ניסוי קליני

תוצאת ניסוי קליני להוכחת יעילות התרופה טרבסה

ניסוי קליני או מחקר קליני (ניסוי רפואי) הוא ניסוי מבוקר (לעיתים) בבני אדם שתפקידו להצביע על היעילות ו/או הבטיחות שבשימוש בהתערבות רפואית מסוימת. ההתערבות יכולה להיות טיפול בתרופה, שילוב של תרופות, מכשור רפואי, פרוצדורה כירורגית, טיפול רדיותרפי, אבחון, טיפול שיחתי, שאלון ועוד. מחקר קליני נחשב ככזה גם אם לא התערבותי (למשל שאלונים או איסוף נתונים בדיעבד).

חשיבות

חשיבותו של הניסוי הקליני היא בכך שהוא מאפשר לרשויות התקינה לאשר שיווק של תרופות, מכשור רפואי וטיפולים חדשים על סמך תוצאות הניסוי הקליני שנערך על קבוצת משתתפים המהווה מדגם מייצג של אוכלוסיית היעד (האוכלוסייה עבורה נועד הטיפול).

כמו כן הוא מאפשר מניעת שימוש או אזהרת שימוש בציבור הרחב בתרופות ובטיפולים עם יעילות נמוכה או תופעות לוואי המסכנות את בריאות המטופל או את איכות חייו.

ניסויים רפואיים בבני אדם נבדלים מניסויים רפואיים וביולוגיים בבעלי חיים הן ברמת האתיקה, רמת הפיקוח הנדרש ורמת המובהקות הסטטיסטית הנדרשת מהם. לכן ניסויים אלה הם יקרים ומסובכים יותר לביצוע בדרך כלל.

רקע

ניסויים לבדיקת היעילות הטיפולית של טיפולים רפואיים למיניהם (כגון צמחי מרפא, שינויים בתזונה ומיני מרקחות) נערכו מזה זמן רב. התיעוד המוקדם ביותר של ניסוי כזה נמצא ככל הנראה בפרק א של ספר דניאל. מקובל לראות את ניסוי הצפדינה שערך ג'יימס לינד ב-1749 כניסוי הקליני המודרני הראשון. ציוני דרך נוספים בהיסטוריה של הניסויים הקליניים הם סדרת הניסויים של ויליאם ווטסון לבחינת טיפולים להפחתת הסיכון במחלת האבעבועות השחורות שנערך ב-1767, ניסוי החלב במחוז לאנקשיר בסקוטלנד בראשית המאה ה-20, והניסוי לבדיקת יעילות החיסון של סאלק נגד נגיף הפוליו, שנערך ב-1954. ניסויים אלה אלה הובילו לתובנות חדשות בתחום.

בשנת 1902 החל פיקוח על מרכיביהן של תרופות וחיסונים כדי למנוע מעשי מרמה על ידי רוקחים. באותה שנה נבדקו לראשונה השפעותיהם של חומרי שימור וצבעי מאכל על בריאותם של בני אדם. בשנת 1912 נחקק בארצות הברית חוק האוסר על יצרן התרופות לטעון טענות שקריות לגבי יעילות התרופה במטרה להונות את הצרכן.

נחיצותם של ניסויים קליניים מבוקרים הוכרה בשנת 1937: חברת S.E. Massengill Co יצרה סירופ לטיפול בשיעול אצל ילדים. הרוקח הראשי של החברה, הרולד קול וויטקינס, מצא כי ניתן להמיס את התרופה Elixir Sulfanilamide בדיאתילן גליקול - חומר רעיל המשמש כתכשיר נגד קפיאה. לא בוצעו בתרופה ניסויים של ממש פרט לבדיקת טעם (לסירופ הוסף טעם אוכמניות כדי שיתאים לילדים). התרופה גרמה למותם של לפחות 107 בני אדם, רובם ילדים. בעקבות האסון אושר בארצות הברית חוק המזון, התרופות והקוסמטיקה (1938) המחייב את בדיקת הבטיחות של כל התרופות, חומרי השימור ומוצרי הקוסמטיקה החדשים. לגבי תרופות בעלות תופעות לוואי בלתי נמנעות חייב החוק לציין את התופעות ואת המינונים הבטוחים.

