נוגדי דיכאון טריציקליים

נוגדי דיכאון טריציקליים וטטרהציקליים (באנגלית: TCA - TriCyclic Antidepressant) הן תרופות נוגדות דיכאון מהדור הישן. שיווקן החל בשנים 1950–1960. תרופות אלו יעילות גם בטיפול: בהפרעת פאניקה, בהפרעת חרדה כוללנית (GAD), הפרעת דחק פוסט-טראומטית (PTSD) והפרעה טורדנית-כפייתית (OCD). כמו כן קיימת אינדיקציה לטיפול בתרופות אלו בתסמונות כאב שונות. תחילת השיווק של נוגדי דיכאון מסוג SSRI (הראשון בהם הפלואוקסטין) הפחיתה בחדות את המרשמים לתרופות מסוג TCA, אולם הן עדיין משמשות במגוון של תסמינים ומחלות. תרופות אלו כוללות, בין היתר, את התרופות הבאות: קלומיפראמין (מרוניל), דסיפרמין, דוקספין, מפרוטילין, אמיטריפטילין ועוד.

נוגדות הדיכאון הטריציקליות אינן מהוות היום קוו ראשון לטיפול בדיכאון ובחרדה. כקוו ראשון משמשות היום תרופות נוגדות דיכאון חדשות יותר כגון מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI), מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין-נוראפינפרין (SNRI) ומעכבי נוראפינפרין (NRI inhibitors). הפלואוקסטין הייתה התרופה הראשונה שיצאה לשוק מקבוצת התרופות החדשות והייתה הראשונה שהביאה לשיפור בדיכאון בהיעדר תופעות לוואי שונות שאפיינו את הדור הקודם ובראשן התרופות נוגדות הדיכאון הלוואי הטריציקליות. הפלואוקסטין היא תרופה מקבוצת ה-SSRI המתאפיינת בפרופיל תופעות לוואי יותר קל ופרופיל בטיחות בשימוש יותר גבוה.

פרמקולוגיה

רמות השיא של התרופות בדם מגיעות תוך 2–8 שעות ממועד נטילתן, וזמן מחצית החיים נע בין 10 ל-70 שעות. לתרופה פרוטריפטילין (שם מסחרי - vivactil) יש זמן מחצית חיים ארוך יחסית לשאר. עובדה זו מאפשרת לתרופות אלו להינטל אחת ליום. נחוצים כחמישה עד שבעה ימים לצורך הגעה לשיווי משקל בדם. תרופות מסוג TCA עוברות מטבוליזם בכבד על ידי ציטוכרום P450. אינטראקציות תרופתיות יכולות לנבוע כתוצאה מתחרות על האנזים CYP 2D6 בין תרופות אלו לתרופות אחרות, וכתוצאה מכך להעלות ריכוז תרופות אלו בדם בחלק מן המקרים.^{[דרושה הבהרה]}

תרופות מסוג TCA חוסמות את הנשאים (טרנספורטרים) לנוראדרנלין (נוראפינפרין) וסרוטונין, ובכך מעלות את הריכוז של מוליכים עצביים (נוירוטרנסמיטרים) אלו במרווח הסינפטי. כל תרופה שונה באפיניות (זיקה) שלה לנשאים הללו: למשל, קלומיפרניל היא הסלקטיבית ביותר לסרוטונין, ודסיפרמין היא הסלקטיבית ביותר לנוראדרנלין. העלאת הרמות של סרוטונין ונוראדרנלין מביאה לירידה בסף הדיכאון ולהפחתת חרדה.

בנוסף, תרופות אלו פועלות באופן אנטגוניסטי (התנגדותי) על קולטנים (רצפטורים) מוסקרינים של אצטילכולין, היסטמין, וקולטנים אדרנרגיים (אדרנורצפטורים) מסוג a1 ו-a2. השפעות משניות אלו, הן ההשפעות אשר מכתיבות את פרופיל תופעות הלוואי של כל תרופה, על פי מידת ההשפעה האנטיכולינרגית או, למשל, אנטיהיסטמינרגית שלה. התרופה דוקספין היא בעלת הפעילות האנטיהיסטמינרגית הגבוהה ביותר. תופעות הלוואי המקושרות לפעולה על קולטנים אלו הן עצירות, סדציה (טשטוש) וכן יובש בפה, אשר מתרחשות בתדירות נמוכה יותר בתרופות מסוג SSRI, אולם מצד שני, תרופות מסוג SSRI מקושרות יותר לפגיעה בחשק המיני, עלייה משמעותית במשקל ובעיות בשינה, לעומת תרופות מסוג TCA.

