Thiazolidinediones

Thiazolidinediones Tiga thiazolidinediones telah digunakan dalam praktek klinis (troglitazone,

rosiglitazone, dan pioglitazone), namun, troglitazone ditarik dari penggunaan karena dikaitkan dengan
toksisitas hepatik berat. Rosiglitazone dan pioglitazone dapat menurunkan kadar A1C hemoglobin
sebesar 1% menjadi 1,5% pada pasien dengan DM tipe 2. Obat ini dapat dikombinasikan dengan
insulin atau kelas-kelas lain oral penurun glukosa agen. The thiazolidinediones cenderung
meningkatkan high-density lipoprotein (HDL) kolesterol tetapi memiliki efek variabel trigliserida dan
low-density lipoprotein (LDL) kolesterol. Struktur rosiglitazone dan pioglitazone adalah: Mekanisme
Aksi. Thiazolidinediones adalah agonis selektif untuk peroxisome nuklir proliferator-activated
receptor-g (PPARg). Obat ini mengikat untuk PPARg, yang mengaktifkan gen responsif insulin yang
mengatur metabolisme karbohidrat dan lipid. Thiazolidinediones membutuhkan insulin untuk hadir
untuk tindakan mereka. Thiazolidinediones mengerahkan efek utama mereka dengan meningkatkan
sensitivitas insulin di jaringan perifer tetapi juga dapat menurunkan produksi glukosa oleh hati.
Thiazolidinediones meningkatkan transpor glukosa ke otot dan jaringan adiposa dengan
meningkatkan sintesis dan translokasi bentuk-bentuk khusus dari glukosa transporter. The
thiazolidinediones juga dapat mengaktifkan gen yang mengatur metabolisme asam lemak di jaringan
perifer. Meskipun otot besar jaringan sensitif terhadap insulin, PPARg hampir tidak ada dalam
kerangka otot. Hal ini menimbulkan pertanyaan mengenai bagaimana thiazolidinediones dapat
mengurangi resistensi perifer insulin. Salah satu saran adalah bahwa aktivasi dalam jaringan adiposa
PPARg mengurangi aliran asam lemak ke dalam otot, sehingga menurunkan resistensi insulin. Saran
lain termasuk adipocyte pengaktifan hormon dan / atau adipokines, yang paling menjanjikan di
antaranya adalah adiponektin. Adiponectin dikaitkan dengan peningkatan sensitivitas insulin dan
meningkatkan sensitivitas insulin dilaporkan dengan meninggikan AMP kinase, yang merangsang
transportasi glukosa ke otot dan meningkatkan oksidasi asam lemak (Havel, 2003). Karena tindakan
kedua metformin dan tampaknya thiazolidinediones berkumpul di AMP kinase, itu telah muncul
sebagai sasaran yang menarik untuk pengembangan obat (Ruderman dan Prentki, 2004).
Penyerapan, Ekskresi, dan Dosis. Rosiglitazone (avandia) dan pioglitazone (Actos) diambil sekali
sehari. Kedua agen diserap dalam waktu sekitar 2 jam, tetapi efek klinis maksimum tidak diamati
selama 6 sampai 12 minggu. The thiazolidinediones yang dimetabolisme oleh hati dan dapat
diberikan pada pasien dengan gagal ginjal, tetapi seharusnya tidak digunakan jika ada penyakit hati
aktif atau peningkatan yang signifikan serum transaminases hati. Rosiglitazone hepatik
dimetabolisme oleh sitokrom P450 (CYP) 2C8, sedangkan pioglitazone dimetabolisme oleh CYP3A4
dan CYP2C8. Seperti dibahas dalam Bab 3, obat lain yang mendorong atau menghambat enzim ini
bisa menyebabkan interaksi obat. Klinis signifikan interaksi antara yang tersedia thiazolidinediones
dan kelas-kelas obat lain belum dijelaskan, tetapi studi lebih lanjut dalam proses. Pencegahan dan
Adverse Effects. Fungsi hati harus dimonitor pada pasien yang menerima thiazolidinediones,
meskipun jarang pioglitazone dan rosiglitazone telah dikaitkan dengan hepatotoksisitas (12 kasus
hingga Juli 2004). Hepatotoksisitas yang lebih rendah ini telah dihubungkan dengan kekurangan
tokoferol rantai samping yang termasuk dalam troglitazone molekul. Selain itu, kasus hepatotoksisitas
yang jarang terjadi dengan generasi kedua thiazolidinediones tampaknya kurang parah daripada
yang terjadi dengan troglitazone. Hepatotoksisitas bisa terjadi beberapa bulan setelah memulai obat.