בשנת 1945 דרש ה-FDA לאשר את בטיחותה ואת יעילותה של כל תרופה המבוססת על פניצילין. בהמשך הורחב האישור לכל חומרי האנטיביוטיקה אך לא לתרופות אחרות. בשנת 1950 נדרשו חברות התרופות לצרף תווית שימוש לתרופה, ובכך נסללה הדרך לבדיקת יעילותן של כלל התרופות על המחלות שבהן התיימרו לטפל.

האסון הבא שזעזע את מערכת אישור התרופות אירע בשנת 1962. בשנה זאת נתגלה שתרופת ההרגעה תלידומיד (Thalidomide) גורמת לפגמי לידה חמורים בתינוקות שנולדו לאמהות שנטלו את התרופה במהלך הריונן. הזעזוע הציבורי מהמחדל גרם להקשחתם של קריטריונים לאישור תרופה: על יצרני התרופות להוכיח את יעילות ובטיחותה של תרופה לפני שיווקה, בעיקר לאוכלוסיות רגישות כמו ילדים, נשים בהריון ונשים מניקות. בשנים הבאות נבחנו מחדש מעל 4,000 תרופות ישנות לעמידה בתקן.

כדי להבטיח את שלומם של המשתתפים הרבים במבחנים הקליניים שהפכו לחובה נחקק בשנת 1981 חוק המסדיר ניסויים בבני אדם מבחינת הסכמה מדעת לניסוי. ניסוי קליני בולט שנעשה בארצות הברית קודם לחקיקה זו, אך הפר כללי אתיקה בסיסיים, הוא ניסוי העגבת בטסקיגי, שנערך ללא כל התחשבות בבריאות ובכבוד האדם של המשתתפים בו.

מועמדות לניסוי קליני

מאחר שניסוי בבני אדם הוא פרוצדורה מסוכנת ויקרה, לפני שטיפול חדשני (אמור בעיקר לגבי תרופות) יכול להיות מועמד לניסוי קליני, עליו לעמוד במספר מבחנים פרה קליניים. ראשית על החברה למצוא, ולו באופן בסיסי, את המנגנון המולקולרי לפעולת התרופה. שנית, על התרופה להוכיח את יעילותה ובטיחותה על ידי ניסויים בבעלי חיים. שלישית, על החברה המבקשת לערוך ניסויים קליניים בתרופה החובה להוכיח כי יש ביכולתה לייצר את התרופה על פי תקן קבוע.

תכנון ניסוי

כדי שתוצאות הניסוי יהיו אמינות, מונחה הניסוי על ידי פרוטוקול המפרט בפרוטרוט את כל אחד משלבי הניסוי. הפרוטוקול צריך לעבור את אישור הרשות המאשרת (בארצות הברית - ה-FDA) ושל ועדת אתיקה (הלסינקי) בבית החולים לפני תחילתו של כל שלב בניסוי הקליני.

הפרוטוקול נועד להגדיר שיטת הטיפול, מספר החולים, סוג הבדיקות ותדירותן. בנוסף מגדיר הטיפול את החולים המתאימים להשתתפות מבחינת גיל, מין, סוג מחלה והתקדמותה, מחלות נוספות וטיפול קודם. לפי קריטריונים אלו נקבעת התאמת חולים להשתתפות בניסוי. קריטריונים שמונעים מחולה להשתתף בניסוי נקראים קריטריונים לאי הכללה.

שיקולי אתיקה

• הצורך בכללי אתיקה

נושא האתיקה בעריכת ניסויים רפואיים בבני אדם קיבל תשומת לב ציבורית ובינלאומית בין היתר בעקבות ניסויים רפואיים שערכו הנאצים באסירים. ניסויים אלה נועדו לבחון את פעילותם של מנגנונים שונים בגוף האדם, ונעשו תוך התעלמות מוחלטת מהסבל הנגרם לנבדקים, מרצונם בנושא ומהסכנה לחייהם. רופא שערך ניסויים כאלה באופן שיטתי ואכזרי במיוחד הוא ד"ר יוזף מנגלה. מקרה מפורסם אחר שתרם לגיבוש תחום האתיקה המחקרית באדם הוא ניסוי העגבת בטסקיגי, שבו נמנע טיפול מחולי עגבת שחורים ועניים במשך עשרות שנים, נמסר להם מידע כוזב על מצבם הרפואי ולא יידעו אותם שהם משתתפים בניסוי.

