Kelainan Bawaan Holoprosencephaly pada Bayi

Steven
102012089
Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana
Jl. Arjuna Utara No. 6, Kebon Jeruk, Jakarta Barat 11510
Email : [email protected]

Pendahuluan
Holoprosencephaly adalah suatu kelainan yang disebabkan oleh gagalnya proses
pemisahan prosencephalon (forebrain masa embrio) menjadi 2 buah lobus hemisfer otak. Hasil
dari gagalnya pemisahan ini berupa otak yang hanya memiliki 1 buah lobus hemisfer, dan
kelainan struktur tulang tengkorak dan wajah yang parah. Pada sebagian besar kasus
holoprosencephaly, malformasi yang terjadi sangat berat sehingga bayi meninggal sebelum
dilahirkan. Pada kasus yang tidak terlalu berat, bayi dapat lahir dengan perkembangan otak yang
normal atau mendekati normal dan deformitas wajah yang mengenai mata, hidung, dan bibir
bagian atas.1
Holoprosencephaly terjadi pada 1 dari 8000 kelahiran hidup dan merupakan kelainan
structural pada perkembangan forebrain yang paling umum terjadi, dan memberikan hasil berupa
dysmorfism wajah, kecacatan neurologic dan berbagai kelainan klinik tambahan yang lain.
Anamnesis
Pada tahap pertama anamnesis kita harus menanyakan identitas pasien secara jelas, yaitu
sebagai berikut : nama, jenis kelamin, tempat / tanggal lahir, status perkawinan, pekerjaan,
alamat, pendidikan, dan agama. Pada tahap berikutnya, kita menanyakan keluhan utama, keluhan
penyerta, riwayat penyakit dahulu, riwayat penyakit sekarang, riwayat penyakit keluarga dan
sosial.2
Selanjutnya, hal-hal yang perlu ditanyakan dalam anamnesis adalah :
-

Menanyakan apakah ada yang bisa dibantu dan keluhan-keluhan pasien

1

Berapa usia ibu saat mengandung?

Menanyakan identitas suami (umur, pekerjaan, dan lain-lain)

Menanyakan riwayat pernikahan (berapa lama menikah, berapa kali menikah)

Menanyakan apakah sebelumnya pernah hamil

Menanyakan apakah ada riwayat keguguran

Menanyakan bagaimana keadaan anak sebelumnya

Menanyakan apakah ada kesulitan pada kehamilan sebelumnya

Menanyakan apakah ada riwayat dari pihak keluarga istri dan suami yang terkena
penyakit genetik seperti sindrom Down, sindrom Patau atau yang lainnya

Menanyakan apakah ibu tersebut pernah menderita penyakit infeksi sebelum atau terkena
paparan radiasi sebelumnya.

Menanyakan bagaimana asupan nutrisi ibu selama masa kehamilan maupun sebelum
kehamilan

Pemeriksaan Fisik
Pasien dengan Holoprosencephaly sequence memiliki temuan kraniofasial, seperti
mikrosefali, celah bibir dan langit-langit bilateral, hipoplasia hidung, agenesis alae nasi, jarak
kedua mata yang dekat (hypotelorism), short neck dengan low hairline, auricular kiri dan kanan
yang abnormal, dan kedua tangan yang clenched hands.
1. PF neurologi
Pada pasien HPE yang memiliki gangguan pada system saraf pusat, terjadi
gangguan perkembangan (developmental delay). Tingkat keparahan keterlambatan

perkembangan pada pasien tergantung dari derajat HPE yang diderita. Gangguan kejang
sering terjadi, dan kadang sulit untuk dikontrol.
2. PF kepala, mata, telinga, hidung, dan leher
Pada pemeriksaan kepala, secara inspeksi, sering ditemukan mikrosefali,
walaupun terkadang hidrosefalus dapat terjadi yang mengakibatkan bentuk kepala
menjadi makrosefali.
Pada pemeriksaan mata, dapat terlihat hipotelorism (kedua jarak mata dekat) dan
pada tipe yang alobar holoprosencephaly dapat muncul kelainan cyclopia.
Pada pemeriksaan telinga, dapat ditemukan bentuk telinga yang abnormal, dan
biasanya simetris antara kiri dengan kanan.
Pada pemeriksaan hidung, sering didapatkan hypoplasia hidung, dan agenesis alae
nasi. Sedangkan, pada pemeriksaan leher, bentuk short neck dengan low hairline umum
didapatkan.1

