Le Thésaurus est un travail collaboratif sous égide de la Fédération

Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD), de la Fédération

Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC), du Groupe
Coopérateur multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR), de la Société
Française de Chirurgie Digestive (SFCD), de la Société Française de
Radiothérapie Oncologique (SFRO) et de la Société Nationale Française
de Gastroentérologie (SNFGE).

Chapitre : 8

Cancer des voies biliaires

Date de cette version :

11/07/2007
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1
8. Cancer des voies biliaires

8.1. Introduction

8.1.1. Méthodologie

Ce travail repose sur les recommandations (publications internes) de la Fédération Francophone

de Cancérologie Digestive (FFCD) [1] et du Groupe d’Etude et de Recherche Clinique en
Oncologie Radiothérapie (GERCOR) [2], et sur leur actualisation par une recherche
bibliographique. Celle-ci a reposé sur l’extraction à partir de la base de données Medline
interrogée en février 2007 des essais randomisés, méta-analyses, conférences de consensus et
recommandations de pratique clinique avec les mots-clés « biliary neoplasms », « gallbladder
carcinoma » et «cholangiocarcinoma », sans limitation de date ni de langue. Les présentes
recommandations ont été gradées selon le niveau des preuves disponibles dans la littérature, ou en
cas de preuves insuffisantes selon l’avis d’experts. Les essais cliniques accessibles en France ont
été cherchés par interrogation de la base de données COTREC (Communication aux Oncologues
en Temps Réel d’Essais Cliniques [3]) et des sites internet des sociétés nationales et
internationales d’hépato-gastro-entérologie et de cancérologie.

8.1.2. Incidence

Les cancers biliaires sont relativement rares, avec une incidence d’environ 2000 nouveaux cas par
an en France, soit environ 3 % des cancers digestifs [4]. Cette incidence, variable dans le monde
(supérieure chez les Asiatiques), a augmenté au cours des 30 dernières années dans les pays
occidentaux plus que ne le voudrait une simple amélioration du diagnostic ou du codage de ces
cancers [4,5].

8.2. Explorations pré-thérapeutiques

8.2.1. La suspicion de cancer

8.2.1.1. Clinique

Le diagnostic est le plus souvent tardif à un stade avancé, chez un patient de plus de 65 ans dans
environ deux tiers des cas [5-8]. Les circonstances de découverte diffèrent selon la localisation [6-
9] :
 Tumeurs de la vésicule biliaire (environ deux tiers des cas) :

 Incidence au moins deux fois plus élevée chez la femme, reflétant l’épidémiologie de la
lithiase vésiculaire, principal facteur de risque (risque relatif d’au moins 3) [5,10,11]

 Découverte fortuite lors d’une cholécystectomie pour symptomatologie (pseudo)-

lithiasique

2
  Masse des segments IV et V centrée sur une vésicule pathologique, éventuellement ictère.

 Cholangiocarcinomes (environ un tiers des cas) :

 Péri-hilaires (tumeurs de Klatskin) (environ 60 % des cas de cholangiocarcinome) et extra-

hépatiques (environ 25 % des cas de cholangiocarcinome) :

 Légère prépondérance masculine [5,10,11]

 Facteurs de risque le plus souvent absents, plus fréquents avant 50 ans, notamment
cholangite sclérosante primitive (CSP), facteur de risque le plus fréquent en Occident
[5-8,11,12]

 Ictère obstructif et ses conséquences : douleurs, hépatomégalie de cholestase, urines

foncées, selles décolorées, éventuellement prurit, grosse vésicule en cas de tumeur
extra-hépatique distale (loi de Courvoisier), malabsorption des vitamines liposolubles
(A, D, E et K) avec hypoprothrombinémie en cas d’obstruction biliaire prolongée (à
corriger par injection intraveineuse (et non intramusculaire) de vitamine K1 avant tout
geste invasif), dénutrition, angiocholite (rare avant tout geste de drainage biliaire).

 Intra-hépatiques (ou « périphériques » : en amont des canaux hépatiques droit et gauche)

(environ 15 % des cas de cholangiocarcinome) (et tumeurs péri-hilaires n’obstruant qu’un
canal hépatique) :

 Symptômes tardifs et peu spécifiques (douleurs, altération de l’état général)

 Découverte fortuite d’une masse hépatique ou d’une cholestase biologique.

 Environ 5-10 % des cancers biliaires sont diffus ou multifocaux [6,7].

8.2.1.2. Marqueurs tumoraux

Il n’y a pas de marqueur tumoral sérique spécifique des cancers biliaires [13-15]. Le CA 19.9 a
une sensibilité et une spécificité d’environ 80 % (étudiées surtout en cas de CSP) ; l’intérêt d’un
dosage combiné de l’antigène carcino-embryonnaire (ACE) et/ou du CA 125, moins sensibles
(environ 30-50 %) et pas plus spécifiques, est controversé [13-20]. Tous trois peuvent être élevés
au cours des obstructions biliaires bénignes : dans ce cas, une élévation persistante après drainage
biliaire est évocatrice de cancer.

8.2.1.3. Imagerie

L’imagerie est essentielle au diagnostic compte tenu de la difficulté fréquente à obtenir une
confirmation cyto/histologique. L’échographie est encore souvent l’examen de première
intention. Elle confirme, et localise, environ 90 % des obstructions biliaires, en montrant une

3
 dilatation des voies biliaires intra-hépatiques, isolée en cas de tumeur péri-hilaire, ou associée à
une dilatation des voies biliaires extra-hépatiques (et de la vésicule en fonction du site de la
tumeur et du niveau d’implantation du canal cystique) en cas de tumeur extra-hépatique.
Cependant, elle ne visualise, et ne caractérise, qu’inconstamment la tumeur biliaire, notamment si
celle-ci est infiltrante, petite, et/ou péri-hilaire ou extra-hépatique. Elle aide au diagnostic
différentiel avec les autres causes d’obstruction biliaire, notamment lithiasiques (syndrome de
Mirizzi inclus). L’imagerie par résonance magnétique (IRM) avec cholangiographie (CRM) est
l’examen de choix en cas d’obstruction biliaire, qu’elle confirme et localise dans environ 95 %
des cas [21-23]. Lorsque l’IRM est inaccessible ou insuffisante, notamment au diagnostic
différentiel entre obstacle bénin et malin (fiabilité d’environ 90 %) [21], le diagnostic fait appel à
la tomodensitométrie (TDM) spiralée, notamment avec appareil multi-détecteur (reconstructions
multiplanaires, utiles dans les tumeurs hilaires) [23-25]. La cholangiographie directe, percutanée
transhépatique (CTH) ou rétrograde endoscopique (CRE), ne devrait être effectuée qu’à des fins
thérapeutiques ou de prélèvements tumoraux, compte tenu de ses risques (angiocholite,…) [6]. La
tomographie par émission de positons au F18-fluorodésoxyglucose (TEP) a une sensibilité et une
spécificité d’environ 80-90 % pour le diagnostic de cancer vésiculaire ou de cholangiocarcinome
nodulaire en cas d’échographie et/ou TDM non concluantes ; la sensibilité est beaucoup moins
bonne (< 20 % dans certaines études) en cas de cholangiocarcinome infiltrant, et des faux positifs
sont possibles en cas de CSP, de prothèse biliaire ou de maladie granulomateuse [26-28].
L’échoendoscopie (EE) est intéressante pour le dignostic positif et différentiel des tumeurs des
voies biliaires extra-hépatiques et de la vésicule biliaire [29-31]. Les autres techniques
(échographie avec produit de contraste, cholangioscopie, minisonde d’endosonographie,…), non
validées et peu accessibles, ne devraient être effectuées que dans le cadre d’essais cliniques.
Références (niveau de la recommandation : grade A)
 IRM avec CRM

 TDM spiralée si IRM non réalisable ou insuffisante.

Alternatives
 CTH ou CRE si drainage biliaire et/ou prélèvements tumoraux

 EE si suspicion de cancer biliaire extra-hépatique et négativité des autres explorations

 CA 19.9 (+/- ACE) sériques.

8.2.2. Le bilan d’extension

L’IRM avec CRM et angio-IRM montre l’extension : 1) biliaire, notamment en cas de tumeur
infiltrante (fiabilité de 95 % [32]), y compris les voies biliaires obstruées ou isolées méconnues
par la cholangiographie directe (intérêt pour la planification d’un drainage biliaire) ; 2) hépatique

4
 de contiguité ; 3) ganglionnaire (50 % des patients aumoment du diagnostic) (N.B. : faux positifs
(adénopathies inflammatoires) fréquents en cas de CSP) ; 4) vasculaire ; 5) métastatique
hépatique et (de façon souvent moins performante en pratique) intra-abdominale [6,7,33,34].
L’échodoppler couleur, la TDM et/ou la CTH ou CRE (qui devrait être réservée à des fins
thérapeutiques ou de prélèvements tumoraux) complètent ou remplacent l’IRM si nécessaire [6, 7,
35,36]. L’EE contribue au bilan d’extension loco-régionale des tumeurs extra-hépatiques et
permet la ponction d’adénopathies [29-31]. La TEP détecte environ 50-70 % des métastases, dont
environ 30 % méconnues par les autres examens [26,28,37].
Cependant, l’extension métastatique est rare au diagnostic (10-20 %), hormis l’extension
péritonéale [6,7], qui n’est actuellement correctement évaluée par aucun examen d’imagerie, de
même que les métastases hépatiques occultes intra-hépatiques (écholaparoscopie) ou
superficielles et les adénopathies loco-régionales ; plusieurs études, mais non toutes, ont souligné
l’intérêt de la laparoscopie dans la détection de ces atteintes méconnues [38-40]. En cas de cancer
vésiculaire, l’imagerie pré-opératoire (échographie et/ou TDM abdominale) n’est utile qu’en cas
d’atteinte de la séreuse.
Références (niveau de la recommandation : grade C)
 IRM avec CRM et angio-IRM

 TDM spiralée si IRM non réalisable ou insuffisante

 Radiographie thoracique (TDM thoracique si résection à visée curative envisagée)

 TDM cérébrale si signes d’appel

 Scintigraphie osseuse si signes d’appel ou si résection à visée curative envisagée

 TEP si résection à visée curative envisagée.

Alternatives
 Echodoppler couleur si IRM et/ou TDM insuffisantes

 CTH ou CRE si drainage biliaire et/ou prélèvements tumoraux

 EE (+/- ponction) si cancer biliaire extra-hépatique

 Laparoscopie si résection à visée curative envisagée.