לאחר תום מלחמת העולם השנייה ועם גילוי מעשים אלה, הוכר הצורך בקביעת כללים אתיים לעריכת ניסויים רפואיים בבני אדם. בהמשך, בשנת 1964 נקבעו לראשונה כללי אתיקה למחקר רפואי בהשתתפות בני אדם, במסגרת מסמך בינלאומי הקרוי הצהרת הלסינקי, שגובש על ידי ההסתדרות הרפואית העולמית (WMA). מאז תוקנה ועודכנה הצהרת הלסינקי מספר פעמים, כאשר התיקון האחרון לעת עתה נעשה בכינוס ההסתדרות הרפואית העולמית בטוקיו בשנת 2004. ההצהרה קיבלה מעמד חוקי במספר רב של מדינות בעולם ואומצה לתוך החקיקה הישראלית בראשית שנות השמונים, בנוסח לאחר תיקון משנת 1975. המסמך מפרט את השיקולים העיקריים שיש לקחת בחשבון בעת תכנון, אישור וביצוע ניסוי קליני. בארצות הברית אין מתייחסים להצהרה כאל מסמך מחייב, אלא נקבעו כללים מקומיים עצמאיים, הדומים במהותם אולם אינם זהים. ישראל אימצה את הצהרת הלסינקי והיא מהווה חלק מן החוק המסדיר ניסויים בבני אדם: תקנות בריאות העם (ניסויים רפואיים בבני אדם), התשמ"א-1980.