Pemeriksaan Penunjang
Pemeriksaan penunjang yang digunakan untuk mendiagnosis Holoprosencephaly adalah
CT scan atau MRI otak, yang dapat langsung membedakan tipe HPE yang diderita dan kelainankelainan system saraf pusat lainnya. Tetapi, pemeriksaan yang lebih dianjurkan adalah MRI
cranial, yang dilakukan dengan sedasi yang adekuat.
HPE lebih sering terdiagnosis saat periode bayi baru lahir dengan ditemukan wajah yang
abnormal dan/atau kelainan neurologis. HPE juga sering ditemukan pertama kali saat
pemeriksaan ultrasound prenatal. Bayi dengan wajah yang normal atau kelainan abnormal yang
ringan pada wajah dan anomaly otak yang ringan mungkin tidak terdiagnosis sampai bayi
berumur 1 tahun. Saat bayi berusia 1 tahun, kelainan-kelainan seperti perkembangan yang
terlambat dan/atau gagal tumbuh baru terlihat.2
Tes Prenatal
Kehamilan resiko tinggi
Molecular genetic testing, tes ini dilakukan jika ada salah satu dari keluarga yang memiliki
penyakit yang disebabkan oleh mutasi gen. Tes ini dilakukan mengggunakan DNA yang

diekstrak dari sel fetus yang diperoleh dari amniocentesis yang biasa dilakukan pada minggu ke
15-18 kehamilan atau chorionic villus sampling (CVS) pada minggu 10-12 kehamilan.
Fetal ultrasound examination, pada keluarga dengan riwayat HPE, bisa didiagnosis dengan
prenatal ultrasound examination pada minggu ke 16 kehamilan. Tetapi pada HPE dengan derajat
ringan atau lobar HPE kadang tidak terdeteksi. Lobar HPE bisa didiagnosis menggunakan
sonography, tetapi masih sulit dilakukan.

Kehamilan resiko rendah

Biasa ditemukan secara tidak sengaja melalui tes ultrasound pada masa prenatal. Detailed USG
biasa dilakukan untuk memastikan adanya kelainan structural atau kelainan yang lain. Jika
ditemukan kelainan, dilakukan tes pada cairan amnion berupa:
1. Tes Fetal karyotype
2. Chromosomal Microarray Analysis (CMA) dilakukan jika hasil karyotype normal, lalu
untuk mendeteksi mikrodelesi pada 4 gen yang sering bermutasi sehingga menyebabkan
HPE (SHH, ZIC2, SIX3, TGIF1).3
Working Diagnosis
Holoprosencephaly adalah suatu kelainan yang disebabkan oleh gagalnya proses
pemisahan prosencephalon (forebrain masa embrio) menjadi 2 buah lobus hemisfer otak. Hasil
dari gagalnya pemisahan ini berupa otak yang hanya memiliki 1 buah lobus hemisfer, dan
kelainan struktur tulang tengkorak dan wajah yang parah. Pada sebagian besar kasus
holoprosencephaly, malformasi yang terjadi sangat berat sehingga bayi meninggal sebelum
dilahirkan. Pada kasus yang tidak terlalu berat, bayi dapat lahir dengan perkembangan otak yang
normal atau mendekati normal dan deformitas wajah yang mengenai mata, hidung, dan bibir
bagian atas.
Terdapat 3 klasifikasi dari holorposencephaly. Alobar, dimana otak tidak terbelah sama
sekali, yang biasanya berkaitan dengan deformitas wajah yang berat. Semilobar, dimana hemisfer
4