Setiap pasien yang telah menderita setiap hepatotoksisitas (bahkan tes fungsi hati yang abnormal),
sementara pada thiazolidinediones seharusnya tidak menerima obat dalam kelas ini.
Thiazolidinediones juga telah dilaporkan menyebabkan anemia, berat badan, edema, dan ekspansi
volume plasma. Edema lebih mungkin terjadi ketika agen ini dikombinasikan dengan insulin; obat-
obatan ini tidak boleh digunakan pada pasien dengan New York Heart Association kelas 3 atau 4
gagal jantung. Retensi cairan dan bahkan terbuka gagal jantung biasanya terjadi dalam waktu 6 bulan
thiazolidinedione terapi. Dalam kebanyakan kasus, subyek tidak punya sejarah masa lalu gagal
jantung, tapi semua telah mendasari fungsi jantung yang abnormal. Gemuk hipertensi individu dan
orang-orang dengan disfungsi diastolik jantung berada pada resiko terbesar untuk cairan retensi
dengan thiazolidinediones. Thiazolidinediones juga dapat menyebabkan edema perifer independen
dari gagal jantung; diusulkan mekanisme termasuk peningkatan berat badan, perluasan volume
plasma berikut pengurangan ekskresi natrium ginjal, atau efek langsung untuk meningkatkan
permeabilitas vaskular. Eksaserbasi retensi cairan dan / atau gagal jantung harus ditangani, dan
thiazolidinedione harus dihentikan. Ketersediaan thiazolidinediones sebagai ligan PPARg kuat telah
memicu sejumlah novel jalan penelitian klinis. Studi telah menyelidiki apakah thiazolidinediones dapat
meningkatkan sensitivitas insulin dalam lipodistrofi terkait HIV (lihat Bab 50). Penelitian juga sedang
dilakukan untuk mengeksplorasi efek thiazolidinediones pada steatosis hepatik tanpa alkohol.
Akhirnya, satu-situs kecil studi telah meneliti apakah rosiglitazone dapat memperlambat
perkembangan atheromatous karotid dan lesi di arteri koroner di kedua nondiabetic dan pasien DM
tipe 2. Hasil sampai saat ini campuran, dan lebih lanjut studi multicenter berlangsung. a-Glucosidase
Inhibitor a-Glucosidase inhibitor mengurangi penyerapan usus pati, dextrin, dan disakarida dengan
menghambat aksi dari-glucosidase di sikat usus perbatasan. Inhibisi enzim ini memperlambat
penyerapan karbohidrat; yang kenaikan postprandial glukosa plasma tumpul di kedua mata pelajaran
normal dan diabetes. a-Glucosidase inhibitor tidak merangsang pelepasan insulin dan karenanya
tidak mengakibatkan hipoglikemia. Agen ini dapat dianggap sebagai monoterapi pada pasien usia
lanjut atau pada pasien dengan hiperglikemia postprandial dominan. a-Glucosidase inhibitor biasanya
digunakan dalam kombinasi dengan agen antidiabetic oral lain dan / atau insulin. Obat-obatan yang
harus diberikan pada awal makan. Mereka sulit diserap. Acarbose (precose), oligosakarida mikroba
yang asal, dan miglitol (GLYSET), sebuah desoxynojirimycin derivatif, juga kompetitif menghambat
glucoamylase dan sucrase tetapi memiliki efek lemah pada a-amilase pankreas. Mereka mengurangi
kadar glukosa plasma postprandial di tipe 1 dan tipe 2 DM mata pelajaran. a-Glucosidase inhibitor
dapat secara signifikan meningkatkan kadar hemoglobin A1C dalam hyperglycemic parah pasien DM
tipe 2. Namun, pada pasien dengan ringan-sampai sedang hiperglikemia, glukosa-menurunkan
potensi glucosidase a-inhibitor (dinilai oleh kadar hemoglobin A1C) adalah sekitar 30% sampai 50%
dari yang lainnya antidiabetic lisan agen. a-Glucosidase inhibitor menyebabkan malabsorpsi yang
berkaitan dengan dosis, perut kembung, diare, dan perut kembung. Titrating dosis obat perlahan-
lahan (25 mg pada awal makan selama 4 sampai 8 minggu, diikuti oleh peningkatan pada 4 - hingga