• גרימת נזק בעקבות השימוש - על-פי הגדרתם, ניסויים קליניים הם טיפולים בבני אדם אשר אין דרך לדעת מראש את יעילותם ואת תופעות הלוואי השליליות העלולות לנבוע מהם. הנזקים של ניסוי בבני אדם יכולים להיות נזקים רפואיים, פסיכולוגיים, חברתיים, כלכליים (למשל, אובדן ימי עבודה) או פליליים (למשל, התמכרות לסמים משכרים בעקבות ניסוי). כדי לצמצם את הנזק הפוטנציאלי למשתתפי הניסוי ננקטים מספר צעדים:
  • ניסויים פרמקולוגיים בבני אדם יבוצעו רק לאחר שהתרופה הוכיחה עצמה באורגניזם מודל שהשתתף בניסוי בבעלי חיים מבחינת בטיחות ויעילות.
  • פרוטוקול הניסוי מובא לאישור מוקדם של ועדת אתיקה הפועלת לפי הנחיות ה-FDA ותפקידה לשמור על האינטרסים של המטופל.
  • ועדת הלסינקי - השם המקובל בישראל לוועדה הבוחנת בקשות לאישור ניסויים רפואיים בבני אדם. מקור השם בכך שפעילות ועדות אלה מעוגנת בהצהרת הלסינקי הדנה בניסויים רפואיים בבני אדם. בדרך כלל ועדה כזו קיימת ופועלת בכל מוסד רפואי המעורב בניסויים קליניים. באחריות הוועדה המורכבת מרופאים בכירים, עובדים סוציאליים ונציגי ציבור, לאשר את הניסוי (או שלא לאשרו) תוך מניעת סיכון בריאות החולה במידה שאינה סבירה. בישראל פועלת גם ועדת הלסינקי עליונה, אליה מובאות בקשות לאישור ניסויים בתחומי הגנטיקה והפוריות. הוועדה נחשבת פורום ביקורת מקומי שאינו כפוף ל-FDA.
  • טופס הסכמה מדעת - על כל משתתף במחקר קליני לחתום על טופס הסכמה להשתתפותו בניסוי [1]. בטופס מצוינת מטרת המחקר, הסבר לגבי זכויות המטופל ובכללן הזכות לעזוב את המחקר בכל זמן וללא צעדי תגמול מצד הרופא. כמו כן מוסברים בטופס הסיכונים הכרוכים בניסוי, באילו נסיבות על המטופל לדווח לרופא על תופעות לוואי ובאילו נסיבות על המטופל לחדול באופן מיידי מנטילת התרופה. הטופס טעון אישורה של ועדת הלסינקי. פטור מטופס כזה יכול להינתן למעט מאוד מחקרים בבני אדם וגם במקרים אלה לא מדובר במחקרים קליניים אלא במחקרים אחרים באורינטציה רפואית או פסיכולוגית.
    • בניגוד לחלק קטן מהמחקרים במדעי החברה, הסתרת מידע חשוב מהמשתתף או סיפוק מידע שקרי אסורה לחלוטין במחקר רפואי. יש מקרים בהם במחקרים המשווים קבוצת ניסוי שעברה ניתוח לקבוצת ביקורת שלא עברה את הניתוח, קבוצת הביקורת לא מודעת לזה שהיא משמשת כקבוצת ביקורת והמשתתפים בה מקבלים מידע על פיו הם ברשימת ההמתנה להשתתפות בניסוי. שקר כזה מקל על החוקרים את העמידה בדרישה של חברי קבוצת הביקורת לעבור אל קבוצת הניסוי. נכון לשנת 2007 אין אישור למסור מידע כוזב זה
  • חובתה של החברה המבצעת את הניסוי, כאשר מנתונים ראשוניים אפשר לראות שהטיפול הנסיוני יעיל פחות מן הטיפול המקובל או אם הטיפול גורם לתופעות לוואי קשות מדי, להפסיק את הניסוי לאלתר.
  • אם הניסוי מוכיח שהטיפול יעיל, יש לספק אותו בחינם למשתתפי קבוצת הביקורת של הניסוי.
  • כל ניסוי בבני אדם חייב להיות מדווח מראש לאחראי של החוקר הבכיר ביותר המעורב אישית בניסוי. לדוגמה, אם החוקר הבכיר ביותר המעורב אישית בניסוי הוא ראש מחלקה, עליו לדווח על הניסוי מראש לראש החוג ואם החוקר הבכיר ביותר המעורב אישית בניסוי הוא נשיא האוניברסיטה, עליו לדווח על הניסוי מראש לשר הבריאות או לשר החינוך
• שיקולים אתיים בניתוח התוצאות - כדי למנוע מצב שבו חברה שלה אינטרסים כלכליים אחראית ישירות על בדיקת אפקטיביות התרופה, כל הנתונים הסטטיסטיים ניתנים לחברה חיצונית המנתחת את התוצאות ותפקידה למצוא את התועלת שבתרופה לעומת הפלצבו. לפני פרסומן הרשמי נחשבות תוצאות המחקר למידע רגיש ביותר מבחינה עסקית, כיוון שבעקבות אישור תרופה או פסילתה יכול שווי המניה של החברה היצרנית לעלות או לרדת באופן ניכר. היו מספר שערוריות שבהן דלף מידע פנימי מחברות לניתוח סטטיסטי או מן ה-FDA ונעשה בו שימוש המנוגד לחוק.
• תשלום עבור השתתפות בניסויים קליניים:
  • תשלום למטופלים - בשלב ראשון נבדקות תרופות רבות על מטופלים בריאים. השימוש בתרופות על ידי מטופלים בריאים מעלה שאלות אתיות קשות, כיוון שלעיתים ההשפעות ארוכות הטווח של תרופה על המטופלים אינן ידועות. במקרים אחרים משמשים עובדי חברת התרופות עצמה כאנשי הניסוי, מה שמעורר חשש שהשתתפותם במחקר נעשית בלחץ המעביד.
  • תשלום למרכזים רפואיים - עבור השתתפות בניסויים קליניים של השלב השלישי, משלמות חברות התרופות אלפי ועשרות אלפי דולרים למרכזים הרפואיים המבצעים את הניסוי בתמורה להשתתפותו של כל חולה. לעיתים הצורך בכסף יגרום למנהלי בית החולים ללחוץ על חברי ועדת הלסינקי לאשר השתתפות במחקר בניגוד למצפונם של חברי הוועדה; התופעה נפוצה בעיקר במדינות מזרח אירופה המתמודדות עם משבר כלכלי זה שנים.
  • שימוש במחקרים קליניים להשפעה על מדיניות הסחר - הכספים שאותם מעבירות חברות התרופות לבתי החולים משמשים כדי להשפיע על המדיניות הכלכלית של מדינות מסוימות. לפי החלטת הקונגרס האמריקני, יוכלו להשתתף בניסויים קליניים רק מדינות המכבדות את חוקי הקניין הרוחני. ארצות הברית משתמשת בתנאי זה כלחץ על מדינות שונות לקבל תכתיבים אמריקאיים, לדוגמה: בשנת 2004 איימה ארצות הברית על ישראל לבל תאפשר מכירה וייצור של תרופות גנריות למשך מספר שנים לאחר כניסת התרופה האתית לשימוש בארץ, למרות שהפטנט המקורי על התרופה פג. אילולי נכנעה ישראל לתכתיב הייתה עומדת לרשות ארצות הברית האופציה להפסיק את הניסויים הקליניים בארץ, ובכך היה יכול להימנע חלק נכבד מן המימון למחקר מבתי החולים בישראל.
• אפליה אתנית במחקר; עקרון הייצוג השווה במדגם: צריך להיות שוויון אתני בין האנשים שמתנדבים לסבול ולהסתכן בניסוי לבין אלה שייהנו מתוצאות הניסוי. מצב בו, למשל, כל המשתתפים בניסוי על תרופה להקלת תסמינים של בעיה כרונית הם עניים שלא יוכלו לרכוש את התרופה אם הניסוי יצליח, נתפס בעיני האתיקנים כלא הוגן. דוגמה אחרת לחוסר הגינות כזו היא ניסוי לגילוי תופעות לוואי של משחה נגד כוויות שיזוף שכל המשתתפים בו הם שחורים ולכן אינם יכולים לקבל כוויות שיזוף. כמו כן לא מקובל להטות את הדגימה לפי שיקול אתני שאינו רלוונטי לתופעה הנחקרת. לדוגמה, זה לא אתי לערוך ניסוי בתרופה למניעת כאב ראש רק במתנדבים קתוליים.
• שיתוף אוכלוסיות פגיעות במחקר כגון אנשים עם לקות מנטלית, אינטלקטואלית או קוגניטיבית קשה, ילדים, נשים בהריון, אסירים, חיילים, תלמידים שהמחקר נעשה במוסד לימודיהם ואנשים שזה עתה קיבלו את הידיעה שהם הפכו לנכים, דורשת אישור מיוחד ואינה יכולה להתבצע אם יש דרך לערוך את הניסוי בלא לשתף אוכלוסייה זו.