otak sudah sebagian terbagi menjadi 2, menyebabkan kelainan yang intermediate. Lobar, dimana
hemisfer otak sudah terbagi jelas, dan merupakan bentuk yang paling ringan. Pada beberapa
kasus, otak bayi dengan lobar HPE mungkin mendekati normal.
Kelainan wajah yang paling ringan adalah median cleft lip (premaxillary agenesis).
Sedangkan, yang paling berat adalah cyclopia, suatu kelainan berupa sebuah mata di tempat yang
normalnya adalah tempat pangkal hidung, dan tidak tampak hidung, atau ada proboscis (hidung
abnormal) di atas mata. Anomali wajah yang dapat muncul namun tidak sering adalah
ethmocephaly, dimana ada proboscis yang memisahkan 2 mata yang berdekatan. Cebocephaly,
kelainan wajah yang lainnya, dengan bentuk hidung yang kecil dan datar, 1 buah lobang hidung
yang terletak di bawah mata yang tidak tumbuh sempurna.1
Differential Diagnosis
Trisomi
Sindrom Patau (Trisomi 13)
Sindrom patau atau trisomi 13 dapat terjadi pada sekitar 1 dari 20.000 kelahiran.
Kesintasan median untuk bayi adalah sekitar 3 hari, dan 90 persen meninggal dalam bulan
pertama. Beberapa pengidap trisomy 13 yang bertahan hidup mengalami retardasi mental berat.
Serupa dengan trisomi 18, hampir semua system organ dapat terkena.
Kelainan yang sering dijumpai antara lain adalah cacat jantung pada 80-90% penderita
dan holoprosensefalus pada 70% penderita. Kelainan umum lainnya adalah mikrosefalus,
mikroftalmia, sumbing wajah, kelaianan telinga, omfalokel, kelainan ginjal, dan cacat tulang.
Adanya aplasia kutis (defek local kulit kepala yang tampak cekung( dan polidaktili merupakan
isyarat kuat adanya trisomy 13 atau delesi 4p yang biasanya letal.4
Sindrom Edwards (Trisomi 18)
Sindrom Edwards juga dikenal sebagai trisomi 18 dan terjadi pada 1 dari 8000 neonatus.
Separuh meninggal pada minggu pertama kehidupan, 45 persen lainnya meninggal sebelum usia
setahun, dan mereka yang bertahan melebihi 12 bulan mengalami retardasi berat. Hampir semua
sistem organ dapat terkena oleh trisomi 18.
5

Tampilan wajah yang khas seperti oksiput menonjol, malformasi telinga, fisura palpebra
yang pendek, dan mulut yang kecil. Tangan penderita clenched, dengan . Hampir 95% memiliki
defek pada jantung, umumnya berupa defek septum ventrikel dan atrium atau patent ductus
arteriosus. Anomali lainnya adalah ginjal yang berbentuk seperti tapal kuda, aplasia tulang
radius, hemivertebrata, hernia inguinalis serta umbilikalis, diastasis, dan imperforate anus.
Umumnya memenderita keterbelakangan mental, hipotonia, kegagalan bertumbuh dengan subur
dan sehat dengan berat badan lahir rendah. Terdapat juga cacat fleksi jari-jari tangan, ibu jari
kaki yang pendek dan dalam keadaan dorsifleksi, dengan kaki mendatar seperti kursi goyang
atau ekuinorvarus.4
Dalam laporan Nasional Center on Birth Defect and Developmental Disabilities
mengatakan bahwa rata-rata penderita bertahan hidup untuk 14 hari. Sekitar 10% bertahan hidup
hingga 1 tahun, dan jarang ada laporan yang mengatakan ada pasien yang bertahan hidup lebih
dari 10 tahun.
Sindrom Down (Trisomi 21)
Sindrom Down disebut juga trisomi 21, terjadi pada 1 dari 800 hingga 1000 neonatus.
Malformasi mayor mencakup cacat jantung (30 hingga 40 persen) dan atresia saluran cerna.
Penderita juga berisiko besar mengalami leukemia anak dan penyakit tiroid. Tingkat kecerdasan
(intelligence quotient, IQ) berkisar dari 25 hingga 50, dan hanya sedikit yang lebih besar dan
rentang tersebut. Sebagian besar anak yang terkena memiliki keterampilan sosial rata-rata 3
hingga 4 tahun melebihi usia mentalnya. Anak yang terkena mengalami hipotonia mencolok
serta memiliki lidah menonjol, kepala kecil, jembatan hidung datar, lipatan epikantus, kulit
longgar di tengkuk, garis palmar tunggaL, dan jari kelima melengkung ke dalam (klinodaktili)
akibat hipoplasia falang tengah
Hampir 95 persen kasus sindrom Down terjadi akibat nondisjunction kromosom 21 ibu,
dengan risiko kekambuhan pada wanita tersebut adalah 1 persen sampai risiko terkait usianya
melebihi angka ini; kemudian risiko terkaitusia mendominasi. Wanita yang mengidap sindrom
Down subur, dan sekitar sepertiga dari anak mereka akan mengidap sindrom Down. Pria dengan
sindrom Down hampir selalu steril.4
Etiologi
6