התוויות רפואיות

האינדיקציות למתן התרופות מסוג TCA דומות לאינדיקציות למתן תרופות מסוג SSRI. התרופות מקבוצת ה-SSRI החליפו את הטיפול ב-TCA. תרופות מסוג TCA, משמשות כטיפול קוו שני לאנשים שאיתם הטיפול בתרופות מהדור היותר חדש לא צלח או שלא סבלו את תופעות הלוואי.

ההתוויות הרפואיות כוללות:

• דיכאון קליני (דיכאון מג'ורי) הוא ההתוויה העיקרית לנוגדי הדיכאון מהקבוצה של TCA.
• הפרעות חרדה ובכללן: חרדה כללית, פוביה חברתית, הפרעה אובססיבית קומפולסיבית (OCD), הפרעת פאניקה, הפרעת דחק פוסט טראומטית (PTSD)
• הפרעה דיסמורפית בגוף (BDD)
• הפרעות אכילה כמו אנורקסיה נרבוזה ובולמיה
• הפרעות אישיות
• הפרעת קשב (ADHD)
• מחלת פרקינסון
• כאב כרוני
• פיברומיאלגיה
• כאבי ראש
• טריכוטילומניה
• תסמונת המעי הרגיז (IBS)
• דלקת שלפוחית השתן (Interstitial cystitis - IC)
• הרטבת לילה (NE),
• נרקולפסיה
• נדודי שינה (Insomnia)
• בכי פתולוגי ו/או צחוק
• שיהוקים כרוניים (Chronic hiccups)
• חיזוק לטיפול בסכיזופרניה

דיכאון קליני

דיכאון מג'ורי היא האינדיקציה העיקרית לשימוש בנוגדי דיכאון טריציקליים. הטיפול מתאים גם כטיפול מונע לאפיזודה דיכאונית וגם כטיפול במהלך האפיזודה הדיכאונית.

שנים רבות ה-TCAs היו הבחירה הראשונה לטיפול תרופתי בדיכאון מג'ורי. עם הופעת דור התרופות החדש הן הוחלפו יותר ויותר בתרופות נוגדות דיכאון בעלות פרופיל בטיחות גבוה יותר ותופעות לוואי קלות יותר, כגון תרופות SSRI ו-SNRI. התרופות מהדור החדש הן גם פחות מסוכנות וקיימת סבירות פחותה לנזק במקרה של מינון יותר (מכוון או מקרי) שכן ההפער בין המינונים הניתנים לטיפול קליני ולמנת יתר העלולה להיות קטלנית, כלומר האינדקס טיפולי, גדול יותר.

מאפיינים מלנכוליים, אפיזודות של דיכאון מג'ורי קודמות והיסטוריה משפחתית קודמת של דיכאון מעלים את הסיכוי לתגובה טיפולית לתרופות מקבוצת הטריציקלים. יש הטוענים שתרופות מקבוצות הטריציקלים יעילות יותר בטיפול בדיכאון מלנכולי מאשר סוגים אחרים של תרופות נוגדות דיכאון. כל ה-TCA הזמינים יעילים במידה שווה לדיכאון. לאדם מסוים TCA אחד יכול להיות טוב מאחר.

בדיכאון עם מאפיינים פסיכוטיים כמעט תמיד נדרש מתן מקביל של נוגדי פסיכוזה.

במקרים בהם הדיכאון הוא חלק מהפרעה דו־קוטבית הטיפול בתרופות מקבוצת הטריציקלים יכול לגרום למעבר מדיכאון למצב של אפיזודה של מאניה, היפומאניה או מצב של ציקלותימיה. עקב הסיכון לא מומלץ לתת תרופות מהקבוצה הטריציקלית למצבים ביפולריים, מומלץ להשתמש בנוגדי דיכאון מקבוצות אחרות, בעיקר מסוג SSRI או בבופרופיון. במקרה של התפרצות התקף מאני הכולל פסיכוזה, יש לשלב תרופות אנטי פסיכוטיות.

למרות שמשמש נגד דיכאון, אנפרניל קבל אישור מה-FDA בארצות הברית כטיפול מתאים רק כנגד OCD.

חרדה

נוגדי דיכאון מקבוצת הטריציקלים משמשים לטיפול בהפרעות חרדה שונות כמו: הפרעת חרדה מוכללת (GAD), פוביה חברתית (SP) הידועה גם כהפרעת חרדה חברתית (SAD), הפרעה טורדנית כפייתית (OCD), והפרעת פאניקה (PD), הפרעת דחק פוסט טראומטית (PTSD).

