Dosen Pengajar :

DR. Laode Rijai, M.Si

Arsyik Ibrahim, S.Si.,M.Si., Apt
Hanggara Arifian., S.Farm., M.Si
1. Pendahuluan: Sejarah Ilmu Kimia Medisinal
2. Peranan Molekul Air, Kelarutan dan Koefisien Distribusi
3. Asas Fisikokimia Molekul Obat;
4. Asas Teori reseptor
5. Absorpsi, Distribusi, Eliminasi Obat;
6. Biotransformasi Obat dan Pengaruh Faktor Chemis &
Biologi pada Biotransformasi;
7. Hubungan Kualitatif-Struktur Aktivitas
8. Hubungan Struktur Senyawa Agonis-antagonis,
9. Modifikasi struktur molekul obat;
10. Hubungan Kualitatif Struktur Aktivitas Obat Obat
Antiinfeksi;
11. Obat Antimalaria; Obat Antibiotik;
12. Obat Antineoplas;
13. Obat Adrenergik.
14. Dll
 TATA TERTIB PERKULIAHAN

1. Mahasiswa wajib mengikuti kuliah minimal 80%

dari jumlah pertemuan

2. Sistem evaluasi dilakukan dengan rincian

a. Tugas individual dengan bobot 10 %
b. KUIS %
c. Ujian Akhir Semester

3. Tugas dalam bentuk soal yang dikerjakan di

rumah, dan presentase kelompok
 Sejarah Kimia Medisinal
Dasar Kimia Medisinal adalah Ilmu Kimia dan biologi,
yang pada awalnya disebut dengan Kimia Farmasi

Aktivitas ahli Kimia Farmasi/Medisinal waktu itu adalah

mengisolasi senyawa obat dari alam dengan tujuan
untuk bahan aktif obat atau led compound untuk sintesis obat

Ahli farmakologis aktif mempelajari perubahan obat dalam

organisme dan kemudian ingin mengembangkan penelitian
perubahan dalam kondisi patologis

Ahli kimia aktif mengisolasi obat dari alami dan juga

mensintesis senyawa obat untuk digunakan sebagai obat,
dan selanjutnya ahli farmakologi aktif mempelajari perubahan
senyawa obat tersebut dalam organisme
 Senyawa obat dari alami semakin banyak yang
ditemukan,demikian pula senyawa sintesis

Perkembangannya, senyawa sintesis lebih banyak

yang lebih potensial dari senyawa alami sehingga
perhatian ahli tertuju pada senyawa-senyawa sintesis.

Penelitian para ahli tersebut juga membandingkan

aktivitas biologi dengan bentuk struktur senyawa

Rancangan obat ditambah dengan pengertian

metabolisme biokimia, biosintesis dan dengan analisis
statistik hubungansifat fisiko-kimia dengan sifat
biologisnya dapat dijelaskan

Kemajuan tersebut telah memperbaiki temuan medis

yangseringkali merupakan acak atau kebetulan.
 Bahan kuno pertama yang ditemukan adalah Chiang
Shang, di China, yang kemudian tanaman tersebut
berkhasiat sebagai anti malaria, Dichron febrifuga
dan Mahuang sebagaipeluruh keringat, yang
sekarang dikenal dengan Ephedra sinica
Salah satu kemoterapi yang terbesar ditemukan kulit
kina oleh suku Indian, Amerika Selatan yang
dituliskan oleh Calancka tahun 1663
Alkaloida antimalaria tersebut dapat diisolasi 200
tahun kemudian
Seorang pembawa surat & penambang perak
menemukan daun Coca sebagai stimulun dan
penambah rasa nyaman
 Dalam upacara keagamaan suku Indian memakan jamur
yang mengandung senyawa bersifat psikotomimetik dan
halusinogenik

Di India menghidangkan anggur kepada tamunya yang

anggur tersebut dicampur dengan ekstrak daun Datura
stramonium agar terbius sehingga sang tamu tidak me-
rampok

Tanaman kuno yang telah digunakan sebagai obat adalah

Autum crocus (meadow, saffron, Colchicum autumnale)
oleh Alexander, digunakan sebagai obat nyeri sendi

Perkembangan mikroskopik pembedahan anatomi dan

fisika secara bersama mendorong untuk mengetahui
sirkulasi darah, pernapasan, sekresi yang ternyata meka-
nismenya melibatkan reaksi kimia yang terukur
 Sifat alami hormon diketahui pertama kali oleh Aristotle,
beliau menyatakan bahwa hormon akan mengeluarkan
sesuatu yang menyebar kelesuruh tubuh dan memacu.
Hal ini memerlukan kehadiran ilmu Kimia Organik yang
telah terkonsep dengan baik pada waktu itu.

Pembakuan metode yang ditemukan dibukukan dalam

kompendia materi medica yang menyebabkan disusunnya
acuan kerja yang disebut FARMAKOPE edisi pertama
di Florence (1498), Nuremberg (1535), Augsburg (1564)
dan London (1618)

Obat baru pada saat itu menunjukkan penampilan dan

dan sifat fisiologi yang menonjol dan aktivitasnyapun
mulai nampak
RISET OBAT-OBATAN PADA ABAD TERAKIHIR
Pada sejarah permulaan, riset obat melalui metodologi aksi
terapi

Selanjutnya, mengalami perubahan riset tentang obat pada

abad terakhir sebelum abad modern

Temuan-temuan antibakteri, antiprotozoa telah dilakukan

dengan metode penelitian yang sistematik.

Setelah perang dunia II riset obat diarahkan kepada 3 pokok

utama yaitu antituberklosa, hormon steroida dan kontrasepsi,
dan antidepresan (antipsikotika)

Perkembangan kimia mempelajari struktur senyawa dengan

spektroskopik telah membantu cara mempelajari senyawa
termasuk senyawa obat maka lahirlah Kimia Medisinal
 Kemajuan monitoring biologi dari berbagai aktivitas senyawa
dan cara aksi obat yang rumit dalam tubuh telah memicu
munculnya ilmu Kimia Medis atau Kimia Farmasi

Pengetahuan reaktivitas kimia berubah bila strukturnya

berubah membantu mempelajari perjalanan obat dalam
tubuh dan dipelajari pada Kimia medisinal atau kimia farmasi

Ahli Farmakologis dan Ahli Kimia Organik Inggeris bekerjasama

mengkaji perubahan-perubahan tersebut

Bagaimana toksisitas zat pewarna kepada patogen dapat

dinaikan, telah terjawab melalui kimia medisinal yaitu dengan
cara membuat senyawa homolog atau turunannya yang
mengandung unsur yang toksik
 ZAMAN MODERN

Pendekatan riset obat telah komplek dengan

memanfaatkan perkembangan ilmu Kimia, Biologi,
dan Kedokteran.

Gagasan bahwa zat pewarna berguna melawan

infeksi oleh bakteri bertahan selama 20 tahun dan
mencapai puncaknya sampai ditemukan secara efektif
zat pewarna merah yang potensial sebagai antibakteri

Demikian pula sifat bakteriostatik obat seperti

sulfonamida yang mana senyawa ini memerlukan
kimia medisinal dalam beberapa hal seperti (a) telah
disintesis selama 29 tahun sebelum ditemukan
aktivitas antibakteri
 Hal ini mengindikasikan bahwa agar dilakukan
interpretasi sifat biologi dari senyawa yang telah
diketahui sebagai obat agar penggunaannya menjadi
efektif.

Peristiwa hasil pengamatan sulfonamida yang

ternyata bersifat antagonis terhadap p-aminobenzoat
memberikan pengertian bahwa aksi biokimia dari
berbagai macam obat dapat terjadi antagonisme
terhadap substrat biokimia terutama yang ikut
berperan dalam biosintesis

Efek obat tidak selalu pada substrat, tetapi juga pada

enzim mengkatalisis reaksi kimia dalam biosintesis
 Obat aktif terhadap enzim yang esensial
dari zat asing atau neoplastik sel yang
berhubungan dengan biosintesis asam
nukleat, protein, enzim, dan konstituen lain
dan subseluler organel telah berhasil baik
dipelajari melalui peristiwa kimia yaitu kimia
medisinal

Bagi seorang ahli Kimia Medisinal

intereferensi obat biokonversi dari substrat
dalam reaksi enzimatik telah menjadi kajian
jangka panjang.
 Hal tersebut telah memberikan kemungkinan bahwa
jika ingin merancang sintesis senyawa obat dapat
dilakukan berdasarkan rumus struktur asam amino,
protein, karbohidrat, hormon, nukleotida, vitamin,
biokatalis lain seperti aminbiogenik, dan modulator
lain seperti neurotransmiter, kandungan lipid, steroid
prostaglandins, dan lain-lain.

Modifikasi molekuler dari senyawa tersebut seringkali

menghasilkan senyawa anti.

Modifikasi struktur senyawa induk untuk kegunaan

terapi, ahli kimia medisinal dihadapkan pada berbagai
pertimbangan, misalnya, menghasilkan khasiat yang
antagonis atau sinergik.
 PENGAMATAN EFEK SAMPING OBAT
SECARA FARMAKOLOGIS
Ahli kimia medisinal mendapat masukan dari ahli
farmakologi yang mengamati efek samping obat secara
klinik atau percobaan-percobaab obat

Jika efek samping obat tercatat dalam daerah terapetik

potensial yang tidak ada kaitannya dengan obat yang
dimaksudkan semula, ahli kimia mencoba merubah
struktur senyawa obat sedemikian rupa sehingga efek
samping asli ditekan dan mendapatkan aktivitas yang
baru

Contoh sulfonamida yang memiliki aktivitas

antibakteriostatik & simtom antidiabetik, molekulernya
dimodifikasi menghasilkan dengan senyawa yang
aktivitasnya lebih berguna.
PENGAMATAN & PENGENALAN OBAT

Penemuan dan modifikasi obat dilakukan melalui

percobaan laboratorium dengan menggunakan hewan
uji untuk menguji efek terapetik yang utama, efek
samping, dan toksisitas akut dan kronis dengan
menggunakan paling sedikit dua spesies hewan.

Uji seperti ini dilakukan dalam suatu industri Farmasi

untuk menemukan dan mengembangkan obat

Dalam waktu yang bersamaan, peneliti kimia organi

harus melakukan sintesis material obat sebagai bahan
baku, dengan kajian potensi obat dan stabilitasnya.
 Jika diperlukan, pimpinan pabrik melakukan percobaan
klinik untuk memastikan khasiat dan efek samping yang
dikerjakan oleh ahli farmakologi dan ahli klinik (dokter)

Masa Pengaturan
Obat zaman dahulu, dihasilkan oleh tumbuhan atau hewan
yang pemurniannya secara kebetulan dan potensinya di-
tetapkan secara biologis atau langsung terapetik.Data
fisika, kimia, kemurnian obat tidak dilakukan.

Tahun 1906, Pure Food & Drugs, Amerika menetapkan

lebih ketat kemurnian obat dan aditif makanan. Industri
Farmasi akhirnya membenahi kemampuan analisis, kimia,
dan prosedur penetapan hayati uji, hukum yang dijalankan
pada pemeriksaan yang teratur dan fasilitas yang
memadai
 Tahun 1938, suatu pabrik kecil di Amerika memasarkan
sebuah preparat elikser sulfanilamid secara oral untuk
mencegah infeksi yang disebabkan bakteri secara sistemik,
Pelarut elikser tersebut menggunakan dietilenglikol yang
toksisitasnya pada manusia waktu itu belum diketahui dan
sekitar 80 orang pasien telah keracunan dan meninggal
dengan elikser tersebut

Masyarakat menuntut Congress membuat amandamen

pada Food dan Drugs Act (FDA) untuk mengetatkan kriteria
obat untuk keselamatan.

