Non-phenacetin analgesik dan nefropati analgesik

Pengantar Nefrotoksisitas analgesik pertama berada di bawah perhatian oleh pengamatan dari sejumlah besar kasus ESRD di pasien dalam penyalahgunaan campuran analgesik mengandung phenacetin. Penyakit baru ini bernama phenacetin nefropati. Peran eksklusif phenacetin sebagai penyebab nefropati analgesik (AN) kemudian ditantang, pertama oleh kelompokKincaid Smith, kemudian oleh De Broe dan Elseviers . Hal ini mengakibatkan dalam redefinisi AN sebagai 'penyakit akibat kebiasaan konsumsi selama beberapa tahun campuran mengandung setidaknya dua analgesik antipiretik dan biasanya kodein atau kafein. Definisi baru ini mendapatkan kredibilitas setelah pengesahan pada tahun 1996 oleh National Kidney Foundation . Meskipun dipertanyakan sifat dari data pendukung definisi baru ini, itu diterima tanpa pembatasan, yang mengakibatkan sebuah pernyataan resmi dari berbahasa Jerman asosiasi profesional Nefrologi pada tahun 1996 mereka Kongres di Berlin . Kontroversi bertahan, bagaimanapun, terutama karena kesulitan dalam termasuk asupan phenacetin sebelumnya. Ini mengakibatkan sebuah studi skala besar kasus kontrol di Jerman dan Austria [studi nefropati analgesik (SAN)], tujuan utamanya menjadi kontrol bias seperti dengan memasukkan hanya pasien yang lebih muda dari 50 tahun. Protokol penelitian ini dipublikasikan secara rinci, dan dalam baru ini menerbitkan hasil tidak ada bukti yang meningkat ESRD risiko ditemukan pada pengguna formulasi gabungan atau tunggal dari analgesik bebas phenacetin. Dalam subkelompok pengguna tinggi, bagaimanapun, tergantung dosis meningkat secara signifikan risiko ESRD ditemukan (Tabel 1). Penelitian ini adalah dilakukan atas permintaan dari SAN Ilmiah Komite Penasehat (SAC) untuk memeriksa signifikansi klinis dari temuan ini, dan lebih khusus untuk menentukan apakah dalam subkelompok pengguna tinggi ESRD disebabkan AN dan terkait konsumsi berat analgesik antipiretik campuran sebagaimana didefinisikan dalam. Metode Dalam studi SAN, semua analgesik antipiretik, non-steroid agen anti-inflamasi (NSAID) dan aditif seperti kafein dan kodein termasuk dalam perhitungan, dan konsumsi dihitung pada interval waktu yang berbeda sebelum ESRD. Dalam rangka meminimalkan risiko pembaur dengan indikasi, konsumsi seumur hidup kumulatif sampai 5 tahun sebelum masuk untuk cuci darah (indeks tanggal 3) adalah dipilih untuk analisis akhir. Seperti yang ditunjukkan

pada Tabel 1, konsumsi sehingga didefinisikan melebihi 2500 g dalam 22 kasus. Sebagai penelitian ini bertujuan untuk menguji bukti AN dalam subkelompok 22 konsumen yang tinggi, asupan analgesik dihitung kembali untuk membawanya sejalan dengan definisi klasik AN [5,15]. Kriteria berikut diterapkan: 1. Total asupan seumur hidup analgesik, sampai masuk untuk cuci darah (indeks tanggal 1), telah diperhitungkan. 2. Hanya antipiretik analgesik (ASA, salisilat, aminophenazone, acetaminophen, dll) dianggap; NSAID seperti diklofenak, ibuprofen, naproxen, dll tidak dimasukkan. 3. Analgesik Gabungan (Combi) didefinisikan sebagai kombinasi dari setidaknya dua analgesik antipiretik. 4. Asupan kafein, codeine dan aditif lainnya adalah dikecualikan dari perhitungan asupan analgesik. 5. Untuk perhitungan total asupan, hanya asupan melebihi 6 bulan dianggap. Sesekali intake untuk minor ketidaknyamanan sementara tidak dimasukkan. Kriteria untuk diagnosis AN Kuesioner yang telah diisi oleh pewawancara dan bertanggung jawab untuk dialisis dari 22 kasus dokter yang ditinjau lebih lanjut untuk bukti AN oleh salah satu penulis (P.M.). Karena tidak ada data otopsi yang tersedia pada ini 22 kasus, diagnosis AN dievaluasi pada menyusul data. 1. Penyebab ESRD tersebut, seperti yang diperkirakan oleh dokter di jawab pasien. 