הפרעת פאניקה עם אגורופביה

נוגדי דיכאון מקבוצת הטריציקלים נמצאו יעילים כנגד הפרעת פאניקה עם אגורופוביה. אימיפרמין (Imipramine) היא התרופה שנבדקה באופן הנרחב ביותר להתוויה זו. בתחילת הטיפול לתרופות מסוג TCA לעיתים קרובות בתחילת הטיפול החרדה מתגברת לפני שהיא יורדת, ולכן מומלץ להתחיל את הטיפול במינון נמוך יחסית ולהעלות בהדרגה לפי הצורך. פתרון נוסף הוא שילוב של בנזודיאזפינים בתחילת הטיפול להרגעה, ובהמשך להפסיק את השימוש בהם.

הפרעת חרדה כוללנית

ה-FDA אישר את השימוש בדוקספים (doxepin) לטיפול בהפרעת חרדה כוללנית. יש מחקרים התומכים גם בשימוש באימיפראמין.

הגישה הקלינית היום תומכת באפשרות של שימוש בתרופות מקבוצת ה-TCA כנגד חרדה כוללנית, אך לא כקוו טיפולי ראשון.

הפרעה טורדנית כפייתית

פציינטים הסובלים מהפרעה טורדנית כפייתית (OCD) מגיבים טוב במיוחד לקלומיפראמין ולתרופות מקבוצת ה-SSRI. חלק מהשיפור ניכר תוך 2-4 שבעות, אבל ירידה נוספת בסימפטומים יכולים להופיע במהלך 4-5 החודשים הראשונים לטיפול. אף תרופה אחרת מקבוצת ה-TCA אינה יעילה כמו קלומיפראמין בטיפול בהפרעה טורדנית כפייתית. קלומיפראמין היא גם תרופת הבחירה לפציינטים הסובלים מדיכאון עם מאפיינים בולטים של אובססיה.

חרדה חברתית

קיימת המלצה לטיפול בתרופות מקבוצת ה-TCA בחרדה חברתית. במחקרים וסקרים שונים עולה שההמלצה למתן TCA היא אחרי ניסיון במספר קבוצות אחרות שנמצאו יעילות יותר כמו: SSRI, SNRI, MAOI. יש מחקרים הטוענים שבמקרה של חרדה חברתית התרופות מקבוצת ה-TCA אינן יעילות.

הפרעת דחק פוסט טראומטית

בפרסום מ-2008 נמצא שתרופות מקבוצת ה-TCA יעילות בטיפול בהפרעת דחק פוסט טראומטית. בפרסום מ-2012 נמצא שיש מעט מאוד מחקרים העוסקים בטיפול בדחק פוסט טראומטי ע"י TCA, וממעט המחקרים שמצאו (שלושה) נמצאו: דזיפראמין ואימיפראמין כמשפרים סימפטומים של ההפרעה. במחקר שנעשה ב-2013 נמצאו אימיפראמין ופנלזין כיעילים יותר מפלצבו בטיפול בהפרעת דחק פוסט טראומטית.

הפרעות אכילה

היעילות של נוגדי דיכאון, גם מקבוצת ה-SSRI וגם מקבוצת ה-TCA בטיפול באנורקסיה לא הוכחה כמאוד משמעותית. במעט הספרות שיש לגבי טיפול ב-TCA בהשוואה לפלצבו - לא הוכחה יעילות משמעותית. א לוקחים בחשבון את ההשפעה של תופעות הלוואי של ה-TCA על מערך הלב השימוש בהם בחולים המאובחנים כסובלים מאנורקסיה היא מוגבלת מאוד.

לגבי בולימיה המצב שונה. טיפול בנוגדי דיכאון מקבוצות שונות נמצא יעיל במובן של: הקטנת המשבר של התקפי האכילה, התופעה של ההיטהרות ושיפור מצב הרוח והחרדה. מדובר בתרופות מקבוצות שונות: TCA, SSRI, SNRI, MAOI.

הפרעות אישיות

אין טיפול תרופתי כוללני המכוון להפרעות אישיות. הפרעות אישיות סובלות הרבה מדיכאון, חרדה וסף תסכול נמוך. תרופות נוגדות דיכאון, ובכלל זה תרופות מקבוצת ה-TCA יכולות לעזור במובן הזה.