שלבי הניסוי הקליני

ניסויים קליניים מחולקים בדרך-כלל לארבעה שלבים (פאזות), כשלאחר הצלחתו של השלב השלישי תאושר התרופה לשימוש בציבור הרחב, אך המעקב אחר המטופלים ימשיך. זמן אישורה של תרופה חדשה (זמן שלושת השלבים הראשונים של הניסויים הקליניים וזמן האישורים השונים על ידי ה-FDA) הוא לרוב 7 - 10 שנים.

כישלון בשלב כלשהו מונע מעבר לשלב הבא. כישלון שעורר הד רב בישראל הוא זה של התרופה דקסנבינול (Dexanabinol), תרופה לטיפול בפגועי מוח שבפיתוחה עסקה חברת פארמוס. לאחר שעברה בהצלחה רבה את שלב 1 ושלב 2, נכשלה התרופה בשלב 3, שבמסגרתו נוסתה ב-86 מרכזים רפואיים על 861 פגועי מוח. בעקבות כישלון זה הופסק פיתוח התרופה.

ניסוי קליני שלב 1

השלב הראשון של ניסוי קליני כולל עשרות בודדות של מטופלים. בשלב זה נקבעת גם דרך קבלת התרופה ותדירות נטילתה. לשלב זה שתי מטרות:

• פרמקודינמיקה - (השפעת התרופה על הגוף) למציאת המינון האופטימלי של התרופה הנסבל על ידי החולה במינימום תופעות לוואי.
• פרמקוקינטיקה - (השפעת הגוף על התרופה) מציאת ריכוז התרופה ברקמות הגוף השונות לאורך זמן, כלומר הזמן העובר עד שתרופה תפורק או תופרש מן הגוף.

במהלך הניסוי עוברים המטופלים מעקב קפדני למציאת ריכוז התרופה בגוף (בעיקר בדם ובשתן) ולגילוי השפעות שליליות על איברים שונים. בדרך כלל כולל הניסוי מספר מינונים של תרופה, כאשר המטרה היא למצוא את המינון הטוב ביותר. המינונים שבהם נעשה שימוש קטנים במידה ניכרת, בדרך כלל, מהמינונים הגורמים לתופעות לוואי בבעלי חיים.