Hasil amandamen mensyaratkan bahwa penggunaan kimia

sebagai aditif dan bahan tambahan harus melalui pengujian
secara kimia medis dan farmakologis.
 Efek Pengaturan Terhadap Industri Farmasi

Peraturan terhadap industri obat baru haruslah

melaporkan efek samping, cara sintesis dan uji
hewan. Metabolisme dalam manusia harus
dilaporkan.

Dalam suasana sepetri hal tersebut, resiko komersial

atau ekonomi industri obat harus dialami karena harus
melibatkan ahli kimia medisinal atau organik, ahli
klinik, dan ahli farmakologis.

Namun penjualan obat baru di Amarika terus

mengalami
peningkatan hingga saat ini karena menerapak aturan
dari FDA tersebut.
 PENYALAHGUNAAN OBAT

Kata obat mempunyai arti yang khusus untuk sebagian

orang, yaitu untuk penekanan kecemasaa, narkotik, agen
stimulator, dan juga senyawa-senyawa halusinogenetik,
dan psikomimetik. Beberapa obat telah disalahgunakan
dalam waktu yang sangat panjang, terutama narkotik
euforian.

FDA melindungi konsumen dari efek samping obat, tetapi

justru masyarakat menggunakan senyawa obat yang justru
tidak diperuntukan tentang hal tersebut.

Dengan demikian Kimia Medisinal, Farmakologi,

Farmaskokinetik, dan farmakodinamik suatu ilmu farmasi
untuk menghasilkan obat yang manjur dan aman.
PERANAN MOLEKUL AIR
PELARUTAN
DAN KOEFISIEN PARTISI
 1. PERANAN DAN STRUKTUR AIR

Dasar kehidupan adalah air, kandungan utama jasad hidup

dan semua selnya adalah air

Selain sebagai pelarut umum atau pendispersi, air juga

berperan dalam reaksi, sehingga fungsinya lebih besar
daripada sebagai medium.

Air adalah senyawa kimia luar biasa, yang sangat reaktif,

daya larut, aktivitas permukaan, ikatan hidrogen, ikatan
hidrofob, pengionan, dan berbagai efek konformasi makro-
molekul, misalnya pada reseptor obat semuanya melibat-
kan air.
a. Struktur Ruahan
Titik lebur, titik didih, dan kalor penguapan air lebih tinggi
dibandingkan senyawa hidrida sejenis seperti H2S, H2Se,
dan H2Te atau senyawa isoelektronik lainnya seperti HF,
CH4, atau NH3.

Ketiga sifat tersebut merupakan penentu ukuran gaya antar

molekul yang kuat yang terdapat diantara molekul air,
dan berfungsi untuk mencegah kristel es berantakan, atau
molekul meninggalkan fase cair dengan mudah waktu
pemanasan.

Struktur tersebut menyebabkan kepolaran air menjadi tinggi,

yaitu sudut ikatan 104,5 o
Oksigen lebih elektronegatif menarik kuat elektron pada
ikatan O-H yang menyebabkan H bermuatan parsial (+)
dan O bermuatan parsial negatif (- )
 H O O
H H H H
H O O H O
H H
O H H
H H H
O O
H H H
O
H H
o H H
o H
O
H H
H
o H IKATAN HIDROGEN TETRAHEDRAL

- Air yang umum adalah pentagonal

- Air zam-zam adalah Hexagonal
 Karena struktur air tidak linier sehingga memiliki momen
dwikutub (dua kutub), yang mana muatan parsial positif
dan negatif dalam molekul yang satu akan menarik secara
elektrostatik lawannya pada molekul air lainnya yang
menghasilkan ikatan hidrogen

Ikatan nonkovalen tersebut dapat terjadi juga dengan gugus

OH, CH, NH, sehingga ada respon dengan molekul
obat yang masuk dalam tubuh

Es, setiap atom oksigen terikat dengan 4 atom H yang terdiri

dari dua ikatan kovalen dan 2 ikatan nonkovalen. Pada saat
es mencair sekitar 20% ikatan nonkovalen putus, tetapi gaya
tarik menarik antar molekul masih kuat bahkan dalam bentuk
uap air. Karena itu air-cair tertata baik
Sifat Melarut Air
Air dapat berantaraksi dengan senyawa terion atau polar
merusak kisi kristal senyawa tersebut. Karena ion terhidrasi
sehingga menjadi lebih stabil dari sebelumnya dan terjadilah
pelarutan.

Air memiliki tetapan dielektrik yang tinggi yang mengabaikan

daya tarik elektrostatik ion-ion sehingga memperlancar hidrasi
selanjutnya

Gugus fungsi polar senyawa organik nonionik seperti aldehid,

keton, dan amina (senyawa yang memmpunyai pasangan
elektron bebas) mudah membentuk ikatan hidrogen dengan
air dan melarut dalam jumlah banyak atau sedikit, tergantung
perbandingan polar dan bagian nonpolar dalam molekul itu.
 Molekul air tidak dapat menggunakan keempat ikatan
hidrogen yang ada terhadap molekul hidrofob, sehingga
menyebabkan hilangnya entropi, meningkat kepadatan

Antaraksi antara linlarut dengan suatu fase padat misalnya

obat dengan reseptor lipoprotein dipengaruhi oleh air,
hidrat yang tergabung dengan salah satu fase akan
dihancurkan atau dibentuk dalam interaksi ini dan
menyebabkan perubahan konformasi pada reseptor obat
makromolekul dan akhirnya menunjang peristiwa faal

2. PELARUTAN AIR
Struktur hidup yang paling besar adalah air, sehingga
reaksi biokimia mikromolekul tergantung pada air dan
reaksi biokimia makromolekul tergantung pada membran
plasma yang merupakan lipid dan dapat melarutkan
molekul hidrofob polar atau non polar
 Dalam setiap peristiwa, sifat fisika yang paling
penting terhadap semua mikromolekul yang
memberikan arti pada peristiwa faal dan
farmakologis adalah kelarutan

Secara teori, tak ada satupun molekul yang tidak

larut dalam suatu kompartemen, namun berbeda
derajat kelarutan

Pelarutan yaitu peristiwa pemutusan ikatan

hidrogen pelarut dan terlarut masuk dalam sela-
sela molekul pelarut.
 Air membentuk ikatan hidrogen dengan ion atau nonion
polar seperti OH, -NH, -SH, dan C=O, atau dengan
pasangan elektron bebas yang tak terikat pada oksigen
atau nitrogen

Proses zat padat terlarut : Ion atau nonionik atau molekul

akan terbungkus sampul hidrat dan memisah dengan
bongkahan padat dan perisitiwa tersebut dinamakan
melarut. Antaraksi nonpolar dan lipid juga terjadi hal yang
demikian (antaraksi hidrofob) yaitu terjadi dispersi terlarut

Beberapa senyawa seperti anestetik ester p-

aminobenzoat (anestetik lokal) aktivitas farmakologisnya
berbanding lurus dengan kelarutan dalam lipid, hal ini
bersifat kelarutan satu fase. Contoh lainnya adalah
kolerasi aktivitas bakterisida alkoholalifatik dengan
kelarutannya.
toksisitas butil

heksil

oktil

KELARUTAN
3. KOEFISIAN PARTISI

Permasalahan efek kelarutan terhadap kerja obat adalah

kesetimbangan kelarutan dalam fase lipid dan fase air dalm
membran sel atau bahkan dalam penimbunan jaringan
lemak.

Kasus tersebut dibahas dalam koefisien partisi.

Koefisien partisi senyawa (misalnya obat) didefinisikan

sebagai tetapan kesetimbangan kadar senyawa/obat dalam
fase air dan fase lipid

[obat]lipid
P = [obat]air
 Pengukuran koefisien partisi obat sukar ditentukan dalam
sistem hidup, sehingga cara yang telah baku dilakukan
pengujian secara in invitro, yaitu penggunakan n-oktanol
sebagai fase lipid dan buffer fosfat pH 7,4 sebagai fase air.

Koefisien partisi sangat mempengaruhi ciri pengangkutan

obat, cara obat mencapai lokasi kerja dari sisi pemakaian
(misalnya lokasi injeksi, saluran cerna)

Obat disebarkan oleh darah maka obat harus menembus

dan melintasi sejumlah sel untuk mencapai lokasi kerjanya.

Koefisien menentukan jaringan mana saja yang dapat dicapai

oleh senyawa obat tersebut.

Obat yang sangat larut dalam air kemungkinan tidak dapat

melewati lipid untuk mencapai organ yang kaya lipid seperti
otak dan jaringan saraf
 Senyawa dapat melintasi darah-ke otak dengan cara
berdifusi dari fase air yang satu (darah) ke yang lain
(cairan serebrospinal)

Senyawa yang sangat lipofil akan terperangkap pada

jaringan lemak dan tidak dapat meninggalkan tempat
tersebut sehingga tidak dapat mencapai sasaran dengan
cepat.

Aktivitas Anestetik

Anestesi adalah hilangnya kesadaran somatik secara

sempurna. Overton dan Meyer pada abad 19 mencoba
menerangkan anestetik yang ditimbulkan suatu senyawa
obat. Mereka berhipotesis:
a. semua senyawa netral yang larut dalam lipid memiliki
sifat depresi terhadap saraf
b. Aktivitas senyawa anestetik sangat maksimal pada jaringan
yang kaya lipid sepeti otak dan sumsum tulang belakang

c. Efek menjadi meningkat dengan naiknya koefisien partisi

tanpa menghiraukan struktur tersebut.

Konsentrasi senyawa anestetik untuk menghasilkan anas-

tesi yang maksimal adalah sangat beragam, namun
konsentrasi dalam fase lipid (membran sel) berkisar
20 50 mM, untuk semua senyawa.