סכיזופרניה (schizophrenia)

תרופות מקבוצת הטריציקלים נמצאו יעילות כנגד הדיכאון שמלווה לעיתים קרובות את הסכיזופרניה. בסקירה שנעשתה נמצא שטיפול בטריציקלים מתאים אחרי הפאזה האקוטית של הפסיכוזה, עם מינימום של סיכון לחזרה של הסימפטומים הפסיכוטיים. התרופות הטריציקליות לא נמצאו עוזרות כנגד חוסר האנרגיה ממנה סובלים חולי הסכיזופרניה או נגד הסימפטומם השליליים. שימוש במקביל של טריציקלים ותרופות אנטי פסיכוטיות יכול לגרום לעליה ברמות של שתי התרופות, ובעליה של הסיכון לתופעות לוואי.

כאב כרוני

יש שימוש נרחב בתרופות מקבוצת ה-TCA לטיפול בכאב כרוני נוירפטי וכמניעה למגרנות. אמיטריפטילין היא התרופה הנמצאת בשימוש הנרחב ביותר למטרה זו. המינון נמוך מזה הנדרש לטיול בדיכאון, וההשפעה מופיעה יותר מהר.

אי שליטה על מתן שתן

במקרים של אנאורזיס (enuresis) שזו אי שליטה על מתן שתן מטופל לרוב ע"י אימיפרמין.

הרטבת לילה ( night enuresis - NE)

הטריציקלים בשימוש לטיפול בהרטבת לילה מאז שנות השישים. היום הם משמשים כקוו טיפול שלישי. לתרופות טריציקליות יש תופעות לוואי משמעותיות ובכללן: פגיעה בלב, התכווצויות, פגיעה בתפקוד הכבד ופגיעות המטלוגיות.

נוגד הדיכאון הטריציקלי בשימוש הכי נפוץ כטיפול בהרטבת לילה הוא אימפראמין. בהשוואה לפלצבו הטריצקלים מורידים את ההרטבה בערך לליה יבש בשבוע, וכחמישית מהילדים מגיעים לעד 14 לילות יבשים. עם הפסקת הטיפול התרופתי רובם חוזרים להרטיב.

כאמור ההשפעת הטיפול התרופתי אינה ממשיכה אחרי הפסקת הטיפול ובשילוב עם תופעות הלוואי שהוזכרו יש הממליצים היום לנסות טיפולים אחרים, ובכללם טיפולים התנהגותיים, ועד גיל 7 שלא לנסות טיפול תרופתי.

דלקת שלפוחית השתן (Interstitial cystitis - IC)

בטיפול בדלקת שלפוחית השתן תרופות קבוצת התרופות הטריציקליות עוזרות בחסימת הכאב והקטנת הדחיפות במתן השתן.

כיב פפטי

גם בניסויים קליניים מבוקרי פלצבו וגם מחקרים השוואתיים בהם הטיפול ב- TCAs הושווה לטפול בסמיטין הוכח שהטיפול ב-TCAs הוא יעיל ובטוח לטיפול בכיבים פפטיים. מנגנון הפעולה באמצעותו משפיעים ה-TCAs על הריפוי לא הובהר במלואו. מחקרים in vivo באדם ראו שה-TCAs מפחיתים את הפרשת חומצת הקיבה. בנוסף על ההשפעה הפיזיולוגית על הכיב יש לתרופות ממשפחת ה-TCA גם השפעה פסיכולוגית וגם השפעה נוגדת כאב שאף הן כנראה תורמות לטיפול בכיב פפטי.

יש העדפה לדוקספין שיש לו פעילות היסטמינרגית.

תסמונת המעי הרגיז (IBS)

במטא אנליזה שפורסמה ב-2009 נמצא שאנשים הסובלים מתסמונת המעי הרגיז מרגישים הקלה בכאבי הבטן עם טיפול ב-TCA.

חיזוק לכך ניתן במאמר שפורסם ב-2023 שדיווח על הקלה בסימפטומים של תסמונת המעי הרגיז תחת טיפול במינון נמוך של TCA. המחקר כלל דיווח על הקלה בכאבי הבטן, בהרגלי היציאות, וירידה בהתנפחות הבטן.

קטלפסיה

תרופות מקבוצת ה-TCA נמצאו יעילות בטיפול בקטלפסיה. מדובר במינון מתחת למינון הניתן כנגד דיכאון. קלומיפרמין היא התרופה שבשימוש שכיח למטרה זו באירופה וביפן, פרופטריטילין היא התרופה השכיחה בשימוש בארה"ב.

