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    Metabolismes Du Me2023

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    METABOLISME

    DU MEDICAMENT
    I. Introduction

    Le médicament ainsi que tout xénobiotique


    introduit dans l’organisme va être soumis à un
    certain nombre de transformation métabolique. Ce
    métabolisme va aboutir à deux grandes situations:

    • Transformation d’un principe actif en un second


    principe actif (ou plusieurs) .C’est à dire que les
    métabolites induits possèdent eux aussi une
    activité pharmacologique

    • Transformation d’un principe actif en une molécule


    inactive. C’est le processus d’inactivation du
    médicament. Ce métabolisme est ainsi subdivisé
    en deux parties : Phase I et Phase II
    II. Les Phases de Bio transformations

    PHASE I

    Cette phase est caractérisée par la


    fonctionnalisation du MDC

    PHASE II

    Par la conjugaison métabolique du MDC avec des


    molécules polaires. Ce processus aboutit à un
    abaissement de la lipophilie du MDC.
    Voies de biotransformation

    Élimination
    Voies de biotransformation
    III. Localisation tissulaire et cellulaire des
    enzymes
     Les enzymes du Metabolisme des MDC font
    partie intégrante du réticulum endoplasmique
    ( foie) Ce sont des protéines membranaires.
     Le réticulum endoplasmique est reconnu
    comme étant le site majeur du métabolisme
    des xénobiotiques.
     Majeur, mais non exclusif. En effet, les
    enzymes impliquées dans ce métabolisme
    existeraient également dans d’autres endo
    membranes, tels que enveloppe nucléaire,
    appareil de Golgi, mitochondries et
    membranes plasmiques
    IV. Les complexes enzymatiques

    a. Les cytochromes P450 = CYP

    C’est une superfamille de mono-oxygénase,

    ce sont des protéines à noyau hème

    (hémoprotéine) qui catalysent des réactions

    d’oxydation nécessitant de l’oxygène et du

    NADPH.
    Il existe un grand nombre d’isoenzymes du

    cytochrome P450 (57 isoenzymes identifiées en

    2004 chez l’Homme). présents dans

    1. le foie

    2. l’intestin

    3. le rein

    4. le poumon.
    b. Structure des CYP450
    c. Schéma simplifié de l'oxydation d'un
    médicament par le cytochrome P-450
     QUELQUES FAMILLES DE CYTOCHROMES P450

    CYP 1A2 métabolise la caféine, la théophylline, la


    clozapine, l'imipramine.
    CYP 2I9 métabolise, l'oméprazole, le moclobémide, le
    diazépam, l'imipramine.
    CYP 2D6 métabolise divers antidépresseurs, divers
    neuroleptiques.
    CYP 3A métabolise la clozapine, la terfénadine,
    l'érythromycine, la ciclosporine, la nifédipine ainsi que le
    cortisol, la progestérone, la testostérone.
    CYP 2E1 métabolise les petites molécules dont les
    anesthésiques volatils.
    V. Les réactions de la Phase I

    La phase I comporte les biotransformations dont le


    mécanisme réactionnel implique une oxydation.

    Elle comporte des réactions

     hydroxylation
     N-oxydation
     S-oxydation
     N- et O-déalkylation
    On constate que le même médicament peut
    être métabolisé par deux ou plusieurs iso-
    enzymes différents.

    Il peut exister de grandes différences


    d'activité entre les divers types de
    cytochromes, différences d'origine génétique
    ou acquises par induction ou inhibition.
    Réaction d’hydrolyse
    Oxydation

    Codéine

    Morphine
    VI . Les réactions de la Phase II
    La phase II comporte les réactions de conjugaison
    du médicament avec :

     l'acide glucuronique/ glucuronoconjugaison


     la glycine /glycoconjugaison
     le sulfate /sulfoconjugaison catalysée par
    des sulfotransférases
     l'acétate /acétylation catalysée par des N-
    acétyl transférases
     le glutathion.
    Réactions de conjugaison communes
    Exemple de sulfoconjugaison
    La réaction de glucuro conjugaison
    transférase
    Les glutathion transférases sont des enzymes qui
    fixent la molécule de glutathion qui est un
    tripeptide sur un atome électrophile d'une autre
    molécule.

    L'acétylation, sous l'influence de la N-acétyl


    transférase, concerne un certain nombre de
    médicaments tels que l'isoniazide.

    D'une manière générale, la conjugaison conduit à


    des produits moins actifs que le médicament

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