2. Pencitraan data yang kompatibel dengan nekrosis papiler [16]. 3. Rinci sejarah masa lalu (ab) penggunaan analgesik antipiretik. Hasil Asupan Analgesik Seperti terlihat pada Tabel 2, yang dimasukkan dalam perhitungan 5 tahun terakhir sebelum ESRD nyata meningkatkan perkiraan konsumsi seumur hidup, tetapi pembatasan ketat untuk antipiretik analgesik hanya memiliki efek marjinal. Konsumsi seumur hidup analgesik antipiretik oleh ini rata-rata 22 kasus 7,8 kg (kisaran 30,8-2,7), yang merupakan dalam kisaran telah dilaporkan sebagai diinduksi AN. Pada Tabel 3, pasien / kasus dipisahkan dalam tiga kelompok sesuai dengan jenis analgesik antipiretik dikonsumsi: hanya lima pasien telah

digunakan secara eksklusif formulasi kombinasi (Kelompok I) dan asupan rata-rata adalah 12,6 kg (kisaran 30,8-2,7). Lima pasien telah menggunakan secara single dan kombinasi formulasi (Grup II), dengan rata-rata asupan 5,4 kg (kisaran 7,5-4,1). Persiapan tunggal yang digunakan oleh 12 kasus (Kelompok III) dan asupan rata-rata mereka adalah 6,8 kg (kisaran 19,2-2,9). NSAID diambil oleh tujuh pasien: asam mefenamat dengan Id pasien, Ie, IIc, ibuprofen oleh pasien IIb, IIIa, IIID, diklofenak oleh pasien IIIE (data tidak ditunjukkan). Asupan harian kompulsif dari sejumlah besar tablet selama jangka waktu lama merupakan karakteristik dari penyalahgunaan phenacetin. Pada pasien kami, terus menerus setiap hari asupan selama 1 tahun atau lebih hanya ditemukan di tiga pengguna analgesik dikombinasikan dan delapan pengguna analgesik tunggal dan asupan harian tablet jauh lebih rendah dibandingkan yang dilaporkan untuk phenacetin yang mengandung combis (Tabel 3). Diagnosis AN Untuk penelitian yang bertujuan untuk mengevaluasi sifat penyebab hubungan antara asupan tinggi analgesik gabungan dan AN, definisi tegas dari kriteria AN dan diagnosis dapat diandalkan sangat penting. Berdasarkan pengamatan otopsi di pasien menyalahgunakan phenacetin yang mengandung analgesik campuran, AN didefinisikan sebagai ditandai dengan nekrosis papiler dan lesi parenkim sekunder. Ini nekrosis papiler adalah terkait dengan adanya sclerosis kapiler, yang spesifik lesi dari kapiler di papilla dan mukosa dari pyelon dan ureter. Dalam pengaturan klinis, sebagai pengganti untuk diagnosis patologis, CT scan temuan bilateral penurunan massa ginjal dikombinasikan dengan kontur bergelombang dan, khususnya, kalsifikasi papiler menjadi diterima sebagai diagnostik AN [18,19]. Lesi ginjal tersebut telah mengaku hasil dari penyalahgunaan analgesik gabungan dengan atau tanpa phenacetin [5,15,16]. Penyakit dianggap bertanggung jawab atas ESRD disebutkan pada Tabel 3. Pada 17 pasien diagnosis yang jelas ditunjukkan, konsisten dengan perkembangan untuk ESRD; selama lima kasus diagnosis dilaporkan tidak jelas, namun tidak satupun dari pasien didiagnosis menyajikan AN. Tambahan untuk nefropati diabetes, yang dilaporkan sebagai bertanggung jawab untuk ESRD, pasien IIIE telah mengalami nephrectomy yang tepat untuk nefrolitiasis dan pyonephrosis. Dalam ketiadaan tomografi komputer, data yang tersedia yang echography Ulasan untuk bukti menunjukkan nekrosis papiler. tak satupun dari pasien yang disajikan ginjal indentasi kecil dengan papiler kalsifikasi (Tabel 4).