הפרעת סיוטי לילה

נוגדי דיכאון מקבוצת ה-TCA (כמו אימיפרמין ואמיטריפטילין) ונוגדי דיכאון מקבוצת ה-SSRI (כמו פרוקסטין ופלואוקסטין) נמצאו בשימוש לטיפול בהפרעת סיוטי לילה (Sleep Terror Disorder) בהצלחה משתנה.

נדודי שינה

במהלך העשורים האחרונים תרופות מקבוצת ה-TCA ניתנו כטיפול לנדודי שינה. ב-2017 העיתון רפואת השינה (Sleep Medicine) פרסם מאמר שבו רכז מסקנות של ניסוי ובכללן:

• תרופות מקבוצת ה-TCA הן אלטרנטיבה תרופתית אפקטיבית לנדודי שינה.
• השימוש ב-TCA מקושר בשיפור בזמן שינה כללי (TST).
• השימוש ב-TCA לא גרם לנשירה מהניסוי יותר מבקבוצת הפלצבו.
• נדרשים עוד מחקרים לגבי שימוש ממושך, מינון התרופות ותופעות הלוואי כתוצאה מהשימוש ב-TCA.

הפרעות קשב (ADHD)

יש ממצאים המצביעים על כך שתרוות מקבוצת ה-TCA יש להן השפעה מועילה בטיפול בילדים ומתבגרים הסובלים מהפרעת קשב (ADHD). מדובר במיוחד בדזיפראמין (desipramine). השיפור מתבטא בסימפטומים ארוכי טווח. תופעות הלוואי של התרופות מקבוצת ה-TCA, במיוחד הלבביות, מגבילות את השימוש בהן.

הממצאים היום מצביעים על כך שתרופות נוגדות דיכאון טריצקליות יעילות יותר מפלצבו בטיפול בסימפטומים של הפרעות קשב בטווח קצר (שבועיים עד שישה שבועות). מדובר בעיקר בדזיפראמים ובנורטריפטילין. אבל הערך של עובדות אלו נמוך מהסיבה שהוזכרה לעיל - יש עליה בקצב הלב ועליה בלחץ הדם הדיאסטולי על רקע הטיפול בתרופות הטריציקליות.

במאמר שפורסם בעיתון לרפואת ילדים ובריאות הילד התייחסו לקושי לטפל בילדים ובמתבגרים בטריציקלים על רקע החשש למוות פתאומי על רקע תופעות הלוואי. הם מציינים שהתרפות הטריציקליות אינן הטיפול בקוו הראשון אבל אי אפשר להתעלם מהיעילות שלהם במקרים עמידים של הפרעות קשב וההשפעה הטובה שיש להם על מצב הרוח, החרדה והשינה. במקרים של שימוש בתרופות הטריציקליות יש לדאוג למעקב מתאים הכולל מעקב ע"י מומחה, ומעקב של אק"ג.

מחלת פרקינסון

נוגדי דיכאון מקבוצת SSRI ומקבוצת TCA משמשים לטיפול בדיכאון המלווה את מחלה הפרקינסון.

נוגדי דיכאון טריציקלים מקושרים בעיכוב הנקודה בה יש צורך להתחיל במתן טיפול דופמינרגי לחולי פרקינסון.

פיברומיאלגיה

למרות שאין התוויה רשמית תרופות נוגדות דיכאון ותרופות נוגדות אפילפסיה נמצאות בשימוש לעיתים קרובות במקרים של אנשים הסובלים מפיברומיאלגיה. קבוצת התרופות הטריציקליות הן בין התרופות היותר שכיחות בשימוש זה, במיוחד האמיטריפטילין.

טריכוטילומניה

התרופות המשמשות היום קוו ראשון בטיפול בטריכוטילומניה הן נוגדות הדיכאון מהקבוצות של SSRI ו-TCA, וזה למרות שאין התוויה ברורה של ה-FDA והנושא עדיין דורש במחקרים נוספים.

כנראה שיש תגובה טובה יותר לתרופות טריציקליות שהן בעיקר חוסמות את מסלול הסרוטונין.

צחוק ובכי פתולוגיים (Pathological laughing and crying)

התסמונת מגיבה באופן חלקי טוב לשורה של טיפולים פרמקולוגיים ובכללם תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות ותרופות מקבוצת ה-SSRI.