אין זאת מטרתו של שלב זה לבחון את יעילות התרופה. כאשר התרופה אינה צפויה להיות רעילה (לדוגמה משחה לשימוש חיצוני) ניתן להשתמש בבדיקתה במתנדבים בריאים. כאשר התרופה צפויה לגרום לתופעות לוואי קשות (לדוגמה כימותרפיה) ניתן להיעזר במחקר בחולים במחלות קשות (כגון סרטן מסוג שאין לו תרופה מועילה) המעוניינים לנסותה לשיפור מצבם.

ניסוי קליני שלב 2

השלב השני בניסוי קליני הוא בדיקת יעילותו של הטיפול. בשלב זה משתתפים 100–300 חולים, במהלך הניסוי נבדקת השפעת הטיפול על התפתחות המחלה.

בשלב זה נמשך המעקב אחר תופעות לוואי בלתי רצויות. מכיוון שזמן הניסוי ארוך יותר מניסוי שלב 1 (בדרך כלל כשנתיים), ישנה אפשרות למצוא השפעות שליליות ארוכות טווח. בשלב זה מתגלה שחומרים רבים אינם מתאימים לשמש כתרופות בגלל אפקט ריפויי חלש (בעיית יעילות) או בשל תופעות לוואי קשות (בעיית בטיחות).

המתנדבים בשלב זה של הניסוי עשויים להתחיל את השתתפותם בו ולסיים אותה בזמנים שונים זה מזה. לדוגמה, מתנדב א' עשוי להצטרף אל הניסויי בעקבות בקשת הרופא שלו בחודש יוני ולעזוב את הניסויי ביולי משום שהוא עובר דירה. עזיבת הניסוי מסיבות שאינן קשורות בו מכונה "אירוע לצנזורה". לעומת מתנדב א', מתנדבת ב' עשויה להצטרף לניסויי בעקבות בקשת הרופא שלה בחודש פברואר ולעזוב אותו בדצמבר בטענה שתופעת הלוואי של התרופה שבניסויי אינה נעימה לה. מצב זה שבו כל משתתף מתחיל את הניסוי בזמן שונה, משך ההשתתפות שלו שונה וחלק ממי שעוזב את הניסוי עושה זאת מנסיבות שאינן קשורות לניסוי, מצריך כלים סטטיסטיים לא שגרתיים לניתוח הניסוי.

ניסוי קליני שלב 3

לאחר שטיפול נמצא יעיל בשלב 2 הוא מובא בפני ניסוי קליני שלב 3. שלב זה מחייב בדרך כלל ניסוי אקראי מבוקר (Randomized Controlled Trial - RCT). ניסוי זה הוא ניסוי גדול המכיל מאות ולעיתים אלפי חולים במספר מרכזים רפואיים ברחבי העולם. מטרת הניסוי היא להשוות את הטיפול החדשני לטיפולים המקובלים.

בניסוי זה, המטופלים מחולקים לשתי קבוצות - הקרויות "קאדרים" או "זרועות". זרוע אחת מקבלת את הטיפול-הנחקר וזרוע אחרת מקבלת את הטיפול-המקובל או פלסבו (אין-בו, כלומר תכשיר עם מראה זהה שאין בו חומר פעיל). כדי להגיע לתקפות מרבית בניסוי (היינו, תוצאות המשקפות את ההשפעה האמיתית), ישנן שלוש נורמות שעל המחקר לעמוד בהן: 1. אקראיות (רנדומיזציה) - חלוקת המטופלים לזרועות היא אקראית לחלוטין, ללא כל אפשרות החלטה של המטפל או המטופל. 2. מעקב - שתי זרועות הטיפול היו במעקב מסודר לאורך זמן מספיק, ומספר הנושרים ממעקב הוא אחוזים בודדים לכל היותר. 3. ניתוח לפי כוונת הטיפול - הבדיקה של ההבדלים בין הקבוצות היא לפי החלוקה האקראית הראשונית ולא לפי הטיפול שקיבלו בפועל. בנוסף יש יתרון למחקר שהוא "כפול סמיות" (עם בדיקה עיוורת כפולה double blind) כלומר לא המטופל ולא הצוות המטפל יודעים אם הטיפול אותו מקבל המטופל הוא תרופה או פלסבו. סוג כזה של מחקר מבטיח ניטרול של השפעות פסיכוסומטיות של הטיפול על החולה או טיפול בלתי שוויוני מצד הסגל הרפואי. תקן בשם SPIRIT מגדיר את הפריטים החשובים בפרוטוקול מחקר התערבותי, וכולל בהם גם תכנון מראש של העיבוד הסטטיסטי של התוצאות, הצהרה מראש על פרסום התוצאות והנתונים הגולמיים ועוד.