8.2.3. La preuve du cancer

Elle est souvent difficile à obtenir dans ces cancers caractérisés par une infiltration sous-
muqueuse canalaire biliaire, à la fois radiaire et longitudinale [6,7]. Ailleurs, il s’agit de tumeurs
papillaires, souvent mucosécrétantes et volumineuses avec dilatation biliaire d’amont parfois
majeure, analogue des tumeurs intracanalaires papillaires et mucineuses pancréatiques (TIPMP),

5
 mais souvent résécables et de pronostic meilleur [41,42]. La cytologie biliaire (si une CRE ou
CTH est effectuée) a une rentabilité diagnostique de l’ordre de 30 %, qui n’atteint que 40-70 % en
combinant différentes techniques (cytospin, préparations en couche mince, brossages avant et
après dilatation sténotique, biopsies endocanalaires, analyse d’images numérisée, FISH…). Une
cytologie négative n’exclut donc pas un cancer biliaire [6,43-46].
Environ 95 % des cancers biliaires sont des adénocarcinomes [6,7]. Hormis le cas (rare) où
coexiste à proximité de l’adénocarcinome un carcinome in situ, le diagnostic différentiel avec les
métastases d’un adénocarcinome non biliaire peut s’avérer très difficile, notamment lorsque le
prélèvement a porté sur une métastase hépatique ou ganglionnaire. Il repose sur un examen
clinique complet et des examens paracliniques à discuter au cas par cas, à la recherche notamment
d’un adénocarcinome pancréatique, gastrique, colorectal, mammaire ou pulmonaire : imagerie
abdominale, endoscopies digestives haute et basse, mammographie si masse à l’examen clinique,
radiographie thoracique. Le dosage sérique de marqueurs tumoraux, la TEP et
l’immunohistochimie tumorale (cytokératines 7 et 20,…) peuvent être utiles [6,47-50].
Les cholangiocarcinomes intra-hépatiques doivent être distingués des carcinomes
cholangiocellulaires (5-10 % des cancers primitifs du foie), généralement développés comme les
carcinomes hépatocellulaires sur une cirrhose (risque relatif de 9, et même 19 en cas de forme
mixte avec contingent tumoral hépatocellulaire) [51], notamment hémochromatosique [52].
Dans environ 10 % des cas, le plus souvent seulement sur l’examen histologique de la pièce
opératoire, la suspicion de cancer biliaire est infirmée : sténose inflammatoire (pancréatite
chronique, CSP) ou postopératoire, tumeur bénigne… [53, 54].
Références (niveau de la recommandation : grade B) : une preuve histologique ou
cytologique :

 Peut être obtenue au cas par cas avant chirurgie à visée curative, et évitée dans la majorité des
cas compte-tenu du risque d’essaimage tumoral le long du trajet de ponction

 Doit être obtenue avant traitement palliatif (tumeur non résécable) ou néo-adjuvant

 Fait appel à :

 La cytologie ou aux biopsies canalaires biliaires si une CTH ou une CRE sont effectuées

 La ponction-biopsie percutanée guidée par échographie ou TDM, après drainage en cas de

dilatation des voies biliaires ou à travers des segments hépatiques sans dilatation, afin
d’éviter un cholépéritoine post-ponction.

Alternatives
 Ponction sous échoendoscopie (tumeur extra-hépatique et/ou adénopathies)

8.3. Critères de résécabilité et d'opérabilité

6
8.3.1. Bilan d’opérabilité

Références
 Statut hépatique (transaminases, gammaglutamyltranspeptidase, phosphatases alcalines,
bilirubinémie, albuminémie, taux de prothrombine, facteur V)

 Statut nutritionnel (% d'amaigrissement, protidémie, albuminémie)

 Comorbidités (patients souvent âgés, résection souvent majeure).

8.3.2. Critères de résécabilité

La résécabilité doit être évaluée rapidement par une équipe médico-chirurgicale expérimentée
chez tout patient jugé opérable, avant toute opacification ou drainage biliaire (l’inflammation ou
l’infection biliaire induite pouvant gêner cette évaluation). La résécabilité et la nécessité d’une
exérèse hépatique (ou pancréatique) dépendent de l’existence d’une atrophie hépatique et de
l’extension vasculaire (facteur pronostique indépendant de non-résécabilité et de survie à 5 ans) et
biliaire [55-58]. L’existence de variations anatomiques hépatiques, biliaires et vasculaires doit
être reconnue et prise en compte (IRM avec CRM et angio-IRM), de même que l’habituelle
infiltration tumorale sous-muqueuse, 1 à 2 cm au-delà de l’extension délimitée par les examens
radiologiques. La volumétrie hépatique TDM est indispensable avant hépatectomie majeure. Les
classifications TNM, majoritairement basées sur des données histologiques sur pièce opératoire
[55,56,59,60], et la classification de Bismuth-Corlette des cholangiocarcinomes péri-hilaires [61]
ne permettent pas de prédire la résécabilité, qui ne pourra souvent être affirmée (ou infirmée)
définitivement qu’au cours de l’exploration chirurgicale [6,7]. La laparoscopie, réalisable même
en cas d’ictère, peut modifier l’indication chirurgicale, et notamment éviter un programme pré-
hépatectomie lourd de drainage biliaire et d’embolisation portale. Sa rentabilité augmente
l’extension tumorale : 10-15 % en cas de stade T1 de la classification de Blumgart, 30-40 % en
cas de stade T2 ou T3 [38-40].

8.3.3. Bilan complémentaire si chimiothérapie envisagée

 Electrocardiogramme et consultation éventuelle de cardiologie pour 5-fluoro-uracile (5FU) et

hyperhydratation du cisplatine

 Examen neurologique (neuropathie périphérique ?) pour cisplatine et oxaliplatine

 Créatininémie pour cisplatine.

8.4. Traitement

7
 La prise en charge des cancers biliaires est complexe et mal codifiée. Seule la résection
chirurgicale avec des marges indemnes (R0) permet des survies prolongées. Elle doit toujours être
discutée, au sein d’une réunion de concertation pluridisciplinaire en oncologie.

8.4.1. Patient opérable et tumeur résécable

8.4.1.1. Drainage biliaire pré-opératoire

Il a pour but théorique de diminuer la morbidité (de l'ordre de 50 %) et la mortalité (de l'ordre de
10-15 %) élevées des hépatectomies (notamment majeures) sur foie cholestatique [55,62,63]. Il
peut constituer une aide technique en cas de dissection hilaire difficile, et permet d’effectuer des
prélèvements cytologiques. La résection est généralement différée jusqu’à régression suffisante
de l’ictère (bilirubinémie < 50 µM). Il comporte un risque lié à la CTH ou à la CRE (pancréatite
aiguë,…), d’essaimage tumoral, et surtout d’infection [64]. Les résultats des essais randomisés
disponibles (anciens) sont discordants, certains montrant un effet délétère du drainage avant
hépatectomie ou duodénopancréatectomie céphalique (DPC) [65-68]. Isolément, son intérêt est
discutable ; s’il est effectué, le drainage doit s’intégrer dans une stratégie pré-opératoire, au cours
de laquelle il doit drainer le futur foie restant et précéder une éventuelle embolisation portale du
foie à réséquer [68-71].

8.4.1.2. Embolisation portale pré-opératoire

Elle a pour but d’hypertrophier le futur foie restant (lobe gauche le plus souvent ; secteur
postérieur du foie plus rarement) lorsque le volume de celui-ci est inférieur à 30 % à la volumétrie
TDM [71-75]. Associée à un drainage biliaire du futur foie restant, elle permet d’intervenir en
l’absence de cholestase et d’augmenter les réserves hépatiques fonctionnelles, avec pour objectif
de diminuer la mortalité et la morbidité postopératoires [71-76].

8.4.1.3. Résection

La résection, seule chance de guérison, n’est possible que dans environ 20 % des cas tous stades
et localisations confondus. Il s’agit le plus souvent de résections majeures (hépatectomie souvent
élargie ; DPC, risquée (fistules) sur un pancréas en règle normal), avec une mortalité (5-10 %)
postopératoire importante, supérieure à celle des résections effectuées pour d’autres indications et
des résections biliaires seules (2-4 %) [62,72,73,77], d’indication délicate chez des patients
souvent âgés et/ou à l’état général altéré : elles ne doivent donc être discutées et effectuées que
par des équipes très expérimentées.
La survie à 5 ans après résection est globalement de l’ordre de 10-20 % (survie médiane : 12-24
mois). Elle est meilleure en cas de cancer papillaire, de cancer extra-hépatique distal (> 40 %) et
de cancer de la vésicule superficiel (> 85 %). L’ajustement sur le stade atténue cependant ces

8
différences [6,62 78-83]. Le caractère R1 de la résection (marges histologiquement positives)
divise schématiquement la médiane de survie par deux (9-24 mois contre 19-44 mois) et effondre
la survie à 5 ans (0-12 % contre 19-57 %) [56,62,63,71,77]. L’envahissement ganglionnaire
(survie à 5 ans < 5 %), péri-nerveux ou portal est également de mauvais pronostic [71, 84].
L’exploration chirurgicale avec examens histologiques extemporanés, notamment de la ou des
tranches de section biliaires, est donc essentielle. L’intervention comprend :
 Une résection monobloc du segment biliaire tumoral. En cas de cholangiocarcinome intra-
hépatique périphérique, cette résection se confond avec celle des segments hépatiques envahis.
Après résection de la convergence biliaire principale et du canal hépatique commun (tumeurs
péri-hilaires) ou de la voie biliaire principale (cholangiocarcinome extra-hépatique, cancer
vésiculaire avancé ou envahissant le cystique [85,86]), la reconstruction biliaire fait appel à
une anastomose hépatico-jéjunale termino-latérale trans-mésocolique sur anse en Y
suffisamment longue (60 à 70 cm) pour éviter tout reflux

 Un curage ganglionnaire régional (pédiculaire et artériel hépatique, voire coeliaque). L’intérêt

d’un curage étendu au rétro-duodénopancréas, voire plus [87], n’est pas démontré, sauf pour
les cancers vésiculaires avancés

 Si nécessaire une résection hépatique ou une DPC (recoupe biliaire basse envahie, cancer du
tiers inférieur de la voie biliaire principale), voire exceptionnellement les deux [71,82,88-90].
Le choix du type de résection hépatique est guidé par l’existence d’une dysmorphie hépatique
(atrophie d’un lobe) et/ou d’une atteinte vasculaire unilatérale, et par l’extension biliaire, qui,
même limitée, peut nécessiter une résection parfois majeure [71,91]. Ainsi, l’atteinte du
plafond de la convergence biliaire principale (type supérieur ou égal à 2 de Bismuth) impose
la résection du segment I (lobe caudé ou lobe de Spiegel), car ses canaux biliaires sont alors
envahis dans environ 90 % des cas [55,56,62,63,92,93]. Par ailleurs, la longueur
anatomiquement plus grande du canal hépatique gauche fait habituellement préférer
l’hépatectomie droite

 Si nécessaire une résection portale, et/ou exceptionnellement artérielle hépatique [57,94-96]

 Si nécessaire la résection d’organes envahis par contiguité (côlon, estomac).

En résumé :
 Cholangiocarcinomes périphériques : résection des segments hépatiques envahis

 Cholangiocarcinomes péri-hilaires : résection biliaire et hépatique

 Cholangiocarcinomes extra-hépatiques :

 Tiers supérieur : idem tumeurs péri-hilaires

9
  Tiers moyen : résection biliaire, habituellement sans résection hépatique ou pancréatique

 Tiers inférieur : DPC.

 Cancers vésiculaires :

 Superficiels (limités à la muqueuse, sans embole lymphatique ni péri-nerveux et avec

ganglion cystique indemne) : cholécystectomie seule [97,98]

 Atteinte de la musculeuse (notamment sur la paroi juxta-hépatique) : au minimum résection

du lit vésiculaire (segment V et partie antérieure et inférieure du segment IV), voire bi- ou
tri-segmentectomie (IV, V, +/- VI) ou hépatectomie droite élargie au segment IV [99,100],
avec résection large des orifices de trocards en cas de réintervention après
cholécystectomie laparoscopique [101,102].