Faktor-faktor Lingkungan
Penyebab teratogen paling sering pada manusia yang telah diketahui menyebabkan HPE
adalah diabetes mellitus pada ibu. Janin pada ibu dengan DM mempunyai resiko 1% untuk
menderita HPE (200 kali lebih berisiko dari janin dengan ibu normal). Penyebab lainnya adalah
konsumsi alcohol, dan acam retinoat telah terbukti berhubungan dengan HPE pada hewan, walau
pada manusia belum terbukti. Obat-obat penurun kolesterol (i.e. statins) baru-baru ini juga
dihubungkan dengan HPE, walau hubungan kausal antara penggunaan statin saat prenatal dengan
HPE belum terbukti. Pada hewan betina percobaan dengan hipokolesterolemia telah terbukti
menyebabkan HPE.
Kelainan Gen
Kira-kira 25-50% individu dengan HPE mempunyai kromosom yang abnormal.
Abnormalitas kromosom yang ada tidak spesifik dan dapat berupa numerical atau structural.
Kelainan kromosom numerical yang terjadi pada HPE adalah trisomy 13, trisomy 18, and
triploidy. Pada individu dengan trisomy 13, arrhinencephaly terlihat pada 70% individu,
sedangkan pada trisomy 18 kelainan yang lebih umum terjadi adalah defek pada corpus
callosum. Semua kromosom dilaporkan berkaitan dengan kelainan structural yang menyebabkan
HPE, tetapi yang paling sering adalah delesi atau duplikasi dari koromosom 13, 18, 7, dan 21.5
Kelainan Molekuler
Gen-gen yang diduga berkaitan dengan HPE.6
% of Individuals with HPE and Mutations in This
Gene
Gene

Chromosomal
Locus
Positive Family History

Simplex Cases

SHH

7q36

30%-40%

<5%

ZIC2

13q32

5%

2%

% of Individuals with HPE and Mutations in This

Gene
Gene

Chromosomal
Locus
Positive Family History

Simplex Cases

SIX3

2p21

1.3%

Rare

TGIF1

18p11.3

1.3%

Rare

GLI2

2q14

Unknown

Unknown

PTCH1

9q22.3

Unknown

Unknown

DISP1

1q42

Rare

Rare

FGF8

10q24

Rare

Rare

FOXH1

8q24.3

Rare

Rare

NODAL

10q22.1

Rare

Rare

TDGF1
(CRIPTO)