ההשוואה בין הטיפולים מאפשרת להשוות את יעילותם ורעילותם של הטיפולים השונים. טיפול יקבל את אישורה של הרשות הרגולטורית לשימוש סדיר בבני אדם אם הוכח באופן מובהק מבחינה סטטיסטית (בדרך כלל P < 0.05), כי הטיפול עדיף על הטיפול המקובל או שתופעות הלוואי שלו קשות פחות. אישור השימוש ילווה תמיד בהתווית שימוש רפואית תואמת לניסוי הקליני שבוצע, וכן בהתווית נגד: באילו מקרים אסור כלל להשתמש בטיפול או מתי להפסיקו.

מעקב לאחר אישור (שלב 4)

גם לאחר אישור תרופה לשיווק נבדקות תופעות לוואי ארוכות טווח ונדירות שאינן מתגלות בזמן המוגבל של הניסויים קליניים שלפני האישור. ניסויים אלו יכולים להיות מחויבים על ידי הרשויות הרגולטוריות. לעיתים מחקרי שלב 4 נעשים על ידי חברת תרופות מתחרה במטרה למצוא חסרונות בתרופה המתחרה.

אחת הדוגמאות לתרופה כזאת היא משכך הכאבים ROFECOXIB הידוע בשמו המסחרי ויוקס (Vioxx). מספר שנים לאחר שאושרה התרופה לשימוש נמצא, בזכות מחקרים ארוכי טווח, כי מטופלים בתרופה נמצאים בסכנה להתפתחות מחלות כלי דם. בעקבות ממצאים אלו הודיעה חברת מֵרק (Merck), יצרנית התרופה, על הורדתה המיידית מהמדפים.

יוצאים מן הכלל

תרופות שהדרישות הניסוייות מהן פחותות

• המסלול המהיר - Fast Track - אישור תרופות העונות על צורך רפואי דחוף כאשר אין כל טיפול אלטרנטיבי, לדוגמה, אישור התרופה טרסבה לטיפול בסרטן ריאות נעשה במסלול מהיר. המסלול המהיר מצמצם את זמן אישור התרופה לאחר תום שלב 2 על ידי הפחתה בדרישות המינהלתיות של ה-FDA ועל ידי מתן אפשרות לפרסם תוצאות ביניים לפני תום שלב 3. בתמורה לאישור המהיר מחויבת החברה המייצרת את התרופה לניסויים קליניים מדוקדקים לאחר אישור התרופה.
• תרופות יתומות - מסלול אישור מיוחד לתרופות ותכשירים רפואיים המשמשים אוכלוסיות קטנות מאוד של חולים. מחקר בתרופות אלו ממומן בחלקו על ידי ה-FDA והמפתח זוכה בבלעדיות לתקופה העולה על תקופת הגנת הפטנט.
• תרופות גנריות - כלומר תרופות שתקופת הפטנט לגביהן פגה, ולפיכך כל חברה יכולה לייצרן, אינן צריכות לעמוד בניסויי יעילות ואפקטיביות אלא רק להוכיח שהתרופה זהה מבחינה כימית לתרופה האתית המאושרת.
• ניסוי הבודק שימוש חדש לתרופה ישנה המקובלת לשימוש אחר.

מקרים בהם אי אפשר לנהל ניסויי מבוקר

• דוח מקרה - דוח מקרה הוא ספק ניסוי רפואי וספק תצפית רפואית. דוח מקרה הוא פרסום על אודות תופעה רפואית חדשה שנתגלתה. המידע על תופעה זו נאסף מאנשים בודדים שבהם נתקל הרופא החוקר. המידע כולל גם את תגובות האנשים לטיפול שנתן להם הרופא בניסוי וטעייה.