Data klinis dari kasus dengan diagnosis jelas adalah sebagai berikut: Kasus Ia adalah seorang wanita 44 tahun yang telah mengambil dikombinasikan analgesik selama lebih dari 30 tahun. Dia adalah teratur heroin dan pengguna kokain selama 25 tahun. asosiasi proteinuria> 2 g/24 jam, dengan cepat berkembang gagal ginjal dan biopsi ditemukannya tabung ekstrim atrofi dengan fibrosis interstisial mungkin sugestif 'Heroin nefropati'. Echography tidak menyarankan AN. Kasus Ic adalah seorang wanita 46 tahun yang mulai mengambil gabungan analgesik pada usia 35 untuk pencegahan dari sakit kepala. Ada inkonsistensi dalam sejarah medis seperti yang dilaporkan dalam kuesioner. Data obyektif langka. Proteinuria diindikasikan sebagai positif tetapi tanpa menyebutkan gelar. Echography diungkapkan kecil bergelombang ginjal tanpa kalsifikasi. berikut Faktor risiko ESRD hadir: hipertensi, obesitas (BMI 33) perokok, berat sejak usia 17. Data yang tersedia tidak cukup untuk menghilangkan atau Penegasan diagnosis AN. Yaitu Kasus adalah pasien 42 tahun dengan lama sejarah ginjal berkurang ukurannya, hipertensi proteinuria, dan toxaemia kehamilan. Tidak ada alasan mencurigai AN. Pasien ini juga mengkonsumsi 799 g asam mefenamat lebih dari 26 tahun. Kasus IIc adalah seorang wanita 47 tahun dengan sejarah panjang-panjang penggunaan intermiten berbagai analgesik. dia disajikan hipertensi dan proteinuria> 2 g/24 jam. Sana tidak ada alasan untuk mencurigai AN. Ini pasien dikonsumsi 1.032 g asam mefenamat selama 24 tahun. IIIb Kasus adalah seorang pria 44-tahun dengan insulin-dependent diabetes mellitus sejak usia 3 tahun. Dia memiliki transplantasi jantung dan diduga siklosporin toksisitas.

Diskusi Data dari kuesioner penelitian yang tegas: Dalam bahwa tidak satupun dari 22 pasien dalam kelompok pengguna analgesik tinggi adalah AN didiagnosis oleh nephrologists. Apakah diagnosis AN telah terjawab? tanpa otopsi dan tanpa CT scan ini tidak dapat diabaikan, tetapi di sebagian besar pasien ada bukti yang jelas tentang diagnosis lain, dan pada pasien dengan diagnosis jelas tidak ada bukti nekrosis papiler. Diagnosis terjawab AN tidak mungkin untuk alasan tambahan berikut: Memang benar bahwa diagnosis klinis AN bisa sulit, tetapi dalam kebanyakan studi mengklaim toksisitas gabungan analgesik, diagnosis AN juga diagnosis klinis. Hal ini tidak mungkin bahwa nephrologists yang bertanggung jawab atas pasien akan kehilangan kemampuan diagnostik mereka, terutama di Jerman dan Austria, negara-negara dengan tingkat tinggi kesadaran AN antara kedua profesi medis dan masyarakat.

