
CP : concentré de plaquettes
CPA : concentré de plaquettes d’aphérèse
CRAB (signes) : calcium (elevated), renal failure, anemia, bone lesions
CRP : protéine C réactive (C-reactive protein)
CSH : cellules souches hématopoïétiques
CST : coefficient de saturation à la transferrine
CV : coefficient de variation
CVO : crise vaso-occlusive
DCI : dénomination commune internationale
Del(…) : délétion du bras court ou long du chromosome…
DFG : débit de filtration glomérulaire
DHS : dehydrated hereditary stomatocytosis
DIC : déficit immunitaire congénital
DICS : déficit immunitaire combiné sévère
DID : diabète insulinodépendant
DIPSS : dynamic international prognostic scoring system
DLBCL : lymphome B diffus à grandes cellules
DPG : diphosphoglycérate
DRESS syndrome : réaction médicamenteuse associant éosinophilie et manifestations systémiques (drug reaction with eosinophilia and systemic
symptoms)
DTP (vaccin) : diphtérie, tétanos, poliomyélite
eADA : adénosine désaminase érythrocytaire (erythrocyte adenosine deaminase)
EBNA : Epstein-Barr nuclear antigen
EBV : Epstein-Barr virus
ECBU : examen cytobactériologique des urines
ECG : électrocardiogramme
ECMO : oxygénation par une membrane extracorporelle (extracorporeal membrane oxygenation)
EDTA : éthylène-diamine-tétra-acétique
EGIL (classification) : European Group for the Immunological Classification of Leukaemias
EH : elliptocytose héréditaire
EI : effet indésirable
EKTA : ektacytométrie
ELISA : dosage d’immunoabsorption par une enzyme spécifique (enzyme-linked immunosorbent assay)
ELN : European Leukemia Net
EMA : éosine 5’-maléimide
EORTC : Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (European Organisation for Research and Treament of Cancer)
Epi : épinéphrine
EPO : érythropoïétine
EPOR : erythropoietin receptor
EPS : électrophorèse des protéines sériques
EPS : examen parasitologique des selles
EPU : électrophorèse des protéines urinaires
ETEV : événements thromboemboliques veineux
ETP : early T-cell precursor
EULAR : Ligue européenne contre les rhumatismes (European League Against Rheumatism)
Extra GG : extraganglionnaire
FAB : franco-américano-britannique
FB : facteur B
FCS : fausse couche spontanée
FDR : facteur de risque
Fg : fibrinogène
FH : facteur H
FI : facteur intrinsèque
FiO2 : fraction inspirée en oxygène
FISH : cytogénétique moléculaire
FLIPI : index pronostique international du lymphome folliculaire (follicular lymphoma international prognostic index)
FM : frottis mince
FR : facteur rhumatoïde
FS : frottis sanguin
FSC : diffraction à « petit angle »
FV : facteur V
FVIII : facteur VIII
G6PD : glucose-6-phosphate-deshydrogénase
GAT (méthode) : granulocyte agglutination test
GB : globules blancs
G-CSF : facteur de croissance stimulant la lignée granuleuse (granulocyte-colony stimulating factor)
GE : goutte épaisse
GFHC : Groupe français d’hématologie cellulaire
GGT : γ-glutamyltranspeptidase
GIFT (méthode) : gamete intra-fallopian transfer method
GPI : glycosyl-phosphatydil-inositol
GR : globules rouges
GVH : greffon contre l’hôte
Hapto : haptoglobine
HAS : Haute Autorité de santé
Hb : hémoglobine
HbCO : carboxyhémoglobine
HBPM : héparine de bas poids moléculaire
hCG : human chorionic gonadotropin
HCL : leucémie à tricholeucocytes (hairy cell leukemia)
HCLv : leucémie à tricholeucocytes (hairy cell leukemia) variant
HELLP : hémolyse + cytolyse hépatique + thrombopénie (hemolysis, elevated liver enzymes, and a low platelet count)
HIF : hypoxia inducible factor
HLA : complexe majeur d’histocompatibilité humain (human leukocyte antigen)
HNF : héparine non fractionnée
HPA : système d’antigènes plaquettaires humains (human platelet antigens)
HPN : hémoglobinurie paroxystique nocturne
HR : hazard ratio
HSM : hypersensibilité médicamenteuse
HSV : herpes simplex virus
Ht : hématocrite
HTA : hypertension artérielle
HTAP : hypertension artérielle pulmonaire
HTLV-1 : human T cell leukemia/lymphoma virus type 1
HTP : hypertension portale
HyperIg : hyperimmunoglobulinémie
Hypo % : pourcentage de cellules hypochromes
HypoTA : hypotension artérielle
ICG : insuffisance cardiaque globale
ICUS : cytopénie idiopathique de signification indéterminée (idiopathic cytopenia of undetermined significance)
ID max : index de déformabilité maximale
IDM : infarctus du myocarde
IDR : indice de distribution des globules rouges