Tahun 1954 Mullins memodifikasi hipotesis overton-meyer,

bahwa selain konsentrasi anestetik dalam membran, penting
pula volumenya yang dinyatakan dengan fraksi volum
(mol fraksi x volum molal parsial)
 KOEFISIEN PARTISI LIPID-AIR BEBERAPA
SENYAWA DEPRESAN

SENYAWA DEPRESAN KOEFISIEN KADAR DALAM KADAR DALAM

PARTISI AIR (mol/L) LIPID (mol/L)

Etanol 0,10 0,33 0,33

n-butanol 0,65 0,03 0,020

Valeramida 0,30 0,07 0,021

Benzamida 2,5 0,013 0,033

Salisilamida 5,9 0,0033 0,021

o-nitroanilina 14,0 0,0025 0,035

Timol 950,0 4,7 x 10-5 0,045

 KULIAH 3
ASAS FISIKOKIMIAWI KERJA OBAT
1. ASPEK STEREOKIMIA-AKTIVITAS
BIOLOGIS OBAT
2. SIFAT KIMIA-FISIKA MOLEKUL OBAT
3. IKATAN KIMIA AKTIVITAS MOLEKUL
OBAT
 FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
EFEK DAN AKTIVITAS OBAT
ASPEK STEREOKIMIA
Isomer optik IKATAN KIMIA
Isomer geometrik Ikatan Van der Waals
Isomer Konformasional Antraksi Hidrofob
Efek sterik Ikatan Hidirogen
Alih muatan
ASPEK ELEKTRONIK Ikatan ion
Efek elektronik langsung Ikatan kovalen
Korelasi Hammet Dipol
Pengionan Obat
A. Aspek Stereokimia Tentang Kerja Obat

Stereokimia = struktur molekul dan ruang 3

dimensi
Kerja molekul obat dalam tubuh dipengaruhi oleh
sifat fisikokimia obat, dan
Sifat fisikokimia obat dipengaruhi oleh bentuk
struktur molekul obat tersebut , dan
Bentuk struktur obat dipengaruhi oleh struktur
elektronik molekul obat, dan
Struktur molekul obat terkait dengan struktur
elektron unsur penyusun molekul obat
Efek faal dari molekul obat merupakan efek
komplemeter dari dari sifat-sifat fisikokimia
molekul tersebut
 Tiga faktor struktur kimia obat dalam
memberikan aktivitas
1.Stereokimia molekul obat
2.Jarak antar atom atau gugus
3.Distribusi elektronik dan konfigurasi molekul
Stereokimia merupakan salah satu faktor penting
dalam aktivitas biologis obat.
Untuk berinteraksi dengan reseptor, molekul obat
harus mencapai sisi reseptor dan sesuai dengan
permukaan reseptor.
OKI agar berinteraksi dengan reseptor dan
menimbulkan respon biologis, molekul obat harus
mempunyai struktur dengan derajat kespesifikan
tinggi.
Stereokimia Molekul Kimia Obat
Stereokimia adalah bentuk struktur molekul asimetrik yang
disebabkan adanya atom C kiral (atom yang tidak dapat
dihimpit atau sifat ketanganan) dalam molekul tesebut

Stereokimia menghasilkan molekul berisomer yaitu

a. Isomer optik (bayangan cermin)
b. Isomer geometri (cis trans)
c. Isomer konformasional (bentuk konformasi)

Reseptor makromolekul dalam tubuh merupakan

senyawa asimetri seperti protein, lipid, lipoprotein,
glikolipid, sehingga senyawa-senyawa stereo
memberikan efek kerja terhadap reseptor. Efek kerja
setiap molekul akan spesifik sehingga diperlukan studi
setiap molekul obat terhadap reseptor
 Isomer Optik
Isomer otik adalah isomer yang disebabkan oleh
senyawa yang mempunyai atom C asimetrik.
Isomer optik mempunyai sifat kimia-fisika sama,
yang berbeda pada kemampuan memutar bidang
cahaya terpolarisasi/berbeda rotasi otiknya. (sudut
putar sama)
Aktivitas biologis, kadang-kadang berbeda,
disebabkan interaksi isomer-isomer dengan
reseptor berbeda.
Contoh : D(-) adrenalin, aktivitas
vasokonstriktornya 12-15 kali lebih besar
dibanding isomer L (+)
 Perbedaan aktivitas dari isomer-isomer optik,
diperkirakan :
1. Ada perbedaan distribusi isomer-isomer dalam tubuh,
isomer optik diseleksi terlebih dahulu oleh sistem
biologis sebelum mencapai reseptor spesifiknya.
2. Cushny : isomer optik berinteraksi dengan sisi
reseptor yg aktif optis -------> deastereoisomer (isomer
dengan gugus fungsional dan tipe reaksi yang sama) dgn
sifat fis-kim berbeda -----> interaksi dgn reseptor
spesifik berbeda.
3. Eason dan Stedman : ada perbedaan dalam hal
pengaturan molekul, salah satu isomer berinteraksi dan
lainnya tidak dapat berinteraksi.
 Isomer Geometrik (cis-trans)
Adalah isomer yang disebabkan adanya atom-
atom/ggs-ggs yg terikat secara langsung pada
suatu ikatan rangkap atau suatu sistem alisiklik
Isomer cis-trans cenderung menahan gugus-
gugus dalam molekul pada ruang yg berbeda,
perbedaan ini menimbulkan perbedaan sifat
kimia-fisika, -----> distribusi dlm media biologis
dan interaksi dengan reseptor berbeda.
Model interaksi isomer cis dan trans dengan reseptor

A A A C
C C C C
C A
B B
X
X
A'
A' A' A'
B' Reseptor C' B' Reseptor C'

ggs B dan C isom er cis, ggs B dan C isom er trans,

interaksi serasi interaksi kurang serasi
 Isomer Konformasi
Adalah isomer yang terjadi karena ada perbedaan
pengaturan ruang dari atom-atom atau gugus-
gugus dalam struktur molekul obat.
Isomer konformasi lebih stabil pada struktur
senyawa non aromatik.
Contoh : sikloheksan, dapat membentuk tiga
konformen, kursi, perahu dan melipat.
Sistem cincin nonaromatik, atom atau gugus yang
terikat dapa pada kedudukan ekuatorial atau
aksial atau kedua-duanya, dapat menunjukan
aktivitas biologia yg sama atau berbeda.
 Molekul obat asimetrik dapat dirancang lebih awal menjadi
suatu molekul optis aktif atau akibat biotransformasi dalam
tubuh obat tersebut terbentuk isomer optis aktif atau geometri
sehingga memberikan efek kerja terhadap reseptor

1 0

9
1 0

9
O
H

H
O H
O

(-)tr a n s
H
O
(+ ) T R A N S

O
O

O
H
H
O O
H
H
O

O
O

H
O
H
O
 Struktur konformasi masing-masing isomer
CHO CHO

H OH HO H
l
C H
O l
C H
O
H OH HO H

H OH HO H
H H l
C H
H OH HO H
cis-
C H 2O H C H 2O H trans
IsomerGeometri
Iso m e r O p tik

Isomer Konformasi
ASPEK ELEKTRONIK & EFEKNYA PADA AKTIVITAS OBAT

Struktur kimia obat dan sifat fisikokimianya, reaktivitas kimia,

dan kemampuan berantarkasi dengan reseptor tergantung
pada struktur elektroniknya (susunan), sifat, antar aksi semua
elektron dalam molekul

Pada umumnya, efek penyebaran elektron dalam senyawa

organik dapat memberikan efek langsung dan tak langsung

Efek langsung terjadi adanya elektron dalam satu titik dengan

awan yang cukup besar sehingga timbul sifat elektronegativitas
sehingga mempengaruhi sifat sifat disosiasi dan sterik

Pasangan elektron bebas pada N, S, O sangat berperan dalam

sifat khas obat
 Pasangan elektron bebas merupakan dasar terjadinya
antaraksi nonkovalen seperti ikatan hidrogen, yang khas
pada sifat hidrofil dan hidrofob,dan juga pembentukan ikatan
ion, alihmuatan pembentukan kompleks.

Dalam peristiwa pasangan elektron bebas terjadi antaraksi

donor dan akseptor

Efek elektronik tak langsung terjadi pada jarak yang lebih

panjang seperti ion elektrostatik, gaya van der waals
(gaya imbasan) dan momen dua kutub (hasil polarisasi
atau kepolaran)

Semua gaya tersebut sangat penting telaah hubungan

kauntitatif struktur-aktivitas (HKSA) karena efek elektronik
substituen, melalui resonansi atau efek imbasan atau efek
medan, dapat mengubah stereo-elektronik molekul
 Struktur elektronik juga terkait dengan pengionan obat,
dan memberikan efek pada pengangkutan obat ke lokasi
kerja, yang mana pengangkutan obat adalah hasil kerja
sama pengingkatan kelarutan bentuk ion suatu obat dan
peningkatan kemampuan bentuk tak terion menembus
plasma sel (lapisan lipid) pada membran sel

Sel juga mengandung banyak jenis ion seperti fosfolipid,

protein yang dapat menolak atau menerima molekul obat
terionkan.

Obat terion akan lebih terhidrasi karena berinteraksi

dengan ikatan hidorgen air sehingga lebih meruah
(mengandung butiran air/es) dari pada obat yang tak
terion
 Obat melintasi membran dalam bentuk
takterdisosiasi, tetapi bekerja sebagai ion (jika ada
kemungkinan terion). Karena itu pKa obat dalam
batas 6 8 ternyata paling baik, sehingga melewati
membran lipid memberikan banyak kemungkinan
untuk menjadi terion dan aktif dalam batas pKa
tersebut.

Tingkat pengionan molekul obat yang tinggi, dapat

tertahan diluar sel dan menurunkan toksisitas
sistematik, dan hal ini cocok untuk suatu
desinfektan yang diberikan sebagai obat luar atau
seperti sulfanamida antibakteri yang diinginkan
tetap tinggal dalam saluran usus guna melawan
infeksi.
B. IKATAN KIMIA DAN AKTIVITAS HAYATI
Secara molekul, aktivitas obat dimulai sejak antaraksinya
dengan suatu reseptor karena penggabungan molekul
kecil (molekul obat) dengan molekul besar (reseptor)
didorong dan dimantapkan oleh pembentukan ikatan
kimia

Ikatan-ikatan yang terjadi dalam molekul obat, akan

berpengaruh terhadap ikatannya dengan molekul
reseptor.

Ikatan-ikatan yang dapat terjadi adalah ikatan hidrogen,

ikatan ion, interaksi ion-dipol dan dipol-dipol, daya
vander Waals, ikatan Hidrofobik, dan ikatan Kovalen
 Ikatan Ion
Ikatan Ion adalah ikatan yg dihasilkan oleh daya
tarik menarik elektrostatik antara ion-ion yg
bermuatan berlawanan.
Ionisasi pada pH fisologik umumnya akan terjadi
pada gugus karboksil, sulfonamid, dan amin
alifatik, juga gugus amonium kuarterner.
Sumber ikatan ionik yang potensial sering ditemui
pada obat aktif, yaitu gugus karboksilat,
sulfihidril (as. Amino), fosforil (asam nukleat) .
Contoh ikatan ion : R N(+) --------(-) I
4
 Ion Dipol dan Dipol-Dipol
Dipol, yaitu molekul yang membentuk muatan
terpisah dan dapat saling berantaraksi dipol-dipol
(distribusi muatan) tersebut atau berinteraksi dengan
ion. Kekuatan interaksi dipol-dipol adalah ikatan
lemah
Ion-dipol : R4N(+) -------- :NR3
Dipol -dipol : O C NR3

Gugus karbonil, Ester, amid, eter, nitril dan

sejenisnya, seringkali terdapat dalam lokasi yang
ekivalen pada obat yg strukturnya spesifik.
Contoh : obat analgesik kuat, pemblok kolinergik dan
anastetik lokal
 Ikatan Hidrogen
Ikatan hidrogen tidak terlalu penting ditinjau pada ikatan
antar molekul, tetapi dapat mempengaruhi efek imbasan
untuk bekerjanya suatu molekul.
Namun baik sekali menjadi pembawa karena dapat
berinteraksi akibat ikatan hidrogen tersebut.
Struktur obat yang membentuk ikatan hidrogen adalah
yang memiliki gugus karbonil, hidroksil, amino dan imino
(HN=O).
Gugus-gugus tersebut disolvatasi (dibungkus) oleh air,
ikatan yang terbentuk lemah, memudahkan terjadinya
ikatan obat - reseptor -O H ----------O =

C
-O H -----------
C
 Ikatan van der waals
Adalah merupakan kekuatan tarik menarik antar
molekul atau atom yang tidak bermuatan, dan
letaknya berdekatan (jarak 4-6)
Ikatan ini terjadi karena sifat kepolarisasian
molekul atau atom.
Ikatan Van der Waals, Ikatan ini terjadi pada
membran fosolipid pada ekor hidrokarbon bagian
lipidnya, gugus CH2 saling tarik dengan kekuatan
kira-kira 33 Kj/mol tetapi pada jarak bertindihan.
Ikatan itu terjadi akibat gaya energi yang
menumpuk.
 Daya dan Ikatan Van der Waals
Daya Van der waals, bekerja efektif pada jarak 0,4 0,6
nm dan menghasilkan gaya tarik kurang dari 2 kJ/mol.
Karena itu gaya ini sering terkalahkan gaya yang lain
Daya van der waals ini dapat dimiliki semua molekul,
atom, bahkan gas mulia yang berdasarkan kepolaran,
imbasan (efek sterik) oleh gugus tetangga
Ikatan van der Waals terlibat pada interaksi cincin
benzen dengan daerah bidang datar reseptor dan
pada rantai hidrokarbon dengan makromolekul atau
reseptor
C --------------------- C
 Interaksi Hidrofob
Ikatan ini merupakan salah satu ikatan pada proses
penggabungan daerah non polar molekul obat
dengan daerah nonpolar reseptor biologis.
Proses kerja ikatan hidrofob : bila dua daerah
nonpolar (ggs hidrokarbon molekul obat dan daerah
non polar reseptor), bersama-sama berada dalam
lengkungan air , maka akan mengalami suatu
penekanan sehingga jumlah molekul air yg kontak
dengan daerah nonpolar tersebut akan berkurang,----
-> molekul air dapat stabil sehingga tidak kontak
dengan daerah non polar reseptor
C. Alih muatan, peristiwa antaraksi dua molekul secara
berturut-turut mulai antaraksi dipolar donor-akseptor
yang sangat lemah hingga menghasilkan pasangan
ion.