3p23-p21

Rare

Rare

% of Individuals with HPE and Mutations in This

Gene
Gene

Chromosomal
Locus
Positive Family History

Simplex Cases

GAS1

9q21.33

Rare

Rare

DLL1

6q27

Rare

Rare

CDON

11q24.2

Rare

Rare

Epidemiologi
HPE merupakan bentuk kelainan pada forebrain manusia yang paling umum terjadi,
dengan prevalensi 1:250 embrio dan diperkirakan 1:10.000 diantara bayi lahir hidup. Di Amerika
Serikat, prevalensi HPE dilaporkan lebih tinggi pada ras Latin, African-American dan Pakistan.6
Patofisiologi
Interaksi dari berbagai faktor genetic dan lingkungan dianggap bertanggung jawab dalam
pathogenesis holoprosencephaly. Kelainan pada metabolisme sterol juga diduga merupakan
penyebab dari kelainan sonic hedgehog signaling pathway yang berperan dalam terjadinya HPE.7
Manifestasi Klinik
Holoprosencephaly (HPE) memiliki beberapa tipe yang dibagi berdasarkan tingkat
keparah kelainan yang terjadi.
1. Alobar HPE, tipe HPE yang paling parah, dimana hanya ada 1 monoventricel, dan
tidak ada celah di hemisfer otak.

Gambar 1. Alobar HPE.6

Hasil MRI dari alobar HPE, terlihat pembesaran garis tengah dari monoventricle
(holoventricle, read arrow) yang bergabung dengan lobus frontalis dan garis tengah substantia
grisea (thalamus dan basal ganglia, blue arrow) Tampilan wajah yang muncul pada alobar HPE
khas berupa single eye-like structure (cyclopia) dan overriding nose-like structure (proboscis).6
2. Semilobar HPE, dimana di kiri dan kanan dari lobus frontal dan parietal berdifusi dan
fisura interhemisfer hanya tampak pada bagian posterior.

Gambar 2. Semilobar HPE.6

10

Hasil MRI semilobar HPE, perhatikan lobus frontalis yang bergabung, tetapi sudah ada
septum yang memisahkan antarhemisfer di bagian posterior. Pada tampilan wajah, tampak
microcephaly, jarak mata yang berdekatan dan hidung yang terdepresi dengan cleft lip.6

3. Lobar HPE, dimana sebagian besar di kanan dan kiri hemisfer cerebral dan ventrikel
lateral sudah terpisah, tetapi lobus frontalis kiri dan kanan terdifusi (tidak terpisah).

Gambar 3. Lobar HPE.6

Hasil MRI pada lobar HPE, tipe yang paling ringan pada HPE tipe major. Hemisfer
cerebral sudah terpisah (panah biru). Namun, corpus callosum belum terbentuk secara normal.
Tampilan wajah tampak seperti anak normal, tampak pada gambar anak dengan lobar HPE
karena mutasi gen ZIC 2. Namun, masih tampak jidat yang kurang lapang, telinga yang besar,
philtrum yang panjang dan hidung yang sedikit terdepresi.6

11

4. Middle interhemispheric fusion variant (MIHV), dimana lobus frontalis bagian

posterios da lobus parietal gagal berpisah, belahan basal ganglia dengan thalamus
tidak jelas, dan tidak ada badan dari corpus callosum.

Gambar 4. MIHV.6
Hasil MRI pada tipe MIHV yang merupakan variant dari HPE dimana lobus frontalis
dengan occipital sudah terpisah.Terdapat fissure sylvian yang vertical dan abnormal menembus
garis tengah dari vertex otak (panah merah). Tampilan wajah biasanya normal.6
Beberapa manifestasi klinik yang sering terlihat pada anak dengan HPE:
1.
2.
3.
4.
5.

Perkembangan terhambat
Kejang
Hydrocephalus
Neural tube defects
Disfungsi hipotalamus dan batang otak
12

6. Disfungsi hipofisis
7. Postur pendek dan gagal tumbuh
8. Kesulitan menyusui
9. Gangguan GI
10. Pneumoni aspirasi
11. Pola tidur tidak beraturan.8
Tatalaksana
Medikamentosa
Terapi untuk HPE berdasarkan malformasi otak yang terjadi dan kelainan yang terjadi. Sebagian
besar membutuhkan multidisciplinary team approach untuk merawat bayi dengan HPE.

Pemberian hormone replacement therapy untuk disfungsi hipofisis

Obat antiepileptic untuk mengurangi dan mencegah kejang.