Un compte-rendu anatomopathologique standardisé doit être établi : carcinome in situ ou CSP

associés, type tumoral, grade, stade, marges (R0, R1, R2), envahissement lymphatique,
vasculaire, péri-nerveux, ganglionnaire, viscéral de contiguité et métastatique.

8.4.1.4. Traitement néo-adjuvant

Les traitements néo-adjuvants sont fréquemment impossibles du fait de l’ictère et de l’altération

de l’état général. Il n’existe pas d’essai randomisé de chimiothérapie (CT), radiothérapie (RT) ou
radiochimiothérapie (RCT) néo-adjuvante. Des essais non randomisés sur de petits effectifs ont
suggéré un bénéfice de la RCT néo-adjuvante chez des patients sélectionnés, en termes de
réponse pathologique parfois complète et de taux de résection R0 [103]. Une courte étude de
phase II a montré une réponse tumorale locale suivie d’une résection chirurgicale R0 après
thérapie photodynamique (TPD) chez 7 patients, avec toutefois récidive chez 17 % à 1 an [104].

8.4.1.5. Traitement adjuvant

8.4.1.5.1. CT adjuvante

Un seul essai randomisé, méthodologiquement critiquable (inclusion de cancers ampullaires et

pancréatiques, nombreux patients exclus de l’analyse, critères d’éligibilité non respectés), a
suggéré un bénéfice d’une CT adjuvante (5FU continu-mitomycine C puis 5FU oral) en terme de
survie à 5 ans dans le seul sous-groupe des patients opérés d’un cancer de la vésicule biliaire (26
% vs 14 %, p = 0,04). En revanche, l’analyse globale de tous les patients avec cancer biliaire ne
montrait pas de bénéfice de survie avec la CT adjuvante, que ce soit après résection R0 ou non
[105].

8.4.1.5.2. RT adjuvante

10
 Des essais (non randomisés) ont suggéré un bénéfice de survie avec la RT administrée à la dose
de 45 à 60 Gy (les doses les plus fortes étant habituellement administrées en cas de marges
positives), seule ou associée à une RT peropératoire, notamment en cas de marges positives ou
d’envahissement ganglionnaire [106-108].
D’autres études n’ont pas montré de bénéfice, notamment de réduction du risque de récidive
locale [109].
L’addition d’une curiethérapie endobiliaire à la RT externe ne paraît pas apporter de bénéfice de
survie, et peut même être délétère (augmentation significative du taux d’angiocholites et de fuites
biliaires) [110,111].

8.4.1.5.3. RCT adjuvante

Il n’existe pas d’essai randomisé de RCT adjuvante. Des essais non randomisés (par exemple, 40
Gy plus 5FU bolus) ont suggéré un bénéfice de survie [112,113], notamment en cas de marges
positives (R1, mais non R2) [114,115]. Le bénéfice en cas de marges négatives est là aussi
incertain. Enfin, une étude rétrospective n’a pas montré de bénéfice de la RCT adjuvante sur la
RT adjuvante seule [116].
Références
 Le drainage biliaire doit être évité avant évaluation de la résécabilité, et avant résection à visée
curative, hormis délai important à l’intervention, indication d’embolisation portale,
angiocholite grave, dénutrition sévère ou ictère majeur (bilirubinémie > 200 µM) (niveau de
la recommandation : grade A)

 Une embolisation portale doit être discutée avant résection hépatique majeure (niveau de la
recommandation : grade C)

 L’objectif de la résection doit être d’obtenir des marges saines (R0), facteur pronostique
indépendant (niveau de la recommandation : grade B)

 Il n’y a pas d’indication à une CT, RT ou RCT néo-adjuvante ou adjuvante (niveau de la

recommandation : grade C).

Essais thérapeutiques
Aucun.

8.4.1.6. Transplantation hépatique

Les taux de survie 5 ans après transplantation hépatique pour cancer biliaire résécable ou non
résécable sont de l’ordre de 25-30 % ; cependant, la majorité des patients récidivent dans les 2 ans
[117-123]. Cependant, des taux de survie à 5 ans atteignant 80 % ont été obtenus chez des
patients très sélectionnés (tumeur unique < 3 cm) [124], notamment dans des études pilotes chez

11
 des patients avec cholangiocarcinome péri-hilaire stade I-II comportant une RCT et une
curiethérapie néo-adjuvantes [125]. Les exentérations sus-mésocoliques suivies de
transplantations en grappe du foie et du bloc duodénopancréatique (cluster) sont grevées d'une
lourde mortalité péri-opératoire et sont pratiquement abandonnées aujourd'hui [118].
Références
Les cancers biliaires ne sont pas une indication validée de transplantation hépatique, qui ne
devrait être effectuée que dans le cadre d’essais cliniques dans des situations particulières (cancer
débutant sur CSP avec donneur vivant disponible,…) (niveau de la recommandation : grade B).

8.4.2. Tumeur non résécable et/ou patient inopérable

La survie médiane en cas de tumeur non résécable est de 9-15 mois [6-8]. Le décès survient
principalement par insuffisance hépatocellulaire ou infection biliaire. Compte tenu de cette courte
espérance de vie, l’objectif premier du traitement palliatif doit être le maintien ou l’amélioration
de la qualité de vie (ictère, prurit, douleur), l’augmentation de la survie ne devant être qu’un
objectif secondaire. Ce traitement palliatif ne doit pas être différé du seul fait de l’absence de
confirmation histologique.

8.4.2.1. Chirurgie palliative

Les résections palliatives sur le plan macroscopique (R2) n’ont pas d’intérêt, la survie étant
comparable à celle après traitement palliatif endoscopique. Les dérivations (et les intubations
transtumorales) biliaires chirurgicales n’ont pas été démontrées supérieures au drainage
prothétique en termes de qualité de vie ou de durée de survie, avec une mortalité (> 25 % dans
plusieurs séries) et une morbidité non négligeables ; toutefois, le drainage biliaire chirurgical
permet généralement une palliation prolongée à la totalité de la survie des patients [126-129]. S’il
est effectué, une cholécystectomie peut être associée afin d’éviter les complications infectieuses
(cholécystite). Une dérivation digestive (gastrojéjunostomie) est recommandée en cas de
cholangiocarcinome extra-hépatique distal [130]. L’efficacité antalgique de la neurolyse cœliaque
n’est pas démontrée au cours des cancers biliaires.

8.4.2.2. Drainage biliaire

Le drainage biliaire constitue la principale mesure thérapeutique palliative en cas de tumeur non
résécable ou chez les patients inopérables. Il est indispensable en cas d’angiocholite, de prurit
incontrôlé, et si une bilirubinémie normale est requise avant CT [6,8]. Il allonge la survie des
patients. Le drainage doit être le plus complet possible, en privilégiant les secteurs fonctionnels et
en minimisant le risque iatrogène (drainage de tout secteur opacifié, antibiothérapie). Il doit être
confié à un centre expert possédant les compétences en endoscopie et en radiologie
interventionnelle, qui doivent fréquemment être utilisées successivement ou simultanément,

12
 notamment en cas de tumeurs péri-hilaires complexes. La cholangio-IRM, éventuellement
complétée par une TDM, est dans cette situation l'examen de choix pour planifier la pose de
prothèse(s), afin de limiter le risque d’angiocholite post-procédure [131].
La voie d’abord dépend du site et de l’extension du cancer : endoscopique dans les
cholangiocarcinomes extra- hépatiques (percutanée si échec), endoscopique ou percutanée (selon
les compétences locales) dans les cholangiocarcinomes péri-hilaires de type II à IV. Il n’y a pas
de recommandation actuelle concernant le choix du type de prothèse [132-134]. Les prothèses
métalliques, plus longtemps perméables, ont été démontrées par des essais randomisés plus
efficaces et plus économiques que les prothèses plastiques en cas de survie présumée supérieure à
6 mois (notamment en l’absence de métastases hépatiques et de taille tumorale < 3 cm) ; une
alternative est le changement systématique de prothèse plastique tous les 3 mois [135-141]. La
plus longue perméabilité des prothèses couvertes n’est pas démontrée, et pourrait être
contrebalancée par une incidence supérieure de cholécystites et pancréatites aiguës [142-144].
Aucun essai randomisé n’a démontré l’efficacité d’une intervention médicamenteuse (acide
ursodésoxycholique, antibiotiques,…) dans la prévention de l’obstruction prothétique [145-148].
En cas d'obstruction d'une prothèse métallique, une prothèse plastique peut être placée à
l'intérieur ; en cas d’obstruction d’une prothèse plastique, une prothèse métallique doit être
discutée en cas d’espérance de vie supérieure à 6 mois. Les prothèses métalliques hilaires sont à
réserver strictement aux traitements palliatifs (chirurgie définitivement exclue). La pose d’une
prothèse métallique unilatérale sur un obstacle tumoral hilaire pourrait selon certain être aussi
efficace qu’une pose bilatérale [131-133]. Cependant, les gestes ultérieurs peuvent être rendus
plus difficiles : leur pose doit être soigneusement réfléchie par un opérateur expérimenté. Le
drainage externe percutané est la seule solution en cas d’échec ou d’impossibilité du drainage
prothétique interne.

8.4.2.3. Autres traitements endoscopiques

La TPD (injection d’un agent photosensibilisant suivie de l’illumination directe endoscopique de

la tumeur) a amélioré significativement la qualité du drainage biliaire, l’index de Karnofsky, la
qualité de vie et la survie (493 vs 98 jours, p < 0,0001) par rapport au drainage prothétique
biliaire bilatéral seul dans un essai randomisé chez 39 patients atteints de cholangiocarcinome
péri-hilaire avancé, au prix d’une toxicité modérée et de certaines contraintes (ablation puis
repose des prothèses biliaires, confinement en chambre obscure pendant 3-4 jours après
l’injection, répétition des séances). Ces résultats devraient être confirmés par d’autres essais,
notamment parce que les patients avec drainage biliaire efficace ont été exclus de cet essai,
suggérant qu’une partie du bénéfice pourrait être dû à une amélioration du drainage plutôt qu’à
l’effet antitumoral de la TPD [149]. La TPD reste peu accessible en pratique.

13
8.4.2.4. CT et/ou RT palliatives

Les cancers biliaires sont relativement chimio- (et radio-) sensibles, mais la tolérance des
traitements peut être problématique chez des malades souvent âgés avec comorbidités et à l'état
général altéré.

8.4.2.4.1. RT et RCT palliatives

Aucun essai randomisé contrôlé n’a démontré un bénéfice de survie de la RT, seule ou associée à
une curiethérapie, ou de la RCT comparé au drainage biliaire seul dans les cancers biliaires
localement avancés [6,8,108,150-161]. Certaines études ont suggéré une efficacité supérieure de
la RCT en cas d’irradiation à forte dose (> 55 Gy) en terme de survie à long terme [161]. Des
résultats encourageants ont été rapportés avec une RT conformationnelle associée à une CT
régionale [162]. Des réponses objectives tumorales à la RT ou à la RCT ont occasionnellement
permis de rendre secondairement résécables des cancers biliaires au cours d’essais de phase II,
avec quelques survivants à long terme. La RT ou RCT peut contribuer au contrôle local tumoral
[159-162] et symptomatique (décompression biliaire, douleur, perméabilité prothétique)
[113,163,164].