D + A DA D+ A- D+ A- D+ + A-

Kompleks alihmuatan (AM) dibentuk oleh

molekul donor yang kaya elektron dan akseptor
langkah elektron, seperti senyawa heterosiklik
yang elektron (furan, pirol, tiofen), senyawa
aromatik bersubstituen pemberi elektron dan
senyawa yang memiliki elektron bebas.
 Ikatan Kovalen
Ikatan kovalen, terbentuk bila ada dua atom
saling menggunakan sepasang elektron secara
bersama-sama. Kekuatan ikatan rata-rata 100
kkal/mol.
Sifat ikatan ireversibel pada suhu normal,
membentuk kompleks yg stabil, dapat pecah
oleh pengaruh katalisator enzim tertentu
Namun ikatan non kovalen lebih reaktif
seperti logam-logam yang mendeaktifkan
enzim reseptor
Contoh obat dengan ikatan kovalen
1. Nitrogen mustard: mekloretamin, siklofosfamid,
klorambusil, dan tiotepa.
2. Turunan antibiotik -lactam ; turunan penisilin dan
sefalosporin, spesifik terhadap gugus amino serin
sebagai pengkatalisis tahap akhir sintesis dinding sel
bakteri.
3. Senyawa organofosfat; berinteraksi dengan gugus
serin pada enzim asetilkolinesterase.
4. Senyawa As. Organik dan Hg-organik; mengikat
gugus sulfuhidril dari enzim atau sisi reseptor
5. Asam etakrilat: mengikat gugus sulfuhidril dari
enzim penyerap ion Na+ ditubulkus renal
Contoh Ikatan Kovalen Molekul Obat dengan Protein
(Rekasi mekloretamin dengan protein sel kanker)
 Tugas Mandiri
Pelajari Mekanisme Reaksi
Ikatan-ikatan Kimia dengan molekul obat
SEKIAN
 KULIAH 4

ASAS TEORI RESEPTOR

 PENDAHULUAN
Hubungan struktur molekul dan aktivitas obat
merupakan pusat perhatian dalam penelitian
obat,
Perancangan secara pasti belum ditemukan
secara baik sehingga pekerjaan ini hanya
dilakukan oleh para kimiawan secara coba-
coba yang akhirnya memerlukan biaya yang
besar untuk menemukan satu bahan aktif
sintesis untuk bidang farmasi
 Untuk perancangan obat baru, sifat
fisikokimia yang harus dipelajari untuk
mengkuantitatifkan hubungan struktur
molekul obat dengan aktivitasnya harus
mengkaji:
(a) Koefisien partisi
(b) polaritas
(c) konformasi molekul
(d) kelarutan
(e) isomer, dan
(f) berbagai sifat fisikokimia lainnya
 Prinsip respon biologis
Bila suatu mikromolekul obat berinteraksi
dengan gugus fungsional makromolekul
reseptor, timbul energi yang akan
berkompertisi dengan energi yang
menstabilkan molekul tersebut, ---> terjadi
perubahan struktur dan distribusi muatan
molekul, menghasilkan makromolekul dengan
konformasi yang baru.
Perubahan konformasi ini dapat menyebabkan
modifikasi fungsi organ spesifik ----> respon
biologis
 Reseptor
Reseptor obat adalah suatu makromolekul
jaringan sel hidup, mengandung gugus fungsional
atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara
kimia, bersifat spesifik, dapat berinteraksi secara
reversibel dengan molekul obat yang
mengandung gugus fungsional spesifik, dan
menghasilkan respon biologis yang spesifik.
Molekul obat harus memiliki faktor sterik dan
distribusi muatan yang spesifik untuk dapat
beriteraksi dengan reseptor spesifik
 TEORI-TEORI RESEPTOR
Konsep Reseptor dan Sejarahnya
Aspek utama dalam farmakologi molekul dan kimia medisinal
adalah menjelaskan struktur dan fungsi reseptor obat. Hal ini
merupakan suatu usaha yang tak pernah selesai, dan kadang
hasilnya tidak sesuai dengan tujuan yang ditargetkan.

Konsep reseptor lahir pada tahun 1878 dirumuskan

oleh John, N. Langley yang menyelidiki antagonisme
atropin (midriatik- efek dilatasi PD) dan pilokarpin (miotik-
efek vasocontriksi PD)

Istilah reseptor diperkenalkan pada tahun 1907 oleh Paul

Erlich seorang pelopor terkenal dalam kemoterapi dan
imunokimia, dengan pernyataan SENYAWA OBAT TIDAK
BEKERJA KECUALI JIKA TERIKAT
 Teori Klasik Hubungan Kadar - Respon

Teori klasik kerja obat dikembangkan oleh Gaddum & Clark,

tahun 1920. Tahun 1970 kemajuan metodologi enghasilkan
cara untuk mengukur langsung ikatan obat dengan eseptor.
Teori farmakologi kuno menganggap kerja pada tingkat sel
organisme, sedangkan teori farmakologi modern
menganggap obat bekerja pada skala molekul.

Teori Pendudukan Clark.

Teori ini didasarkan pada anggapan bahwa antaraksi
molekul obat-reseptor terjadi pada pasangan elektron
bebas, yang dapat menghasilkan respon hayati, yang
sebanding dengan jumlah kompleks obat-reseptor yang
terbentuk. Respon berhenti jika kompleks Obat Reseptor
tersebut berdisosiasi atau terurai.
 HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS
MOLEKUL OBAT
Interaksi molekul obat-reseptor ditentukan oleh parameter
fisikokimia obat, seperti: kepolaran, pengionan, dan kera-
patan elektron

Semua sifat elektronik molekul obat ditentukan oleh

susunan atom, bentuk dan ukuran molekul obat atau
bentuk struktur kimianya

Karena parameter fisikokimia dapat diukur dan

dinyatakan secara kuantitatif maka gaya ikatan antar
molekul sebagai fungsi struktur mestinya memiliki nilai
dalam angka atau kuantitatif, sehingga kerja obat dalam
satu seri dapat diukur.
Dengan kata lain ada hubungan kuantitatif antara struktur
molekul obat dan aktivitasnya.
 Interaksi obat-reseptor terjadi melalui 2
tahap :
1. Interaksi molekul obat dengan reseptor
spesifik (memerlukan afinitas)
2. Interaksi yg dapat menyebabkan perubahan
konformasi makromolekul protein sehingga
timbul respon biologis. (aktivitas intrinsik).
Aktivitas intrinsik adalah kemampuan obat
untuk mengubah bentuk konformasi
makromolekul protein sehingga dapat
menimbulkan respon biologis.
Wujud dan Kriteria Reseptor
Beberapa golongan reseptor dapat dibedakan yaitu:

a. Lipoprotein atau glikoprotein, jenis reseptor yang paling

umum. Keduanya terletak dalam membran sel sebagai
protein yang terikat kuat sehingga sukar mengalami dislokasi
karena strukturnya terkungkung oleh membran sekitarnya,
Isolasi molekul reseptor ini dapat merusak strukturnya bahkan
hilang aktivitasnya

b. Lipid, kadang-kadang dianggap reseptor, yang terkait dengan

obat amifilik. Lipid dalam sel membungkus protein dengan
sempurna dan berpengaruh pada bentuk protein tersebut

c. Protein murni, kadang-kadang berperan sebagai reseptor

seperti halnya enzim. Banyak obat yang mempengaruhi
enzim penting dalam biokimia dan mengubah fungsinya.
 Reseptor meneruskan pesan pemberita pertama yaitu
neurotransmiter, hormon, atau obat melalui membran sel.
Reseptor itu digabungkan kepada sistem efektor atau molekul
yang dikenal tiga sistem efektor: (a) adenilat siklase (b)
sistem Ca2+ -fosfatidil inositol, dan triosin fosforilase.
Gabungan tadi akan mengubah kadar pemberita kedua yaitu
AMPs, inositol trifosfat, diasilgliserol atau ion Ca2+ yang
kemudian mengaktifKan enzim atau membuka saluran ion
(Ilmu Farmakologi molekuler)

Asam Nukleat, sejumlah obat antibiotika dan antitumor

mengganggu replikasi atau transkripsi DNA atau
menghambat pesan genetik pada ribosom.

Jadi reseptor yaitu penerima/akseptor molekul obat dalam

sel yang memberikan efek faal/biologis
 Beberapa Istilah Ikatan dengan
Reseptor/Ikatan Farmakologi
Penemuan farmakologi klasik menjadi dasar
pengkajian antaraksi obat-reseptor pada
tingkat molekul dan sifat biokimia reseptor
obat
Agonis adalah zat yang berantaraksi dengan
bagian khusus sel yaitu reseptor memberikan
respon yang dapat diamati.
Agonis dapat merupakan zat faal endogen
seperti neurotransmiter atau hormon, atau
dapat juga obat sintetik
 Agonis parsial, bekerja pada reseptor yang sama seperti
agonis lain, tetapi tidak menghasilkan respon tinggi
meskipun pada dosis tinggi

Afinitas, yaitu kemampuan obat bergabung dengan reseptor

hal ini sama dengan keseimbangan ikatan (KD). Ligan yang
berafinitas rendah memerlukan kadar tinggi untuk mengha-
silkan efek yang sama seperti ligan yang berafinitas tinggi
terhadap reseptor.

Antagonis, menghambat efek agonis tetapi tidak memiliki

aktivitas hayati sendiri dalam sistem. Ia dapat bersaing
pada tempat yang diduduki agonis. Cara kerja antagonis
mengubah reseptor, mencegah agonis berikatan dengan
cara mengubah afinitas reseptor terhadap agonis.
 Metagonis, obat yang dapat menstabilkan bentuk reseptor
dari keadaan aktif menjadi tak aktif. Beberapa obat yang
tergolong metagonis adalah golongan analgetik yang tak
menyebabkan ketagihan.