 asupan Analgesik tidak sesuai dengan pola dianggap bertanggung jawab AN. Pada pasien ESRD tanpa diagnosis yang jelas, yang baru-baru ini berskala Studi epidemiologis menyimpulkan bahwa temuan CT mirip dengan yang dijelaskan oleh De Broe hadir hanya pada sebagian kecil pengguna analgesik berat [20], khususnya ketika asupan phenacetin dikeluarkan. Data dari penelitian ini konsisten dengan kesimpulan ini. Juga konsisten dengan penelitian kami adalah hasil dari populasi seluruh kasus-kontrol studi di Swedia [21]. Di studi ini, AN nefropati seperti yang dijelaskan oleh Elseviers dan De Broe [18] tidak ditemukan pada pasien yang baru didiagnosis gagal ginjal. Atas permintaan komite SAN pengawasan ilmiah, Mihatsch dilakukan pada tahun 2006 sebuah replikasi yang tepat studi otopsi itu dilakukan pada 1978-1980 di Basel [22]. Kesimpulan dari studi baru ini adalah bahwa AN telah menghilang [23]. Hal ini tidak mungkin bahwa akan AN telah menghilang di Basel, tetapi tidak di Jerman dan Austria. Secara keseluruhan, argumen ini mengarah pada kesimpulan bahwa diagnosis dari dokter merujuk dapat diasumsikan benar dan bahwa korelasi tergantung dosis yang ditemukan di SAN studi antara konsumsi analgesik tinggi dan ESRD bukan karena AN. Hal ini, bagaimanapun, menimbulkan pertanyaan kecukupan desain studi SAN. judul dari studi SAN [1] menunjukkan bahwa hal itu hanya relevan untuk usia muda, seperti sebelumnya (ab) menggunakan phenacetin tersingkir dengan menetapkan batas usia 50 tahun. Apakah ini batas usia menghalangi konsumsi besar diperlukan analgesik dan / atau merupakan durasi pengamatan yang cukup untuk mengembangkan AN? Dalam kebanyakan studi titik cut-off, mendefinisikan kumulatif asupan analgesik berkorelasi dengan peningkatan risiko AN, adalah menggunakan 1 kg atau 5000 pil seumur hidup [19]. Dalam subkelompok pengguna tinggi diselidiki dalam penelitian ini, yang terendah asupan seumur hidup adalah 3 kg, 30 kg dan maksimum durasi penyalahgunaan bervariasi antara 6 dan 32 tahun. Batas usia 50 tahun jelas lebih dari cukup untuk memungkinkan konsumsi besar analgesik dilaporkan sebagai memiliki menyebabkan AN. Pertanyaan kedua menyangkut penundaan yang diperlukan untuk pengembangan AN. Dalam definisi AN sebagai konsekuensinya penyalahgunaan analgesik antipiretik ditentukan campuran, diasumsikan bahwa phenacetin sebelumnya diamati toksisitas hanya bagian dari toksisitas yang lebih luas yang melibatkan semua campuran antipiretik analgesik. Jika hipotesis ini benar, penggunaan besar-besaran analgesik gabungan bisa diharapkan untuk menginduksi lesi yang sama dalam batas waktu yang sama seolah-olah analgesik gabungan terkandung phenacetin. Sebagai Selama phenacetin yang mengandung analgesik masih digunakan, AN adalah penyakit usia pertengahan. Otopsi data dari Basel [24] menunjukkan bahwa pada tahun 1948-1957,

