Dosis Obat dan Indeks Terapi

I.

Tujuan
I.1. Untuk memperoleh gambaran bagaimana merancang eksperimen
untuk memperoleh DE50 dan LD50.
I.2. Untuk memahami konsep indeks terapi dan implikasi
implikasinya.

II.

Prinsip
II.1.

Berdasarkan pada dosis obat intensitas efek obat pada

makhluk hidup lazimnya meningkat jika dosis obat yang diberikan

juga ditingkatkan.
II.2.
Berdasarkan pada indeks terapi suatu obat, dan cara
perhitungan dari indeks terapi tersebut.
III.

Teori Dasar
Dosis obat yang diberikan kepada pasien untuk menghasilkan efek
yang diharapkan tergantung dari banyak faktor antara lain usia, bobot
badan, jenis kelamin, besarnya permukaan badan, beratnya penyakit
dan keadaan dari seorang pasie. (Ganiswarna, 1995)
Indeks terapi suatu oat adalah rasio perbandingan antara dosis yang
menimbulkan kematian pada 50% dari hewan percobaan yang
digunakan (LD50) dibagi dengan dosis yang memberikan efek yang
diteliti pada 50% dari hewan percobaan yang digunakan (ED50).
Jumlah obat yang diabsorpsi oleh tubuh dinyatakan dengan
bioavaibilitas obat tergantung pada banyak faktor yang enentukan
bagaimana molekul obat melewati barier saluran gastrointestinal dan
berhasil memasuki pembuluh darah dan diangkut sampai reseptornya.
Indeks terapi juga merupakan suatu keamanan obat karena nilai
yang besar menunjukkan bahwa terdapat suatu batas yang luas atau
lebar diantara dosis dosis yang toksik.
Mencit digunakan sebagai hewan model hidup atau sebagai hewan
percobaan dalam berbagai kegiatan penelitian terutama yang akan
diterapkan pada manusia. Hewan ini mudah untuk di dapatkan, dan
mudah untuk dikembangbiakkan.

Righting reflex adalah reaksi tubuh pada hewan untuk kembali ke

posisi semula hingga kuku dan kakinya menempe ke tanah setelah
sebelumnya diposisikan pada posisi terlentang. Hal tersebut diujikan
dengan cara mengangkat ekor mencit dan meletakkanya pada posisi
terbalik.
Pemberian obat secara intraperitonial pada mencit diberikan secara
suntikan dilakukan di daerah abdomen di antara cartilage xiphoidea
dan symphisis pubis. (Siswandono, 1995). Pemberian obat dilakukan
dengan menggunakan jarum suntik yang ujungnya runcing. Memegang
mencit dengan menjepit bagian tekuk menggunakan ibu jari dan jari
telunjuk, dan ekornya dijepit diantara jari manis dan kelingking.
Memposisikan tubuh mencit dalam keadaan terbalik dengan kepala
lebih rendah dari abdomen, membersihkan bagian abdomen bagian
agak tepi yang akan disuntik dengan menggunakan alkohol 70 %.
Menyuntikkan obat dengan kemiringan 10 berlawanan arah dengan
kepala (arah jarum ke bagiann perut) pada bagian abdomen agak
menepi dari garis tengah perut agar jarum suntik tidak terkena kandung
kemih dan tidak terlalu tinggi agar tidak penyuntikan pada hati.
Pemberian obat secara intraperitonial ini sangatlah efektif
dikarenakan Intraperitonial mengandung banyak pembuluh darah
sehingga obat langsung masuk ke dalam pembuluh darah sehingga
efek yang dihasilkan lebih cepat dibandingkan intramuscular dan
subkutan karena obat di metabolisme serempak sehingga durasinya
agak cepat.
Secara intraperitonial, di dalam rongga perut terdapat bagian
bagiannya diantara lain :
1. Hati (hepar)
Letak: Rongga perut bagian kanan atas.
Fungsi: Penting dalam proses metabolisme baik zat zat
makanan/obat obatan yang masuk dalam tubuh.
2. Lambung (gaster)
Letak : Rongga perut Tengah atas.
Fungsi: Sebagi proses pencernaan makanan.
3. Limfa ( Lien)
Letak: Rongga perut bagian kiri atas.