8.4.2.4.2. CT palliative

8.4.2.4.2.1. CT palliative systémique

Un essai contrôlé randomisé (le seul à ce jour) a montré qu’une CT par 5FU, acide folinique +/-
etoposide (FELV) augmentait la qualité de vie et la survie par rapport aux soins de support chez
des patients avec cancer pancréatique ou biliaire avancé (6,0 vs 2,5 mois, p < 0,01), cependant de
façon non significative dans le sous- groupe des patients atteints de cancer biliaire, et au prix
d’une toxicité considérable (grade 3-4, 41 %) [165]. La revue de plus de 100 essais disponibles
(dans la quasi-totalité des cas de petite taille et non contrôlés (phase II)) ne permet pas de
démontrer de façon formelle une augmentation de la survie après CT par rapport au drainage
biliaire seul [6, 8]. Le taux de réponse objective tumorale (RO) (souvent difficile à apprécier
radiologiquement au cours des cancers biliaires) variait entre 0 et 60 % :
 Monothérapies (cytotoxiques anciens (5FU +/- acide folinique, mitomycine C, cisplatine,
etoposide, methotrexate, adriamycine, nitroso-urées) ou récents (tegafur-uracile, irinotécan,
docetaxel, paclitaxel,…)) : environ 10 % (extrêmes : 0-33 %), survie médiane généralement
inférieure à 8 mois (extrêmes : 4,5-10 mois) [166-170]

 Polychimiothérapies à base de fluoropyrimidines (5FU ou dérivés oraux) : environ 20%

(extrêmes : 0-43 %), voire 20-30 % avec les associations avec le cisplatine ou l’oxaliplatine
[166,171-177], mais toxicité supérieure, et survie médiane généralement inférieure à 10 mois
(extrêmes : 5-14 mois)

14
 Gemcitabine en monothérapie : environ 20 % (extrêmes : 0-60 %), tolérance généralement
bonne, survie médiane généralement inférieure à 8 mois (extrêmes : 5-16 mois) [178,179]

 Polychimiothérapies à base de gemcitabine (notamment avec sels de platine ou capecitabine) :

30-40 % (extrêmes : 9-53 %), mais toxicité supérieure, survie médiane de l’ordre de 10 mois
(extrêmes : 4,5-15,4 mois) [179-189].

Les meilleurs taux de RO et de survie ont été observés avec les associations 5FU (ou
capecitabine) plus sel de platine [172] ± épirubicine (19-43 %, 5-11 mois) et gemcitabine plus
capecitabine ou sel de platine (cisplatine, oxaliplatine) (10-50 %, 4,5-15,4 mois) [183-189]. Une
revue systématique récente de 88 essais (2137 patients) suggère un bénéfice marginal de la
gemcitabine comparativement au 5FU ou à la capecitabine en termes de taux de RO (22 % vs 17
%). L’addition d’un sel de platine conférait un bénéfice en termes de taux de RO de 10 % avec le
5FU (27 % vs 17 %), et de 20 % avec la gemcitabine (42 % vs 22 %) [190]. Les résultats
préliminaires d’un essai de phase II randomisé multicentrique britannique (UK ABC-01) évaluant
la gemcitabine seule ou associée au cisplatine chez 86 patients atteints de cancer biliaire
localement avancé ou métastatique suggèrent un bénéfice en termes de taux de RO (15 % vs 24
%), de contrôle tumoral (58 % vs 76 %) et de survie sans progression (4,0 mois vs 8,0 mois), au
prix d’une toxicité supérieure (asthénie grade 3-4 : 9,1 % vs 28,6 %) [188]. Une extension en
phase III chez 400 patients (UK ABC-02) est en cours. Le schéma GEMOX (gemcitabine à débit
de perfusion fixe plus oxaliplatine) a été évalué dans deux essais de phase II multicentriques,
français et international, chez 33 et 70 patients atteints de cancer biliaire localement avancé ou
métastatique respectivement, avec des résultats encourageants (taux de RO : 24-36 % ; survie
sans progression : 3,1-5,7 mois ; survie globale : 9,5-15,4 mois) [185,187]. Le schéma GEMOX a
l’avantage sur les schémas gemcitabine-cisplatine de ne pas nécessiter d’hyperhydratatation. Il est
réalisable même en cas de dysfonction hépatique, et semble pouvoir apporter un bénéfice clinique
même chez les patients à l’état général altéré [185,187].
Il est à noter que le pronostic, ainsi que la sensibilité à tel ou tel schéma de chimiothérapie,
variaient dans certaines études selon le site tumoral primitif (vésicule biliaire, voies biliaires intra-
hépatiques, voies biliaires extra- hépatiques). Par exemple, le schéma GEMOX semblait moins
efficace en cas d'adénocarcinome de la vésicule biliaire qu'en cas de cholangiocarcinome [187],
alors que le schéma CapOX semblait actif en cas d'adénocarcinome de la vésicule biliaire ou de
cholangiocarcinome extra-hépatique, mais inactif en cas de cholnagiocarcinome intra-hépatique
"périphérique" [191]. Il est difficile d'en tirer des règles univoques, compte tenu : 1) du faible
effectif de ces études ; 2) de la proportion variable (ou souvent non précisée) de cancers de
chaque localisation inclus ; 3) de résultats discordants entre certaines études pour le même
schéma de chimiothérapie (activité anti-tumorale préférentielle pour tel site tumoral primitif dans
une étude, et pour tel autre dans une autre). Globalement, on peut cependant retenir que les

15
 adénocarcinomes de la vésicule biliaire localement avancés ou métastatiques semble avoir un
moins bon pronostic que les cholangiocarcinomes, cet élément devant être pris en compte dans
l'interprétation des résultats des essais thérapeutiques [183,185,187,192].

8.4.2.4.2.2. CT palliative régionale

La CT ou la chimio-embolisation intra-artérielle hépatique est une approche logique, l’arbre

biliaire étant majoritairement vascularisé par l’artère hépatique. Si des taux de réponse
encourageants ont été observés dans des études pilotes, les durées de réponse sont courtes, et ces
techniques requièrent une équipe expérimentée, ont leur propre iatrogénicité (toxicité hépatique,
occlusion de cathéter,…) et exposent à un risque important de progression tumorale extra-
hépatique [6,8,185].
Références
Drainage biliaire endoscopique et/ou percutané (prothèse plutôt que drain), ou chirurgical en cas
d’échec chez les patients à bonne espérance de vie, ou si tumeur trouvée non résécable lors d’une
laparoscopie ou laparotomie (recommandation : grade B-C)
Puis traitement à discuter en fonction de l’état général (PS):
 PS supérieur à 2 : abstention

 PS entre 0 et 2 :

 Cancer non résécable non métastatique : RCT, ou CT (cf cancers métastatiques)

 Cancer métastatique : CT par 5FU-cisplatine, ou LV5FU2-cisplatine, ou capecitabine-

oxaliplatine, ou gemcitabine seule ou associée à l’oxaliplatine (GEMOX), au cisplatine ou
à la capecitabine (avis d’experts).

Essais thérapeutiques
Traitements endoscopiques :
 Comparaison de l'efficacité du traitement des obstructions biliaires hilaires d'origine tumorale
par prothèse métallique expansible avec drainage d'un ou de deux lobes hépatiques: étude
randomisée multicentrique sous l'égide de la SFED (coordonnateur : Pr Marc Barthet, Hôpital
Nord, Marseille. Contact : [email protected])

 Stents métalliques non-couverts versus couverts dans le traitement palliatif des sténoses
malignes de la voie biliaire principale : étude randomisée multicentrique sous l'égide de la
SFED (coordonnateurs : Dr M. Ciocirlan et Pr Thierry Ponchon, Lyon. Contact :
[email protected])

 Thérapie photodynamique des cholangiocarcinomes non résécables : étude de cohorte

prospective sous l'égide de la SFED, avec le Club Francophone de Thérapie Photo-Dynamique

16
 (responsable : Pr Jean Boyer, CHU, Angers. Contact : [email protected]. Coordonnateur
: Dr Vincent Maunoury, CHU, Lille. Contact : [email protected]).

Traitements médicaux :
 FFCD 9902 : essai randomisé de phase II-III (cancer non résécable non métastatique) :
drainage + RCT (50 Gy + 5FU 300 mg/m2/j 5j/7 J1-33 + cisplatine 20 mg/m2 J1-5 et J29-33)
vs drainage + GEMOX (coordonnateur: Pr Bruno Chauffert, Centre Georges-François Leclerc,
Dijon. Contact : [email protected])

 BINGO (lancement prévu au premier semestre 2007) : essai randomisé multicentrique

international de phase II (cancer non résécable ou métastatique) (PHRC) : GEMOX vs
GEMOX + cetuximab (coordonnateur : Dr David Malka, Institut Gustave Roussy, Villejuif.
Contact : [email protected]).

8.5. Surveillance

8.5.1. Après traitement curatif

 Clinique + échographie hépatique tous les 3 mois la première année puis tous les 6 mois

 TDM abdominale en fonction de l'échographie

 Radiographie pulmonaire annuelle

 Scintigraphie osseuse et TDM cérébrale si signe d'appel.

8.5.2. Après traitement palliatif

Après drainage par endoprothèse :

 Clinique + bilirubinémie à J8 et J30 puis éventuellement toutes les 6-8 semaines, échographie
en cas de cholestase, ou pas de surveillance systématique : échographie, NFS et tests
hépatiques en cas de récidive ictérique et/ou signes infectieux

 Changement d'endoprothèse en cas d'infection ou d'ictère par dilatation des voies biliaires et
non par envahissement tumoral intra-hépatique (échographie)

 Radiographie pulmonaire, scintigraphie osseuse ou TDM cérébrale si signe d'appel.

Après RCT : évaluation selon le protocole employé : échographie, TDM ou CRM tous les 2 mois.
L’intérêt de la répétition des dosages sériques d’un ou plusieurs marqueurs tumoraux pour le suivi
au cours du traitement ou la surveillance post-thérapeutique n’est pas démontré.

8.6. Traitement des récidives

17
 La récidive est souvent loco-régionale. En cas de récidive biliaire après résection, le traitement
nécessite une approche chirurgicale ou percutanée (abord endoscopique rendu impossible du fait
de l’anastomose hépatico-jéjunale).

Remerciements aux relecteurs

Thierry André (CH Tenon, Paris), Michel Ducreux (Institut Gustave Roussy, Villejuif), Daniel
Jaeck (CHU Hautepierre, Strasbourg) et Jean-Louis Jouve (CHU Dijon).