Nonmedikamentosa

Pemasangan NGT untuk bayi yang susah menyusui

Surgical repair untuk bayi dengan cleft lip.
Ventriculo-peritoneal shunt untuk bayi HPE dengan hydrocephalus

Aspek terbesar dari penanganan ini adalah dengan dukungan dan konseling dari orang tua.8
Konseling Genetik
Konseling genetic adalah porses dimana pasien atau keluarga yang beresiko kelainan
tertentu yang mungkin herediter menerima saran dan konsekuensi dari kelainan tersebut,
probabilitas-probabilitas perkembangan penyakit dan bagaimana kelainan tersebut diteruskan
dalam keluarga dan bagaimana prevensinya.
Kelainan kongenital dijumpai sekitar 2-3% intrauteri sedangkan saat persalinan sekitar 11,5%. Akibat kelainan kongenital multiple dapat bervariasi dari abortus sampai lahir mati.
Ditengah masyarakat Indonesia terdapat upaya sederhana untuk melakukan konseling
genetika dengan melakukan evaluasi melalui bibit, bobot dan bebet. Artinya, asal usul
keturunannya, lingkungan keluarga, dan pekerjaan yang dimiliki. Semua nya dituntut sebelum
perkawinan dengan tujuan agar tercapai generasi yang tangguh secara psikologis dan fisik.
13

Konseling genetika sebagian besar dilakukan dengan anamnesis, diantaranya:

1
2

Riwayat keluarga, apakah ada keturunan dengan kelainan kongenital atau kelainan jiwa.
Apakah pernah menerima tambahan hormone estrogen atau estradiol, ketika masih dalam

3
4
5

kandungan atau setelah lahir.

Bagaimana riwayat kehamilan, persalinan yang pernah dialaminya.
Bagaimana keadaan social ekonomi keluarga saat ini.
Apakah sudah siap psikologis dan social ekonomi untuk hamil saat ini..
Indikasi khusus untuk melakukan konseling dan pemeriksaan genetika adalah umur 35

tahun dan terdapat keturunan dengan kelainan kongenital atau kelainan jiwa. Hasil pemeriksaan
akan menentukan apakah wanita tertentu dapat hamil atau menunda sehingga kondisi sudah
dapat diatasi.
Kelainan kongenital dan kejiwaan yang bersifat keturunan sebagian besar oleh karena
kelainan kromosom abnormal, gen tunggal sesuai hukum Mendel atau terdapat kelainan
kromosom multiple.
Konseling genetic pada individu dengan HPE diindikasikan jika ada di dalam keluarga
ada yang menderita kelainan kromosom atau kelainan keturunan, dan berbagai macam kelainan
lainnya yang memiliki hubungan dengan HPE, karena HPE dapat diturunkan secara autosomal
dominan. Jika individu dengan HPE tanpa etiologi yang jelas, kemungkinan resiko terulang
kembali rendah pada anggota keluarga,
Kelainan kongenital masih harus dipikirkan dapat disebabkan oleh kekurangan vitamin
dan komponen esensial tertentu diantaranya: kekurangan asam folat, dapat menimbulkan
gangguan pertumbuhan system saraf pusat.2
Komplikasi
Paling sering ditemukan, orang dengan disfungsi holoprosencephaly dan hipofisis akan
berkembang menjadi diabetes insipidus, suatu kondisi yang mengganggu keseimbangan antara
asupan cairan dan ekskresi urin. Disfungsi di bagian lain dari otak dapat menyebabkan kejang,
kesulitan makan, dan masalah mengatur suhu tubuh, denyut jantung, dan pernapasan. Indera
penciuman dapat berkurang (Hiposmia) atau sama sekali tidak ada (anosmia) jika bagian otak
yang memproses bau hilang.9