8 minggu interval maksimum 75 mg sebelum setiap makan) akan mengurangi efek samping
gastrointestinal. Dosis yang lebih kecil diberikan dengan makanan ringan. Acarbose paling efektif jika
diberikan dengan tepung, diet serat tinggi dengan jumlah terbatas glukosa dan sukrosa. Jika
hipoglikemia terjadi ketika seorang-glucosidase inhibitor digunakan dengan insulin atau insulin
secretagogue, glukosa daripada sukrosa, pati, atau maltosa harus diberikan. Pengurangan dalam
Insiden DM tipe 2 Tipe 2 DM adalah berkembang pesat di seluruh dunia masalah kesehatan. Selain
itu, jumlah individu yang memiliki toleransi glukosa terganggu (sering disebut pradiabetes) mungkin
sama atau bahkan lebih tinggi dari jumlah penderita diabetes. Di Amerika Serikat, hampir 20 juta
orang didiagnosis dengan diabetes, tapi mungkin dua kali jumlah itu memiliki toleransi glukosa
terganggu (IGT), yang didefinisikan sebagai konsentrasi glukosa plasma puasa antara 100 dan 126
mg / dl (5,6-7 mM) atau 2-jam nilai dalam tes toleransi glukosa oral antara 140 dan 199 mg / dl (7,8-
11 mM) (Komite Ahli pada Diagnosis dan Klasifikasi Diabetes, 2003). Laju perkembangan IGT untuk
terbuka diabetes berkisar dari 9% menjadi 15% di seluruh dunia. Faktor utama dalam peningkatan ini
insiden diabetes adalah obesitas. Di Amerika Serikat, sekitar 60% dari populasi kelebihan berat
badan atau obesitas. Terutama mengganggu adalah peningkatan cepat obesitas pada anak-anak.
Disebabkan oleh efek obesitas dan penurunan aktivitas fisik pada sensitivitas insulin, insidensi DM
tipe 2 pada anak-anak AS telah meningkat sepuluh kali lipat lebih dari generasi terakhir. Beberapa
penelitian multicenter yang besar telah meneliti efek dari gaya hidup dan / atau agen farmakologi
yang berbeda untuk mengurangi insiden tipe 2 DM. Dalam Program Pencegahan Diabetes studi
(Program Pencegahan Diabetes Research Group, 2002), sebuah intervensi gaya hidup yang terdiri
dari 150 menit latihan per minggu dan 7% berat badan selama 2,8 tahun mengurangi insiden tipe 2
DM sebesar 58% dibandingkan dengan plasebo. Metformin (1700 mg / hari) mengurangi progresi
dengan 31%. Menariknya, ketika metformin dihentikan, dengan efek protektif dalam mencegah
diabetes dihamburkan dengan cepat. Dalam studi Tripod, troglitazone (400 mg / hari) selama 30
bulan mengurangi perkembangan tipe 2 DM sebesar 55% pada insulin-resistant berisiko tinggi wanita
Hispanik (Buchanan et al., 2002). Ini efek perlindungan troglitazone dipertahankan selama paling
sedikit 8 bulan setelah obat dihentikan. Dalam NIDDM Stop-studi, acarbose (100 mg / tiga kali sehari)
diberikan selama 3 tahun dan menghasilkan 25% pengurangan dalam perkembangan tipe 2 DM
(Chiasson et al., 2002). Orlistat, suatu penghambat lipase gastrointestinal yang digunakan untuk
menurunkan berat badan, adalah yang diberikan selama 4-tahun dan menghasilkan 37%
pengurangan dalam perkembangan tipe 2 DM dalam kelompok-resisten insulin pasien obesitas
(Torgerson et al., 2004) . Akhirnya, walaupun mekanisme yang kurang dipahami, ada laporan bahwa
angiotensin-converting enzyme inhibitor dihubungkan dengan penurunan insiden diabetes melitus
pada pasien risiko tinggi (Scheen, 2004). Didasarkan pada bukti bahwa berbagai agen farmakologis
dapat menunda dan mungkin mencegah timbulnya DM tipe 2, penelitian sedang dilakukan
beberapa menyelidiki efek dari berbagai agen farmakologi dalam pencegahan DM tipe 2. Seperti
Peptida glukagon-1 Lebih dari empat dekade yang lalu, McIntyre dan koleganya melaporkan bahwa
lisan dibandingkan dengan pengiriman glukosa intravena menghasilkan insulin yang lebih besar.