Références bibliographiques

1. Ducreux M, Maingon P, Phelip JM; Conseil Scientifique de la FFCD. Recommandations de la

Fédération Francophone de Cancérologie Digestive. Cancers des voies biliaires
(cholangiocarcinomes). Accédé le 25 juillet 2005.
2. Référentiels GERCOR. Voies biliaires.
3. Cotrec
4. Bouvier AM, Remontet L, Jougla E, Launoy G, Grosclaude P, Buémi A, et al. Incidence of
gastrointestinal cancers in France. Gastroenterol Clin Biol 2004;28:877-81.
5. Michaud DS. The epidemiology of pancreatic, gallbladder, and other biliary tract cancers.
Gastrointest Endosc 2002;56:S195-S201.
6. Khan SA, Davidson BR, Goldin R, Pereira SP, Rosenberg WM, Taylor-Robinson SD, et al.
Guidelines for the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma: consensus document. Gut
2002;51:vi1-9.
7. de Groen PC, Gores GJ, LaRusso NF, Gunderson LL, Nagorney DM. Biliary tract cancers. N
Engl J Med 1999;341:1368-78.
8. Malka D, Boige V, Dromain C, Debaere T, Pocard M, Ducreux M. Biliary tract neoplasms:
update 2003. Curr Opin Oncol 2004;16:364-71.
9. Gores GJ. Early detection and treatment of cholangiocarcinoma. Liver Transpl 2000;6:S30-4.
10. Hemminki K, Li X. Familial liver and gall bladder cancer: a nationwide epidemiological study
from Sweden. Gut 2003;52:592-6.
11. Taylor-Robinson SD, Toledano MB, Arora S, Keegan TJ, Hargreaves S, Beck A, et al.
Increase in mortality rates from intrahepatic cholangiocarcinoma in England and Wales 1968-
1998. Gut 2001;48:816-20.
12. Shaib YH, El-Serag HB, Davila JA, Morgan R, McGlynn KA. Risk factors of intrahepatic
cholangiocarcinoma in the United States: a case-control study. Gastroenterology 2005;12:620-
6.
13. Ramage JK, Donaghy A, Farrant JM, Iorns R, Williams R. Serum tumor markers for the
diagnosis of cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology
1995;108:865-9.
14. Patel AH, Harnois DM, Klee GG, LaRusso NF, Gores GJ. The utility of CA 19-9 in the
diagnoses of cholangiocarcinoma in patients without primary sclerosing cholangitis. Am J
Gastroenterol 2000;95:204-7.
15. Hultcrantz R, Olsson R, Danielsson A, Jarnerot G, Loof L, Ryden BO, et al. A 3-year
prospective study on serum tumor markers used for detecting cholangiocarcinoma in patients
with primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 1999;30:669-73.
16. Nakeeb A, Lipsett PA, Lillemoe KD et al. Biliary carcinoembryonic antigen levels are a
marker for cholangiocarcinoma. Am J Surg 1996;171:147-53.
17. Nichols JC, Gores GJ, LaRusso NF, Wiesner RH, Nagorney DM, Ritts RE Jr. Diagnostic role
of serum CA 19-9 for cholangiocarcinoma in patients with primary sclerosing cholangitis.
Mayo Clin Proc 1993;68:874-9.
18. Siqueira E, Schoen RE, Silverman W, Martin J, Rabinovitz M, Weissfeld JL, et al. Detecting

18
 cholangiocarcinoma in patients with primary sclerosing cholangitis. Gastrointest Endosc
2002;56:40-7.
19. Bjornsson E, Kilander A, Olsson R. CA 19-9 and CEA are unreliable markers for
cholangiocarcinoma in patients with primary sclerosing cholangitis. Liver 1999;19:501-8.
20. Carpelan-Holmstrom M, Louhimo J, Stenman UH, Alfthan H, Haglund C. CEA, CA 19-9 and
CA 72-4 improve the diagnostic accuracy in gastrointestinal cancers. Anticancer Res
2002;22:2311-6.
21. Romagnuolo J, Bardou M, Rahme E, Joseph L, Reinhold C, Barkun AN. Magnetic resonance
cholangiopancreatography: a meta-analysis of test performance in suspected biliary disease.
Ann Intern Med 2003;139:547-57.
22. Guthrie JA, Ward J, Robinson PJ. Hilar cholangiocarcinomas: T2-weighted spin-echo and
gadolinium-enhanced FLASH MR imaging. Radiology 1996;201:347-51.
23. Saini S. Imaging of the hepatobiliary tract. N Engl J Med 1997;336:1889-94.
24. Valls C, Guma A, Puig I, Sanchez A, Andia E, Serrano T, et al. Intrahepatic peripheral
cholangiocarcinoma: CT evaluation. Abdom Imaging 2000;25:490-6.
25. Tillich M, Mischinger HJ, Preisegger KH, Rabl H, Szolar DH. Multiphasic helical CT in
diagnosis and staging of hilar cholangiocarcinoma. Am J Roentgenol 1998;171:651-8.
26. Kluge R, Schmidt F, Caca K, Barthel H, Hesse S, Georgi P, et al. Positron emission
tomography with [18F] fluor-2-deoxy-D-glucose for diagnosis and staging of bile duct cancer.
Hepatology 2001;33:1029-35.
27. Rodriguez-Fernandez A, Gomez-Rio M, Llamas-Elvira JM, Ortega-Lozano S, Ferron-
Orihuela JA, Ramia-Angel JM, et al. Positron-emission tomography with fluorine-18-fluoro-
2-deoxy-D-glucose for gallbladder cancer diagnosis. Am J Surg 2004;188:171-5.
28. Anderson CD, Rice MH, Pinson CW, Chapman WC, Chari RS, Delbeke D.
Fluorodeoxyglucose PET imaging in the evaluation of gallbladder carcinoma and
cholangiocarcinoma. J Gastrointest Surg 2004;8:90-7.
29. Wiersema MJ, Vilmann P, Giovannini M, Chang KJ, Wiersema LM. Endosonography-guided
fine-needle aspiration biopsy: diagnostic accuracy and complication assessment.
Gastroenterology 1997;112:1087-95.
30. Fritscher-Ravens A, Broering DC, Knoefel WT, Rogiers X, Swain P, Thonke F, et al. EUS-
guided fine- needle aspiration of suspected hilar cholangiocarcinoma in potentially operable
patients with negative brush cytology. Am J Gastroenterol 2004;99:45-51.
31. Sadamoto Y, Kubo H, Harada N, Tanaka M, Eguchi T, Nawata H. Preoperative diagnosis and
staging of gallbladder carcinoma by EUS. Gastrointest Endosc 2003;58:536-41.
32. Lee SS, Kim MH, Lee SK, Kim TK, Seo DW, Park JS, et aI. MR cholangiography versus
cholangioscopy for evaluation of longitudinal extension of hilar cholangiocarcinoma.
Gastrointest Endosc 2002;56:25-32.
33. Lopera JE, Soto JA, Munera F. Malignant hilar and perihilar biliary obstruction: use of MR
cholangiography to define the extent of biliary ductal involvement and plan percutaneous
interventions. Radiology 2001;220:90-6.
34. Zidi SH, Prat F, Le Guen O, Rondeau Y, Pelletier G. Performance characteristics of magnetic
resonance cholangiography in the staging of malignant hilar strictures. Gut 2000;46:103-6.
35. Hann LE, Greatrex KV, Bach AM, Fong Y, Blumgart LH. Cholangiocarcinoma at the hepatic
hilus: sonographic findings. AJR Am J Roentgenol 1997;168:985-9.
36. Zhang Y, Uchida M, Abe T, Nishimura H, Hayabuchi N, Nakashima Y. Intrahepatic
peripheral cholangiocarcinoma: comparison of dynamic CT and dynamic MRI. J Comput
Assist Tomogr 1999;23:670-7.
37. Kato T, Tsukamoto E, Kuge Y, Katoh C, Nambu T, Nobuta A, et al. Clinical role of (18)F-
FDG PET for initial staging of patients with extrahepatic bile duct cancer. Eur J Nucl Med
Mol Imaging 2002;29:1047-54.
38. Weber SM, DeMatteo RP, Fong Y, Blumgart LH, Jarnagin WR. Staging laparoscopy in
patients with extrahepatic biliary carcinoma. Analysis of 100 patients. Ann Surg
2002;235:392-9.
39. Corvera CU, Weber SM, Jarnagin WR. Role of laparoscopy in the evaluation of biliary tract
cancer. Surg Oncol Clin N Am 2002;11:877-91.

19
40. Callery MP, Strasberg SM, Doherty GM, Soper NJ, Norton JA. Staging laparoscopy with
laparoscopic ultrasonography: optimizing resectability in hepatobiliary and pancreatic
malignancy. J Am Coll Surg 1997;185:33-9.
41. Hoang MP, Murakata LA, Katabi N, Henson DE, Albores-Saavedra J. Invasive papillary
carcinomas of the extrahepatic bile ducts: a clinicopathologic and immunohistochemical study
of 13 cases. Mod Pathol 2002;15:1251-8.
42. Nakanuma Y, Sasaki M, Ishikawa A, Tsui W, Chen TC, Huang SF. Biliary papillary neoplasm
of the liver. Histol Histopathol 2002;17:851-61.
43. de Bellis M, Sherman S, Fogel EL, Cramer H, Chappo J, McHenry L, et al. Tissue sampling at
ERCP in suspected malignant biliary strictures (Part 1). Gastrointest Endosc 2002;56:552-61.
44. de Bellis M, Sherman S, Fogel EL, Cramer H, Chappo J, McHenry L, et al. Tissue sampling at
ERCP in suspected malignant biliary strictures (Part 2). Gastrointest Endosc 2002;56:720-30.
45. de Bellis M, Fogel EL, Sherman S, Watkins JL, Chappo J, Younger C, et al. Influence of
stricture dilation and repeat brushing on the cancer detection rate of brush cytology in the
evaluation of malignant biliary obstruction. Gastrointest Endosc 2003;58:176-82.
46. Siddiqui MT, Gokaslan ST, Saboorian MH, Carrick K, Ashfaq R. Comparison of ThinPrep
and conventional smears in detecting carcinoma in bile duct brushings. Cancer 2003;99:205-
10.
47. Rullier A, Le Bail B, Fawaz R, Blanc JF, Saric J, Bioulac-Sage P. Cytokeratin 7 and 20
expression in cholangiocarcinomas varies along the biliary tract but still differs from that in
colorectal carcinoma metastasis. Am J Surg Pathol 2000;24:870-6.
48. Tot T. Adenocarcinomas metastatic to the liver: the value of cytokeratins 20 and 7 in the
search for unknown primary tumors. Cancer 1999;85:171-7.
49. Cabibi D, Licata A, Barresi E, Craxi A, Aragona F. Expression of cytokeratin 7 and 20 in
pathological conditions of the bile tract. Pathol Res Pract 2003;199:65-70.
50. Shimonishi T, Miyazaki K, Nakanuma Y. Cytokeratin profile relates to histological subtypes
and intrahepatic location of intrahepatic cholangiocarcinoma and primary sites of metastatic
adenocarcinoma of liver. Histopathology 2000;37:55-63.
51. Kuper H, Ye W, Broome U, Romelsjo A, Mucci LA, Ekboms A, et al. The risk of liver and
bile duct cancer in patients with chronic viral hepatitis, alcoholism, or cirrhosis. Hepatology
2001;34:714-8.
52. Morcos M, Dubois S, Bralet MP, Belghiti J, Degott C, Terris B. Primary liver carcinoma in
genetic hemochromatosis reveals a broad histologic spectrum. Am J Clin Pathol
2001;116:738-43.
53. Gerhards MF, Vos P, van Gulik TM, Rauws EA, Bosma A, Gouma DJ. Incidence of benign
lesions in patients resected for suspicious hilar obstruction. Br J Surg 2001;88:48-51.
54. Knoefel WT, Prenzel KL, Peiper M, Hosch SB, Gundlach M, Eisenberger CF, et al. Klatskin
tumors and Klatskin mimicking lesions of the biliary tree. Eur J Surg Oncol 2003;29:658-61.
55. Burke EC, Jarnagin WR, Hochwald SN, Pisters PW, Fong Y, Blumgart LH. Hilar
cholangiocarcinoma: patterns of spread, the importance of hepatic resection for curative
operation, and a presurgical clinical staging system. Ann Surg 1998;228:385-94.
56. Jarnagin WR, Fong Y, DeMatteo RP, Gonen M, Burke EC, Bodniewicz BS J, et al. Staging,
resectability, and outcome in 225 patients with hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg
2001;234:507-19.
57. Ebata T, Nagino M, Kamiya J, Uesaka K, Nagasaka T, Nimura Y. Hepatectomy with portal
vein resection for hilar cholangiocarcinoma: audit of 52 consecutive cases. Ann Surg
2003;238:720-7.
58. Uchiyama K, Nakai T, Tani M, Onishi H, Kinoshita H, Kawai M, et al. Indications for
extended hepatectomy in the management of stage IV hilar cholangiocarcinoma. Arch Surg
2003;138:1012-6.
59. Sobin LH, Wittekind C, eds. UICC TNM Classification of Malignant Tumours. 6th ed. New
York: Wiley-Liss;2002.
60. Cancer Protocols and Checklists (College of American Pathologists)
61. Bismuth H, Corlette MB. Intrahepatic cholangioenteric anastomosis in carcinoma of the hilus
of the liver. Surg Gynecol Obstet 1975;140:170-8.