Dosis efektif rata-rata (ED50) jumlah obat yang diperlukan

untuk mencapai efek separuh maksimum atau efek 50%
kelompok hewan percobaan yang dinyatakan dalam
mg/kg bobot badan. ED50 in vitro dinyatakan dalam molar
(EC50) dan kadar penghambat rata-rata dinyatakan dalam
IC50)
 RESEPTOR CADANGAN
Jika pendudukan beberapa reseptor sudah cukup untuk
mendapatkan respon maksimum, akan terdapat reseptor
cadangan
ED50/KD < 1
dan harga sebenarnya untuk KD (afinitas obat terhadap
reseptor) akan bernilai rendah

Keadaan ini menunjukkan terjadinya kesesuaian efek

karena tampak bahwa sejumlah kecil molekul agonis dapat
memicu perubahan konformasi pada banyak reseptor.

Konsep reseptor cadangan, dikaitkan dengan kemanjuran

aktivitas, yang berarti ada obat yang dapat mengaktifkan
sedikit reseptor dibandingkan obat lain untuk mendapatkan
efek farmakologi sepenuhnya sehingga obat tersebut
dikatakan manjur
 KONSEP KINETIKA PENGIKATAN OBAT-RESEPTOR
HUBUNGAN KADAR OBAT EFEK MAKSIMUM
Misalnya:

D + R DR (1)

D = obat; R = reseptor dan DR = kompleks obat-reseptor

Tetapan Disosiasi pada keadaan seimbang adalah:

KD = [D][R]/[DR) (2)

Efek maksimun E berbanding lurus dengan kadar kompleks

Obat-reseptor

E = [DR] (3)
:
Efek maksimum (Emaks.) dicapai bila semua reseptor telah
diduduki oleh molekul obat

Emaks = [RT] (4)

RT adalah kadar reseptor seluruhnya yaitu:

[RT] = [R] + [DR] (5)

adalah faktor perbandingan. Karena itu dari (2) dan (4)

Diperoleh:

[DR]/[RT} = [D]/KD + [D] (6)

Jika (3) dibagi dengan (4)

[DR]/[RT] = E/Emaks
Maka persamaan (6) dan (7) diperoleh:

Emaks. [D] (8)

E = KD + [D]

Persamaan (8) menyatakan hubungan hiperbola antara

Efek dan kadar obat bebas. Karena itu ED50 sama dengan
KD , maka:

ED50 = KD + 0,5 [RT}

Persamaan tersebut berarti kadar obat yang terikat

dapat melebih KD nya
SEKIAN
 KULIAH 5

ABSORPSI, DISTRIBUSI,
ELIMINASI dan
METABOLISME OBAT
 OBAT DI DAERAH PEMBERIAN
1. Absorpsi
OBAT DALAM PLASMA
2. Distribusi

OBAT DALAM JARINGAN

METABOLISME

METABOLIT DALAM JARINGAN

ELIMINASI
Obat/Metabolit Output
Dalam urin, fases
empedu
 ORAL INTRAMUSCULAR

INTRVENOUS RESPTOR2
TISSUE
GASTROINTESTINAL

OBAT OBAT Metabolit Obat

OBAT

OBAT Serum Albumin SISTEM SIRCULATION

OBAT METABOLIT METABOLIT METABOLIT METABOLIT

OBAT OBAT OBAT OBAT

Liver Intestinal Kidney reseptor

Faces eksresi
 ABSORPSI, DISTRIBUSI,
ELIMINASI DAN METABOLISME OBAT
PENDAHULUAN
Obat harus mencapai organ target untuk dapat
menggunakan efeknya yaitu menimbulkan efek biokimia
dan fisiologis.

Fraksi dosis yang diharapkan mencapai bidang aksinya

akan sangat tergantung pada jalur, cara pemberian obat,
dan sifat fisiko-kimia dari molekul obat tersebut

Efek obat baik itu teurapetis maupun toksis berhubungan

dengan kadar obat dalam plasma atau darah yaitu dosis.
ABSORPSI OBAT
Absorpsi obat adalah transfer suatu obat dari tempat
pemberian ke dalam aliran darah

Kecepatan dan efisiensi obsorpsi tergantung pada cara

pemberian.

Intervena, absorpsi sempurna yaitu dosis total obat

mencapai sirkulasi sistemik

Rute oral dapat terjadi absorpsi parsial sehingga terjadi

efek tertentu atau diperlukan perhitungan dosis tertentu
untuk menghasilkan efek yang diinginkan.
Obat oral haruslah dapat larut dalam cairan gastrointestinal,
kemudian menembus sel sel epitel mukosa usus . Jenis
penyakit dan makanan dapat mempengaruhi proses ini
Faktor yang mempengaruhi absorpsi adalah:
a. Kelarutan Obat
b. Transportasi Obat
c. Aliran Darah

a. Kelarutan Obat
Obat padat harus memecah menjadi partikel kecil
sebelum larut dan selanjutnya terabsorbsi dalam
kompartemen

Bila obat sukar larut dalam suasana air atau dalam

lumen gastrointestinal maka absorpsi obat akan relatif
rendah
b. Transportasi Obat
Transportasi Obat dipengaruhi oleh:
1) Struktur membran seluler
2) Struktur membran multiseluler
3) Jalur Obat untuk menembus membran plasma
4) Konstruksi membran seluler dan multiseluler

Transportstasi obat dari saluran cerna tergantung pada

sifat kimia obat, yang dapat diabsorpsi secara divusi
pasif atau transport aktif

Difusi Pasif: Tenaga pengeraknya adalah gaya yang

timbul akibat perbedaan konsentrasi yang melewati
suatu membran yang memisahkan dua kompratemen
yang mengalir dari kompartemen konsentrasi tinggi ke
kompartemen konsentrasi rendaH
 Obat-obat yang larut dalam lemak mudah bergerak menem-
bus membran lipid, sedang yang larut dalam air akan mudah
membus membran sel melalui saluran aqua. Divusi pasif
tidak melibatkan karier (pembawa)

Transport Aktif Cara masuk melibatkan protein karier terutama

yang terentang dalam membran sel. Sejumlah kecil obat
yang strukturnya mirip dengan metabolit-metabolit alamiah
ditransfer secara aktif melewati membran sel dengan meng-
gunakan protein-protein karier yang khusus,

Transport aktif tergantung pada energi dan dijalankan oleh

Adenosin Triposfat (ATP) . Transport aktif mampu membawa
obat dengan melawan suatu concentration gradient
Efek pH dari suatu Obat
Kebanyak molekul obat merupakan asam lemah
atau basa lemah

Basa lemah biasanya terprotonasi di dalam

lambung (oral) sehingga dalam tubuh
penguraiannya menghasilkan basa yang tidak
bermuatan sehingga lebih mudah melewati
membran

Asam lemah yang tidak bermuatan dapat

menembus membran sedang yang bermuatan
tidak dapat menembus membran.
 - A-
A +
+
H+
H+

A
H
A
H
 +
H
B
H+
+
H
B
B
H+
B
Faktor-faktor Fisik yang mempengaruhi distribusi Obat

a. Aliran darah ke tempat absorpsi. Aliran darah ke usus

lebih besar daripada lambung, sehingga absropsi usus
lebih baik daripada lambung. Keadaan sok, mengurangi
aliran darah ke jaringan sehingga akan mengurangi
absorpsi

b. Luas permukaan pengabosorpsi: Usus memiliki mikrovili

sehingga memiliki luas permukaan kira-kira 1000 kali dari
lambung, sehingga daya absopsi usus lebih efektif

c. Waktu kontak: Jika berbegrak melalui kontak saluran

cerna dengan sangat cepat seperti waktu diare maka tidak
dapat diabsorpsi dengan baik, tetapi kelambatan transport
dari lambung ke usus akan memperlambat absorpsi
DISTRIBUSI OBAT

Distrubsi obat adalah suatu obat reversibel meninggalkan

aliran darah masuk ke cairan ekstra sel atau ke sel-sel
jaringan

Pengiriman ini sangat tergantung pada aliran darah,

permeabiltas kapiler, ikatan obat dengan reseptor, struktur
kimia obat, ikatan protein plasma, ikatan sel darah, sifat
fisika obat, ikatan jaringan, dan sifat alami pembawa
(karier)

Aliran darah ke otak, hati, dan ginjal lebih besar daripada

ke otot rangka

Faktor lain yang mempengaruhi distribusi obat adalah

umur, diet, keadaan penyakit, ibu hamil, dan interaksi obat
ELIMINASI
Perbedaan kecepatan obat masuk jaringan
dan kecepatan keluar sesuai dengan
hilangnya obat melintasi organ

Prinsip Fick.
Hasil aliran darah organ (QB) dan kadar
obat dalam darah yang memasuki organ
lain (Cin) sama dengan kecepatan obat
masuk , dan hasil aliran darah (QB) dan
kadar obat meninggalkan organ (Cout)
sama dengan kecepatan keluar
 Efisiensi organ mengeliminasi suatu molekul obat
atau senyawa lainnya yang masuk disebut dengan
Clearrance (CL), yang dinyatakan sebagai cairan
biologis yang dibebaskan persatuan waktu

Kecepatan obat dipindahkan dalam keadaan stabil

(v) dinyatakan sebagai kecepatan metabolismen &
sekresi, digambarkan sebagai Kejenuhan kinetik
Michaelis-Menten yang karakteristik dinyatakan
dengan Km.i

Kadar substrat, dimana kecepatan adalah separuh

kecepatan maksimum untuk kecepatan prose ke I,
sehingga kecepata (v) dinyatakan:
 n V max. Cu
V = K.m.i + Cu
I=1

Cu dinyatakan sebagai kadar substrat yang tak terikat

Faktu paruh obat yang diestimasi setelah pemberian obat
tergantung pada harga CL dan volumen distribusi

METABOLISME OBAT
Karena obat dapat larut dalam lipid maka obat dapat
kembali ke dalam ginjal jika tidak cepat dieksresikan
Kecuali obat yg mengalami biotransformasi menjadi
metabolit polar yang akhirnya dieksresikan, metabolit non
polar obat akan tinggal dalam tubuh dalam waktu yang
lama, eksresi melalui mekanisme entero hepatik
 Cara pengubahan obat secara biologis atau biotransformasi
tergantung struktur obat tersebut yang merupakan tiruan
tertentu dalam badan/tubuh

Kebanyakan obat dalam tubuh adalah asing sehingga

dimetabolisasikan secara sistem enzim yang non spesifik

Enzim non spesiifik dalam tubuh mengkatalisis suatu reaksi

perubahan menjadi berbagai metabolit

Lever, organ penting untuk biotransformasi obat, selain usus,

paru-paru, kulit, ginjal, dan plasma yang diketahui memilik
enzim untuk metabolisme obat.