Fungsi : Sebagai tempat penimbunan sel darah putih ( Sel sel

Limfosit)
Tempat penghancurnya sel sel darah merah yang telah usang
(tua) untuk diganti yang baru.
4. Pankreas
Letaknya dalam cavum abdomen sebelah kiri bawah agak
belakang dari gaster (lambung).
Fungsi : sebagai kelenjar Endokrin yang menghasilkan 2
hormon yaitu Hormon insulin dan hormon Glukagon yang
berfungsi untuk mempertahankan agar kadar glukosa darah
tetap normal ( antara 70 - 100 mg/l darah) dan kelenjar
eksokrin menghasilkan 3 macam enzim
a. Tripsi
b. Amilase
c. Lipase
Enzim ini dikirim ke duodenum untuk pencernaan makanan
secara kimiawi , untuk lebih jelasnya sebagai kelenjar endokrin
ini diperankan oleh sel sel Alfa dan sel Beta yang ada ditengah
tengahpankreas.
Kumpulan dari sel Alfa dan sel Beta ini membentuk
gambaran seperti pulau dan disebut sebagai pulau Langerhan,
disini sel Alfa menghasilkan hormon glukagon dan sel beta
menghasilkan hormon insulin, Pankreas sebagai kelenjar
eksokrin
5. Intestinum (usus halus) Terdiri dari 3 bagian, diantaranya :
a. Duodenum ( usus 12 jari -+ 25 cm)
b. Yeyunum
c. Ileum
Fungsi intestinum : proses pencernaan makanan tahap akhir
dan didalam intestinum ini fungsinya juga melakukakn
absorpsi / penyerapan zt zat makanan tercerna terakhir.
6. Usus Besar (colon)
a. Colon ascenden (naik)
b. Colon Transfersum ( Datar / melintang)
c. Colon Discenden (turun)

7. Ginjal ( ren ) Jumlah ada 2 Letak dalam cavum abdomen

sebelah kanan dan kiri agak bawah belakang, tepatnya ujung
atas dari ginjal setinggi vertebra ( ruas tulang belakang)
torakalis ke 12 dan ujung bagian bawah ginjal setinggi vertebra
lumbalis ke 3. Ginjal kanan lebih rendah dari ginjal kiri karena
terdesak oleh hepar (hati) .
Fungsi ginjal: adalah sebagai organ Ekretori yaitu sebagai
organ untuk mengeluarkan ampas ampas metabolisme (urea,
asam urat, cratinin) dan kelebihan ion ion semuanya
dikeluarkan dari tubuh melalui ginjal bersama urine ( air seni )
2 ginjal dalam 24 jam menghasilkan urine sebanyak 1500 cc
( 1,5 liter)
Obat Anestesi dibagi menjadi dua kelompok yaitu anestesi umum
dan anestesi lokal. Anestesi umum adalah hilang rasa sakit disertai
hilangnya kesadaran. Anestesi umum ini digunakan pada pembedahan
dengan maksud mencapai keadaan pingsan, merintangi rangsangan
nyeri (analgesia), memblokir reaksi refleks terhadap manipulasi
pembedahan serta menimbulkan pelemasan otot (relaksasi). Anestesi
umum yang kini tersedia tidak dapat memenuhi tujuan ini secara
keseluruhan, maka pada anestesi untuk pembedahan umumnya
digunakan kombinasi hipnotika, analgetika, dan relaksansia otot.
Anestesi Umum adalah obat yang dapat menimbulkan anestesi
yaitu suatu keadaan depresi umum dari berbagai pusat di sistem saraf
pusat yang bersifat reversibel, dimana seluruh perasaan dan kesadaran
ditiadakan sehingga lebih mirip dengan keadaan pinsan. Anestesi
digunakan pada pembedahan dengan maksud mencapai keadaan
pingsan, merintangi rangsangan nyeri (analgesia), memblokir reaksi
refleks

terhadap

manipulasi

pembedahan

serta

menimbulkan

pelemasan otot (relaksasi). Anestesi umum yang kini tersedia tidak

dapat memenuhi tujuan ini secara keseluruhan, maka pada anestesi
untuk pembedahan umumnya digunakan kombinasi hipnotika,
analgetika, dan relaksasi otot
Sedangkan anestesi lokal adalah obat yang digunakan untuk
mencegah rasa nyeri dengan memblok konduksi sepanjang serabut