מקרים בהם אי אפשר לקבל מהנבדקים הסכמה מדעת להשתתפות בניסוי

• ניסויים בתינוקות או במטופלים בהכרה מעורפלת (או בתרדמת, למשל מונשמים ומורדמים בטיפול נמרץ) או עם ליקוי קוגניטיבי (כגון מגבלה שכלית התפחותית או דמנציה) - במקרים כאלו לא ניתן לתת הסבר ולקבל הסכמה מודעת להשתתפות בניסוי. במצבים אלו ניתן לאשר ניסוי שבו מיופה-כוחו של הנבדק לטיפול-הרפואי (או אפוטרופוס שלו לטיפול-הרפואי) יקבל את ההסבר על המחקר ויוכל להחליט על הסכמה (או אי הסכמה) להשתתפות.
• ניסויים ברפואה דחופה - במקרים אלה אין פנאי להסביר למטופלים או לנציגיהם את משמעות הניסוי ולבקש הסכמתם. ועדת אתיקה עשויה לאשר ניסוי כזה כאשר השתכנעה בחשיבותו לצורך בחירת טיפול מיטבי בעתיד וכמובן, כבכל ניסוי רפואי, רק אם השתכנעה גם שהטיפולים המוצעים בכל זרועות המחקר מועילים ובטוחים במידה המרבית הידועה-עד-למחקר. בניסוי זה משתפים למעשה את הנבדקים בעל כורחם ובדרך כלל מחויבים לעדכן אותם על כך בהמשך.
• ניסויים מערכתיים - הבוחנים השפעת שינויי מדיניות במערכות רפואיות על בריאות המטופלים - יאושרו במקרים מיוחדים.

מיסוי ניסויים בישראל

מדיניות מיסוי הניסויים הקליניים בישראל עברה מספר שינויים: ב-2013 שונתה מדיניות רשות המיסים והוטל מע"מ על מתן שירותי פיקוח, ניהול ובקרה של ניסויים קליניים בבני אדם שהוענקו לחברות התרופות. כמו כן, שונתה מדיניות רשות המיסים ובוטלה האפשרות לקזז תשומות שהושקעו בייבוא תרופות עבור הניסויים, ואלו חויבו במע"מ בשיעור מלא ובמכס. שינויי מדיניות אלו יקרו את התהליך עבור חברות תרופות זרות ורב לאומיות. ב-2014, תוקן שוב חוק מס ערך מוסף ונקבע כי על שירותי בקרה ופיקוח לניסויים קליניים יחול מע"מ בשיעור אפס. בנוסף, העביר משרד האוצר תקנה הפוטרת את החברות ממכס ומע"מ על ייבוא תרופות המשמשות לניסויים קליניים בבני אדם. מטרתו המוצהרת של המהלך היא הגדלת מספר הניסויים הקליניים המבוצעים בארץ על ידי חברות רב לאומיות. על פי דו"ח ארגון פארמה ישראל, חברות תרופות המקור הרב לאומיות השקיעו כ-450 מיליון ש"ח בהשקעה ישירה במחקרים קליניים המתבצעים בבתי חולים בישראל.

ראו גם

• שיווי משקל קליני
• מוניטור (CRA)

קישורים חיצוניים

• ניסויים קליניים: מאגר נתונים לגבי ניסויים קליניים הנערכים בפיקוח ה-FDA ברחבי העולם
• הצהרת הלסינקי בנוסחה המעודכן, באתר ההסתדרות הרפואית העולמית
• יוסי לוי, תפקיד הסטטיסטיקאי בתהליך הפיתוח הקליני, באתר "נסיכת המדעים"
• יוסי לוי, מבט להיסטוריה של הניסויים הקליניים, באתר "נסיכת המדעים"
• Paula Johnson: His and hers … health care – הרצאה מאתר TED על הצורך בניתוח מגדרי במחקרים רפואיים
• קארין בשרה, תכנית ח"צ, הניסוי הקליני המבוקר הראשון בהיסטוריה, במדור "היום לפני במדע" באתר של מכון דוידסון לחינוך מדעי, 20 במאי 2017
• ד"ר ליאת פל, ארוכה הדרך אל התרופה, באתר מדע גדול, בקטנה, 9 בספטמבר 2019
• ניסוי קליני, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית)
• סמדר רייספלד, הלהט לפרסם מאמרים הוא שורש הרע, באתר הארץ, 21 ביולי 2021
• ניסויים קליניים, דף שער בספרייה הלאומית