Kebanyakan obat dieliminasikan oleh liver meskipun terikat

kuat oleh protein plasma, atau sel darah ketika melewati liver
akan tereliminasi dengan berbagai cara
Metabolisme Tolbutamid

CH3 CH2OH

O O
SO2NHCNHC4H9 SO2NHCNHC4H9
Metabolit Alkohol
Tolbutamide

COOH

O
SO2NHCNHC4H9
Metabolit asam Karboksilat
 Metabolisme Metamphetamin dan Ketamin

O
CH3 HCH NH3
CH3 CH3
NH NH2 O
CH3 Amphetamin Phenylacetone
Methamphetamine

Cl
Cl
NHCH3
NH2
O
O

KETAMIN NORKETAMIN
Metabolisme Metamphetamin reaksi oksidatif

H
C 3 H
C 3

H
N 2 H
N
A m p h etam in N -H yd ro xyam p h etam in H
O

H 2O

H
C 3
O x id a tif H
C 3
N
H
O H
N
O xim e
Im in e
H 2O

H
N 4O
H
H
C 3

O
P h en ylaceto n e
EKSKRESI
1. Eksreksi Ginjal
Ginjal menerima porsi terbesar output yaitu 20-
25%. Tiga mekanisme dalam ekskresi ganijal yaitu:
Filtrasi, sekresi, daan reabsoprsi

Filtrasi yaitu sebagai proses fisis yang mana

material seperti sel darah merah, koloidal protein,
bersifat sebagai filtrat

2. Eksreksi Empedu
Sistem empedu hepar adalah sistem lain bagi
sekresi obat. Kanalikuli yaitu suatu kanal kecil
antara sel-sel lever yang menghubungkan saluran
empedu
3. Eksreksi yang Lain
air liur, air mata, rongga usus, dan ke dalam rambut,
kuku, keringat

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI ELIMINASI

OBAT

1. Kadar obat:
2. Aliran darah organ
3. Ikatan protein
4. Klearense instrik

FAKTOR LAIN YANG MEMPENGARUHI ELIMINASI

a. Biologis: umur, kelamin, keturunan,
b. Sirkulasi enterohepatik
c. Penyakit
d. Interaksi Obat
SEKIAN
KULIAH 6
 SIFAT KELARUTAN SENYAWA (1)

Sifat hidrofilik atau lipofobik

berhubungan dengan kelarutan dalam
air, sedang sifat lifofilik atau hidrofobik
berhubungan dengan kelarutan dalam
lemak.
Gugus yang meningkatkan kelarutan
molekul dalam air disebut gugus
hidrofilik (polar), sedang dalam lemak
gugus lipofilik (nonpolar)
 Tabel Gugus hidrofilik dan lipofilik
Sifat Gugus

Hidrofilik -OSO2Na, -COONa, SO2Na, -

Kuat
(makin OSO2H
kekanan -OH, -SH, -O, =C=O, -CHO, -NO2, -
makin NH2, -NHR, -NR2, -CN,-CNS, -
menurun) Sedang
COOH, -COOR, -OPO3H2, -
OS2O2H
Ikatan tak , -C= CH, CH=CH2
jenuh
Lipofilik Rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril, dan
hidrokarbon polisiklik
 SIFAT KELARUTAN SENYAWA (2)
Sifat kelarutan berhubungan : aktivitas
biologis dari senyawa seri homolog dan proses
absorbsi obat, sebab dapat mempengaruhi
intensitas aktivitas biologis obat.
Overton (1901) konsep kelarutan senyawa
organik dalam lemak berhubungan dengan
penembusan membran sel.
Senyawa non polar bersifat mudah larut dalam
lemak, nilai koefisien partisi lemak/air besar
mudah menembus membran sel secara difusi
pasif.
Hubungan Kelarutan terhadap Sifat kelarutan dalam lemak
dan aktivitas anti virus turunan isatin--tiosemikarbason
4
5 N -N H -C - N H 2
3
R S
2
6 1
N
7 H

Subtituen ( R ) Kelarutan dalam Aktivitas anyivirus

kloroform
7-COOH 0 0
5-OCH3 3 0,03
4-CH3 8 3,4
4-Cl 10 8,6
6-F 16 39,8
7-Cl 29 85
Tidak tersubtitusi 32 100
 Hubungan koefisien partisi lemak/air (P) terhadap absorbsi
bentuk tak terionisasi beberapa obat turunan barbiturat

100 Heksetal

P
(CHCl3/Air) Sekobarbital

50
Pentobarbital

Siklobarbital
10 Butetal
Asam alilbarbital

5 Aprobarbital
Fenobarbital
1
Barbital

20 40 60
Persen (%) obat yang diabsorbsi
Aktivitas Biologis Senyawa Seri Homolog (1)
Pada beberapa seri homolog senyawa sukar
terdisosiasi, perbedaan struktur hanya menyangkut
perbedaan jumlah dan panjang rantai atom C.
Intensitas aktivitas biologis tergantung pada jumlah
atom C.
Makin panjang rantai samping atom C, maka : bagian
molekul non polar makin meningkat, kenaikan titik
didih meningkat, kelarutan dalam air menurun,
koefisien partisi lemak/air meningkat, tegangan
permukaan dan kekentalan meningkat, aktivitas
biologis meningkat sampai mencapai aktivitas
maksimum.
 Aktivitas Biologis Senyawa Seri Homolog (2)
Bila panjang rantai atom C terus ditingkatkan, terjadi
penurunan aktivitas biologis secara drastis. Disebabkan :
makin bertambahnya jumlah atom C, berkurangnya
kelarutan dalam air, kelarutan dalam cairan luar sel
menurun, proses transpor zat aktif ke reseptor/tempat
aksi menurun.
Oleh karena itu kelarutan dan koefisien partisi lemak/air
merupakan sifat penting senyawa seri homolog untuk
menghasilkan aktivitas biologis.
Contoh senyawa seri homolog :
1. n-alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol, alkilkresol
(antibakteri)
2. Ester asam para-aminobenzoat (anastesi setempat)
3. Alkil 4,4-stibenediol (hormon estrogen)
Aktivitas antibakteri seri homolog 4-n-alkilresorsinol
terhadap bakteri Bacillus typosus
60
Koefisien fenol
50

40

30

20

10

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Jumlah atom karbon pada rantai samping
 Hubungan struktur seri homolog ester asam para-
hidroksibenzoat (PHB) dengan nilai koef. Partisi
lemak/air dan aktivitas antibakteri terhadap
Staphylococcus aureus

Koefisien Koefisien Fenol terhadap

Ester PHB
Partisi Staphylococcus aureus
Metil 1,2 2,6
Etil 3,4 7,1
Isopropil 7,3 13
Alil 7,6 12
n-propil 13 15
n-butil 17 37
Benzil 119 83
 Hubungan Koefisien Partisi dengan
Efek Anastesi Sistemik
Toeri lemak menurut Overton dan Mayer (1899),
menetapkan 3 postulat yang berhubungan dengan efek
anastesi suatu senyawa, sbb:
1. Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut
dalam lemak (eter, hidrokarbon dan hidrokarbon
terhalogenasi), dapat memberikan efek narkosis pada
jaringan hidup sesuai dengan kamampuannya untuk
terdistribusi ke dalam jaringan sel.
2. Efek terlihat jelas terutama pasa sel-sel yang bayak
mengandung lemak (sel syaraf)
3. Efesiensi anastesi/hipnotik tergantung pada koefisien
partisi lemak/air atau distribusi senyawa dalam fasa
lemak dan fasa air jaringan.
 Teori lemak hanya mengemukakan afinitas suatu
senyawa terhadap tempat aksi saja dan tidak
menunjukkan bagaimana mekanisme kerja
biologisnya dan juga tidak dapat menjelaskan
mengapa suatu senyawa yang mempunyai koef. Partisi
lemak/air tidak selalu dapat menimbulkan efek
anastesi.
Pelengkap teori anastesi lainya berdasarkan sifat fisik
yang lain yaitu :
a. Teori Wulf-Featherstone berdasarkan ukuran
molekul
b. Teori Pauling berdasarkan pembentukan
mikrokristal hidrat
Prinsip Ferguson (1)
Banyak senyawa kimia dengan struktur yang
berbeda, tetapi mempunyai sifat fisik sama
(eter, kloroform (CHCl3) dan nitrogen oksida
(NO) dapat memberikan efek narkosis.
Ini menunjukkan bahwa sifat fisik lebih
berperan dibanding sifat kimia.
Fuhner (1904) : untuk mencapai aktivitas
sama, anggota seri homolog yg lebih tinggi
memerlukan kadar lebih rendah, sesuai deret
ukur, sbb : 1/31; 1/32; 1/33; 1/34; ..1/3n
Prinsip Ferguson (2)
Perubahan sifat fisik suatu seri homolog seperti
tekanan uap, kelarutan dalam air, tegangan
permukaan dan distribusi dalam pelarut yg tidak
saling bercampur, kadang-kadang sesuai dengan deret
ukur.
Menurut Ferguson kadar molar toksik ditentukan
oleh keseimbangan distribusi pada fase eksternal dan
biofasa (fasa intrasel sel hidup).
Pada keadaan kesetimbangan kecenderungan obat
untuk meninggalkan biofasa dan fase ekesternal
adalah sama, walau kadar obat dalam masing-masing
fasa berbeda.
Kecenderungan obat untuk meninggalkan fasa disebut
aktivitas termodinamik.
Model Ferguson
Molekul Obat

Cairan ekstra sel

(Fasa eksternal)
Cairan intrasel
((Bio fasa)

Inti sel

Dinding sel
 Model kerja Farmakologinya terdiri atas :
Senyawa berstruktur tidak spesifik dan senyawa
berstruktur spesifik
a. Senyawa berstruktur Tidak Spesifik adalah :
- senyawa dengan struktur kimia bervariasi
- tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik
- aktivitas biologisnya lebih dipengaruhi oleh sifat
kimia fisika, al : derajat ionisasi, kelarutan, aktivitas
termodinamik, tegangan permukaan dan potensial
redoks.
- Efek biologis terjadi akibat akumulasi obat pada
daerah yang penting dari sel, sehingga menyebabkan
ketidakaturan rantai proses metabolisme
b. Karakteristik Senyawa berstruktur tidak spesifik
1. Efek biologis berhubungan langsung dengan aktivitas
termodinamika, dan memerlukan dosis lebih besar
2. Aktivitas terodinamik hampir sama akan memberikan
efek yg sama, walau berbeda strukturnya.
3. Terjadi kesetimbangan kadar obat dalam biofasa dan
fasa eksternal
4. Senyawa dengan derajat kejenuhan sama, aktivitas
termodinamiknya sama, derajat efek biologis sama
Oleh karena itu larutan jenuh dari senyawa dengan
struktur yang berbeda dapat memberikan efek
biologis sama
Hubungan Kadar Bakterisid beberapa insektisida mudah menguap
terhadap Salmonella thyposa dengan aktivitas Termodinamik
Kadar
Kelarutan (a)
Nama Obat Bakterisid
(So) molar, 25oC St/So)
(St), molar
Timol 0,0022 0,0057 0,38
Oktanol 0,0034 0,004 0,88
O-kresol 0,039 0,23 0,17
Fenol 0,097 0,90 0,11
Anilin 0,17 0,40 0,44
Sikloheksanol 0,18 0,38 0,47
Metilpropilketon 0,39 0,70 0,56
Metiletilketon 1,25 3,13 0,40
Butiraldehid 0,39 0,51 0,76
Propaldehid 1,08 2,88 0,37
Resorsinol 3,09 6,08 0,54
Aseton 3,89 - 0,40
Metanol 10,8 - 0,33
2. Senyawa Berstruktur Spesifik
Adalah senyawa yang memberikan efeknya dengan
mengikat reseptor atau aseptor yang spesifik.
Aktivitas biologisnya tidak tergantung pada
aktivitas termodinamik, tetapi tergantung pada
struktur kimia yang spesifik
Yang berperan dalam penentuan aktivitas
biologinya adalah : kereaktivan kimia, bentuk,
ukuran dan pengaturan stereokimia mlekul,
distribusi gugus fungsional, efek induksi dan
resonansi, distribusi elektrolit dan interaksi
dengan reseptor.
Mekanisme kerjanya dapat berupa :
Mekanisme kerjanya dapat berupa :
1. Bekerja pada enzim, yaitu dengan cara
pengaktifan, penghambatan atau pengaktifan
kembali enzim-enzim tubuh.
2. Antagonis : antagonis kimia, fungsional,
farmakologi atau antagonis metabolik
3. Menekan fungsi gen, dengan menghambat
biosintesa asam nukleat/sintesis protein
4. Bekerja pada membran, mengubah membran sel
dan mempengaruhi sistem transpor membran
sel
Karakteristik senyawa berstruktur spesifik
1. Efektif pada kadar yang rendah
2. Melibatkan kesetimbangan kadar obat dalam biofasa
dan fasa eksternal
3. Melibatkan ikatan-ikatan kimia lebih kuat.
4. Aktivitas biologis maksimal pada keadaan
kesetimbangan
5. Sifat kimia dan fisik sama dalam menentukan efek
biologis.
6. Sedikit perubahan struktur dapat mempengaruhi
secara drastis aktivitas biologis obat
7. Struktur dasarnya bertanggung jawab terhadap efek
biologis senyawa analog
 Contoh obat berstruktur spesifik
1 . S e n y a w a K o lin e r g ik
+
R -C -O -C H 2 - C H 2 - N (C H 3 )
R
C H 3 : A s e tilk o lin = k o lin e r g ik , m a s a k e r ja p e n d e k
N H 2 : K a rb a m ik o lin = k o lin e rg ik , m a s a k e rja p a n ja n g
2 . T u ru n a n fe n ile tila m in