kenaikan maksimal dalam jumlah kasus nefritis interstisial kronis terjadi pada kelompok usia 31-40 tahun. Data Australia diterbitkan pada tahun 1970 [2] menunjukkan bahwa lebih dari setengah dari pasien dengan AN berada di bawah 50 tahun. yang jelas penjelasan atas temuan masa kini AN sebagai penyakit usia tua adalah bahwa kasus-kasus ini, seperti yang terlihat saat ini, yang hanya terlambat konsekuensi dari penyalahgunaan phenacetin sebelumnya. Ini konsisten dengan modifikasi paralel otopsi temuan. Seperti dijelaskan oleh Mihatsch, ginjal berukuran normal menumpahkan papila nekrotik, secara rutin ditemukan pada otopsi di tahun enam puluhan, berevolusi secara progresif ke temuan masa kini ginjal bertemu kecil dengan kalsifikasi papiler. Hal ini dapat disimpulkan bahwa relevansi penelitian SAN tidak terbatas pada usia yang lebih muda dan itu cukup untuk mendeteksi AN jika itu terjadi. Diambil bersama-sama dengan hilangnya AN dari studi otopsi di Basel, yang Penelitian ini mengarah pada kesimpulan, bahwa AN telah menghilang dengan larangan phenacetin dan tidak lagi masalah kesehatan masyarakat. The AN Istilah diperkenalkan untuk termasuk analgesik antipiretik yang tidak ditentukan atau kombinasi daripadanya sebagai faktor penyebab. Karena tidak ada bukti untuk mendukung ekstensi ini, AN harus diganti 'phenacetin nefropati '. Dalam studi SAN, seperti dalam studi epidemiologi yang paling pada peran nefrotoksik dari analgesik, akhirtitik tidak AN tapi ESRD. Dengan tidak adanya validasi bukti AN, istilah 'analgesik nefropati terkait' (AAN) digunakan dalam sebagian besar penelitian ini dan, selain AN, kontribusi dengan telah perkembangan dianggap sebagai penyakit mungkin. ginjal yang yang paling ada sering memiliki ini sering Kemungkinan

dipertimbangkan untuk acetaminophen [21,27,28], tetapi tidak dikonfirmasi dalam penelitian lain [1,29]. Namun, seperti acetaminophen dianjurkan sebagai analgesik pilihan pada pasien dengan penyakit ginjal [5], ada peningkatan risiko pembaur dengan indikasi. Inkonsistensi data dan risiko Bias telah menyebabkan untuk mempertimbangkan bukti yang meyakinkan dalam ulasan beberapa [15,30,31]. Ketidakkonsistenan data ketika analgesik individu dianggap telah menyebabkan pembesaran lebih lanjut dari definisi dari AAN, termasuk tidak hanya analgesik tunggal atau gabungan tetapi juga NSAID sebagai kontribusi terhadap pembangunan atau perkembangan penyakit ginjal kronis apapun etiologi [19]. Semua analgesik dan NSAIDs adalah inhibitor siklooksigenase (COX), dan secara diam-diam diasumsikan bahwa Oleh karena itu mereka bisa berbagi toksisitas yang sama untuk ginjal. Tidaklah diragukan bahwa semua analgesik dapat mempengaruhi fungsi ginjal. Namun, dengan menggunakan COX penghambatan sebagai umum menghubungkan mempertimbangkan bersama-sama obat analgesik yang berbeda, mengabaikan bahwa ada

Coxs berbeda dan bahwa selektivitas dan aktivitas inhibisi yang berbeda dari obat untuk obat (review dalam [32]). Selain itu, penghambatan COX dapat memiliki positif serta aspek negatif. Untuk evaluasi kemungkinan efek penghambatan COX pada penyakit ginjal yang ada, pengaruh yang berbeda harus dipertimbangkan. 