20
62. Pichlmayr R, Weimann A, Klempnauer J, Oldhafer KJ, Maschek H, Tusch G, et al. Surgical
treatment in proximal bile duct cancer. A single-center experience. Ann Surg 1996;224:628-
38.
63. Tsao JI, Nimura Y, Kamiya J, Hayakawa N, Kondo S, Nagino M, et al. Management of hilar
cholangiocarcinoma: comparison of an American and a Japanese experience. Ann Surg
2000;232:166-74.
64. Hochwald SN, Burke EC, Jarnagin WR, Fong Y, Blumgart LH. Association of preoperative
biliary stenting with increased postoperative infectious complications in proximal
cholangiocarcinoma. Arch Surg 1999;134:261-6.
65. Mc Pherson GAD, Benjamin IS, Hodgson HJF, Bowley NB, Allison DJ, Blumgart LH. Pre-
operative percutaneous transhepatic biliary drainage: the results of a controlled trial. Br J Surg
1984;71:371-5.
66. Lai EC, Mok FP, Fan ST, Lo CM, Chu KM, Liu CL, et al. Preoperative endoscopic drainage
for malignant obstructive jaundice. Br J Surg 1994;81:1195-8.
67. Saleh MM, Norregaard P, Jorgensen HL, Andersen PK, Matzen P. Preoperative endoscopic
stent placement before pancreaticoduodenectomy: a meta-analysis of the effect on morbidity
and mortality. Gastrointest Endosc 2002 56:529-34.
68. Jagannath P, Dhir V, Shrikhande S, Shah RC, Mullerpatan P, Mohandas KM. Effect of
preoperative biliary stenting on immediate outcome after pancreaticoduodenectomy. Br J Surg
2005;92:356-61.
69. dos Santos JS, Junior WS, Modena JL, Brunaldi JE, Ceneviva R. Effect of preoperative
endoscopic decompression on malignant biliary obstruction and postoperative infection.
Hepatogastroenterology 2005;52:45-7.
70. Noie T, Sugawara Y, Imamura H, Takayama T, Makuuchi M. Selective versus total drainage
for biliary obstruction in the hepatic hilus: an experimental study.Surgery 2001;130:74-81.
71. Seyama Y, Kubota K, Sano K, Noie T, Takayama T, Kosuge T, et al. Long-term outcome of
extended hemihepatectomy for hilar bile duct cancer with no mortality and high survival rate.
Ann Surg 2003;238:73-83.
72. Kawasaki S, Imamura H, Kobayashi A, Noike T, Miwa S, Miyagawa S. Results of surgical
resection for patients with hilar bile duct cancer: application of extended hepatectomy after
biliary drainage and hemihepatic portal vein embolization. Ann Surg 2003;238:84-92.
73. Kosuge T, Yamamoto J, Shimada K, Yamasaki S, Makuuchi M. Improved surgical results for
hilar cholangiocarcinoma with procedures including major hepatic resection. Ann Surg
1999;230:663-71.
74. Hemming AW, Reed AI, Howard RJ, Fujita S, Hochwald SN, Caridi JG, et al. Preoperative
portal vein embolization for extended hepatectomy. Ann Surg 2003;237:686-93.
75. Nagino M, Nimura Y, Kamiya J, Kondo S, Uesaka K, Kin Y, et al. Right or left trisegment
portal vein embolization before hepatic trisegmentectomy for hilar bile duct carcinoma.
Surgery 1995;117:677-81.
76. Nagino M, Nimura Y, Kamiya J, Kondo S, Kanai M. Selective percutaneous transhepatic
embolization of the portal vein in preparation for extensive liver resection: the ipsilateral
approach. Radiology 1996;200:559-63.
77. Su CH, Tsay SH, Wu CC, Shyr YM, King KL, Lee CH, et al. Factors influencing
postoperative morbidity, mortality, and survival after resection for hilar cholangiocarcinoma.
Ann Surg 1996;223:384-94.
78. Cubertafond P, Gainant A, Cucchiaro G. Surgical treatment of 724 carcinomas of the
gallbladder. Results of the French Surgical Association Survey. Ann Surg 1994;219:275-80.
79. Yeh CN, Jan YY, Yeh TS, Hwang TL, Chen MF. Hepatic resection of the intraductal papillary
type of peripheral cholangiocarcinoma. Ann Surg Oncol 2004;11:606-11.
80. Gores GJ. Early detection and treatment of cholangiocarcinoma. Liver Transpl 2000;6:S30-4.
81. Madariaga JR, Iwatsuki S, Todo S, Lee RG, Irish W, Starzl TE. Liver resection for hilar and
peripheral cholangiocarcinomas: a study of 62 cases. Ann Surg 1998;227:70-9.
82. Wakai T, Shirai Y, Moroda T, Yokoyama N, Hatakeyama K. Impact of ductal resection
margin status on long-term survival in patients undergoing resection for extrahepatic
cholangiocarcinoma. Cancer 2005;103:1210-6.

21
83. Jang JY, Kim SW, Park do J, Ahn YJ, Yoon YS, Choi MG, et al. Actual long-term outcome of
extrahepatic bile duct cancer after surgical resection. Ann Surg 2005;241:77-84.
84. Klempnauer J, Ridder GJ, von Wasielewski R, Werner M, Weimann A, Pichlmayr R.
Resectional surgery of hilar cholangiocarcinoma: a multivariate analysis of prognostic factors.
J Clin Oncol 1997;15:947-54.
85. Kosuge T, Sano K, Shimada K, Yamamoto J, Yamasaki S, Makuuchi M. Should the bile duct
be preserved or removed in radical surgery for gallbladder cancer? Hepatogastroenterology
1999;46:2133-7.
86. Suzuki S, Yokoi Y, Kurachi K, Inaba K, Ota S, Azuma M, et al. Appraisal of surgical
treatment for pT2 gallbladder carcinomas. World J Surg 2004;28:160-5.
87. Yoshida T, Matsumoto T, Sasaki A, Morii Y, Aramaki M, Kitano S. Prognostic factors after
pancreatoduodenectomy with extended lymphadenectomy for distal bile duct cancer. Arch
Surg 2002;137:69-73.
88. Miyazaki M, Ito H, Nakagawa K, Ambiru S, Shimizu H, Shimizu Y, et al. Aggressive surgical
approaches to hilar cholangiocarcinoma: hepatic or local resection? Surgery 1998;123:131-6.
89. Miyazaki M, Ito H, Nakagawa K, Ambiru S, Shimizu H, Shimizu Y, et al. Segments I and IV
resection as a new approach for hepatic hilar cholangiocarcinoma. Am J Surg 1998;175:229-
31.
90. Sakamoto Y, Kosuge T, Shimada K, Sano T, Ojima H, Yamamoto J, et al. Prognostic factors
of surgical resection in middle and distal bile duct cancer: an analysis of 55 patients
concerning the significance of ductal and radial margins. Surgery 2005;137:396-402.
91. Neuhaus P, Jonas S, Bechstein WO, Lohmann R, Radke C, Kling N, et al. Extended resections
for hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 1999;230:808-19.
92. Rea DJ, Munoz-Juarez M, Farnell MB, Donohue JH, Que FG, Crownhart B, et al. Major
hepatic resection for hilar cholangiocarcinoma: analysis of 46 patients. Arch Surg
2004;139:514-25.
93. Nimura Y, Hayakawa N, Kamiya J, Kondo S, Shionoya S. Hepatic segmentectomy with
caudate lobe resection for bile duct carcinoma of the hepatic hilus. World J Surg 1990;14:535-
44.
94. Sakaguchi S, Nakamura S. Surgery of the portal vein in resection of cancer of hepatic hilus.
Surgery 1986;99:345-9.
95. Nimura Y, Hayakawa N, Kamiya J. Combined portal vein and liver resection for carcinoma of
the biliary tract. Br J Surg 1991;78:727-31.
96. Kondo S, Katoh H, Hirano S, Ambo Y, Tanaka E, Okushiba S. Portal vein resection and
reconstruction prior to hepatic dissection during right hepatectomy and caudate lobectomy for
hepatobiliary cancer. Br J Surg 2003;90:694-7.
97. de Aretxabala XA, Roa IS, Burgos LA, Araya JC, Villaseca MA, Silva JA. Curative resection
in potentially resectable tumours of the gallbladder. Eur J Surg 1997;163:419-26.
98. Tsukada K, Kurosaki I, Uchida K, Shirai Y, Oohashi Y, Yokoyama N, et al. Lymph node
spread from carcinoma of the gallbladder. Cancer 1997;80:661-7.
99. Bergdhal L. Gallbladder carcinoma first diagnosed at microscopic examination of gallbladders
removed for presumed benign disease. Ann Surg 1991;1:19-22.
100. Endo I, Shimada H, Fujii Y, Sugita M, Masunari H, Miura Y, et al. Indications for curative
resection of advanced gallbladder cancer with hepatoduodenal ligament invasion. J
Hepatobiliary Pancreat Surg 2001;8:505-10.
101. Schaeff B, Paolucci V, Thomopoulos J. Port site recurrences after laparoscopic surgery. A
review. Dig Surg 1998;15:124-34.
102. Yamaguchi K, Chijiiwa K, Ichimiya H, Sada M, Kawakami K, Nishikata F, et al. Gallbladder
carcinoma in the era of laparoscopic cholecystectomy. Arch Surg 1996;131:981-4.
103. McMasters KM, Tuttle TM, Leach SD, Rich T, Cleary KR, Evans DB, et al. Neoadjuvant
chemoradiation for extrahepatic cholangiocarcinoma. Am J Surg 1997;174:605-9.
104. Wiedmann M, Caca K, Berr F, Schiefke I, Tannapfel A, Wittekind C, et al. Neoadjuvant
photodynamic therapy as a new approach to treating hilar cholangiocarcinoma: a phase II pilot
study. Cancer 2003;97:2783-90.
105. Takada T, Amano H, Yasuda H, Nimura Y, Matsushiro T, Kato H, et al. Is postoperative