O H C H - C H 2 N H -R
O H
H O
R
C H 3 : E p in e fr in = m e n a ik a n te k a n a n d a r a h
C H (C H 3 )2 : I s o p r o te re n o l = m e n u ru n k a n te k a n a n d a r a h
3 . O b a t a n tik a n k e r tu ru n a n p irim id in
O H
N R
O H
R
C H 3 : T im in = m e ta b o lit n o rm a l
F : 5 -F lu o ro u ra s il = a n tim e ta b o lit
 Perbedaan antara senyawa berstruktur spesifik dan
nonspesifik harus dipandang dari sifat atau
karakteristik secara keseluruhan.
Obat tertentu yang tidak mempunyai struktur mirip
tetapi menunjukkan efek farmakologi yang sama ,
perubahan sedikit struktur tidak mempengaruhi efek.
Contoh : obat diuretik (turunan merkuri organik,
turunan sulfonamid, turunan tiazid, dan
spironolakton)
Obat-obat diuretik di atas menghasilkan respon
farmakologi sama, tetapi masing-masing turunannya
pengaruh biokimianya berbeda, jadi mekanisme
aksinya berbeda.
 Obat-obat Turunan Diuretik
H3COCHN S SO2NH2
OCH3
H2NCONHCH2 - CH- CH- Hg.Cl
N N
Klormerodrin Asetazolamid
O

O
CL
H CH3
N
CH3
NH
H 2N O 2S S
O2 O SCO CH 3
H id ro k lo ro tia z id S p iro n o la k to n
 Perbedaan mekanisme kerja obat turunan
diuretik, dengan efek farmakologi sama
Turunan merkuri organik (klormerodrin), bekerja
diuretik, dengan mengikat gugus SH enzim Na, K-
dependent ATP-ase, bertanggungjawab memproduksi
energi yang diperlukan untuk reabsorbsi Na di
membran tubulus.
Turunan sulfamid (asetazolamid), bekerja
menghambat enzim karbinik anhidarase.
Turuna Tiazid (hidroklortiazid), bekerja reabsorpsi Na
ditubulus ginjal.
Spironolakton, bekerja sebagai antagonis aldosteron,
yang mengatur keseimbangan eletrolit dalam tubuh
Aktivitas dari Senyawa Multipoten
Pengujian aktivitas obat dalam satu turunan dengan
metode yg sesuai dan kondisi berfariasi, menunjukan
perbedaan aktivitas. Contoh ; turunan fenilalkilamin
(efedrin, fenilnerpin, Isoprenalin, deoksiepinefrin)
Uji aktivitas biologis dengan metode yg sesuai dan
kondisi bervariasi menunjukkan adanya perubahan tipe
variasi aktivitas adrenergik, yaitu :
1. Senyawa adrenergik kerja tidak langsung (epinefrin)
bekerja dengan melepaskan norepinefrin ke ujung
syaraf
2. Senyawa adrenergik dengan aktivitas langsung
3. Senyawa dopaminergik, menyebabkan efek adrenergik
pada reseptor dopamin spesifik pada sistem ganglia
dasar SSP.
Contoh struktur Obat Multipoten
A n t ih is t a m in
A n tik o lin e r g ik P e m b lo k - - a d r e n e r g ik

CH3
CH3
S N - CH2 - CH - N

CH3

P R O M E T A Z IN
 Faktor yang Mendukung Hubungan Struktur-Aktivitas
a. Hubungan Strk-Aktv empiris yg sifatnya insidentil, contoh Morfin,
strukturnya memilki karakteristik aktivitas analgesik, yaitu :
1. Atom C pusat yg tersubtitusi dan tidak mengandung atom H/atom C
kuarterner
2. Gugus fenil/ggs aromatik lain yg berhubungan, yg mengikat atom C
kwarterner
3. Gugus amino tersier yang mengikat gugus alkil kecil, ggs metil
4. Rantai dari dua atom C, terletak antara pusat atom C kwarterner dengan ggs
amin tersier.
Berdasarkan karakteristik struktur ini, disintesis senyawa narkotik analgesik
lain. CH3
CH3 CH3 CH3
N (C) Gugus N tertier
N N
O
9

1 11
(D) 8
C CH2CH3
(B) (A) gugus fenil
Cincin aromatik 2 CH3
6 C
3 4 5
HO
O CH2
OH Gugus hidroksi alkohol
O O

Gugus hidroksi fenol Jembatan eter Morfin Petidin Metadon

SEKIAN
 KULIAH 7
BIOTRANSFORMASI OBAT
 Biotransformasi
Biotransformasi obat adalah perubahan molekul obat
dalam tubuh yang disebabkan oleh prilaku katalis yaitu
enzim yang menghasilkan metabolit yang siap dieksresi
atau menjadi lebih sukar dieksresi.

Dalam beberapa kasus senyawa xenobiotik (senyawa

asing) dapat langsung menghasilkan metabolit polar yang
segera dieksresi, namun kadang menghasilkan suatu
metabolit yang membantu atau bertanggung jawab
terhadap efek biologi tertentu.

Beberapa molekul obat termetabolisme menjadi spesi

atau molekul yang memiliki toksisitas tinggi terhadap tubuh
 RT. Williams, membagi proses biotransformasi dalam dua
fase yaitu fase I dan fase II

Fase I berupa reaksi oksidasi, reduksi, dan hidrolisis yang

merupakan reaksi pendahuluan atau pembuka gugus fungsio-
nal OH, NH2, SH, COOH yang akan mudah terpengaruh
atau reaktif terhadap metabolisme fase II

Reaksi fase II, menghasilkan metabolit polaritas tinggi , konyu-

gat yang siap diekresikan seperti glukuronida , ester sulfat,
turunan asam amino, dan asam merkapturat

Ilustrasi amfetamin pada tikus terjadi hidroksilasi aromatik

menjadi p-hidroksiamfetamin. Fungsionalitas hidroksi yang
baru mengalami konyugasi dengan asam glukoronat mem-
bentuk glukuronida
 H
C 3

C
O
H
O
H O
H
N 2
O
H O
H
O G lu k u ro n id a

H
C 3 H
C 3

H
N 2 H
N 2
O
H
a m feta m in p -H id ro k sia m feta m in

H
O

O
H H
C H
O
3

H
C 3
H
N 2
O
H
N o rep in efrin H
N 2
su a tu n eu ro tra n sm iter O
H
p -H id ro k sin o refed rin
 Senyawa yang mirip neurotransmiter tersebut diduga yang
memberikan efek sitimulan dari amfetamin

Akibatnya hasil hidroksilasi obat ini merupakan hasil antara

yang bila dikonyugasikan akan menjadi hilang aktivitasnya

Hal ini juga diilustrasikan pada lipofilik benzo[a]pirena

yang toksik dan karsinogen dimetabolisme menjadi beberapa
metabolit polar yaitu tergantung pada senyawa antara

O
Benzo [a]pirena areonksida
suatu senyawa antara
Peran Sitokrom P-450 dalam Metabolisme Obat

Reaksi yang tepat secara alami dari sistem enzim yang

bertanggungjawab pada reduksi dan oksidasi metabolit
dari senyawa asing (xenobiotik) belum tuntas.

Campuran fungsi oksidasi dan hirolase sering terjadi dalam

mengubah substrat RH menjadi ROH.

RH + O2 + NADPH + H+ ROH + H2O + NADP+

Oksidasi yang bertanggungjawab mengubah RH menjadi

ROH adalah besiporfirin protein sitokrom P-450
 Sitokrom P-450 ditemukan hampir semua sistem hidup
seperti bakteri, serangga, dan tanaman. Dalam mamalia
enzim ini ditemukan dalam jaringan korteks adrenal, paru,
ginjal, dan kadar tertinggi pada hati yang berperan meng-
ubah metabolit asing

Pada mamalia, sitokrom P-450 sanggup memetabolisme

campuran berbagai macam substrat dengan berbagai cara
transformasi oksidatif

Sitokrom P-450 telah banyak diisolasi dari P. putida yang

berfungsi sebagai oksidase terminal pada hidroksilasi
dari (+) dan (-) senyawa Kamfor menjadi produk eksoklik
 ROH + H2 (Fe+3)
H
R
struktur I

(Fe+3) (RH)
oksidasi teraktivasi P-450
kompleks substrat struktur II

H
P
D
A
N

NADH /
NADPH (Fe+2) (RH) (Fe+2) (RH)
O
C
O2 hv
(Fe+2) (RH)
(Fe+2) (RH)
Struktur IV
O2- O2
Struktur III
O
C

Siklus Oksidasi Reduksi Sitokrom P-450 terhadap senyawa asing

(obat/xenobiotik)
 OKSIDASI-OKSIDASI

OKSIDASI SENYAWA AROMATIK

Oksidasi molekul obat dengan bentuk aromatik telah diketahui

dengan baik karena studi reaksi aromatik secara jelas telah
terungkap dengan baik

ArH + NADPH + O2 + H+ ArOH + NADP+ + H2

Stabilitas kimia obat dan metabolitnya sangat menentukan

terjadinya penata ulang dalam reaksi oksida menjadis suatu
yang terkait dengan arenol (ArOH) dihidrasi menjadi
trans-dihrodiol, konyugasi glutasion, dan makromolekul lain
 R R
R

GSH

H
O
O S
G
arene
areneoksida as.primer merkapturat

H
C
S 2C
O
H
N
O
C
H 3
Asam Merkapturat

Oksidasi molekul aromatik dalam tubuh

 + O2 + NADPH + H+

+ NADP+ + H2O

naftalen-1,2-oksida
 R R
R

H2O

H
O
O O
H
O
H
arenol arena oksida trans-dihidrodiol

R
R

H
O
H
O
M
G
S
hasil adisi glutasion hasil adisi makromoelkul
(as. premerkepturat) M= DNA, RNA, protenin dll
 Penyusunan ulang arenol dari arene oksida
secara spontan dan diikuti beberapa hal dengan
migrasi intramolekul seperti digambarkan dengan
menggunakan Deutriuem seperti pada
deuterianisol

Mula-mula terbentuk oskisa arene oksida dan

dalam kondisi fisiologi areneoksida terbuka
menjasi spesi ionik oksida yang mungkin
kehilangan langsung deutrium untuk memberikan
atau menghasilkan 4-hidroksianisol maupun
penyusunan baru hidrida ,menjadi sikloheksadion
dan akhirnya terjadi tautomerisasi dari dienon
menjadi 3-deutrio-4-hidroksi anisol
 H
C
O H
C
O 3
3 H
C
O 3