1. Pengaruh pada homeostasis: lima prostaglandin yang berbeda memainkan peran utama dalam regulasi berbagai aspek fungsi ginjal [33]. Dalam kehadiran perfusi ginjal berkurang, terutama pada orang tua, penghambatan COX-2 dapat menyebabkan gagal ginjal akut. Itu risiko akan tergantung pada rasio penghambatan COX- 2/COX-1 untuk obat dipertimbangkan. Sebagai asam salisilat dan asam salisilat asetil sangat selektif untuk COX-1, pengaruh mereka pada homeostasis ginjal akan diabaikan. Demikian pula, acetaminophen tidak signifikan menghambat baik COX-1 atau COX-2 tetapi terutama COX3, yang hanya hadir di otak [32]. Ini berpengaruh pada homeostasis adalah obat spesifik dan tidak umum untuk semua Inhibitor COX. Hal ini, bagaimanapun, tidak selalu negatif diilustrasikan oleh kontrol sindrom Bartter oleh indometasin administrasi [34]. 2. Pengaruh pada proses patologis: Up-regul-asi dari ekspresi COX-1 dan COX-2 merupakan respon dari ginjal untuk agresi berbagai dan terutama COX-2 Ekspresi meningkat dalam densa makula dan dalam beberapa struktur glomerulus [35]. Pengaruh siklooksigenase inhibitor karena itu dapat diharapkan. Salah satu yang pertama kali dilaporkan contoh seperti pengaruh adalah penurunan proteinuria bawah pengobatan dengan indometasin [36,37]. Penurunan ini tidak hanya terkait dengan pengurangan filtrasi glomerulus tetapi juga untuk pemulihan selektifitas ukuran yang terhalang [38]. Ini sebelumnya klinis pengamatan sekarang didukung oleh data eksperimen yang konsisten [35,39-45]. Berbeda dengan mayoritas eksperimen menunjukkan peningkatan cedera ginjal, COX-2 penghambatan peningkatan proteinuria dan campur dengan proses penyembuhan dalam model spontan pulih glomerulonefritis disebabkan oleh anti-Thy1.1 Analgesik juga dapat menginduksi efek samping obat-spesifik, terkait dengan penghambatan COX. sesekali hipersensitivitas dan nefritis interstisial juga dapat terjadi pada analgesik antipiretik sebagai komplikasi obat-spesifik. Beberapa NSAID, terutama fenoprofen, bisa dalam kasus yang jarang menimbulkan nefrotik sindrom dengan gambar patologis khas interstisial nefritis [47]. Jika penyakit tertentu terjadi superimposed pada penyakit ginjal yang ada, mereka dapat mempengaruhi perkembangan untuk ESRD, tanpa kehilangan identitas mereka. Membawa penyakit spesifik bersama dengan AN di bawah nama non-spesifik umum

AAN hanya bisa mengakibatkan dalam kebingungan. Singkatnya, hipotesis sederhana dari kontribusi dengan perkembangan penyakit ginjal yang ada, umum untuk semua analgesik atau NSAID, tidak cocok dengan klinis dan data eksperimen. Pengaruh Cox inhibitor pada perkembangan penyakit ginjal yang ada adalah kompleks memproses dengan aspek-aspek positif dan negatif, tanpa umum patologis atau klinis definisi. Dalam ketiadaan dari yang jelas kriteria, SAN studi serta sebelumnya studi epidemiologi tidak memberikan meyakinkan Bukti membenarkan overstretching konsep AN untuk mencakup semua kemungkinan pengaruh negatif analgesik dan NSAID, dan akibatnya konsep AAN harus dipertimbangkan kembali. Kesimpulan Penelitian ini tidak menemukan bukti bahwa AN adalah penyebab ESRD dalam kelompok pengguna tinggi tunggal atau gabungan analgesik dilaporkan dalam studi SAN. temuan mendukung kesimpulan [23] bahwa AN harus diganti phenacetin nefropati. Selain itu, ada suara teoritis atau klinis pembenaran untuk menjaga nama AAN untuk entitas termasuk, selain nefropati phenacetin, kontribusi oleh analgesik tunggal atau gabungan dan NSAID untuk pengembangan atau perkembangan etiologi penyakit kronis ginjal apapun.