Pekerjaan selanjutnya mengidentifikasi dua hormon yang bergantung pada glukosa insulinotropic
polipeptida (GIP) dan glukagon-seperti peptida (GLP-1) yang dilepaskan dari atas dan bawah
untuk menambah glukosa usus tergantung pada sekresi insulin. Hormon ini disebut incretins. Kedua
diferensial incretins merangsang sekresi insulin. GIP hanya berpengaruh sedikit terhadap
peningkatan sekresi insulin pada DM tipe 2, sedangkan GLP-1 secara signifikan menambah glukosa
tergantung pada sekresi insulin. Akibatnya, GLP-1 telah menjadi sasaran yang menarik bagi
pengembangan terapi tipe 2 DM. GLP-1 juga mengurangi sekresi glukagon, memperlambat
pengosongan lambung, dan penurunan nafsu makan. Dengan demikian, senyawa mungkin memiliki
sifat unik untuk mengurangi glukosa postprandial kunjungan (yakni, peningkatan insulin, pengurangan
glukagon, memperlambat pengosongan lambung) dan juga untuk mendorong penurunan berat
badan. Mengimbangi keunggulan ini, beredar GLP-1 adalah dengan cepat (1 sampai 2 menit) tidak
aktif oleh enzim dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV). Jadi, GLP-1 harus ditanamkan terus-menerus untuk
memiliki manfaat terapeutik. Akibatnya, banyak pekerjaan telah dilakukan untuk menghasilkan GLP-1
reseptor agonis yang mempertahankan efek fisiologis asli incretin tetapi resisten terhadap tindakan-
tindakan DPP-IV. Hingga saat ini, dua sintetik analog GLP-1 telah memasuki uji klinis. Exendin-4
berasal dari kelenjar ludah dari Gila rakasa dan memiliki 53% homologi dengan manusia GLP-1.
Exendin-4 yang tahan terhadap DPP-IV dan telah penuh aktivitas agonis pada reseptor GLP-1.
Beberapa studi klinis telah menunjukkan bahwa exendin-4 (exenatide, BYETTA) adalah efektif dalam
menurunkan hemoglobin A1C (sekitar 1% hingga 1,3%) dan juga mempromosikan penurunan berat
badan pada DM tipe 2. Senyawa ini dikelola sebagai suntikan dua kali sehari, meskipun studi yang
direncanakan untuk menguji mingguan atau bahkan mungkin lebih panjang-bertindak formulasi.
Berdasarkan hasil uji klinis, baru-baru ini disetujui FDA exenatide untuk dua kali sehari terapi injeksi
dalam kombinasi dengan agen lainnya dalam mata pelajaran dengan DM tipe 2. Exendin-4
melaporkan efek samping termasuk mual membatasi diri dalam 15% hingga 30% dari pasien;
hipoglikemia dapat terjadi jika GLP-1 agonis yang digunakan bersama dengan insulin oral
secretagogues. Panjang kedua bertindak analog GLP-1, yang dikenal sebagai NN2211, juga dalam
uji klinis. NN2211 mengandung asam lemak separoh (hexadeconyl residu) kovalen dihubungkan
dengan GLP-1. NN2211 adalah resisten terhadap tindakan DPP-IV, tetapi juga harus disuntikkan.
Studi klinis awal menunjukkan bahwa NN2211 adalah efektif dalam menurunkan hemoglobin A1C
tapi mungkin tidak menyebabkan penurunan berat badan sebanyak sebagai exendin-4. Mual dan
hipoglikemia juga terjadi dengan NN2211 bila digunakan dengan agen hipoglikemik oral. Pendekatan
alternatif GLP-1 terapi adalah untuk menonaktifkan DPP-IV protease, sehingga meningkatkan
sirkulasi endogen GLP-1 tingkat. Sejumlah efektif secara lisan DPP-IV inhibitor telah memasuki uji
klinis. Satu studi di DM tipe 2 melaporkan penurunan serupa A1C hemoglobin dibandingkan dengan
GLP-1 reseptor analog. Agen ini ditoleransi dengan baik dan tampak hasilnya dalam waktu kurang
mual daripada analog GLP-1. Namun, karena DPP-IV bisa memetabolisme berbagai peptida, ada
keprihatinan teoretis tentang keamanan jangka panjang senyawa ini. Lebih jauh lagi, potensi dari
DPP-IV inhibitor mungkin dibatasi oleh jumlah produksi endogen GLP-1. Sebaliknya, jumlah
farmakologis dari injeksi analog GLP-1 dapat diberikan dengan kemungkinan peningkatan efek
terapeutik. Studi yang sedang berlangsung saat ini sedang dilakukan untuk lebih menggambarkan
efek terapeutik agen ini, yang menawarkan janji untuk sebuah novel Pharmacotherapy di DM tipe 2.