22
 adjuvant chemotherapy useful for gallbladder carcinoma? A phase III multicenter prospective
randomized controlled trial in patients with resected pancreaticobiliary carcinoma. Cancer
2002;95:1685-95.
106. Todoroki T, Ohara K, Kawamoto T, Koike N, Yoshida S, Kashiwagi H, et al. Benefits of
adjuvant radiotherapy after radical resection of locally advanced main hepatic duct carcinoma.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46:581-7.
107. Todoroki T, Kawamoto T, Otsuka M, Koike N, Yoshida S, Takada Y, et al. Benefits of
combining radiotherapy with aggressive resection for stage IV gallbladder cancer.
Hepatogastroenterology 1999;46:1585-91.
108. Pitt HA, Nakeeb A, Abrams RA, Coleman J, Piantadosi S, Yeo CJ, et al. Peri-hilar
cholangiocarcinoma: Post-operative radiation therapy does not improve survival. Ann Surg
1995;221:788-98.
109. Buskirk SJ, Gunderson LL, Schild SE. Analysis of failure after curative irradiation of extra-
hepatic bile duct carcinoma. Ann Surg 1992;215:125-31.
110. Gonzalez Gonzalez D, Gouma DJ, Rauws EA, van Gulik TM, Bosma A, Koedooder C. Role
of radiotherapy, in particular intraluminal brachytherapy, in the treatment of proximal bile
duct carcinoma. Ann Oncol 1999;10(suppl 4):215-20.
111. Gerhards MF, van Gulik TM, Gonzalez Gonzalez D, Rauws EA, Gouma DJ. Results of
postoperative radiotherapy for resectable hilar cholangiocarcinoma. World J Surg
2003;27:173-9.
112. Robertson JM, Lawrence TS, Andrews JC, Walker S, Kessler ML, Ensminger WD. Long-term
results of hepatic artery fluorodeoxyuridine and conformal radiation therapy for primary
hepatobiliary cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:325-30.
113. Whittington R, Neuberg D, Tester WJ, Benson AB 3rd, Haller DG. Protracted intravenous
fluorouracil infusion with radiation therapy in the management of localized pancreaticobiliary
carcinoma: a phase I Eastern Cooperative Oncology Group Trial. J Clin Oncol 1995;13:227-
232.
114. Kim S, Kim SW, Bang YJ, Heo DS, Ha SW. Role of postoperative radiotherapy in the
management of extrahepatic bile duct cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:414-419.
115. Serafini FM, Sachs D, Bloomston M, Carey LC, Karl RC, Murr MM, et al. Location, not
staging, of cholangiocarcinoma determines the role for adjuvant chemoradiation therapy. Am
Surg 2001;67:839-44.
116. Figueras J, Llado L, Valls C, Serrano T, Ramos E, Fabregat J, et al. Changing strategies in
diagnosis and management of hilar cholangiocarcinoma. Liver Transpl 2000;6:786-94.
117. Pichlmayr R, Ringe B, Lauchart W. Radical resection and liver grafting as the two main
components of surgical strategy in the treatment of bile duct cancer. World J Surg 1988;12:68-
77.v
118. Starzl TE, Todo S, Tsakis A. Abdominal organ cluster transplantation for the treatment of
upper abdominal malignancies. Ann Surg 1989;210:374-86.
119. Robles R, Figueras J, Turrion VS, Margarit C, Moya A, Varo E, et al. Spanish experience in
liver transplantation for hilar and peripheral cholangiocarcinoma. Ann Surg 2004;239:265-71.
120. Shimoda M, Farmer DG, Colquhoun SD, Rosove M, Ghobrial RM, Yersiz H, et al. Liver
transplantation for cholangiocellular carcinoma: analysis of a single- center experience and
review of the literature. Liver Transpl 2001;7:1023-33.
121. Jonas S, Kling N, Guckelberger O, Keck H, Bechstein WO, Neuhaus P. Orthotopic liver
transplantation after extended bile duct resection as treatment of hilar cholangiocarcinoma.
First long-terms results. Transpl Int 1998;11:S206-8.
122. Iwatsuki S, Todo S, Marsh JW, Madariaga JR, Lee RG, Dvorchik I, et al. Treatment of hilar
cholangiocarcinoma (Klatskin tumors) with hepatic resection or transplantation. J Am Coll
Surg 1998;187:358-64.
123. Meyer CG, Penn I, James L. Liver transplantation for cholangiocarcinoma: results in 207
patients. Transplantation 2000;69:1633-7.
124. Heimbach JK, Haddock MG, Alberts SR, Nyberg SL, Ishitani MB, Rosen CB, et al.
Transplantation for hilar cholangiocarcinoma. Liver Transpl 2004;10:S65-8.
125. De Vreede I, Steers JL, Burch PA, Rosen CB, Gunderson LL, Haddock MG, et al. Prolonged

23
 disease-free survival after orthotopic liver transplantation plus adjuvant chemoirradiation for
cholangiocarcinoma. Liver Transpl 2000;6:309-16.
126. Prat F, Chapat O, Ducot B, Ponchon T, Fritsch J, Choury AD, et al. Predictive factors for
survival of patients with inoperable malignant distal biliary strictures: a practical management
guideline. Gut 1998;42:76-80.
127. Andersen JR, Sorensen SM, Kruse A, Rokkjaer M, Matzen P. Randomised trial of endoscopic
endoprosthesis versus operative bypass in malignant obstructive jaundice. Gut 1989;30:1132-
5.
128. Smith AC, Dowsett JF, Russell RC, Hatfield AR, Cotton PB. Randomised trial of endoscopic
stenting versus surgical bypass in malignant low bileduct obstruction. Lancet 1994;344:1655-
60.
129. Shepherd HA, Royle G, Ross AP, Diba A, Arthur M, Colin-Jones D. Endoscopic biliary
endoprosthesis in the palliation of malignant obstruction of the distal common bile duct: a
randomized trial. Br J Surg 1988;75:1166-8.
130. Lillemoe KD, Cameron JL, Hardacre JM, Sohn TA, Sauter PK, Coleman J, et al. Is
prophylactic gastrojejunostomy indicated for unresectable periampullary cancer? A
prospective randomized trial. Ann Surg 1999;230:322-30.
131. Freeman ML, Overby C. Selective MRCP and CT-targeted drainage of malignant hilar biliary
obstruction with self-expanding metallic stents. Gastrointest Endosc 2003;58:41-9.
132. De Palma GD, Galloro G, Siciliano S, Iovino P, Catanzano C. Unilateral versus bilateral
endoscopic hepatic duct drainage in patients with malignant hilar biliary obstruction: Results
of a prospective, randomized, and controlled study. Gastrointest Endosc 2001;53:547-53.
133. De Palma GD, Pezzullo A, Rega M, Persico M, Patrone F, Mastantuono L, et al. Unilateral
placement of metallic stents for malignant hilar obstruction: A prospective study. Gastrointest
Endosc 2003;58:50-3.
134. Sherman S. Endoscopic drainage of malignant hilar obstruction: Is one biliary stent enough or
should we work to place two? Gastrointest Endosc 2001,53:681-4.
135. Kaassis M, Boyer J, Dumas R, Ponchon T, Coumaros D, Delcenserie R, et al. Plastic or metal
stents for malignant stricture of the common bile duct? Results of a randomized prospective
study. Gastrointest Endosc 2003;57:178-82.
136. Prat F, Chapat O, Ducot B, Ponchon T, Fritsch J, Choury AD, et al. Predictive factors for
survival of patients with inoperable malignant distal biliary strictures: a practical management
guideline. Gut 1998;42:76-80.
137. Prat F, Chapat O, Ducot B, Ponchon T, Pelletier G, Fritsch J, et al. A randomized trial of
endoscopic drainage methods for inoperable malignant strictures of the common bile duct.
Gastrointest Endosc 1998;47:1-7.
138. Davids PH, Groen AK, Rauws EA, Tytgat GN, Huibregtse K. Randomised trial of self-
expanding metal stents versus polyethylene stents for distal malignant biliary obstruction.
Lancet 1992;340:1488-92.
139. Lammer J, Hausegger KA, Fluckiger F, Winkelbauer FW, Wildling R, Klein GE, et al.
Common bile duct obstruction due to malignancy: treatment with plastic versus metal stents.
Radiology 1996;201:167-72.
140. Knyrim K, Wagner HJ, Pausch J, Vakil N. A prospective, randomized, controlled trial of
metal stents for malignant obstruction of the common bile duct. Endoscopy 1993;25:207-12.
141. Wagner HJ, Knyrim K, Vakil N, Klose KJ. Plastic endoprostheses versus metal stents in the
palliative treatment of malignant hilar biliary obstruction. A prospective and randomized trial.
Endoscopy 1993;25:213-8.
142. Isayama H, Komatsu Y, Tsujino T, Sasahira N, Hirano K, Toda N, et al. A prospective
randomised study of "covered" versus "uncovered" diamond stents for the management of
distal malignant biliary obstruction. Gut 2004;53:729-34.
143. Costamagna G, Mutignani M, Rotondano G, Cipolletta L, Ghezzo L, Foco A, et al.
Hydrophilic hydromer-coated polyurethane stents versus uncoated stents in malignant biliary
obstruction: a randomized trial. Gastrointest Endosc 2000;51:8-11.
144. Tringali A, Mutignani M, Perri V, Zuccala G, Cipolletta L, Bianco MA, et al. A prospective,
randomized multicenter trial comparing DoubleLayer and polyethylene stents for malignant