saraf secara reversibel. Anestesi lokal umumnya digunakan dalam

prosedur minor pada tempat bedah sehari. Untuk menghilangkan rasa
nyeri pasca-operasi maka dokter dapat memberi anestesi lokal pada
area pembedahan. (Neal, 2006). Anestesi lokal adalah obat yang
merintangi secara reversibel penerusan impuls saraf ke sistem saraf
pusat pada kegunaan lokal dengan demikian dapat menghilangkan
rasa nyeri, gatal-gatal, panas atau dingin.
Anastetika yang digunakan pada saat percobaan adalah urethane,
Urethane digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan obat lain
untuk menghasilkan anestesi pada hewan laboratorium. Hal ini
dikenal untuk memberikan waktu yang lama anestesi dengan
perubahan fisiologis minimal. Namun, karena potensi resiko
kesehatan dari urethane, harus digunakan dengan hati-hati.
Urethane telah menunjukkan sifat karsinogenik bila diberikan pada
tikus dan tikus serta sifat mutagenik pada tikus, bila diberikan pada
dosis anestesi.Urethane baik diserap di kulit, menunjukkan beberapa
efek organ, menekan sumsum tulang, mudah melintasi plasenta,
menyebabkan pembentukan tumor pada janin terkena dalam rahim,
dan memulai perubahan preneoplastic di kulit. Oleh karena itu penting
bahwa ketika menggunakan urethane, tindakan pencegahan tertentu
harus diambil untuk mempromosikan penanganan yang aman dan
penggunaan senyawa.
Prosedur berikut pada harus mengikuti untuk meminimalkan risiko
eksposur. Ketika menangani uretan dalam kristal atau bentuk bubuk
dan ketika pencampuran urethane ke larutan air, selalu memakai
masker wajah, pelindung mata-pakai, dan sarung tangan tahan kimia.
Untuk mencegah menghirup obat mudah-menguap, campuran uretan
dalam lemari asam. Urethane hanya harus dipanaskan jika
pencampuran terjadi dalam lemari asam. Sarung tangan harus
dikenakan jika pengguna adalah untuk datang dalam kontak dengan
darah atau serum dari hewan dibius dengan urethane.
Wadah terbuka dari urethane tidak boleh diizinkan. Setelah
dicampur ke dalam larutan, urethane kemudian harus dipindahkan ke
dalam botol tertutup. Hal ini akan mencegah penguapan, tumpah, dan

kontaminasi lingkungan. Jika kontak yang tidak disengaja dari kulit.,

Mata, atau membran mukosa lainnya terjadi, daerah kontaminasi harus
dicuci dengan air. Paparan transdermal berulang bisa menyebabkan
penekanan sumsum tulang. Wanita hamil harus menghindari bekerja
dengan urethane. Karena efek karsinogenik jangka panjang pada
hewan laboratorium, urethane harus dibatasi digunakan untuk
prosedur.
Respons terhadap dosis obat yang rendah biasanya meningkat
sebanding langsung dengan dosis. Namun, dengan meningkatnya
dosis peningkatan respon menurun. Pada akhirnya, tercapailah dosis
yang tidak dapat meningkatkan respon lagi. Pada system ideal atau
system in vitro hubungan antara konsentrasi obat dan efek obat
digambarkan dengan kurva hiperbolik.

Gambar potensi dan efektifitas (Widjojo et. al., 2009)

Keterangan :
Dosis kecil efek besar = potensi besar dan sebaliknya
Obat berpotensi besar kurve semakin miring dan sebaliknya
Obat berefektifitas besar kurve semakin tinggi dan sebaliknya
(Widjojo et. al., 2009)
Konsentrasi dan Respon Obat

Gambar hubungan antara konsentrasi obat dan respon obat (Widjojo et. al., 2009)

Gambar profil kinetik satu dosis (Widjojo et. al., 2009)

Gambar profil kinetik berbagai dosis (Widjojo et. al., 2009)

Perbedaan formulasi dengan kop (kadar obat)
Formulasi F1 ,F2 ,F3 berbeda satu sama lain
Availabilitas Farmasi F1 > F2 > F3 ;Availabilitas sistemik dapat
sama (Widjojo et. al., 2009)

Respons terhadap dosis obat yang rendah biasanya meningkat

sebanding langsung dengan dosis. Namun, dengan meningkatnya
dosis peningkatan respon menurun. Pada akhirnya, tercapailah dosis
yang tidak dapat meningkatkan respon lagi. Pada system ideal atau
system in vitro hubungan antara konsentrasi obat dan efek oabat
digambarkan dengan kurva hiperbolik menurut persamaan sebagi
berikut:
Emax+[ D]
K D +[ D ] ,

E=

KD

K2
K1

= konstanta disosiasi kompleks obat

reseptor

Jika

KD

= [D], maka :E =

E max +[D]
[ D ] +[ D]

1
2

Emax

di mana E adalah efek yang diamati pada konsentrasi C, Emaks

adalah respons maksimal yang dapat dihasilkan oleh obat. EC50
adalah konsentrasi obat yang menghasilkan 50% efek maksimal.