IFI : immunofluorescence indirecte
Ig : immunoglobuline
IgIV : immunoglobuline intraveineuse
IgVH : région variable des Ig
IHC : insuffisance hépatocellulaire
IMSI : immunoglobuline monoclonale de signification indéterminée
IPF : fraction de plaquettes immatures
IPP : inhibiteurs de la pompe à protons
IPR : index de production réticulocytaire
IPSS : score pronostic international
IRC : insuffisance rénale chronique
IResC : insuffisance respiratoire chronique
IRF : fraction de réticulocytes immatures
IRM : imagerie par résonance magnétique
ISCL : International Society of Cutaneous Lymphoma
ITK : inhibiteurs de tyrosine kinase
IV : intraveineux
JAK2 : Janus kinase 2
K : potassium
kDa : kilodalton
KPC : Klebsiella pneumoniæ productrice de carbapenemase
LA : leucémie aiguë
LAI : lymphomes T de type angio-immunoplastique
LAIP : marqueurs phénotypiques associés aux leucémies
LAL : leucémie aiguë lymphoïde
LAM : leucémie aiguë myéloïde
LAP : leucémie aiguë promyélocytaire
LBA : lavage bronchoalvéolaire
LC : leucémie chronique
LCM : lymphome à cellules du manteau
LDH : lactate déshydrogénase
LED : lupus érythémateux disséminé
LF : lymphome folliculaire
LGL : grands lymphocytes à grains (large granular lymphocytes)
LHB : lymphocytes hyperbasophiles
Lin ± : engagement dans la lignée
LLC : leucémie lymphoïde chronique
LMC : leucémie myéloïde chronique
LMMC : leucémie myélomonocytaire chronique
LNH : lymphome non hodgkinien
LPL : leucémie prolymphocytaire
LT NOS : lymphome T sans autres spécifications
Ly : lymphocyte
Ly DP : lymphocyte T double positif
Ly T SP : lymphocyte T simple positif
LZM : lymphome de la zone marginale
MAF : maladie des agglutinines froides
MAG : myelin-associated glycoprotein
MAIPA : monoclonal antibody immobilization of platelet antigens
MALT : tissu lymphoïde associé aux muqueuses (mucosa-associated lymphoid tissue)
MASCC (score) : Multinational Association of Supportive Care in Cancer
MAT : microangiopathies thrombotiques
MBL : lymphocytose B monoclonale (monoclonal B-cell lymphocytosis)
MCP : mélange de concentrés de plaquettes
MF : mycosis fungoïde
MFP : myélofibrose primaire
MGG (coloration) : May-Grünwald Giemsa
MHNN : maladie hémolytique du nouveau-né
MICI : maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
MK : mégacaryocytes
MM : myélome multiple
MO : moelle osseuse
MonoMAC (syndrome) : monocytopenia and mycobacterial infection
MPL : récepteur de la thrombopoïétine
MPO : myéloperoxydase
MRD : maladie résiduelle
MTEV : maladie thromboembolique veineuse
MW : maladie de Waldenström
MYH9 : chaîne lourde de la myosine 9
NF : neutropénie fébrile
NFS : numération formule sanguine
NGS : séquençage de nouvelle génération (next generation sequencing)
NHANES : Étude nationale d’évaluation de la nutrition et de la santé (National Health and Nutrition Examination Survey)
NK : natural killer
NN : nouveau-né
Non-TB : non tuberculeux
NYHA : New York Heart Association
O2 : oxygène
OMS : Organisation mondiale de la santé
ORL : otorhinolaryngologie
Oroso : orosomucoïde
P50 : pression partielle en oxygène pour laquelle 50 % de l’hémoglobine est oxygéné
PAL : phosphatases alcalines
PaO2 : pression partielle de l’oxygène
PAS : pression artérielle systolique
PCO2 : pression partielle en gaz carbonique
PCR : réaction d’amplification des acides nucléiques
PCT : procalcitonine
PFA : temps d’occlusion plaquettaire
PHD : prolyl hydroxylases
PHHF : persistance héréditaire de l’hémoglobine fœtale
PK : pyruvate kinase
PLQ : plaquettes
PNB : polynucléaires basophiles
PNE : polynucléaires éosinophiles
PNN : polynucléaires neutrophiles
PO2 : pression partielle en oxygène
POEMS (syndrome) : polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, skin changes
PR : polyarthrite rhumatoïde
PSA : prostate-specific antigen
PTI : purpura thrombopénique immunologique
PTT : purpura thrombotique thrombocytopénique
PV : polyglobulie de Vaquez
QBC : quantitative buffy coat
RAG : recombination-activating gene
RAI : recherche d’agglutinines irrégulières
RCH : rectocolite hémorragique
RCIU : retard de croissance intra-utérin
RCP : résumé caractéristique produit
rEPO : récepteur à l’érythropoiétine
RFI : rapport des intensités de fluorescence
RGO : reflux gastro-œsophagien
Rh : rhésus
RIPA : ristocetin-induced platelet agregation
rNC : rapport nucléocytoplasmique
RsTF : récepteur soluble à la transferrine