H
H
D
D
D O O-
4-deuterioanisol arena oksida spesi ionik

H
C
O 3 H
C
O 3 H
C
O 3

- H+
D
D H
H
O O O
H
3-deutrio-4-hidroksianisol sikloheksadienon 4-Hidroksianisol
OKSIDASI OLEFIN

Olefin adalah senyawa HK yang memiliki ikatan rangkap

bukan aromatik yang merupakan rantai terbuka

Sitokrom P-450 dapat mengoksidasi olefin meskipun tidak

semua olefin harus melibatkan P-450. Misalnya epoksidasi
ikatan rangkap terisolasi adalah konversi subtrat endogen
squalen menjadi squalen 1,2-epoksida dimana lanmgkah
ini terjadi dalam semua hayati yaitu sintesis koletserol

Peristiwa ini mengindikasikan adanya persaingan antara

senyawa endogen dan eksogen terutama olefin

Contoh sederhana epoksidasi olefinal dari obat adalah

pengubahan karbamazepin menjadi epoksida-karbamazepin
 R

H
C
=
R H
C
=
R 2
2

O
Squalen endogen 1,2-epksida

Oksidasi yang tidak dikatalisis Sitokrom P-450

O
R = CH = CH2 R H
C H
C
Karbamazepin Epoksida-karbamazepin
 PENGARUH FAKTOR KEMIS & BIOLOGI PADA
BIOTRANSFORMASI MOLEKUL OBAT
(XENOBIOTIK)

Aksi terapis dan toksik dari obat dipengaruhi oleh laju meta-
bolismenya

Sejumlah faktor kimia dan biologik dapat mengubah laju

metabolisme obat dalam tubuh dengan menghapus sejum-
lah aktivitas komponen dalam sistem enzimatik yang terlibat

Faktor lingkungan (kemis dan biologik) dapat menaikan atau

menghambat metabolisme obta dalam tubuh
 Mekanisme kerja Sitokrom P-450

Sitokrom P-450 berkombinan dengan molekul obat mem-

bentuk komplek oksida dan akan direduksi oleh NADPH-
sitokrom C reduktase.

Komplek obat tereduksi tersebut berasosiasi dengan oksige-

nase membentuk oksigen komplek yang selanjutnya diubah
menjadi substrat-oksigen-sitokrom C reduktase maupun
sitokrom b5. Hasil reaksi komplek tersebut untuk membuat
sitokrom P-450 teroksidasi dan substrat teroksidasi

Faktor lingkungan dapat mengubah mekanisme tersebut

yaitu menghambat atau mempercepat
 Faktor Kimia yang Mempengaruhi Metabolisme

a. PENGINDUKSI
Senyawa kimia penginduksi menaikan aktivitas kerja enzim
sehingga mempercepat terbentuknya metabolisme obat

Senyawa asing dapat menstimulasi aktivitas enzim mikroso-

mal hati, yang telah dicoba pada tikus, dimana enzim tersebut
terlibat dalam oksidatif contoh zat pewarna azo telah diuji.

Misalnya senyawa 3-metil-kolantren dapat menaikan protein

enzim demikian pula barbiturat yang disederhanakan menjadi
fenobarbital. Kimia penginduksi yang telah diketahui adalah
pregnenolon-16-a-karbonitril (PCN)
 H 3
C
O
=
C
H 3
C
N
C
H3C H 3
C

3-Metil-kolantren (MC)
suatu penginduksi obat dalam tubuh O
H
Pregnenolon-16-alfa-Karbonitril (PCN)
suatu penginduksi dari turunan steroid

O
C6H5
N
H
C2H5
O N O
H
Fenobarbital (PB)
suatu pengindukasi metabolime obat
 EFEK PENGINDUKSI PADA ENZIM P-450

Penginduksi menyebabkan perubahan dramatik

secara morfologis dan biokimia dalam hati.
Misalnya 3-MC meningkatkan berat lever dan
terjadi sedikit efek proliferasi dari retikulum
endopalsma lunak mengnadung sejumlah enzim
mikrosomal, hal ini juga terjadi pada senyawa
penginduksi fenobarbital

Kedua penginduksi tersbut diikuti dengan

kenaikan aktivitas enzim spesifik seperti NADPH-
oksidase, NADPH-sitokrom C reduktase dan P-
450
 Hidroksilasi testosteron adalah contoh bagaimana
penginduksi menstimulasi aktivitas enzim yang
berbeda-beda.

Perlakukan tikus dengan baik 3-MC maupun

Phenobarbital (PB) tidak memberikan efek terhadap
hidroksilasi, pada ,dimana 7- hidroksilasi distimulasi
oleh 3-MC dan 16-dihidroksi oleh PB.

Perlakuan Alur Hidroksilasi

6 7 16
Kontrol 100 100 100
3-MC 100 195 90
Phenobarbital 100 100 550
(PB)
 H
O
H
C 3
16 ALFA

H
C 3

O 7-ALFA

6-BETA

TESTOSTERON

Efek relatif 3-MC dan PB pada hidroksilasi testosteron

Perlakuan Alur Hidroksilasi

6 7 16
Kontrol 100 100 100
3-MC 100 195 90
PB 100 100 550
b. INHIBITOR

Umumnya senyawa dapat menginhibisi

enzim yang memetabolisme obat. Kita
dapat senyawa yang menginhibisi senyawa
endogen dan asing oleh enzim P-450

Inhibitor eksogen dapat digunakan untuk

mencegah terjadinya metabolit tertentu obat
atau mengininginkan tidak terjadi
metabolisme obat
1. Inhibitor Yang Berinteraksi pada Tingkat
Monoaksigenase

Senyawa yang memiliki kemampuan redoks tinggi seperti

sitokrom C dan metilen biru dapat menghambat kerja P-450
dengan cara mengganggu aliran elektron dalam sistem
enzim P-450

Pembuatan antibodi untuk melawan berbagai senyawa dari

sistem P-450 merupakan imunokimia yang digunakan sbg
alat utk mempelajari peran enzim dalam proses metabolisme
pada mikrosomal
 Spesifikasi oksigenase dalam mikrosomal agak rendah
sehingga obat-obat menjadi kompetitif inhibitor dari me-
tabolisme obat lain, hormon, dan zat lain. Misalnya
etilmorfin N-dealkilasi diinhibisi oleh beberapa obat seperti
kloropromasin, heksobarbital, dan fenil butason

C 2H5
O

O
N H
C 3

O
H
Etilmorfin N-dealkilasi
2. Inhibitor yang Mempengaruhi Penggantian Enzim

Dalam sistem metabolisme terjadi pergantian enzim yang

berlangsung dalam jalur tersebut. Dalam pergantian enzim
tersebut ada senyawa kimia endogen maupun eksogen
yang menghambat pergantian enzim tersebut.

Misalnya, etionin menggantikan tempat metionin dalam

bentuk 5-adenosilmetionin dan mengahalangi sintesis ATP,
piromisin menghalangi transfer RNA terikat oleh amino
ke mikrosomal
 INHIBISI METABOLISME OBAT OLEH
DESKTRUKSISITOKROM HATI P-450

Sitokrom P-450 komponen enzim oksidase dari

suatu sistem transfer elektron yang berada dalam
retikulum endoplasma (mikrosomal) yang ber-
tanggung jawab pada reaksi obat dan digolongkan
sebagai enzim haem (suatu haemprotein) dengan
besi protoporifin sebagai gugus prostetik

Enzim teridari dari isoenzim yang terikat kuat dalam

membran retikulum endoplasma dengan bobot
molekul 45000 5000
 CH3 CH = CH2

3+
H3C N Fe N CH3

H3CH2CHOOC CH=CH2
N-

CH3
COOHCH2CH2

Gugus Protoporfirin, prostetik Sitokrom P-450

Banyak obat terapeutik dan xenobiotik dan lingkungannya

mampu merusak sitokrom P-450 hati dengan berbagai
mekanisme. Misalnya senyawa olefin (C=C), asetilenat
(CC) menghasilkan pigmen hijau dalam hati
Penghambat enzim pemetabolisasi obat: Obat dan xenobiotik
Penghancur siktokrom hati P-450

Derivat Olefin Derivat asetilenat

Alobarbital Asetilan
Alilisopropilasetamid Etklorvinol
Aprobarbital Etinilestradiol
Etilen Noretindron
Fluoroksen
Sekobarbital
Vinilklorida
 Senyawa penghambat kerja enzim dapat dengan
mekanisme membentuk komplek inaktif dengan
sitokrom hati P-450

Obat dan xenobiotik yang menghambat metabolisme

obat dengan membentuk komplek inakitf adalah:
amfetamin, benaktizin, simetidin, dapson,
difenilhidramin, metadon, meta-amfetamin,
oleandromisin, fenfluramin, sulfanilamid, fenmetrazin,
isosafrol, piperonal, safrol, sesamol, dll

Makanisme penghambatan adalah dimulai dari reaksi

pada amin dari enzim
R R R
]
[O
N H N H
O N O-
H H H nitroksida

amin hidroksilamin -e
- H+

R-N=O
nirtroso

P-450

R N e 2+ -4
F P
0
5
O
kompleks inaktif
 PEMBENTUKAN KOMPLEKS ENZIM IN AKTIF

O O
]
[O
H
C -O
H
C
2

O O

O
C
-H
+ P -4 5 0
- H 2O + H 2O

O H
O

C e 2+ P
F -
0
5
4
O H
O
K O M P L E K S IN A K T IF
 Aspek Farmakologis dan Toksikologis
Metabolisme Obat
1. Aspek Farmakologis
Metabolisme obat dapat mengubah sifat farmakologis
akibat perubahan struktur obat, terbentuknya metabolit
baru karena biotransformasi.
Perubahan yang terjadi adalah:
- deaktivasi,
- aktivasi,
- perubahan jenis respon,
- Tidak terdapat perubahan farmakologis (tetap)
- perubahan absorpsi,
- Perubahan distribusi
 T
A
B
O TIDAK AKTIDF

deaminasi
H
C 2-C
N
H 2 H
C 2-C
N
H 2

H
C 3 H
C 3
Ampfetamin Ampfetamin

tidak aktif
obat o
S S
Oksidasi

N N

H
(C 2)3-N
(C
H 3 )2 H
(C 2)3-N
(C
H 3 )2

Klorpromazin
 O
H O
-C
H
N 3
PARASETAMOL (AKTIF)

Konyugasi sulfat
konyugasi
metabolisme & Konyugasi
glukuronida
glutasion
O

O
H S O O
-C
H
N 3 O6C6H9 O O
-C
H
N 3
O
tidak aktif sistein & konyugasi asam tidak aktif
merkapturat (tidak aktif)

EKSRESI URINE EKSRESI URINE

EKSRESI URINE
2. Aspek Toksikologis
Metabolisme Xenobiotik

a.Kenaikan toksisitas
b.Detoksin
 O
-C
H
N 3
D E T O K S IS IT A S G lu k u r o n id a d a n
k o n y u g a s s u lf a t s e k r e s i u r in

H
O
m o n o o k s ig e n a s e
h id r o k s ila s i-N

O
H H
O
-C
N 3
O
-C
H
N 3

sek resi
u r in
H
O n
io
s
ta
lu
-g
S
H
O
PENATAAN ULANG

d e to k s if ik a s i
d e n g a n g lu ta s io n

H
O
-C
N 3

a k tiv a s i
p e n g ik a ta n N e k r o s is
O k o v a le n h e p a to s e lu le r
s e r a n g a n e le k tr o f ilik
p d m a k r o m o le k u l
n u k le f ilik
SELAMAT BELAJAR