Gambar korelasi potensi dan efektifitas (Widjojo et. al., 2009)

Hubungan antara konsentrasi dan efek obat (panel A) atau obat
yang terikat reseptor (panel B). Konsentrasi obat yang efeknya
separuh maksimum disebut EC50 dan konsentrasi obat yang okupansi
reseptornya separuh maksimum disebut KD. (Ganiswara et. al., 2007).
Hubungan dosis dan respons bertingkat

1.Efikasi (efficacy). Efikasi adalah respon maksimal yang dihasilkan

suatu obat. Efikasi tergantung pada jumlah kompleks obat-reseptor
yang terbentuk dan efisiensi reseptor yang diaktifkan dalam
menghasilkan suatu kerja seluler
2.Potensi. Potensi yang disebut juga kosentrasi dosis efektif, adalah
suatu ukuran berapa bannyak obat dibutuhkan untuk menghasilkan
suatu respon tertentu. Makin rendah dosis yang dibutuhkan untuk
suatu respon yang diberikan, makin poten obat tersebut.Potensi
paling sering dinyatakan sebagai dosis obat yang memberikan 50%
dari respon maksimal (ED50). Obat dengan ED50 yang rendah lebih
poten daripada obat dengan ED50 yang lebih besar.
3.Slope kurva dosis-respons. Slope kurva dosis-respons bervariasi sari
suatu obat ke obat lainnya. Suatu slope yang curam menunjukkan
bahwa suatu peningkatan dosis yang kecil menghasilkan suatu
perubahan yang besar (Katzung, 1989).
Suatu kurva dari tiga obat yang berbeda yang menunjukkan potensi
farmakologis yang berbeda dan efikasi maksimal yang berbeda.
(Aulia, 2009).
Obat A lebih poten dibanding obat B, tetapi keduanya memiliki
efikasi yang yang sama, sedangkan obat C memperlihatkan potensi
dan efikasi yang lebih rendah daripada obat A dan B. (Katzung, 1989).

Gambar hubungan dosis dan efek (Widjojo et. al., 2009)

Dosis yang menimbulkan efek terapi pada 50% individu (ED50)

disebut juga dosis terapi median. Dosis letal median adalah dosis yang
menimbulkan kematian pada 50% individu , sedangkan TD50 adalah
dosis toksik 50%.(Ganiswara et. al., 2007).
Penentuan DL50 merupakan tahap awal untuk mengetahui
keamanan bahan yang akan digunakan manusia dengan menentukan
besarnya dosis yang menyebabkan kematian 50% pada hewan uji
setelah pemberian dosis tunggal. DL50 bahan obat mutlak harus
ditentukan karena nilai ini digunakan dalam penilaian rasio manfaat
(khasiat) dan daya racun yang dinyatakan sebagai indeks terapi obat
(DL50/ DE50). Makin besar indeks terapi, makin aman obat tersebut
jika digunakan (Ganiswara et. al., 2007).
Ada berbagai metode perhitungan DL50 yang umum digunakan
antara lain metode Miller-Tainter, metode Reed-Muench, dan metode
Krber. Dalam metode Miller-Tainter digunakan kertas grafik khusus
yaitu kertas logaritma-probit yang memiliki skala logaritmik sebagai
absis dan skala probit (skala ini tidak linier) sebagai ordinat. Pada
kertas ini dibuat grafik antara persen mortalitas terhadap logaritma
dosis. Metode Reed-Muench didasarkan pada nilai kumulatif jumlah
hewan yang hidup dan jumlah hewan yang mati. Diasumsikan bahwa
hewan yang mati dengan dosis tertentu akan mati dengan dosis yang
lebih besar, dan hewan yang hidup akan hidup dengan dosis yang
lebih kecil. Metode Krber prinsipnya menggunakan rataan interval
jumlah kematian dalam masing-masing kelompok hewan dan selisih
dosis pada interval yang sama (Soemardji et. al., 2009).

IX.

Daftar Pustaka
Ganiswarna. G Sulistia. 1995. Farmakologi dan Terapi Edisi 4
.Jakarta. Gaya baru.P.109.
Tjay Tan Hoan dan K, Rahardja. 2007. Obat-obat Penting. PT
Gramedia. Jakarta.