שיהוקים כרוניים (Chronic hiccups)

ב-2017 העיתון של רפואת החירום (The Journal of Emergency Medicine) פרסם מאמר שכלל סקירה של תרופות שנועדו לשמש כנגד שיהוקים כרוניים. הסקירה זיהתה 26 מאמרים שכללו התייחסות ל-10 אפשרויות טיפוליות תרופתיות שונות. בין האפשרויות שנמצאו יעילות היה אמיטריפטילין.

לא ניתנה המלצה ספציפית מהו הטיפול המומלץ מהאפשרויות שניתנו. יש לבחור את התרופה הספציפית למטופל לפי סיבת השיהוקים, המחלות הנילוות, והתכונות הספציפיות לכל תרופה.

תופעות לוואי

לתרופות ממשפחת ה-TCA יש מגוון תופעות לוואי, כאשר נטילת יתר של התרופות עלולה להיות קטלנית. תופעות הלוואי העיקריות כוללות תופעות לוואי אנטיכולינרגיות, תת-לחץ דם, פרכוסים וסדציה. ככלל TCA יכולות לגרום לטווח רחב של תופעות לוואי, ומנת יתר יכולה לגרום למוות.

תופעות לוואי פסיכיאטריות

• אנשים הסובלים מהפרעה דו-קוטבית ומטופלים בהתקף דיכאון בתרופה מקבוצת הטריציקלים, הטיפול יכול להביא למהפך מדיכאון למצב של מאניה.
• טיפול בטריציקלים יכול להשרות התקף פסיכוטי, בעיקר אצל אנשים שסבלו בעברם על התקף פסיכוטי קודם.
• לתרופה מקבוצת הטריציקלים יש אפקטים אנטיכולינרגיים (שיידונו בהמשך) וברמות גבוהות בדם האפקטים האנטיכולינרגיים יכולים לגרום לבלבול או לדליריום. הפגיעות גבוהה יותר במטופלים הסובלים מדמנציה.

תופעות תופעות לוואי אנטיכולינרגיות

תופעות לוואי אנטיכולינרגיות כוללות: יובש בפה, עצירות, ראייה מטושטשת, דליריום ואצירת שתן. אין לתת תרופה מסוג TCA במצבים בהם יש גלאוקומה צרת זווית, ויש להעדיף שימוש ב-SSRI במקום.

השפעות אנטיכולינרגיות מגבילות לעתים קרובות את הטיפול לטווחים נמוכים יחסית של מינון. חלק מהטופלים מפתחים סובלנות לתופעות האנטיכולינרגיות במהלך הטיפול.

על היובש בפה יכולים להקל לכסניות ללא סוכר, סוכריות או פלואוריד.

בטאנכול Bethanechol (Urecholine)) עד 50 מ"ג שלוש או ארבע פעמים ביום יכול להקל על הססנות במתן שתן ולהועיל בהפרעות זיקפה (כאשר התרופה נלקחת 30 דקות לפני קיום יחסי מין).

במקרים חמורים השפעות אנטיכולינרגיות יכולים להגיע לתופעות אנטיכולינרגיות במערכת העצבים המרכזית. סימפטומים אפשריים: בלבול והזיות, עד התפתחות דליריום אנטיכולינרגי. הסיכוי לכך גדל במתן CTA בשילוב עם תרוות אנטיכולינרגיות אחרות.

תופעות לוואי לבביות

השפעות לב. במינונים הטיפוליים הרגילים שלהם, תרופות מקבוצת ה-TCAs עלולות לגרום לטכיקרדיה. באק"ג אפשר יהיה לראות: גלי T שטוחים, מרווחי QT ממושכים, ודיכוי של מקטעי ST. לאימיפרמין יש השפעה דמוית כינידין בריכוזי פלזמה טיפוליים, כך שהוא עלול להפחית את מספר התכווצויות החדרים המוקדמות. בגלל שהתרופות מאריכות את זמן ההולכה, הטיפול בהן אצל אנשים שאובחן אצלם ליקוי הולכה אסור. אנשים עם היסטוריה של מחלות לב, מומלץ להשתמש ב-TCA כקוו שני, רק אחרי שנוסו תרופות מהדור החדש כמו ה-SSRI, ונמצאו לא יעילות. במקרה ומטפלים באנשים שאובחנו כסובלים ממחלת לב תחילת הטיפול אמורה להיות במינונים נמוכים, ואחריה עלייה הדרגתית במינון, בשילוב ניטור תפקודי לב. כל ה-TCAs עלולים לגרום לטכיקרדיה שעלולה להימשך חודשים. זו אחת הסיבות הנפוצות ביותר להפסקת הטיפול, במיוחד אצל אנשים צעירים יותר. כשיש בפלזמה ריכוזי יתר, כפי שקורה במתן מינוני יתר, יש חשש להפרעות קצב.