RT-PCR : reverse transcription polymerase chain reaction
SA : semaine d’aménorrhée
SAA : protéine sérique amyloïde A
SAM : syndrome d’activation macrophagique
SaO2 : saturation artérielle en oxygène
SAPL : syndrome des antiphospholipides
SCA : syndrome coronarien aigu
Scan TAP : scanner thoraco-abdomino-pelvien
Sd 5q- : syndrome 5q-
SDRA : syndrome de détresse respiratoire aiguë
Se : sensibilité
SEP : sclérose en plaques
SG : semaines de grossesse
SGB : streptocoque du groupe B
SH : sphérocytose héréditaire
SHE : syndrome hyperéosinophilique
SHU : syndrome hémolytique et urémique
sida : syndrome d’immunodéficience acquise
sIg : immunoglobuline de surface
SLICC : Systemic Lupus International Collaborating Clinics
SLP : syndromes lymphoprolifératifs
SLVL : syndrome lymphoprolifératif à lymphocytes villeux (plenic lymphoma with villous lymphocytes)
SMD : syndrome myélodysplasique
SMG : splénomégalie
SMP : syndrome myéloprolifératif
SMZL : splenic marginal zone lymphoma
Sp : spécificité
SPILF : Société de pathologie infectieuse de langue française
SRPL : lymphome diffus de la pulpe rouge (splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma)
SS : syndrome de Sézary
SSC : diffraction à « grand angle » (side scatter)
STA : syndrome thoracique aigu
TA : tension artérielle
TAP : thoraco-abdomino-pelvien
TAR : thrombopénie avec absence de radius
TC : traumatisme crânien
TCA : temps de céphaline avec activateur
TCD : test de Coombs direct
TCMH : teneur corpusculaire en hémoglobine
TCR : récepteur des lymphocytes T (T-cell receptor)
TDA : test direct à l’antiglobuline
TDM : tomodensitométrie
TDR : test de diagnostic rapide
TE : thrombocytémie essentielle
TEP : tomographie par émission de positrons
TG : triglycéride
TGMO : transformation gélatineuse de la moelle
Thal : thalassémie
TIH : thrombopénie induite par l’héparine
TP : taux de prothrombine
TPHA : test d’hémagglutination des antigènes de Treponema pallidum (Treponema pallidum particle agglutination assay)
TPHO : gène de la thrombopoïétine
TPO : thrombopoïétine
TSH : thyroïd stimulating hormone
TT : traitement
UV : ultraviolets
VCA : viral-capsid antigen
VDRL : test détectant les anticorps anticardiolipines (Venereal Disease Research Laboratory test)
VEGF : facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (vascular endothelial growth factor)
VGM : volume globulaire moyen
VGT : volume globulaire total
VHA : virus de l’hépatite A
VHB : virus de l’hépatite B
VHC : virus de l’hépatite C
VHL (maladie) : von Hippel-Lindau
VIH : virus de l’immunodéficience humaine
VPM : volume plaquettaire moyen
VPN : valeur prédictive négative
VPP : valeur prédictive positive
VR : valeurs de référence
VS : vitesse de sédimentation
vWF : facteur de von Willebrand (von Willebrand factor)
VZV : virus varicelle-zona
WHIM (syndrome) : warts, hypogammaglobulinemia, immunodeficiency, and myelokathexis syndrome
XLT : thrombopénie liée à l’X (X-linked thrombocytopenia)
Remerciements
Écrire un guide pratique sur l’interprétation de l’hémogramme est un projet qui me tenait à cœur. Après trois ans de travail et le soutien de
nombreuses personnes, ce guide est enfin une réalité.
Un grand merci Adeline, pour ta relecture attentive et ton soutien constant à toutes les étapes, ainsi qu’à notre fils, Gabin, qui a été ma plus grande
motivation pour aller jusqu’au bout.
Je souhaiterais ensuite remercier Nicolas Beranger, Thomas Brungs, Caroline Zaratzian et Jaja Zhu, collègues et amis, qui ont accepté de relire le
manuscrit. Leur expertise dans des domaines variés de l’hématologie et leurs conseils avisés ont grandement contribué au résultat final. Merci pour votre
aide… et pour tous ces bons moments passés ensemble.
Merci à Stago, et particulièrement François Depasse et Frédéric Duval, pour m’avoir accompagné dans les dernières étapes de ce travail.
Merci également au Professeur Virginie Siguret pour avoir apporté la touche finale à ce guide.
Cet ouvrage ne serait qu’une succession monotone de paragraphes sans le travail de l’éditeur, notamment Géraldine Colard et Valérie Parroco, à
qui l’on doit l’aspect final.
Enfin, un remerciement spécial au Professeur Valérie Bardet pour avoir accepté de préfacer ce livre. Elle a été l’une des premières personnes à
m’avoir enseigné l’hématologie et donné l’envie d’en faire ma spécialité.
Joffrey Feriel