24
 distal common bile duct strictures. Endoscopy 2003;35:992-7.
145. Halm U, Schiefke, Fleig WE, Mossner J, Keim V. Ofloxacin and ursodeoxycholic acid versus
ursodeoxycholic acid alone to prevent occlusion of biliary stents: a prospective, randomized
trial. Endoscopy 2001;33:491-4.
146. Sung JJ, Sollano JD, Lai CW, Ismael A, Yung MY, Tumala I, et al. Long-term ciprofloxacin
treatment for the prevention of biliary stent blockage: a prospective randomized study. Am J
Gastroenterol 1999;94:3197-201.
147. Luman W, Ghosh S, Palmer KR. A combination of ciprofloxacin and Rowachol does not
prevent biliary stent occlusion. Gastrointest Endosc 1999;49(3 Pt 1):316-21.
148. Ghosh S, Palmer KR. Prevention of biliary stent occlusion using cyclical antibiotics and
ursodeoxycholic acid. Gut 1994;35:1757-9.
149. Ortner MEJ, Caca K, Berr F, Liebetruth J, Mansmann U, Huster D, et al. Successful
photodynamic therapy for non resectable cholangiocarcinoma: a randomized prospective
study. Gastroenterology 2003;125:1355-63.
150. Flickinger JC, Epstein AH, Iwatsuki S, Carr BI, Starzl TE. Radiation therapy for primary
carcinoma of the extrahepatic biliary system. Cancer 1991;68:289-94.
151. Kamada T, Saitou H, Takamura A, Nojima T, Okushiba SI. The role of radiotherapy in the
management of extrahepatic bile duct cancer: an analysis of 145 consecutive patients treated
with intraluminal and/or external beam radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1996;34:767-74.
152. Fritz P, Brambs HJ, Schraube P, Freund U, Berns C, Wannenmacher M. Combined external
beam radiotherapy and intraluminal high dose rate brachytherapy on bile duct carcinomas. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 1994;29:855-61.
153. Gonzalez D, Gérard JP, Maners AW, De la Lande-Guyaux B, Van Dijk-Milatz A, Meerwaldt
JH, et al. Results of radiation therapy in carcinoma of the proximal bile duct (Klatskin tumor).
Semin Liver Dis 1990;10:131-41.
154. Hsue V, Wong CS, Moore M, Erlichman C, Cummings BJ, Mac Leod M. A phase I study of
combined radiation therapy with 5-fluorouracil and low dose folinic acid in patients with
locally advanced pancreatic or biliary carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;34:445-
50.
155. Bowling TE, Galbraith SM, Hatfield AR, Solano J, Spittle MF. A retrospective comparison of
endoscopic stenting alone with stenting and radiotherapy in non-resecable
cholangiocarcinoma. Gut 1996;39:852-5.
156. Foo ML, Gunderson LL, Bender CE, Buskirk SJ. External radiation therapy and transcatheter
iridium in the treatment of extrahepatic bile duct carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol
Phys1997;39:929-35.
157. Takamura A, Saito H, Kamada T, Hiramatsu K, Takeuchi S, Hasegawa M, et al. Intraluminal
low-dose-rate 192Ir brachytherapy combined with external beam radiotherapy and biliary
stenting for unresectable extrahepatic bile duct carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2003;57:1357-65.
158. Shin HS, Seong J, Kim WC, Lee HS, Moon SR, Lee IJ, et al. Combination of external beam
irradiation and high-dose-rate intraluminal brachytherapy for inoperable carcinoma of the
extrahepatic bile ducts. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57:105-12.
159. Kuvshinoff BW, Armstrong JG, Fong Y, Schupak K, Getradjman G, Heffernan N, et al.
Palliation of irresectable hilar cholangiocarcinoma with biliary drainage and radiotherapy. Br J
Surg 1995;82:1522-5.
160. Vallis KA, Benjamin IS, Munro AJ, Adam A, Foster CS, Williamson RC, et al. External beam
and intraluminal radiotherapy for locally advanced bile duct cancer: role and tolerability.
Radiother Oncol 1996;41:61-6.
161. Alden ME, Mohiuddin M. The impact of radiation dose in combined external beam and
intraluminal Ir-192 brachytherapy for bile duct cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1994;28:945-51.
162. Robertson JM, Lawrence TS, Dworzanin LM, Andrews JC, Walker S, Kessler ML, et al.
Treatment of primary hepatobiliary et al. Treatment of primary hepatobiliary cancers with
conformal radiation therapy and regional chemotherapy. J Clin Oncol 1993;11:1286-93.

25
163. Ohnishi H, Asada M, Shichijo Y, Iijima N, Itobayashi E, Shimura K, et al. External
radiotherapy for biliary decompression of hilar cholangiocarcinoma. Hepatogastroenterology
1995;42:265-8.
164. Eschelman DJ, Shapiro MJ, Bonn J, Sullivan KL, Alden ME, Hovsepian DM, et al. Malignant
biliary duct obstruction : long-term experience with Gianturco stents and combined-modality
radiation therapy. Radiology 1996;200:717-24.
165. Glimelius B, Hoffman K, Sjoden PO, Jacobsson G, Sellstrom H, Enander LK, et al.
Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer.
Ann Oncol 1996;7:593-600.
166. Ducreux M, Van Cutsem E, Van Laethem JL, Gress TM, Jeziorski K, Rougier P, et al. A
randomised phase II trial of weekly high-dose 5-fluorouracil with and without folinic acid and
cisplatin in patients with advanced biliary tract carcinoma: results of the 40955 EORTC trial.
Eur J Cancer 2005;41:398-403.
167. Jones DVJ, Lozano R, Hoque A, Markowitz A, Patt YZ. Phase II study of paclitaxel therapy
for unresectable biliary tree carcinomas. J Clin Oncol 1996;14:2306-10.
168. Taal BG, Audisio RA, Bleiberg H, Blijham GH, Neijt JP, Veenhof CHN, et al. Phase II trial of
mitomycin C (MMC) in advanced gallbladder and biliary tree carcinoma. An EORTC
Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group study. Ann Oncol 1993;4:607-9.
169. Alberts SR, Fishkin PA, Burgart LJ, Cera PJ, Mahoney MR, Morton RF, et al. CPT-11 for bile
duct and gallbladder carcinoma: a phase II North Central Cancer Treatment Group study
(NCCTG). Int J Gastrointest Cancer 2002;32:107-14.
170. Papakostas P, Kouroussis C, Androulakis N, Samelis G, Aravantinos G, Kalbakis K, et al.
First-line chemotherapy with docetaxel for unresectable or metastatic carcinoma of the biliary
tract. A multicenter phase II study. Eur J Cancer 2001;37:1833-8.
171. Ducreux M, Rougier P, Fandi A, Clavero-Fabri MC, Villing AL, Fassone F, et al. Effective
treatment of advanced biliary tract carcinoma using 5-fluorouracil continuous infusion with
cisplatin. Ann Oncol 1998;9:653-6.
172. Taïeb J, Mitry E, Boige V, Artru P, Ezenfis J, Lecomte T, et al. Optimization of 5-
fuorouracil/cisplatin combination chemotherapy with a new schedule of leucovorin, 5-FU and
cisplatin (LV5FU2-P regimen) in patients with biliary tract carcinoma. Ann Oncol
2002;13:1192-6.
173. Nehls O, Klump B, Arkenau HT, Hass HG, Greschniok A, Gregor M, et al. Oxaliplatin,
fluorouracil and leucovorin for advanced biliary system adenocarcinomas: a prospective phase
II trial. Br J Cancer 2003;87:702-4.
174. Ellis PA, Norman A, Hill A, O'Brien ME, Nicolson M, Hickish T, et al. Epirubicin, cisplatin
and infusional 5-fluorouracil (5-FU) (ECF) in hepatobiliary tumours. Eur J Cancer
1995;31A:1594-8.
175. Rao S, Cunningham D, Hawkins RE, Hill ME, Smith D, Daniel F, et al. Phase III study of
5FU, etoposide and leucovorin (FELV) compared to epirubicin, cisplatin and 5FU (ECF) in
previously untreated patients with advanced biliary cancer. Br J Cancer 2005;92:1650-4.
176. Patt YZ, Hassan MM, Lozano RD, Waugh KA, Hoque AM, Frome AI, et al. Phase II trial of
cisplatin, interferon alpha-2b, doxorubicin, and 5-fluorouracil for biliary tract cancer. Clin
Cancer Res 2001;7:3375-80.
177. Kim TW, Chang HM, Kang HJ, Lee JR, Ryu MH, Ahn JH, et al. Phase II study of
capecitabine plus cisplatin as first-line chemotherapy in advanced biliary cancer. Ann Oncol
2003;14:1115-20.
178. Scheithauer W. Review of gemcitabine in biliary tract carcinoma. Semin Oncol 2002;29:40-5.
179. Gebbia V, Giuliani F, Maiello E, Colucci G, Verderame F, Borsellino N, et al. Treatment of
inoperable and/or metastatic biliary tree carcinomas with single agent gemcitabine or in
combination with levofolinic acid and infusional fluorouracil: results of a multicenter phase II
study. J Clin Oncol 2001;19:4089-91.
180. Kornek GV, Schuell B, Laengle F, Gruenberger T, Penz M, Karall K, et al. Mitomycin C in
combination with capecitabine or biweekly high-dose gemcitabine in patients with advanced
biliary tract cancer: a randomised phase II trial. Ann Oncol 2004;15:478-83.
181. Kuhn R, Hribaschek A, Eichelmann K, Rudolph S, Fahlke J, Ridwelski K. Outpatient therapy

26
 with gemcitabine and docetaxel for gallbladder, biliary, and cholangio-carcinomas. Invest
New Drugs 2002;20:351-6.
182. Bhargava P, Jani CR, Savarese DM, O’Donnel JL, Stuart KE, Rocha Lima CM. Gemcitabine
and irinotecan in locally advanced or metastatic biliary cancer: preliminary report. Oncology
2003;17:23-6.
183. Knox JJ, Hedley D, Oza A, Feld R, Siu LL, Chen E, et al. Combining gemcitabine and
capecitabine in patients with advanced biliary cancer: a phase II trial. J Clin Oncol
2005;23:2332-8
184. Carraro S, Servienti PJ, Bruno MF, Del Socorro Castillo Odena M, Roca E, Jovtis S, et al.
Gemcitabine and cisplatine in locally advanced or metastatic gallbladder and bile duct
adenocarcinomas. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:2333.
185. André T, Tournigand C, Rosmorduc O, Provent S, Maindrault-Goebel F, Avenin D, et al.
Gemcitabine combined with oxaliplatine (GEMOX) in advanced biliary tract adenocarcinoma:
a GERCOR study. Ann Oncol 2004;15:1339-43.
186. Burger I, Hong K, Schulick R, Georgiades C, Thuluvath P, Choti M, et al. Transcatheter
arterial chemoembolization in unresectable cholangiocarcinoma: initial experience in a single
institution. J Vasc Interv Radiol 2005;16:353-61.
187. André T, Reyes-Vidal JM, Fartoux L, Ross P, Leslie M, Rosmorduc O, et al. EXIBIT: An
international multicenter phase II trial of gemcitabine and oxaliplatin (GEMOX) in patients
with advanced biliary tract adenocarcinoma. J Clin Oncol 2006;24: 4135 (résumé).
188. Valle JW, Wasan H, Johnson P, Bridgewater J, Maraveyas A, Jones E, et al. Gemcitabine,
alone or in combination with cisplatin, in patients with advanced or metastatic
cholangiocarcinoma (CC) and other biliary tract tumors: A multicenter, randomized, phase II
(the UK ABC-01) study. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2006:98 (résumé).
189. Cho JY, Paik YH, Chang YS, Lee SJ, Lee DK, Song SY, et al. Capecitabine combined with
gemcitabine (CapGem) as first-line treatment in patients with advanced/metastatic biliary tract
carcinoma. Cancer 2005;104:2753-8.
190. Eckel F, Schmid RM. Chemotherapy in advanced biliary tract carcinoma (BTC): A
comprehensive analysis. J Clin Oncol 2006;24(suppl 1):14036 (résumé).
191. Nehls O, Oettle H, Hartmann J, Hofheinz R, Hass H, Hochhaus A, et al. A prospective
multicenter phase II trial of capecitabine plus oxaliplatin (CapOx) in advanced biliary system
adenocarcinomas: The final results. J Clin Oncol 2006;24(suppl 1):4136 (résumé).
192. Gallardo J, Rubio B, Villanueva L, Barajas O. Gallbladder cancer, a different disease that
needs individual trials. J Clin Oncol 2005;23:7753-4.

27