תופעות לוואי אוטונומיות נוספות

תת לחץ דם תנוחתי (orthostatic hypotension)

תופעת הלוואי האוטונומית השכיחה ביותר, והסיבה הנפוצה ביותר להפסקת טיפול ב-TCA. תת לחץ דם תנוחתי יכול לגרום לנפילות ופציעות. נורטילין היא התרופה שהטיפול בה גורם לתת לחץ דם תנוחתי בשכיחות הנמוכה ביותר. הטיפול האפשרי: להפסיק צריכת קפאין, שתייה של לפחות שניליטר מים ליום ותוספת מלח לדיאטה. טיפול זה אינו מתאים אם האדם מקבל תרופות נגד לחץ דם גבוה, במקרה כזה מומלץ להוריד את מינון התרופות וכך להקטין את הסיכון לתת לחץ דם תנוחתי.

תופעות לוואי אוטואימוניות נוספות

תופעות לוואי אוטואימוניות נוספות כוללות: הזעת יתר, פעמת ועליה בלחץ דם. אם מתכננים ניתוח יש להפסיק את השימוש ב-TCA מספר ימים לפני הניתוח לאור החשש מאפיזודה של יתר לחץ דם במהלך הניתוח.

ישנוניות (Sedation)

תופעת לוואי שכיחה. יכולה להועיל במקרים בם קיימת בעיית שינה. ההשפעה המרדימה של ה-TCA נובעת מהפעילות האנטיכולינרגית והאנטיהיסטמינרגית שלהן. התרופות המביאות לרדימות הכי גבוהה הן: אמיטריפטילין, טרימיפראמין ודוקספין. התרוופות בהן ההשפעה המרדימה היא המוכה ביותר הן: דזיפראמין ופרופטילין.

תופעות לוואי נוירולוגיות

רעד עדין ומהיר עלול להתרחש. עוויתות ורעידות של הלשון והגפיים העליונות שכיחות. תופעות נדירות כוללות: חסימת דיבור, נימול (paresthesia), שיתוק של עצב הפרוניל (peroneal) ואטקסיה.

לאמוקסאפין יש מטבוליט החוסם את הפיעלות הדופמינרגית. לכן אמוקסאפין יכול לגרום לסימפטומים של פרקינסון, לאקטיזיה ואפיל לדיסקינזיה. יכול במצבים נדירים לגרום לנוירולפטיק מליגננט סינדרום (neuroleptic malignant syndrome).

בטיפול בתרופות טריציקליות יש סיכון נמוך להורדת הסף להתכווצויות. הסיכון גבוה יותר לאנשים הנמצאים בסיכון להתפתחות התכווצויות (אנשים הסובלים מאפילפסיה, אנשים הסובלים מפגיעות מוחיות). גם באנשים הנמצאים בסיכון לפתח התכווצויות אפשר לטפל בתרופות מקבוצת הטריציקלים כשהמינון ההתחלתי נמוך יותר והעליה במינון הדרגתית. מפרוטילין יכולה לגרום להתכווצויות כשעולים במינון מהר, או כנשארים במינון גבוה תקופה ארוכה מדי. קלומיפראמין ואמוקסאפין יכולות לגרום להורדת הסף להתכווצויות יותר מתרופות טריציקליות אחרות.

תופעות אלרגיות והמטולוגיות

כ-4-5% מהמטופלים במפרוטילין סובלים מפריחה. אנשים המטופלים בטריציקלים לעיתים נדירות יש תופעות המטולוגיות כמו: אגרנולוציטוזיס (agranulocytosis), ליאוקציטוזיס (leukocytosis), ליאוקופניה (leukopenia) ואאוזינופיליה (eosinophilia). בכל מקרה במהלך החודשים הראשונים לטיפול מטופלים הסובלים מכאבי גרון או חום יש לדאוג לספירת דם בהקדם האפשרי.

תופעות לוואי הקשורות לכבד

יכולה להיות עליה מוגבלת וקלה של אנזימי הכבד במהלך טיפול בטריציקלים, ונדרש מעקב אחריה. בחלק קטן מהמטופלים (0.1-1%) יכולה להתפתח דלקת כבד חריפה פולמינטית (fulminant acute hepatitis). תופעת לוואי זו יכולה להיות מסכנת חיים והפסקת הטיפול בטריציקלים נדרש במקרה הזה.