14

Prognosis
Tingkat kelangsungan hidup bayi dengan holoprosencephaly bervariasi, tergantung jenis
holoprosencephaly yang diderita, tetapi secara umum, kematian berkorelasi positif dengan
tingkat keparahan malformasi otak dengan perluasannya. Anak dengan holoprosencephaly
alobar, dengan anomali wajah yang parah seperti cyclopia dan proboscis jarang bertahan pada
periode postnatal, sementara malformasi wajah yang kurang berat dapat bertahan selama
berbulan-bulan atau, dalam sebagian kecil kasus, lebih dari satu tahun [36]. Dibandingkan
dengan anak-anak dengan holoprosencephaly alobar , anak-anak dengan jenis holoprosencephaly
selain alobar mungkin lebih banyak bertahan hidup sampai dewasa.
Penyebab kematian tersering adalah infeksi pernapasan, dehidrasi sekunder karena
diabetes insipidus yang tidak terkontrol, kejang, dan sequel batang otak yang mengakibatkan
tidak terkontrolnya pernapasan dan denyut jantung.
Kerusakan motorik yang berat terdapat pada tipe alobar dan semilobar, yang kurang
terlihat pada tipe lobar dan MIHV; pasien dengan MIHV mungkin dapat berjalan dengan
bantuan, dapat mengontrol anggota badan mereka, dan bahkan mengucapkan kata-kata atau
kalimat.10

Kesimpulan
Holoprosencephaly adalah suatu kelainan yang disebabkan oleh gagalnya proses
pemisahan prosencephalon (forebrain masa embrio) menjadi 2 buah lobus hemisfer otak. Hasil
dari gagalnya pemisahan ini berupa otak yang hanya memiliki 1 buah lobus hemisfer, dan
kelainan struktur tulang tengkorak dan wajah yang parah. Pada sebagian besar kasus
holoprosencephaly, malformasi yang terjadi sangat berat sehingga bayi meninggal sebelum
dilahirkan. Terdapat 3 tipe mayor dari HPE yaitu alobar, semilobar, lobar, dan MIHV yang
merupakan tipe varian dari HPE. Tingkat kelangsungan hidup bayi dengan holoprosencephaly
bervariasi, tergantung jenis holoprosencephaly yang diderita, tetapi secara umum, kematian
berkorelasi positif dengan tingkat keparahan malformasi otak dengan perluasannya.
15

Daftar Pustaka
1. Dubourg C, Bendavid C, Pasquier L, Henry C, Odent S, David V.
Holoprosencephaly.Orphanet J Rare Dis. 2007;2:8.
2. Solomon BD, Pineda-Alvarez DE, Balog JZ, Hadley D, Gropman AL, Nandagopal R,
Han JC, Hahn JS, Blain D, Brooks B, Muenke M. Compound heterozygosity for
mutations in PAX6 in a patient with complex brain anomaly, neonatal diabetes
mellitus, and microophthalmia. Am J Med Genet A. 2009b;149A:25436.
3. Pineda-Alvarez DE, Dubourg C, David V, Roessler E, Muenke M. Current
recommendations for the molecular evaluation of newly diagnosed
holoprosencephaly patients. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2010;154C:93
101.
4. Leveno KJ, Cunningham FG, Gant NF, dkk. Obstetri williams. Edisi 21. Jakarta:
Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2009. H. 76-78.
5. Johnson CY, Rasmussen SA. Non-genetic risk factors for holoprosencephaly. Am J
Med Genet C Semin Med Genet. 2010;154C:7385
6. Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al. GeneReviews: Holoproensephaly
overview. University of Washington. Seattle: 2015.
7. Cooper MK, Wassif CA, Krakowiak PA, Taipale J, Gong R, Kelley RI. A defective
response to Hedgehog signaling in disorders of cholesterol biosynthesis. Nat Genet.
2003 Apr. 33(4):508-13.
8. Levey EB, Stashinko E, Clegg NJ, Delgado MR. Management of children with
holoprosencephaly. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2010;154C:18390.
9. Verma IC. Burden of genetic disorders in India. Indian J Pediatr. 2000;67:893-8.
10. Barr Jr. M, Cohen Jr. MM. Holoprosencephaly survival and performance. Am J Med
Genet. 1999;89:116-20.

16