תופעות הקשורות להיריון ולידה

לא נמצא קשר ברור בין התרופות הטטראציקליות והטריציקלילות לבין השפעות טרטוגניות. יש דיווחים על השפעות מורפוגנזיס. הטריציקלים עוברים את הפלצנטה, וקיימת תגובה של גמילה אצל היילוד. הסינדרום כולל: טכיפניאה, ציאנוזיס, עצבנות ורפלקס יניקה ירוד. אם יש אפשורת מומלץ להפסיק את התרופות כשבוע לפני הלידה.

מעבירים (transporters) של נוראפינפרין וסרוטונין זוהו בשליה. ההבנה של מעכבי הספיגה החוזרת על המעבירים הללו במהלך ההיריון היא מוגבלת.

במחקר שהישווה 80 ילדים שנחשפו לטריציקלים במהלך ההיריון לילדים שלא נחשפו לטריציקלים או כל חומר טרטוגני אחר ולא נמצאו שום השפעות מזיקות בהתפתחות של אינטליגנציה ושפה. .

טריציקלים מופרשים בחלב אם בריכוזים הדומים לאלו בפלזמה. הכמות העוברת לתינוק היא קטנה מאוד, כך שרמות התרופה אצל התינוק היונק כמעט ואינן ניתנות לכימות או שהן נמוכות ביותר.

במהלך ההיריון ובתקופה שאחרי הלידה נשים שסבלו מדיכאון נמצאות בסיכון גבוה לחזרה של הדיכאון. הסכנות והיתרונות שבהמשכת הטיפול בטריציקלים חייב להיות בדיון עם הפציינטית תוך שיקול דעת לכל הגורמים בצורה רצינית.

• תופעות לוואי נוספות כוללות עליה קלה במשקל, גינקומסטיה ואמנוריאה וכן בחילות והקאות. התרופה אמוקספין, שיש לה השפעה אנטי דופמינרגית, כוללת תופעות לוואי נוספות המיוחסות להשפעה זו כגון היפרפרולקטינמיה, אימפטונטיות, גלקטוריאה ואנאורגזמיה.

אינטראקציות בין תרופתיות

• אין לקחת תרופות מסוג TCA במהלך השבועיים הראשונים שלאחר מתן תרופות מסוג MAOI.
• תרופות מסוג TCA יכולות להביא לחסימה של רצפטורים עליהם פועלות תרופות נגד יתר לחץ דם ובפרט פרופרנולול וקלונידין.
• מתן משולב של תרופות אנטי פסיכוטיות א-טיפיות ותרופות מסוג TCA מגדיל את ריכוזן בפלסמה (של שני סוגי התרופות).
• גלולות למניעת הריון עלולות להביא לירידה ברמות תרופות TCA בדם, כמו גם ניקוטין וחומרים נוספים.
• מתן משולב של תרופות ספציפיות מסוג SSRI עם תרופות מסוג TCA יכול להביא לעליה בריכוז תרופות מסוג TCA בדם, לעיתים פי שלושה עד ארבעה.

מינון והנחיות כלליות

מטופלים המתעתדים ליטול תרופות מסוג TCA צריכים לעבור בדיקות פיזיקליות ובדיקות מעבדה באופן רוטיני. ניתן להתחיל בכל התרופות מסוג TCA (מלבד פרוטריפטילין) במינון שהוא 25 מ"ג ליום ולהעלותו בהדרגה. באופן כללי יש לנסות ולהימנע לתת תרופות מסוג TCA לילדים, אלא כמוצא אחרון. הפסקת התרופה נעשית בהדרגתיות, כדי למנוע תופעת ריבאונד הכוללת הזעה, כאבי בטן, כאבי ראש, כאבי צוואר והקאות.

מנת יתר של נוגדי דיכאון טריציקליים עלול להביא להרעלה וידרוש טיפול.

מינון יתר

מינון יתר של תרופות מסוג TCA עלול להיות קטלני ולהביא למוות. אין לתת מרשם של התרופות מעבר לשבוע, כדי להקטין את הסיכון לניסיון התאבדות. אמוקספין מקושרת יותר משאר התרופות הטריציקליות למוות במינון יתר. סימפטומים של מינון יתר כוללים אגיטציה, דליריום, פרכוסים, הרחבת אישונים, הפרעות קצב לבביות ומצבים מסוכנים נוספים.

קישורים חיצוניים

מדיה וקבצים בנושא נוגדי דיכאון טריציקליים בוויקישיתוף

הערות שוליים

הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.